JP2003519230A - エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体 - Google Patents

エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体

Info

Publication number
JP2003519230A
JP2003519230A JP2001550225A JP2001550225A JP2003519230A JP 2003519230 A JP2003519230 A JP 2003519230A JP 2001550225 A JP2001550225 A JP 2001550225A JP 2001550225 A JP2001550225 A JP 2001550225A JP 2003519230 A JP2003519230 A JP 2003519230A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
endothelin
compound
alkyl
isoxazolyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001550225A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4202649B2 (ja
JP2003519230A5 (ja
Inventor
ウ・チェンデ
ジョージ・ダブリュー・ホランド
ナタリー・ブロック
Original Assignee
テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン filed Critical テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン
Publication of JP2003519230A publication Critical patent/JP2003519230A/ja
Publication of JP2003519230A5 publication Critical patent/JP2003519230A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4202649B2 publication Critical patent/JP4202649B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 チエニル−、フリル−、ピロリル−およびフェニルスルホンアミド、その薬学的に許容され得る誘導体の処方、およびエンドセリン族のペプチドの活性を修飾するまたは変化させる方法を提供する。特に、Ｎ−(イソオキサゾリル)チエニルスルホンアミド、Ｎ−(イソオキサゾリル)フリルスルホンアミド、Ｎ−(イソオキサゾリル)ピロリルスルホンアミド、およびＮ−(イソオキサゾリル)フェニルスルホンアミド、それらの処方、およびエンドセリン ペプチドがエンドセリン受容体へ結合するのを阻害するために、これらのスルホンアミドを用いる方法を提供する。エンドセリンの活性を阻害する１個もしくはそれ以上のこれらのスルホンアミド、またはその薬学的に許容され得る誘導体を有効量投薬することによる、エンドセリン−介在疾患を処置する方法もまた提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (関連出願) 優先権主張は、Wu et al.らの１９９９年１２月３１日に出願された、“エン
ドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体”なる発明の名
称の仮出願番号６０／１７４,１０４に対して行なっている。米国目的および適
当な任意の国に関して、本仮出願の内容をその全体を明細書に包含させる。
【０００２】 発明の分野 本発明は、ペプチドのエンドセリンファミリーの活性の調節をする化合物に関
する。特に、本発明はスルホンアミドおよびスルホンアミド誘導体のエンドセリ
ンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用に関する。
【０００３】 発明の背景 血管内皮は、内皮−由来血管収縮剤ペプチド、エンドセリン(ＥＴ)を含む、種
々の血管活性物質を放出する(例えば、Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev. P hysiol. 48: 307-320；Furchgott and Zawadski (1980) Nature 288: 373-376参
照)。ブタ大動脈内皮細胞の培養上清からもともと同定されたエンドセリン(Yana
gisawa et al. (1988) Nature 332: 411-415参照)は、強力な２１アミノ酸ペプ
チド血管収縮剤である。それは非常に強力な昇圧剤として既知であり、内皮、気
管、腎臓および脳の細胞を含む多くの細胞タイプにより生成される。エンドセリ
ンは、エンドセリンプロテアーゼにより開裂されて３８(ヒト)または３９(ブタ)
アミノ酸ペプチドを作るシグナル配列を含む２０３アミノ酸前駆体プレプロエン
ドセリンとして合成される。大エンドセリンと呼ばれるこの中間体は、インビボ
で、成熟した生理学的に活性な形に、金属依存的中性プロテアーゼであるように
見える推定エンドセリン変換抗酵素(ＥＣＥ)により加工されされる(例えば、Kas
hiwabara et al. (1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340参照)。開裂は、生理学的応
答の誘導に必要である(例えば、ｖon Geldern et al. (1991)Peptide Res. 4: 3
2-35参照)。ブタ大動脈内皮細胞において、３９アミノ酸中間体、大エンドセリ
ンはＴｒｐ21−Ｖａｌ22結合で加水分解されてエンドセリン−１およびＣ−末端
フラグメントとなる。類似の開裂がヒト細胞で、３８アミノ酸中間体から起こる
。強力な血管収縮剤活性を示す３つの異なるエンドセリンイソペプチド、エンド
セリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３が同定されている。
【０００４】 ３つのイソペプチドエンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン
−３は、３つの遺伝子のファミリーによりコードされる(Inoue et al. (1989) P roc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867参照；またSaida et al. (1989)J. B iol. Chem. 264: 14613-14616参照)。３つのヒト遺伝子のヌクレオチド配列は、
成熟２１アミノ酸ペプチドをコードする領域で非常に保存的であり、このペプチ
ドＣ−末端部分は同一である。エンドセリン−２は(Ｔｒｐ6,Ｌｅｕ7)エンドセ
リン−１およびエンドセリン−３は(Ｔｈｒ2,Ｐｈｅ4,Ｔｈｒ5,Ｔｙｒ6,Ｌｙｓ7 ,Ｔｙｒ14)エンドセリン−１である。これらのペプチドは、したがって、Ｃ−末
端で非常に保存的である。エンドセリンの内皮細胞からの放出は、種々の化学的
および物理的刺激により調節され、転写および／または翻訳のレベルで制御され
るように見える。遺伝子コードエンドセリン−１の発現は、アドレナリン、トロ
ンビンおよびＣａ2+イオノフォアを含む化学的刺激により増加する。内皮からの
エンドセリンの放出は、アンギオテンシンII、バソプレッシン、エンドトキシン
、シクロスポリンおよび他の因子により刺激され(Brooks et al. (1991) Eur. J . Pharm. 194:115-117参照)、硝酸により阻害される。内皮細胞は、アセチルコ
リンおよびブラジキニンのような血管作用薬で刺激したとき、硝酸または関連物
質を含む生存期間が短い内皮−由来弛緩因子(ＥＤＲＦ)を分泌するように見え(P
almer et al. (1987) Nature 327: 524-526)。エンドセリン−誘導血管収縮はま
た心房性ナトリウム利尿因ペプチド(ＡＮＰ)により減弱される。
【０００５】 エンドセリンペプチドは、多くの生物学的活性をインビトロおよびインビボで
示す。エンドセリンは、強く、持続した血管収縮をラットにおいておよび単離血
管平滑筋調製物でインビボで惹き起こす；またエイコサノイドおよび内皮−由来
弛緩因子(ＥＤＲＦ)の潅流血管床からの放出を惹き起こす。エンドセリン−１の
静脈内注射ならびに血管および他の平滑筋組織へのインビトロ投与は、長く持続
する昇圧効果および収縮を各々作る(例えば、Bolger et al. (1991) Can. J. Ph ysiol. Pharmacol. 69: 406-413参照)。単離血管ストリップにおいて、例えば、
エンドセリン−１は強力(ＥＣ50＝４×１０-10Ｍ)な、ゆっくり作用するが、永
続する、収縮剤である。インビボで、１回投与は血圧を約２０から３０分上昇さ
せる。エンドセリン−誘導血管収縮は、既知の神経物質またはホルモン因子のア
ンタゴニストでは影響を受けないが、カルシウムチャンネルアンタゴニストによ
りなくなる。カルシウムチャンネルアンタゴニストは、しかし、カルシウム流入
は、エンドセリンに対する長く続く収縮応答に必要であるように見えるため、カ
ルシウム流入の阻害をもたらすことが最もありそうである。
【０００６】 エンドセリンはモルモット心房でまたレニン放出を介在し、ＡＮＰ放出を刺激
し、そして、陽性変力作用を誘導する。肺で、エンドセリン−１は強力な気管支
収縮剤として作用する(Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182
)。エンドセリンは腎臓血管抵抗を増加し、腎臓血流を低下し、糸球濾過速度を
低下させる。それは糸球メサンギウム細胞の強力なマイトージェンであり、この
ような細胞でホスホイノスチドカスケードを発動する(Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797)。
【０００７】 エンドセリンに対して特異的に高い親和性結合部位(２−６×１０-10Ｍの範囲
の解離定数)が、血管系、および腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎および脳を含
む他の組織にある。結合はカテコールアミン、血管作用ペプチド、神経毒または
カルシウムチャンネルアンタゴニストで阻害されない。エンドセリンは、他の自
律神経レセプターと区別され、カルシウムチャンネルのボルト数依存性であるレ
セプター部位に結合し、相互作用する。競合的結合試験は、エンドセリンイソペ
プチドに対して異なる親和性を有する複数のクラスのレセプターが存在すること
を示す。ヘビにかまれた被害者の重篤な冠状動脈の血管痙攣をもたらすヘビAtra ctaspis eingadensisの毒液由来のペプチド毒素のグループであるサラフォトキ
シンは、エンドセリン−１に構造的および機能的相同性を有し、同じ心臓膜レセ
プターに競合的に結合する(Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10:
212-214)。
【０００８】 ＥＴAおよびＥＴBと名付けられている２つの別のエンドセリンレセプターが同
定されており、各レセプターをコードするＤＮＡクローンが同定されている(Ara
i et al. (1990) Nature 348: 730-732；Sakurai et al. (1990) Nature 348: 7
32-735)。クローン化ＤＮＡによりコードされるタンパク質のアミノ酸配列に基
づいて、各レセプターが７つの膜を貫通して広がるドメインを含み、Ｇプロテイ
ン結合膜タンパク質と構造的類似性を示すと考えられる。両方のレセプターをコ
ードするメッセンジャーＲＮＡは、心臓、肺、腎臓および脳を含む種々の組織で
検出されている。レセプターサブタイプの分布は組織特異的である(Martin et a l. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137)。ＥＴAレセプター
は、エンドセリン−１に特異的であるように見え、心臓血管組織に優勢である。
ＥＴBレセプターは、中枢神経系および腎臓を含む非血管心臓組織に優勢であり
、３つのエンドセリンイソペプチドと相互作用する(Sakurai et al. (1990) Nat ure 348: 732-734)。加えて、血管平滑筋上に発生するＥＴAレセプターは、血管
収縮と連結し、血管痙攣、腎臓および中枢神経系膝窩と関連している；一方、Ｅ
ＴBレセプターは血管内皮に局在し、血管拡張と連結し(Takayanagi et al. (199
1) FEBS Lttrs. 282: 103-106)、気管支収縮疾患と関連している。
【０００９】 レセプタータイプの分布および各レセプタータイプに対する各イソペプチドの
異なる親和性の力で、エンドセリンイソペプチドの活性は異なる組織で変化する
。例えば、エンドセリン−１は125Ｉ−標識エンドセリン−１の結合を、心臓血
管組織で、エンドセリン−３よりも４０〜７００倍より強力に阻害する。腎臓、
副腎および小脳のような非心臓血管組織における125Ｉ−標識エンドセリン−１
結合は、エンドセリン−１とエンドセリン−３で同程度阻害され、これはＥＴA
レセプターが心臓血管組織で優勢であり、ＥＴBレセプターが非心臓血管組織で
優勢であることを示す。
【００１０】 エンドセリン血漿レベルは、ある種の疾患状態で上昇する(例えば、その記載
の全体を引用して本明細書に包含させる国際ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２７９７９お
よびＵＳ特許５,３８２,５６９参照)。健康個体のエンドセリン−１血漿レベル
は、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)で測定して、約０.２６−５ｐｇ／ｍｌであ
る。エンドセリン−１およびその前駆体、大エンドセリンの血中レベルは、ショ
ック、心筋梗塞、血管痙攣性アンギナ(vasospastic angina)、腎不全および種々
の結合組織疾患で上昇する。血液透析または腎臓移植に付されている患者、また
は心臓性ショック、心筋梗塞または肺性高血圧の患者では、３５ｐｇ／ｍｌほど
高いレベルが観察されている(Stewart et al. (1991) Annals Internal Med. 11 4 : 464-469参照)。エンドセリンが全身性よりむしろ局所的調節因子であるゆに
見えるため、内皮／平滑筋界面でのエンドセリンのレベルが循環レベルより高い
ことはありそうである。
【００１１】 上昇したレベルのエンドセリンはまた虚血性心臓疾患に罹患している患者で測
定されている(Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119:801-806, Ray et al. (1992) Br. Heart J. 67:383-386)。循環および組織エンドセリン免疫反応性は
、進行したアテローム性動脈硬化の患者で２倍以上に増加する(Lerman et al. (
1991) New Engl. J. Med. 325:997-1001)。増加したエンドセリン免疫反応性は
、バーガー病(Kanno et al. (1990) J. Amer. Med. Assoc. 264:2868)およびレ
イノー現象(Zamora et al. (1990) Lancet 336 1144-1147)にも関連する。増加
した循環エンドセリンはまた経皮的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)を経験した患者(Tah
ara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40:1235-1237；Sanjay et al. (1991) C irculation 84(Suppl. 4):726)、および肺性高血圧の個体(Miyauchi et al. (19
92) Jpn. J. Pharmacol.58:279P；Stewart et al. (1991) Ann.Internal Medici ne 114:464-469)で観察された。したがって、増加したエンドセリンレベルと多
くの疾患状態の間の相関を支持する臨床的ヒトでのデータがある。
【００１２】 エンドセリンアゴニストおよびアンタゴニスト エンドセリンがある種の疾患状態と関連し、多くの生理学的効果に関連してい
るため、エンドセリン−レセプター相互作用および血管収縮剤活性のようなエン
ドセリン−関連活性を妨害するまたは増強する化合物が目的のものである。エン
ドセリン拮抗活性を示す化合物は同定されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂ
と命名されたStreptomyces misakiensisは、ＥＴAレセプターアンタゴニストと
して同定されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは環式ペンタペプチド、シクロ(Ｄ−
Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ)であり
、これは125Ｉ−標識エンドセリン−１結合を、心臓血管組織で濃度依存的方法
で阻害するが(大動脈平滑筋でＩＣ50 １.４μＭ、心室膜で０.８μＭおよび培
養大動脈平滑筋細胞で０.５μＭ)、ＥＴBレセプターが優勢である組織において
は１００μＭまでの濃度でレセプターへの結合の阻害をしない。シクロ(Ｄ−Ａ
ｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ)(ＢＱ−１２３)のようなＢＥ
−１８２５７Ｂに関連する環式ペンタペプチドは合成され、ＥＴAレセプターア
ンタゴニストとしての活性を示すことが示されている(Ishikawa et al.らの米国
特許５,１１４,９１８参照；またBANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDのＥＰＡ１
０４３６１８９も参照(１９９１年１０月７日))。これらの環式ペプチドによる
エンドセリン−１のエンドセリン−特異的レセプターへの結合の阻害を測定する
試験は、これらの環式ペプチドは優勢にＥＴAレセプターに結合することを示す
。他のペプチドおよび非ペプチド性ＥＴAアンタゴニストが同定されている(例え
ば、５,３５２,８００、５,３３４,５９８、５,３５２,６５９、５,２４８,８０
７、５,２４０,９１０、５,１９８,５４８、５,１８７,１９５、５,０８２,８３
８参照)。これらは、他の環式ペンタペプチド、アクリトリペプチド、ヘキサペ
プチドアナログ、ある種のアントラキノン誘導体、インダカルボン酸、ある種Ｎ
−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミド、およ
びある種のナフタレンスルホンアミド(Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 4 4 :1348-1356；Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45:74-8；Ishikawa et al.
(1992) J.Med. Chem. 35:2139-2142；Ishikawa et al.らの米国特許５,１１４,
９１８；ＥＰ Ａ１ ０５６９１９３；ＥＰ Ａ１ ０５５８２５８；BANYU PH
ARMACEUTICAL CO., LTDらのＥＰ Ａ１ ０４３６１８９(１９９１年１０月７日
)；カナダ特許出願２,０６７,２８８；カナダ特許出願２,０７１,１９３；米国
特許５,２０８,２４３；米国特許５,２７０,３１３；米国特許５,６１２,３５９
、米国特許５,５１４,６９６、米国特許５,３７８,７１５；Cody et al. (1993)
Med. Chem. Res. 3:154-162；Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45:1041-104
6；Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45:1029-1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305:41-44；Oshashi et al. (1002) J. Antibiot 45:1684-1685；
ＥＰ Ａ１ ０４９６４５２；Clozel et al. (1993) Nature 365:759-761；国
際特許出願ＷＯ９３／０８７９９；Nishikibe et al. (1993) Life Sci. 52:717
-724；およびBenigni et al. (1993) Kidney Int. 44:440-444)。エンドセリン
ペプチドアンタゴニストであるスルホンアミドは、米国特許５,４６４,８５３、
５,５９４,０２１、５,５９１,７６１、５,５７１,８２１、５,５１４,６９１、
国際ＰＣＴ出願９６／３１４９２および国際ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２７９７９。
一般に、同定化合物はインビトロアッセイで、ＥＴAアンタゴニストとして約５
０−１００μＭまたはそれ以下の濃度で活性を有する。多くのこのような化合物
が、インビボ動物モデルで活性を有することがまた示されている。
【００１３】 治療剤としてのエンドセリンアンタゴニストおよびアゴニスト エンドセリンアンタゴニストまたはアゴニスト活性を評価する標準インビトロ アッセイで、１０-4以下の桁のＩＣ50またはＥＣ50濃度の活性を示す化合物が、
薬理学的有用性を有すると認識されている(例えば、米国特許５,３５２,８００
、５,３３４,５９８、５,３５２,６５９、５,２４８,８０７、５,２４０,９１０
、５,１９８,５４８、５,１８７,１９５および５,０８２,８３８参照)。この活
性のおかげで、これらの化合物は末端循環不全のような高血圧、狭心症、心筋症
、動脈硬化、心筋梗塞、肺性高血圧、血管痙攣、血管再狭窄、レイノー病のよう
な心臓疾患、脳大動脈痙攣、脳虚血、くも膜下出血後の後期脳痙攣のような脳卒
中、喘息、気管支収縮、腎不全、特に虚血後腎不全、急性腎不全のようなシクロ
スポリン腎毒性、大腸炎、ならびに他の炎症性疾患、エンドセリンに起因するま
たは関連する内毒素ショック、およびエンドセリンが関与している他の疾患の処
置に有用であると考えられる。
【００１４】 エンドセリンおよびその関連物のある種の疾患への多くの生理学的作用の観点
から、エンドセリンはこれらの異常生理学的状態に重要な役割を担うと考えられ
る(例えば、Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738；Tomita et al. (
1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127；Kurihara et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S13-S17；Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493-
1508；Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428参照)。エンドセ
リンペプチドファミリーの機能および構造のより詳細な知識が、このような状態
の進行および処置における病識を提供するであろう。
【００１５】 エンドセリン介在または関連疾患の更なる理解を得るおよび処置を開発する助
けのために、エンドセリン活性を調節または変容させる化合物の同定が必要であ
る。特異的アンタゴニストまたはアゴニストとして働くもののようなエンドセリ
ン活性を調節する化合物の同定は、エンドセリンの機能の解明の助けとなるだけ
でなく、治療的に有用な化合物の産生もし得るであろう。特に、エンドセリンペ
プチドのＥＴAまたはＥＴBレセプターとの相互作用を特異的に干渉する化合物が
、エンドセリンペプチドの必須の特徴の同定に有用であり、治療剤の設計を助け
、そして疾病特異的治療剤として有用であり得るはずである。上記のように、多
くの化合物、特にスルホンアミド化合物が強力なエンドセリンアンタゴニストで
あり、したがって、理想的な臨床的な候補物である。臨床的使用のために、強力
な化合物をインビボ活性のために最適化し、種々の投与経路のための安定製剤お
よび適当な製剤が必要である。
【００１６】 したがって、１個以上のエンドセリンイソペプチドの生物学的を調節する能力
を有し、インビボ活性を示す化合物を提供することが本明細書の目的である。イ ンビボ で特異的エンドセリンアンタゴニストとしての使用を有する化合物の提供
が別オン目的である。エンドセリンペプチドとＥＴAレセプターの相互作用と特
異的に相互作用するまたは阻害する化合物の使用も目的である。エンドセリン介
在疾患の処置に有用なこのような化合物の製剤の提供も目的である。これらの化
合物は、エンドセリン介在疾患および障害の処置に有用な治療剤として有用であ
るべきである。
【００１７】 発明の要約 スルホンアミド、スルホンアミドの製剤およびエンドセリンペプチドとＥＴA
および／またはＥＴBレセプターの相互作用を調節する方法を提供する。特に、
スルホンアミド、スルホンアミドの製剤およびエンドセリンペプチドのＥＴAま
たはＥＴBレセプターへの結合を阻害する方法を提供する。スルホンアミドは置
換または非置換チエニル、フリル、ピロリルおよびフェニルスルホンアミドであ
る。
【００１８】 特に好ましいスルホンアミドは、Ｎ−イソキサゾリルチエニル、フリル、ピロ
リルおよびフェニルスルホンアミドであり、ここでチオフェン、フラン、ピロー
ルまたはベンゼン環は、１個または２個の水素置換基のみしか有しないアリール
基、好ましくはフェニル基置換で置換される。これらの化合物は、アリール基が
２個以上の水素置換基を有する化合物と比較して、疎水性に付随する毒性を回避
しながら、優れた効果、選択性、効力、バイオアベイラビリティー、インビボ半
減期および／または安定性を有する。加えて、これらの化合物は標準インビトロ およびインビボ毒性試験で良好なプロフィールを示す。
【００１９】 インビボ投与のために、化合物の可能性のある溶血性特性を減少させるために
、本明細書に記載のスルホンアミドに適当な程度の親水性を達成することが望ま
しいことが示されている。これは、例えば、チオフェン、フラン、ピロールまた
はベンゼン環を置換するアリール基がテトラ−、ペンタ−またはヘキサ置換、好
ましくはテトラ−またはペンタ−置換である化合物において達成される。アリー
ル基がテトラ置換である場合、好ましくは１、２、４および６位を置換する。１
−位の置換基がチオフェン、フラン、ピロールまたはベンゼン環への架橋である
。２、４または６位の置換基の一つは好ましくはヒドロキシル、アセトキシ、カ
ルボキシル、スルホニル、アシル、ヘテロアリール、オキシム、ハライド、擬ハ
ライドおよびカルボキサミドのような極性基である。このような置換基は、エン
ドセリンアンタゴニスト活性および化合物の親水性を増強する。
【００２０】 アリール基がアルキル基、より特異的アリルメチル基のような３つの非極性基
で置換されている場合、アリール基は好ましくはペンタ−またはヘキサ置換であ
る。このようなペンタ置換アリール基において、４番目の置換基はチオフェン、
フラン、ピロールまたはベンゼン環への架橋であり、５番目の置換基は好ましく
はヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル、スルホニル、アシル、ヘテロアリ
ール、オキシム、ハライド、擬ハライドおよびカルボキサミドのような極性基で
ある。このような置換は、治療的使用のための最高レベルの活性の達成のために
好ましい。
【００２１】 上記置換パターンは、良好なバイオアベイラビリティー、長いインビボ半減期
、および／または良好なインビボ効力の化合物を提供する。本明細書の記載の観
点から、他のこのような最適な置換パターンおよび置換基は、経験的に、適当な
動物モデルを使用して経験的に決定できる。
【００２２】 本明細書で提供される製剤および方法で使用する化合物は、式Ｉ：
【化６】 を有するスルホンアミドおよびそれらの薬学的に許容される誘導体であり、ここ
でＡｒ1はアリールまたはヘテロアリール基、非置換またはアルキル基、アリー
ル基、置換アリール基、ニトロ基、アミノ基またはハライドを含む１個以上の置
換基で置換されている；またはアルキル基である。特に、Ａｒ1はアルキルまた
は５もしくは６員置換または非置換芳香族またはヘテロ芳香族環、特に３−また
は５−イソキサゾリル、ピリダジニル、２−ピラジニルを含むピラジニル、２−
チアゾリルを含むチアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルを含
むベンゾチアジアゾリル、２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを含む
ベンズオキサジアゾリル、２−ピリミジニルを含むピリミジニル、またはアリー
ルオキシ置換ベンゼン基を含む置換ベンゼン基または２環式または３環式炭素ま
たはヘテロ環式環である。
【００２３】 Ａｒ1のより好ましい基は、３−または５−イソキサゾリルである。これらの
実施態様において、化合物は式II：
【化７】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである： (ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアル
キル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアル
キル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカル
ボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換
または非置換ウレイドから選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキ
ニル部分は約１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであ
り、アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハラ
イドではない場合を除く；または (ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または (iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を
形成する〕 を有する。
【００２４】 本明細書の好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ2は各々独立してアルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライド
またはＨから選択されるが、Ｒ2はハライドではない場合を除く。
【００２５】 本明細書で提供される組成物および方法で使用するための化合物において、Ａ
ｒ2は式：
【化８】 〔式中、 Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)ＮＨ(ＣＨ2)r、
(ＣＨ2)m(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)(ＣＨ2)sＮＨ(ＣＨ2)r、Ｃ＝Ｎ
(ＯＨ)(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)(ＣＨ＝ＣＨ)sＮＨ(ＣＨ2)r、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ 2 )r、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ2)r、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ2)m(ＣＨ＝ＣＨ)(Ｃ
Ｈ2)r、(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)rＯ、または(ＣＨ2)Ｓ(Ｏ)nである；ここでｎは０−
２である；ｍ、ｓおよびｒは各々独立して０から６、好ましくは０から３である
；ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ2)zであり、ここでｚは０から６、好ましくは０から
３、より好ましくは１である；そしてＹはＯ、Ｓ、またはＲ8およびそれらが結
合している原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式
環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好
ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは好ましくは−Ｃ(
Ｙ)−Ｗ−または(ＣＨ2)zである； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41 、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、または
一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミ
ノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノま
たはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立し
て０または１である； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択
される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯ
ＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アル
キルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アル
ケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキ
シ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル
、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロ
ライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、Ｃ
Ｎ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級ア
ルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級ま
たは２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(
ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アル
キル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ
−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3) 2 、スルホニルクロライド、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキル
アリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨ、および
−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50から選択される； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々好ましくは水素
、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択される；ｘお
よびｙは各々独立して０から１４である；そしてＲ50は水素、低級アルキル、低
級アルコキシまたはヘテロアリールのような置換基である；または (ii)環上の隣接炭素を置換するＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも２
個が、アルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオ
キシ(即ち−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｓ
−であり、ここでｎは１から４、好ましくは１または２)を形成し、これは非置
換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
低級アルキルで置き換えることにより置換され、他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および
Ｒ9は(ｉ)のように選択される；そして Ｘは−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は水素ま
たは約３０までの、好ましくは１から１０、より好ましくは１から６炭素原子を
含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール
、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ15およびＳ(Ｏ)nＲ15から選択され、ここで
ｎは０−２である；Ｒ15は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール
、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアル
キル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ11およびＲ15は非置
換または、各々独立して水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、
アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グ
リコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール
、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、ＣＯ2Ｒ16
、ＯＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)nＲ16であり、ここでｎは０−２、ＮＨＯＨ、ＮＲ 12 Ｒ16、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16およびＣＯＮＲ12Ｒ16を含むと定
義される、Ｚから選択される１個以上の置換基で置換される；Ｒ16は水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル
、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、クロライド、ＮＨＲ50、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールま
たは−(ＣＨ2)xＯＨである；Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは
ヘテロアリールのような置換基である；ｘは０から１４である；Ｒ11およびＺか
ら独立して選択されるＲ12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ17およびＳ(Ｏ)nＲ1 7 であり、ここでｎは０−２から選択される；Ｒ17は水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、
アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであ
る；Ｒ12およびＲ16は、一緒にアルキレンを形成し得る；Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15およ
びＲ16の各々は、Ｚに関して記載の適当な基で更に置換し得る〕 を有するチオフェン、フラン、ピロールまたはフェニル基である。
【００２６】 本明細書の全実施態様において、Ｘは好ましくはＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、よ
り好ましくはＳである。
【００２７】 ある種の実施態様において、化合物はＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の最大２
個が水素である但し書きを含んで選択される。他の実施態様において、化合物は
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の最大１個が水素である但し書きを含んで選択さ
れる。
【００２８】 他の実施態様において、化合物は式ＩまたはIIであり、但し、化合物はその記
載を本明細書に包含させる国際特許出願公開ＷＯ９４／２７９７９、ＷＯ９６／
３１４９２、ＷＯ９８／１３３６６およびＷＯ９８／４９１６２に記載の特異的
アリルではない。
【００２９】 他の実施態様において、化合物はＲ8はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2またはフェニルで
はないという但し書きを含んで選択される。
【００３０】 本明細書に記載の化合物の中で、約１０μＭ以下の濃度でエンドセリン介在活
性を約５０％阻害または増加する化合物が好ましい。より好ましいのは、約１μ
Ｍ以下、より好ましくは約０.１μＭ以下、より更に好ましくは約０.０１μＭ、
および最も好ましくは約０.００１μＭ以下の濃度でエンドセリン介在活性を約
５０％阻害または増加するものである。下記のように、インビトロアッセイで即
知恵したＩＣ50濃度は、インキュベーション温度の非直線的関数である。該アッ
セイに関する本明細書に記載の好ましい値は、４℃で行なうものである。アッセ
イを２４℃で行なった場合、幾分高い(表１参照)ＩＣ50濃度が観察される。した
がって、好ましいＩＣ50濃度は、約１０−倍高い。更に、これらの化合物の中で
、標準動物モデルを使用して決定して、最も優れたバイオアベイラビリティーお
よび安定性を示すものがより好ましい。
【００３１】 また本明細書で提供される方法において使用するための最も好ましい化合物は
、ＥＴA選択的であるものであり、即ち、ＥＴAレセプターとＥＴBレセプターと
相互作用するよりも実質的に低い濃度(少なくとも約１０−倍低い、好ましくは
１００−倍低いＩＣ50で)相互作用する。特に、ＥＴAと約１０μＭ以下、好まし
くは１μＭ以下、より好ましくは０.１μＭ以下のＩＣ50で相互作用するが、Ｅ
ＴBと約１０μＭ以上のＩＣ50で相互作用する化合物、またはＥＴBと約１０μＭ
以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは０.１μＭ以下のＩＣ50で相互作
用するが、ＥＴAと約１０μＭ以上のＩＣ50で相互作用する化合物が好ましい。
【００３２】 また興味深いのは、スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物
、水和物およびプロドラッグを含む薬学的に許容される誘導体である。好ましい
のは、薬学的許容される塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロ
カイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキ
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イル
メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラ
ジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのような、しかしこれらに限定さ
れないアミン塩、リチウム、カリウムおよびナトリウムのような、しかしこれら
に限定されないアルカリ金属塩、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな、しかしこれらに限定されないアルカリ土類金属塩、亜鉛のような、しかし
これに限定されない遷移金属塩およびリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナト
リウムのような、しかしこれらに限定されない他の金属塩、好ましくはナトリウ
ム塩類、より好ましくはナトリウム塩、およびまた、塩酸塩および硫酸塩のよう
な、しかしこれらに限定されない無機酸の塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩および
フマル酸塩のような、しかしこれらに限定されない有機酸の塩を含むが、これら
に限定されない。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が本明細書では好ましい。
最も好ましい塩はナトリウム塩である。
【００３３】 高血圧、卒中、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺
性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、呼吸器疾患、喘息を含む炎症性疾患、
気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、
内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗
鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓
血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含
む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、アナフィラキシーシ
ョック、出血性ショック、酸化窒素減弱疾患、およびエンドセリン介在生理学的
応答が関与する、または血管収縮が関与する、またはその症状がエンドセリンア
ンタゴニストまたはアゴニストの投与により軽減できる他の疾患の処置に有効な
量を送達するための、１個以上の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容さ
れるスルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプ
ロドラッグのようなそれらの誘導体、好ましくは塩、より好ましくはナトリウム
塩およびリン酸水素ナトリウム塩を含むが、これらに限定されないナトリウム塩
、最も好ましくはナトリウム塩を含む、適当な経路および手段で投与するための
医薬製剤も提供する。
【００３４】 製剤は任意の所望の経路により投与され、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤
、分散可能錠剤、ピル、カプセル、粉末、吸入用乾燥粉末、徐放性製剤、経鼻お
よび呼吸器送達のためのエアロゾル、経皮送達のためのパッチおよび任意の他の
適当な経路での投与に適当な組成物である。組成物は、経口投与、注射可能水性
または油性溶液またはエマルジョンとしての皮下、筋肉内または静脈内を含む注
射による非経腸投与、経皮投与および他の選択経路に適すべきである。
【００３５】 スルホンアミド誘導体の凍結乾燥粉末、その製造法および凍結乾燥粉末の再構
築形を含む製剤も提供する。粉末を含むバイアルおよびアンプルおよびシリンジ
および他の適当な容器も提供する。
