CN1642917A - 非肽GnRH拮抗物 - Google Patents

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Abstract

通式1的化合物，其中A1－A3选自A5和A6，当A5是＝CR13－或＝N－时，A6是－NR14－，－O－或－S－；A4是一共价键或A5，只要当A4是一共价键时，则A1－A3之一必为A6，其他两个必为A5，当A4是A5时，则部A1－A3都必为A5；R1选自H，NHY1和COY2，这时R2是H，或R1和R2可能都是甲基或一起表示为＝O；R3，R4和R5各自分别选自H和低级烷基；R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12分别选自H，低级烷基，NH2，卤素(F，Cl和Br)O－烷基，CH2NMe2和CF3；R13选自H，F，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3；R14选自H，甲基和乙基；W选自＝CH－和＝N－；X选自CH2，O，S，SO2，NH和N低级烷基；Y1选自CO－低级烷基，CO(CH2) bY3，CO(CH2) bCOY3和CO(CH2) bNHCOY3，其中b是1－3；Y2选自OR15，NR16R17和NH(CH2) cCOY3，其中c是1－3；Y3选自OR15和NR16R17；R15选自H，低级烷基和(CH2) aR16，其中a是0－4；R16和R17分别选自H，低级烷基和(CH2) aR16或一起表示为－(CH2) 2－Z－(CH2) 2－；R18是OH，苯基或选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基的芳香杂环，这些基团各自可任选具有一个低级烷基取代基；Z选自O，CH2，S，SO2，NH和N－低级烷基，这是新颖的。它们适用于治疗乳房癌和前列腺癌，子宫内膜异位和良性前列腺增生，用于调节受精能力，和用于体外受精。

Description

非肽GnRH拮抗物
发明领域
本发明涉及一系列在GnRH受体中作为拮抗物的化合物。这些化合物适用于治疗子宫内膜异位和与激素相关的癌症，并用于控制体外受精过程中的排卵。
发明背景
促性腺激素释放激素(GnRH，也称作促黄体化激素释放激素，LHRH)是一种在下丘脑中产生的十肽激素。释放中被传输至脑垂体，导致分泌出卵泡刺激激素(FSH)和黄体化激素(LH)。然后这两种激素在卵巢(女性)或睾丸(男性)中发挥作用。它们能控制女性的卵泡生成和排卵，以及男性和女性的甾类激素释放。
众所周知，甾类激素的过度分泌对健康是有害的。例如，高类固醇水平会促进某些增生(例如乳房癌和前列腺癌)和子宫内膜异位。因此，能调节下丘脑-脑垂体-性腺轴的试剂是具有治疗价值的。第一种临床使用的化合物是GnRH超拮抗物。这些化合物是GnRH的类似物，保留有天然激素的全部生物功能，但是其服用方式会导致GnRH受体发生缓慢活化。在几天时间内，这种缓慢活化会下调受体信号，使FSH和LH水平下降。这些试剂的缺点是，在最初的几天，它们会使FSH和LH过量生成，导致发生“突发”反应。因此，人们的注意转移到了GnRH拮抗物的开发上。改进肽序列已导致发现一些现在处于临床试验阶段的肽类拮抗物。但是，因为这些化合物仍然是肽，所以必须采用非肠道给药方式(通常是通过皮下注射或肌肉注射)。其制造和提纯成本也比较昂贵。因此，必须开发出有治疗效果的非肽GnRH拮抗物，特别是能口服和价廉的化合物。
发明概述
本发明公开了一系列芳基磺酰胺，它们是GnRH受体的潜在和选择性的拮抗物。因此，本发明一方面包括为通式1的衍生物的化合物，及其可药学上可接受的盐。
Figure A0380607300111
在该通式结构中，A1-A3各自选自A5和A6，当A5是＝CR13-0或＝N-时，则A6是-NR14-，-O-或-S-。A4可以是一共价键或A5。当A4是一种共价键时，则包括A1-A4的环是一个五元环，A1-A3之一必为A6，其余两个必为A5。当A4是A5时，则该环是一个六元环，A1-A3都必为A5。R1选自H(氢原子)，NHY1和COY2。这时R2都是H。或者，R1和R2可以都是甲基或一起表示＝O，从而形成羰基。R3，R4和R5分别选自H，低级烷基和低级链烯基。R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自分别选自H，低级烷基，低级链烯基，NH2，卤素(F，Cl和Br)O-烷基，O-低级烷基，O-低级链烯基，CH2NMe2和CF3。R13选自H，F，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3。R14选自H，甲基和乙基。W选自＝CH-和＝N-。X选自CH2，O，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基。Y1选自CO-低级烷基，CO-低级链烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3，其中b是1-3。Y2选自OR15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3，其中c是1-3。Y3选自烷基，低级链烯基，OR15和NR16R17。R15选自H，低级烷基，低级链烯基，和(CH2)aR18，其中a是0-4。R16和R17各自分别选自H，低级烷基和(CH2)aR18或一起为-(CH2)2-Z-(CH2)2-。R18是OH，苯基或选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基的芳香杂环，这些基团各自可任选具有一个低级烷基或低级链烯基的取代基。Z选自O，CH2，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基。
本发明另一方面包括一种药物组合物，其中的一种活性试剂是通式1的化合物，本发明还包括通式1的化合物在制备这种药物组合物中的用途，和治疗某些病症的方法。
发明详述
本发明第一方面包括为通式1的衍生物的化合物。
包括A1-A4的环是一个五元或六元的碳环或杂环基团。基团中带点的环用于表示该环中具有适应芳香环尺寸的数量的双键和单键，即，对五元环而言有两个双键和三个单键，对六元环而言是三个双键和三个单键。依据A4性质的限定条件，A1-A3各自选自A5和A6，当A5是＝CR13-或＝N-时，则A6是-NR14-，-O-或-S-。A4可以是一共价键或A5。当A4是一种共价键时，则包括A1-A4的环是一个五元环，A1-A3之一必为A6，其他两个必为A5。当A4是A5时，则该环是一个六元环，A1-A3全部都必为A5。根据这些限定条件，该环具有以下四种部分结构的其中之一。
Figure A0380607300122
对于部分结构2-4，由A5表示的两个基团是彼此独立的，可以都是＝N-或＝CR13-，或者一个是＝N-另一个是＝CR13-。类似的，在部分结构5中，由A5表示的四个基团是彼此独立的，可以都是＝N-，都是＝CR13-，或者其中之一到其中三个是＝N-，其余是＝CR13-。而且，当化合物中具有超过一个的＝CR13-时，则每个R13所表示的基团是独立的。在所有情况下，保持了羰基和氨基甲基取代基之间的1，3-关系。
R1选自H(氢原子)，NHY1和COY2。这时R2都是H。或者，R1和R2可能都是甲基或一起表示为＝O，从而形成羰基。
R3，R4和R5各自分别选自H，低级烷基和低级链烯基。
R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自别选自H，低级烷基和低级链烯基，NH2，卤素(F，Cl和Br)O-烷基，CH2NMe2和CF3。
R13选自H，F，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3。
R14选自H，甲基和乙基。
W选自＝CH-和＝N-。
X选自CH2，O，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基。
Y1选自CO-低级烷基，CO-低级链烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3，其中b是1-3。
Y2选自OR15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3，其中c是1-3。
Y3选自低级烷基，低级链烯基，OR15和NR16R17。
R15选自H，低级烷基，低级链烯基，和(CH2)aR18，其中a是0-4。
R16和R17各自分别选自H，低级烷基，低级链烯基和(CH2)aR18，或一起为-(CH2)2-Z-(CH2)2-。
R18是OH，苯基或选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基的芳香杂环，这些基团各自可任选具有一个低级烷基或低级链烯基取代基。
Z选自O，CH2，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基。
在本说明书中，低级烷基包括最多六个碳原子的直链，支链和环烷基，包括但并不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，新戊基，环丙基，环己基，环丙基甲基等。低级链烯基包括最多六个碳原子的单不饱和的直链，支链和环烯基，包括但并不限于，烯丙基，丁-2-烯基，环戊-3-烯基基。双键位于连接点处的链烯基，例如乙烯基和1-丙烯基，不是本说明书中考虑的低级链烯基。
通式1的有些化合物能与酸或碱形成盐。例如，具有酸官能团的通式1化合物用相应的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐处理时，能形成钠，钾，钙，镁或四烷基铵盐，或者与相应的胺反应后形成三烷基铵盐。或者，具有碱基的通式1化合物与无机或有机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，pamoic acid，柠檬酸，富马酸，甲磺酸等，形成加成盐。只要这些盐是药学上可接受的内容，则这些盐也属于本发明的范围之内。
通式1的化合物中可以包括一个或多个立体(“不对称”)中心。这些化合物具有光学异构现象，因此可以以对映异构体或非对映异构体存在。这些异构体可是单独的或是混合物，包括但并不限于外消旋混合物，也属于本发明范围。
在一个实施方案中，本发明包括一种通式1的化合物，其中R3和R4都是H。
在另一个实施方案中，本发明包括一种通式1的化合物，其中R5是低级烷基或低级链烯基，更优选是甲基。
