KR20090036126A - Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐｝-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본원에서는 엔도텔린-매개 장애의 치료에 유용한 화합물인 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법이 제공된다.
엔도텔린, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드, 고혈압

Description

Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐｝-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법{PROCESSES FOR THE PREPARATION OF N-(2-ACETYL-4,6-DIMETHYLPHENYL)-3-｛[(3,4 DIMETHYL-5-ISOXAZOLYL)AMINO]SULFONYL｝-2-THIOPHENECARBOXAMIDE}
1. 관련 출원
본원에서는 "N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법"이라는 표제 하에 2006년 8월 4일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/835,636호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 개시내용은 본원에 전체로서 참고로 포함된다.
2. 분야
본원에서는 엔도텔린-매개 장애의 치료에 유용한 화합물인 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법이 제공된다.
3. 배경
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포 닐}-2-티오펜카르복스아미드는 엔도텔린 길항제이다 (미국 특허 제6,686,382호). 엔도텔린 길항제는 고혈압, 예컨대 말초 순환 부전, 심장 질환, 예컨대 협심증, 심근증, 동맥경화증, 심근경색증, 폐 고혈압, 혈관 경련, 혈관 재협착, 레이노 질환, 뇌졸중, 예컨대 뇌동맥 경련, 뇌허혈, 지주막하 출혈 후의 후기 뇌경련, 천식, 기관지 수축, 신부전, 특히 허혈후 신부전, 시클로스포린 신독성, 예컨대 급성 신부전, 결장염, 뿐만 아니라 기타 염증성 질환, 엔도텔린에 의해 야기되거나 그와 연관된 내독성 쇼크, 및 엔도텔린이 관계된 기타 질환의 치료에 유용하다. 본원에서는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법이 제공된다.
4. 개요
본원에서는 하기 화학식 (I)의 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112009006906284-PCT00001
한 측면에서는, 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약 상 허용되는 유도체의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112009006906284-PCT00002
Figure 112009006906284-PCT00003
5. 상세한 설명
5.1 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 전체로서 참고로 포함된다. 본원에서 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재할 경우에는, 달리 언급되지 않는 한 본 "정의"란에 기재된 것이 우선한다.
본원에 사용된 바와 같은 화합물의 제약상 허용되는 유도체에는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 용매화물, 수화물 또는 전구약물이 포함된다. 이러한 유도체는 당업자가 이러한 유도체화에 대해 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있으며, 제약상 활성이거나 전구약물이다. 제약상 허용되는 염에는 아민 염, 예컨대 비제한적으로 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 기타 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예컨대 비제한적으로 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예컨대 비제한적으로 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이금속 염, 예컨대 비제한적으로 아연; 및 기타 금속 염, 예컨대 비제한적으로 인산수소나트륨 및 인산이나트륨이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니고; 또한, 무기산의 염, 예컨대 비제한적으로 염산염 및 황산염; 및 유기산의 염, 예컨대 비제한적으로 아세트산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 부티르산염, 발레르산염 및 푸마르산염이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 에스테르에는 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아닌 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알(킬)(케닐)(키닐), 아릴, 아르알킬 및 시클로알킬 에스테르가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 에놀 에테르에는 화학식 C=C(OR) (식 중 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알(킬)(케닐)(키닐), 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬임)의 유도체가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 에놀 에스테르에는 화학식 C=C(OC(O)R) (식 중 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬임)의 유도체가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 화합물과 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100개, 또는 1 내지 약 10개, 또는 1 내지 약 2, 3 또는 4개의 용매 또는 물 분자의 복합체이다.