【００３６】 好ましい製剤は、スルホンアミドの薬学的許容される塩、好ましくはナトリウ
ム塩、より好ましくはナトリウム塩、を含む滅菌凍結乾燥粉末を含み、またカプ
セルおよび錠剤を含む。有効量および濃度は、任意の障害の任意の症状を改善す
るのに有効である。
【００３７】 一つの実施態様において、製剤は、１個以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の
１個以上の塩、好ましくはリン酸水素ナトリウムまたはナトリウム塩、より好ま
しくはナトリウム塩を含み、また１個以上の下記のものを含む：リン酸ナトリウ
ムまたはリン酸カリウム、またはシトレートのような緩衝液；ＬＡＢＲＡＳＯＬ ポリエチレングリコール−８ カプリリック カプリック グリセリドである
、Gattefosse SA、Franceが販売)、ＤＭＳＯ、ビス(トリメチルシリル)アセトア
ミド、エタノール、プロピレングリコール(ＰＧ)、またはポリビニルピロリジン
(ＰＶＰ)；およびソルビトールまたはデキストロースのような糖または他の炭水
化物。
【００３８】 他の実施態様において、製剤は固体投与形、好ましくはカプセルまたは錠剤で
ある。好ましい実施態様において、製剤は、１個以上の式Ｉのスルホンアミド化
合物の１個以上の塩、好ましくはリン酸水素ナトリウムまたはナトリウム塩、よ
り好ましくはナトリウム塩を重量で１０−１００％、好ましくは５０−９５％、
より好ましくは７５−８５％、最も好ましくは８０−８５％；ラクトースまたは
微結晶性セルロースのような賦形剤または結合剤を約０−２５％、好ましくは８
−１５％；修飾澱粉またはセルロースポリマーのような、特にクロスカーメロー
スナトリウム(クロースカーメロースナトリウム ＮＦは、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ
の商品名で商品として入手可能、FMC Corporation、Philadelphia、PA)またはグリ
コール酸ナトリウム澱粉のような架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースの
ような崩壊剤を約０から１０％、好ましくは約３−７％；およびステアリン酸マ
グネシウム、タルクおよびステアリン酸カルシウムのような滑沢剤を０−２％含
む、固体投与形、好ましくはカプセルまたは錠剤である。クロスカーメロースナ
トリウムまたはグリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤は、コーティーング
ポリマーの溶解に続く活性剤のすぐの放出のためのセルロース製マトリックスオ
ン急速な破壊を提供する。全ての実施態様において、活性成分および補助成分の
正確な量は経験的に決定でき、投与の経路および処置する疾患の関数である。
【００３９】 錠剤として投与するための固体形も考慮される。それらの正確な量および組成
は、当業者により経験的に決定できる。 このような化合物および製剤の、エンドセリンペプチドとＥＴAおよび／また
はＥＴBレセプターとの相互作用を調節するための使用が提供される。方法は、
レセプターと１個以上のスルホンアミド、または薬学的に許容されるそれらの誘
導体、特にそれらの塩を、レセプターとエンドセリンペプチドを接触させる前、
同時または後に接触させることにより行なう。
【００４０】 エンドセリンペプチドのエンドセリンレセプターへの結合を阻害する方法を提
供する。これらの方法は、レセプターと１個以上の化合物、または薬学的に許容
されるそれらの誘導体、特にそれらの塩を、レセプターとエンドセリンペプチド
を接触させることにより実施する。 高血圧、喘息、ショック、高眼圧症、緑内障、不適当な網膜潅流およびある方
法でエンドセリンペプチドにより介在される他の状態を含むが、これらに限定さ
れない、エンドセリン介在障害の処置、または血管収縮が関与するまたはエンド
セリンアンタゴニストまたはアゴニストの投与により軽減される障害の処置のた
めの方法を提供する。
【００４１】 特に、有効量のスルホンアミド、またはスルホンアミ薬学的に許容される誘導
体を投与することによる、エンドセリン介在障害の処置法を提供する。特に、高
血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、
エリスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支
収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素
ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症お
よび代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾
患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年
期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、酸化窒素減弱疾患、アナフ
ィラキシーショック、出血性ショック、およびエンドセリン介在生理学的応答が
関与する他の疾患を含むエンドセリン介在障害の、薬学的に許容される担体中の
１個以上の本明細書の化合物を投与することによる処置法を提供する。好ましい
処置法は、高血圧および腎不全の処置法である。
【００４２】 より好ましい処置法は、約１０μＭ以下、および好ましくは約５μＭ以下、よ
り好ましくは約１μＭ以下、より更に好ましくは０.１μＭ以下、および最も好
ましくは０.０５μＭ以下のＩＣ50で、エンドセリン−１とＥＴAレセプターの相
互作用を阻害する少なくとも１つの化合物を使用するものである。他の好ましい
方法は、ＥＴA選択的である１個以上の化合物の薬学的許容される塩またはＥＴB 選択的である１個以上の化合物の薬学的許容される塩を含む製剤の使用である。
化合物がＥＴA選択的である方法は、血管拡張が必要である、高血圧のような障
害；および化合物がＥＴB選択的である方法は、気管支拡張を必要とする、喘息
のような障害のためである。
【００４３】 方法の実施に際して、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓疾患、喘息
を含む呼吸器疾患、炎症性疾患、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、
胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管収縮、エリスロポエチン介在血管収
縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショック、肺性高血圧
、新生児肺性高血圧、蹄葉炎、勃起不全、酸化窒素減弱疾患、更年期、骨粗鬆症
および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管
疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更
年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、およびエンドセリン介在
生理学的応答が関与する他の疾患の処置のための、経口、静脈内、局所(local a
nd topical)投与のために製剤された治療的有効濃度の化合物を含む、有効量の
製剤を、これらの障害の１個以上の症状を示す個体に投与する。量は、障害の１
個以上の症状の軽減または解消に有効である。
【００４４】 エンドセリンレセプターサブタイプの同定および単離のための方法も提供する
。特に、記載の化合物を使用したエンドセリンレセプターの検出、識別および単
離法を提供する。特に、方法は、本明細書で提供される化合物を使用したエンド
セリンレセプターの検出、識別および単離法を提供する。
【００４５】 加えて、その特定のエンドセリンレセプターサブタイプに対する優勢な親和性
に基づいた特定の疾患の処置における使用に適した化合物の同定法も提供する。
【００４６】 パッケージング物質、パッケージング物質内にエンドセリン介在障害の症状を
改善する、エンドセリンの作用に拮抗する、またはエンドセリンペプチドのＥＴ
レセプターへの結合を約１０μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効である本明細
書に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体、および該化合物、
または薬学的に許容される誘導体がエンドセリン介在障害の症状を改善する、エ
ンドセリンの作用に拮抗する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへ
の結合を阻害するするために使用されることを示すラベルを含む、工業製品を提
供する。
【００４７】 好ましい実施態様の詳細な説明 定義 特記しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本
発明が属する技術分野の当業者に共通に理解されているものと同じ意味を有する
。本明細書に言及する全ての特許および刊行物は、出典明示により本明細書に包
含する。
【００４８】 本明細書で使用する限り、エンドセリン(ＥＴ)ペプチドは、実質的にエンドセ
リン−１、エンドセリン−２またはエンドセリン−３ペプチドのアミノ酸配列を
有し、強力な血管収縮剤ペプチドとして作用するペプチドを含む。 本明細書で使用する限り、エンドセリン−介在状態は、異常エンドセリン活性
によりもたらされる状態または、エンドセリン活性を阻害する化合物が治療的使
用を有するものである。このような疾患は、高血圧、心臓血管疾患、喘息、炎症
性疾患、眼疾患、月経疾患、産科状態、胃腸疾患、腎不全、肺性高血圧、内毒素
ショック、アナフィラキシーショック、または出血性ショックを含むが、これら
に限定されない。エンドセリン−介在状態はまたエンドセリンレベルを増加させ
る、エリスロポエチンおよび免疫抑制剤のような薬剤での治療によりもたらされ
る状態も含む。
【００４９】 本明細書で使用する限り、特定の疾患の処置のための有効量の化合物は、疾患
に関連する症状を軽減する、またはある場合、減少させるのに十分な量である。
このような量は、１回投与で投与し得、または有効であるレジメにしたがって投
与し得る。量は、疾患を治癒し得るが、典型的に、疾患の症状を軽減するために
投与する。典型的に、反復投与が、症状の所望の軽減をするために必要である。
【００５０】 本明細書で使用する限り、エンドセリンアゴニストは、エンドセリンペプチド
に付随するまたはそれが有する生物学的活性を増強するまたは発現する化合物で
ある。
【００５１】 本明細書で使用する限り、エンドセリンアンタゴニストは、エンドセリン−刺
激血管収縮、萎縮および他のエンドセリン−介在生理学的応答を阻害する医薬ま
たは抗体のような化合物である。アンタゴニストは、エンドセリンとエンドセリ
ン−特異的レセプターの相互作用を妨害することにより、または血管収縮のよう
なエンドセリンイソペプチドに対する生理学的応答活性またはその生物活性を妨
害することにより、作用し得る。したがって、本明細書で使用する限り、エンド
セリンアンタゴニストはエンドセリン−刺激血管収縮または他の応答を妨害する
、またはエンドセリンとＥＴAレセプターのようなエンドセリン−特異的レセプ
ターの相互作用を、当業者に既知のアッセイで評価して妨害する。
【００５２】 可能性のあるアゴニストおよびアンタゴニストの効果は、当業者に既知の方法
を使用して評価できる。例えば、エンドセリンアゴニスト活性は、ラット胸部大
動脈または門脈環状セグメントの単離ラット血管収縮を刺激する能力により同定
できる(Borges et al. (1989) “組織 selectivity of endothelin” Eur. J. P harmacol. 165: 223-230)。エンドセリンアンタゴニスト活性は、エンドセリン
−誘導血管収縮を妨害する能力により評価できる。例示的アッセイは、実施例に
明示する。上記のように、好ましいＩＣ50濃度範囲は、試験化合物をＥＴレセプ
ター−担持細胞と４℃でインキュベートするアッセイを参照して示す。インキュ
ベーション段階を、あまり好ましくない２４℃で行なっているアッセイのデータ
を同定する。比較の目的のために、これらの濃度は、４℃で測定する濃度より幾
分高いことが理解される。
【００５３】 本明細書で使用する限り、バイオアベイラビリティーまたは経口アベイラビリ
ティーは、吸収の速度および程度を言う。バイオアベイラビリティーまたは経口
アベイラビリティーを測定する方法は、当業者に既知である。例えば、本明細書
に記載の任意の化合物のバイオアベイラビリティーまたは経口アベイラビリティ
ーは、化合物の動物への投与、続く一定時間にわたる血液サンプルの採取および
化合物の血中濃度の測定により、経験的に決定できる。インビボ半減期(ｔ1/2)
は、血中の化合物の濃度が２分の１に減少する時間として定義する。静脈内投与
に関する曲線下面積の概算は、経口投与に関する曲線下面積の概算に使用でき、
バイオアベイラビリティーデータを作る。例えば、Milo Gibal (1991) Biopharm
aceuticsおよびPharmacology、4th edition (LeaおよびSediger)参照。
【００５４】 本明細書で使用する限り、効力は、化合物により産生される最大効果を意味す
る。効力は、当業者に既知の方法により測定できる。例えば、化合物およびその
レセプター−エフェクターシステムの特性により決定でき、および濃度−効果曲
線のプラトーを反映する。インビボ効力は、動物モデルで測定される効力を言う
。例えば、本明細書に記載の化合物のインビボ効力は、ラットにおける低酸素症
−誘導肺性高血圧により測定できる。例えば、DiCarlo et al. (1995) Am. J. P hysiol. 269:L690-L697参照。
【００５５】 本明細書で使用する限り、標準インビトロまたはインビボ毒性試験において、
良好なプロフィールを示す化合物の詳説は、化合物が既知のエンドセリンアンタ
ゴニストに対して改善された耐容性を証明することを意味する。特に、本明細書
に記載する限り、Ｐ４５０酵素、特に、ＣＰ４５０２Ｃ９、２Ｃ１９および３Ａ
４酵素の阻害に関して高いＩＣ50値を示す化合物は、標準インビトロ毒性試験で
良好なプロフィールを示す。低い投与量が必要な化合物は、インビボで良好なプ
ロフィールを示す標準インビボ急性低酸素症モデルで増加する、平均肺性動脈圧
(ＭＰＡＰ)の５０％阻害を達成する。
【００５６】 本明細書で使用する限り、エンドセリンの生物学的活性または生物活性は、エ
ンドセリンによりインビボで誘導される、増強されるまたは影響される人イオン
活性を含む。特定のレセプターに結合する、および血管収縮のような機能的応答
を誘導する能力も含む。これらは、本明細書に例示のような、インビボアッセイ
またはインビトロアッセイにより評価し得る。関連する活性は、血管収縮、血管
緊張低下および気管支拡張を含むが、これらに限定されない。例えば、ＥＴBレ
セプターは、血管内皮細胞に発現され、血管拡張および他のこのような応答を誘
導し得るように見える；一方、エンドセリン−１−特異的であるＥＴAレセプタ
ーは、平滑筋上に発生し、血管収縮に連結する。このような活性を測定または検
出するために当業者に既知の任意のアッセイを、このような活性の評価に使用し
得る(例えば、Spokes et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5) :S191-S192；Spinella et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7443-7
446；Cardell et al. (1991) Neurochem. Int. 18:571-574)；および本明細書オ
ン実施例参照)。
【００５７】 本明細書で使用する限り、ＩＣ50は、エンドセリンの組織レセプターへの結合
のような最大応答の、このような応答を測定するアッセイにおいて、５０％阻害
を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００５８】 本明細書で使用する限り、ＥＣ50は、特定の試験化合物により誘導され、刺激
され、または増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存的応答を誘発
する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００５９】 本明細書で使用する限り、ＥＴA選択的であるスルホンアミドは、ＥＴBレセプ
ターよりもＥＴAレセプターに対して、少なくとも約１０倍低いＩＣ50を示す、
スルホンアミドを意味する。 本明細書で使用する限り、ＥＴB選択的であるスルホンアミドは、ＥＴAレセプ
ターよりもＥＴBレセプターに対して、少なくとも約１０倍低いＩＣ50を示す、
スルホンアミドを意味する。
【００６０】 本明細書で使用する限り、化合物の薬学的に許容される塩、エステル、水和物
、溶媒和物または他の誘導体は、このような誘導体化のための既知の方法を使用
して当業者が製造し得、動物またはヒトに実質的な毒性作用なく投与し得、薬学
的に活性であるかプロドラッグである、任意のこのような塩、エステルおよび他
の誘導体を含む。薬学的許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含むが、これらに限定されないアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の塩；亜鉛塩、銅塩およびアルミニウム塩のよう
な遷移金属塩；ヒドロキシアルキルアミン、およびアルキルアミンのようなアン
モニウムおよび置換アンモニウム塩および有機アミン塩のような、しかしこれに
限定されないポリカチオン性カウンターイオン塩；塩酸塩および硫酸塩のような
、しかしこれらに限定されない無機酸の塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフ
マル酸塩のような、しかしこれらに限定されない有機酸の塩を含むが、これらに
限定されない。また考慮されるのは対応するエステルである。
【００６１】 本明細書で使用する限り、“ナトリウム塩類”なる言及は、カウンターイオン
がＮａ+を含み、ＨＰＯ4 2-のような他のイオンを含むことができる任意のナトリ
ウム化合物の塩を含む；(ナトリウム塩類よりむしろ)“ナトリウム塩”なる言及
は、Ｎａ+がカウンターイオンである塩を特に意味する。
【００６２】 本明細書で使用する限り、処置は、状態、障害または疾患の症状が、軽減また
はされるか、またはそうでなければ有益に変容するような任意の手段を含む。処
置はまた避妊薬としての使用のような、本明細書の組成物の任意の薬学的使用も
含む。
【００６３】 本明細書で使用する限り、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の
軽減は、組成物の投与に帰し得る、または関連し得る、永久であれ一時的であれ
、永続的であれ一過性であれ、任意の減少を意味する。
【００６４】 本明細書で使用する限り、実質的に純粋は、当業者によりこのような純度を評
価するために使用される、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、ゲル電気泳動およ
び高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)のような、分析の標準法により測定で
ある、容易に検出できる不純物がないように見えることを意味する。
【００６５】 本明細書で使用する限り、生物学的活性は、化合物のインビボ活性または化合
物、組成物または他の混合物のインビボ投与によりもたらされる生理学的応答を
意味する。したがって、生物学的活性は、このような化合物、組成物および混合
物の治療効果および薬学的活性を包含する。
【００６６】 本明細書で使用する限り、製剤の増加した安定性は、製剤の調製後一定時間で
、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等のような当業者に既
知のアッセイで測定して、製剤中に存在する活性成分の割合が、製剤の調製後の
同じ時間での他の製剤に存在する活性よりも有意に高いことを意味する。この場
合、前者の製剤は、後者の製剤と比較して増加した安定性を有すると言える。
【００６７】 本明細書で使用する限り、プロドラッグは、インビボ投与により、代謝される
か、そうでなければ化合物の薬学的または治療的活性形に変換する化合物である
。プロドラッグを作るために、薬学的に活性の化合物を、活性化合物が代謝工程
により再製されるように修飾する。プロドラッグは、医薬の代謝安定性または輸
送特性を変える、副作用または毒性をマスクする、医薬の香味を改善するまたは
医薬の他の特徴または特性を変えるために設計し得る。インビボでの薬力学的工
程および医薬代謝の知識の観点から、当業者は、薬学的に活性の化合物を知れば
、化合物のプロドラッグを設計できる(例えば, Nogrady (1985) Medicinal Chem istry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 3
88-392参照)。例えば、スクシニル−スルファチアゾールは、変えられた輸送特
著うを示す４−アミノ−Ｎ−(２−チアゾイル)ベンゼンスルホンアミド(スルフ
ァチアゾール)のプロドラッグである。
【００６８】 本明細書で使用する限り、酸等量線は、生理学的ｐＨで明らかにイオン化され
た基を意味する。適当な酸等量線は、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカ
ルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイルまたはヘテロアリ
ールスルホニルカルバモイルを含む。
【００６９】 本明細書で使用する限り,ハロまたはハライドは、ハロゲン原子；Ｆ、Ｃｌ、 ＢｒおよびＩを意味する。
【００７０】 本明細書で使用する限り、擬ハライドは、ハライドと実質的に類似に行動する
化合物である。このような化合物は、ハライド(Ｘ-、ここで、ＸはＣｌまたはＢ
ｒのようなハロゲン)と同じ方法で使用でき、同じ方法で処理できる。擬ハライ
ドは、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネートおよびアジ
ドを含むが、これらに限定されない。
【００７１】 本明細書で使用する限り、ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲンで
置換されている低級アルキルラジカルを意味し、クロロメチル、トリフルオロメ
チル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含むが、これらに限定されない。
【００７２】 本明細書で使用する限り、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは
鎖中に約１から１２炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいア
ルキル基は、鎖中に１から約６炭素原子を含むアルキルである低級アルキル基で
ある。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルのような１個以上の低級アルキ
ル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基は、非置換
または：ハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフイミノ、カルバモイル、
アミノおよびイミノのような、しかしこれらに限定されない１個以上の基で独立
して置換されていてもよい。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
メタン酸、エタン酸、プロピオン酸、エタンスルフィン酸およびエタンスルホン
酸を含む。
【００７３】 本明細書で使用する限り、低級は、約６またはそれより少ない炭素原子を含む
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を言う。これはまた環に６またはそれ
より少ない原子を含むアリール基またはヘテロアリール基を言うときも使用する
。低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルは、約６炭素以下を有
する炭素鎖を意味する。アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を含む、
本明細書で提供される化合物の好ましい実施態様は、低級アルキル、低級アルケ
ニル、および低級アルキニル部分を含む。
【００７４】 本明細書で使用する限り、アルケニルは、炭素−炭素２重結合を含み、鎖中に
約２から約１０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素を
意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２から約４炭素原子を含む。分枝鎖
は、１個以上の低級アルキルまたは低級アルケニル基が、直鎖アルケニル鎖に結
合していることを意味する。アルケニル基は、非置換またはハロ、カルボキシ、
ホルミル、スルホ、スルフイミノ、カルバモイル、アミノおよびイミノのような
１個以上の基で独立して置換されていてもよい。例示的アルケニル基は、エテニ
ル、プロペニル、カルボキシエテニル、カルボキシプロペニル、スルフイミノエ
テニルおよびスルホノエテニルを含む。
【００７５】 本明細書で使用する限り、アルキニルは、炭素−炭素３重結合を含み、鎖中に
約２から１０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を
意味する。分枝鎖は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、直鎖ア
ルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的アルキニル基は、エチニルを
含む。
【００７６】 本明細書で使用する限り、アリールは、３から１５または１６炭素原子、好ま
しくは５から１０炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意
味する。アリール基は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであ
り、ここで置換基が低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであるものを
含むが、これらに限定されない。好ましいアリール基は、環構造中に７未満の炭
素を含む低級アリール基である。
【００７７】 本明細書で使用する限り、アルキル、アルコキシ、カルボニル等の命名は、当
業者に一般的に理解されている通りに使用する。例えば、本明細書で使用する限
り、アルキルは、１個以上の炭素を含む炭素鎖を意味する；鎖は直鎖または分枝
鎖であり、または環状部分を含み、または環状である。本明細書で使用する限り
、脂環式は、環状であるアリール基を意味する。
【００７８】 本明細書で使用する限り、シクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味する；シ
クロアルケニルおよびシクロアルキニルは、各々少なくとも一つの不飽和２重ま
たは３重結合を含む、環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は、１個の環ま
たは２個以上の縮合環を含み得る。
【００７９】 本明細書で使用する限り、シクロアルケニルは、炭素−炭素２重結合を含み、
約３から約１０炭素原子を有する非−芳香族単環式または多環式環系を意味する
。例示的単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニ
ルを含む；好ましいのはシクロヘキセニルである。例示的多環式シクロアルケニ
ル環は、ノルボロニレニルである。シクロアルケニル基は、１個以上のハロまた
はアルキルで独立して置換され得る。
【００８０】 本明細書で使用する限り、“ハロアルキル”は、１個以上の水素原子がハロゲ
ンで置換されている低級アルキルラジカルを意味し、クロロメチル、トリフルオ
ロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含むが、これらに限定されない
。
【００８１】 本明細書で使用する限り、“ハロアルコキシ”は、ＲＯ−(式中、Ｒはハロア
ルキル基である)を意味する。 本明細書で使用する限り、“カルボキサミド”は、式ＲpＣＯＮＨ2(式中、Ｒ
はアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選
択され、そしてｐは０または１である)の基を意味する。
【００８２】 本明細書で使用する限り、“アルキルアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ
(式中、Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好まし
くは低級アリールである)を意味する。
【００８３】 本明細書で使用する限り、“ジアルキルアミノカルボニル”は、本明細書で使
用する限り−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ(式中、Ｒ'およびＲは独立してアルキルまたはアリ
ール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選択される)を意味する
；“カルボキサミド”は、式ＮＲ'ＣＯＲを意味する。
【００８４】 本明細書で使用する限り、“アルコキシカルボニル”は、本明細書で使用する
限り、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリ
ール、好ましくは低級アリールである)を意味する。
【００８５】 本明細書で使用する限り、“アルコキシ”および“チオアルコキシ”は、ＲＯ
−およびＲＳ−(式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール
、好ましくは低級アリールである)を意味する。
【００８６】 本明細書で使用する限り、“ハロアルコキシ”は、ＲＯ−(式中、Ｒはハロア
ルキル基である)を意味する。 本明細書で使用する限り、“アミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を意味す
る。
【００８７】 本明細書で使用する限り、“アルキルアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ
(式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低
級アリールである)を意味する。 本明細書で使用する限り、“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ(式中
、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルである)を意味する。
【００８８】 本明細書で使用する限り、シクロアルキルは飽和環式炭素鎖を意味する；シク
ロアルケニルおよびシクロアルキニルは、少なくとも１個以上の不飽和３重結合
を含む環式炭素を意味する。炭素鎖の環式部分は、１個の環または２個以上の縮
合環を含み得る。
【００８９】 本明細書で使用する限り、アルキレンジオキシは、アルキル基が前記のような
−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味する。アルキレンジオキシの置換アナログは、酸
素原子の１個または両方が、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓｅのような類似に行動する原子ま
たは原子の基により置換されているアルキレンジオキシを意味する。置換アルキ
レンジオキシ基の例は、エチレンビス(スルファンジイル)である。アルキレンチ
オキシオキシは、−Ｓ−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−およびアルキレ
ンジチオキシは−Ｓ−アルキル−Ｓ−である。
【００９０】 本明細書で使用する限り、ヘテロアリールは、環系中の１個以上の炭素原子が
、炭素以外の他の元素、例えば窒素、酸素または硫黄により置換されている芳香
族単環式または縮合環系を意味する。好ましい環式基は、１個または２個の縮合
環を含み、各環に約３から約７員を含む。“アリール基”と同様に、ヘテロアリ
ール基は、非置換または１個以上の置換基により置換され得る。例示的ヘテロア
リール基は、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フラニル、(２−または
３−)チエニル、(２−,３−または４−)ピリジル、イミダゾイル、ピリミジニル
、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イ
ソキノリニル、オキサゾリルおよび１,２,４−オキサジアゾリルを含む。好まし
いヘテロアリール基は、ピリミジニル(pyrmidinyl)のような５から６−員窒素−
含有環を含む。
【００９１】 本明細書で使用する限り、アルコキシカルボニルは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基
を意味する。例示的アルコキシカルボニル基は、メトキシ−およびエトキシカル
ボニルを含む。
【００９２】 本明細書で使用する限り、カルバモイルは、−ＣＯＮＨ2を意味する。本明細
書に記載の全ての基と同様に、これらの基は非置換または置換であり得る。置換
カルバモイルは、−ＣＯＮＹ2Ｙ3(式中、Ｙ2およびＹ3は独立して水素、アルキ
ル、シアノ(低級アルキル)、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシ(低級
アルキル)、カルボキシ(アリール置換低級アルキル)、カルボキシ(カルボキシ置
換低級アルキル)、カルボキシ(ヒドロキシ置換低級アルキル)、カルボキシ(ヘテ
ロアリール置換低級アルキル)、カルバモイル(低級アルキル)、アルコキシカル
ボニル(低級アルキル)またはアルコキシカルボニル(アリール置換低級アルキル)
であるが、但し、Ｙ2およびＹ3の一つのみが水素であり得、Ｙ2およびＹ3の一方
がカルボキシ(低級アルキル)、カルボキシ(アリール置換低級アルキル)、カルバ
モイル(低級アルキル)、アルコキシカルボニル(低級アルキル)またはアルコキシ
カルボニル(アリール置換低級アルキル)である場合、Ｙ2およびＹ3の他方は水素
またはアルキルである)のような基を含む。Ｙ2およびＹ3に関して好ましいもの
は、独立して水素、アルキル、シアノ(低級アルキル)、アラルキル、ヘテロアラ
ルキル、カルボキシ(低級アルキル)、カルボキシ(アリール置換低級アルキル)お
よびカルバモイル(低級アルキル)である。
【００９３】 本明細書で使用する限り、任意の対応するＮ−(４−ハロ−３−メチル−５−
イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)、Ｎ−(３
,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−５−メチル−３−イソ
キサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(４,５
−ジメチル−３−イソキサゾリル)誘導体は、Ａｒ2が具体的に明示の化合物と同
様であるが、Ａｒ1がＮ−(４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(
４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)、Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−
ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、またはＮ−(４,５−ジメチル−３−
イソキサゾリル)であり、ここでハロは任意のハライド、好ましくはＣｌまたは
Ｂｒである化合物を意味する。
【００９４】 本明細書で使用する限り、保護基、アミノ酸および他の化合物に関する略語は
、特記しない限り、それらの通常の使用、容認されている略語、またはIUPAC-IU
B Commission on Biochemical Nomenclature ((1972) Biochem. 11:942-944参照
)に従う。
【００９５】 Ａ.エンドセリン介在疾患を治療する際に使用する化合物。 式Ｉの化合物を用いてエンドセリン介在疾患を治療するための化合物、組成物
および方法を提供する。特に、本明細書中で提供される該化合物は、アリール−
置換チエニル、フラニル、ピロリルまたはフェニルスルホンアミドであり、ここ
でアリール基はテトラ−、ペンタ−またはヘキサ置換、好ましくはテトラ−また
はペンタ置換される。特に好ましいスルホンアミドは、Ｎ−イソキサゾリルチオ
フェンスルホンアミドであり、このチオフェンは、１または２つのみ水素置換基
を持つアリール基で置換される。アリール基がテトラ置換される場合、それは、
好ましくは、１、２、４および６位で置換され、これら置換基の中の１つは、極
性基、例えばヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル、スルホニル、アシル、
ヘテロアリール、オキシム、ハライド、擬ハライドおよびカルボキサミドなどで
ある。アリール基が、例えばアルキル基、より具体的にはメチル基などの非極性
基により、２、４および６位で置換されるなら、その場合アリール基はペンタ−
またはヘキサ置換されるのが好ましい。ペンタ置換アリール基では、四番目の置
換基は、チオフェン、フラン、ピロールまたはベンゼン環との結合であり、五番
目の置換基は、例えばヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル、スルホニル、
アシル、ヘテロアリール、オキシム、ハライド、擬ハライドおよびカルボキサミ
ドなどの極性基が好ましい。
【００９６】 本明細書中に記載の化合物は、インビボの動物モデルおよび他の適当なモデル
において、良好なバイオアベイラビリティー、比較的長いインビボでの半減期お
よび良好な耐性能と良好な効力を示す。
【００９７】 本明細書中で詳細に記載された実施態様において、Ａｒ1は３−または５−イ
ソキサゾリルであり、該スルホンアミドは、式III：
【化９】 または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、式中、Ｒ1およびＲ2は、下記
のような(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである： (ｉ)Ｒ1およびＲ2は、各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロア
ルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロア
ルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカ
ルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置
換または非置換ウレイドから選択されるものであり、ここで、該アルキル、アル
ケニルおよびアルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、かつ直鎖また
は分枝鎖または環状のいずれかであり、該アリール部分は約４から１６個の炭素
原子を有するが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；もしく
は、 (ii)Ｒ1とＲ2は、一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ここでｎは３から６である；
または、 (iii)Ｒ1とＲ2は、一緒に−１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−)を形成する； Ｍは、−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)ＮＨ(ＣＨ2 )r、(ＣＨ2)m(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)(ＣＨ2)sＮＨ(ＣＨ2)r、Ｃ
＝Ｎ(ＯＨ)(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)mＣ(Ｙ)(ＣＨ＝ＣＨ)sＮＨ(ＣＨ2)r、ＣＨ(ＯＨ)(
ＣＨ2)r、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ2)r、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ2)m(ＣＨ＝ＣＨ
)(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)r、(ＣＨ2)rＯ、(ＣＨ2)Ｓ(Ｏ)nであり、ここでｎは０−２
であり、ここでｍ、ｓおよびｒは各々独立して０から６、好ましくは０から３で
あり、ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ2)zであり、このｚは０から６、好ましくは０か
ら３、より好ましくは１である；およびＹは、Ｏ、ＳまたはＲ8およびそれらに
結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環
、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ま
しくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−また
は(ＣＨ2)zが好ましい； Ｒ3およびＲ4は、独立して水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41 、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールの中から選択されるか
または、一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル
、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ア
ルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアル
キルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキル
アミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｙ1およびＹ2は、各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立
して０または１である； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して下記のような(ｉ)または(ii)
から選択される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、Ｃ
ＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ア
ルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、ア
ルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスル
ホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセト
キシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニ
ル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル
、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルク
ロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、
ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級
アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級
または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ
Ｈ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、
−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級ア
ルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝
Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ 3 )2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘ
テロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ 50 の中から選択される； ここで、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリー
ルアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；
ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ50は、例えば水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または (ii)環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8お
よびＲ9は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアル
キレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち
、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｓ−であり
、ここでｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)から選択される；そして、 Ｘは、−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は水素
であるかまたは約３０個、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個
までの炭素原子を有し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ15およびＳ(Ｏ)nＲ15（こ
こでｎは０−２である）から選択される；Ｒ15は水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；
Ｒ11およびＲ15は、非置換または、本明細書中で水素、ハライド、擬ハライド、
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級お
よび２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、
アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、Ｏ
Ｃ(Ｏ)Ｒ16、ＣＯ2Ｒ16、ＯＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ16（ｎは０−２である