在另一个实施方案中，本发明包括一种通式1的化合物，其中A1，A2，A3和A4都是A5。更优选，它们都是＝CR13-，或其中三个是＝CR13-，另一个是＝N-。更优选A1，A3和A4是＝CH-，A2是＝CR13-。最优选A1，A3和A4是＝CH-，A2是＝CF-或＝CCl-。在另一个更优选的实施方案中，A1，A2，A3和A4之一是＝N-，其余是＝CH-。最优选A1是＝N-，A2，A3和A4是＝CH-。
在另一个实施方案中，本发明包括一种通式1的化合物，其中A4是一个共价键。更优选A1和A2与A3之一是A5，其余是A6。最优选，A1是A5，A2和A3之一是＝CH-，其余是-S-。
在另一个实施方案中，本发明包括一种通式1的化合物，其中R6-R10中至少三个是H。更优选，R6-R10中四个是H，一个是卤素或三氟甲基。最优选，R6，R7，R9和R10是H，R8是卤素或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明包括一种通式1的化合物，其中R1是COY2，R2是H。更优选，Y2是NR16R17或NHCH2COY3。最优选，Y2是NH-CH2-R18或NHCH2CONHCH3，其中R18是吡啶基或3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
通式1的化合物可以通过两种路线制备，用以下路线表示。
需要相应于通式6，7和8的三种原料。将6和7结合形成通式9的中间体，或7和8结合形成通式10的中间体。然后，将8和9或者6和10结合形成通式1的产物。为了避免发生副反应，通常需要在合成的某些阶段使用适当的保护基团。使用这些保护基团在该领域中是众所周知的。例如，参见Greene，TW；《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Wiley，New York 1999。具体而言，原料7中的氨基很可能与使6和7发生反应所需的条件不相容，需要对其进行保护。合适的保护基团是，例如叔-丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Z)。7的羧酸基可能也需要保护。如果是这样的话，则可以作为酯进行保护，例如甲基，乙基，叔丁基或苄基酯。
从路线上可知，这两种合成方法都需要相同的化学转变，其区别仅在于进行反应的顺序。这两种变化是：
i从羧酸和环胺形成酰胺(6+7→9；6+10→1)；和
ii从磺酰氯和胺形成磺酰胺(7+8→10；8+9→1)。
酰胺的形成是众所周知的。羧酸和胺在合适的溶剂中混合，并添加一种缩合剂，合适的溶剂通常是质子惰性溶剂，例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺。目前能获得许多这样的试剂。合适的试剂包括碳二亚胺，例如二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，和N-(二甲基氨基丙基)-N′-(乙基)-碳二亚胺(水溶性的碳二亚胺，WSC.HCl)，磷衍生物，例如，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻(BOP)，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基鏻(PyBOP商标)和双(2-氧-3-噁唑烷基)氯化膦(BOP-Cl)，脲衍生物，例如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyluronium(HBTU)。反应混合物中还可以包含叔胺。这种叔胺的例子包括三乙胺，二异丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶。该反应通常是在室温或者在0℃或-20℃的低温下进行。反应缓慢时，可以将混合物加热至不超过溶剂沸点的温度。
磺酰胺的形成也是众所周知的。通常将磺酰氯和胺在叔胺(例如三乙胺，二异丙基乙胺和4-二甲基氨基吡啶)存在下在质子惰性溶剂中混合，这种质子惰性溶剂例如是二氯甲烷或二甲基甲酰胺。不需要添加缩合剂。该反应通常是在室温下进行的。
按照已经公开的方法，或者这些方法的改进方法，制备原料(6，7和8)。在一些情况下，可能需要或最好在三种组分组合对分子进行最终改性。这种扩展和改进对本领域技术人员而言是显而易见的。
通式1的化合物是GnRH受体的潜在和特定的拮抗物。因此，它们可用于治疗和病理生理学有牵连的GnRH病症。例如，可以将这些化合物用于治疗某些与激素相关的癌症，例如乳房癌或前列腺癌。它们还可以被用于治疗非癌症的病症，例如良性前列腺增生和子宫内膜异位。由于这种拮抗物能抑制LH和FSH的释放，所以可以用这些化合物来调节受精能力。它们可以用作男性或女性的避孕剂。它们还可以被用于必须控制激素循环水平的辅助受精过程，以优化获得受精卵的机会。它们还可以被用于控制罪犯的反社会行为。
本发明第二方面包括通式1化合物的用途，即在人用或兽用药物中作为治疗剂的用途。在用于该目的时，可以按照本领域已知的方法，和下文进一步说明的方法，对该化合物进行配制和给药。
在一个实施方案中，该化合物用于治疗与激素相关的癌症，良性前列腺增生，或子宫内膜异位，用作避孕剂，作为辅助受精过程的助剂，或者作为行为改进剂。在另一个实施方案中，该化合物用于人用药物中。
本发明第三方面包括一种药物组合物，其特征是，包含至少一种通式1的化合物作为活性剂。该组合物可以是一种固体，例如是片剂，胶囊，粉剂，栓剂等，或者是一种液体，例如溶液，悬浮液，乳剂或霜剂。该组合物中可以包含本领域已知的赋形剂，包括填充剂，粘合剂，稀释剂，分散剂，润滑剂，溶剂，防腐剂和调味剂。
在一个实施方案中，该组合物是一种适合口服的片剂或胶囊。
在另一个实施方案中，该组合物是用于治疗与激素相关的癌症，良性前列腺增生，或子宫内膜异位，用作避孕剂，用作辅助受精过程的助剂，或用作行为改进剂。
本发明第四方面包括通式1化合物的用途，其用途是作为药物组合物的一个组分。
本发明第五方面包括人用或兽用药物的新治疗方法，该方法的特征是给予对象服用治疗有效量的通式1化合物，从而产生要求的结果。
该化合物在配制成合适的药物组合物之后，可以通过任何适合的途径给药，包括口服，口腔，鼻，肺，直肠，阴道，透过真皮，肌肉内，皮下和静脉给药。给药量和重复给药的频率由主治医师(或兽医)在考虑了病症和患者的病史以及要求的治疗效果而确定。典型的人用剂量在0.1毫克到500毫克范围。可以每天给药一次，或者最多每天给药四次。治疗期可能涉及单次给药，或者在治疗慢性疾病时，可几天或几周直到几年的时期周期重复给药。
在一个实施方案中，所述对象是男性或女性。
在另一个实施方案中，所治疗的病症是与激素相关的癌症。更优选是前列腺癌或乳房癌。
在另一个实施方案中，所治疗的病症是子宫内膜异位。
在另一个实施方案中，所治疗的病症是良性前列腺增生。
在另一个实施方案中，所治疗的病症是不孕。特别是辅助受精过程中的治疗部分。
在另一个实施方案中，治疗目的是提供避孕。
在另一个实施方案中，对象是“性犯罪者”，即该对象对其他人进行了性攻击。
通过以下实施例进一步描述上面说明的本发明，以下实施例用于对本发明进行说明而并非构成对本发明范围的限定。
实施例
除非另有说明之外，色谱法是指在硅胶上的“快速”色谱法。
A.合成中间体
苯并吗啉
将2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(4.5克，30毫摩尔)分批加入到搅拌中的氢化锂铝(4.7克，120毫摩尔)在THF(100毫升)的悬浮液中，并加热回流3小时。将混合物在冰/水浴中冷却，搅拌同时加入氨溶液(8毫升)和水(40毫升)。混合物用硅藻土过滤并浓缩。通过色谱法(50％EtOAc/50％60-80石油醚)提供为浅棕色油的苯并吗啉(3.7克，91％)。
吡啶并[3，2-b]吗啉
将2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮(1.9克，12.6毫摩尔)加入到氢化锂铝(2.0克，53毫摩尔)在无水THF(100毫升)的悬浮液中，同时在冰/水浴中冷却。将混合物加热至60℃并搅拌4小时。在冰/水浴中再次冷却混合物，并缓慢加入水(20毫升)，然后加入乙酸乙酯(200毫升)。过滤并分离混合物。用水和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，提供为白色固体的吡啶并[3，2-b]吗啉(1.5克，89％)。
苯并吗啉-2-羧酸乙酯
将2，3-二溴丙酸乙酯(24克，92毫摩尔)滴加到邻-氨基苯酚(10克，92毫摩尔)和碳酸钾(15克，110毫摩尔)的丙酮(100毫升)的回流溶液中。18小时后，冷却并浓缩该混合物。加入乙酸乙酯和水，分离混合物。用盐水洗涤有机相，过滤并浓缩。色谱法(30％EtOAc/70％60-80石油醚)提供为红色油的乙基苯并吗啉-2-羧酸乙酯(4.5克，24％)。
苯并吗啉-2-羧酸
将氢氧化锂(290毫升，7.0毫摩尔)的水(10毫升)溶液加入到乙基苯并吗啉-2-羧酸乙酯(750毫克，3.6毫摩尔)在二噁烷(15毫升)的溶液中。将混合物搅拌18小时并浓缩，较好为锂盐形式的苯并吗啉-2-羧酸，无须进一步纯化就能使用。
1，2，3，4-四氧喹喔啉-2-酮
Figure A0380607300193
a)将甘氨酸甲基酯盐酸盐(2.2克，18毫摩尔)，二异丙基乙胺(2.9克，29毫摩尔)，18-冠(醚)-6(370毫克，1.4毫摩尔)和氟化钾(1.6克，28毫摩尔)加入到1-氟-2-硝基苯(2克，14毫摩尔)的乙腈(150毫升)溶液中。将混合物于80℃加热48小时后冷却。加入0.3N硫酸氢钾和乙酸乙酯，分离混合物。用水和盐水洗涤有机相，用析相纸过滤并浓缩。色谱法(15％EtOAc/85％60-80石油醚)提供为黄色固体的N-(2-硝基苯基)甘氨酸甲基酯(2.5克，85％)。
b)在大气压下，将N-(2-硝基苯基)甘氨酸甲基酯(740毫克，3.6毫摩尔)在乙酸乙酯(50毫升)和甲醇(25毫升)的溶液在催化量的10％钯碳上进行氢化。1小时后，过滤混合物并浓缩，提供为黄色固体的1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-酮(530毫克，99％)。
3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure A0380607300201
a)将乙酰氯(410毫克，5.2毫摩尔)和三乙胺(620毫克，6.2毫摩尔)加入到3-氨基喹啉(710毫克，4.9毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，在室温下搅拌该混合物18小时。加入氯仿(100毫升)，用1N盐酸(50毫升)酸化该混合物，进行相分离。用1N氢氧化钠溶液碱化水相，用氯仿/IPA(85∶15，175毫升)萃取。用水，盐水洗涤有机萃取物，干燥并浓缩，提供为黄色固体的3-乙酰氨基喹啉(780毫克，84％)。