본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 배열일 수 있거나 그의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화될 수 있다. 따라서, 당업자라면 생체내에서 에피머화되는 화합물에 대하여, (R) 형태인 화합물의 투여가 (S) 형태인 화합물의 투여와 동등함을 인지하고 있을 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 알킬은 비분지된 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬기는 치환되지 않거나 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 비분지된 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐기의 이중 결합은 컨쥬게이션되지 않거나 또 다른 불포화 기에 컨쥬게이션될 수 있다. 알케닐기는 치환되지 않거나 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 알키닐은 하나 이상의 삼중 결합을 그 안에 포함하는 비분지된 또는 분지된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐기의 삼중 결합은 컨쥬게이션되지 않거나 또 다른 불포화 기에 컨쥬게이션될 수 있다. 알키닐기는 치환되지 않거나 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 알(킬)(케닐)(키닐)은 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 비분지된 또는 분지된 탄화수소 기를 지칭한다. 알(킬)(케닐)(키닐)기의 이중 결합 또는 삼중 결합은 컨쥬게이션되지 않거나 또 다른 불포화 기에 컨쥬게이션될 수 있다. 알(킬)(케닐)(키닐)기는 치환되지 않거나 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다.
본원에서 예시적인 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알(킬)(케닐)(키닐)기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 알릴 (프로페닐) 및 프로파르길 (프로피닐)이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴"은 6 내지 19개의 탄소 원자를 함유하는 방향족의 단환식 또는 다환식 기를 지칭한다. 아릴기에는 비치환된 또는 치환된 플루오레닐, 비치환된 또는 치환된 페닐, 및 비치환된 또는 치환된 나프틸과 같은 기가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"은 특정 실시양태에서는 약 5 내지 약 15원인 단환식 또는 다환식 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 고리계 내 원자 중 1개 이상, 한 실시양태에서는 1 내지 3개는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴기는 벤젠 고리에 임의로 융합될 수 있다. 헤테로아릴기에는 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 염기는 물 또는 용매 중에서 양자를 수용하는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서, 예시적인 염기에는, 예컨대 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-펜톡시드, 수산화나트륨, 나트륨 tert-부톡시드, 수산화리튬 등이지만 이에 제한되는 것은 아닌 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 알콕시드 (즉, MOR (여기서 M은 알칼리 금속, 예컨대 비제한적으로 칼륨, 리튬 또는 나트륨이고, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알(킬)(케닐)(키닐)임)); 기타 수산화물, 예컨대 비제한적으로 수산화마그네슘 (Mg(OH)2), 수산화칼슘 (Ca(OH)2) 또는 수산화바륨 (Ba(OH)2); 알칼리 금속 수소화물 (즉, MH (여기서 M은 상기 정의된 바와 같음)), 예컨대 비제한적으로 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬; 탄산염, 예컨대 비제한적으로 탄산칼륨 (K2CO3), 탄산나트륨 (Na2CO3), 중탄산칼륨 (KHCO3) 또는 중탄산나트륨 (NaHCO3); 알킬 암모늄 수산화물, 알케닐 암모늄 수산화물, 알키닐 암모늄 수산화물 또는 알(킬)(케닐)(키닐) 암모늄 수산화물, 예컨대 비제한적으로 n-테트라부틸 암모늄 수산화물 (TBAH); 아민, 예컨대 암모니아, 디에틸아민, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 (HTMP), 3차 아민 (예컨대 디메틸에틸 아민, 디이소프로필에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸 피롤리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN) 또는 테트라메틸렌디아민 (TMEDA)이지만 이에 제한되는 것은 아님), 방향족 아민 (예컨대 피리딘, 콜리딘, 루티딘, 피콜린, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸아닐린이지만 이에 제한되는 것은 아님); 알칼리 금속 아미드, 예컨대 비제한적으로 리튬 아미드, 리튬 디메틸아미드, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 테트라메틸피페리디드 (LiTMP) 또는 알칼리 금속 헥사메틸디실라잔 (예컨대 칼륨 헥사메틸디실라잔, (KHMDS), 나트륨 헥사메틸디실라잔 (NaHMDS) 또는 리튬 헥사메틸디실라잔 (LiHMDS)이지만 이에 제한되는 것은 아님); 알킬 리튬, 알케닐 리튬, 알키닐 리튬 또는 알(킬)(케닐)(키닐) 리튬, 예컨대 비제한적으로 n-부틸 리튬 sec-부틸리튬, 이소프로필리튬; 알킬 마그네슘 할라이드, 알케닐 마그네슘 할라이드, 알키닐 마그네슘 할라이드 또는 알(킬)(케닐)(키닐) 마그네슘 할라이드, 예컨대 비제한적으로 메틸 마그네슘 브로마이드가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용매는 고체, 액체 또는 기체성 용질을 완전히 또는 부분적으로 용해시켜 용액을 생성하는 임의의 액체, 예컨대 비제한적으로 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 탈수제는 카르복실산으로부터 카르복스아미드의 형성을 촉진하는 임의의 화합물, 예컨대 비제한적으로 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 카르보디이미드, 무수물 또는 혼합 무수물, 페놀 (예컨대 니트로페놀, 펜타플루오로페놀 또는 페놀이지만 이에 제한되는 것은 아님), 또는 하기 화학식 (A)의 화합물을 지칭한다.