）、ＮＨＯＨ、ＮＲ12Ｒ16、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ12ＮＣＯＲ16およびＣＯＮ
Ｒ12Ｒ16と定義されるＺから各々独立して選択される１以上の置換基で置換され
る；Ｒ16は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリ
ール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ50、アルキルアリール、アル
キルヘテロアリールまたは−(ＣＨ2)xＯＨである；Ｒ50は、例えば水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；ｘは０から
１４である；Ｒ12は、Ｒ11および水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ17およびＳ(Ｏ)n
Ｒ17（ここでｎは０−２である）から選択されるＺから、独立的に選択される；
Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール
、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケ
ニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ12およびＲ16は一緒にアルキレンを形成
し得る；各Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16は、Ｚとして記載された群の適当な基の
いずれかによってさらに置換されてもよい。
【００９８】 本明細書に記載の全ての実施態様において、Ｘは、好ましくはＳまたは−Ｃ(
Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−、より好ましくはＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、最も好ましくはＳ
である。
【００９９】 ある実施態様において、Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−であるのが好ましく、本明細書で
提供される該組成物および方法において使用するための該化合物は、式IV：
【化１０】 または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ1−Ｒ9、Ｘ、Ｙ、
Ｗ、Ｙ1、Ｙ2、ａおよびｂは上記定義したものである。
【０１００】 これらの実施態様において、好ましい該化合物は式IVである。式中、Ｘは、Ｓ
または−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはＳである；Ｒ1はハロまたは低級アルキルで
ある；Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3およびＲ4は各々水素である；Ｒ5は低級アルキル
または−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)x Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；ここで、Ｒ7は水素、ヒド
ロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ 39 である；
【０１０１】 ここで、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリー
ルアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル、および水素、低級アルキル、低
級アルコキシおよび低級ハロアルキルから各々選択されるのが好ましい；ｘおよ
びｙは、各々独立して０から１４である；Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アル
コキシまたはヘテロアリールである；
【０１０２】 ＹおよびＲ8は、下記のような(ｉ)または(ii)から選択される； (ｉ)ＹはＯである；Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキル
スルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド
、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−
ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または (ii)ＹとＲ8は、それらが結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または
置換環式またはヘテロ環式環を形成する、好ましくは５または６員非置換または
置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式
環を形成し、好ましくは、ＹとＲ8は、一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(Ｃ
Ｎ)＝を形成する； Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、
Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；ｂは
、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；Ｗ
はＮＨである。
【０１０３】 特に好ましい実施態様において、式IVの化合物は、式Ｖ：
【化１１】 [式中、Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはＳである；Ｒ1はハロまたは
低級アルキルである；Ｒ2は低級アルキルである；Ｒ3およびＲ4が各々水素であ
る；Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；Ｒ6は低
級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；
Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯ
Ｓ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である； ここで、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリー
ルアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル、および各々水素、低級アルキル
、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよ
びｙは各々独立して０から１４である；そしてＲ50は水素、低級アルキル、低級
アルコキシまたはヘテロアリールである；
【０１０４】 ＹおよびＲ8は、下記のような(ｉ)または(ii)から選択される： (ｉ)ＹはＯである；Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキル
スルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド
、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−
ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または (ii)ＹとＲ8は、それらが結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または
置換環式またはヘテロ環式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式ま
たはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成し
、好ましくはＹおよびＲ8は、一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(ＣＮ)＝を
形成する；
【０１０５】 Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、
Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；ｂは
、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；Ｗ
はＮＨである] である２−置換−３−スルホンアミドであり、およびそれらの薬学的に許容され
る誘導体である。
【０１０６】 より好ましい実施態様において、該化合物は式Ｖの化合物であり、式中、Ｒ1
はハライドまたは低級アルキルである；好ましくはＣｌまたはＭｅである；より
好ましくはＭｅである。これらの実施態様において、Ｒ2は低級アルキル、好ま
しくはＭｅである；およびＲ3およびＲ4は各々Ｈである。
【０１０７】 本明細書において詳細に記載した実施態様において、該化合物は式Ｖの化合物
であり、式中Ｒ5はＭｅまたはアセチル、好ましくはＭｅである；Ｒ6はＭｅ、ア
セチルまたは２−オキサゾリル、好ましくはＭｅである；Ｒ7はＨ、Ｍｅ、ＯＳ
Ｏ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、好ましくはＨである；
【０１０８】 ＹおよびＲ8は、下記のような(ｉ)または(ii)、好ましくは(ｉ)から選択され
る： (ｉ)ＹはＯである；Ｒ8はＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)
Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロ
ピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭ
ｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである；または
、 (ii)ＹとＲ8と一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(ＣＮ)＝を形成する； Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は、各々独立して炭素または窒素、好ましくは
炭素である；ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場
合、０である；ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である
場合、０；およびＷはＮＨである。
【０１０９】 このように、好ましい実施態様において、該化合物は式Ｖであり、式中、Ｘは
Ｓである；Ｒ1はＣｌまたはＭｅ、好ましくはＭｅである；Ｒ2はＭｅである；Ｒ 3 、Ｒ4およびＲ9はＨである；ＹはＯである；ＷはＮＨである；そしてＹ1および
Ｙ2が各々炭素である。これらの実施態様において、その化合物は、式VI：
【化１２】 [式中、Ｒ1はＣｌまたはＭｅであり、好ましくはＭｅである；Ｒ5はＭｅまたは
アセチル、好ましくはＭｅである；Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリ
ル、好ましくはＭｅである；Ｒ7はＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロ
プロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキ
サゾリル)、好ましくはＨである；そしてＲ8はＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)
Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル
、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ 2 、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチ
ルである] であるチオフェンスルホンアミド、または薬学的に許容されるそれらの誘導体で
ある。
【０１１０】 本明細書中で最も好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6はＭｅであ
る；Ｒ7は水素である；そしてＲ8はＣ(Ｏ)Ｍｅである。
【０１１１】 他の実施態様において、該化合物は式Ｉであり、式中、Ｙ1およびＹ2は各々窒
素である。この実施態様において、ａおよびｂは各々好ましくは０である；他の
変型は上記に記載する。好ましい実施態様において、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8はアル
キル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＭｅである；ＹはＯである；Ｗ
はＮＨである。より好ましい実施態様において、Ｒ3およびＲ4は各々Ｈである；
ＸはＳである。即ち、実施態様の化合物は、Ｎ−(５−イソキサゾリル)−２−ま
たは３−(５−ピリミジニルアミノカルボニル)チオフェンスルホンアミドである
。
【０１１２】 上記実施態様の好ましい化合物は、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェ
ニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２
−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニ
ル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−
チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾ
リル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(３,４,６−トリメチル−２−プロパノイルフェ
ニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−
イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシエチル)−４,
６−ジメチルフェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−
３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{２−[(ジメチルア
ミノ)カルボニル]−４,６−ジメチルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド
、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−
Ｎ−{２,４−ジメチル−６−[(メチルオキシ)エタンイミドイル]フェニル}−２
−チオフェンカルボキサミド、３−{[(３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェニル)カルボニル]アミノ}−２
,４,６−トリメチルフェニル−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、３−{[(４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−[(シク
ロプロピルメチル)オキシ]−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェン
カルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ
]スルホニル}−Ｎ−(２,４,６−トリメチル−５−ピリミジニル)−２−チオフェ
ンカルボキサミド、Ｎ−(２−アセチル−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−
{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チ
オフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ
ル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−
２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)
−３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−
２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキ
サゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(４,６−ジアセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェニル−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３
−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４−ジメチル−
６−[２−(メチルスルホニル)アセチル]フェニル}−２−チオフェンカルボキサ
ミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニ
ル}−Ｎ−(２,４−ジメチル−６−{[メチル(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]
カルボニル}フェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−
３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル
−６−(メチルスルホニル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(
４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,
４−ジメチル−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−チオフェ
ンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニ
ル}−Ｎ−[２−(２−プロピルスルホニル)−４,６−ジメチルフェニル]−２−チ
オフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ
ル)アミノ]スルホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(プロピルスルホニル)フ
ェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５
−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−エチル−４,６−ジメチルフ
ェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５
−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,６−ジメチル−４−(１,３−
オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(４
−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(６,８−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−２−ベンゾピリミジニル)チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ
−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(３−シアノ−４−ヒ
ドロキシ−６,８−ジメチルベンゾ[ｂ]ピリジン−２−イル)チオフェン−３−ス
ルホンアミドを包含する。
【０１１３】 他の実施態様、Ｘは−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−であり、該化合物は式VII：
【化１３】 のベンゼンスルホンアミドおよびそれらの薬学的に許容される誘導体である。式
III中、Ｒ1およびＲ2は、下記のような(ｉ)、(ii)または(iii）のいずれかであ
る：
【０１１４】 (ｉ)Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライ
ド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロ
アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリ
ールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロ
アルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ
カルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および
置換または非置換ウレイドから選択され、式中、アルキル、アルケニルおよびア
ルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状
のいずれかであり、アリール部分は約４から１６個の炭素原子を含むが、Ｒ2は
ハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または、 (ii)Ｒ1とＲ2は、一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ここでｎは３から６である；
または、 (iii)Ｒ1とＲ2は、一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)
を形成する；
【０１１５】 Ｗは、Ｏ、ＮＨまたは(ＣＨ2)zであり、式中ｚは０から６、好ましくは０から
３、より好ましくは１である；そしてＹは、Ｏ、Ｓであり、またはＲ8およびそ
れが結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環
式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より
好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは、好ましくは−
Ｃ(Ｙ)−Ｗ−または(ＣＨ2)zである；
【０１１６】 Ｒ3とＲ4は、独立して水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、または
一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミ
ノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノま
たはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｙ1およびＹ2は、各々独立して、炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独
立して０または１である；
【０１１７】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して下記のような(ｉ)または(ii）
から選択される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、Ｃ
ＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ア
ルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、ア
ルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスル
ホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセト
キシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニ
ル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル
、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルク
ロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、
ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級
アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級
または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ
Ｈ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、
−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級ア
ルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝
Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ 3 )2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘ
テロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ 50 の中から選択される；
【０１１８】 ここで、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリー
ルアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々、水素、低級
アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい
；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ50は、例えば水素、低級アル
キル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または (ii)環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8お
よびＲ9は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアル
キレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち
、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｓ−、ここ
でｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)の中から選択される。
【０１１９】 ある実施態様において、該化合物は、式VIIであり、式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9 はＨである；ＹはＯである；ＷはＮＨである。Ｒ1およびＲ2は、好ましい実施態
様において、各々、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアル
キル、ハライド、擬ハライドまたはＨの中から独立して選択されるが、Ｒ2がハ
ライドでない場合を除く。Ｒ1は、好ましくは低級アルキルまたはハライドであ
り、より好ましくはＭｅまたはＣｌである。Ｒ2は、好ましくは低級アルキルで
あり、より好ましくはＭｅである。
【０１２０】 より好ましい実施態様において、化合物は式VIII：
【化１４】 [式中、Ｒ1は低級アルキルまたはハライド、好ましくはＭｅまたはＣｌである；
Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；Ｒ6は低級ア
ルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3またはヘテロアリールである；Ｒ7は水
素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50またはＯＳ(Ｏ)2 ＮＲ38Ｒ39である；Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルス
ルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、
ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−Ｏ
Ｒ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である] または薬学的に許容されるそれらの誘導体である。
【０１２１】 より好ましい実施態様において、該化合物は式VIIIであり、式中、Ｒ5はＭｅ
またはアセチル、好ましくはＭｅである；Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは２−オキ
サゾリルであり、好ましくはＭｅである；Ｒ7は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、
ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メ
チル−５−イソキサゾリル)であり、好ましくはＨである；Ｒ8は、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2
ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ
、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)
Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−
プロピルまたはエチルである。即ち、好ましい実施態様において、化合物は、式
VIII（式中、Ｒ5およびＲ6はＭｅである；Ｒ7はＨである）である。これらの実
施態様において、Ｒ8はＣ(Ｏ)Ｍｅが最も好ましい。
【０１２２】 本明細書中の式VIIIの好ましい化合物は、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５
−イソキサゾリル)−２−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニルアミノカル
ボニル)ベンゼンスルホンアミドを包含する。
【０１２３】 別の実施態様において、該化合物は式Ｉであり、式中、Ｍは(ＣＨ2)z、ｚは０
から６、好ましくは０から３、より好ましくは１である。即ち、より好ましい実
施態様において、式Ｉの化合物は、式IX：
【化１５】 または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、式中、Ｒ1およびＲ2は下記の
ような(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
【０１２４】 (ｉ)Ｒ1およびＲ2は、各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロア
ルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロア
ルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカ
ルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置
換または非置換ウレイドから選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびア
ルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状
のいずれかであり、該アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハラ
イドまたは擬ハライドではない場合を除く；または (ii)Ｒ1とＲ2は、一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ここでｎは３から６である；
または、 (iii)Ｒ1とＲ2は、一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)
を形成する；
【０１２５】 Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ 41 、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるかま
たは、一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、式中、Ｒ41は、アルキル
、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ア
ルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアル
キルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキル
アミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立し
て０または１である；
【０１２６】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して、下記のような(ｉ)または(ii)
から選択される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ38、
ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、
アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキ
ルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、
アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルス
ルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ
カルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセ
トキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケ
ニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセト
キシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキ
ル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニル
クロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル
、ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低
級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１
級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2
ＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル
、−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級
アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(
＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(Ｃ
Ｈ3)2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキル
ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)
Ｒ50の中から選択される；
【０１２７】 式中、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、および各々水素、低
級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好まし
い；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ50は、例えば水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または、 (ii)環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8お
よびＲ9は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアル
キレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち
、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｓ−、ここ
でｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)の中から選択される；そして
【０１２８】 Ｘは、−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ11であり、ここでＲ11は水素
であるか、または約３０個、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６
個までの炭素原子を含み、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ15およびＳ(Ｏ)nＲ1 5 （ここでｎは０−２である）から選択される；Ｒ15は、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキ
ル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
である；Ｒ11およびＲ15は、非置換または、本明細書中に定義された、水素、ハ
ライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース
、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、
アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、
ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ16、ＯＣ(Ｏ)Ｒ16、ＣＯ2Ｒ16、ＯＣＯ2Ｒ16、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)nＲ1 6 （式中ｎは０−２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ12Ｒ16、ＮＯ2、Ｎ3、ＯＲ16、Ｒ1 2 ＮＣＯＲ16およびＣＯＮＲ12Ｒ16を包含するＺから各々独立して選択された１
以上の置換基で置換される；Ｒ16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ50 、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたは−(ＣＨ2)xＯＨである；Ｒ 50 は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどで
置換される；ｘは０から１４である；Ｒ11から独立的に選択されたＲ12およびＺ
は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ17およびＳ(Ｏ)nＲ17（ここでｎは０−２であ
る）から選択される；Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ12とＲ16は一緒に
アルキレンを形成する；各Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16は、Ｚに示したような適
当な群のいずれかによってさらに置換されてもよい。
【０１２９】 これらの実施態様において、Ｒ3およびＲ4は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を
形成するのが好ましく、およびＸはＳが好ましい。さらに好ましい実施態様にお
いて、式IXの化合物は、ベンジル基を用いて２位で置換したベンゾチオフェン−
３−スルホンアミドである。即ち、さらに好ましい実施態様において、式IXの化
合物は、式Ｘ：
【化１６】 または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、式中、Ｒ1およびＲ2は下記の
ように(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
【０１３０】 (ｉ)Ｒ1およびＲ2は、各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロア
ルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリー
ルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロア
ルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカ
ルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置
換または非置換ウレイドから選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびア
ルキニル部分は、約１から１４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環
状のいずれかであり、該アリール部分は約４から約１６炭素を有するが、Ｒ2は
ハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または
【０１３１】 (ii)Ｒ1とＲ2は、一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ここでｎは３から６である；
または、 (iii)Ｒ1とＲ2は、一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)
を形成する； Ｙ1およびＹ2は、各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立
して０または１である；
【０１３２】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して下記のような(ｉ)または(ii)
から選択され： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、Ｃ
ＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ア
ルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、ア
ルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスル
ホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカ
ルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセト
キシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニ
ル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキ
シアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル
、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルク
ロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、
ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級
アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級
または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2Ｎ
Ｈ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、
−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級ア
ルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝
Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ 3 )2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘ
テロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ 50 の中から選択される；
【０１３３】 ここで、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリー
ルアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；
ｘおよびｙは、各々独立して０から１４である；Ｒ50は、例えば水素、低級アル
キル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどで置換される；または(ii) 環
上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9
は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アル
コキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアルキレンジ
オキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち、−Ｏ−(
ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｓ−、ここでｎは１
から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8
およびＲ9は、(ｉ)の中から選択される。
【０１３４】 より好ましい実施態様において、該化合物は式Ｘであり、式中、Ｒ1は、ハロ
または低級アルキルである；Ｒ2は低級アルキルである；Ｒ5は低級アルキルまた
は−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(
Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；Ｒ7は水素、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；
【０１３５】 ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アル
キル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘ
およびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ50は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはヘテロアリールである；
【０１３６】 Ｒ8は、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ 2 )xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ 3 である； Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、
Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；ｂは
、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である。
【０１３７】 これらの実施態様において、Ｙ1およびＹ2は好ましくは炭素である；ａおよび
ｂは、各々１である；Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は好ましくは低級アルキル、より好ま
しくはＭｅである；Ｒ7は、好ましくはＨまたはＳＯ2ＮＨＲ50であり、ここでＲ 50 は、ヘテロアリール、より好ましくはイソキサゾリル、最も好ましくは４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルである。
【０１３８】 この実施態様の好ましい化合物は、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソ
キサゾリル)−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３
−スルホンアミドおよびＮ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−
２−(３−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノスルホニル−
２,４,６−トリメチルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを
包含する。
【０１３９】 また、目的のものは、スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和
物、水和物およびプロドラッグを包含する、任意の薬学的に許容される誘導体で
ある。好ましくは、薬学的許容される塩、特にアルカリ金属塩、最も好ましくは
ナトリウム塩である。
【０１４０】 特に好ましい誘導体は、本明細書中に記載の化合物の塩であって、化合物中、
Ｗはアルキレンであり、より特別にはＣＨ2である。これら誘導体の中で、好ま
しい塩はナトリウム塩である。
【０１４１】 全ての実施態様において、好ましい置換基は、例示的化合物を列挙した表１を
参照して決定することも可能である。好ましい化合物は、最も高い活性を示す表
１に記載の化合物であって、好ましい置換基は、最も高い活性(最も低濃度での
活性）を有する化合物上にある置換基である。
【０１４２】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】 ＊ Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４−(メ
チレンジオキシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３−スルホン
アミドと比較したＥＴAアンタゴニスト活性 −− １００μＭあたりの％阻害が、利用不能もしくは測定不能
【０１４３】 ここで提供した化合物はまた、既知のエンドセリンアンタゴニスト(下記の表
２参照)と比較して、改善された薬物動力学的性質を示す。表２に示したように
、ここで提供した化合物は、既知のエンドセリンアンタゴニストと比較して、増
大した経口利用可能性と選択性を有する。例えば、Ｎ−(２−アセチル−４,６−
ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]
スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドは、１４８.１％の経口利用可能性
を示し、一方、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[
３,４−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３
−スルホンアミドは、４３.６％の経口利用可能性を有する。さらに、Ｎ−(２−
アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキ
サゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドは、４４１,００
０のＥＴB受容体に対するＥＴA受容体の拮抗作用選択性を示す。一方、Ｎ−(４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４−(メチレンジオ
キシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３−スルホンアミドは、
同じアッセイで、２０,９５０の選択性を有する。
【０１４４】 表２はまた、既知のエンドセリン受容体アンタゴニストと比較して、ここで提
供する化合物のインビトロおよびインビボの両方で改善された許容限界量を示し
たデータを提供する。実施例２４を参照のこと。 例えば、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサ
ミドは、ＣＰ４５０２Ｃ９酵素、２Ｃ１９酵素、および３Ａ４酵素の阻害を測定
するインビトロでのアッセイで、それぞれ７.６、１２６.３、および２８.０の
ＩＣ50値を有し、一方、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)
−２−{[３,４−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル]アセチル}−チオフ
ェン−３−スルホンアミドは、同じアッセイで、それぞれのＩＣ50値が０.０３
、０.２、および０.０９である。さらに、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチル
フェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニ
ル}−２−チオフェンカルボキサミドは、約１ｍｇ／ｋｇで、急性低酸素症のモ
デルにおいて、インビボでの平均肺動脈血圧(ＭＰＡＰ)の増大の５０％阻害を示
し、一方Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４
−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３−スル
ホンアミドは、２.５ｍｇ／ｋｇで、同じアッセイで、ＭＰＡＰの増大の５０％
阻害を示す。 表２に付加的なデータを提供した。
【０１４５】 従って、ここで提供した化合物は、既知のエンドセリン受容体アンタゴニスト
と比較して、インビトロおよびインビボ アッセイの両方で示されたような、改
善された薬物動力学的な性質および改善された許容限界量を有する。
【表５】
【表６】
【表７】 $ ％+ ＥＴBのＩＣ50／ＥＴAのＩＣ50
【０１４６】
【表８】
【表９】 * ＩＣ50値(μＭ)
【表１０】
【表１１】 # インビボモデル、すなわち平均肺動脈血圧増加(ｍｇ／ｋｇ)の５０％阻害に
達する用量
【０１４７】 Ｂ.化合物の製法 必要な活性を有する、いくつかの上記の化合物およびその他の化合物の製法は
、実施例に示した。その合成方法がはっきりと例示されていない化合物は、適切
なすぐに利用可能な試薬を置き換えることによる、実施例で詳細に記載された、
１もしくはそれ以上の方法の、常套的な修飾によって合成し得る。 ここで記載した多くの化合物は、３−スルファモイル−２−アリールアミノカ
ルボニルチオフェン誘導体である。一般的に、これらの化合物は適切な３−スル
ファモイルチエニルカルボン酸と、置換または非置換アニリンのカップリングに
よって製造する。
【０１４８】 ３−スルファモイルチエニルカルボン酸は、当業者に既知の様々な方法によっ
て製造され得る。一般的に、合成の多くは、乾燥ピリジン中で、もしくはテトラ
ヒドロフラン(ＴＨＦ)と水酸化ナトリウム中での、塩化カルボアルコキシチエニ
ルスルホニルと、アミノイソオキサゾールの縮合に関する。続くカルボアルコキ
シ基の加水分解は、望ましい酸を提供する。塩化スルホニルとアミノイソオキサ
ゾールは、市販されているか、または実施例に記載されている方法によって製造
し得るか、当業者に利用可能な他の方法を用いるか、の何れかによって得られる
。(例えば、米国特許第 4,659,369 号、第 4,861,366 号、および第 4,753,672
号を参照のこと)
【０１４９】 例えば、塩化チエニルスルホニルは、下記の方法によって製造し得る。３−ス
ルファモイルチオフェン前駆体は、例えば臭素またはＮ−ブロモスクシンイミド
との反応によって、２位を臭素化し得る。続く例えばｎ−ブチルリチウムなどの
アルキルリチウムとの金属−ハロゲン交換、および二酸化炭素との反応は、望ま
しい酸を提供する。代わって、２−チエニルカルボン酸誘導体は、例えば硫酸中
で三酸化硫黄と反応させることによって、３位をスルホン化し得る。得られた硫
酸を塩化スルホニルに転換し(例えば、五塩化亜リン酸、三塩化亜リン酸、オキ
シ塩化亜リン酸、塩化チオニル、または塩化オキサリルとの反応によって)、次
に適切なアミンとの反応によって、望ましいスルファモイルチエニルカルボン酸
誘導体を提供する。中間体の塩化スルホニルはまた、直接チエニルカルボン酸誘
導体と、クロロスルホン酸を反応させることによって、製造し得る。
【０１５０】 Ｎ−(アルキルイソオキサゾリル)スルホンアミドは、乾燥ピリジン中で、アミ
ノイソオキサゾールと塩化スルホニルを、触媒４−(ジメチルアミノ)ピリジンと
共にもしくは無しで、縮合させることによって製造し得る。Ｎ−(３,４−ジメチ
ル−５−イソオキサゾリル)スルホンアミドと、Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イ
ソオキサゾリル)スルホンアミドは、５−アミノ−３,４−ジメチルイソオキサゾ
ールのような相当するアミノジメチルイソオキサゾールから製造し得る。例えば
、Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)−２−(カルボメトキシ)チオ
フェン−３−スルホンアミドは、乾燥ピリジン中で、塩化 ２−メトキシカルボ
ニルチオフェン−３−スルホニルと、５−アミノ−３,４−ジメチルイソオキサ
ゾールから製造し得る。
【０１５１】 Ｎ−(４−ハロイソオキサゾリル)スルホンアミドは、塩基として水酸化ナトリ
ウムを含むＴＨＦ中で、塩化スルホニルと、アミノ−４−ハロイソオキサゾール
を縮合させることによって製造し得る。例えば、Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル)チオフェン−２−スルホンアミドは、ＴＨＦと水酸化
ナトリウム中で、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと、塩
化チオフェン−２−スルホニルから製造し得る。
【０１５２】 これらのスルホンアミドはまた、ピリジン中で、触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジン(ＤＭＡＰ)と共にまたは無しで、相当する塩化スルホニルとアミノイソ
オキサゾールをから製造し得る。いくつかの場合では、ビス−スルホニル化合物
は、主生成物または全生成物として得られる。ビス−スルホン酸生成物は、水酸
化ナトリウム水溶液と、メタノールまたはテトラヒドロフランのような適切な補
助溶媒を用いて、一般的に室温で容易にスルホンアミドに加水分解し得る。
【０１５３】 置換アニリンは、適切な前駆体である置換ベンゼンと、例えば硝酸と硫酸の混
合物で、もしくはテトラフルオロホウ酸 ニトロニウムでニトロ化することによ
って合成し得る。得られた芳香族性窒素化合物の還元は、例えば亜鉛粉末、触媒
的水素化、塩化スズ、または当業者に既知の他の方法によって行い、望ましいア
ニリンが得られる。
【０１５４】 チエニルカルボン酸とアニリンのカップリングは、チエニルカルボン酸を、相
当するアシルイミダゾールへ転換し(例えばカルボニルジイミダゾールとの反応
によって)、または相当する塩化アシルへ転換し(例えば塩化オキサリルもしくは
塩化チオニルとの反応によって)、次にアニリンと反応させることによって成さ
れ、望ましいアリールアミノカルボニルチオフェン化合物が得られる。
【０１５５】 ここで記載した幾つかの化合物は、３−スルファモイル−２−ベンジルアミノ
カルボニルチオフェン誘導体である。これらの化合物を製造する際、上記の製法
において、アニリンをベンジルアミンに置きかえる。適切なベンジルアミンは、
相当するベンジル ハロゲン化物とアジドを反応させ、次に得られたベンジル ア
ジドを、例えば触媒的水素化によって、またはトリアルキル−もしくはトリアリ
ールホスフィンによって、還元することによって製造し得る。
【０１５６】 ここで記載した他の化合物は、３−スルファモイル−２−アリールアセチルチ
オフェン誘導体である。これらの化合物は、適切なベンジルマグネシウムハロゲ
ン化物を、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドのような、３−スルファモイル−２
−チエニルカルボン酸誘導体に加えることによって、生成し得る。このアミドは
、酸とカルボニルジイミダゾールを反応させ、次にＮ−メチル−Ｎ−メトキシア
ミンと反応させることによって製造し得る。
【０１５７】 ここで記載した特定の化合物は、下記のスキームＩ：
【化１７】 [式中、Ｒ1はハロゲンまたは低級アルキルの塩化物であり、メチルが好ましい]
の方法によって製造し得る。
【０１５８】 式Ａの化合物において、Ｒ60はＣＯと共にカルボン酸もしくはその誘導体を形
成する。この例において、Ｒ60は好ましくはＯＲ4[式中、Ｒ4は低級アルキルま
たはアルコキシアルキルである]であり、メチルもしくはメトキシメチルが望ま
しく、またはその他の対象とする化学を満足する何れかの基である。
【０１５９】 式ＣまたはＤの化合物において、Ｒ60はＯＲ4、ＯＨ、ハロゲン、または他の
対象とする化学変換を満足するカルボン酸活性基であり、特に塩素が望ましい。
【０１６０】 式ＤまたはＦの化合物において、Ｒ61は、例えばメトキシメチルなどの、対象
とする化学を満足する何れかのスルホンアミド保護基である。 式Ｅの化合物において、Ａｒは、何れかの芳香族環または複素環であり、ベン
ゼンおよびピリミジンが望ましい。
【０１６１】 ヒトに投薬するのに適した本化合物のプロドラッグおよび他の誘導体はまた、
当業者に既知の方法によって計画し、製造し得る。(例えば、Nogrady (1985) Me dicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New Y
ork, pages 388-392 参照)
【０１６２】 ここで記載した化合物を製造し、インビトロ アッセイで、幾つかの場合では
、インビボ動物モデルで、活性の試験をした。核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)、
マス・スペクトル、赤外吸収スペクトル、および高速液体クロマトグラフィー分
析は、合成された化合物が、該化合物に期待された構造を満足する構造を有し、
一般的に９５％以上純粋であることを示した。ここで例示した、または記載した
全ての化合物は、エンドセリン アンタゴニストとしての活性を示した。
【０１６３】 Ｃ.本化合物の生理活性の査定 本化合物がエンドセリン・ペプチドの何れかの生理活性を有するか、またはエ
ンドセリン・ペプチドを干渉し得るかもしくは阻害し得るかを同定するための試
験を行うために、標準的な生理学的、薬理学的、および生化学的方法が利用可能
である。エンドセリン受容体に結合し得る、またはエンドセリン受容体への結合
において１もしくはそれ以上のエンドセリン・ペプチドと競合するなどの、イン ビトロ 活性を示す化合物は、エンドセリン受容体を単離する方法と、エンドセリ
ン受容体の特異性を分類する方法を用い得、そしてエンドセリン介在疾患の処置
方法に用いる候補である。
【０１６４】 従って、エンドセリン アンタゴニストまたはアゴニストである、ここで特別
に同定したものを加えた式ＩおよびIIの他の望ましい化合物は、該スクリーニン
グアッセイを用いて同定し得る。
【０１６５】 １.エンドセリン・ペプチドの活性を修飾した同定化合物 本化合物を、エンドセリン−１の活性を修飾し得るか試験する。化合物がエン
ドセリンの活性を修飾し得るかを査定するための、当業者に既知である非常に多
くのアッセイがある。(例えば、Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号；BANYU
PHARMACEUTICAL CO., LTD.らの欧州特許出願第 1 0 436 189 号(１９９１年１
０月７日)；Borges らの (1989) Eur. J. Pharm. 165：223-230；Filep らの (1
991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177：171-176 参照)インビトロの研究は
、インビボの研究(例えば、Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号；BANYU PHA
RMACEUTICAL CO., LTD の欧州特許出願第 1 0 436 189 号(１９９１年１０月７
日) 参照)と、それによって査定された薬学的活性で確証を得られる。該アッセ
イは、実施例に記載され、細胞表面にＥＴA受容体およびＥＴB受容体の何れかを
発現するよう遺伝子操作された細胞株から単離した、膜上に存在するＥＴAおよ
びＥＴB受容体への結合に競合する能力を含む。
【０１６６】 アンタゴニスト候補化合物の性質は、エンドセリン誘発インビトロ活性を阻害
し得る機能として、例えばラットの門脈、大動脈、子宮、気管、精管などの特定
の組織を用いて評価する。(例えば、Borges, R., Von Grafenstein, H. and Kni
ght, D.E.,“Tissue selectivity of endothelin,”Eur. J. Pharmacol 165:223
-230, (1989) 参照)エンドセリン アンタゴニストとして、インビボで作用する
能力は、高血圧ラット、ｄｄｙマウスまたは他の認識動物モデルで試験し得る。
(Kaltenbronn ら、(1990) J. Med. Chem. 33:838-845 参照、また Ishikawa ら
の 米国特許第 5,114,918 号；および BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. の 欧
州特許出願第 1 0 436 189 号 (１９９１年１０月７日) 参照；またBolger ら、
(1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225,291-309 参照)該動物試験の結果を用い
て、薬学的効能を査定し得、薬学的に有効な用量を決定した。可能なアゴニスト
はまた、当業者に既知のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて査
定し得る。
【０１６７】 エンドセリン活性は、試験化合物が摘出されたラットの胸部大動脈の収縮を刺
激し得るかで同定し得る。(Borges ら、(1989)“Tissue selectivity of endoth
elin”Eur. J. Pharmacol. 165：223-230 参照)本アッセイを行うために、内皮
細胞を薄く削り、組織液中、伸張下で環部分をマウントし、試験化合物の存在下
でエンドセリンで処理する。エンドセリン誘発伸張の変化を記録する。用量応答
曲線を作り得、そして試験化合物の関連阻害力とみなされる情報を提供するため
に用いる。心臓、骨格筋、腎臓、子宮、気管、精管を含む他の組織は、特定の試
験化合物の組織の収縮への効果を査定するために使い得る。
【０１６８】 エンドセリンと同タイプのアンタゴニストは、試験化合物が、異なる組織への
、もしくは異なるエンドセリン−受容体のサブタイプを発現する細胞への、エン
ドセリンの結合を妨げ得るか、またはエンドセリンもしくはエンドセリンの同タ
イプのアンタゴニストの生物学的効果を妨げ得るかを同定し得る。(Takayanagi ら 、(1991) Reg、. Pep. 32: 23-37, Panek ら、(1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183： 566-571 参照)例えば、ＥＴB受容体は、おそらくプロスタシクリ
ンの放出と内皮細胞由来弛緩因子を媒介する、血管の内皮細胞に発現する。(De
Nucci ら、(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：9797 参照)培養された内皮
細胞内では、ＥＴA受容体は検出されないが、ＥＴB受容体は発現する。
【０１６９】 化合物の結合、またはＥＴB受容体へのエンドセリンの結合の阻害は、培養さ
れた牛の大動脈の内皮細胞由来の主要な安定な代謝産物６−ケト ＰＧＦ1αによ
って測定される(例えば、Filep ら、(1991) Biochem. and Biophys Res. Commun . 177: 171-176 参照)ように、プロスタシクリンのエンドセリン−１−介在放出
の阻害を測定することによって評価し得る。従って、異なるエンドセリン受容体
における本化合物の関連親和性は、受容体のサブタイプで異なる組織を用いた、
抑制用量応答曲線を決定することによって査定し得る。
【０１７０】 該アッセイを用いて、ＥＴA受容体とＥＴB受容体に対する、本化合物の関連親
和性は、すでに評価され、かつ評価し得る。エンドセリン−１の結合を特異的に
阻害するような、望ましい性質を有するものを選ぶ。望ましい活性を示す選ばれ
た化合物は、治療上有用であり、インビボの効力を査定し得る上記のアッセイを
用いて、該使用の試験をする。(例えば、米国特許第 5,248,807 号；米国特許第
5,240,910 号；米国特許第 5,198,548 号；米国特許第 5,187,195 号；米国特
許第 5,082,838 号；米国特許第 5,230,999 号；公開カナダ特許第2,067,288 お
よび第 2071193 号；公開イギリス特許第 2,259,450 号；公開国際ＰＣＴ出願第
WO 93/08799 号；Benigi ら、(1993) Kidney International 44：440-444；お
よび Nirei ら、(1993) Life Sciences 52：1869-1874 参照)インビボの効力と
相関するインビトロの活性を示す化合物は、適切な医薬組成物に処方され、治療
として用いられ得るであろう。
【０１７１】 本化合物はまた、エンドセリン−特異的受容体を単離しおよび同定し、かつよ
りよく効くエンドセリン アンタゴニストもしくはアゴニストである化合物、ま
たは特定のエンドセリン受容体に、より特異的である化合物の設計を助けるため
の方法に用いられ得る。
【０１７２】 ２.エンドセリン受容体の単離 エンドセリン受容体の単離方法を提供する。この方法を行う際には、１もしく
はそれ以上の本化合物を支持体に結合し、受容体の親和性精製の方法に用いる。
特定の特異性を伴った化合物を選択することにより、異なるＥＴ受容体のサブク
ラスを同定し得る。
【０１７３】 １もしくはそれ以上の本化合物は、Affi-gel のような適切な樹脂に、共有結
合でまたはその他の結合で、エンドセリンを該樹脂に結合させるための当業者に
既知の方法によって結合し得る。(Schvartz ら、(1990) Endocrinology 126： 3
218-3222 参照)結合した化合物は、ＥＴA受容体、ＥＴB受容体または他のサブク
ラスの受容体に特異的なものであり得る。
【０１７４】 樹脂は、適切な緩衝液、一般的には生理学的なｐＨ(７から８)で、前平衡化す
る。選択した組織由来の可溶化した受容体を含む組成物を、化合物が結合した樹
脂と混合し、受容体を選択的に溶出する。受容体は、エンドセリン・イソペプチ
ドまたはアナログに結合するかを試験することによって、またはタンパク質を同
定し特徴づけるその他の方法によって、同定し得る。受容体の製法、樹脂、およ
び溶出方法は、当業者に既知の標準的なプロトコルの修飾によって行い得る。(
例えば、Schvartz ら、(1990) Endocrinology 126: 3218-3222 参照)
【０１７５】 本明細書の任意の化合物への異なる親和性に基づく受容体のタイプを分類する
、他の方法を提供する。選択した化合物のエンドセリン受容体に対する親和性を
測定するための、ここで記載した何れのアッセイもまた、ここで提供した特定の
化合物に対する親和性に基づく受容体のサブタイプを分類するために用いられ得
る。特に、一方の受容体に対する親和性が他方の受容体に対する親和性を超える
ことが知られている、ここで提供した化合物に対する、未知の受容体の結合親和
性を測定することによって、未知の受容体をＥＴA受容体またはＥＴB受容体とし
て分類され得る。このような優先的な相互作用は、ここで記載したように製造し
た化合物で処置する特定の疾患を決定するのに有用である。例えば、ＥＴA受容
体に高い親和性を持ち、かつＥＴB受容体に親和性をほとんどまたは全く持たな
い化合物は、高血圧用薬剤として使用する候補物である；一方、優先的にＥＴB
受容体と相互作用する化合物は、抗−喘息薬として使用する候補物である。
【０１７６】 Ｄ.本組成物の処方と投薬 スルホンアミドの処方を、ここで提供する。本処方は、薬学的に許容され得る
誘導体、特にここで提供されたスルホンアミド化合物の特定の塩の投薬のために
設計された組成物である。塩が中性の形と比べてよりよい安定性を観測したため
、該塩、特にナトリウム塩は、特に経口および非経腸の投薬に適している。該組
成物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉末、持続性放出
製剤およびその他の何れの適切な処方も含む。好ましくは本組成物は丸薬または
錠剤の形態をとる。錠剤、カプセル、およびその他の該処方の製造方法は、当業
者に既知である。(例えば、Ansel, H.C (1985) Introduction to Pharmaceutica l Dosage Forms , 4th Edition, pp. 126-163 参照)
【０１７７】 本処方において、有効濃度の１個もしくはそれ以上の薬学的に許容され得る誘
導体を、適切な薬学的な担体または賦形剤と混合する。好ましくは、スルホンア
ミド化合物は、相当する塩、好ましくは上記で記載した処方によりよいナトリウ
ム塩として誘導される。処方における本化合物の塩の濃度は、投薬の際に、エン
ドセリン−介在疾患の兆候を改善する量を送達するのに有効である。典型的に、
本組成物は１回の用量の投薬に処方される。組成物を処方するために、化合物の
重量フラクションを、処置した状態を軽減するまたは改善するのに有効な濃度で
、選択した賦形剤中に溶解し、懸濁し、分散し、または別の方法で混合する。こ
こで提供した、本化合物の投薬に適した薬学的な担体または賦形剤は、当業者に
既知の特定の投薬様式に適切な何れの該担体を含む。
【０１７８】 加えて、本化合物は、組成物中で唯一の薬学的に活性な成分として処方し得、
または他の有効成分と併用し得る。組織−対象のリポソームを含む、リポソーム
懸濁液はまた、薬学的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当
業者に既知の方法によって製造し得る。例えば、リポソームの処方は、米国特許
第 4,522,811 号で記載されたように製造し得る。
【０１７９】 塩、好ましくはナトリウム塩としての活性な化合物は、処置される患者に、望
ましくない副作用がない状態で、薬学的に許容され得る担体に、治療上有用な効
果を発揮するのに十分な量含まれる。治療上有効な濃度は、既知のインビトロの
およびインビボの系内で、本化合物を試験する(例えば、Ishikawa らの米国特許
第 5,114,918 号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD の欧州特許出願第 1 0 436
189 号 (１９９１年１０月７日); Borges らの(1989) Eur. J. Pharm. 165：223
-230；：Filep らの (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177：171-176 参
照)ことによって、経験的に決定し得、そしてそれからヒトの用量から外挿し得
る。
【０１８０】 薬物組成物における活性な化合物のナトリウム塩の濃度は、吸収、不活性化、
および活性な化合物の排出速度、化合物の生理学的特徴、投与スケジュール、投
薬された量、および当業者に既知の他の要因に依存する。例えば、送達された量
が高血圧の兆候を処置するのに十分である。エンドセリン介在疾患を処置するの
に有効な量は、微生物感染の処置するために投薬されたスルホンアミド化合物の
量より多いと予想される。
【０１８１】 典型的に、治療上有効な用量は、活性成分の血清中の濃度が０.１ｎｇ／ｍｌ
から約５０−１００μｇ／ｍｌとなるべきである。医薬組成物は、典型的に、１
日当たり体重１キログラム当たり約０.００１ｍｇから約２０００ｍｇの化合物
を提供すべきである。薬学的な単位投与形は、単位投与形あたり約１ｍｇから約
１０００ｍｇ、好ましくは約１０から約５００ｍｇの主要な活性成分または併用
した主要な活性成分を提供するよう製造される。
【０１８２】 活性成分は、１度に投薬され得るか、またはより少ない用量に分けて時間をあ
けて投薬され得る。処置の正確な用量と持続時間は、処置される疾患の関数であ
り、経験的に、既知の試験プロトコルを用いて、またはインビボもしくはインビ トロ 試験データから外挿することによって決定し得ると解される。濃度や用量の
値はまた、緩和するべき状態の重症度で変化し得ることを注意すべきである。さ
らに、何れの特定の患者に対しても、特定の投薬療法は、時間に渡って、個人の
必要性と、投薬しまたは本組成物の投薬を指示した人の専門的な判断によって調
整すべきであると解され、またここで示した濃度範囲は単なる例示であり、請求
された組成の範囲または実行を制限するものではないと解される。
【０１８３】 望ましい薬学的に許容され得る誘導体は、酸、塩、エステル、水和物、溶媒和
物、およびプロドラッグの形態を含む。本誘導体は、相当する中性の化合物より
安定な形態が選ばれる。薬学的に許容され得る塩が望ましい。より望ましい塩は
、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩に制限されない
ナトリウム塩を含む。最も好ましいのはナトリウム塩である。
【０１８４】 従って、医薬組成物を精製するために、１個もしくはそれ以上のここで記載し
た化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体の有効濃度もしくは有効量は、
全身のまたは局所の(topicalもしくはlocal)投薬に、適切な薬学的な担体または
賦形剤と混合する。化合物は、処置をしようとしているエンドセリン−介在疾患
を改善するまたは処置するのに有効な量を含む。本組成物の活性な化合物の濃度
は、吸収、不活性化、活性な化合物の排出速度、投与スケジュール、投薬量、特
定の処方、および当業者に既知の他の因子に依存する。
【０１８５】 本組成物は、処置すべき疾患に依存して、経口、非経腸、直腸、および局所(t
opically および locally)を含む適切な経路で投薬されることを意図している。
例えば、緑内障のような眼病の処置のためには、眼内の処方と、また硝子体内(i
ntravitreal)注射が予想される。経口の投薬のためには、現在は、カプセルと錠
剤が望ましい。非経腸の投薬のためには、ここで記載したように製造された、凍
結乾燥した粉末の再構成が望ましい。液体、半液体、または固体の形態の本化合
物は、それぞれの投薬経路に適切な方法で処方される。望ましい投薬様式は、非
経腸および経口の投薬様式を含む。
【０１８６】 非経腸、皮内、皮下、または局所の使用に使用される溶液もしくは懸濁液は、
下記の構成要素：注射のための水、生理食塩水、固形油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒のような殺菌処
理した希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンのような抗菌剤；アス
コルビン酸および亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸
(ＥＤＴＡ)のようなキレート剤；酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液の
ような緩衝液；および塩化ナトリウムもしくはデキストロースのような毒性調整
薬を含み得る。 非経腸の製剤は、アンプル、使い捨てのシリンジ、１回または複数回の用量の、
ガラス製、プラスチック製、またはその他の適切な物質で作られたバイアルに封
入し得る。
【０１８７】 十分な溶解性を示す化合物の例において、化合物を可溶化する方法が用いられ
得る。該方法は、当業者に既知であるか、またはジメチルスルホキシド(ＤＭＳ
Ｏ)のような補助溶媒の使用、tween のような界面活性剤の使用、または炭酸水
素ナトリウム水溶液への溶解を含み、これらに制限されない。本化合物のプロド
ラッグのような本化合物の誘導体はまた、有効な医薬組成物を処方する際に用い
られる。
【０１８８】 スルホンアミド化合物のナトリウム塩を混合するもしくは添加する上で、得ら
れた混合物は、溶液、懸濁液、乳化液などであり得る。得られた混合物の形態は
、意図した投薬方法、および選択した担体もしくは賦形剤への本化合物の溶解性
を含む幾つかの要素に依存する。有効な濃度は、処置する疾患、不調、もしくは
状態の兆候を、十分に改善し、経験的に決定し得る。
【０１８９】 処方は、ヒトと動物に投薬するために、適切な量の本化合物、特にその薬学的
に許容され得る塩、好ましくはナトリウム塩を含む、錠剤、カプセル、丸薬、粉
末、顆粒、滅菌処理した非経腸の溶液もしくは懸濁液、経口の溶液もしくは懸濁
液、油−水型乳液のような単位投与形で提供される。薬学的に治療上活性な化合
物およびその誘導体は、典型的に処方され、単位投与形もしくは複数回投与形で
投与される。ここで用いられる単位投与形は、ヒトと動物の患者に適切な、かつ
当業界で既知のように個別に包装された物理学的に別々の単位を言う。それぞれ
の単位投与形は、必要な担体、賦形剤または希釈剤を組み合わせた、治療上活性
な化合物の、望ましい治療効果を生むのに十分であると前もって決められた量を
含む。単位投与形の実施例は、アンプル、シリンジ、個別に包装された錠剤もし
くはカプセルを含む。単位投与形は、分けてもしくは複数回で投与され得る。複
数回投与形は、一つに包装された、分離された単位投与形で投薬すべき、複数の
同一の単位投与形である。複数回投与形の実施例は、バイアル、錠剤もしくはカ
プセルの瓶、パイント瓶、ガロン瓶を含む。このために、複数回投与形は、分離
して包装されていない単位投与形の複数である。
【０１９０】 本組成物は、活性な成分に加えて：ラクトース、スクロース、リン酸二カルシ
ウム、またはカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクのような潤滑剤；澱粉、アカシア
ゼラチンゴムのような天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セ
ルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に既知の他
の結合剤のような、結合剤を含み得る。液体の薬学的に投薬可能な組成物は、例
えば、上記で定義した活性な化合物と任意に医薬添加物を、例えば水、生理食塩
水、水性のデキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体
中で、溶解するか、分散するか、または他の方法で混合することによって、溶液
または懸濁液を作ることによって製造し得る。望むなら、投薬すべき医薬組成物
はまた、加湿剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤のような、例えば酢酸塩
、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタン モノラウリン
酸エステル、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸 トリエタノ
ールアミン、および他の該当する薬剤などの、少量の毒性のない補助剤を含み得
る。該投与形を製造する実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかで
ある；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Compa
ny, Easton, Pa., 15th Edition, 1975 参照。投薬するための本組成物または処
方は、何れの場合においても、処置する患者の症状を軽減するのに十分な量の、
活性な化合物を含む。
【０１９１】 無毒な担体から構成されるバランスで、０.００５％から１００％の範囲で活
性成分を含む投与形または組成物を製造し得る。経口の投与形のために、薬学的
に許容され得る無毒な組成物は、例えば、医薬用のマンニトール、ラクトース、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカーメル
ロース ナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカ
リン ナトリウムなどの、何れかの一般的に用いられる賦形剤の混合によって形
成される。該組成物は溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、およびインプラン
ト、微小カプセル封入送達システム、およびコラーゲン、エチレンビニル 酢酸
エステル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など
の生分解性、生物学的適合性ポリマーなど(これらに制限されない)の持続的放出
処方を含む。これらの処方の製造方法は、当業者に既知である。意図した組成物
は、０.００１％−１００％の、好ましくは０.１−８５％の、典型的には７５−
９５％の活性成分を含む。
【０１９２】 活性な化合物の塩、好ましくはナトリウム塩は、時間放出処方または時間放出
コーティングのような、化合物が体から素早く排出されることから保護する担体
と共に製造し得る。
【０１９３】 本処方は、望ましい性質の組み合わせを得た他の活性な化合物を含み得る。こ
こで記載されたような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩および
誘導体はまた、治療または予防の目的で、１もしくはそれ以上の上記の疾患また
は医学的状態を処置する際に価値がある、一般的に当分野で既知の他の医薬、す
なわちベータ−アドレナリン作用ブロッカー(例えばアテノロル)、カルシウムチ
ャンネルブロッカー(例えばニフェジピン)、アンギオテンシン転化酵素(ＡＣＥ)
阻害剤(例えばリシノプリル)、利尿剤(例えばフロセミドまたはヒドロクロロチ
アジド)、エンドセリン転化酵素(ＥＣＥ)阻害剤(例えばホスホラミドン)、中間
ペプチド内部加水分解酵素(ＮＥＰ)阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、一酸
化窒素供与体、抗酸化剤、血管拡張神経剤、ドーパミン アゴニスト、神経保護
剤、ステロイド、ベータ−アゴニスト、抗凝固薬または血栓溶解剤のような医薬
と共に都合よく投薬される。この組み合わせた治療は、ここで提供される組成物
および処置方法のさらなる態様を構成すると解される。
【０１９４】 １.経口の投薬のための処方 経口の医薬投与形は、固体、ゲル、または液体の何れかである。固体の投与形
は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末である。経口の錠剤のタイプは、
腸溶性−コーティング、糖衣またはフィルム−コーティングし得る、圧縮された
チュアブル・トローチ剤および錠剤を含む。カプセルは、硬いもしくは柔らかい
ゼラチンカプセルであり、一方、顆粒および粉末は、当業界で既知の他の成分と
組み合わせた非発泡性の、または発泡性の泡沫として提供される。
【０１９５】 ある具体的態様において、本処方は、固体の投与形、好ましくはカプセルまた
は錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤などは、下記の何れかの成分
：結合剤；希釈剤；崩壊剤；潤滑剤；滑剤；甘味料；風味剤、または似た性質の
化合物を含み得る。
【０１９６】 結合剤の実施例は、微小性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、
アカシアゴム、ゼラチン溶液、スクロースおよび澱粉ペーストを含む。潤滑剤は
、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、石松子
およびステアリン酸を含む。希釈剤は、例えばラクトース、スクロース、澱粉、
カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムを含む。滑剤は、コロイ
ド状二酸化ケイ素(これに制限されない)を含む。崩壊剤は、クロスカーメロース
ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、とうもろこし澱粉、
じゃがいも澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチ
ルセルロースを含む。着色剤は、例えば何れの認可された認証付き水溶性ＦＤ染
料、Ｃ染料、およびその混合物；および水和アルミナに懸濁した水溶性ＦＤ染料
、Ｃ染料を含む。甘味料は、スクロース、ラクトース、マンニトール、および、
シクラメート ナトリウム、サッカリン、および大多数のスプレー乾燥風味剤の
ような人工甘味料も含む。風味剤は、果物のような植物から抽出した天然の風味
剤と、ペパーミントやサリチル酸メチル(これらに制限されない)のような快い感
覚を生む合成化合物の混合を含む。加湿剤は、プロピレングリコール モノステ
アリン酸エステル、モノオレイン酸 ソルビタン、モノラウリン酸 エチレングリ
コール、およびラウリン酸 ポリオキシエチレンを含む。腸溶性(Emetic)のコー
ティングは、脂肪酸、脂質、ろう、セラック、アンモニア化セラックおよび酢酸 フタル酸 セルロースを含む。フィルムコーティング剤は、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４
０００および酢酸 フタル酸 セルロースを含む。
【０１９７】 経口の投薬が望ましいならば、化合物の塩は、胃の酸性の環境から保護する組
成物の中に提供し得る。例えば、本組成物は、胃の中で完全性を維持し、腸内で
活性な化合物を放出する、腸溶性のコーティングの中に処方し得る。本組成物は
また、制酸剤もしくは他の該当する成分と組み合わせて処方し得る。
【０１９８】 単位投与形がカプセルである場合、カプセルは上記のタイプの物質に加えて、
脂肪油のような液体の担体を含む。さらに、単位投与形は、単位投与形の物理的
な形態を、例えば糖衣やほかの腸溶性の薬剤を変更した様々な他の物質を含む。
本化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、スプリンクル、チ
ューイングガムなどの構成要素として投薬し得る。シロップは、活性な化合物に
加え、甘味料としてスクロース、特定の保存料、染料や着色剤、風味剤を含む。
【０１９９】 活性な物質はまた、望ましい作用を損なわない他の活性な物質、または制酸剤
、Ｈ２ブロッカー、利尿剤のような望ましい作用を供給する物質と混合し得る。
例えば、本化合物が喘息や高血圧を処置するために用いられても、他の気管支拡
張薬や抗高血圧剤をそれぞれ用い得る。活性成分は、ここで記載した化合物やそ
の塩である。活性成分はより高い濃度で、約９８重量％以下まで含まれ得る。
【０２００】 錠剤中に含まれる薬学的に許容され得る担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩
壊剤、着色剤、風味剤および加湿剤である。腸溶性のコーティングをした錠剤は
、腸溶性のために、胃酸の作用に耐性があり、中性もしくはアルカリ性の腸内で
溶解し、または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容され得る物質の異なる層を用
いた、圧縮した錠剤である。フィルムコーティングした錠剤は、ポリマーまたは
他の適切なコーティングでコートした、圧縮した錠剤である。複数回圧縮した錠
剤は、前述の薬学的に許容され得る物質を利用した１以上の圧縮サイクルによっ
て作られた、圧縮された錠剤である。着色剤はまた、上記の投与形で用いられる
。風味剤および甘味料は、圧縮された錠剤、糖衣錠、複数回圧縮錠、チュアブル
錠中で用いられる。風味剤および甘味料は、特にチュアブルやトローチ剤の処方
中で有用である。
【０２０１】 液体の経口投与形は、水溶液、乳液、懸濁液、非発泡性の顆粒から再構成した
溶液および／または懸濁液、発泡性の顆粒から再構成した発泡性の製品を含む。
水溶液は、例えばエリキシルやシロップを含む。乳液は、油中水型もしくは水中
油型の何れかである。
【０２０２】 エリキシルは、透明で、甘味をつけた、ヒドロアルコール性の製品である。エ
リキシルに用いられる薬学的に許容され得る担体は、溶媒を含む。シロップは、
糖類の、例えばスクロースの濃縮した水溶液を含み、保存料を含み得る。乳液は
、１つの液体を他の液体中に小球体の形態で分散させた２相系である。乳液中の
薬学的に許容され得る担体は、非水性液体、乳化剤および保存料である。懸濁液
は、薬学的に許容され得る懸濁剤と保存料を用いる。液体の経口投与形中で再構
成される、非発泡性の顆粒中に用いられる薬学的に許容され得る物質は、希釈剤
、甘味料および加湿剤を含む。液体の経口投与形中で再構成される、発泡性の顆
粒中に用いられる薬学的に許容され得る物質は、有機酸と二酸化炭素源を含む。
着色剤と風味剤は、上記の全ての投与形で用いられる。
【０２０３】 溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む
。保存料の実施例は、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香
酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールを含む。乳液に用いられる非水性液体
の実施例は、無機油および綿実油を含む。乳化剤の実施例は、ゼラチン、アカシ
アゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、およびポリオキシエチレン ソルビ