b)将硼烷-吡啶配合物(320毫克，3.5毫摩尔)加入3-乙酰氨基喹啉(320毫克，1.7毫摩尔)的乙酸(20毫升)溶液中，在室温下搅拌该混合物18小时。加入氯仿(150毫升)，用2N氢氧化钠溶液，水和盐水洗涤混合物。干燥有机相并浓缩。色谱法(80％EtOAc/20％60-80石油醚)提供为浅黄色固体的3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(180毫克，55％)。
N-(2-羟乙基)苯并吗啉-2-羧酰胺
将HOBT(3.1克，20毫摩尔)加入到苯并吗啉-2-羧酸锂(2.6克，15毫摩尔)在二氯甲烷(75毫升)和DMF(7.0毫升)的溶液中，并在冰/水浴中冷却。加入WSC.HCl(3.2克，17毫摩尔)，将混合物温热至室温并搅拌1小时。在冰/水浴中再次冷却混合物，加入乙醇胺(1.0克，17毫摩尔)和三乙胺(2.8毫升，2.0克，20毫摩尔)。
在室温下继续搅拌3天。浓缩混合物，在乙酸乙酯和0.3N硫酸氢钾溶液中吸提。进行相分离。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用乙酸乙酯和氯仿反萃水相。干燥并浓缩合并的有机相。色谱法(6％甲醇/94％氯仿)提供为棕色胶体的N-(2-羟乙基)苯并吗啉-2-羧酰胺(1.1克，33％)。
N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并吗啉-2-羧酰胺
Figure A0380607300211
将HOBT(1.0克，6.5毫摩尔)和WSC.HCl(1.1克，5.8毫摩尔)加入到苯并吗啉-2-羧酸锂(900毫克，5.0毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)和DMF(4.0毫升)的溶液中，同时在冰/水浴中进行冷却。使混合物温热至室温，并搅拌45分钟。加入三乙胺(0.73毫升，530毫克，5.2毫摩尔)和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲胺(590毫克，5.2毫摩尔，按照H.Biere等人的Liebigs Ann.Chem.1749(1986)制备)的二氯甲烷(5.0毫升)溶液，搅拌混合物该18小时。浓缩混合物，在乙酸乙酯中吸提并用0.3N硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥有机相并浓缩。色谱法(80％乙酸乙酯/20％60-80石油醚)提供为棕色胶体的N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并吗啉-2-羧酰胺(900毫克，65％)。
N-(3-氯-2-(甲氧基羰基)噻吩-4-甲基)-N-甲基-氧基甲酸叔丁酯
a)3-氯-4-甲基噻吩羧酸甲酯(10克，53毫摩尔)，N-溴琥珀酰亚胺(9.4克，53毫摩尔)和偶氮-双-(异丁腈)(860毫克，5.3毫摩尔)的四氯化碳(300毫升)溶液加热回流18小时。过滤混合物并浓缩。色谱法(10％EtOAc/90％己烷)提供为白色固体的4-溴甲基-3-氯噻吩-2-羧酸甲酯(5.5克，39％)。
b)4-溴甲基-3-氯噻吩-2-羧酸甲酯(7.6克，28毫摩尔)在饱和氨水/乙醇(200毫升)的溶液于室温搅拌18小时。混合物真空浓缩，在乙醚中研制，在二噁烷(200毫升)中吸提。加入氢氧化钠(3.4克，85毫摩尔)，二碳酸二叔丁酯(9.2克，42毫摩尔)和水(200毫升)，搅拌混合物18小时。加入过量的氢氧化钠，混合物于70℃加热3小时。用二乙醚洗涤混合物，并用固体硫酸氢钠酸化。用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取该混合物，干燥并浓缩，提供为棕色油的N-(3-氯-2-羧基噻吩-4-甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.0克，73％)。
c)将氢化钠(60％分散体，820毫克，21毫摩尔)加入到N-(3-氯-2-羧基噻吩-4-甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0克，6.8毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中，同时在冰/水浴中冷却。在1小时内使混合物升温至室温。加入碘甲烷(4.0毫升)，搅拌混合物18小时。加入水，用稀硫酸氢钾溶液酸化混合物，并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。色谱法(20％EtOAc，80％己烷)提供为棕色油的N-(3-氯-2-(甲基氧羰基)噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.52克，70％)。
2-(甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯
a)2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(5.0克，29毫摩尔)，N-溴琥珀酰亚胺(6.2克，35毫摩尔)和偶氮-双-(异丁腈)(480毫克，2.9毫摩尔)的四氯化碳(150毫升)溶液加热回流18小时。过滤混合物并浓缩。色谱法(20％EtOAc/80％己烷和30％EtOAc/70％己烷)提供2-溴甲基噻唑-4-羧酸乙酯(3.25克，44％)。
b)2-溴甲基噻唑-4-羧酸乙酯(4.25克，17毫摩尔)的THF(50毫升)溶液滴加到甲胺的THF(2M，30毫升，60毫摩尔)溶液中，同时冷却至-10℃。使混合物温热至室温，再搅拌30分钟。用EtOAc稀释该混合物，并用0.3N硫酸氢钾溶液和盐水洗涤。干燥有机相并浓缩，提供为橙色油的2-(甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(3.06克，70％)，无须进一步纯化就能使用。
N-甲基-N-(3-(甲氧基羰基)苄基)氧基甲酸叔丁酯
a)在大气压下，将3-氰基苯甲酸(5.0克，34毫摩尔)，10％钯碳(1克)和浓盐酸(3毫升)在甲醇(150毫升)中的混合物在氢气中搅拌6小时。用Celite_过滤混合物，浓缩，并与甲苯共沸。残余物在1M碳酸氢钾溶液(105毫升)和二噁烷(50毫升)中吸提，并在冰/水浴中冷却。加入二碳酸二叔丁酯(7.9克，36毫摩尔)的二噁烷(25毫升)溶液，使混合物温加至室温。搅拌3天后，真空除去二噁烷。用60-80石油醚洗涤水相残余物，用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，提供为白色固体的N-(3-羧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(8.2克，86％)。
b)将氢化钠(60％分散体，700毫克，18毫摩尔)加入到N-(3-羧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(2.0克，8.0毫摩尔)的DMF(40毫升)溶液中，同时在冰/水浴中冷却。15分钟后，在15分钟内使混合物升温至室温。在冰/水浴中再次冷却该混合物，并加入碘甲烷(3.7毫升，8.4克，60毫摩尔)。在室温下搅拌混合物18小时。加入水，并在真空中浓缩混合物。加入乙酸乙酯和0.3N硫酸氢钾，并分离该混合物。用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。色谱法(20％EtOAc，80％60-80石油醚)提供为无色油的N-甲基-N-(3-(甲氧基羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.6克，69％)。
N-(3-羧基苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将一水合氢氧化锂(420毫克，10毫摩尔)和水(15毫升)加入到N-甲基-N-(3-(甲氧基羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.6克，5.6毫摩尔)的二噁烷(20毫升)溶液中，搅拌该混合物2小时。真空除去二噁烷，残余物0.3N硫酸氢钾中吸收。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩提供N-(3-羧基苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.4克，95％)。
(1-(4-羧基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
a)在-10℃下，将碳酸氢钾(1.58克，15.7毫摩尔)和溴丙酮酸乙酯(2.1毫升，16.9毫摩尔)加入到(R，S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-硫代丙酰胺(800毫克，3.9毫摩尔)的1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)溶液中。搅拌混合物并使其在2小时内升温至0℃，在1.5小时内升温至室温。过滤混合物，并用二乙醚洗涤固体。浓缩滤液，在1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中吸提，并冷却至-30℃。向该溶液中加入三氟乙酸酐(1.8毫升，12.8毫摩尔)和2，6-二甲基吡啶(3.2毫升，27.2毫摩尔)。50分钟后，浓缩溶液，分配在氯仿和水之间。干燥有机层并浓缩，提供(1-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4克)，可作为直接用于下一步骤的原料。
b)将一水合氢氧化锂(165毫克，3.9毫摩尔)加入到(1-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4克原料)在THF(25毫升)和水(20毫升)的溶液中，并在室温下搅拌18小时。进一步添加一水合氢氧化锂(165毫克)并继续搅拌4小时。真空除去THF，用1N盐酸酸化水相残余物并用氯仿萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过色谱法(50∶2∶1氯仿，甲醇，乙酸)和重结晶(EtOAc/己烷)，提供(1-(4-羧基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(686毫克，两个步骤为64％)。
