KR20040093146A - 비-펩타이드 ＧｎＲＨ 길항제 - Google Patents

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KR20040093146A
KR20040093146A KR10-2004-7014491A KR20047014491A KR20040093146A KR 20040093146 A KR20040093146 A KR 20040093146A KR 20047014491 A KR20047014491 A KR 20047014491A KR 20040093146 A KR20040093146 A KR 20040093146A
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안드레이 로만 배트
데이비드 마이클 에반스
게리 로버트 윌리엄 피트
데이비드 필립 루커
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Abstract

하기 화학식 1에 따른 본 발명의 화합물은 신규한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서, A1내지 A3은 각각 A5및 A6으로부터 선택되며, A5는 =CR13- 또는 =N- 이고, A6은 -NR14-, -O-, 또는 S 이며; A4는 공유결합 또는 A5이고; A4가 공유결합인 경우, A1내지 A3중 하나는 반드시 A6이며, 다른 두개는 A5이어야 하고, A4가 A5인 경우, 모든 A1내지 A3는 반드시 A5이며; R1은 수소원자, NHY' 및 COY2로부터 선택되고, 이 때, R2는 H 이거나; 대안으로서, R1및 R2는 모두 메틸기이거나, 둘이 함께 =O 를 나타내고; R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬기로부터 선택되며; R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬기,NH2, 할로겐(F, Cl 및 Br), O-알킬, CH2NMe2및 CF2로부터 선택되고; R13은 H, F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Me, Et, OMe, NMe2및 CF2로부터 선택되며; R14은 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고; W는 =CH- 및 =N-로부터 선택되며; X는 CH2, O, S, SO2, NH 및 N-저급 알킬로부터 선택되고; Y1은 CO-저급 알킬, CO(CH2)bY3, CO(CH2)bCOY3및 CO(CH2)bNHCOY3(이 때, b는 1 내지 3)로부터 선택되며; Y2는 OR15, NR16R17및 NH(CH2)cCOY3(이 때, c는 1 내지 3)으로부터 선택되고; Y3은 OR15및 NR16R17로부터 선택되며; R15는 수소, 저급알킬 및 (CH2)aR16(이 때, a는 0 내지 4)로부터 선택되고; R16및 R17은 각각 서로 독립적으로, H, 저급 알킬, (CH2)aR18로부터 선택되거나, 함께 (CH2)2-Z-(CH2)2이며; R18은 OH, 페닐기 또는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 방향족 이종환으로서, 이들 각각은 선택적으로 저급 알킬기 치환체를 가질 수 있고; Z는 O, CH2, S, SO2, NH 및 N-저급알킬로부터 선택된다. 상기 화합물은 유방 및 전립선암, 자궁내막증 및 양성 전립선 증식의 치료, 임신 조절 및 시험관 수정에 유용하다.

Description

비-펩타이드 ＧｎＲＨ 길항제 {NON-PEPTIDE GnRH ANTAGONISTS}
황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH)으로도 알려진, 가나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH)은 시상하부에서 생산되는 데카펩티드 호르몬이다. 방출 시, 상기 호르몬은 뇌하수체로 이동하여 여포자극호르몬(FSH) 및 황체형성 호르몬(LH)을 분비시킨다. 상기 2 종의 호르몬은 (여성인 경우) 자궁 또는 (남성인 경우) 정소에 작용한다. 이들은, 여성의 경우, 난포형성(folliculogenesis) 및 배란을 조절하며, 남성 및 여성 모두에 있어서 스테로이드 호르몬의 방출을 조절한다.
스테로이드 호르몬의 과다분비는 건강에 악영향을 줄 수 있는 것으로 널리 인식되어 있다. 예를 들어, 높은 스테로이드 수준은 특정 종양 (예를 들어, 유방암 및 전립선암)과 자궁내막증의 발병을 촉진한다. 따라서, 시상하부-뇌하수체-생식선의 축을 조절하는 제제에 대한 관심이 높다. 임상적으로 사용된 최초의 화합물은 GnRH 수퍼 길항제이다. 이들은 GnRH의 유사체로서, 천연 호르몬의 모든 생물학적 작용을 보유하지만, GnRH 수용체의 만성적 활성화를 일으키는 방식으로 투여된다.수 일의 기간 내에, 이러한 만성적 활성화는 수용체 신호화(signaling)의 억제 조절(down-regulation)을 유발하여 FSH와 LH 수준을 저하시킨다. 상기 제제들의 단점은, 처음 며칠 동안은, 이들이 FSH 및 LH의 과잉 생산을 일으켜 "발적(flare)" 반응을 초래하는 것이다. 이 때문에, 관심은 GnRH의 개발로 이동하였다. 펩타이드 시퀀스의 변화에 의해 많은 펩타이드 길항제가 발견되었으며, 이들은 현재 임상시험 중에 있다. 그러나, 이들 화합물은 여전히 펩타이드이기 때문에 비경구적으로(즉, 피하 또는 근육 주사에 의해) 투여되어야 한다. 또한 상기 화합물들은 제조 및 정제비용이 비교적 높다. 따라서, 치료적으로 유효한 비-펩타이드성 GnRH 길항제, 특히, 경구투여가 가능하고 값이 저렴한 화합물에 대한 요구가 있어왔다.
본 발명은 GnRH 수용체에서 길항제로 작용하는 일련의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 자궁 내막증 및 호르몬 의존성 암의 치료와 체외 수정 요법 중의 배란 조절에 유용하다.
본 발명자들은, GnRH 수용체에 대한 강력하고 선택적인 길항제인 일련의 아릴 술폰아미드 화합물을 개시한다. 따라서, 제 1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1에 따른 유도체인 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
상기 식에서, A1내지 A3은 각각 A5및 A6으로부터 선택되며, 이 때 A5는 =CR13- 또는 =N- 일 수있고, A6은 -NR14-, -O-, 또는 -S- 일 수 있다. A4는 공유결합 또는 A5일 수 있다. A4가 공유결합인 경우, A1내지 A4를 포함하는 상기 고리는 5원환으로서, A1내지 A3중 하나는 반드시 A6이며, 다른 두개는 A5이어야 한다. A4가 A5인 경우, 상기 고리는 6원환으로서, 모든 A1내지 A3은 반드시 A5이다. R1은 H(수소원자), NHY1및 COY2로부터 선택될 수 있다. 상기 모든 경우에 있어, R2는 H 이다. 대안으로서, R1및 R2는 둘 다 메틸기이거나, 혹은, 카르보닐기를 형성하도록, 함께 =O를 나타낼 수 있다. R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 및 저급 알케닐기로부터 선택된다. R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, NH2, 할로겐(F, Cl, Br), O-알킬, O-저급 알킬, O-저급 알케닐, CH2NMe2및 CF2로부터 선택된다. R13은 H, F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Me, Et, OMe, NMe2및 CF2로부터 선택된다. R14는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. W는 =CH- 및 =N-로부터 선택된다. X는 CH2, O, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐기로부터 선택된다. Y1은 CO-저급 알킬, CO-저급 알케닐, CO(CH2)bY3, CO(CH2)bCOY3및 CO(CH2)bNHCOY3(이 때, b는 1 내지 3)로부터 선택된다. Y2는 OR15, NR16R17및 NH(CH2)cCOY3(이 때, c는 1 내지 3)로부터 선택된다. Y3은 알킬, 저급 알케닐, OR15및 NR16R17로부터 선택된다. R15는 H, 저급알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18(이 때, a는 0 내지 4)로부터 선택된다. R16및 R17은 각각 서로 독립적으로, H, 저급 알킬, (CH2)aR18로부터 선택되거나, 혹은 둘이 함께 -(CH2)2-Z-(CH2)2- 이다. R18는 OH, 페닐기 또는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 방향족 이종환으로서, 이들은 각각 선택적으로 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기 치환체를 가질 수 있다. Z는 O, CH2, S, SO2, NH, N-저급알킬 및 N-저급 알케닐기로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 1 이상의 활성 제제가 화학식 1에 따른 화합물인 약학적 조성물, 상기 약학적 조성물을 제조하기 위한, 상기 화학식 1에 따른 화합물의 사용 및 특정의 의학적 질병의 치료방법을 제공한다.