タン モノオレイン酸エステルのような界面活性剤を含む。懸濁剤は、カルボキ
シメチルセルロース ナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ベーガム（Vee
gum）およびアカシアゴムを含む。希釈剤は、ラクトースおよびスクロースを含
む。甘味料は、スクロース、シロップ、グリセリン、およびシクラメート ナト
リウムおよびサッカリンのような人工甘味料を含む。加湿剤は、プロピレングリ
コール モノステアリン酸エステル、ソルビタン モノオレイン酸エステル、エチ
レングリコール モノラウリン酸エステル、およびポリオキシエチレン ラウリン
酸エステルを含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素源は、
炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、認可された認証付き水
溶性のＦＤ染料、Ｃ染料、およびその混合物を含む。風味剤は、果物のような植
物から抽出された天然の風味剤、および快い味覚を生む合成化合物の混合を含む
。
【０２０４】 固体の投与形のために、例えばプロピレン カーボネート、植物油もしくはト
リグリセリド中の溶液もしくは懸濁液は、好ましくはゼラチンカプセルに充填さ
れる。該溶液およびそのカプセル充填法は、米国特許第 4,328,245号；第 4,409
,239号；および第 4,410,545 号で公開されている。液体の投与形のために、溶
液、例えばポリエチレングリコールの溶液は、処方する際に測り易いように、十
分な量の、例えば水などの薬学的に許容され得る液体の担体で希釈され得る。
【０２０５】 代わって、液体もしくは半−固体の経口の処方は、活性な化合物もしくは塩を
、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコール エステル(例え
ばプロピレン カーボネート)、および他の該当する担体に、溶解しもしくは分散
し、これらの溶液もしくは懸濁液を、硬いもしくは柔らかいゼラチンカプセル殻
内に封入することによって製造し得る。他の有用な処方は、米国特許 Nos. Re 2
8,819 and 4,358,603 に示されている処方を含む。
【０２０６】 ある具体的態様において、本処方は、固体の投与形、このましくはカプセルま
たは錠剤である。より望ましい具体的態様において、本処方は、１０−１００重
量％の、好ましくは５０−９５重量％の、より好ましくは７５−８５重量％の、
最も好ましくは８０−８５重量％の、式Ｉの１個もしくはそれ以上のスルホンア
ミド化合物の、１個もしくはそれ以上のスルホンアミドまたはスルホンアミド塩
、好ましくはリン酸水素ナトリウム塩またはナトリウム塩、より好ましくはナト
リウム塩；約０−２５％、好ましくは８−１５％の、ラクトースまたは微晶性セ
ルロースのような希釈剤または結合剤；約０から１０％の、好ましくは約０−７
％の、修飾した澱粉もしくはセルロース ポリマーのような、特にクロスカーメ
ロース ナトリウム(クロスカーメロース ナトリウムＮＦは、AC-DI-SOL の名前
で、FMC Corporation, Philadelphia, PA で市販されている)のような架橋した
カルボキシメチル セルロース ナトリウムや、澱粉グリコール酸ナトリウムのよ
うな崩壊剤；０−２％の、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびステアリン
酸カルシウムのような潤滑剤を含む、固体の投与形、好ましくはカプセルまたは
錠剤である。クロスカーメロース ナトリウムまたは澱粉グリコール酸ナトリウ
ムのような崩壊剤は、活性成分がすぐに開放されるように、セルロースのマトリ
ックスが素早く崩壊し、次にコーティングしたポリマーが溶解するために提供す
る。全ての具体的態様において、活性成分と補助剤の正確な量は、経験的に決定
し得、投薬経路および処置される疾患の関数である。
【０２０７】 例示的な具体的態様において、処方は、約５０％−１００％、好ましくは約７
０−９０％の、より好ましくは約８０−９０％の、最も好ましくは８３％の、１
個またはそれ以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の、１個またはそれ以上の塩；
約０−１５％の、好ましくは約１１％の、ラクトースもしくは微晶性セルロース
のような希釈剤または結合剤；約０−１０％の、好ましくは約５％の、クロスカ
ーメロース ナトリウムもしくは澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；
約０から５％の、好ましくは１％の、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
を含むカプセルである。錠剤としての固体の投薬形はまた、ここで考慮される。
【０２０８】 ある例示的な望ましい具体的態様において、処方は、８３％の、１個またはそ
れ以上のスルホンアミド化合物の、１個またはそれ以上のナトリウム塩；１１％
の微晶性セルロース；５％のクロスカーメロース ナトリウムもしくは澱粉グリ
コール酸ナトリウムのような崩壊剤；および１％のステアリン酸マグネシウムを
含むカプセルである。
【０２０９】 上記の具体的態様はまた、任意にコーティングし得る錠剤の形態で処方され得
る。錠剤は、ここで記載した組成物を含む。
【０２１０】 全ての具体的態様において、錠剤およびカプセルの処方は、活性な成分の溶解
性を変えるもしくは維持するために、当業者に既知の方法でコートし得る。従っ
て、これらは例えば、サリチル酸フェニル、ろうおよび酢酸 フタル酸 セルロー
スのような、慣用の腸溶性の消化可能なコーティングでコーティングし得る。
【０２１１】 ２.注射可能な物質、溶液および乳液 一般的に注射、皮下注射か、筋肉注射か、静脈注射の何れかによって特徴付け
られる、非経腸の投薬はまた、ここで考慮される。注射可能な物質は、慣用の形
態において、液体の溶液もしくは懸濁液、注射によりよい液体の溶液もしくは懸
濁液に適した固体、乳液の何れかとして、製造し得る。適切な賦形剤は、例えば
水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加え
て、望ましいならば、投薬するための医薬組成物はまた、例えば酢酸ナトリウム
、ソルビタン モノラウリン酸エステル、オレイン酸 トリエタノールアミンおよ
びシクロデキストリンなどの、加湿剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、安定化促
進剤、およびその他の薬剤のような少量の無毒な補助剤を含む。一定の用量が維
持されるような、ゆっくりと放出する、もしくは持続的に放出する系のインプラ
ント(例えば、米国特許第 3,710,795 号参照)はまた、ここで考慮される。該当
する非経腸な組成物中に含まれる活性な化合物の百分率は、その組成物の特性、
その化合物の活性、患者の必要性に大きく依存する。
【０２１２】 本処方の非経腸の投薬は、静脈への、皮下への、および筋肉への投薬を含む。
非経腸の投薬の製法は、注射用に滅菌処理した溶液と、ここで記載した凍結乾燥
した粉末のような、皮下の錠剤を含む、使用前に溶媒と合わせるために用意した
、滅菌処理した乾燥可溶性製品と、注射用に滅菌処理した懸濁液と、使用前に賦
形剤と合わせるために用意した、滅菌処理した乾燥不溶性製品と、滅菌処理した
乳液を含む。溶液は、水性もしくは非水性の何れでもよい。
【０２１３】 静脈への投薬の際は、適切な担体は、生理学的な生理食塩水もしくはリン酸緩
衝生理食塩水(ＰＢＳ)と、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコールおよびそれらの混合物のような、濃化剤と可溶化剤を含む溶液を含
む。
【０２１４】 非経腸の製品に用いられる薬学的に許容され得る担体は、水性の賦形剤、非水
性の賦形剤、抗菌剤、等浸透圧剤、緩衝液、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁剤、分
散剤、乳化剤、沈殿防止剤もしくはキレート剤および他の薬学的に許容され得る
物質を含む。
【０２１５】 水性の賦形剤の例は、塩化ナトリウム注射液、Ringers 注射液、等浸透圧デキ
ストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース Ringers 注射液、ラクトー
ス Ringers 注射液を含む。非水性の非経腸の賦形剤は、植物由来の不揮発性油
、綿実油、とうもろこし油、ごま油、およびピーナッツ・オイルを含む。静細菌
的もしくは静真菌的濃度の抗菌剤は、複数回服用の非経腸の製品に加えなければ
ならず、またフェノールもしくはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、ク
ロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベン
ズチオニウムを含む。等浸透圧剤は、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含
む。緩衝液は、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、硫酸水素ナトリ
ウムを含む。局部麻酔薬は、プロカイン塩酸塩を含む。懸濁剤および分散剤は、
カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシプロピル メチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート ８０ (Tween
80)を含む。金属イオンの沈殿防止剤もしくはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。
医薬担体はまた、水と混和する賦形剤としてエチル アルコール、ポリエチレン
グリコールおよびプロピレングリコールを、およびｐＨ調整剤として水酸化ナト
リウム、塩酸、クエン酸、または乳酸を含む。
【０２１６】 薬学的に活性な化合物の濃度は、注射液が望ましい医薬効果を生むのに有効な
量を提供するために調整される。正確な用量は、当業界で既知のように、年齢、
体重および患者もしくは動物の状態に依存する。
【０２１７】 単位用量の非経腸の製品は、アンプル、バイアル、もしくはニードル付のシリ
ンジに包装される。非経腸の投薬のための全ての製品は、当業界で既知であり、
実践されているように、滅菌処理される。
【０２１８】 実例としては、活性な化合物を含む滅菌処理した水溶液の静脈への点滴もしく
は動脈への点滴は、投薬の有効な方法である。他の具体的態様は、望ましい医薬
効果を生むのに必要であるとして注射される活性な物質を含む滅菌処理した水性
もしくは油性の、溶液もしくは懸濁液である。
【０２１９】 注射剤は、局所の投薬および全身の投薬を目的とする。典型的な治療上有効な
用量は、処置される組織に、少なくとも約０.１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以
下もしくはそれ以上、好ましくは１％ｗ／ｗ以上の活性化合物の濃度を含ませる
よう処方される。活性な成分は、１回で、もしくは間隔をあけて投薬する、幾つ
かのより少ない用量に分け得る。処置の正確な用量と持続時間は、処置する組織
の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて、もしくはインビボのまたはイン
ビトロの試験データから外挿することによって、経験的に決定し得ると解される
。濃度と用量の値はまた、処置される個人の年齢でも変化し得る。さらに、何れ
かの特定の患者において、特定の用量の使用は、個人の必要と、その処方を投薬
したもしくは投薬を指示した専門化の判断によって、時間を調整すべきであり、
ここで示したのどの範囲は、単なる例示であって、請求した処方の範囲もしくは
実践を制限することを意図したものではない。
【０２２０】 本化合物は、微粉末にして、または他の適切な形態で懸濁され得るか、または
より溶解性の高い活性な製品を生成するために、もしくはプロドラッグを生成す
るために、誘導され得る。得られた混合物の形態は、意図された投薬方法および
選択した担体もしくは賦形剤中の化合物の溶解性を含む、幾つかの要素に依存す
る。有効な濃度は、状態の兆候を改善するのに十分であり、経験的に決定し得る
。
【０２２１】 多くの例において、ナトリウム塩およびリン酸水素ナトリウム塩を含む、ナト
リウム塩の溶液は、中性の化合物と比較して示す。これらの塩はまた、ある水性
の処方において、リン酸水素ナトリウム塩と同じく安定であることが分かった。
【０２２２】 ３.凍結乾燥した粉末 ここで特別に関心がある、凍結乾燥した粉末は、溶液、乳液、および他の混合
物として投薬するために、再構成し得る。凍結乾燥した粉末はまた、固体もしく
はゲルとして再構成され、処方され得る。
【０２２３】 特定の具体的態様において、中性のスルホンアミドの処方と比較してより大き
な安定性を有する、スルホンアミド化合物のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナ
トリウム塩、好ましくはナトリウム塩の処方を提供する。特に、滅菌処理し、凍
結乾燥した粉末としてスルホンアミドのナトリウム塩の処方を提供する。これら
の粉末は、中性のスルホンアミドと比較してより大きな安定性を有することが分
かった。
【０２２４】 滅菌処理された、凍結乾燥した粉末は、デキストロースもしくは他の適切な賦
形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液に、ナトリウム塩を溶解することによって
製造される。続いて溶液を滅菌ろ過し、次に当業者に既知の標準的な条件下で凍
結乾燥することによって、望ましい処方を提供する。簡単には、凍結乾燥した粉
末は、約１−２０％の、好ましくは約５から１５％の、デキストロース、ソルビ
タール、フルクトース、とうもろこしシロップ、キシリトール、グリセリン、グ
ルコース、スクロースもしくは他の適切な薬剤を、典型的に中性のｐＨの、クエ
ン酸緩衝液、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム緩衝液、または当業者に
既知の他の緩衝液のような、適切な緩衝液中に、溶解することによって製造する
。次いで、スルホンアミドの選択した塩、好ましくはナトリウム塩(緩衝溶液１
０−１００ｇｍｓ当たり塩約１ｇｍ、典型的には約１ｇｍ／３０ｇｍｓ)を、好
ましくは室温で、より好ましくは約３０−３５℃で、得られた混合物に加え、溶
解するまで攪拌する。得られた混合物は、さらにより多くの緩衝液を加えること
によって希釈する(得られる塩の濃度は約１０−５０％、典型的には約１５−２
５％減少する)。得られた混合物は、滅菌ろ過または微粒子を除去して滅菌を保
証するための処置をし、凍結乾燥するためのバイアルに配分する。それぞれのバ
イアルは、スルホンアミド塩の１回の用量(１００−５００ｍｇ、好ましくは２
５０ｍｇ)を含むか、または複数回の用量を含む。凍結乾燥した粉末は、約４℃
から室温のような適切な条件下で保存し得る。例示的な製品の詳細は、実施例に
示した。
【０２２５】 注射のための、この凍結乾燥した粉末の水での再構成は、スルホンアミドのナ
トリウム塩の、非経腸の投薬に用いるための処方を提供する。再構成のために、
滅菌水もしくは他の適切な担体１ｍｌ当たり、約１−５０ｍｇ、好ましくは５−
３５ｍｇ、より好ましくは約９−３０ｍｇを加える。正確な量は、処置する兆候
と選択した化合物に依存する。これらの量は、経験的に決定し得る。
【０２２６】 一つの具体的態様において、本処方は、１個もしくはそれ以上のリン酸水素ナ
トリウムまたはナトリウム、好ましくはナトリウム、１個もしくはそれ以上の式
Ｉのスルホンアミド化合物の塩、および１個もしくはそれ以上の下記の： リン酸ナトリウムもしくはカリウム、またはクエン酸ナトリウムもしくはカリ
ウムのような緩衝液； ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＤＭＳＯ、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、エタノ
ール、プロピレングリコール(ＰＧ)、またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)のよ
うな可溶化試薬；および ソルビトールまたはデキストロースのような糖類 を含む、凍結乾燥した固体を含む。
【０２２７】 より好ましい具体的態様において、処方は、１個またはそれ以上の式Ｉのスル
ホンアミド化合物の、１個またはそれ以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナ
トリウム塩、好ましくはナトリウム塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ま
たはクエン酸塩のような緩衝液；ソルビトールまたはデキストロースのような糖
類を含む。
【０２２８】 最も好ましい具体的態様において、処方は、１個またはそれ以上の式Ｉのスル
ホンアミド化合物の、１個またはそれ以上のナトリウム塩；リン酸ナトリウム緩
衝液；およびデキストロースを含む。
【０２２９】 ４.局所の投薬 局所の混合物は、記載したように、局所の、および全身への投与のために製造
される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳液などであり、そして、クリーム
、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシル、外用水薬、懸濁液、着色剤、ペースト
ｓ、泡沫、エアゾール、潅注、スプレー、坐薬、包帯、皮膚用パッチまたは局所
の投薬に適切な他の何れの処方として処方される。
【０２３０】 本化合物のナトリウム塩および他の誘導体は、吸入によるなどの局所使用のた
めのエアゾールとして処方され得る(例えば、米国特許第 4,044,126 号、第 4,4
14,209 号、および第 4,364,923 号参照。炎症性疾患、特に喘息の処置に有用な
ステロイドを送達するためのエアゾールについて述べられている)。呼吸管への
投薬のためのこれらの処方は、ネブライザーのためのエアゾールもしくは溶液の
形態で、もしくは吸入法による治療のための微粉末として、単独でまたはラクト
ースのような不活性な担体と組み合わせて在り得る。この場合、処方の粒子は、
典型的に径が５０ミクロン未満で、このましくは１０ミクロン未満である。
【０２３１】 本化合物のナトリウム塩は、皮膚や粘膜への局所使用か、ゲル、クリーム、お
よび外用水薬の形態での眼への使用のような局所の(local または topical)使用
、大槽内もしくは脊髄内の使用のために処方され得る。局所の投薬は、経皮の送
達がまた眼もしくは粘膜への投与、または吸入治療が考慮される。活性な化合物
単独で、もしくは薬学的に許容され得る他の賦形剤と組み合わせた鼻腔用溶液は
また、投薬し得る。
【０２３２】 これらの溶液、特に眼病用への使用を意図した溶液は、適切な塩を伴って約ｐ
Ｈ５−７の、０.０１％−１０％の等張液として処方される。
【０２３３】 ５.生産品 最後に、本化合物の誘導体、特に塩、酸、エステルおよびプロドラッグ、この
ましくはナトリウム塩は、ここで提供した包装材、本化合物の塩、酸、エステル
またはプロドラッグ、好ましくはナトリウム塩（この製造品は、エンドセリンの
効果に拮抗し、エンドセリン介在疾患の兆候を改善し、またはＩＣ50が１０μＭ
以下でエンドセリン ペプチドがＥＴ受容体に結合するのを阻害するのに有効で
ある）と、包剤中では、化合物もしくはその塩がエンドセリンの効果と拮抗し、
エンドセリン−介在疾患を処置し、またはＥＴ受容体へのエンドセリン・ペプチ
ドの結合を阻害するために使われることを記したラベルを含む製造品として包装
され得る。
【０２３４】 ここで提供した製造品は、包剤を含む。医薬品を包装するのに用いる包剤は、
当業界で周知である。例えば、米国特許第 5,323,907 号、第 5,052,558 号およ
び第 5,033,352 号参照。医薬包剤の実施例は、発疱剤のパック、瓶、チューブ
、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、瓶、および選択した処方と
意図した投薬方法や処置方法に適切な何れの包剤も含み、これらに制限されない
。ここで提供された化合物と組成物の、広く並べた処方は、ＰＡＩ、特にＰＡＩ
−１が兆候もしくは発作を媒介するか、寄与することが暗示される何れの疾患へ
の様々な処置であることが考慮される。
【０２３５】 ６.他の経路の投薬のための処方 処置すべき状態に依存して、局所使用、経皮パッチ、直腸の投薬のような他の
経路の投薬はまた、ここで使用される。
【０２３６】 例えば、直腸の投薬のための医薬投与形は、直腸の坐薬、全身性の効果のため
のカプセルおよび錠剤のために製造する。ここで用いられる直腸の坐薬は、直腸
内に挿入するための、１個またはそれ以上の薬理学的もしくは治療上活性な成分
を放出する、体温で溶融するもしくは柔らかくなる固体を意味する。直腸の坐薬
中に利用される薬学的に許容され得る物質は、基剤もしくは賦形剤と、融点を上
げるための薬剤である。基剤の実施例は、ココアバター(ココア油)、グリセリン
−ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)と、脂肪酸のモノ
−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物を含む。様々な基剤の組み合わせ
が用いられ得る。坐薬の融点を上げるための薬剤は、鯨蝋およびろうを含む。直
腸の坐薬は、圧縮法または成型のどちらかによって製造し得る。直腸の坐薬の典
型的な重量は、約２から３ｇｍである。
【０２３７】 直腸の投薬のための錠剤およびカプセルは、薬学的に許容され得る物質を用い
て、経口の投薬のための処方に関する限り同じ方法によって製造する。
【０２３８】 下記の実施例は、実例となる目的のみを含み、本発明の範囲を制限することを
意図したもではない。
【０２３９】 実施例１ 化合物７の製法：Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,
４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカ
ルボキサミド 段階１：化合物１の製法：
【化１８】 マグネチック・スターラーバーを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ア
ミノ−３,４−ジメチルイソオキサゾールを２０.０ｇｍと、ピリジンを５０ｍＬ
と、ジメチルアミノピリジンを２.０ｇｍ(触媒量)加えた。塩化 ２−カルボキシ
メチル−３−チオフェンスルホニル２１.５ｇｍを一度に加える際に、混合物を
氷浴で冷却した。フラスコに封をし、氷浴を除き、反応物を室温で一晩攪拌した
。ピリジンの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残さを酢酸エチルと
２Ｎ ＨＣｌの層間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(２×
)。合わせた抽出層を希ＨＣｌ(２×)、塩水(２×)で洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物として
化合物１を２３.２ｇｍ得た。
【０２４０】 段階２Ａ：化合物２の製造
【化１９】 マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、
化合物１を２３.１ｇｍと、塩化メチレンを５００ｍＬと、ジイソプロピルアミ
ンを２８.４ｇｍを加えた。反応物を氷浴で冷却し、ブロモメチル メチルエーテ
ルを６.０ｍＬ滴下した。氷浴を除き、反応物を室温で一晩攪拌した。この時点
で、水２００ｍＬを加え、反応物を３０分間攪拌した。層を分離し、水層を塩化
メチレンで抽出した(２×)。合わせた有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、水、飽和炭酸水
素ナトリウム、塩水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ロ
ータリーエバポレーターで蒸留し、油状物を得た。油状物は、さらにシリカゲル
のクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／へキサン ２５−３０％を溶出液
として用いて精製し、油状物として化合物２を２１.５ｇｍ得た。
【０２４１】 段階２Ｂ：化合物３の製法
【化２０】 マグネチック・スターラーバーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物
２を２１.４ｇｍと、テトラヒドロフランを１２０ｍＬと、１Ｎ 水酸化ナトリウ
ムを１２０ｍＬ加えた。反応物は、反応が完了するまで(約３−４時間)速く攪拌
した。テトラヒドロフランの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残さ
を水５０ｍＬと混合した。次いで１Ｎ ＨＣｌを１３０ｍＬ加えることによって
、この混合物を酸性にし、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した(２×)。合わせた有
機層を水(５０ｍＬ)で、次いで塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、最後に硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、放置しておくと固
化する黄色の油状物として化合物３を２０.１ｇｍ得た。
【０２４２】 段階２Ｃ：化合物４の製法
【化２１】 マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、
化合物３を１９.７ｇｍと、塩化メチレンを２００ｍＬと、ピリジンを５滴加え
た。塩化メチレン１００ｍＬ中の塩化オキサリル１２８ｍＬを滴下した。滴下ろ
うとを還流管に置き換え、反応物を穏やかに３時間還流し、その後ロータリーエ
バポレーターで濃縮し、褐色の固体として化合物４を２０.９ｇｍ得た。この物
質をさらに精製せずに直接段階３に用いた。
【０２４３】 段階３：化合物６の製法
【化２２】 マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、
２−アセチル−４,６−ジメチルアニリン(５)を１８.５ｇｍと、塩化メチレンを
１５０ｍＬ加えた。これに塩化メチレン３５０ｍＬに溶解した２０.７ｇｍの化
合物４を滴下した。反応物を室温で３時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで
濃縮した。残さにエーテル２００ｍＬを加え、混合物をろ過した。フィルターケ
ーキをエーテル３×１００ｍＬで洗浄した。合わせたろ液を３×１００ｍＬの１
Ｎ ＨＣｌ、次にそれぞれ１００ｍＬの水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水
で洗浄した。次いで溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、半結晶性物質を得た。この物質を２００ｍＬのエーテルで
トリチュレートし、白色固体として化合物６を２３.７ｇｍ得た。
【０２４４】 段階４Ａ：化合物７の製法
【化２３】 マグネチック・スターラーバーと還流管を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに
、化合物６を２３.７ｇｍと、メタノールを１８０ｍＬと、濃ＨＣｌを９０ｍＬ
加えた。混合物を４時間還流した。加熱を停止し、混合物を攪拌しながら氷浴で
冷却した。約３０分後、混合物をろ過し、フィルターケーキを水とメタノールの
混合液で洗浄し、化合物７を１８.３ｇｍ得た。この物質を、酢酸エチル／ヘキ
サンで再結晶し、白色固体として本物質を１６.８ｇｍ得た：融点１５８−１６
０℃
【０２４５】 段階４Ｂ：化合物７のナトリウム塩の製法
【化２４】 酢酸エチル８００ｍＬとテトラヒドロフラン２００ｍＬに可溶化した１６.８
ｇｍの化合物７に、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを加えた。層を分離し、
有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム２×１００ｍＬで洗浄した。合わせた炭
酸水素ナトリウム洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、泡沫を得た。こ
の物質を、水３００ｍＬに可溶化し、得られた溶液をろ過し、凍結乾燥し、白色
固体として化合物７のナトリウム塩を１５.５ｇｍ得た。
【０２４６】 実施例２ 化合物９の製法：Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(
３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェン
カルボキサミド
【化２５】 Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル
−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド
は、段階３の２−シアノ−３,４,６−トリメチルアニリン(８)を、２−アセチル
−４,６−ジメチルアニリンに置き換えた他は、実施例１の製法に従って製造し
た。
【０２４７】 実施例３ 化合物１６の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ] スルホニル}−Ｎ−(３,４,６−トリメチル−２−プロパノイルフェニル)
−２−チオフェンカルボキサミド 段階１：化合物１０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボン酸
【化２６】 ３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}
−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル４６.５ｇを含む５００ｍＬの丸底
フラスコに、１Ｎ 水酸化ナトリウムを２５０ｍＬ加えた。混合物を出発物質が
なくなるまで攪拌した。反応物を２Ｎ 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(
３×１００ｍＬ)。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮し、固体として化合物１０を４２.５ｇ得た。
【０２４８】 段階２Ａ：化合物１１の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−メトキシメチル−２−チオフェンカルボ
ン酸メトキシメチルエステル.
【化２７】 マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた２Ｌの丸底フラスコに、化
合物１０を４２.５ｇｍと、塩化メチレンを５００ｍＬと、ジイソプロピルエチ
ルアミンを４０.１ｇｍ加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ブロモメチル メチ
ルエーテルを２１.５ｍＬ滴下した。氷浴を除き、反応物を室温で一晩攪拌した
。水を２００ｍＬ加え、反応混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、水層を塩
化メチレン１００ｍＬで洗浄した。合わせた有機層をそれぞれ５０ｍＬの０.５
Ｎ ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、最後に硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。混合物をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、
油状物を得た。油状物は、さらにシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エチル
／ヘキサン ２５−３０％を溶出液として用いて精製し、油状物として化合物１
１を３８.１ｇｍ得た。
【０２４９】 段階２Ｂ：化合物１２の製法
【化２８】 マグネチック・スターラーバーを備えた１Ｌの丸底フラスコに、化合物１１を
３８ｇｍと、テトラヒドロフランを２５０ｍＬと、１Ｎ 水酸化ナトリウムを２
５０ｍＬ加えた。反応物を反応が完了するまで(約４時間)速く攪拌した。テトラ
ヒドロフランの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残さを水５０ｍＬ
と混合した。次いで、１Ｎ ＨＣｌを２６０ｍＬ加えることによって、この溶液
を酸性にした。この混合物を酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。合わせた抽
出液をそれぞれ５０ｍＬの水と、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥
した。ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、放置によって固化する黄色
の油状物として化合物１２を３０.８ｇｍ得た。
【０２５０】 段階２Ｃ：化合物１３の製法
【化２９】 マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、
化合物１２を３０ｇｍと、塩化メチレンを２００ｍＬと、ピリジンを５滴加えた
。塩化メチレン２００ｍＬ中の、２９.２ｇｍの塩化チオニルを滴下した。.滴下
ろうとを還流管に置き換え、反応物を穏やかに４時間還流した。次いで、反応物
をロータリーエバポレーターで濃縮し、褐色の固体として化合物１３を３１.４
ｇｍ得た。この物質は、さらに精製せずに、直接段階３に用いた。
【０２５１】 段階３：化合物１５の製法
【化３０】 マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、
化合物１４を１９.８ｇｍと、塩化メチレンを１５０ｍＬ加えた。これに塩化メ
チレン３５０ｍＬに溶解した２０.０ｇｍの化合物１３を滴下した。反応物を室
温で３時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。残さにエーテ
ル２００ｍＬを加え、混合物をろ過した。フィルターケーキをエーテル１００ｍ
Ｌ、次に熱酢酸エチル２×２００ｍＬで洗浄した。合わせた洗浄液を１Ｎ ＨＣ
ｌ ３×１００ｍＬで、次にそれぞれ１００ｍＬの水、飽和炭酸水素ナトリウム
、塩水で洗浄した。溶液は次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮し、半結晶性物質を得た。この物質をエーテル１００ｍ
Ｌでトリチュレートし、白色固体として化合物１５を２０.１ｇｍ得た。
【０２５２】 段階４：化合物１６の製法
【化３１】 実施例１、段階４Ａの製法に従って、化合物１５を、固体で融点１６６−１７
０℃の化合物１６に転換した。
【０２５３】 実施例４ 化合物１８の製造：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシエチル)−４,６−ジメチルフェニ
ル]−２−チオフェン カルボキサミド
【化３２】 水中の１００ｍｇの化合物１７(ナトリウム塩)に、水素化ホウ素ナトリウム１
００ｍｇを加えた。３時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加え
、溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を過剰の飽和塩化アンモニウム溶液と混合
し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、蒸留し、固体として、融点１４７−１５４℃の化合物１８(Ｎａ塩)
を得た。
【０２５４】 実施例５ 化合物２０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ] スルホニル}−Ｎ−{２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−４,６−ジメチ
ルフェニル}−２−チオフェン カルボキサミド
【化３３】 化合物２０は、段階３で化合物１２のところに２−[(ジメチルアミノ)カルボ
ニル]−４,６−ジメチルアニリン(１９)を用いた他は、実施例３の製法にしたが
って製造した。白色固体として化合物２０を得た。
【０２５５】 実施例６ 化合物２２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−{２,４−ジメチル−６−[(メチルオキシ)エタンイミド
イル]フェニル}−２−チオフェン カルボキサミド
【化３４】 化合物１７を、エタノール溶液中のメトキシアミン(２１)と反応させ、白色固
体として化合物２２を得た；融点１４０−１４５℃
【０２５６】 実施例７ 化合物２４の製法：３−{[(３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェニル)カルボニル]アミノ}−２,４,６−
トリメチルフェニル−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート
【化３５】 氷冷したジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の７００ｍｇの３−{[(４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−ヒドロキ
シ−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミド(２３)に
、ｔ−ブトキシド カリウム２４７ｍｇを加えた。短時間の後に、塩化ジメチル
アミノスルホニル３１７ｍｇを加えた。反応が完了したと判断したら、水で希釈
し、１Ｎ 塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出(３×３０ｍＬ)し
、合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、蒸留し、白色固体として化合
物２４を得た；融点１６９−１７４℃.
【０２５７】 実施例８ 化合物２６の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−２,４,６−ト
リメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミド
【化３６】 氷冷したジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の、７００ｍｇの３−{[(４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−ヒドロ
キシ−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミド(２３)
に、ｔ−ブトキシド カリウム２４７ｍｇを加えた。すぐ後に、臭化シクロプロ
ピルメチル(２５)を１３５ｍｇ加えた。反応が完了したと判断したら、水で希釈
し、１Ｎ塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出(３×３０ｍＬ)し、
合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、蒸留し、白色固体として化合物
２６を得た；融点１５５−１５８℃
【０２５８】 実施例９ 化合物２８の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４,６−トリメチル−５−ピリミジニル)−２−チオ
フェンカルボキサミド
【化３７】 化合物２８は、段階３の化合物１２のところに５−アミノ−２,４,６−トリメ
チルピリミジン(２７)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固
体として化合物２８を得た；融点１７０−１７５℃
【０２５９】 実施例１０ 化合物３０の製法：Ｎ−(２−アセチル−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−
{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−
チオフェン カルボキサミド
【化３８】 化合物３０は、段階３の化合物１２のところを２−アセチル−３,４,６−トリ
メチルアニリン(２９)用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体
として化合物３０を得た；融点２２３−２２５℃
【０２６０】 実施例１１ 化合物３２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−２−チ
オフェンカルボキサミド
【化３９】 化合物３２は、段階３の化合物１２のところを２−シアノ−３,４,６−トリメ
チルアニリン(３１)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体
として化合物３２を得た。；融点２１８−２２０℃
【０２６１】 実施例１２ 化合物３４の製造：Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフ
ェンカルボキサミド
【化４０】 化合物３４は、段階３の化合物１２のところに２−クロロ−４,６−ジメチル
アニリン(３３)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色の固体と
して化合物３４を得た；融点１７４−１７６℃
【０２６２】 実施例１３ 化合物３６の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−(４,６−ジアセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェニル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４１】 化合物３６は、段階３の化合物１２のところに４,６−ジアセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルアニリン(３５)を用いた他は、実施例３の製法に従って製
造した。白色固体として化合物３６を得た；融点１６３−１６７℃
【０２６３】 実施例１４ 化合物３８の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−{２,４−ジメチル−６−[２−(メチルスルホニル)アセ
チル]フェニル}−２−チオフェンカルボキサミド
【化４２】 中間化合物５３は、段階３の化合物１２のところに２,４−ジメチル−６−(２
−クロロアセチル)アニリン(３７)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造
した。 ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の、４００ｍｇの化合物５３と、１.２ｇの
メタンスルホン酸ナトリウムを、室温で攪拌した。反応が完了したと判断したら
、反応物を水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(３×３０
ｍＬ)。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮し、固体として化合物３８を得た；融点１７２−１７５℃
【０２６４】 実施例１５ 化合物４０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４−ジメチル−６−{[メチル(２,２−ジメチルプロ
ピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３】 化合物４０は、段階３の化合物１２のところに２−{[メチル−(２,２−ジメチ
ルプロピル)アミノ]カルボニル}−４,６−ジメチルアニリン(３９)を用いた他は
、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物４０を得た；融点１
７４−１７６℃
【０２６５】 実施例１６ 化合物４２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(メチルスルホニル)フェニル]
−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４】 化合物４２は、段階３の化合物１２のところに２,４−ジメチル−６−(メチル
スルホニル)アニリン(４１)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。
白色固体として化合物４２を得た；融点２０８−２１０℃
【０２６６】 実施例１７ 化合物４４の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(１,３−オキサゾール−２−イ
ル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５】 化合物４４は、段階３の化合物１２のところを２,４−ジメチル−６−(１,３
−オキサゾール−２−イル)アニリン(４３)を用いた他は、実施例３の製法に従
って製造した。白色固体として化合物４４を得た；融点１７６−１７８℃
【０２６７】 実施例１８ 化合物４６の製法：３−{[(４−クロロ−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホ
ニル}−Ｎ−[２−(２−プロピルスルホニル)−４,６−ジメチルフェニル]−２−
チオフェンカルボキサミド
【化４６】 化合物４６は、段階３の化合物１２のところに２−(２−プロピルスルホニル)
−４,６−ジメチルアニリン(４５)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造
した。白色固体として化合物４６を得た；融点１９０−１９２℃
【０２６８】 実施例１９ 化合物４８の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(プロピルスルホニル)フェニル
]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７】 化合物４８は、段階３の化合物１２のところに２,４−ジメチル−６−(プロピ
ルスルホニル)アニリン(４７)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した
。白色固体として化合物４８を得た；融点１５２−１５５℃.
【０２６９】 実施例２０ 化合物５０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−エチル−４,６−ジメチルフェニル)−２−チオフ
ェンカルボキサミド
【化４８】 化合物５０は、段階３の化合物１２のところに２−エチル−４,６−ジメチル
アニリン(４９)を用いた他は、実施例３の製法にしたがって製造した。白色の固
体として化合物５０を得た；融点１５２−１５４℃
【０２７０】 実施例２１ 化合物５２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)ア
ミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,６−ジメチル−４−(１,３−オキサゾール−２−イ
ル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９】 化合物５２は、段階３の化合物１２のところに２,６−ジメチル−４−(１,３
−オキサゾール−２−イル)アニリン(５１)を用いた他は、実施例３の製法に従
って製造した。白色固体として化合物５２を製造した。；融点２０５−２０７℃
【０２７１】 実施例２２ スルホンアミドのナトリウム塩の処方 Ａ.静脈の投薬のためのスルホンアミドのナトリウム塩の処方 リン酸塩緩衝液は、注射のための３２００ｍＬの滅菌水、ＵＳＰを、４Ｌの濃