B.合成本发明化合物
实施例1
4-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)苄基)苯-磺酰胺
Figure A0380607300242
a)将1，2，3，4-四氢喹啉(4.2克，31毫摩尔)滴加到3-氰基苯甲酰氯(5.2克，31毫摩尔)和三乙胺(3.1克，31毫摩尔)的二氯甲烷(125毫升)溶液中，同时在冰/水浴中冷却。使混合物温热至室温并搅拌18小时。用0.3M硫酸氢钾溶液，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用析相纸过滤有机相，并浓缩，提供1-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(7.1克，86％)。
b)在大气压下，1-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(7.1克，27毫摩尔)和氢氯酸(2.2毫升)在甲醇(100毫升)的溶液在催化量的10％钯碳上进行8小时的氢化。用Celite_过滤混合物，并浓缩，形成为白色固体的1-(3-氨甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(8.1克，99％)。
c)将二碳酸二叔丁酯(7.1克，32毫摩尔)加入到1-(3-氨甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(8.1克，27毫摩尔)和三乙胺(7.5毫升，54毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中，并搅拌18小时。用0.3M硫酸氢钾溶液，水，碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机相，用析相纸过滤并浓缩。色谱法(硅胶，30％EtOAc，70％40-80石油醚)提供为白色固体的N-(3-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(8.0克，84％)。
d)在氮气气氛下，将氢化钠(0.91克，60％的油中分散体，23毫摩尔)加入N-(3-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(8.0克，22毫摩尔)的DMF溶液中，同时在冰/水浴中冷却。在45分钟内升温至室温。在冰/水浴中冷却该混合物，并滴加碘甲烷(9.8克，68毫摩尔)。升温至室温，并搅拌5小时。加入0.3N硫酸氢钾，用EtOAc萃取该混合物。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，蒸发。色谱法(30％EtOAc，70％60-80石油醚)提供为黄色胶体的N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(7.7克，93％)。
e)将N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)苄基)-氨基甲酸叔丁酯(7.7克，20毫摩尔)的4N盐酸/二噁烷溶液(20毫升)搅拌30分钟。浓缩该混合物并与甲苯和二氯甲烷共沸，生成玻璃状的1-(3-甲基氨基甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐(6.3克，99％)。
f)用饱和碳酸氢钠溶液对HCl盐进行水相操作，分离1-(3-甲基氨基甲基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉游离碱，用二氯甲烷萃取，并在真空中浓缩。将4-溴苯磺酰氯(41毫克，0.16毫摩尔)加入到该游离碱(42毫克，0.15毫摩尔)和三乙胺(30微升，0.20毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)溶液中，并搅拌3小时。蒸发混合物，色谱法(35％EtOAc/65％60-80石油醚)提供为白色固体的4-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)苄基)苯-磺酰胺(40毫克，53％)。
1H NMR(CDCl3)，1.88-2.08(2H，m)，2.35(3H，s)，2.65-2.75(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，3.95(2H，s)，6.55-6.62(1H，m)，6.75(1H，t，J＝8Hz)，6.90(1H，t，J＝8Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.35(3H，m)，7.50-7.65(4H，m)。
ESIMS m/z＝499.4，501.4(50∶50，MH+)。
微量分析；发现：C 57.79％；H 4.69％；N 5.76％；对C24H23BrN2O3S的计算值：C 57.72％；H 4.64％；N 5.61％。
实施例2
4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(3-甲 基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并吗啉-2-羧酰胺
Figure A0380607300261
a)将4-氯苯磺酰氯(10克，47毫摩尔)加入到氢氯化甲胺(3.5克，52毫摩尔)和三乙胺(16.5毫升，12.0克，119毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中，同时在冰/水浴中冷却。使混合物升温至室温，并搅拌18小时。浓缩混合物，色谱法(30％EtOAc/70％己烷)提供为无色油的4-氯-N-甲基苯磺酰胺(7.9克，81％)。
b)将氢化钠(60％分散体，150毫克，3.8毫摩尔)加入到4-氯-N-甲基苯磺酰胺(640毫克，3.1毫摩尔)的DMF(12毫升)溶液中，同时在冰/水浴中冷却。搅拌15分钟后，将混合物升温至室温，再搅拌30分钟。加入4-溴甲基-3-氯噻吩-2-羧酸甲酯(1.08克，4.0毫摩尔)，将混合物搅拌18小时。加入0.3N硫酸氢钾溶液，并蒸发混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤有机萃取物，干燥并浓缩。色谱法(25％EtOAcM/75％60-80石油醚)提供为白色固体的3-氯-4-(N-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.25克，79％)。
c)将氢氧化锂(210毫克，5.0毫摩尔)和水(10毫升)加入到3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(990毫克，2.5毫摩尔)的二噁烷(20毫升)溶液中，搅拌混合物18小时。蒸发混合物，加入0.3N硫酸氢钾。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤有机萃取物，干燥并浓缩，提供为白色固体的3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸(800毫克，84％)。
d)将3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)-噻吩-2-羧酸(57毫克，0.15毫摩尔)在亚硫酰氯(2毫升)和二氯甲烷(5毫升)的溶液回流加热1小时。冷却混合物并在真空中浓缩。将残余物加入到N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并吗啉-2-羧酰胺(40毫克，0.15毫摩尔)和三乙胺(42微升，0.30毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，并在室温下搅拌3天。浓缩混合物，色谱法(30％EtOAc/70％己烷和100％EtOAc)提供为无色油的4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)苯并吗啉-2-羧酰胺(31毫克，33％)。
1H NMR(CDCl3)，2.37(3H，s)，2.65(3H，s)，4.01(1H，dd，J＝6.9Hz，13.3Hz)，4.09(2H，s)，4.38(1H，dd，J＝3.0Hz，13.3Hz)，4.72(1H，dd，J＝5.4Hz，17.3Hz)，4.82(1H，dd，J＝6.2Hz，17.3Hz)，4.91(1H，dd，J＝3.0Hz，6.9Hz)，6.81-6.92(1H，m)，7.03-7.14(3H，m)，7.28(1H，s)，7.51(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)。
APCI MS m/z＝635.9(MH+)。
实施例3
4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(2-羟 乙基)苯并吗啉-2-羧酰胺
Figure A0380607300281
a)将叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(135毫克，0.9毫摩尔)加入到N-(2-羟乙基)苯并吗啉-2-羧酰胺(185毫克，0.83毫摩尔)和咪唑(61毫克，0.90毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液中，同时在冰/水浴中冷却。使混合物升温至室温，并搅拌18小时。浓缩混合物，在乙酸乙酯中吸提，用0.3N硫酸氢钾和盐水洗涤，用分相纸过滤并浓缩。色谱法(70％EtOAc/30％60-80石油醚)提供为棕色胶体的N-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯并吗啉-2-羧酰胺(230毫克，82％)。
b)将3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羧酸(69毫克，0.18毫摩尔)溶解在亚硫酰氯(5毫升)中，并加热回流90分钟。冷却混合物，浓缩并溶解在二氯甲烷(5毫升)中。将该溶液加入到N-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯并吗啉-2-羧酰胺(61毫克，0.18毫摩尔)和三乙胺(84微升，0.6毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。搅拌该混合物1小时并浓缩。色谱法(40％EtOAc/60％60-80石油醚)提供为白色固体的N-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并吗啉-2-羧酰胺(65毫克，52％)。