제 1 측면에 있어, 본 발명은 하기 화학식 1에 따른 유도체인 화합물을 포함한다:
[화학식 1]
A1내지 A4를 포함하는 상기 고리는 5원환 또는 6원환의 카르복시기 또는 이종 고리기이다. 상기 기에서, 점선으로 이루어진 원은 상기 고리가 상응하는 크기의 방향족 고리를 위해 적절한 수의 이중결합 및 단일결합을 포함하고 있는 것을 나타낸다. 즉, 5원환의 경우, 2개의 이중결합과 3개의 단일결합을, 6원환의 경우, 3개의 이중결합과 3개의 단일결합을 가지고 있음을 나타낸다. A4의 본성에 따른 특정 조건하에서, A1내지 A3은 각각 A5및 A6으로부터 선택되며, A5는 =CR13- 또는 =N- 일 수있고, A6는 -NR14-, -O-, 또는 -S- 일 수 있다. A4는 공유결합 또는 A5일 수 있다. A4가 공유결합인 경우, A1내지 A4를 포함하는 상기 고리는 5원환이고, A1내지 A3중 하나는 반드시 A6이며, 다른 두개는 A5이어야 한다. A4가 A5인 경우, 상기 고리는 6원환으로서, 모든 A1내지 A3는 반드시 A5이다. 상기 제한은 상기 고리가 하기 4개의 부분 구조 중 하나를 가지도록 한다:
부분구조 2 내지 4의 경우, A5로 나타낸 2개의 기는 서로 독립적이며, 둘다 모두 =N- 또는 =CR13- 이거나, 혹은 하나는 =N-이고 다른 하나는 =CR13- 일 수 있다. 마찬가지로, 부분구조 5에 있어, A5로 나타낸 4개의 기는 서로 독립이며, 모두 =N-이거나, 모두 =CR13- 일 수 있고, 또는 1 내지 3개는 =N-이고, 나머지가 =CR13- 일 수 있다. 나아가, 화합물이 하나 이상의 =CR13-를 가지는 경우, 각각의 R13값은 서로 독립적이다. 모든 경우에 있어, 카르보닐과 아미노 메틸 치환체간에 1,3-관계가 유지된다.
R1은 H(수소원자), NHY1및 COY2로부터 선택될 수 있다. 상기 모든 경우에 있어, R2는 H이다. 대안으로서, R1및 R2가 메틸기이거나, 혹은, 카르보닐기를 형성하도록, 함께 =O를 나타낼 수 있다.
R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 및 저급 알케닐기로부터 선택된다.
R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, NH2, 할로겐(F, Cl, Br), O-알킬, CH2NMe2및 CF2로부터 선택된다.
R13은 H, F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Me, Et, OMe, NMe2및 CF2로부터 선택된다.
R14는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
W는 =CH- 및 =N-로부터 선택된다.
X는 CH2, O, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐기로부터 선택된다.
Y1은 CO-저급알킬, CO-저급알케닐, CO(CH2)bY3, CO(CH2)bCOY3및 CO(CH2)bNHCOY3(이 때, b는 1 내지 3)로부터 선택된다.
Y2는 OR15, NR16R17및 NH(CH2)cCOY3(이 때, c는 1 내지 3)으로부터 선택된다.
Y3은 저급 알킬, 저급 알케닐, OR15및 NR16R17로부터 선택된다.
R15는 H, 저급알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18(이 때, a는 0 내지 4)로부터 선택된다.
R16및 R17은 각각 서로 독립적으로, H, 저급 알킬, 저급 알케닐, (CH2)aR18로부터 선택되거나, 혹은 둘이 함께 -(CH2)2-Z-(CH2)2- 이다.
R18은 OH, 페닐기, 또는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 방향족 이종환으로서, 이들 각각은 선택적으로 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기 치환체를 가질 수 있다.
Z는 O, CH2, S, SO2, NH, N-저급알킬 및 N-저급 알케닐기로부터 선택된다.
본 명세서에 있어, 저급 알킬기라 함은 6개 이하의 탄소원자를 가진 선형, 가지형 및 고리형 알킬기를 포함하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-아밀, 네오펜틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 시클로프로필메틸 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 저급 알케닐기는 6개 이하의 탄소원자를 가진 모노-불포화 선형, 가지형, 고리형 알케닐기를 포함하며, 알릴, 2-부테닐, 3-시클로펜테닐 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비닐 및 1-프로페닐과 같이, 이중결합이 부착위치에 있는 알케닐기는 본 명세서의 저급 알케닐기에 포함되지 않는다.
화학식 1에 따른 특정 화합물은 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 산성 관능기를 가진 화학식 1에 따른 화합물은, 대응 수산화물, 카아보네이트 또는 바이카아보네이트로 처리할 경우, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 테트라알킬아모늄염을 형성하거나, 또는 대응 아민으로 처리할 경우, 트리알킬암모늄염을 형성한다. 대안으로서, 염기성 관능기를 가진 화학식 1에 따른 화합물은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 벤조산, 파모인산(pamoic acid), 시트르산, 푸마르산, 메탄술폰산 등과 같은 무기 및 유기산에 의한 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염들이 약학적으로 허용가능하기만 하다면, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
화학식 1에 따른 화합물은 하나 이상의 입체성(stereogenic) (부제) 중심을 포함한다. 이러한 화합물은 광학 이성질체 특성을 나타내므로, 엔안시오머(enantiomer) 또는 디아스테레오머(diastereomer)로 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는, 단독으로 혹은 혼합물로 존재할 수 있고, 라세믹 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 범위 내에 포함된다.
한 바람직한 구현예로서, 본 발명은 R3및 R4가 모두 H인 화학식 1에 따른 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 구현예로서, 본 발명은 R5가 저급알킬 또는 저급 알케닐기이고, 보다 바람직하게는 메틸기인, 화학식 1에 따른 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 구현예로서, 본 발명은, A1, A2, A3및 A4가 모두 A5인 화학식 1에 따른 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 이들이 모두 =CR13-이거나 혹은 이들 중 3개가 =CR13-이고, 하나는 =N-이다. 보다 바람직하게는 A1, A3및 A4는 =CH-이고, A2는 =CR13-이다. 가장 바람직하게는, A1, A3및 A4는 =CH-이고, A2는 =CF- 또는=CCl이다. 대안적인 바람직한 예에서, A1, A2, A3및 A4중 하나는 =N-이고, 나머지는 =CH-이다. 가장 바람직하게는, A1은 =N-이고, A2, A3및 A4는 =CH-이다.
다른 바람직한 구현예로서, 본 발명은 A4가 공유결합인, 화학식 1에 따른 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게, A1과, A2및 A3중 하나는 A5이고, 다른 하나는 A6이다. 가장 바람직하게는, A1는 A5이고 A2및 A3중 하나는 =CH-이며, 나머지 하나는 -S-이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물로서, R6내지 R10중 3개 이상이 H인 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, R6내지 R10중 4개 가 H이고, 하나는 할로겐 또는 트리플루오르메틸이다. 가장 바람직하게는, R6, R7, R9및 R10은 H이고, R8은 할로겐 또는 트리플루오르메틸이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 화합물로서, R1이 COY2이고, R2가 H인 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, Y2는 NR16R17또는 NHCH2COY3이다. 가장 바람직하게는, Y2는 NH-CH2-R18또는 NHCH2CONHCH3로서 여기서, R18는 피리딜 또는 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일이다.
화학식 1에 따른 화합물은 하기 반응도에서 개략적으로 설명된 2개의 경로를통해 제조될 수 있다:
일반식 6, 7 및 8에 상응하는 3개의 출발물질이 필요하다. 일반식 6 및 7에 따른 화합물을 반응시켜 일반식 9로 나타내어지는 중간체를 제조하거나, 혹은 일반식 7 및 8의 화합물을 반응시켜 일반식 10의 중간체를 제조한다. 이 후, 8 및 9 또는 6 및 10을 반응시켜 화학식 1의 생성물을 제조한다. 부반응을 방지하기 위해서는, 통상 합성의 특정 단계에서 적절한 보호기를 사용할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호기의 사용은 당해 기술분야에 공지된 것이다. 예를 들어, Greene의 TW; "Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley, New York 1999)를 참조한다. 특히, 출발 물질 7의 아미노기는 화합물 6과 7의 반응을 수행하기 위해 필요한 조건과 양립할 수 없어 보호기를 필요로 한다. 적절한 보호기의 예는tert-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카아보닐(Z)기를 들 수 있다. 화합물 7의 카르복시산기 또한 보호를 필요로 할 수 있다. 필요한 경우, 메틸, 에틸,tert-부틸 또는 벤질 에스테르와 같은 에스테르류로서 보호될 수 있다.
상기 반응도로부터, 상기 2 단계의 합성은 동일한 화학적 변화를 필요로 하며, 이들이 일어나는 순서에서만 차이가 있다는 것이 명백하다. 두개의 단계는 하기와 같다:
i) 카르복시산과 고리형 아민으로부터 아마이드의 형성 (6 + 7 →9; 6 + 10 →1); 및,
ii) 술포닐 클로라이드 및 아민으로부터 술폰아미드의 형성 (7 + 8 →10; 8 + 9→1).
아마이드의 형성은 공지된 반응이다. 카르복시산과 아민을, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같이 일반적으로 비양성자성(aprotic)인, 적절한 용매에 혼합하고, 축합제를 첨가한다. 다수의 축합제가 시판되고 있다. 적절한 축합제의 예는 디시클로헥실카아보디이미드(DCC), 디이소프로필카아보디이미드(DIC) 및 N-(디메틸아미노프로필)-N'-(에틸)-카아보디이미드 (수용성 카아보디이미드, WSC.HCl)와 같은 카아보디이미드류; (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP 상표) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (BOP-Cl)와 같은 인 유도체; O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)와 같은 우레아 유도체 등을 들 수 있다. 3차 아민도 반응혼합물에 첨가할 수 있다. 이러한 3차 아민의 예로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘을 들 수 있다. 반응은 일반적으로, 상온에서 또는, 0℃ 내지 -20℃와 같은 저온에서 수행된다. 반응이 느린 경우, 용매의 비점 이하의 온도까지 혼합물을 가열할 수 있다.