縮シリンダーに加えることによって製造する。リン酸一水素ナトリウム六水和物
、ＵＳＰ(２１.４４ｇ)を、滅菌水に加え、混合物を５分間攪拌し、固体を溶解
した。リン酸二水素ナトリウム、ＵＳＰ(１１.０４ｇ)を加え、混合物を固体が
溶解するまで攪拌した。溶液を４.０Ｌに希釈し、攪拌した。３０００ｇのリン
酸ナトリウム緩衝液を、８リットルビーカーに加えた。デキストロース、ＵＳＰ
(２００.０ｇ)を加え、混合物を水浴で３０−３５℃に加熱し、完全な溶液が生
成するまで攪拌した。スルホンアミドのナトリウム塩(１００.０ｇ)を加え、十
分に混合した。この混合物を最短で１０分間、もしくは溶液が生成するまで攪拌
した。ナトリウム塩が溶解した後、溶液を水浴から外した。溶液は、４０００ｇ
のリン酸ナトリウム緩衝液で希釈し、５分間攪拌した。この溶液を、滅菌処理し
た０.２２ミクロン プレ−サイズ Durapore Millipak 200 フィルターを用いて
滅菌ろ過した。ろ液を滅菌処理したバイアルに満たし、標準的な条件下で凍結乾
燥した。バイアルに栓をした。凍結乾燥した製品は、次いで９.４ｍＬもしくは
１９.４ｍＬの何れかの注射のための水で再構成し、最終濃度をそれぞれ２５ｍ
ｇ／ｍＬもしくは１２.５ｍｇ／ｍＬとした。
【０２７２】 Ｂ.経口の投薬のためのスルホンアミドのナトリウム塩の処方 これらの処方は、当業者に既知の方法によって製造し得る。(例えば、Ansel I ntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms (4th Edition) 1985 (Lea & Feb
iger)参照)一般的に、錠剤は、本成分の湿ったもしくは乾燥した顆粒を、後に圧
縮することによって製造し得る。代わって、組み合わせた成分を直接圧縮するこ
とによって、錠剤を形成し得る。カプセルの製法において、組み合わせたスルホ
ンアミドのナトリウム塩、賦形剤(希釈剤)、結合剤、崩壊剤および潤滑剤を、直
接カプセルの殻の中に満たす。活性な成分および不活性な成分の最良の量は、当
業者に既知の方法によって、経験的に決定し得る。一般的に、活性成分(すなわ
ちスルホンアミドのナトリウム塩)の量は、治療上有効な活性成分の用量を提供
するのに十分である。治療上有効な量は、既知のインビトロおよびインビボの系
を試験する(例えば、Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号；BANYU PHARMACEU
TICAL CO., LTD の欧州特許出願第 1 0 436 189 号(１９９１年１０月７日)；Bo
rges らの(1989) Eur. J. Pharm. 165：223-230；：Filep らの (1991) Biochem . Biophys. Res. Commun. 177：171-176 参照)ことによって、経験的に決定し得
、それからヒトのための用量を外挿し得る。
【０２７３】 実施例２３ エンドセリン アンタゴニストおよび／またはアゴニスト 活性を示す化合物を同
定するためのアッセイ エンドセリンアンタゴニストの候補化合物は、125ＩでラベルしたＥＴ−１が
、細胞膜から単離されたヒトのＥＴA受容体もしくはＥＴB受容体に、結合するの
と競合し得るかを試験することによって同定される。エンドセリンの、生物学的
組織の応答のアンタゴニストもしくはアゴニストとしての、試験化合物の有効性
はまた、摘出したラットの胸部大動脈管の、エンドセリン誘発収縮への影響を測
定することによって査定し得る。本化合物のＥＴB受容体に対するアンタゴニス
トもしくはアゴニストとして作用する能力は、本化合物の能力が、培養された牛
の大動脈の内皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタシクリンの放出を阻害
するかを試験することによって査定し得る。
【０２７４】 Ａ.エンドセリン結合阻害 −結合テスト＃１：ＥＴA受容体への結合の阻害 ＴＥ６７１細胞(ATCC Accession No. HTB 139)は、ＥＴA受容体を発現する。
この細胞を、Ｔ−１７５フラスコ内でコンフルエンスまで成長させる。複数個の
フラスコ由来の細胞を破砕することによって集め、プールし、１９０×ｇで１０
分間遠心分離する。Tenbroeck ホモジェナイザーを用いて、細胞を１０ｍＭ Ｅ
ＤＴＡを含むリン酸塩緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)に再度懸濁する。懸濁液を４℃、
５７,８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを５ｍｌの緩衝液Ａ(アプロチ
ニン(１００ＫＩＵ／ｍｌ)を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)に再度
懸濁し、次いで凍結し、一旦解凍する。５ｍｌの緩衝液Ｂ(１０ｍＭ ＭｎＣｌ2
と、０.００１％デオキシリボヌクレアーゼ タイプ１を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
緩衝液、ｐＨ７.４)を加え、懸濁液を反転によって混合し、次いで３７℃で３０
分間インキュベートした。混合物を上記のように５７,８００×ｇで遠心分離し
、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、次いで緩衝液Ｃ(アプロチニン(１００ＫＩ
Ｕ／ｍｌ)を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)に再度懸濁し、最終タ
ンパク質濃度２ｍｇ／ｍｌを得て、使用するまで−７０℃で保存した。
【０２７５】 膜懸濁液は、結合緩衝液(１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.５％
バシトラシンを含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)で、８μｇ／５
０μｌの濃度に希釈した。125Ｉ−エンドセリン−１(３,０００ｃｐｍ、５０ｍ
Ｌ)を、それぞれ５０μＬの：(Ａ)エンドセリン−１(非特異的結合のため)を最
終濃度８０ｎＭ)；(Ｂ)結合緩衝液(全て結合するため)；または(Ｃ)試験化合物(
最終濃度１ｎＭから１００μＭ)に加えた。８μｇ以下の膜タンパク質を含む膜
懸濁液(５０μＬ)を、(Ａ)、(Ｂ)、または(Ｃ)のそれぞれに加えた.混合物を振
り混ぜ、４℃で１６−１８時間インキュベートし、次いで４℃で２５分間２,５
００×ｇで遠心分離した。代わって、インキュベーションを２４℃で処置した。
２４℃でインキュベートした時、ＩＣ50の濃度は、４℃でインキュベーションを
処置した時より、２倍から１０倍高い。このことは、ここで提供された化合物の
間で、ＩＣ50の濃度を比較する時、心に留めておかなければならない。
【０２７６】 非結合性放射活性なものを含む上清は、傾斜して、ペレットを Genesys multi
well gamma counter でカウントする。結合阻害の度合い(Ｄ)は、以下の式によ
って計算した。
【数１】 それぞれの試験は、一般的に３回行われた。
【０２７７】 Ｂ.エンドセリン結合阻害 −結合試験＃２：ＥＴB受容体への結合阻害 ＣＯＳ７細胞をＥＴB受容体をコードしたＤＮＡに感染させた。ヒトのＥＴB受
容体を発現する、得られた細胞は、Ｔ−１５０フラスコ内でコンフルエンスまで
成長させた。膜は上記のように製造した。結合アッセイは、結合緩衝液で１μｇ
／５０μｌの濃度まで希釈した膜の製品を用いて、上記のように行った。
【０２７８】 簡単には、ＥＴB受容体をコードするＤＮＡを感染させ、その表面にヒトのＥ
ＴB受容体を発現する、上記のＣＯＳ７細胞は、Ｔ−１７５フラスコ内で、コン
フルエンスまで成長させる。複数個のフラスコ由来の細胞を破砕によって集め、
プールし、１９０×ｇで１０分間遠心分離した。Tenbroeck ホモジェナイザーを
用いて、細胞を１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸塩緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)に再
度懸濁した。懸濁液は、４℃、５７,８００×ｇで、１５分間遠心分離し、ペレ
ットを５ｍｌの緩衝液Ａ(アプロチニン(１００ＫＩＵ／ｍｌ)を含む、５ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)に再度懸濁し、次いで冷凍し、一旦解凍した。５ｍ
ｌの緩衝液Ｂ(１０ｍＭ ＭｎＣｌ2と０.００１％デオキシリボヌクレアーゼ タ
イプ１を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)を加え、懸濁液を反転に
よって混合し、次いで３７℃で３０分間インキュベートした。混合物は、上記の
ように５７,８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、次い
で緩衝液Ｃ(アプロチニン(１００ＫＩＵ／ｍｌ)を含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩
衝液、ｐＨ７.４)で再度懸濁し、最終タンパク質濃度２ｍｇ／ｍｌとした。
【０２７９】 結合アッセイは、上記のように、１μｇ／５０μｌの結合緩衝液で希釈した膜
の製品を用いて行った。
【０２８０】 Ｃ.摘出したラットの胸部大動脈管のエンドセリン−誘発収縮に対する活性試
験 エンドセリンに応答する生物学的組織のアンタゴニストもしくはアゴニストと
しての、試験化合物の有効性はまた、エンドセリン誘発収縮への効果を測定する
ことによって(例えば、Borges ら、(1989) Eur. J. Pharmacol. 165:223-230 参
照)、または単独で加えたときに組織を収縮することができるかを測定すること
によって査定する。
【０２８１】 試験された化合物は、１００μＭのストックとして製造される。溶解させる必
要があれば、化合物は始めに最小量のＤＭＳＯに溶解し、１５０ｍＭ ＮａＣｌ
で希釈する。ＤＭＳＯが大動脈管の緩和を引き起こし得るので、ＤＭＳＯの濃度
を変えたコントロール溶液で試験した。
【０２８２】 成体のラットの胸部の大動脈を摘出し、内皮細胞を穏やかに摩擦することによ
って剥離させ、次いで管の切片を３ｍｍに切り取った。９５％Ｏ2と５％ＣＯ2の
ガス混合物で飽和させた Krebs'- Henseleit 溶液(１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７
ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4、１.２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ ＮａＨ
ＣＯ3、２.５ｍＭ ＣａＣｌ2、１０ｍＭ Ｄ−グルコース)で満たした、２ｇ前負
荷の１０ｍｌの器官槽中に、切片を懸濁した。
【０２８３】 エンドセリン誘発胸部大動脈管収縮のアンタゴニストとしての活性と、エンド
セリンのエンドセリン受容体への結合の阻害剤としての活性の間には、相関関係
がある。ｐＡ2は、ＩＣ50の対数の直線の関数である。
【０２８４】 Ｄ.ＥＴB受容体に対するアゴニストおよび／またはアンタゴニストの活性を有
する化合物を同定するためのアッセイ １.プロスタシクリンの放出刺激 エンドセリン−１は、培養された牛の大動脈内皮細胞由来のプロスタシクリン
の放出を刺激するので、アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する本化合物
は、(Filep ら、(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177 171-176)に記載
されたように、実質的に６−ケトＰＧＦ1αを測定することによって、このよう
な内皮細胞由来のエンドセリン−１誘発プロスタシクリン放出を阻害できるかで
同定される。牛の大動脈細胞は、培養プレートに植え付けた、コラーゲン分解酵
素−処理済みの牛の大動脈から得られ、１５％の熱不活性化牛胎児血清、Ｌ−グ
ルタミン(２ｍＭ)、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを追
加した Medium 199 内で成長させ、少なくとも４回二次培養した。細胞は、次い
で６−ウェルプレートに同じ溶媒で植え付けた。アッセイは、８時間より前で、
細胞がコンフルエンスに達した後に、溶媒を入れ替える。細胞は、次いでａ)溶
媒のみ、ｂ)エンドセリン−１(１０ｎＭ)を含む溶媒、ｃ)試験化合物のみ、およ
びｄ)試験化合物＋エンドセリン−１(１０ｎＭ)で培養した。
【０２８５】 １５分間インキュベートした後、溶媒を各ウェルから除去し、６−ケトＰＧＦ 1α の濃度を直接免疫測定法によって測定した。プロスタシクリン生成は、エン
ドセリン−１で抗原投与された細胞によって放出された６−ケトＰＧＦ1αの量
から同様に処理された抗原投与されていない細胞の量を引いた差として計算され
る。６−ケトＰＧＦ1αの放出を刺激した化合物は、アゴニスト活性を有し、エ
ンドセリン−１ ６−ケトＰＧＦ1α放出を阻害した化合物は、アンタゴニスト活
性を有する。
【０２８６】 ２.サラフォトキシン６ｃ誘発収縮の阻害 サラフォトキシン６ｃは、ラットの胃底腺(fundal stomach strip)を収縮する
、特異的なＥＴBアンタゴニストである。サラフォトキシン６ｃ誘発ラットの胃
底腺収縮を阻害する試験化合物の有効性は、ＥＴBアンタゴニスト活性測定とし
て用いられる。２つの摘出したラットの胃底腺を、１０μＭシクロ(Ｄ−Ａｓｐ
−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ)(BQ-123；Ishikawa らの米国特許
第 5,114,918 号)と、５μＭインドメタシンを含み、かつ９５％Ｏ2／５％ＣＯ2 のガスの混合物で飽和した Krebs'-Henseleit 溶液を満たした、１ｇ前負荷の１
０ｍｌの器官槽内で、懸濁した。伸張の変化は、等方的に測定し、力可変器と連
結した Grass Polygraphを用いて記録した。サラフォトキシン６ｃを一方の胃底
腺にさらに加えた。一方、二番目の胃底腺は、サラフォトキシン６ｃをさらに添
加する前に、試験化合物と共に１５分間プレインキュベートした。サラフォトキ
シン６ｃの収縮応答曲線への試験化合物の影響を調べる。
【０２８７】 Ｅ.選択した化合物のインビボ活性を査定するためのデオキシコルチコステロ
ン酢酸(ＤＯＣＡ)−塩 ここで公開した選択した化合物は、デオキシコルチコステロン酢酸(ＤＯＣＡ)
−塩の高血圧ラットモデルにおける活性の試験をしている。これらの試験を行う
ために、４７ｍｇ(ＤＯＣＡ)を含むシラスティック ＭＤＸ４−４２１０ エラス
トマー インプラントを、Ornmsbee ら、((1973) the J. Pharm. Sci. 62：255-2
57) の方法に従って製造する。簡単には、ＤＯＣＡを、持続的に放出するために
、シリコン・ラバー・インプラント内に混ぜる。インプラントを製造するために
、ＤＯＣＡは、ポリマー化していないシリコン・ラバーに混ぜ、触媒を加えて混
合物を半月の型に注入する。
【０２８８】 Sprague Dawley ラット(７−８週)は、ケタミン麻酔下で一方の腎摘出を行い
、ＤＯＣＡインプラントを左側背面の腹部に置き、ラットは３週間後に回復した
。回復する間、ラットは普通のラットの食餌を自由に喫食させ、０.９％ＮａＣ
ｌ飲料水を飲み水の代わりに与えた。ラットは３週間以内に高血圧になった。
【０２８９】 全ての動物は手術後２１から３０日の間に試験した。動脈の血圧の平均は、こ
れらの動物で１６５−２００ｍｍＨｇの範囲であった。
【０２９０】 実験の日に、血圧を測定するために、短い麻酔下で、カテーテルを右の大腿部
の動脈に挿入し、右の大腿部の静脈に選択した化合物の投薬をした。動物は、レ
ストレイナー内に置かれ、最短で６０分間で、もしくは平均動脈血圧が安定な値
を記録するまで回復させる。そのとき、選択した化合物もしくはコントロールの
賦形剤は、静脈に６０分間点滴として、もしくは経口で胃管栄養法によって投薬
する。血圧は連続してさらに１０時間記録した。
【０２９１】 Ｆ.意識のある、自律神経をブロックしたラットにおける、ＥＴ−１誘発血圧
上昇応答への、静脈の投薬の影響；試験化合物のインビボ活性を査定するための
モデル オスの Sprague Dawley ラット(２５０−４５０ｇ)を、麻酔にかけ(ブレビタ
ール５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ)、平均動脈血圧(ＭＡＰ)を測定するために、カニュ
ーレを大腿部の動脈に入れ、大腿部の静脈に、静脈薬物投薬を行った。３０分後
、自律神経ブロック薬を投薬した(アトロピン メチル 硝酸 ３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ
、次いでプロプラノロール、２ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ)。１時間後、動物は賦形剤(０
.５ｍｌ)のボラス注射を受け、さらに３０分後にＥＴ−１(コントロール、１μ
ｇ／ｋｇ)の静脈ボラス投薬を受けた。この抗原投与から回復したら、次に試験
化合物を静脈ボラス投薬(０.５ｍｌ)によって投薬し、次いで、３０分後に再度
ＥＴ−１の抗原投与を受けた。その結果は、コントロールＥＴ−１抗原投与によ
って誘発された血圧上昇応答と比較した試験化合物投与後のＥＴ−１誘発血圧上
昇応答の阻害パーセントとして明示した。幾つかの場合では、試験化合物の投薬
後９０分後に、三回目のＥＴ−１抗原投与を投薬した。
【０２９２】 Ｇ.結果 １.インビトロ 先の実施例の化合物の、それぞれのＥＴA受容体およびＥＴB受容体に対するＩ
Ｃ50を測定した。ほぼ全ての化合物は、ＥＴA受容体およびＥＴB受容体の何れか
もしくは両方に対する、１０μＭ未満のＩＣ50を有する。多くの化合物は、約１
０μＭ未満のＩＣ50を有し、その他の化合物は、約１μＭ未満のＩＣ50を有し、
幾つかの化合物は、約０.１μＭ未満のＩＣ50を有する。幾つかの化合物は、Ｅ
ＴB受容体に対するＩＣ50より実質的に小さい(１０から１００倍もしくはそれ以
上)、ＥＴA受容体に対するＩＣ50を有し、従ってＥＴA受容体に対して選択的で
ある。他の化合物は、ＥＴB受容体に対して選択的である。
【０２９３】 ２. インビボ Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−
５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドの
ような選択した化合物は、高血圧ラットモデルで試験し、血圧を減少させるのに
有効であった。
【０２９４】 実施例２４ 化合物の毒性を査定するためのアッセイ Ａ.シトクロムＰ４５０酵素アッセイ 異なるヒトのシトクロムＰ４５０酵素(2C9, 2C19, 3A4)による基質代謝の５０
％阻害(ＩＣ50)に要する、ここで提供された本化合物の濃度を決定するためのイ
ンビトロアッセイは、Gentest Corporation によって開発されたヒトの組換え型
シトクロムＰ４５０酵素アッセイを用いて導出した。これらのアッセイは、Gent
est SupersomesTM(Ｐ４５０還元酵素と、シトクロムｂ5を同時に発現させた特定
のヒトのシトクロムＰ４５０酵素)、ＮＡＤＰＨ再生系、基質、およびここで提
供した化合物の濃度範囲を含む。蛍光生成物は、本アッセイのための測定終点で
あった。ＩＣ50は、下限を０％阻害、上限を１００％阻害に固定した４変数対数
式を用いて計算した。(ｎがＩより大きい場合、変数は平均ＩＣ50±ＳＤである)
【０２９５】 ｉ.一般アッセイ状態 アッセイは、９６−ウェルマイクロタイタープレート内
で、Gentest Corporation によって開発された蛍光アッセイを用いて導いた。各
列の１２個のウェルは、１つの阻害曲線のために用いた。ウェル１から８は、連
続的な１：３試験化合物希釈液を含む。ウェル９から１２は、阻害剤を含まず、
ウェル１１と１２は、バックグラウンド吸収のためのブランクとした。(停止溶
液は、酵素の前に加えた)全ての濃度曲線は、２回行った。インキュベーション
は、予め温めた反応混合物への、酵素と基質の添加によって始めた。特定のイン
キュベーション終了後、停止溶液の添加によって反応を停止した。ウェル当たり
の代謝生成物は、蛍光プレートリーダーを用いて、蛍光を測定することによって
決定した。各酵素の詳細な実験の手順は、下記のリストに挙げた。一般的に、シ
トクロムＰ４５０阻害を測定するための高処理量方法参照。(Gentest Corporati
on, Technical Bulletin); Crespi, C.L.; Miller, V.P.; and Penman, B.W. (1
997) Anal. Biochem. 248:188-190; and Geungerich, F.P. (1997) Adv. Pharm. 43:7-35)
【０２９６】 ii.ＣＹＰ２Ｃ９アッセイ ２５ｍＭリン酸カリウム(ｐＨ７.４)中の、２ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ｃ９(Ｐ２５
８)、１.３ｍＭのＮＡＤＰ+、３.３ｍＭのグルコース−６−リン酸、３.３ｍＭ
の塩化マグネシウム、０.４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナー
ゼ、および７５μＭの７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリンを含む０
.２ｍｌ／ウェルの反応混合物を、３７℃で４５分間インキュベートした。続け
て、ＣＹＰ２Ｃ９の標準的な阻害剤であるスルファフェナゾールを、最も高濃度
の１０μＭから連続して希釈し、ポジティブ・コントロールとして作用させた。
試験化合物を、最も高濃度の１００μＭから連続して希釈した。インキュベーシ
ョン後、反応を７５μｌの停止溶液(８０％アセトニトリル／２０％ ０.５Ｍ Tr
is 塩基)の添加によって停止し、Spectra Fluor (Tecan) または Cytoflour 235
0 (Millipore)蛍光プレートリーダーを用いて、ウェル当たりの蛍光を測定した
。励起波長４０９ｎｍ(バンド幅３０ｎｍ)および放出波長５３５ｎｍ(バンド幅
２５ｎｍ)、または励起波長４００ｎｍ(バンド幅３０ｎｍ)および放出波長４６
０ｎｍ(バンド幅４０ｎｍ)を、それぞれ用いた。
【０２９７】 iii.ＣＹＰ２Ｃ１９アッセイ ５０ｍＭリン酸カリウム(ｐＨ７.４)中の１ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ｃ１９(Ｐ２５
９)、１.３ｍＭのＮＡＤＰ+、３.３ｍＭのグルコース−６−リン酸、３.３ｍＭ
の塩化マグネシウム、０.４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナー
ゼ、および２５μＭの３−シアノ−７−エトキシクマリンを含む、０.２ｍｌ／
ウェルの反応混合物を、３７℃で４５分間インキュベートした。ＣＹＰ２Ｃ１９
の標準的な阻害剤であるトラニルシプロミンを、最高濃度５００μＭから連続し
て希釈し、ポジティブ・コントロールとして作用させた。試験化合物を最高濃度
１００μＭから連続して希釈した。インキュベーション後、反応を７５μｌの停
止溶液(８０％アセトニトリル／２０％ ０.５Ｍ Tris 塩基)の添加によって停止
し、ウェル当たりの蛍光を Spectra Fluor (Tecan) 蛍光プレートリーダーを用
いて測定した。励起波長４０９ｎｍ(バンド幅３０ｎｍ)および放出波長４６５ｎ
ｍ(バンド幅２５ｎｍ)を用いた。
【０２９８】 iv.ＣＹＰ３Ａ４アッセイ ２００ｍＭのリン酸カリウム(ｐＨ７.４)中の、４ｐｍｏｌのＣＹＰ３Ａ４(Ｐ
２０２)、１.３ｍＭ ＮＡＤＰ+、３.３ｍＭのグルコース−６−リン酸、３.３ｍ
Ｍの塩化マグネシウム、０.４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナ
ーゼ、０.０１％のプルロニックＦ６８、および５０μＭのレソルフィン ベンジ
ルエーテルを含む、０.２ｍｌ／ウェルの反応混合物を、３７℃で３０分間イン
キュベートした。３Ａ４の標準的な阻害剤であるケトコナゾールを、最高濃度５
μＭから連続して希釈し、ポジティブ・コントロールとして作用させた。試験化
合物を、最高濃度１００μＭから連続して希釈した。インキュベーション後、反
応を７５μｌの停止溶液(８０％アセトニトリル／２０％ ０.５Ｍ Tris 塩基)を
添加することによって停止し、Fluor (Tecan) 蛍光プレートリーダーを用いて、
１時間以内に、ウェル当たりの蛍光を測定した。励起波長５３０ｎｍ(バンド幅
３０ｎｍ)および放出波長５８０ｎｍ(バンド幅４ｎｍ)を用いた。
【０２９９】 ｖ.分析 各濃度の二個のウェルと、４個の試験化合物を加えていないウェル(０％阻害
である)と、４個の“停止−ブランク”ウェル(これらのウェルは、酵素添加前に
反応を止めるので、バックグランドを表す)の、蛍光の値を、各化合物で平均化
した。
【０３００】 “％阻害”は、以下のように計算する：
【数２】 濃度 対 ％阻害曲線は、Prism (GraphPad, Inc.) で構成した。データは、“
下限および上限固定”ルーチンを用いて分析した。 用いた等式は：
【数３】 式中： Ｘは濃度の対数であり、 Ｙは応答(％阻害)であり、Ｓ字状に湾曲した形をとりながら、０％で始まり１０
０％に行く。 この等式は、“４変数対数式”と等しい。
【０３０１】 vi.結果 異なるＣＹＰ酵素−介在代謝物生成における、試験化合物の平均ＩＣ50を、表
２に示した。アッセイの値は、それぞれの分析されたＣＹＰ(ポジティブ・コン
トロール)における既知の阻害剤を用いて確認した。実験は、ポジティブ・コン
トロールのＩＣ50が、ＣＹＰの明確なコントロールにおける累積平均の標準偏差
以内であれば、表２に含まれるのに妥当であると考えられた。ポジティブ・コン
トロールのＩＣ50が標準偏差から外れた実験は除外した。
【０３０２】 Ｂ.低酸素症プロトコル 低酸素症曝露(１０.０±０.５％ Ｏ2)は、ラットを３３０１プレキシグラスの
グローブボックス (Manostat, Brooklyn, New York, USA) 内に置くことによっ
て達成した。チャンバーは、液体窒素リザーバーからＮ2を断続的に加えること
によってガスを供給した。バラライム(Allied Health Care Products, St. Loui
s, Missouri, USA)ＣＯ2スクラバーが、ＣＯ2濃度を＜０.２％に保った。チャン
バー内の関連湿度は、無水ＣａＳＯ4で＜７０％に保った。ホウ酸を用いて、チ
ャンバー内のＮＨ3レベルを最小に保った。Tilton ら、(2000) Pulm. Pharm. Th er. 13：87-97 参照。
【０３０３】 ｉ.急性低酸素症プロトコル 最初の実験において、試験化合物の効果は、その後急性低酸素症に持続時間９
０分間曝露したラットの、平均肺動脈血圧(ＭＰＡＰ)で査定した。ペントバルビ
タール ナトリウム(５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内)麻酔下で、大腿部の動脈および静
脈にカニューレを入れ、閉胸郭技術で右の頸静脈から肺静脈にカニューレをいれ
た。全てのカテーテルをポリエチレン(ＰＥ ２０)チューブに連結し、皮下をト
ンネルさせたステンレススチールのワイヤー(直径０.０１８インチ)によって、
首の後ろで体外に出した。２日後、大腿部動脈と肺動脈のカニューレを通してポ
リグラフレコーダーと連結した変換機で、ＭＰＡＰを記録した。一旦安定な記録
が得られたら、意識のある拘束していないラットを低酸素症(１０％Ｏ2、１ａｔ
ｍ)に曝露し、この変数への低酸素症の効果を９０分の間記録した。試験化合物
の予防プロトコル(１０分間にわたる５ｍｇ／ｋｇの静脈注射による注入。低酸
素症が始まる１０分前に終わる)と、試験化合物の干渉プロトコル(１０分間にわ
たる５ｍｇ／ｋｇの静脈注射による注入。低酸素症の始まった５０分後に始まる
)を、実験計画に組み込んだ。
【０３０４】 ii.結果 ノルモバリン低酸素症への急性曝露は、５分以内で、ＭＰＡＰにおけるベース
ラインレベルの１９ｍｍＨｇから２４.５ｍｍＨｇへの２相の増加と組み合わさ
れ、次の１０分間で２１ｍｍＨｇに減少し、次いで残りの低酸素症曝露の間にピ
ークレベルが〜２５ｍｍＨｇ戻った。このグループが実験の最後に部屋の空気に
戻った際には、肺の圧力は急速にベースラインの値に戻った。表２で示したよう
に、ここで提供された化合物は、既知のエンドセリン アンタゴニストで要求さ
れる用量より低い用量で、低酸素症誘発血管収縮を阻害するのに有効であった。
【０３０５】 修飾は当業者にとって明白であるので、本発明を付属した請求項の範囲のみに
制限することを意図する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年１月２３日（２００２．１．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 ＸはＳまたは−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−である； Ｒ1は低級アルキルである； Ｒ2は低級アルキルである； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41 、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、ま
たは一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキル
アミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミ
ノまたはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である； Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリール
である； Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50および
ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である； Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである； ＹおよびＲ8は、下記の(ｉ)または(ii)から選択される： (ｉ)ＹはＯである；およびＲ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、ア
ルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ハライド、擬ハライド、ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ3 8 )(ＣＨ2)yＣＨ3である；または (ii)ＹおよびＲ8は、それらが結合している原子と共に、３から１６員非置換
または置換環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｒ9はＨである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である； ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０であ
る； ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０であ
る；そして ＷはＮＨである〕 を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体。
【化２】 〔式中、 ＸはＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である； Ｒ1は低級アルキルである； Ｒ2は低級アルキルである； Ｒ3およびＲ4は各々水素である； Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である； Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3,またはヘテロアリール
である； Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50および
ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39からなる群から選択される； Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル
、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロ
アルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である； Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである； ＹおよびＲ8は下記の(ｉ)または(ii)から選択される： (ｉ)ＹはＯである；およびＲ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、ア
ルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ハライド、擬ハライド、ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ3 8 )(ＣＨ2)yＣＨ3である；または (ii)ＹおよびＲ8は、それらが結合している原子と共に、３から１６員非置換
または置換環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｒ9はＨである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である； ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａはＹ2が窒素である場合、０である
； ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；Ｙ1が窒素である場合、０である；そ
して ＷはＮＨである〕 を有する、およびそれらの薬学的に許容される誘導体である、請求項１記載の化
合物。
【化３】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は、下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである： (ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアル
キル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアル
キル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカル
ボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換
または非置換ウレイドから選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアル
キニル部分は約１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかで
あり、アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハ
ライドではない場合を除く；または (ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または (iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を
形成する； ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ2)z(式中、ｚは０から６である)である；およびＹは
Ｏ、Ｓ、またはＲ8およびそれらが結合している原子と共に、３から１６員非置
換または置換環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41 、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、または
一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルス
ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミ
ノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノま
たはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立し
て０または１である； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択
される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯ
ＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アル
キルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アル
ケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキ
シ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル
、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロ
ライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、Ｃ
Ｎ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級ア
ルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級ま
たは２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(
ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アル
キル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ
−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3) 2 、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテ
ロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50 から選択される； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である； Ｒ50は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールのような
置換基である；または (ii)環上の隣接炭素を置換するＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも２
個が、一緒にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレン
ジチオキシを形成し、これは非置換であるか、または１個以上の水素をハライド
、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることによ
り置換され、他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)のように選択される〕 を有する化合物、およびそれらの薬学的に許容される誘導体。
【化４】 〔式中、 Ｒ1が低級アルキルまたはハライドである； Ｒ5が低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である； Ｒ6が低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリール
である； Ｒ7が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50または
ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；そして Ｒ8がＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2) x Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル
、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3
である〕 を有する、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求項１９記載の
化合物。
【化５】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである： (ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアル
キル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアル
キル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカル
ボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換
または非置換ウレイドであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル部
分は約１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、ア
リール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドで
はない場合を除く；または (ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または (iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を
形成する； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立し
て０または１である； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択
される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯ
ＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アル
キルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルス
ルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アル
ケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホ
ニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカル
ボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキ
シ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル
、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシ
アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロ
ライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、Ｃ
Ｎ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級ア
ルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級ま
たは２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(
ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アル
キル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ
−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3) 2 、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテ
ロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨ、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ 50 から選択される； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そして Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；ま
たは (ii)環上の隣接炭素を置換するＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも２
個が、一緒にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレン
ジチオキシを形成し、これは非置換であるか、または１個以上の水素をハライド
、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることによ
り置換され、他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)のように選択される〕 を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/34 47/34 47/38 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 7/00 7/00 9/00 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 15/00 15/00 15/06 15/06 15/10 15/10 15/12 15/12 17/00 17/00 19/10 19/10 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 37/00 37/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ナタリー・ブロック アメリカ合衆国77098テキサス州ヒュース トン、レイク・ストリート3610番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB07 CC92 DD51 EE01 4C076 AA29 AA36 AA44 AA53 BB01 BB11 CC04 CC07 CC10 CC11 CC14 CC15 CC16 CC17 CC19 DD41 DD45 EE06 EE33 EE51 EE53 FF01 FF25 FF68 4C086 AA01 AA02 AA03 BC67 BC69 GA04 GA09 MA01 MA04 MA35 MA37 MA44 MA52 MA66 NA14 ZA33 ZA36 ZA42 ZA51 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA97 ZB07 ZB11