c)将氟化四丁铵的THF(1.0M，1.0毫升，1.0毫摩尔)溶液加入到N-(2-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并吗啉-2-羧酰胺(65毫克，0.093毫摩尔)的THF(4.0毫升)溶液中，并搅拌1小时。浓缩混合物，在乙酸乙酯中吸提，用1N盐酸和盐水洗涤，过滤并浓缩。色谱法(95％60-80石油醚/5％EtOAc)提供为白色固体形式的4-(3-氯-4-(N-(4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)-N-(2-羟乙基)-苯并吗啉-2-羧酰胺(25毫克，46％)。
1H NMR(CDCl3)，2.67(3H，s)，3.36-3.46(2H，m)，3.64-3.70(2H，m)，4.09-4.16(4H，m)，4.85(1H，t，J＝4.2Hz)，6.85-6.90(2H，m)，7.01-7.10(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.51(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)。
APCI MS m/z＝584(MH+)。
实施例4
4-(3-氯-4-(N-(4-氯-3-硝基苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)-噻吩-2-羰基) 苯并吗啉
a)将1N氢氧化锂(水溶液)(7.0毫升，7.0毫摩尔)加入到N-(3-氯-2-(甲氧基羰基)噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.52克，4.75毫摩尔)的二噁烷(20毫升)溶液中，将混合物于室温搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用1N硫酸氢钾(水溶液)酸化，并分离。用水和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，形成为无色油的N-(2-羧基-3-氯噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.38克，95％)。
b)将苯并吗啉(405毫克，3.0毫摩尔)和三乙胺(0.49毫升，356毫克，3.5毫摩尔)加入到N-(3-氯-2-羧基噻吩-4-甲基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.73克，2.5毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，在冰/水浴中冷却混合物。加入Pybrop_(1.4克，3.0毫摩尔)，将混合物搅拌10分钟。使混合物温热至室温，并搅拌3天。用水洗涤混合物，用硫酸钠干燥并浓缩。色谱法(25％EtOAc/75％60-80石油醚)提供产物和未反应苯并吗啉的混合物。用乙酸乙酯吸提混合物，用1N盐酸洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，浓缩，提供为浅棕色胶体的N-(2-(苯并吗啉-4-羰基)-3-氯噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.70克，66％)。
c)将4N盐酸/二噁烷溶液(5毫升)加入到N-(2-(苯并吗啉-4-羰基)-3-氯噻吩-4-甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.70克，1.7毫摩尔)的二噁烷(10毫升)溶液中，同时冷却至12℃。使混合物升温至室温并搅拌18小时。真空浓缩该混合物，并与甲苯和60-80石油醚共沸，生成为白色固体的4-(3-氯-4-(甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并吗啉盐酸盐(0.58克，95％)。
d)将4-氯-3-硝基苯磺酰氯(0.46克，1.8毫摩尔)加入到4-(3-氯-4-(甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并吗啉盐酸盐(0.54克，1.49毫摩尔)和三乙胺(0.50毫升，0.36克，3.6毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，同时在冰/水浴中冷却。使混合物升温至室温，并搅拌3天。浓缩混合物，色谱法提供为白色结晶的4-(3-氯-4-(N-(4-氯-3-硝基苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻吩-2-羰基)苯并吗啉(0.61克，76％)。
1H NMR(d6 DMSO)2.61(3H，s)，3.86-3.98(2H，m)，4.17(2H，s)，4.30-4.40(2H，m)，6.75(1H，dt，J＝1.5，8.4Hz)，6.91(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.05(1H，dt，J＝1.5，8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，dt，J＝2.0，8.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)。
ESIMS m/z＝541.6(MH+)。
实施例5
4-(4-(N-(3-氨基-4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)-3-氯-噻吩-2-羰基) 苯并吗啉
Figure A0380607300301
将4-(3-氯-4-(N-(4-氯-3-硝基苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)-噻吩-2-羰基)苯并吗啉(200毫克，0.37毫摩尔)和锌粉(400毫克)在冰醋酸(10毫升)中的混合物于100℃加热5小时。在冰/水浴中冷却该混合物，并用水稀释。缓慢加入氢氧化钠粒剂(5克)，使pH＝14。用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸钠干燥，并浓缩。快速色谱法(35％EtOAc/65％60-80石油醚)生成产物和未反应原料的混合物。该混合物的制备HPLC提供为白色固体的4-(4-(N-(3-氨基-4-氯苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)-3-氯噻吩-2-羰基)苯并吗啉(102毫克，54％)。
1H NMR(d6 DMSO)2.51(3H，s)，3.92(2H，t，J＝4.3Hz)，4.03(2H，s)，4.34(2H，J＝4.3Hz)，6.76(1H，t，J＝6.9Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.05(1H，t，J＝6.9Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s)。
APCI MS m/z＝512(MH+)。
实施例6
1-(2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢 喹啉
a)将4-溴苯磺酰氯(2.1克，8.2毫摩尔)加入到2-(甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.5克，7.5毫摩尔)和三乙胺(2.1毫升，1.5克，15毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液中，搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯稀释混合物，并用1N硫酸氢钾，水和盐水洗涤，干燥并浓缩。色谱法(35％EtOAc/65％己烷)提供为白色固体的2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(2.1克，67％)。
b)将2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(2.1克，5.2毫摩尔)加入1N氢氧化锂溶液(10毫升，10毫摩尔)和二噁烷(20毫升)的混合物中，并加热至50℃，直到形成溶液。在室温下再搅拌混合物3天。蒸发混合物，用EtOAc吸提，并用1N硫酸氢钾溶液酸化。进行相分离，用水和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩，提供为白色固体的2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸(1.86克，95％)。
c)将亚硫酰氯(2.0毫升)加入到2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸(460毫克，1.2毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，并将该溶液加热回流2小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，并与甲苯共沸，生成白色固体。将其溶解在二氯甲烷(20毫升)中，在其中加入三乙胺(0.34毫升，250毫克，2.4毫摩尔)和1，2，3，4-四氢喹啉(0.18毫升，190毫克，1.4毫摩尔)。搅拌1小时后，真空浓缩该混合物。色谱法(50％EtOAc/50％己烷)提供为白色固体的1-(2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(580毫克，97％)。
1H NMR(CDCl3)，1.98(2H，五重峰，J＝6.6Hz)，2.60(3H，s)，2.75(2H，t，J＝6.6Hz)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，4.36(2H，s)，6.62-6.78(1H，m)，6.85-6.90(1H，m)，6.95(1H，dt，J＝1.3，7.3Hz)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59-7.64(4H，m)，7.65(1H，s)。
