PT86505B - Processo para a preparacao de derivados de 7-oxo-4-tia-1-azabiciclo{3.2.0}-hepta-2-eno - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 7OXO“4-tia-l-azabiciclo/3. 2«O/Hepta-2-eno tendo actividade antibacteriana e/ou tendo aotividade inibidora e/ou inactivante de Z£»laotamase«

As penicilinas como classe ttm em comum a estrutura /9-1 ao ta ma A conhecida semi sistematicamente como núcleo penamE*. A introdução de uma ligação dupla entre os áto mos de cazfoono 2 e 3 nesta estrutura dá origem ao núcleo *pene mo* B ,, ⁰ k 3 ⁰ 4 ₃

Ao núcleo penemo B é dado o nome sistemático

7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3.2.07hepta-2-eno, com a numeração que se apresenta na fórmula C. Uma cadeia lateral na posição numera-se como se mostra na fórmula D.

(D)

Na procura de novos tipos ds antibióticos /$-lactama os penemos surgiram como candidatos promissores. Embora se tenham descrito vírios processos para a preparação de derivados de pene mo ainda existe necessidade de processos que partai» de materiais iniciais facilmente acessíveis e relativa mente económicos, e que envolvam condições moderadas de reacção e tão poucos passos reaccionals quanto possível.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de penemo sob condições modera das a partir de um composto que se pode preparar sob condições moderadas a partir de derivados de penicilina comercialmente disponíveis.

A presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto penema de fórmula I ou de um sal de um composto penemo de fórmula I tendo um grupo formador de sal

OR*

na qual R é hidrogénio* alquilo 0^-(0 alquiloxi(C0C^)-carbo nil-alquiloC^-Cjip alcenllo ^_z“^Glí^{9 que} P^o<^·® ^ser substituidos por halogéneo* benzilo que é não substituído ou é substituído por um ou dois substituintes selecoionados dos grupos meto xi e nitro e dos átomos de halogéneoi 1’-(fenoxi)-etilo, 2,2* 2-tricloroetilo, trialqull ((00^)-811110, trialquil^-C^-si lil-alqullo (0C0 ftalidilo, benzidrilo* tritilo, acetonilo*

aoiloxi (Cg-C^g)-metilo, l^r-(aciloxi Cg-C^gJ-etilo, amino-alcamoiloxi (Cg-C^g)-metilo, 1’-(amino-alcanoiloxi (Cg-C^g)-eti lo, aloooxi (Cg-C^gJ-carboáiloximetila, l’-(alcooxi (^g-C^g)-carboniloxi)-etilo, 2-aminoetilo opcionalmente substituido,

R¹ i hidrogénio, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, Si(r*)₃ no qual os trés grupos Ra são o mesmo ou diferentes e representam cada um um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo fenilo;

COgRfc, no qual R^ representa um grupo p-nitrobenzilo, 2-tri metilsililetil, 2,2,2-tricloroetilo, benzilo ou alilo;

COR , no qual R representa hidrogénio, um grupo alquilo v C

C^-Cg, um grupo fenilo ou fenoxi-alquilo C^-C^,

R² é hidrogénio, -CHO, CN COOR, no qual R se define como acima, CO-alquilo alquilo C^-C^, alquiloxi C^-C^, alquil (Ci-C^)-tio, alquil (C^-C^J-sulfinilo, alquil (C^-C^J-sulfonilo _t nos quais os grupos alquilo são não substituídos ou substi tuidos por um de mais substituintes seleccionados de entre os átomos de F, Cl, Br, I; cicloalquilo C^-Cg, fenilo ou heterociclilo opcionalmente substituídos; CN, COgR, CONHg» CONHRd, CONH-(alquilo OH, 0-(alquilo Cj-C^) , 0-(ci cloalquilo Cy-Cg), 0-fenilo, O-heterociclilo, OR, 0C0-(alquilo C-^C^), OCONHg, OCONH-(alquilo C^-C^), OCONHI^, S(0)_p-(alquiloC₁-C_Jt), S(o)_p-(cicloalquilo CyCg), S(o)_p-fé nilo, s(o)_p-heterociclilo, SOgNHg, SOgNHR^, NHg, NH-(alqui , N-(alquilo ^ΝΗ“*^ί'·^η:ί·¹⁰* NHR^, amidino, aminometilenamino ou guanidino opcionalmente substituídos, nos quais R e R’ se definem como acima R^ representa um grupo aminoproteetor e P representa 0, 1 ou 2;

lo C,-C.)