Claims (75)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式IV： 【化１】 〔式中、 ＸはＳまたは−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−である； Ｒ1はハロまたは低級アルキルである； Ｒ2は低級アルキルである； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41 、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、ま
    たは一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、ア
    リール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキ
    ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキル
    アミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミ
    ノまたはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である； Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリール
    である； Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50および
    ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
    アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
    、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である； Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである； ＹおよびＲ8は、下記の(ｉ)または(ii)から選択される： (ｉ)ＹはＯである；およびＲ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、ア
    ルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハ
    ライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(
    ＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または (ii)ＹおよびＲ8は、それらが結合している原子と共に、３から１６員非置換
    または置換環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｒ9はＨである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である； ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０であ
    る； ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０であ
    る；そして ＷはＮＨである〕 を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体。
  2. 【請求項２】 式中、ＸがＳである；Ｒ3およびＲ4が各々Ｈである；Ｙ1お
    よびＹ2が各々炭素である；そしてａおよびｂが各々１である、請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 化合物が、式Ｖ： 【化２】 〔式中、 ＸはＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である； Ｒ1はハロまたは低級アルキルである； Ｒ2は低級アルキルである； Ｒ3およびＲ4は各々水素である； Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である； Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3,またはヘテロアリール
    である； Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50および
    ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39からなる群から選択される； Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル
    、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロ
    アルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である； Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである； ＹおよびＲ8は下記の(ｉ)または(ii)から選択される： (ｉ)ＹはＯである；およびＲ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、ア
    ルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハ
    ライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(
    ＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または (ii)ＹおよびＲ8は、それらが結合している原子と共に、３から１６員非置換
    または置換環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｒ9はＨである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である； ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａはＹ2が窒素である場合、０である
    ； ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；Ｙ1が窒素である場合、０である；そ
    して ＷはＮＨである〕 を有する、およびそれらの薬学的に許容される誘導体である、請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ1がＣｌまたはＭｅである；およびＲ2がＭｅである
    、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中： Ｒ5がＭｅまたはアセチルである； Ｒ6がＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリルである； Ｒ7がＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまた
    はＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)である； ＹおよびＲ8下記の(ｉ)または(ii)から選択される： (ｉ)ＹがＯである；およびＲ8がＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、
    Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イ
    ソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ
    −ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである；
    または (ii)ＹとＲ8は一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(ＣＮ)＝を形成する； Ｒ9がＨである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である； ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０であ
    る； ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０であ
    る；そして ＷがＮＨである、請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中： ＸがＳである； Ｒ1がＣｌまたはＭｅである； Ｒ2がＭｅである； Ｒ3、Ｒ4およびＲ9がＨである； ＹがＯである； ＷがＮＨである；そして Ｙ1およびＹ2が各々炭素である、請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が式VI： 〔式中、 Ｒ1はＣｌまたはＭｅである； Ｒ5はＭｅまたはアセチルである； Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリルである； Ｒ7はＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまた
    はＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)である；そして Ｒ8はＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ
    −Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プ
    ロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ
    )Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである〕 を有する、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求項６記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 式中、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6がＭｅである；そしてＲ7が水素で
    ある、請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３
    ,４ ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカル
    ボキサミド、Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(３,４
    −ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボ
    キサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スル
    ホニル}−Ｎ−(３,４,６−トリメチル−２−プロパノイルフェニル)−２−チオ
    フェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)
    アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシエチル)−４,６−ジメチルフェ
    ニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−
    イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]
    −４,６−ジメチルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−ク
    ロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{２,４−ジ
    メチル−６−[(メチルオキシ)エタンイミドイル]フェニル}−２−チオフェンカ
    ルボキサミド、３−{[(３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)
    アミノ]スルホニル}−２−チオフェニル)カルボニル]アミノ}−２,４,６−トリ
    メチルフェニル−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、３−{[(４−クロロ−３−メ
    チル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−[(シクロプロピルメ
    チル)オキシ]−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミ
    ド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}
    −Ｎ−(２,４,６−トリメチル−５−ピリミジニル)−２−チオフェンカルボキサ
    ミド、Ｎ−(２−アセチル−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(４−クロ
    ロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカ
    ルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]
    スルホニル}−Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−２−チオフ
    ェンカルボキサミド、Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(４
    −クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフ
    ェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)ア
    ミノ]スルホニル}−Ｎ−(４,６−ジアセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
    ェニル−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５
    −イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４−ジメチル−６−[２−(メ
    チルスルホニル)アセチル]フェニル}−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(
    ４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,
    ４−ジメチル−６−{[メチル(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}フ
    ェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５
    −イソキサゾリル)アミノ]スルホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(メチルス
    ルホニル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３
    −メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,４−ジメチル−
    ６−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミ
    ド、３−{[(４−クロロ−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２−(
    ２−プロピルスルホニル)−４,６−ジメチルフェニル]−２−チオフェンカルボ
    キサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スル
    ホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(プロピルスルホニル)フェニル]−２−チ
    オフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−エチル−４,６−ジメチルフェニル)−２−チ
    オフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリ
    ル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,６−ジメチル−４−(１,３−オキサゾール−
    ２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−３−
    メチル−５−イソキサゾリル)−２−(６,８−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−
    ベンゾピリミジニル)チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−(４−クロロ−
    ３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(３−シアノ−４−ヒドロキシ−６,８
    −ジメチルベンゾ[ｂ]ピリジン−２−イル)チオフェン−３−スルホンアミド、
    または薬学的に許容されるそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(
    ３,４ ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカ
    ルボキサミド、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求項１記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０の化合物を含む、薬学的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】 ナトリウム塩である、請求項１１記載の塩。
  13. 【請求項１３】 式中、Ｙ1およびＹ2が各々窒素である、請求項１記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 ａおよびｂが各々０である、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ5、Ｒ6およびＲ8がアルキルである；ＹがＯである；そ
    してＷがＮＨである、請求項１３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3およびＲ4が各々Ｈである；そしてＸがＳである、請求
    項１３記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)ア
    ミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４,６−トリメチル−５−ピリミジニル)−２−チオ
    フェンカルボキサミド、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求
    項１３記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘが−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−である、請求項１記載の化合物
    。
  19. 【請求項１９】 式VII： 【化３】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は、下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである： (ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
    ール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアル
    キル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
    アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアル
    キル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカル
    ボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換
    または非置換ウレイドから選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアル
    キニル部分は約１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかで
    あり、アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハ
    ライドではない場合を除く；または (ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または (iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を
    形成する； ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ2)z(式中、ｚは０から６である)である；およびＹは
    Ｏ、Ｓ、またはＲ8およびそれらが結合している原子と共に、３から１６員非置
    換または置換環式またはヘテロ環式環を形成する； Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41 、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、または
    一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキ
    ルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルス
    ルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミ
    ノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノま
    たはアリールスルホニルアリールアミノである； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立し
    て０または１である； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択
    される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯ
    ＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アル
    キルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルス
    ルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アル
    ケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホ
    ニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキ
    シ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル
    、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシ
    アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
    (アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロ
    ライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、Ｃ
    Ｎ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級ア
    ルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級ま
    たは２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(
    ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アル
    キル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ
    −ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3) 2 、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテ
    ロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50 から選択される； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
    アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
    、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である； Ｒ50は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールのような
    置換基である；または (ii)環上の隣接炭素を置換するＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも２
    個が、一緒にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレン
    ジチオキシを形成し、これは非置換であるか、または１個以上の水素をハライド
    、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることによ
    り置換され、他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)のように選択される〕 を有する、およびそれらの薬学的に許容される誘導体である、請求項１８記載の
    化合物。
  20. 【請求項２０】 式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9がＨである；ＹがＯである；お
    よびＷがＮＨである、請求項１９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1およびＲ2が各々独立してアルキル、低級アルケニル、
    低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライドまたはＨから選択さ
    れるが、Ｒ2はハライドではない場合を除く、請求項１９記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1が低級アルキルまたはハライドである；およびＲ2が低
    級アルキルである、請求項１９記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 化合物が式VIII： 【化４】 〔式中、 Ｒ1が低級アルキルまたはハライドである； Ｒ5が低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である； Ｒ6が低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリール
    である； Ｒ7が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50または
    ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；そして Ｒ8がＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2) x Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル
    、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3
    である〕 を有する、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求項１９記載の
    化合物。
  24. 【請求項２４】 式中： Ｒ5がＭｅまたはアセチルである； Ｒ6がＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリルである； Ｒ7がＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまた
    はＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)である；そして Ｒ8がＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ
    −Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プ
    ロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ
    )Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである、請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ5およびＲ6がＭｅである；Ｒ7がＨである；そしてＲ8が
    Ｃ(Ｏ)Ｍｅである、請求項２３記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２
    −(２−アセチル−４、６−ジメチルフェニルアミノカルボニル)ベンゼンスルホ
    ンアミドである、請求項２３記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式中、Ｍが(ＣＨ2)z(ここで、ｚは０から６である)である
    、請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 化合物が式Ｘ： 【化５】 〔式中、 Ｒ1およびＲ2は下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである： (ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
    ール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアル
    キル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリール
    アミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアル
    キル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカル
    ボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換
    または非置換ウレイドであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル部
    分は約１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、ア
    リール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドで
    はない場合を除く；または (ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または (iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を
    形成する； Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立し
    て０または１である； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択
    される： (ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯ
    ＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アル
    キルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルス
    ルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アル
    ケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホ
    ニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキ
    シ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル
    、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシ
    アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
    (アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロ
    ライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、Ｃ
    Ｎ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級ア
    ルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級ま
    たは２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(
    ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アル
    キル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ
    −ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3) 2 、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテ
    ロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨ、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ 50 から選択される； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
    アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
    、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そして Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；ま
    たは (ii)環上の隣接炭素を置換するＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも２
    個が、一緒にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレン
    ジチオキシを形成し、これは非置換であるか、または１個以上の水素をハライド
    、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることによ
    り置換され、他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)のように選択される〕 を有する、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求項２７記載の
    化合物。
  29. 【請求項２９】 式中： Ｒ1がハロまたは低級アルキルである； Ｒ2が低級アルキルである； Ｒ5が低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である； Ｒ6が低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリール
    である； Ｒ7が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50および
    ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である； ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリール
    アルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル
    、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される； ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そして Ｒ50が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである； Ｒ8がＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2) x Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル
    、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3
    である； Ｒ9がＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、
    Ｙ2が炭素である場合、１である；ａはＹ2が窒素である場合、０である；ｂは、
    Ｙ1が炭素である場合、１である；そしてＹ1が窒素である場合、０である、請求
    項２８記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 式中、Ｙ1およびＹ2が炭素である；ａおよびｂが各々１で
    ある；Ｒ5、Ｒ6およびＲ8が低級アルキルである；そしてＲ7がＨまたはＳＯ2Ｎ
    ＨＲ50であり、ここでＲ50がヘテロアリールである、請求項２９記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２
    −(２,４,６−トリメチルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
    およびＮ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(３−(４−ク
    ロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノスルホニル−２,４,６−トリメ
    チルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドからなる群から選択
    される、請求項２８記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 請求項１記載の化合物の薬学的に許容される塩。
  33. 【請求項３３】 ナトリウム塩である、請求項３２記載の塩。
  34. 【請求項３４】 有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容される
    それらの誘導体を薬学的に許容される担体中に含み、該量はエンドセリン介在疾
    患の症状の改善に有効である、医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 有効量の請求項１０記載の化合物または薬学的に許容され
    るそれらの誘導体を薬学的に許容される担体中に含み、該量はエンドセリン介在
    疾患の症状の改善に有効である、医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 １回または複数回投与用に製剤される、請求項３４記載の
    組成物。
  37. 【請求項３７】 １回または複数回投与用に製剤される、請求項３５記載の
    組成物。
  38. 【請求項３８】 物質および請求項１記載の化合物または薬学的に許容され
    るそれらの誘導体をパッケージング物質にパッケージングすることを含み、該化
    合物はエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリン介在障害の症状を改善する
    、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を約１０μＭ未満のＩ
    Ｃ50で阻害するのに有効であり、該パッケージング物質がスルホンアミドまたは
    それらの誘導体がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリンのエンドセリン
    レセプターへの結合を阻害するまたはエンドセリン介在障害を処置するために使
    用されることを示すラベルを含む、工業製品。
  39. 【請求項３９】 物質および請求項１０記載の化合物または薬学的に許容さ
    れるそれらの誘導体をパッケージング物質にパッケージングすることを含み、該
    化合物はエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリン介在障害の症状を改善す
    る、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を約１０μＭ未満の
    ＩＣ50で阻害するのに有効であり、該パッケージング物質がスルホンアミドまた
    はそれらの誘導体がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリンのエンドセリ
    ンレセプターへの結合を阻害するまたはエンドセリン介在障害を処置するために
    使用されることを示すラベルを含む、工業製品。
  40. 【請求項４０】 対象に有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容
    されるそれらの誘導体を投与することを含み。ここで該有効量は疾患の１個以上
    の症状の改善に有効である、エンドセリン介在疾患の処置法。
  41. 【請求項４１】 対象に有効量の請求項１０記載の化合物または薬学的に許
    容されるそれらの誘導体を投与することを含み。ここで該有効量は疾患の１個以
    上の症状の改善に有効である、エンドセリン介在疾患の処置法。
  42. 【請求項４２】 疾患が高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺
    性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器
    疾患および炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾
    患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、
    勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、
    尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の
    低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管
    理、酸化窒素減弱疾患、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび免疫
    抑制剤介在腎臓血管収縮からなる群から選択される、請求項４０記載の方法。
  43. 【請求項４３】 疾患が高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺
    性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、喘息、気管支収縮
    を含む呼吸器疾患および炎症性疾患、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾
    患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、
    勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、
    尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の
    低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管
    理、酸化窒素減弱疾患、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび免疫
    抑制剤介在腎臓血管収縮からなる群から選択される、請求項４１記載の方法。
  44. 【請求項４４】 疾患が喘息および炎症性疾患からなる群から選択される、
    請求項４２記載の方法。
  45. 【請求項４５】 疾患が緑内障である、請求項４２記載の方法。
  46. 【請求項４６】 疾患が喘息および炎症性疾患からなる群から選択される、
    請求項４３記載の方法。
  47. 【請求項４７】 疾患が緑内障である、請求項４３記載の方法。
  48. 【請求項４８】 レセプターと請求項１の化合物、または薬学的に許容され
    るそれらの誘導体を接触させ、ここで： 該接触を、レセプターとエンドセリンペプチドの接触の前、同時にまたは連続的
    に行なう、エンドセリンペプチドのエンドセリンA(ＥＴA)またはエンドセリンB(
    ＥＴB)レセプターへの結合を阻害する方法。
  49. 【請求項４９】 レセプターと請求項１０の化合物、または薬学的に許容さ
    れるそれらの誘導体を接触させ、ここで： 該接触を、レセプターとエンドセリンペプチドの接触の前、同時にまたは連続的
    に行なう、エンドセリンペプチドのエンドセリンA(ＥＴA)またはエンドセリンB(
    ＥＴB)レセプターへの結合を阻害する方法。
  50. 【請求項５０】 エンドセリンレセプターと請求項１記載の化合物または薬
    学的に許容されるそれらの塩を接触させることを含む、エンドセリンレセプター
    介在活性を変容させる方法。
  51. 【請求項５１】 エンドセリンレセプターと請求項１０記載の化合物または
    薬学的に許容されるそれらの塩を接触させることを含む、エンドセリンレセプタ
    ー介在活性を変容させる方法。
  52. 【請求項５２】 薬学的に許容される担体が糖含有リン酸ナトリウム緩衝溶
    液を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  53. 【請求項５３】 化合物が薬学的に許容されるアルカリ金属塩である、請求
    項５２記載の医薬製剤。
  54. 【請求項５４】 請求項１記載の化合物の塩を含む、凍結乾燥粉末。
  55. 【請求項５５】 (ａ)スルホンアミド化合物の薬学的許容される塩を、糖または炭水化物含有リ
    ン酸ナトリウム緩衝溶液に溶解する； (ｂ)濾過得られた溶液を滅菌する；そして (ｃ)濾過溶液を滅菌粉末を製造するための標準条件下で凍結乾燥する： 段階を含む工程により製造された、請求項５４記載の凍結乾燥粉末。
  56. 【請求項５６】 糖または炭水化物がデキストロースを含む、請求項５５記
    載の粉末。
  57. 【請求項５７】 パッケージング物質および請求項５４記載の粉末を含み、
    パッケージング物質内に包含され、該化合物がエンドセリンの作用に拮抗する、
    エンドセリン介在障害の症状を改善する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレ
    セプターへの結合を約１０μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効であり、該パッ
    ケージング物質がスルホンアミドまたはそれらの誘導体がエンドセリンの作用に
    拮抗する、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結合を阻害するまたはエ
    ンドセリン介在障害を処置するために使用されることを示すラベルを含む、工業
    製品。
  58. 【請求項５８】 請求項５４記載の医薬製剤を含む滅菌バイアル： を含む、組合せ。
  59. 【請求項５９】 該滅菌バイアルが１回投与用である一定量の粉末を含む、
    請求項５８記載の組合せ。
  60. 【請求項６０】 該滅菌バイアルがまた注射用の一定量の滅菌水を含む；お
    よびスルホンアミドナトリウム塩の最終濃度が約１から２５０ｍｇ／ｍＬの間で
    ある、請求項５８記載の組合せ。
  61. 【請求項６１】 錠剤またはカプセルに製剤されている、請求項３４記載の
    医薬組成物。
  62. 【請求項６２】 更に腸溶性コーティーングを含む、請求項６１記載の組成
    物。
  63. 【請求項６３】 コーティーングがセルロースアセテートフタレート、ポリ
    エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン、ヒマシ油、エチルセルロ
    ースシュードラテックス(pseudolatex)、サリチル酸フェニル、ステアリン酸ｎ
    −ブチル、ステアリン酸およびcarnubaワックスから選択される、請求項６１記
    載の組成物
  64. 【請求項６４】 薬学的に許容される担体が糖含有リン酸ナトリウム緩衝溶
    液を含む、請求項３５記載の医薬組成物。
  65. 【請求項６５】 化合物が薬学的に許容されるアルカリ金属塩である、請求
    項６４記載の医薬製剤。
  66. 【請求項６６】 請求項１０記載の化合物の塩を含む、凍結乾燥粉末。
  67. 【請求項６７】 (ａ)スルホンアミド化合物の薬学的許容される塩を、糖または炭水化物含有リ
    ン酸ナトリウム緩衝溶液に溶解する； (ｂ)濾過得られた溶液を滅菌する；そして (ｃ)濾過溶液を滅菌粉末を製造するための標準条件下で凍結乾燥する： 段階を含む工程により製造された、請求項６６記載の凍結乾燥粉末。
  68. 【請求項６８】 糖または炭水化物がデキストロースを含む、請求項６７記
    載の粉末。
  69. 【請求項６９】 パッケージング物質および請求項６６記載の粉末を含み、
    パッケージング物質内に包含され、該化合物がエンドセリンの作用に拮抗する、
    エンドセリン介在障害の症状を改善する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレ
    セプターへの結合を約１０μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効であり、該パッ
    ケージング物質がスルホンアミドまたはそれらの誘導体がエンドセリンの作用に
    拮抗する、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結合を阻害するまたはエ
    ンドセリン介在障害を処置するために使用されることを示すラベルを含む、工業
    製品。
  70. 【請求項７０】 請求項６６記載の医薬製剤を含む滅菌バイアル： を含む、組合せ。
  71. 【請求項７１】 該滅菌バイアルが１回投与用である一定量の粉末を含む、
    請求項７０記載の組合せ。
  72. 【請求項７２】 該滅菌バイアルがまた注射用の一定量の滅菌水を含む；お
    よびスルホンアミドナトリウム塩の最終濃度が約１から２５０ｍｇ／ｍＬの間で
    ある、請求項７０記載の組合せ。
  73. 【請求項７３】 錠剤またはカプセルに製剤されている、請求項３５記載の
    医薬組成物。
  74. 【請求項７４】 更に腸溶性コーティーングを含む、請求項７３記載の組成
    物。
  75. 【請求項７５】 コーティーングがセルロースアセテートフタレート、ポリ
    エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン、ヒマシ油、エチルセルロ
    ースシュードラテックス(pseudolatex)、サリチル酸フェニル、ステアリン酸ｎ
    −ブチル、ステアリン酸およびcarnubaワックスから選択される、請求項７３記
    載の組成物。
JP2001550225A 1999-12-31 2000-12-29 エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体 Expired - Lifetime JP4202649B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17410499P 1999-12-31 1999-12-31
US60/174,104 1999-12-31
PCT/US2000/035599 WO2001049685A2 (en) 1999-12-31 2000-12-29 Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2003519230A true JP2003519230A (ja) 2003-06-17
JP2003519230A5 JP2003519230A5 (ja) 2005-10-27
JP4202649B2 JP4202649B2 (ja) 2008-12-24