ESIMS m/z＝506.1，508.1(50∶50 MH+)。
实施例7
4-溴-N-甲基-N-(3-(吡啶并[3.2-b]吗啉-1-羰基)苄基)苯磺酰胺
Figure A0380607300321
a)将WSC.HCl(470毫克，2.5毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(290毫克，2.4毫摩尔)加入到N-(3-羧基苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(520毫克，2.0毫摩尔)和吡啶并[3，2-b]吗啉(290毫克，2.1毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)溶液中。将混合物加热回流18小时。真空浓缩该混合物，在乙酸乙酯中吸提，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。色谱法(40％EtOAc/60％60-80石油醚)提供为无色油的N-甲基-N-(3-(吡啶并[3，2-b]吗啉-1-羰基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(700毫克，94％)。
b)将N-甲基-N-(3-(吡啶并[3，2-b]吗啉-1-羰基)苄基)-氨基甲酸叔丁酯(610毫克，1.6毫摩尔)在4N盐酸/二噁烷(30毫升)的溶液搅拌1小时。真空浓缩混合物，提供为白色固体的1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲酰基)吡啶并[3，2-b]吗啉二盐酸盐(512毫克，100％)。
c)将4-溴苯磺酰氯(31毫克，0.12毫摩尔)加入到1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲酰基)吡啶并[3，2-b]吗啉二盐酸盐(35毫克，0.11毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。用三乙胺将pH调节至9，搅拌该混合物18小时。真空浓缩混合物，在乙酸乙酯中吸提，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。色谱法(80％氯仿/20％环己烷)提供为白色固体的4-溴-N-甲基-N-(3-(吡啶并[3，2-b]吗啉-1-羰基)苄基)苯磺酰胺(42毫克，77％)。
1H NMR(CDCl3)，2.49(3H，s)，4.09(2H，s)，4.13(2H，t，J＝4.6Hz)，4.46(2H，t，J＝4.8Hz)，6.87-6.91(1H，m)，7.19-7.51(5H，m)，7.52(1H，d，J＝1.6Hz)，7.63-7.71(4H，m)。
ESIMS m/z＝502，504(50∶50，MH+)
实施例8
4-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氢喹喔啉-3-酮-1-羰基)苄基)-苯磺酰胺
Figure A0380607300331
a)将WSC.HCl(640毫克，3.4毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(330毫克，2.7毫摩尔)加入到N-(3-羧基苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700毫克，2.6毫摩尔)和1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-酮(440毫克，2.9毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。搅拌混合物18小时，真空浓缩，并在乙酸乙酯中吸提。用0.3N硫酸氢钾和饱和碳酸氢钠溶液洗涤该溶液，干燥并浓缩。色谱法(50％EtOAc/50％60-80石油醚)提供为橙色油的基N-(3-(1，2，3，4-四氢喹喔啉-3-酮-1-羰基)-苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(280毫克，27％)。
b)将N-(3-(1，2，3，4-四氢喹喔啉-3-酮-1-羰基)苄基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(280毫克，0.71毫摩尔)的4N盐酸/二噁烷(30毫升)溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，在氯仿中吸提，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。色谱法(10％甲醇/90％氯仿)提供为橙色固体的1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-3-酮(98毫克，49％)。
c)将4-溴苯磺酰氯(29毫克，0.11毫摩尔)加入到1-(3-(甲基氨基甲基)苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-3-酮(30毫克，0.10毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。用三乙胺调节pH至9，搅拌混合物18小时。真空浓缩混合物，在乙酸乙酯中吸提，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。色谱法(50％EtOAc/50％60-80石油醚)提供为白色固体的4-溴-N-甲基-N-(3-(1，2，3，4-四氢喹喔啉-3-酮-1-羰基)苄基)-苯磺酰胺(34毫克，60％)。
1H NMR(CDCl3)，2.46(3H，s)，4.06(2H，s)，4.59(2H，s)，6.66(1H，s)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，6.97(1H，d，J＝6.6Hz)，7.06-7.12(1H，m)，7.21(1H，s)，7.31-7.43(3H，m)，7.63-7.71(4H，m)，8.97(1H，s)。
ESIMS m/z＝514，516(50∶50，MH+)。
实施例9
3-乙酰氨基-1-(2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)- 1，2，3，4-四氧喹啉
将亚硫酰氯(5.0毫升)加入到2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羧酸(250毫克，0.64毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，该溶液加热回流2小时。冷却该混合物，并真空浓缩，提供为白色固体的酰基氯。在二氯甲烷(10毫升)中吸提酰基氯(130毫克，0.32毫摩尔)，在其中加入3-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(61毫克，0.32毫摩尔)和三乙胺(0.089毫升，65毫克，0.64毫摩尔)。在室温下搅拌该混合物18小时，真空浓缩。色谱法(EtOAc)提供为白色固体的3-乙酰氨基-1-(2-(N-(4-溴苯磺酰基)-N-甲基氨基甲基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(96毫克，53％)。
1H NMR(CDCl3)，1.85(3H，s)，2.61(3H，s)，2.78(1H，dd，J＝3.6Hz，16.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝5.9Hz，16.8Hz)，3.69(1H，dd，J＝3.0Hz，12.9Hz)，4.30-4.35(3H，m)，4.55-4.60(1H，m)，6.02(1H，d，J＝7.6Hz)，6.97-7.15(3H，m)，7.15-7.20(1H，m)，7.66和7.69(都是2H，d，J＝3.6Hz)，7.88(1H，s)。
ESIMS m/z＝563.0，565.0(50∶50，MH+)。
实施例10
1-(2-(1-(4-溴苯磺酰胺基)乙基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉
a)在室温下，将HBTU(306毫克，0.81毫摩尔)加入到(1-(4-羧基噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.73毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中。加入二异丙基乙胺(0.26毫升，190毫克，1.5毫摩尔)和1，2，3，4-四氢喹啉(0.11毫升，117毫克，0.88毫摩尔)，将该混合物搅拌18小时。将混合物分配在乙酸乙酯和1N盐酸之间，并分离。用水和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。色谱法(45％EtOAc/55％己烷)提供(1-(4-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(180毫克，63％)。
b)在冰/水浴中搅拌1-(4-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)噻唑-2-基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(180毫克，0.47毫摩尔)在4N盐酸/二噁烷(10毫升)的溶液，并使其升温至室温。浓缩混合物，并与甲苯共沸两次，四氯甲烷共沸两次，二氯甲烷共沸一次，形成1-(2-(1-氨基乙基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸盐。假设产率是定量的，通过在二氯甲烷(5毫升)和三乙胺(0.16毫升，118毫克，1.2毫摩尔)中吸提直接使用这些物质。将制得的溶液在冰/水浴中冷却，在其中加入4-溴苯磺酰氯(119毫克，0.47毫摩尔)。使混合物升温至室温，并搅拌18小时。蒸发和进行色谱法(50％EtOAc/50％己烷)，提供为白色固体的1-(2-(1-(4-溴苯磺酰胺基)乙基)噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉(144毫克，61％)。