Figure 112009006906284-PCT00004
식 중, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴기 (예컨대 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 벤조트리아졸릴이지만 이에 제한되는 것은 아님)이다. 탈수제의 예에는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TDBTU), 3-(디에틸옥시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt)이 추가로 포함 되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 산은 수소를 함유하거나 물 또는 용매 중에서 해리되어 양의 수소 이온을 생성하는 임의의 화합물, 뿐만 아니라 루이스산을 지칭하며, 여기에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 트리할로아세트산 (예컨대 트리플루오로아세트산 또는 트리클로로아세트산이지만 이에 제한되는 것은 아님), 브롬화수소, 말레산, 술폰산 (예컨대 톨루엔술폰산 또는 캄포술폰산이지만 이에 제한되는 것은 아님), 프로피온산 (예컨대 (R)-클로로프로피온산이지만 이에 제한되는 것은 아님), 프탈람산 (예컨대 N-[(R)-1-(1-나프틸)에틸]프탈람산이지만 이에 제한되는 것은 아님), 타르타르산 (예컨대 L-타르타르산 또는 디벤질-L-타르타르산이지만 이에 제한되는 것은 아님), 락트산, 캄포산, 아스파르트산 또는 시트로넬산이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
반응물, 화합물, 용매, 산, 염기, 촉매, 작용제, 반응성 기 등은 개별적으로, 동시에, 별도로 및 임의의 순서로 첨가할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 반응물, 화합물, 용매, 산, 염기, 촉매, 작용제, 반응성 기 등은 용액에 미리 용해시켜 용액 (수용액을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아님)으로서 첨가할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 반응물, 화합물, 용매, 산, 염기, 촉매, 작용제, 반응성 기 등은 임의의 몰비일 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
반응물, 화합물, 용매, 산, 염기, 촉매, 작용제, 반응성 기 등은 동일계 내에서 형성될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
5.2 방법
본원에서는 하기 반응식 A에 도시된 바와 같은, 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112009006906284-PCT00005
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 임의의 염기 또는 임의의 염기의 조합물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기 (또는 염기의 조합물)는 동일계 내에서 생성된다. 일부 실시양태에서, 염기는 알칼리 금속 수소화물이거나, 염기의 조합물은 알칼리 금속 수소화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 임의의 용매 또는 임의의 용매의 조합물 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물은 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 글라임, 디글라 임, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일부 실시양태에서, 용매는 디메틸포름아미드이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨이고, 용매는 디메틸포름아미드이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 임의의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃로 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 -50℃ 내지 약 80℃로 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 -40℃ 내지 약 60℃로 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 -25℃ 내지 약 30℃로 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 -10℃ 내지 약 10℃로 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨이고, 용매는 디메틸포름아미드이고, 반응 온도는 약 0℃이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 반응 시간으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 약 30분 내지 약 24시간이다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 약 2시간 내지 약 3시간이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되 는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨이고, 용매는 디메틸포름아미드이고, 반응 온도는 약 0℃이고, 반응 시간은 약 2시간 내지 약 3시간이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 몰비로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 몰비는 약 3:1 내지 약 1:1이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비는 약 3:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 몰비는 약 1:1이다.