술폰아미드의 합성은 공지된 반응이다. 일반적으로, 3차 아민(예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 술포닐 클로라이드와 아민을 디클로로메탄 또는 디클로로포름아미드와 같은 비양성자성 용매 내에서 혼합한다. 이 경우 축합제는 필요치 않으며, 반응은 일반적으로 상온 부근에서 수행된다.
출발 물질 (6, 7 및 8)은 공지된 방법 또는 이들의 변형방법에 따라 제조된다. 어떤 경우, 상기 3개의 구성분이 모인 후에, 분자에 최종 변형을 가하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 이러한 확장 및 변경은 당업자에게 명백한 것이다.
화학식 1에 따른 화합물은 GnRH 수용체의 강력하고 특정한 길항제이다. 따라서, 이들은 GnRH가 병태 생리학적으로 관련되어 있는 질병의 치료에 유용하다. 예를 들어, 상기 화합물은 특정한 호르몬 의존성 암, 예를 들어 유방암 또는 전립선암의 치료에 사용될 수 있다. 이들은 또한 비-종양성 질환, 예를 들어, 양성 전립선 증식(hyperplasia) 및 자궁 내막증과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 LH 및 FSH의 방출을 막을 수 있기 때문에, 임신 조절에도 사용될 수 있다. 이들은 남성 또는 여성 대상에서 피임제로서 사용될 수 있다. 이들은, 성숙한 난자를 얻을 확률을 최적화하기 위해 호르몬의 순환 수준을 조절하는 것이 필요한 보조 불임치료 프로그램에서 사용할 수 있다. 상기 화합물은 또한 범죄적 반사회적 행동의 관리에서도 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제 2 측면은, 의학적 또는 수의학적 치료제로서의 화학식 1에 따른 화합물의 사용을 포함한다. 이러한 목적을 위해, 상기 화합물은 공지된 방법으로 제제화 및 투여되며, 이를 후술한다.
한 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 호르몬 의존성 암, 양성 전립선 증식 또는 자궁 내막증의 치료에서 사용되거나, 피임제로서, 보조 임신 프로그램의 보조제로서, 또는 행동-변경제로서 사용될 수 있다. 다른 바람직한 예에서, 본 발명은 의학적으로(in human medicine) 사용될 수 있다.
제 3 측면에서, 본 발명은 화학식 1에 따른 하나 이상의 화합물을 활성제로서 포함한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 포함한다. 상기조성물은 정제, 캅셀, 분말, 좌약 등과 같은 고형이거나, 혹은 용액, 분산액, 에멀젼 또는 크림과 같은 액체일 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 벌크화제, 바인딩제, 희석제, 분산제, 윤활제, 용매, 방부제 및 향미제 등과 같이 당해 기술분야에 일반적으로 공지된 부형제를 포함할 수 있다.
한 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 경구투여에 적합한 정제 또는 캅셀이다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 호르몬-의존성 암, 양성 전립선 증식 또는 자궁내막증의 치료를 위한 것이거나, 혹은 피임제, 보조 불임치료 프로그램에서의 보조제, 또는 행동 변경제로서 사용되기 위한 것이다.
제 4측면에서, 본 발명은, 약학적 조성물에서 구성 성분으로서의 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
제 5측면에서, 본 발명은 의학 또는 수의학적으로 새로운 치료방법을 포함하는 바, 상기 방법은 화학식 1에 따른 화합물을 치료 유효량으로 대상에 투여하여 소망하는 결과를 가져오는 것을 특징으로 한다.
적절한 약학적 조성물로서 제제화되었을 경우, 상기 화합물은 적절한 경로, 예를 들어, 경구적, 협측(buccal), 비측(nasal), 폐측(pulmonary), 직장내(rectal), 질내(vaginal), 경피적, 근육내, 피하 및 정맥내 투여를 포함한 경로를 통해 투여가능하다. 투여량과 투여가 반복되는 빈도는 담당 의사 (또는 수의사)가 치료 대상의 질병과 병력 및 소망하는 치료 결과를 고려하여 정할 수 있다. 일반적인 사람 투여량은 0.1 mg 내지 500mg일 수 있다. 상기 투여량은 하루 1회 또는 하루 4회 이하일 수 있다. 치료 과정은 단독 투여이거나, 혹은 만성질환인 경우 수일 또는 수주 내지 수년간의 기간 동안의 반복 투여일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 치료대상은 남자 또는 여자이다.
다른 바람직한 구현예에서, 치료될 질병은 호르몬-의존성이며, 보다 바람직하게는 전립선암 또는 유방암이다.
또 다른 구현예에서, 치료할 질병은 자궁내막증이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 치료 질병은 양성 전립선 증식이다.
또 다른 구현예에서, 치료 질병은 불임이다. 특히, 치료는 보조 불임치료 프로그램의 일부이다.
또 다른 구현예에서, 치료의 목적은 피임의 제공이다.
다른 구현예에서, 치료 대상은 "성 범죄자(sex offender)", 즉, 타인에게 성적 공격을 행한 자이다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명하지만, 이는 본 발명의 이해를 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
크로마토그래피라 함은, 달리 언급이 없는 한, 실리카겔 상의 "플래쉬" 크로마토그래피를 의미한다.
A. 중간체의 합성
벤조몰포린
2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (4.5g, 30mmol)을 일부분씩 (portionwise) THF (100ml) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (4.7g, 120mmol)의 교반 중인 분산액 에 첨가하고 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음/물 욕조에서 냉각하고, 암모니아 용액 (8ml) 및 물 (40ml)을 교반 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 감축(reduce)하였다. 크로마토그래피 (50% EtOAc/50% 60-80 페트롤륨 에테르)하여 벤조 몰포린 (3.7g, 91%)을 옅은 브라운 오일로 수득하였다.
피리도[3,2- b ]몰포린
2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온 (1.9g, 12.6mmol)을 건조 THF (100ml) 내의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.0g, 53mmol) 분산액에 첨가하면서, 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 혼합물을 60℃ 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 다시 얼음/물 욕조 내에서 냉각하고, 물 (20ml)를 서서히 첨가한 다음, 에틸 아세테이트 (200ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고 분리하였다. 상기 유기상을 물 및 염수(brine)로 세척하고, 건조 및 농축하여 피리도[3,2b]몰포린 (1.5g, 89%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
에틸 벤조몰포린-2-카아복실레이트
에틸 2,3-디브로모프로피오네이트(24g, 92mmol)를 아세톤 (100ml) 내의o-아미노페놀 (10g, 92mmol) 및 포타슘 카아보네이트 (15g, 110mmol)의 환류 용액에 적가하였다. 18h 후, 상기 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 혼합물을 분리하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하고, 여과 및 감축하였다. 크로마토그래피(30% EtOAc/70% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해 붉은색 오일로서 에틸 벤조몰포린-2-카아복실레이트 (4.5g, 24%)를 수득하였다.
벤조몰포린-2-카르복시산
물 (10ml) 내의 리튬 히드록시드 (290ml, 7.0mmol) 용액을 디옥산 (15ml) 내의 에틸 벤조몰포린-2-카아복실레이트(750mg, 3.6mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하고 농축하여, 추가의 정제가 필요없이 벤조몰포린-2-카르복시산을 리튬염으로서 수득하였다.
1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-온
a) 글리신(glycine) 메틸에스테르 히드로클로라이드 (2.2g, 18mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.9g, 29 mmol), 18-크라운-6 (370mg, 1.4mmol) 및 포타슘 플루오라이드(1.6g, 28mmol)를 아세토니트릴 (150ml) 내의 1-플루오로-2-니트로벤젠 (2g,14mmol)용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하고, 냉각하였다. 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트 및 에틸 아세테이트 첨가하여 상기 혼합물을 분리하였다. 상기 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 상 여과지로 여과한 다음 농축하였다. 크로마토그래피 (15% EtOAc/85% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해N-(2-니트로페닐)글리신 메틸 에스테르(2.5g, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다.
b) 에틸 아세테이트 (50ml) 및 메탄올 (25ml) 내N-(2-니트로페닐)글리신 메틸 에스테르(740mg, 3.6mmol) 용액을 대기압 하에서 촉매량의 탄소상 10% 팔라듐위에서 수소화하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 농축하여 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-온(530mg, 99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
3-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
a) 아세틸 클로라이드 (410mg, 5.2mmol) 및 트리에틸아민 (620mg, 6.2mmol)을 디클로로메탄 (50ml) 내 3-아미노퀴놀린 (710mg, 4.9mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 클로로포름 (100ml)을 첨가하고 혼합물을 1N 염산 (50ml)으로 산성화한 다음 상 분리하였다. 수성 상을 1N 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 클로로포름/IPA (85:15, 175ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하여 3-아세트아미도퀴놀린 (780mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다.