1H NMR(CDCl3)，1.38(3H，d，J＝6.9Hz)，2.05(2H，dt，J＝3.3Hz，6.6Hz)，2.79-2.84(2H，m)，3.80-4.01(2H，m)，4.56(1H，五重峰，J＝6.9Hz)，5.29(1H，d，J＝7.6Hz)，6.63-6.79(1H，br m)，6.94(1H，t，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dt，J＝1.3Hz，7.6Hz)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.9Hz)。
ESIMS m/z＝506.0，507.9(50∶50，MH+)。
实施例11-70
按照类似方法制备以下化合物。
实施例     R1     R2   R8     R11   R12     W     X   [M+H]+
    12     H     H   Br     H     H     CH     CH2   539.0
    13     H     H   Br     H     H     N     O   541.9
    14     H     H   Cl   CH2NMe2     H     CH     O   553.9
    15     H     H   Cl     H     F     CH     O   514.9
    16     Me     Me   Cl     H     H     CH     NH   524.0
    17        ＝O   Br     H     H     CH     NH   554.1
实施例  Y2  R8  R11  R12  [M+H]+
 18  OH  Br  H  H  584.9
 19  NHMe  Br  H  H  598.0
 20  NHCH2CH2OH  Br  H  H  627.9
 21  NHCH2CH2OH  Cl  OMe  H  630.9
 22  NHCH2CH2OH  Cl  H  F  601.9
 23  NHCH2CO2Me  Br  H  H  655.9
 24  NHCH2CONHMe  Cl  H  H  611.0
 25  NHCH2CONHMe  Cl  OMe  H  641.0
实施例  Y1  R8  R11  X [M+H]+
 32  C(＝O)Me  Br  H  CH2  596.1
 33  C(＝O)CH2NHMe  Br  H  CH2  625.0
 34  C(＝O)(CH2)2NH2  Br  H  CH2  625.0
 35  C(＝O)(CH2)2NH2  Br  H  O  627.0
 36  C(＝O)(CH2)2NH2  Cl  OMe  O  613.0
 37  C(＝O)(CH2)3NH2  Br  H  CH2  639.0
 38  C(＝O)(CH2)3NH2  Br  H  O  641.0
 39  C(＝O)(CH2)3NHMe  Br  H  CH2  653.0
 40  C(＝O)(CH2)2NHC(＝O)Me  Br  H  CH2  668.9
 41  C(＝O)(CH2)3NHC(＝O)Me  Br  H  CH2  682.9
 42  C(＝O)(CH2)3NHC(＝O)NHEt  Br  H  CH2  711.9
实施例  A1  A2  A3 [M+H]+
 43  CH  S  CH  504.9
 44  CH  N(CH2CH3)  N  517.1
 45  C(NMe2)  S  CH  548.1
实施例  A1  A2  A3 [M+H]+
 46  S  CH  CH  505.1
 47  O  CH  CH  489
 48  S  CH  N  505.9
实施例  R5  A1  A2  A3 [M+H]+
 49  H  N  CH  S  492.0
 50  Me  N  CH  O  490.1
 51  Me  N  CH  NH  489.0
 52  Me  N  CH  NMe  502.9
 53  Me  N  C(Et)  S  534.2
 54  Me  CH  N  O  490.1
 55  Me  CH  N  NMe  503.0
Figure A0380607300391
实施例  A1  A2 A3  A4 [M+H]+
 56  CH  CH CH  C(OMe)  529.1
 57  CH  CH N  CH  500
 58  CH  CH CH  N  500
 59  CH  CH C(Me)  N  514
 60  C(NO2)  CH CH  CH  544.2
 61  C(NH2)  CH CH  CH  514.3
 62  N  CH CH  CH  499.9
 63  CH  C(Cl) CH  CH  533.1
 64  C(Cl)  CH CH  CH  533
 65  CH  C(NH2) CH  CH  514
 66  CH  C(OH) CH  CH  515.0
 67  CH  C(F) CH  CH  517
 68  CH  C(NO2) CH  CH  544
 69  CH  C(Br) CH  CH  577
 70  CH  CH CH  C(Cl)  533.1
上述化合物以小于5μM的浓度取代了制备含有GnRH受体膜中的放射性同位素标记配位体。

Claims (41)

1.一种为通式1的衍生物的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure A038060730002C1
其中：
A1，A2和A3各自分别选自A5和A6；和
A4是共价键或A5；只要
当A4是一共价键时，则A1-A3中之一是A6，其余两个是A5，
当A4是A5时，则A1-A3都是A5；
A5选自C-R13和N；
A6选自N-R14，S和O；
R1选自H，NHY1和COY2，R2是H；或R1和R2都是甲基或一起为＝O；
R3，R4和R5各自分别是H，低级烷基或低级链烯基；
R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自分别选自H，低级烷基，低级链烯基，NH2，F，Cl，Br，O-烷基，O-低级链烯基，CH2NMe2和CF3；
R13选自H，F，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3；
R14选自H，甲基和乙基；
W选自CH和N；
X选自CH2，O，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基；
Y1选自CO-低级烷基，CO-低级链烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3；
Y2选自OR15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3；
Y3选自烷基，低级链烯基，OR15和NR16R17；
R15选自H，低级烷基，低级链烯基和(CH2)aR18
R16和R17各自分别选自H，低级烷基，低级链烯基和(CH2)aR18，或一起为-(CH2)2-Z-(CH2)2-；
R18选自OH和苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基，上述基团各自可任选具有一个低级烷基，低级链烯基的取代基；
Z选自O，CH2，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基；
a是0-4；和
b和c是1-3。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，R3和R4都是H。
3.如上述任一项权利要求所述化合物，其特征在于，R5是低级烷基或低级链烯基。
4.如权利要求3所述化合物，其特征在于，R5是甲基。
5.如上述任一项权利要求所述化合物，其特征在于，A1，A2，A3和A4都是A5。
6.如权利要求5所述化合物，其特征在于，A1，A2，A3和A4中至少三个是＝CR13-。
7.如权利要求6所述化合物，其特征在于，A1，A3和A4都是＝CH-，A2是＝CR13-。
8.如权利要求7所述化合物，其特征在于，A2是＝CF-或＝CCl-。
9.如权利要求6所述化合物，其特征在于，A1，A2，A3和A4之一是＝N-，其余是＝CH-。
10.如权利要求9所述化合物，其特征在于A1是＝N-，A2，A3和A4是＝CH-。
11.如权利要求1-4中任一项所述化合物，其特征在于，A4是一共价键。
12.如权利要求11所述化合物，其特征在于，A1是A5。
13.如权利要求12所述化合物，其特征在于，A2和A3之一是＝CH-，另一个是-S-。
14.如上述任一项权利要求所述化合物，其特征在于，R6到R10中至少三个是H。
15.如权利要求14所述化合物，其特征在于，R6到R10中四个是H，其余是F，Cl，Br或CF3。
16.如权利要求15所述化合物，其特征在于，R6，R7，R9和R10是H，R8是F，Cl，Br或CF3。
17.如上述任一项权利要求所述化合物，其特征在于，R1是COY2，R2是H。
18.如权利要求17所述化合物，其特征在于，Y2是NR16R17或NHCH2COY3。
19.如权利要求18所述化合物，其特征在于，Y2是NHCH2R18或NHCH2CONHCH3，R18是吡啶基或3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。
20.如权利要求1所述化合物，或其药学上可接受的盐，选自
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-N-[4-氯-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-3-硝基-苯磺酰胺，
3-氨基-4-氯-N-[4-氯-5-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺
4-溴-N-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-噻唑-2-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺
N-[1-(2-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻唑-4-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰胺，