CO-fenilo, CO-heterociclilo, fenilo, fenoxi, fenil-S(o) , ir heterociclilo, heierocicliloxi* heterocLclil-S(o) , nos quais p se define como acima e o heterociclo e um sistema mono ou bicíclico, opcionalmente saturado e contendo um ou mais átomos de O, S ou N e que pode estar ligado por um átomo de C ou N do anel e nos quais o grupo fenilo ou hete

^), SO NHRq* NHSO -(alquiloCi), amidino, aminomeíilenamiSOgNHg, SOgNH-(alquilo CycJ* NHCONH-(alquilo rociclilo e não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogêneo* alquilo alcoáxi 0_χ-ϋ^* cicl o alquilo ^c^~^cg ^e cicloalquiloxi ^cy^cg opcionalmente stfas tituidos; N0₂, CN, CHO* COgR, C0-(alquilo 0_χ-0^), CONH^, CONH-(alquilo Cj-C^), CONHRy, CONHOH, CONHO-(alquilo Ο_χ-0^), CH-NOH, CSNH₂* C(-N0H)CH₃* NHg, NH-(alquilo Cj-C^), NHR_d, NHCHO, NHCO- (alquilo 0_χ-0^), ο(θ)_ρ-(alquilo CyC^), c_rc no * guanidino *

COX-fenilo, no qual X ê oxigénio ou enxofre e a componente fe nilo e não substituída ou substituída por um ou mais grupos seleccionados de entre alcodxi 0_χ-0^, CN, NOg ou átomos de ha logêneo*

COgSiÍRa)^ no qual Ra se define como acima,

C0NH(CH₂)_ffi ou -NHCOÍCHgJ^Q nos quais m representa um inteiro de 1 a 3 e Q representa um dos seguintes grupos:

CN, SOgNHg, SOgNHI^, SOC^, SOC^, SOgCHÇj, SOgCgH^, NHg, NHCH=NH, C0NH₂* C0NHR_d, CONHCH^, CONHOH, NH-(alquilo 0_χC^), NHR^, OGONH₂» NH-C(CH^)=NH;

C0NH_2> CONH-(alquilo CyC^), CONH-fenilo, CH»CH₂* CH^CH-(alquilo CyC^), CH«CH-f enilo* C H=C HC O (alquilo CyC^), CH=CHCO-fenilo ou CH^CHCOg(alquilo 0_χ-0^); cicloalquilo CyCg, ciclo alquiloxi C^-Cg · cicloalquilo (Cy Cg )-S(o)_p opcionalmente sub stituidos* nos quais p e R& são como se define acima e o grupo cicloalquilo é saturadc ou contêm uma ligação dupla e no qual um átomo de carbono do anel pode ser substituído por O* S ou N, nos quais o grupo cicloalquilo pode estar ligado por um átomo de C ou de N do anel e nos quais o grupo cicloalquilo ê não substituído ou substituído como acima se descreve pa ra a componente alquilo.

Em geral os substituintes para os grupos alquilo que se preferem são os átomos de halogêneo tais como . flúor e os grupos -C00R, -CN, -OH, -0C0(alquilo CyC^) , • -s(o)_p-(alquilo CyC^), -CONHg, -OCONHg, OCOCHy -NHCHO, -NHg*

- 4 -so₂nh₂, R» Rj e p

-COKHCHgCONHg, -CONHCH^CHgNHg, e -NH-CH=NH, nos quais se definem como acima* Para os grupos fenilo os sub stituintes que se

-CONHCH^, -NHCHO, preferem incluem os grupos -CN, -CONHg, -CONHCH₂CONH₂, e -CONHCHgCHgNHg.

A oresente invenção refere-se em particular a _A 2 compostos nos quais R e R^ tem os significados acima e R significa hidrogénio, CHO, CN, COgR tal como, por exemplo COgH, CO₂CH₃, C0₂C₂H₅, ^CO2^CH2“^^^NO2’ ^C02^Cií2^CG13^, ) tal como, por exemplo, COCII^; alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído, tal coe», por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,

CO-(alquilo C.-C^

-CH₂NH₂, -CH₂-Cfí(Cfí₃)-Nfí₂, -CH₂0C0NH₂, -CfígOCOCHy benzilo;

-CH₂-CH(CH₃) _} k~N ⁷

alquiloxi C^-C^ opcionalmente pio *OCH₃j alquil (0₁-C_2í)-tio, etiltio, SCHgCHgOCONHg, S/CHgJgSOgNHg, SCH₂CH(NH₂)C00H, -SCH₂CH₂C00H, -SCH₂CH₂CH, -SCHgCHgF, -SCHgCHgNHg, SCHgC^CONZ=?N