반응식 A에 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨이고, 용매는 디메틸포름아미드이고, 반응 온도는 약 0℃이고, 반응 시간은 약 2시간 내지 약 3시간이고, 몰비는 약 1:1이다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 반응식 B에 도시된 바와 같은, 화학식 (IV)의 화합물을 탈수제 또는 탈수제의 조합물과 반응시킴으로써 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
Figure 112009006906284-PCT00006
또 다른 실시양태에서는, 하기 반응식 B1에 도시된 바와 같은, 화학식 (IVa)의 화합물을 탈수제 또는 탈수제의 조합물과 반응시킴으로써 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
Figure 112009006906284-PCT00007
화학식 (IVa)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IVa)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물의 제조법에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 탈수제 또는 임의의 탈수제의 조합물에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 탈수제 또는 탈수제의 조합물은 동일계 내에서 생성된다. 일부 실시양태에서, 탈수제는 티오닐 클로 라이드, 술푸릴 클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘, 카르보디이미드, 무수물 또는 혼합 무수물, 페놀, 또는 하기 화학식 (A)의 화합물이거나, 탈수제의 조합물은 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 4-디메틸아미노피리딘, 카르보디이미드, 무수물 또는 혼합 무수물, 페놀, 또는 하기 화학식 (A)의 화합물을 함유한다.
<화학식 A>
Figure 112009006906284-PCT00008
식 중, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴기이다. 일부 실시양태에서, 탈수제는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TDBTU), 3-(디에틸옥시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt)이 거나, 탈수제의 조합물은 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TDBTU), 3-(디에틸옥시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 탈수제는 N,N'-카르보닐디이미다졸이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 임의의 용매 또는 임의의 용매의 조합물 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물은 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일부 실시양태에서, 용매는 에틸 아세테이트이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 탈수제는 N,N'-카르보닐디이미다졸이고, 용매는 에틸 아세테이트이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 탈수제는 N,N'-카르보닐디이미다졸이고, 용매는 에틸 아세테이트이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 반응 시간으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 약 30분 내지 약 5시간이다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 약 3시간 내지 약 5시간이다. 일부 실시양태에서, 반 응 시간은 약 4시간이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 탈수제는 N,N'-카르보닐디이미다졸이고, 용매는 에틸 아세테이트이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이고, 반응 시간은 약 4시간이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 몰비로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, N,N'-카르보닐디이미다졸 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, N,N'-카르보닐디이미다졸 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1.2:1이다.
반응식 B 또는 반응식 B1에 도시된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 탈수제는 N,N'-카르보닐디이미다졸이고, 용매는 에틸 아세테이트이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이고, 반응 시간은 약 4시간이고, N,N'-카르보닐디이미다졸 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비는 약 1.2:1이다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 반응식 C에 도시된 바와 같은, 화학식 (VI)의 화합물로부터 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
Figure 112009006906284-PCT00009
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 임의의 염기 또는 임의의 염기의 조합물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기 (또는 염기의 조합물)는 동일계 내에서 생성된다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화물이거나, 염기의 조합물은 수산화물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 수산화바륨이거나, 염기의 조합물은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 수산화바륨을 함유한다. 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이다.
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 용매 또는 임의의 용매의 조합물 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물은 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다. 일부 실시양태에서, 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이고, 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이고, 용매는 테트라히드로푸란이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 반응 시간으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 약 2시간 내지 약 36시간이다.
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 수산화나트륨이고, 용매는 테트라히드로푸란이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이고, 반응 시간은 약 2시 간 내지 약 36시간이다.