b) 보레인(borane)-피리딘 배위체 (320mg, 3.5mmol)를 아세트산 (20ml) 내의 3-아세트아미도퀴놀린 (320mg, 1.7mmol) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 클로로포름 (150ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2N 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 세정하였다. 상기 유기상을 건조하고 농축하였다. 크로마토그래피 (80% EtOAc/20% 60-80 페트롤륨 에테르)에 의해 3-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(180mg, 55%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
N -(2-히드록시에틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드
HOBT (3.1g, 20mmol)를 디클로로메탄 (75ml) 및 DMF (7.0ml)내의 벤조몰포린-2-카아복실레이트 (2.6g, 15mmol) 용액내에 첨가하고 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. WSC.HCl (3.2g, 17mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온까지 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음/물 욕조 내에서 다시 냉각하고 에탄올아민 (1.0g, 17mmol) 및 트리에틸아민 (2.8ml, 2.0g, 20mmol)을 첨가하였다. 상온에서 3 일동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 및 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트 용액내에서 회수하였다. 상을 분리하였다. 상기 유기상을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세정하고 상기 수성 상을 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 재 추출하였다. 수득한 유기상을 모아서 건조하고 농축하였다.크로마토그래피 (6% 메탄올/94% 클로로포름)에 의해N-(2-히드록시에틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (1.1g, 33%)을 갈색 검(gum)으로 수득하였다.
N -(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드
HOBT (1.0g, 6.5mmol) 및 WSC.HCl (1.1g, 5.8mmol)을 디클로로메탄 (25ml) 및 DMF (4.0ml) 내 리튬 벤조몰포린-2-카아복실레이트 (900mg, 5.0mmol)용액내에 첨가하면서 얼음/물 욕조내에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온하고 45분동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.73ml, 530mg, 5.2mmol) 및 디클로로메탄 (5.0ml) 내의 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸아민 (590mg, 5.2mmol, H. Biereet al.,Liebigs Ann. Chem.1749 (1986)에 의해 제조됨) 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감축하고, 에틸 아세테이트로 회수한 다음, 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트, 포화 중탄산 나트륨(sodium hydrogen carbonate) 및 염수로 세정하였다. 상기 유기상을 건조하여 농축하였다. 크로마토그래피 (80% 에틸 아세테이트/20% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해N-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (900mg, 65%)를 갈색 검으로 수득하였다.
tert -부틸 N -(3-클로로-2-(메틸옥시카아보닐)티오펜-4-메틸)- N -메틸카바메이트
a) 카본 테트라클로라이드 (300ml) 내의 메틸-3-클로로-4-메틸티오펜카아복실레이트 (10g, 53mmol),N-브로모숙신이미드 (9.4g, 53mmol) 및 아조-비스-(이소부티로니트릴) (860mg, 5.3mmol) 용액을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고 농축하였다. 크로마토그래피 (10% EtOAc/ 90% 헥산)에 의해 메틸 4-브로모메틸-3-클로로티오펜-2-카아복실레이트 (5.5g, 39%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
b) 포화 암모니아/에탄올 (200ml)내의 메틸 4-브로모메틸-3-클로로티오펜-2-카아복실레이트 (7.6g, 28mmol) 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축하고, 에테르 내에서 연화(triturate)하고 디옥산 (200ml) 내에서 회수하였다. 수산화나트륨(3.4g, 85mmol), 디-tert-부틸 디카아보네이트 (9.2g, 42mmol) 및 물 (200ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 과량의 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르로 세정하고 고체 포타슘 하이드로젠 술페이트로 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 및 농축하여tert-부틸N-(3-클로로-2-카르복시티오펜-4-메틸)카바메이트 (6.0g, 73%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
c) 소디움 하이드라이드 (60% 분산액, 820mg, 21mmol)를 DMF (30ml) 내의tert-부틸N-(3-클로로-2-카르복시티오펜-4-메틸)카바메이트(2.0g, 6.8mmol)용액 내에 첨가하고, 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 상온까지 가온하였다. 요오드메탄 (4.0ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 희석한 포타슘 하이드로젠 술페이트 용액으로 산성화한 다음 EtOA℃로 추출하였다. 상기 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였다. 크로마토그래피 (20% EtOAc. 80% 헥산)에 의해tert-부틸N-(3-클로로-2-(메틸옥시카아보닐)티오펜-4-메틸)-N-메틸카바메이트 (1.52g, 70%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
에틸 2-(메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아복실레이트
a) 카본 테트라클로라이드 (150ml) 내의 에틸 2-메틸트리아졸-4-카아복실레이트 (5.0g, 29mmol),N-브로모숙신이미드 (6.2g, 35mmol) 및 아조-비스-(이소부티로니트릴) (480mg, 2.9mmol)을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 여과 및 농축하였다. 크로마토그래피 (20% EtOAc/ 80% 헥산 및 30% EtOAc/70% 헥센)에 의해 에틸 2-브로모메틸트리아졸-4-카아복실레이트 (3.25g, 44%)를 수득하였다.
b) THF (50ml)내에 에틸 2-브로모메틸트리아졸-4-카아복실레이트 (4.25g,17mmol) 용액을 THF 내의 메틸아민(2M, 30ml, 60mmol) 용액에 적가하면서 -10℃로 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온하고 추가로 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트 용액 및 염수로 세정하였다. 상기 유기상을 건조하고 농축하여 추가의 정제가 필요없는 에틸 2-(메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아복실레이트 (3.06g, 70%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
tert -부틸 N -메틸- N -(3-(메틸옥시카아보닐)벤질)카바메이트
a) 메탄올 (150ml) 내에서 3-시아노벤조산 (5.0g, 34mmol), 탄소상 팔라듐10% (1g) 및 농축 염산 (3ml)의 혼합물을 대기압의 수소가스하에 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축한 다음 톨루엔으로 공비제거 (azeotrope)하였다. 잔류물을 1M 포타슘 하이드로젠 카아보네이트 용액(105ml) 및 디옥산 (50ml)으로 회수하고 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 디옥산 (25ml)내 디-tert-부틸 디카아보네이트 (7.9g, 36mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하였다. 3 일간 교반 후 상기 디옥산을 진공하에 제거하였다. 수성 잔류물은 60-80 페트롤륨 에테르로 세정하고, 1N 염산으로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 염수로 세정하고, 건조 및 농축하여tert-부틸N-(3-카르복시벤질)카바메이트 (8.2g, 86%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
b) 소디움 하이드라이드 (60% 분산액, 700mg, 18mmol)를 DMF (40ml)내의tert-부틸N-(3-카르복시벤질)카바메이트 (2.0g, 8.0mmol) 용액에 첨가하면서, 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 15분 후, 상기 혼합물을 15분 동안 상온까지 가온되도록 하였다. 상기 혼합물을 얼음/물 욕조 내에서 다시 냉각하고 요오드 메탄(iodomethane) (3.7ml, 8.4g, 60mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 진공하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트를 첨가하여 상기혼합물을 분리하였다. 상기 유기상을 염수로 세정하고, 건조 및 농축하였다. 크로마토그래피 (20% EtOAc, 80% 60-80 페트롤륨 에테르)에 의해tert-부틸N-메틸-N-(3-(메틸옥시카아보닐)벤질)카바메이트 (1.6g, 69%)를 무색 오일로서 수득하였다.
tert -부틸 N -(3-카르복시벤질) -N -메틸카바메이트
리튬 히드록시드 일수화물 (420mg, 10mmol) 및 물 (15ml)을 디옥산 (20ml) 내의tert-부틸N-메틸-N-(3-(메틸옥시카아보닐)벤질)카바메이트 (1.6g, 5.6mmol)에 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 디옥산을 진공하에 제거하고, 잔류물은 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트 내에서 회수하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 유기상을 물 및 염수로 세정한 다음, 건조 및농축하여tert-부틸N-(3-카르복시벤질)-N-메틸카바메이트 (1.4g, 95%)를 수득하였다.
tert -부틸 (1-(4-카르복시티아졸-2-일)에틸)카바메이트
a) 포타슘 하이드로젠 카아보네이트 (1.58g, 15.7mmol) 및 에틸 브로모피루베이트(2.1ml, 16.9mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (10ml) 내의 (R,S)-2-(tert-부틸옥시카아보닐아미노)티오프로피온아마이드 (800mg, 3.9mmol) 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 2시간에 걸쳐 0℃까지 및 1.5시간에 걸쳐 상온까지 가온되도록 하였다. 상기 혼합물을 여과하고 고체를 디에틸에테르로 수세하였다. 상기 여액을 농축하고, 1,2-디메톡시에탄 (10ml)내에서 회수한 다음 -30℃까지 냉각하였다. 상기 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.8ml, 12.8mmol) 및 2,6-루티딘(3.2ml, 27.2mmol)을 첨가하였다. 50분 후, 상기 용액을 농축하고, 클로로포름과 물사이에서 분획화(partition) 하였다. 상기 유기층 건조하고 농축하여 조생성물로서tert-부틸 (1-(4-(에틸옥시카아보닐)티아졸-2-일)에틸)카바메이트 (1.4g)를 수득하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
b) 리튬 히드록시드 일수화물 (165mg, 3.9mmol)을 THF (25ml) 및 물 (20ml) 내의tert-부틸 (1-(4-(에틸옥시카아보닐)티아졸-2-일)에틸)카바메이트 (1.4g 조생성물) 용액에 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 리튬 히드록시드일수화물 (165mg)을 첨가하고 4시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 THF를 진공하에 제거하고,상기 수성 잔류물은 1N 염산으로 산성화하여 클로로포름으로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 혼합하여 염수로 세정하고, 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (50:2:1 클로로포름, 메탄올, 아세트산) 및 재결정(EtOAc/헥산)에 의해tert-부틸 (1-(4-카르복시티아졸-2-일)에틸)카바메이트 (686mg, 64%, 2단계)를 수득하였다.