HCH.J, SCH^CH^N^ | j CO-fenilo opcionalmente substituído, feni lo, CO-heterocielilo ou heierociclilo tal como, por exemplo substituído, tal como por exemtal como, por exemplo, metiltlo,

plrrolllo, pirazolllo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, ligados por um átomo do C ou do N do anel; feniloxi ou hetero cicliloxi opcional»ente substituídos, tal como, por exemplo,

-ο

♦ -0

CONHg, —ο

NHCHO,

opcionalmente substituídos tal co feniltio ou hoterooicliltio

- -Ap , CH₃

C^-Cg opcionalmente substituído, cicloalquiloxi C^-Οθ, alquilo(C₃»Cg)-S(o)^, tal como por exemplo t et rahidropiran.il o, 1,4-dioxanilo, ·θ·“2 , mo

-CONHg, CH^CHCAIy cicloalquilo ciclotetrahidrofuranilo,

-S

♦ —S

O processo de acordo com a invenção para a preparação de compostos de fórmula I compreende fazer-se ciclizar ou deixar-se ciclizar um composto de fórmula II

COOR

II na qual R, R¹ e R^Z se definem como acima e iP é alquilo C^-Gg, cicloalquilo C^-Cg ou fenilo que & não substituído ou e substituído por um grupo metilo ou metoxi, sendo os três grupos

R iguais ou diferentes.

Em muitos casos a ciclização ocorre espontaneamente.

Pode ser vantajoso realizar-se a ciclização sob atmosfera iner te, por exemplo, sob atmosfera de azoto e/ou na presença de um receptor de radicais livres, por exemplo, hidroquinona.

A ciclização do composto II para dar o compos to I realizar-se em geral num solvente, por exemplo, seleccio

nado dos hidrocarbonetos clorados» por exemplo» clorofórmio e diclorometano; éteres» por exemplo, Óter dietílico, 1,2-dimetoxietano e tetrahidrofurano; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo» benzeno e tolueno; hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo, hexano; ésteres, por exemplo, acetato de etilo; acetonitrilo e dimetilformamida. A temperatura de ciclizaç£o é, por exemplo, da gama de -70°C até ao ponto de ebulição do sol vente usado, de preferência de -2Ó°C até à temperatura ambien te ou acima.

Como acima se indica, em muitos casos a cicli aaçfiío do composto II ocorre espontaneamente» Em acordo com is to, pode deixar-se o composto II descansar à temperatura ambiente ou abaixo, ou aquecer-se de uma temperatura abaixo da temperatura ambiente à temperatura ambiente. Pode em alguns casos desejar-se aquecer o composto II acima da temperatura ambiente, mas na maior parte dos casos isto nSo é necessário.

Os grupos aminoprotectores são bem conhecidos e descrevem-se por exemplo, em Protecting Groups in Organic Chemistry Ed. J« F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 e Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J.Wiley & Sons Tnc», 1931· Exemplos de grupos aminoprotectores incluem grupos alcoxicarbonilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono na compo nente alquilo e opcionalmente um ou mais átomos de halogéneo oomo substituintes, por exemplo» grupos t-butiloxicarbonilo, 2-iodoetoxicarbonilo e 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aliloxicarbonilo, benzilo e benzi lo xicaiíjonilo que podem ser substituídos, por exemplo, por um grupo metilo, metoxi ou nitro, por exemplo, grupos p-metoxibenzilo, p-meto.xinenziloxicarbonilo, p-nítrobenzilo e p-nitrobenziloxicarbonilo; grupos dlfenilmetilo e tritilo; e grupos Si(Ra)^ nos quais cada grupo Ka se define como acima, por exemplo, grupos dimetil-t-butilsililo e trimetilsililo.

Pode preparar-se um composto de fórmula II a • partir dum composto de fórmula III como se mostra no esquema

reaccional seguintes

(II)

em cujas fórmulas R e ae definem como acima» cada grupo iP 6 como acima se define*

R representa um grupo pirrolidina-2,5“diona~l-ilo, um grupo ftalidilo* um grupo behzenosulfonilo que pode ser substitui 7 do por um ou mais grupos metilo* ou um grupo -SR' no qual R’ representa um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de car bono * um grupo fenilo que 4 não substituido ou substituido por um ou mais substituintss selecoionados dos átomos de cloro · d· flúor e dos grupos nastilo* metoxi · nitro, ou re presenta um grupo tiazolo ou imidazolo que pode estar fundi do num anel benzénico, ou um grupo tiazolo* imidazolo ou te trazolo que podem ter um substituinte metilo num átomo de carbono ou de azoto ou que podem estar totalmente ou parcial mente hidrogenados* e