Family

ID=22634839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001550225A Expired - Lifetime JP4202649B2 (ja) 1999-12-31 2000-12-29 エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6686382B2 (ja)
EP (1) EP1244657B1 (ja)
JP (1) JP4202649B2 (ja)
KR (1) KR20020072285A (ja)
CN (1) CN1414965A (ja)
AT (2) ATE360628T1 (ja)
AU (1) AU2464301A (ja)
BR (1) BR0016821A (ja)
CA (1) CA2395684C (ja)
CZ (1) CZ20022293A3 (ja)
DE (2) DE60017195T2 (ja)
DK (1) DK1533311T3 (ja)
EA (1) EA004735B1 (ja)
EE (1) EE200200363A (ja)
ES (2) ES2236028T3 (ja)
HU (1) HUP0203935A3 (ja)
IL (1) IL150311A0 (ja)
MX (1) MXPA02006461A (ja)
NO (1) NO20023168L (ja)
NZ (1) NZ519717A (ja)
PL (1) PL197782B1 (ja)
PT (1) PT1533311E (ja)
SK (1) SK9532002A3 (ja)
WO (1) WO2001049685A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270487A1 (ja) * 2021-06-22 2022-12-29 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤及び医薬組成物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
BR9812258A (pt) 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität
CA2473461C (en) 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
US7205307B2 (en) * 2002-02-14 2007-04-17 Icagen, Inc. Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
WO2004043917A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
KR101182619B1 (ko) 2004-02-24 2012-09-18 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
RS52268B (en) * 2004-11-22 2012-10-31 Eli Lilly And Company GLUTAMATERGIC RECEPTOR AMPLIFIERS
ES2393117T3 (es) 2005-09-12 2012-12-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Composición farmacéutica estable que comprende una pirimidina-sulfamida
RU2008136317A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Способы и композиции для лечения диагностикой сердечной недостаточности
BRPI0709588A2 (pt) * 2006-03-13 2011-07-19 Encysive Pharmaceuticals Inc formulações de sitaxsentan sódico
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
KR20090036126A (ko) * 2006-08-04 2009-04-13 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐｝-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법
US20080070961A1 (en) * 2006-08-04 2008-03-20 Reichwein John F Polymorphs of N-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4 dimethyl-5-isoxazolyl)-amino]sulfonyl}-2-thiophene-carboxamide
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
BRPI0809740A2 (pt) 2007-04-10 2014-11-04 Auspex Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada pela endotelina, método de inibição da ligação de uma endotelina para um receptor et ou et e, método para modular atividade mediada pelo recptor de endotelina"
KR100860539B1 (ko) * 2007-05-11 2008-09-26 한국화학연구원 아미노싸이오펜 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
JP2010531357A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
KR101933251B1 (ko) * 2012-01-31 2018-12-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 시탁센탄 유도체
KR101197618B1 (ko) * 2012-03-13 2012-11-07 한국화학연구원 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
ES462774A1 (es) * 1977-09-29 1978-05-16 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de nuevos ftalil derivados de sulfamidas.
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
EP0523141A4 (en) 1990-03-30 1993-04-21 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
ES2089256T3 (es) 1991-02-15 1996-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Antagonista de la endotelina.
TW270116B (ja) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
JP2667294B2 (ja) 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (ja) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
EP0714391A1 (en) 1993-08-19 1996-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5962682A (en) 1994-12-20 1999-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
KR100359396B1 (ko) 1995-04-04 2003-03-15 텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션 엔도텔린의활성을조절하는티에닐-,푸릴-및피롤릴설폰아미드및이의유도체
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE69612874T2 (de) 1995-12-20 2001-10-04 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU2529297A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US6133263A (en) 1996-04-10 2000-10-17 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
BR9812258A (pt) * 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270487A1 (ja) * 2021-06-22 2022-12-29 株式会社アークメディスン 化合物、エンドセリンａ受容体拮抗剤及び医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286051T1 (de) 2005-01-15
NO20023168D0 (no) 2002-06-28
DE60017195T2 (de) 2005-12-22
JP4202649B2 (ja) 2008-12-24
KR20020072285A (ko) 2002-09-14
ATE360628T1 (de) 2007-05-15
DE60017195D1 (de) 2005-02-03
CA2395684C (en) 2012-01-03
DE60034605D1 (de) 2007-06-06
AU2464301A (en) 2001-07-16
WO2001049685A2 (en) 2001-07-12
CN1414965A (zh) 2003-04-30
PT1533311E (pt) 2007-06-14
DE60034605T2 (de) 2007-09-06
HUP0203935A3 (en) 2006-02-28
HUP0203935A2 (hu) 2003-04-28
NO20023168L (no) 2002-08-30
CA2395684A1 (en) 2001-07-12
CZ20022293A3 (cs) 2003-04-16
EA004735B1 (ru) 2004-08-26
PL197782B1 (pl) 2008-04-30
EA200200713A1 (ru) 2002-12-26
WO2001049685A3 (en) 2002-02-14
EP1244657B1 (en) 2004-12-29
US20010056183A1 (en) 2001-12-27
SK9532002A3 (en) 2003-06-03
NZ519717A (en) 2003-06-30
EE200200363A (et) 2003-08-15
MXPA02006461A (es) 2003-09-05
ES2285334T3 (es) 2007-11-16
ES2236028T3 (es) 2005-07-16
EP1244657A2 (en) 2002-10-02
IL150311A0 (en) 2002-12-01
US6686382B2 (en) 2004-02-03
PL355951A1 (en) 2004-05-31
DK1533311T3 (da) 2007-09-17
BR0016821A (pt) 2002-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3743520B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体
JP4202649B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体
JP4256150B2 (ja) エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
US6248767B1 (en) Formulation of sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
EP1533311B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040301

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040301

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080129

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20080131

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080428

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080617

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080815

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080916

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20081009

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4202649

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111017

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111017

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121017

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121017

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131017

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term