B. 본 발명에 따른 화합물의 합성
실시예 1
4-브로모- N -메틸- N -(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)벤질)벤젠술폰아마이드
a) 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(4.2g, 31mmol) 을 디클로로메탄 (125ml)내의 3-시아노벤조일 클로라이드 (5.2g, 31mmol) 및 트리에틸아민 (3.1g, 31mmol) 용액에 첨가하면서 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 0.3M 포타슘 하이드로젠 술페이트 용액, 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 상기 유기상을 상 분리지를 통해 여과하고 감축하여 1-(3-시아노벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(7.1g, 86%)을 수득하였다.
b) 메탄올 (100ml) 내 1-(3-시아노벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(7.1g, 27mmol) 및 염산 (2.2ml) 용액을 촉매량의 탄소상 팔라듐(10%) 상에서 8시간 동안 대기압하에 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 감축하여 1-(3-아미노메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린히드로클로라이드 (8.1g, 99%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
c) 디-tert-부틸 디카아보네이트 (7.1g, 32mmol)를 디클로로메탄 (200ml) 내의 1-(3-아미노메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린히드로클로라이드 (8.1g, 27mmol) 및 트리에틸아민 (7.5ml, 54mmol) 용액에 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0.3M 포타슘 하이드로젠 술페이트 용액, 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 상기 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 상 분리지를 통해 여과하여 감축하였다. 크로마토그래피 (실리카겔, 30% EtOAc, 70% 40-60 페트롤륨에테르)에 의해 tert-부틸N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)벤질)카바메이트 (8.0g, 84%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
d) 소디움 하이드라이드 (0.91g, 60% 오일 내 분산액, 23mmol)를 DMF 내의tert-부틸N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)벤질)카바메이트 (8.0g, 22mmol) 용액내에 질소하에 첨가하면서 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 45 분에 걸쳐 상온까지 가온되도록 한 다음, 상기 혼합물을 얼음/물 욕조 내에서 냉각하고, 요오드 메탄 (9.8g, 68mmol) 을 적가하였다. 상온까지 가온되도록 한 다음, 5시간동안 교반하였다. 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트를 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기상을 수세하고, 황산 나트륨으로 건조한 다음 증발시켰였다. 크로마토그래피 (30% EtOAc, 70% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해tert-부틸N-메틸-N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)벤질)카바메이트 (7.7g, 93%)를 황색 검으로서 수득하였다.
e) 4N 염화수소/디옥산 용액 (20ml)내에tert-부틸N-메틸-N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)벤질)카바메이트 (7.7g, 20mmol) 용액을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축한 다음 톨루엔 및 디클로로메탄으로 공비 제거하여 1-(3-메틸아미노메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린히드로클로라이드 (6.3g, 99%)를 유리(glass)로서 수득하였다.
f) 1-(3-메틸아미노메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 프리 베이스(free base)를 포화 중탄산 나트륨 용액으로 HCl염의 수성 회수, 디클로로메탄에 의한 추출 및 진공하에 감축에 의해 분리하였다. 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (41mg, 0.16mmol)를 디클로로메탄 (10ml) 내의 상기 프리베이스 (42mg, 0.15mmol) 및 트리에틸아민 (30㎕, 0.20mmol)의 용액에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발제거하여 크로마토그래피 정제에 의해 (35% EtOAc/65% 60-80 페트롤륨 에테르) 4-브로모-N-메틸-N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)벤질)벤젠술폰아마이드 (40mg, 53%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 1.88-2.08 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.65-2.75 (2H.m),3.70-3.90 (2H, m), 3.95 (2H, s), 6.55-6.62 (1H, m), 6.75 (1H, t, J=8Hz), 6.90 (1H, t, J=8Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.50-7.65 (4H, m).
ESIMSm/z= 499.4, 501.4 (50:50, MH+).
미량분석; 발견: C 57.79%; H 4.69%; N 5.76%; C24H23BrN2O3S를 위한 계산값: C 57.72%; H 4.64%; N 5.61%.
실시예 2
4-(3-클로로-4-( N -(4-클로로벤젠술포닐)- N -메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)- N -(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드
a) 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (10g, 47mmol)를 디클로로메탄 (100ml)내 메틸아민 히드로클로라이드 (3.5g, 52mmol) 및 트리에틸아민 (16.5ml, 12.0g, 119mmol) 용액에 첨가하면서 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감축하고, 크로마토그래피 (30% EtOAc/70% 헥산)에 의해 4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드 (7.9g, 81%)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) 소디움 하이드라이드 (60% 분산액, 150mg, 3.8mmol)를 DMF (12ml) 내 4-클로로-N-메틸벤젠술폰아미드 (640mg, 3.1mmol) 용액에 첨가하면서 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 15분간 교반 후, 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하고, 추가로 30분간 교반하였다. 메틸-4-브로모메틸-3-클로로티오펜-2-카아복실레이트 (1.08g, 4.0mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 증발제거하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상 추출물을 염수로 세정한 다음 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (25% EtOAc/75% 60-80 페트롤륨 에테르)에 의해 메틸 3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아복실레이트 (1.25g, 79%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
c) 리튬 히드록시드 (210mg, 5.0mmol) 및 물 (10ml)을 디옥산 (20ml) 내의 메틸 3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아복실레이트 (990mg, 2.5mmol)에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 농축하고, 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세정한 후, 건조 및 감축하여 3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카르복시산 (800mg, 84%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
d) 티오닐 클로라이드 (2ml) 및 디클로로메탄 (5ml) 내의 3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카르복시산 (57mg, 0.15mmol) 용액을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 진공하에 감축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10ml) 내N-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (40mg, 0.15mmol) 및 트리에틸아민 (42l, 0.30mmol)의 용액에 첨가하고 상온에서 3 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 감축하고 크로마토그래피 (30% EtOAc/70% 헥산 및 100% EtOAc)에 의해 4-(3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)-N-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (31mg, 33%)를 무색오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 2.37 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.01 (1H, dd, J=6.9Hz, 13.3Hz), 4.09 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J=3.0Hz, 13.3Hz), 4.72 (1H, dd, J=5.4Hz,17.3Hz), 4.82 (1H, dd, J=6.2Hz, 17.3Hz), 4.91 (1H, dd, J=3.0Hz, 6.9Hz), 6.81-6.92 (1H, m), 7.03-7.14 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, s) 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz).
APCI MSm/z= 635.9 (MH+).
실시예 3
4-(3-클로로-4-( N -(4-클로로벤젠술포닐)- N -메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)- N -(2-히드록시에틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드
a)tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (135mg, 0.9mmol)를 DMF (3ml)내의N-(2-히드록시에틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (185mg, 0.83mmol) 및 이미다졸 (61mg, 0.90mmol)의 용액에 첨가하면서, 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감축하여, 에틸 아세테이트내에서 회수하고 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트 및 염수로 세정한 다음, 상분리지를 통해 여과하고 감축하였다. 크로마토그래피 (70% EtOAc/30% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (230mg, 82%)을 갈색 검으로서 수득하였다.
b) 3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카르복시산 (69mg, 0.18mmol)을 티오닐 클로라이드 (5ml) 내에 용해시킨 다음, 90 분간 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 감축하여 디클로로메탄 (5ml)내에 용해시켰다. 상기 용액을 디클로로메탄 (5ml) 내의N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (61mg, 0.18mmol) 및 트리에틸아민 (84l, 0.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 감축하였다.크로마토그래피 (40% EtOAc/60% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (65mg, 52%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
c) THF내의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0M, 1.0ml, 1.0mmol) 용액을 THF (4.0ml)내의N-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-(3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린-2-카르복사마이드 (65mg, 0.093mmol) 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감축하여, 에틸 아세테이트로 회수한 다음, 1N 염산 및 염수로 세정하고, 여과 및 감축하였다. 크로마토그래피 (95% 60-80 페트롤륨에테르/ 5% EtOAc) 에 의해 4-(3-클로로-4-(N-(4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)-N-(2-히드록시에틸)벤조몰포린-2-카르복사마이드(25mg, 46%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 2.67 (3H, s), 3.36-3.46 (2H,m), 3.64-3.70 (2H,m), 4.09-4.16 (4H,m), 4.85 (1H,t,J=4.2Hz), 6.85-6.90 (2H,m), 7.01-7.10 (2H,m), 7.25-7.29 (1H,m), 7.51 (1H,s), 7.53 (2H,d,J=8.4Hz), 7.74 (2H,d,J=8.4Hz).