R^ e R*\ que podem ser iguais ou diferentes* representam cada um um grupo alquilo tendo de 1 a A átomos de carbono

Nas fórmulas acima* os iria grupos são de prefertncia iguais, e são por exemplo grupos alquilo tendo de 2 a 4 átomos de carbono, de prefer&ncia grupos n-butil* ou em especial grupos fenilo opcionalmente substituídos por um grupo metilo ou metoxi na posição 2* 3 ou 4. R* representa de prefertncia um grupo p-toluenosulfonilo ou um grupo -SR' no qual R? é um grupo heterocíclico, de prefertncia um grupo 2-btnzo tiazolilo, 4-metiltiazolo-2-ilo, l-metiltetrazolo-5-ilo* l-metilimidazolo-2-ilo* 2-benzimidazolilo ou 4,5-dihidrotiazo lo-2-ilo. Prefere-se particularmente um grupo 2-benzotiazolilo como R?» De prefertncia R^ e R^ representam ambos grupos metilo.

Nas fúrmulas II’, IV, V e V’ R^f pode represen tar um átomo de hidrogénio ou um grupo protector hidroxilo mas nas fórmulas V e V quando R representa um grupo alquilo* alcoóxi, fenilo* fenoxi ou feniltio não substituído ou substi tuido, R^ deve ser de preferência um grupo protector de hidro 2 . xilo. Qualquer grupo hidroxilo presente num grupo R deve ser protegido de maneira análoga ao do grupo 1’-hidroxilo. Os gru pos amino estão de prefertncia presentes numa forma de protec ção como acima se indica.

Quando R , no composto II representa um grupo -CHO, CN, -CO-(alquilo C^-C^) ou -COOR ou um grupo alquiltio, alquilsulfinilo* feniltio ou fenilsulfinilo opcionalmente substituídos, pode produzir-se o composto II a partir do com3 posto III via composto IV ou via composto V. Quando R repre- 9 -

senta um grupo alquilo, alcoóxi, fenilo ou fenoxi, opcionalmente substituídos, como acima se define prefere-se em particular o processo via composto V.

Descrevem-se alguns compostos de fórmula III e processos para a sua preparação na literatura da arte, ver, por exemplo, C. Battistlnl, M. Alpegiani, A. Bedeschi, E» Per rone, C. Scarafite, G. Franceschi; Recent Advances in the Che wistry of B. lactam Antibiotics, Eds. A. G. Brm and S. M. Roberts, 1984, p. 357 e C. Battistlnl, G. ocarafite, S. Vioglio, E. Perrone and G. Franceschi. Tet. Lett, 513, 1986. Podem preparar-se outros compostos de fórmula III de modo análo go. Estes processos para a preparação do composto III partem de derivados da penicilina que são comercialmente disponíveis, relativamente económicos e que jã têm a a?terecqufmica apropriada em C^,.

Para se obter um composto de fórmula IV, fazer-se reagir um composto de fórmula III com um composto de fórmula VI (R³)₃P = CHR² (li)

3 nos quais R e R se definem como acima

Como se indicou, cada grupo R representa um grupo SL-butilo, fenilo, tolilo ou metoxifenilo. No composto III r! pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo, R^ representa de preferência um grupo p-toluenosulfonilo ou um dos grupos heterocíclioos -SR^Z defi5 nidos acima, especialmente um grupo 2-benzotiazoliltio, e R e R⁶ de preferência representam ambos grupos metilo.

A reacção entre os compostos III e VI processa-se em geral num solvente ou diluente que é inerte sob as condiçães reaccionals, por exemplo, acetonltrilo, um hidrocar boneto clorado, por exemplo, clorofórmio ou diclorometano, um . hidrocarboneto alifático ou aromático, por exemplo, hexano, 1 benzeno ou tolueno, um éter, por exemplo, éter dietílico ou

tetrahidrofurano, ou um éster, por exemplo* acetato de etilo. A temperatura da reacção é por exemplo* da gama de -70 a 60°C; prefere-se a temperatura anfoiente. É preferível usarem-se os compostos III e VI numa razão molar de 1:1 a 1:3 especialmente de ltl a 1:2.

Como se indica acima pode converter-se o composto IV em composto II por oxidação usando-se ozono ou outro agente oxidante* por exemplo» permanganato de potássio* ácido periódico ou tetróxido de ásmio-periodato de potássio. Prefere-se a osonólise.