반응식 C에 도시된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 산 또는 임의의 산의 조합물의 존재 하에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산 (또는 산의 조합물)은 동일계 내에서 생성된다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 반응식 D에 도시된 바와 같은, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
Figure 112009006906284-PCT00010
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 염기 또는 임의의 염기의 조합물의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 염기 (또는 염기의 조합물)는 동일계 내에서 생성된다. 일부 실시양태에서, 염기는 3차 아민, 방향족 아민, 비-친핵성 알칼리 금속 아미드, 알킬 리튬, 알케닐 리튬, 알키닐 리튬, 알(킬)(케닐)(키닐) 리튬, 알킬 마그네슘 할라이드, 알케닐 마그네슘 할라이드, 알키닐 마그네슘 할라이드 또는 알(킬)(케닐)(키닐) 마그네슘 할라이드이거나, 염기의 조합물은 3차 아민, 방향족 아민, 비-친핵성 알칼리 금속 아미드, 알킬 리튬, 알케닐 리튬, 알키닐 리튬, 알(킬)(케닐)(키닐) 리튬, 알킬 마그네슘 할라이드, 알케닐 마그네슘 할라이드, 알키닐 마그네슘 할라이드 또는 알(킬)(케닐)(키닐) 마그네슘 할라이드를 함유한다. 일부 실시양태에서, 염기는 디메틸에틸 아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 테트라메틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘, 루티딘, 피콜린, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸아닐린이거나, 염기의 조합물은 디메틸에틸 아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 테트라메틸렌디아민, 피리딘, 콜리딘, 루티딘, 피콜린, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸아닐린을 함유한다. 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이다.
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 반응 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 80℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 일부 실시양태에서, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이다.
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용 되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 반응 시간으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 약 2시간 내지 약 36시간이다.
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이고, 반응 시간은 약 2시간 내지 약 36시간이다.
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 용매 또는 임의의 용매의 조합물 중에서 수행될 수 있다. 추가로, 염기 또는 염기의 조합물의 존재 하에서의 반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 용매 또는 용매의 조합물 중에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물은 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈을 함유한다.
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법은 당업자에 따라 임의의 몰비로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물 대 화학식 (VII)의 화합물의 몰비는 약 3:1 내 지 약 1:1이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물 대 화학식 (VIII)의 화합물의 몰비는 약 3:1 내지 약 1:1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물 대 화학식 (VII)의 화합물의 몰비는 약 1.1:1이다.
반응식 D에 도시된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조법의 일부 실시양태에서, 염기는 피리딘이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 약 30℃이고, 반응 시간은 약 2시간 내지 약 36시간이고, 화학식 (VIII)의 화합물 대 화학식 (VII)의 화합물의 몰비는 약 1.1:1이다.
6. 실시예
실시예 1: N-(2-아세틸-4,6- 디메틸페닐 )-3-{[(3,4 디메틸-5- 이속사졸릴 )아미노] 술포닐 }-2- 티오펜카르복스아미드의 제조법
0℃에서 미네랄 오일 중 60％ NaH 1.6 g에 DMF 10 ml 중 화학식 (III)의 화합물 1.12 g의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, DMF 10 ml 중 화학식 (II)의 화합물 3.35 g의 용액을 적가하였다. 별법으로는, 화학식 (II)의 화합물을 NaH에 먼저 첨가한 후, 화학식 (III)의 화합물의 첨가하였다. 또 다른 별법으로는, 화학식 (II) 및 (III)의 화합물을 NaH에 동시에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 2N HCl 50 ml를 서서히 첨가하였다 (주의, 과량의 NaH). 생성된 현탁액을 톨루엔 (4 x 25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 2N HCl (4 x 25 ml)로 세척한 후, 포화 NaHCO3 (4 x 10 ml)로 추출하였다. 중탄산염 층을 합하고 농축 HCl에 의해 pH ~1-2로 산성화시키고 EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 2N HCl (25 ml), 2N HCl/염수 (25 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜, TBC3711 4.0 g을 순도 97％ 초과의 황갈색 고체로서 수득하였다. 고온의 EtOH로부터 조 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐}-2-티오펜카르복스아미드 3.2 g을 결정화시켜, 표제 화합물 2.75 g을 HPLC에 의한 순도 99％ 초과의 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009006906284-PCT00011
실시예 2: 화학식 ( II )의 화합물의 제조법
EtOAc 60 ml 중 화학식 (IV)의 화합물 5.7 g의 용액에 CDI 3.1 g을 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 중에 농축시켰다. 고온의 EtOAc로부터 결정화시켜, 화학식 (II)의 화합물 4.25 g을 HPLC에 의한 순도 99％ 초과의 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009006906284-PCT00012
실시예 3: 화학식 ( IV )의 화합물의 제조법
THF 60 ml 중 화학식 (VI)의 화합물 6.25 g의 용액에 2N NaOH 30 ml을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 HCl 10 ml로 켄칭시킨 후, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 2N HCl (2 x), 2N HCl/염수 (1 x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜, 화학식 (IV)의 화합물 6.0 g을 담녹색의 점착성 발포체로서 수득하였다. DCM으로 분쇄하여 생성물을 HPLC에 의한 순도 99％ 초과의 건조된 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009006906284-PCT00013
실시예 4: 화학식 ( VI )의 화합물의 제조법
피리딘 20 ml 중 화학식 (VIII)의 화합물 4.4 g의 용액에 화학식 (VII)의 화합물 6.0 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 6N HCl 50 ml를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 DCM (2 x)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 2N HCl (2x), 2N HCl/염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켰다. 고온의 EtOAc/헥산 (1:1, 20 ml)으로부터 결정화시켜, 화학식 (VI)의 화합물 6.33 g을 HPLC에 의한 순도 99％ 초과의 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009006906284-PCT00014
당업자에게는 변형이 명백할 것이므로, 본 개시내용은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 한다.