APCI MSm/z= 584 (MH+).
실시예 4
4-(3-클로로-4-( N -(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐)- N -메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린
a) 1N 리튬 히드록시드 (aq) (7.0ml, 7.0mmol)를 디옥산 (20ml) 내의tert-부틸N-(3-클로로-2-(메틸옥시카아보닐)티오펜-4-메틸)-N-메틸카바메이트 (1.52g, 4.75mmol)에 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 포타슘 하이드로젠 술페이트 (aq)로 산성화하여 분리하였다. 상기 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 감축하여tert-부틸N-(2-카르복시-3-클로로티오펜-4-메틸)-N-메틸카바메이트 (1.38g, 95%)를 무색 오일로서 수득하였다.
b) 벤조몰포린 (405mg, 3.0mmol) 및 트리에틸아민 (0.49ml, 356mg, 3.5mmol)을 디클로로메탄 (10ml) 내의tert-부틸N-(3-클로로-2-카르복시티오펜-4-메틸)-N-메틸카바메이트 (0.73g, 2.5mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. Pybrop®(1.4g, 3.0mmol)를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하고 3 일간 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고 감축하였다. 크로마토그래피 (25% EtOAc/75% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해 반응 생성물과 미반응 벤조몰포린의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트내에서 회수하고 1N 염산으로 2회, 염수로 1회 세정한 다음 황산 나트륨으로 건조하고 감축하여 옅은 갈색 검으로서tert-부틸N-(2-(벤조몰포린-4-카아보닐)-3-클로로티오펜-4-메틸)-N-메틸카바메이트 (0.70g, 66%)를 수득하였다.
c) 4N 염화수소/디옥산 용액 (5ml)을 디옥산 (10ml) 내tert-부틸N-(2-(벤조몰포린-4-카아보닐)-3-클로로티오펜-4-메틸)-N-메틸카바메이트(0.70g, 1.7mmol) 용액에 첨가하면서 12℃까지 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온하도록 하고 18시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 감축하고 톨루엔 및 60-80 페트롤륨에테르으로 공비제거하여 4-(3-클로로-4-(메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린 히드로클로라이드 (0.58g, 95%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
d) 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (0.46g, 1.8mmol)를 디클로로메탄 (20ml)내 4-(3-클로로-4-(메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린 히드로클로라이드 (0.54g, 1.49mmol) 및 트리에틸아민 (0.50ml, 0.36g, 3.6mmol)의 용액에 첨가하면서 얼음/물 욕조 내에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하고 3일간 교반하였다. 상기 혼합물을 감축하고 크로마토그래피 정제하여 4-(3-클로로-4-(N-(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린 (0.61g, 76%)를 흰색 결정성 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6DMSO) 2.61 (3H, s), 3.86-3.98 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.30-4.40 (2H, m), 6.75 (1H, dt, J=1.5, 8.4Hz), 6.91 (1H, dd, J=1.5, 8.4Hz), 7.05(1H, dt, J=1.5, 8.4Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4Hz), 7.85 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.4Hz), 8.10 (1H, dt, J=2.0, 8.4Hz), 8.50 (1H, d, J=2.0Hz).
ESIMSm/z= 541.6 (MH+).
실시예 5
4-(4-( N -(3-아미노-4-클로로벤젠술포닐)- N -메틸아미노메틸)-3-클로로티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린
4-(3-클로로-4-(N-(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린 (200mg, 0.37mmol) 및 아연 분말 (400mg)의 빙초산 (10ml) 내 혼합물을 100℃까지 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 얼음/물 욕조내에서 냉각하고 물로 희석하였다. 수산화나트륨 펠렛 (5g)을 천천히 부가하여 pH = 14으로 하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 다음 감축하였다. 플래시 크로마토그래피 (35% EtOAc/65% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해 생성물 및 미반응 출발물질의 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 예비적으로 HPLC하여 4-(4-(N-(3-아미노-4-클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)-3-클로로티오펜-2-카아보닐)벤조몰포린(102mg, 54%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6DMSO) 2.51 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 4.3Hz), 4.03 (2H, s), 4.34 (2H, J = 4.3Hz), 6.76 (1H, t, J= 6.9Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 6.9Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.86 (1H, s).
APCI MSm/z= 512 (MH+).
실시예6
1-(2-( N -(4-브로모벤젠술포닐)- N -메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
a) 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (2.1g, 8.2mmol)를 디클로로메탄 (30ml) 내 에틸 2-(메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아복실레이트 (1.5g, 7.5mmol) 및 트리에틸아민 (2.1ml, 1.5g, 15mmol) 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1N 포타슘 하이드로젠 술페이트, 물 및 염수로 세정한 다음 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (35% EtOAc/65% 헥산)에 의해 에틸 2-(N-(4-브로모벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아복실레이트 (2.1g, 67%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
b) 에틸 2-(N-(4-브로모벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아복실레이트 (2.1g, 5.2mmol)를 1N 리튬 히드록시드 용액 (10ml, 10mmol) 및 디옥산 (20ml)의 혼합물에 첨가하고 50℃ 까지 가열하여 용액을 수득하였다. 상기 혼합물을 상온에서 다시 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발제거하고, EtOAc 내에서 회수하고 1N 포타슘 하이드로젠 술페이트 용액으로 산성화하였다. 상을 분리하고, 상기 유기상을 물 및 염수로 세정한 후, 건조 및 감축하여 2-(N-(4-브로모벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)트리아졸-4-카르복시산 (1.86g, 95%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
c) 2-(N-(4-브로모벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)트리아졸-4-카르복시산 (460mg, 1.2mmol)의 디클로로메탄 (20ml) 내 용액에 티오닐 클로라이드 (2.0ml)를 첨가하고 상기 용액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 상온까지 식혀서, 진공하에 감축한 다음 톨루엔으로 공비제거하여 흰색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 (20ml)내에 용해시키고 수득된 용액에 트리에틸아민 (0.34ml, 250mg, 2.4mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(0.18ml, 190mg, 1.4mmol)을 부가하였다. 1시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 진공하에 감축하고, 크로마토그래피 (50% EtOAc/50% 헥센)에 의해 1-(2-(N-(4-브로모벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(580mg, 97%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 1.98 (2H, quintet, J=6.6Hz), 2.60 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=6.6Hz), 3.87 (2H, t, J=6.6Hz), 4.36 (2H, s), 6.62-6.78 (1H, m), 6.85-6.90(1H, m) 6.95 (1H, dt, J=1.3, 7.3Hz), 7.08 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.59-7.64 (4H, m), 7.65 (1H, s).
ESIMSm/z= 506.1, 508.1 (50:50 MH+).
실시예 7
4-브로모- N -메틸- N -(3-(피리도[3,2- b ]몰포린-1-카아보닐)벤질)벤젠술폰아마이드
a) WSC.HCl (470mg, 2.5mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (290mg, 2.4mmol)를tert-부틸N-(3-카르복시벤질)-N-메틸카바메이트 (520mg, 2.0mmol) 및 피리도[3,2-b]몰포린 (290mg, 2.1mmol)의 디클로로메탄 (25ml) 내 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 가열환류하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트 내에서 회수하여 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (40% EtOAc/60% 60-80 페트롤륨 에테르)에 의해tert-부틸N-메틸-N-(3-(피리도[3,2-b]몰포린-1-카아보닐)벤질)카바메이트 (700mg, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다.
b)tert-부틸N-메틸-N-(3-(피리도[3,2-b]몰포린-1-카아보닐)벤질)카바메이트 (610mg, 1.6mmol)의 4N 염화수소/디옥산 (30ml)내 용액을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 감축하여 1-(3-(메틸아미노메틸)벤조일)피리도[3,2-b]몰포린 디히드로클로라이드 (512mg, 100%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
c) 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (31mg, 0.12mmol)를 1-(3-(메틸아미노메틸)벤조일)피리도[3,2-b]몰포린 디히드로클로라이드 (35mg, 0.11mmol)의 디클로로메탄 (20ml) 내 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조정하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 감축하고, 에틸 아세테이트로 회수하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (80% 클로로포름/20% 시클로헥산)에 의해 4-브로모-N-메틸-N-(3-(피리도[3,2-b]몰포린-1-카아보닐)벤질)벤젠술폰아마이드 (42mg, 77%)를 회색을 띈 흰색의 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 2.49 (3H,s), 4.09 (2H,s), 4.13(2H,t, J=4.6Hz), 4.46(2H,t, J=4.8Hz), 6.87-6.91(1H,m), 7.19-7.51 (5H,m), 7.52 (1H,d, J=1.6Hz), 7.63-7.71 (4H,m).