4-溴-N-[4-氯-5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[4-氯-5-(2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-氯-N-[4-氯-5-(7-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-氯-N-[4-氯-5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[4-氯-5-(3-氧-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸甲酰胺，
4-(5-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-氯-噻吩-3-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
{[4-(5-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-氯-噻吩-3-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羰基]-氨基}-乙酸甲基酯，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺，
4-(5-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-4-氯-噻吩-3-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基)-酰胺，
N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰胺，
3-氨基-N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酰胺，
4-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，
4-(3-氯-4-{[(4-氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-羰基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，
3-乙酰氨基-N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酰胺，
4-乙酰氨基-N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丁酰胺，
N-[1-(4-{[(4-溴-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-3-氯-噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-4-(3-乙基-脲基)-丁酰胺，
4-溴-N-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-噻吩-3-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[5-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-呋喃-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-吡啶-2-基甲基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[4-氯-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-氟-苄基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-4-硝基-苄基]-N-甲基-苯磺酰胺，
4-溴-N-[4-溴-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基]-N-甲基-苯磺酰胺。
21.如上述任一项权利要求所述化合物的用途，用作人用或兽用药物中的治疗剂。
22.如权利要求21所述用途，其特征在于，该化合物用于治疗与激素相关的癌症，子宫内膜异位或良性前列腺增生，用作避孕剂，用作辅助受精过程的助剂，或用作行为改进剂。
23.如权利要求21或22所述用途，其特征在于，该化合物用于人用药物。
24.一种药物组合物，包含如权利要求1-20中任一项所述化合物。
25.如权利要求24所述组合物，其特征在于，是一种用于口服的片剂或胶囊。
26.如权利要求24或25所述组合物，其特征在于，用于治疗与激素相关的癌症，子宫内膜异位/或良性前列腺增生，用作避孕剂，用作辅助受精过程的助剂，或用作行为改进剂。
27.如权利要求1到20中任一项所述化合物的用途，其特征在于，所述用途是作为药物组合物中的一个组分。
28.一种人类或动物用药的治疗方法，其特征在于，给予对象服用治疗有效量的如权利要求1到20中任一项所述的化合物。
29.如权利要求28所述方法，其特征在于，所述对象是人。
30.如权利要求28或29所述方法，其特征在于，所治疗的病症是一种与激素相关的癌症。
31.如权利要求30所述方法，其特征在于，所治疗的病症是乳房癌或前列腺癌。
32.如权利要求28或29所述方法，其特征在于，所治疗的病症是子宫内膜异位。
33.如权利要求28或29所述方法，其特征在于，所治疗的病症是良性前列腺增生。
34.如权利要求28或29所述方法，其特征在于，所治疗的病症是不孕症。
35.如权利要求28或29所述方法，其特征在于，治疗的目的是避孕。
36.如权利要求28或29所述方法，其特征在于，所述对象是性犯罪者。
37.如权利要求1到20中任一项所述组合物，其特征在于，具有一个或多个立体中心。
38.一种治疗人或动物对象的与激素相关癌症，子宫内膜异位，良性前列腺增生或不孕症的方法，一种使人或动物对象避孕的方法，或一种对人或动物对象的行为改进的方法，所述方法包括使所述对象服用治疗量的为通式1衍生物，或其学上可接受的盐的组合物，
其中：
A1，A2和A3各自分别选自A5和A6；和
A4是一共价键或A5；只要
当A4是一共价键时，则A1-A3之一是A6，其余两个是A5，
当A4是A5时，A1-A3都是A5；
A5选自C-R13和N；
A6选自N-R14，S和O；
R1选自H，NHY1和COY2，R2是H；或R1和R2都是甲基或一起为＝O；
R3，R4和R5各自别是H，低级烷基或低级链烯基；
R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自分别选自H，低级烷基，低级链烯基，NH2，F，Cl，Br，O-烷基，O-低级链烯基，CH2NMe2和CF3；
R13选自H，F，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3；
R14选自H，甲基和乙基；
W选自CH和N；
X选自CH2，O，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基；
Y1选自CO-低级烷基，CO-低级链烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3；
Y2选自OR15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3；
Y3选自烷基，低级链烯基，OR15和NR16R17；
R15选自H，低级烷基，低级链烯基和(CH2)aR18
R16和R17分别选自H，低级烷基，低级链烯基和(CH2)aR18，或一起为-(CH2)2-Z-(CH2)2-；
R18选自OH和苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基，上述基团各自可任选具有一个低级烷基，低级链烯基的取代基；
Z选自O，CH2，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基；
a是0-4；和
b和c是1-3。
39.一种制备为通式1衍生物的或其药学上可接受的盐的组合物的方法，
其中：
A1，A2和A3各自分别选自A5和A6；和
A4是一共价键或A5；只要
当A4是一共价键时，则A1-A3之一是A6，其余两个是A5，而且
当A4是A5时，则A1-A3都是A5；
A5选自C-R13和N；
A6选自N-R14，S和O；
R1选自H，NHY1和COY2，R2是H；或R1和R2都是甲基或一起为＝O；
R3，R4和R5各自分别是H，低级烷基或低级链烯基；
R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12各自别选自H，低级烷基，低级链烯基，NH2，F，Cl，Br，O-烷基，O-低级链烯基，CH2NMe2和CF3；
R13选自H，F，Cl，Br，NO2，NH2，OH，Me，Et，OMe，NMe2和CF3；
R14选自H，甲基和乙基；
W选自CH和N；
X选自CH2，O，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基；
Y1选自CO-低级烷基，CO-低级链烯基，CO(CH2)bY3，CO(CH2)bCOY3和CO(CH2)bNHCOY3；
Y2选自OR15，NR16R17和NH(CH2)cCOY3；
Y3选自烷基，低级链烯基，OR15和NR16R17；
R15选自H，低级烷基，低级链烯基和(CH2)aR18
R16和R17各自分别选自H，低级烷基，低级链烯基和(CH2)aR18，或一起为-(CH2)2-Z-(CH2)2-；
R18选自OH和苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基和噻二唑基，上述基团各自可任选具有一个低级烷基，低级链烯基的取代基；
Z选自O，CH2，S，SO2，NH，N-低级烷基和N-低级链烯基；
a是0-4；和
b和c是1-3；
所述方法包括以下步骤：
a)从羧酸和环胺形成酰胺；和
b)从磺酰氯和胺形成磺酰胺。
40.如权利要求38所述方法，其特征在于，步骤a)是式7组合物与式6组合物反应，形成式9组合物；而步骤b)是式9组合物与式8组合物反应，形成式1组合物，其中式6，7，8和9按说明书中所定义。
41.如权利要求38所述方法，其特征在于，步骤a)是式10组合物与式6组合物反应，形成式1组合物；而且步骤b)是式7组合物与式8组合物反应，形成式10组合物，其中式6，7，8和10按说明书中所定义。
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