Claims (65)

  1. 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009006906284-PCT00015
    <화학식 III>
    Figure 112009006906284-PCT00016
    <화학식 I>
    Figure 112009006906284-PCT00017
  2. 제1항에 있어서, 반응을 염기 또는 염기의 조합물의 존재 하에 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 수소화물이거나, 염기의 조합물이 알칼리 금속 수소화물을 포함하는 것인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 염기가 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨이거나, 염기의 조합물이 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨을 포함하는 것인 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 수소화나트륨인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 또는 용매의 조합물 중에서 수행하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 용매가 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물이 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드인 방법.
  9. 제2항에 있어서, 염기가 알킬 리튬, 알케닐 리튬, 알키닐 리튬, 알(킬)(케닐)(키닐) 리튬, 알킬 마그네슘 할라이드, 알케닐 마그네슘 할라이드, 알키닐 마그네슘 할라이드, 알(킬)(케닐)(키닐) 마그네슘 할라이드, 알칼리 금속 아미드, 3차 아민 또는 방향족 아민이거나, 염기의 조합물이 알킬 리튬, 알케닐 리튬, 알키닐 리튬, 알(킬)(케닐)(키닐) 리튬, 알킬 마그네슘 할라이드, 알케닐 마그네슘 할라이드, 알키닐 마그네슘 할라이드, 알(킬)(케닐)(키닐) 마그네슘 할라이드, 알칼리 금속 아미드, 3차 아민 또는 방향족 아민을 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 반응을 용매 또는 용매의 조합물 중에서 수행하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매가 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물이 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 글라임, 디글라임, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 -78℃ 내지 약 100℃인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 0℃인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 30분 내지 약 24시간인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 2시간 내지 약 3시간인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 몰비가 약 3:1 내지 약 1:1인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 대 화학식 (III)의 화합물의 몰비가 약 3:1 내지 약 1:1인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 대 화학식 (II)의 화합물의 몰비가 약 1:1인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 탈수제 또는 탈수제의 조합물과 반응시킴으로써 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009006906284-PCT00018
  20. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 탈수제 또는 탈수제의 조합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009006906284-PCT00019
    <화학식 II>
    Figure 112009006906284-PCT00020
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 탈수제가 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 카르보디이미드, 무수물 또는 혼합 무수물, 페놀, 또는 하기 화학식 (A)의 화합물이거나, 탈수제의 조합물이 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 카르보 디이미드, 무수물 또는 혼합 무수물, 페놀, 또는 하기 화학식 (A)의 화합물을 포함하는 것인 방법.
    <화학식 A>
    Figure 112009006906284-PCT00021
    식 중, 각각의 X 및 Y는 독립적으로 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴기이다.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 탈수제가 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-카르보닐디이미다졸, 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 3-(디에틸옥시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, 디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 또는 페놀이거나, 탈수제의 조합물이 벤조트리아졸- 1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, N,N'-카르보닐디이미다졸, 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-히드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 3-(디에틸옥시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온, 디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 또는 페놀을 포함하는 것인 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 탈수제가 N,N'-카르보닐디이미다졸인 방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 또는 용매의 조합물 중에서 수행하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 용매가 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라 임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물이 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 0℃ 내지 약 100℃인 방법.