ESIMSm/z= 502, 504 (50:50, MH+)
실시예 8
4-브로모- N -메틸- N -(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-3-온-1-카아보닐)벤질)벤젠술폰아마이드
a) WSC.HCl (640mg, 3.4mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (330mg, 2.7mmol) 을tert-부틸N-(3-카르복시벤질)-N-메틸카바메이트 (700mg, 2.6mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-온 (440mg, 2.9mmol)의 디클로로메탄 (20ml) 내 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 18h 교반하고, 진공하에 감축한 다음 에틸 아세테이트내에서 회수하였다. 상기 용액을 0.3N 포타슘 하이드로젠 술페이트 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세정하고, 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (50% EtOAc/50% 60-80 페트롤륨에테르)에 의해tert-부틸N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-3-온-1-카아보닐)벤질)-N-메틸카바메이트 (280mg, 27%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
b)tert-부틸N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-3-온-1-카아보닐)벤질)-N-메틸카바메이트 (280mg, 0.71mmol)의 4N 염화수소/디옥산 (30ml)내 용액을 상온에서 한시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 감축하고, 클로로포름내에서 회수한 다음 포화 중탄산 나트륨 용액 및 염수로 세정하고 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (10% 메탄올/90% 클로로포름)에 의해 1-(3-(메틸아미노메틸)벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-3-온 (98mg, 49%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
c) 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (29mg, 0.11mmol)를 1-(3-(메틸아미노메틸)벤조일-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-3-온 (30mg, 0.10mmol)의 디클로로메탄 (10ml)내 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민으로 pH를 pH9로 조정하고 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 감축하고, 에틸 아세테이트내에서 회수하고, 물 및 염수로 세정한 다음, 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (50% EtOAc/50% 60-80 페트롤륨 에테르) 에 의해 4-브로모-N-메틸-N-(3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-3-온-1-카아보닐)벤질)벤젠술폰아마이드 (34mg, 60%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 2.46 (3H,s), 4.06 (2H,s), 4.59 (2H,s), 6.66 (1H,s), 6.76 (1H,t,J=7.6Hz), 6.97 (1H,d, J=6.6Hz), 7.06-7.12 (1H,m), 7.21 (1H,s), 7.31-7.43 (3H,m), 7.63-7.71 (4H,m), 8.97 (1H,s).
ESIMSm/z= 514, 516 (50:50, MH+).
실시예 9
3-아세트아미도-1-(2-( N -(4-브로모벤젠술포닐)- N -메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
티오닐 클로라이드 (5.0ml)를 2-(N-(4-브로모벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)트리아졸-4-카르복시산 (250mg, 0.64mmol)의 디클로로메탄 (20ml) 내 용액에 첨가하고 상기 용액을 2시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 진공하에 감축하여 산염화물을 흰색 고체로서 수득하였다. 상기 산 염화물(130mg, 0.32mmol)을 디클로로메탄 (10ml)내에서 회수하고 상기에 3-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(61mg, 0.32mmol) 및 트리에틸아민 (0.089ml, 65mg, 0.64mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 감축하였다. 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 3-아세트아미도-1-(2-(N-(4-브로모벤젠술포닐)-N-메틸아미노메틸)트리아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(96mg, 53%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 1.85 (3H,s), 2.61 (3H,s), 2.78 (1H,dd, J=3.6Hz, 16.8Hz), 3.21 (1H,dd, J=5.9Hz, 16.8Hz), 3.69 (1H, dd, J=3.0Hz, 12.9Hz), 4.30-4.35 (3H,m), 4.55-4.60 (1H,m), 6.02 (1H,d, J=7.6Hz), 6.97-7.15 (3H,m), 7.15-7.20 (1H,m), 7.66 및 7.69 (each 2H,each d, J=3.6Hz), 7.88 (1H,s).
ESIMSm/z= 563.0, 565.0 (50:50, MH+).
실시예 10
1-(2-(1-(4-브로모벤젠술포닐아미노)에틸)트리아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
a) HBTU (306mg, 0.81mmol)를tert-부틸 (1-(4-카르복시티아졸-2-일)에틸)카바메이트 (200mg, 0.73mmol)의 DMF (5ml) 내 용액에 상온에서 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (0.26ml, 190mg, 1.5mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(0.11ml, 117mg, 0.88mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에서 분획화하고 분리하였다. 유기층을 물 및 염수으로 세정하고, 건조 및 감축하였다. 크로마토그래피 (45% EtOAc/55% 헥센)에 의해tert-부틸 (1-(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)티아졸-2-일)에틸)카바메이트 (180mg, 63%)를 수득하였다.
b)tert-부틸(1-(4-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-카아보닐)티아졸-2-일)에틸)카바메이트 (180mg, 0.47mmol)의 4N 염화수소/디옥산 (10ml) 내 용액을 얼음/물 욕조 내에서 교반하고 상온까지 가온되도록 하였다. 상기 혼합물을 농축하여톨루엔으로 2회, 테트라클로로메탄 2회 및 디클로로메탄으로 1회 공비제거하여 1-(2-(1-아미노에틸)트리아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린히드로클로라이드를 수득하였다. 상기 수득물을 정량(quantitative)으로 가정하고 디클로로메탄 (5ml) 및 트리에틸아민 (0.16ml, 118mg, 1.2mmol) 내에서 회수함에 의해 상기 물질을 직접 사용하였다. 수득된 용액은 얼음/물 욕조 내에서 냉각하고, 상기 용액에 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (119mg, 0.47mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온까지 가온되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 증발 제거 및 크로마토그래피 (50% EtOAc/50% 헥센)에 의해 1-(2-(1-(4-브로모벤젠술포닐아미노)에틸)트리아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (144mg, 61%)을 흰색고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3), 1.38 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.05 (2H, dt, J = 3.3Hz, 6.6 Hz), 2.79-2.84 (2H, m), 3.80-4.01 (2H, m), 4.56 (1H, quintet, J=6.9 Hz), 5.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.63-6.79 (1H, br m), 6.94 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.07 (1H, dt, J=1.3Hz, 7.6Hz), 7.18 (1H, d, J=7.6Hz), 7.58 (2H, d, J=8.9Hz), 7.59 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.9Hz).
ESIMSm/z= 506.0, 507.9 (50:50, MH+).
실시예 11 - 70
하기 화합물들을 유사한 방법에 의해 합성하였다:
전술한 화합물들은 GnRH 수용체-함유 막 제조로부터 5M 이하의 농도로 라디오레이블된 리간드를 제거한다.
본 발명에 따른 화합물은 유방 및 전립선암, 자궁내막증 및 양성 전립선 증식의 치료, 임신 조절 및 시험관 수정에 유용하다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 1의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 A5및 A6로부터 독립적으로 선택되고;
    A4는 공유결합이거나 A5이고; 이 경우, A4가 공유결합이면, A1내지 A3중 하나는 A6이고, 다른 2개는 A5이며, A4가 A5이면 A1내지 A3모두 A5이고;
    A5는 C-R13및 N으로부터 선택되고;
    A6는 N-R14, S 및 O로부터 선택되며;
    R1은 H, NHY1및 COY2로부터 선택되고 R2는 H이거나; 혹은 R1및 R2둘다 메틸이거나, 또는 함께 =O이고;
    R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, NH2, F, Cl, Br, O-알킬, O-저급 알케닐, CH2NMe2및 CF3로부터 선택되고 ;
    R13는 H, F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Me, Et, OMe, NMe2및 CF3로부터 선택되며;
    R14는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    W는 CH 및 N으로부터 선택되며;
    X 는 CH2, O, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐로부터 선택되고;
    Y1은 CO-저급알킬, CO-저급알케닐, CO(CH2)bY3, CO(CH2)bCOY3및 CO(CH2)bNHCOY3로부터 선택되며;
    Y2는 OR15, NR16R17및 NH(CH2)cCOY3로부터 선택되고;
    Y3는 알킬, 저급 알케닐, OR15및 NR16R17로부터 선택되고;
    R15는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18로부터 선택되며
    R16및 R17은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18로부터 선택되거나, 또는 둘이 함께 -(CH2)2-Z-(CH2)2-이고;
    R18은 OH 및, 각각 저급 알킬, 저급 알케닐기 치환기를 가질 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되며;
    Z 는 O, CH2, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐로부터 선택되고;
    a 는 0 내지 4이고; 및
    b 및 c 는 1 내지 3임.
  2. 제 1항에 있어서, R3및 R4는 둘 다 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R5는 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R5는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, A1, A2, A3및 A4는 모두 A5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, A1, A2, A3및 A4중 3개 이상은 =CR13-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, A1, A3및 A4는 =CH- 이고, A2는 =CR13-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, A2는 =CF- 또는 =CCl-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, A1, A2, A3및 A4중 하나는 =N- 이고, 나머지는 =CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, A1은 =N-이고, A2, A3및 A4는 =CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, A4는 공유결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, A1은 A5인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, A2및 A3중 하나는 =CH-이고, 나머지는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R6내지 R10중 3개 이상은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R6내지 R10중 4개는 H 이고, 나머지는 F, Cl, Br 또는 CF3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R6, R7, R9및 R10은 H 이고, R8은 F, Cl, Br 또는 CF3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 COY2이고 R2는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, Y2는 NR16R17또는 NHCH2COY3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, Y2는 NHCH2R18또는 NHCH2CONHCH3이고, R18는 피리딜 또는 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (2-히드록시-에틸)-아미드
    4-클로로-N-[4-클로로-5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-3-니트로-벤젠술폰아미드
    3-아미노-4-클로로-N-[4-클로로-5-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[4-(3,4디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-티아졸-2-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    N-[1-(2-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티아졸-4-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일]-아세트아미드
    4-브로모-N-[4-클로로-5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[4-클로로-5-(2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-클로로-N-[4-클로로-5-(7-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-클로로-N-[4-클로로-5-(3,3-디메틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-l-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[4-클로로-5-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-(4-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-3-클로로-티오펜-2-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 메틸아미드
    4-(5-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸)-4-클로로-티오펜-3-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (2-히드록시-에틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (2-히드록시-에틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-7-플루오로-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (2-히드록시-에틸)-아미드
    ｛[4-(5-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-4-클로로-티오펜-3-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카아보닐]-아미노｝-아세트산메틸에스테르
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산메틸카바모일메틸-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝티오펜-2-카아보닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산메틸카바모일메틸-아미드
    4-(5-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-4-클로로-티오펜-3-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산(피리딘-4-일메틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산(피라진-2-일메틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아미드
    N-[1-(4-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-3-클로로-티오펜-2-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일]-아세트아미드
    3-아미노-N-[1-(4-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-3-클로로-티오펜-2-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일]-프로피온아미드
    4-(4-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-3-클로로-티오펜-2-카아보닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (2-아미노-에틸)-아미드
    4-(3-클로로-4-｛[(4-클로로-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-티오펜-2-카아보닐)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카르복시산 (2-
    아미노-에틸)-아미드
    3-아세틸아미노-N-(l-(4-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-3-클로로-티오펜-2-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일]-프로피온아미드
    4-아세틸아미노-N-[1-(4-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-3-클로로-티오펜-2-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일]-부틸아미드
    N-[1-(4-｛[(4-브로모-벤젠술포닐)-메틸-아미노]-메틸｝-3-클로로-티오펜-2-카아보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일]-4-(3-에틸-우레이도)-부틸아미드
    4-브로모-N-[5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-티오펜-3-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[5-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-퓨란-2-일]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[6-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-피리딘-2-일메틸]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[4-클로로-3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-벤질]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-4-플루오로-벤질]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-4-니트로-벤질]-N-메틸-벤젠술폰아미드
    4-브로모-N-[4-브로모-3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카아보닐)-벤질]-N-메틸벤젠술폰아미드; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 의학적 또는 수의학적 치료제로서의 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 화합물은 호르몬 의존성 암, 자궁내막증 또는 양성 전립선 증식의 치료를 위해 사용되거나, 피임제로서, 보조적 불임치료 프로그램의 보조제로서 또는 행동 변경제(behaviour modifying agent)로서 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 20 또는 21항에 있어서,상기 화합물은 인간 의약에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 조성물은 경구투여를 위한 정제 또는 캅셀인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제 24항 또는 제 25항에 있어서, 상기 조성물은 호르몬 의존성 암, 자궁내막증 또는 양성 전립선 증식의 치료를 위해 사용되거나, 피임제로서, 불임치료 프로그램을 보조하기 위한 보조제로서, 또는 행동 개선제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 조성물 내 구성성분으로서의 용도.
  28. 제 1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 대상에게투여하는 것을 특징으로 하는 의학적 또는 수의학적 치료 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 대상은 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 치료할 질병이 호르몬 의존성 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 치료할 질병이 유방암 또는 전립선암인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 치료할 질병이 자궁내막증인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 치료할 질병이 양성 전립선 증식인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 치료할 질병이 불임인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 치료의 목적이 피임인 것을 특징으로 하는방법.
  36. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 치료 대상이 성범죄자인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 입체 중심(stereogenic centre)을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 인간 또는 동물 대상에 있어, 호르몬 의존성 암, 자궁 내막증, 양성 전립선 증식 또는 불임의 치료 방법, 인간 또는 동물 대상에 있어서의 피임 방법 또는 인간 또는 동물 대상에 있어 행동 변경방법으로서, 하기 화학식 1의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물을 치료 유효양으로 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 1]
    상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 A5및 A6로부터 독립적으로 선택되고;
    A4는 공유결합이거나 A5이고; 이 경우, A4가 공유결합이면, A1내지 A3중 하나는 A6이고, 다른 2개는 A5이며, A4가 A5이면 A1내지 A3모두 A5이고;
    A5는 C-R13및 N으로부터 선택되고;
    A6는 N-R14, S 및 O로부터 선택되며;
    R1은 H, NHY1및 COY2로부터 선택되고 R2는 H이거나; 혹은 R1및 R2둘다 메틸이거나, 또는 함께 =O이고;
    R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, NH2, F, Cl, Br, O-알킬, O-저급 알케닐, CH2NMe2및 CF3로부터 선택되고 ;
    R13는 H, F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Me, Et, OMe, NMe2및 CF3로부터 선택되며;
    R14는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    W는 CH 및 N으로부터 선택되며;
    X 는 CH2, O, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐로부터 선택되고;
    Y1은 CO-저급알킬, CO-저급알케닐, CO(CH2)bY3, CO(CH2)bCOY3및CO(CH2)bNHCOY3로부터 선택되며;
    Y2는 OR15, NR16R17및 NH(CH2)cCOY3로부터 선택되고;
    Y3는 알킬, 저급 알케닐, OR15및 NR16R17로부터 선택되고;
    R15는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18로부터 선택되며
    R16및 R17은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18로부터 선택되거나, 또는 둘이 함께 -(CH2)2-Z-(CH2)2-이고;
    R18은 OH 및, 각각 저급 알킬, 저급 알케닐기 치환기를 가질 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되며;
    Z 는 O, CH2, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐로부터 선택되고;
    a 는 0 내지 4이고; 및
    b 및 c 는 1 내지 3임.
  39. 하기 화학식 1의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조성물 제조방법으로서, a) 카르복시산 및 고리형 아민으로부터 아마이드를 형성하는 단계; 및, b) 술포닐 클로라이드 및 아민으로부터 술폰 아미드를 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 1]
    상기 식에서, A1, A2및 A3는 각각 A5및 A6로부터 독립적으로 선택되고;
    A4는 공유결합이거나 A5이고; 이 경우, A4가 공유결합이면, A1내지 A3중 하나는 A6이고, 다른 2개는 A5이며, A4가 A5이면 A1내지 A3모두 A5이고;
    A5는 C-R13및 N으로부터 선택되고;
    A6는 N-R14, S 및 O로부터 선택되며;
    R1은 H, NHY1및 COY2로부터 선택되고 R2는 H이거나; 혹은 R1및 R2둘다 메틸이거나, 또는 함께 =O이고;
    R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11및 R12는 각각 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, NH2, F,Cl, Br, O-알킬, O-저급 알케닐, CH2NMe2및 CF3로부터 선택되고 ;
    R13는 H, F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, Me, Et, OMe, NMe2및 CF3로부터 선택되며;
    R14는 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    W는 CH 및 N으로부터 선택되며;
    X 는 CH2, O, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐로부터 선택되고;
    Y1은 CO-저급알킬, CO-저급알케닐, CO(CH2)bY3, CO(CH2)bCOY3및 CO(CH2)bNHCOY3로부터 선택되며;
    Y2는 OR15, NR16R17및 NH(CH2)cCOY3로부터 선택되고;
    Y3는 알킬, 저급 알케닐, OR15및 NR16R17로부터 선택되고;
    R15는 H, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18로부터 선택되며
    R16및 R17은 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 (CH2)aR18로부터 선택되거나, 또는 둘이 함께 -(CH2)2-Z-(CH2)2-이고;
    R18은 OH 및, 각각 저급 알킬, 저급 알케닐기 치환기를 가질 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택되며;
    Z 는 O, CH2, S, SO2, NH, N-저급 알킬 및 N-저급 알케닐로부터 선택되고;
    a 는 0 내지 4이고; 및
    b 및 c 는 1 내지 3임.
  40. 제 38항에 있어서, 단계 a)는 일반식 7의 조성물과 일반식 6의 조성물을 반응시켜 일반식 9의 조성물을 수득하는 반응이고, 단계 b)는 일반식 9의 조성물을 일반식 8의 조성물과 반응시켜 화학식 1의 조성물을 형성하는 반응으로서, 상기 일반식 6, 7, 8 및 9는 발명의 상세한 설명에서 정의된 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 38항에 있어서, 단계 a)는 일반식 10의 조성물과 일반식 6의 조성물을 반응시켜 화학식 1의 조성물을 수득하는 반응이고, 단계 b)는 일반식 7의 조성물을 일반식 8의 조성물과 반응시켜 일반식 10의 조성물을 형성하는 반응으로서, 상기 일반식 6, 7, 8 및 10은 발명의 상세한 설명에서 정의된 것을 특징으로 하는 방법.
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