  28. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 20℃ 내지 약 30℃인 방법.
  29. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 30분 내지 약 24시간인 방법.
  30. 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 3시간 내지 약 5시간인 방법.
  31. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 4시간인 방법.
  32. 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, N,N'-카르보닐디이미다졸 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:1인 방법.
  33. 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, N,N'-카르보닐디이미다졸 대 화학식 (IV)의 화합물의 몰비가 약 1.2:1인 방법.
  34. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 염기 또는 염기의 조합물과 반응시킴으로써 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112009006906284-PCT00022
  35. 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염을 염기 또는 염기의 조합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112009006906284-PCT00023
    <화학식 IV>
    Figure 112009006906284-PCT00024
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 염기가 수산화물이거나, 염기의 조합물이 수산화물을 포함하는 것인 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 수산화바륨이거나, 염기의 조합물이 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 또는 수산화바륨을 포함하는 것인 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 또는 용매의 조합물 중에서 수행하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 용매가 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물이 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 것인 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 0℃ 내지 약 100℃인 방법.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 20℃ 내지 약 30℃인 방법.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 2시간 내지 약 36시간인 방법.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 8시간 내지 약 12시간인 방법.
  46. 제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 산 또는 산의 조합물과 반응시킴으로써 화학식 (IV)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112009006906284-PCT00025
  47. 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 염을 산 또는 산의 조합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112009006906284-PCT00026
    <화학식 IV>
    Figure 112009006906284-PCT00027
  48. 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112009006906284-PCT00028
    <화학식 VIII>
    Figure 112009006906284-PCT00029
  49. 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112009006906284-PCT00030
    <화학식 VIII>
    Figure 112009006906284-PCT00031
    <화학식 VI>
    Figure 112009006906284-PCT00032
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 반응을 염기 또는 염기의 조합물의 존재 하에 수행하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 염기가 3차 아민, 방향족 아민, 비-친핵성 알칼리 금속 아미드, 알킬 리튬, 알케닐 리튬, 알키닐 리튬, 알(킬)(케닐)(키닐) 리튬, 알킬 마그 네슘 할라이드, 알케닐 마그네슘 할라이드, 알키닐 마그네슘 할라이드 또는 알(킬)(케닐)(키닐) 마그네슘 할라이드이거나, 염기의 조합물이 3차 아민, 방향족 아민, 비-친핵성 알칼리 금속 아미드, 알킬 리튬, 알케닐 리튬, 알키닐 리튬, 알(킬)(케닐)(키닐) 리튬, 알킬 마그네슘 할라이드, 알케닐 마그네슘 할라이드, 알키닐 마그네슘 할라이드 또는 알(킬)(케닐)(키닐) 마그네슘 할라이드를 포함하는 것인 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 염기가 디메틸에틸 아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 테트라메틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸아닐린이거나, 염기의 조합물이 디메틸에틸 아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 테트라메틸렌디아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 또는 N,N-디메틸아닐린을 포함하는 것인 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 피리딘인 방법.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매 또는 용매의 조합물 중에서 수행하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 용매가 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈이거나, 용매의 조합물이 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 글라임, 디글라임, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 것인 방법.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 0℃ 내지 약 100℃인 방법.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 온도가 약 20℃ 내지 약 30℃인 방법.
  58. 제48항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 2시간 내지 약 36시간인 방법.
  59. 제48항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 시간이 약 8시간 내지 약 12시간인 방법.
  60. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물 대 화학식 (VII)의 화합물의 몰비가 약 3:1 내지 약 1:1인 방법.
  61. 제48항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물 대 화학식 (VII)의 화합물의 몰비가 약 1.1:1인 방법.
  62. 제48항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물 대 화학식 (VIII)의 화합물의 몰비가 약 3:1 내지 약 1:1인 방법.
  63. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 II>
    Figure 112009006906284-PCT00033
  64. 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 IV>
    Figure 112009006906284-PCT00034
  65. 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
    <화학식 VI>
    Figure 112009006906284-PCT00035
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