Durante a oxidação deve proteger-se o grupo fosforano

S R*

por conversão na forma de sal fosfánio. Concordantemente» se n<o estiver já na forma de sal trata-se o composto IV com um ácido inorgânico ou orgânico* por exemplo* ácido clorídrico * ácido sulfúrico, ácido acético, ácido axálico» ácido p-toluenosulfónico ou de preferência ácido trifluoroacético. Em geral usa-se o ácido em quantidade equimolar ou em excesso» por exemplo* um excesso molar de dez vezes. Em certos casos, por exemplo» quando se usa o ácido trifluoroacético, o ácido pode funcionar como um oosolvente para a oxidação subsequente.

De acordo com isto faz-se reagir o composto

IV protegido com o agente oxidante» de preferência ozono* para dar o composto IX protegido correspondente. A reacção processa-se em geral num solvente como acima se descreve para a reacção dos compostos III e VI e de preferência em diclorometano. A temperatura da reacção é geralmente da gama de -78³ C a 0°C, de preferência -20°C.

Quando se usa ozono como agente oxidante é

preferível tratar-se o produto da reacção com um agente reduc tor para se decompor qualquer produto ozonózído presente, 0 agente reductor é por exemplo uma trialquil (C^-Cj, )-fosfite, trialquil(C4-C_&)-fosfina, trifenilfosfina, hidrogenoiulfito de sódio* ainco metálico ou, de preferlncia* um sulfureto de dialqullo(c^-C^), por exemplo» sulfureto de dimetilo.

Trata-se o composto II protegido resultante da reacção de oxidação (e no caso de ozonólise, após a reducçâo opcional)* se se desejar* com uma base para se obter o composto de fórmula II desejado tendo um grupo fosforano. livre, A base pode ser orgânica ou inorgânica* por exemplo* hidreto de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio, sodamida, t-butóxido de sódio, t-amilóxido de sódio, metilsulfinilmetideto de sódio, hexametildisilaaida de litio, diisopropilamideto de litio, ciclõhexilisopropila mldeto de lítio, ou uma amina terciária, por exemplo, trietilamina* ditsopropiletilamina ou piridina, À reacção pro cessa-se em geral num solvente, por exemplo, um hidrocarboneto clorado, por exemplo, diclorometano} um eter, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou éter dieftílico; um hidrocarboneto alifático ou aromático, por exemplo» hexano ou tolueno; acetonitrilo ou uma amida, por exemplo, N-metilpirrolidona.

Como se indica acima pode-se obter um composto de fórmula II a partir de um composto de fórmula III via um composto de fórmula V. De acordo com este caminho, oxida-se o composto IIT usando-se ozono ou outro agente oxidante, por exemplo, permanganato de potássio, ácido periódico ou tetróxido de ósmio-periodato de sódio, Mais uma vez se prefere a ozonólise. As condições reaccionals são geralmente como aci ma se descreve para a oxidação do composto IV mas preferem-se temperaturas mais baixas dentro da gama indicada em geral,por exemplo de -78°C a 0°C* por exemplo, -70°C. Usa-se em geral um solvente, por exemplo* como se descreve acima para a oxida ção do composto IV, Podem usar-se outros solvente, por exem? pio* oetonas, por exemplo* acetona.

Faz-se então reagir o composto V com um fosfo ~ rano d· fórmula VI como acima se descreve. Quando R represen ta um grupo -CN, -COOR, -CHO, -CO-(alquilo C^-C^) ou um grupo fenilsulfinilo opcionalmente substituido, o fosforano VI á ge ralmente estável e pode obter-se e usar-se como tal ou, se se 2 desejar, pode produzir-se in situ. Quando R representa um grupo alquilo, alooóxi, alquiltio, alquilsulfinilo, fenilo ou fenóxi, opoionalmente substituídos, o fosforano VI náo é em geral estável ao isolamento e deve produzir-se in situ»

Pode produzir-se um composto de fórmula VI fa zendo-se reagir um sal de fórmula Via (R³)₃I® - CH₂R².30 (Via) na qual R² e R^-* se definem como acima e representa um anião monovaiente, por exemplo, um ião halogéneo, em especial um ião cloreto, brometo ou iodeto, ou por exemplo, HSOjO, P^>. Qxjo -(alquilo C^-C^), com uma base, por exemplo, t-butóxido de potássio, hidreto de sódio, etóxido de sódio, metilsulfinilmetideto de sódio (dimsyl sódio), n-butillítio, fenillítio ou uma amina metalada, por exemplo, hexametildisilazida de lí tio, 2,2,6,6-tetrametilpiperideto de lítio, ciclohexilisopropllamideto de lítio, diisopropilamideto de lítio e sodamida· Exemplos da bases que se preferem são as aminas metaladas lis tadas acima, n-butillítio, dlmsy-Ί sódio e t-butóxido de potás sio. Pode usar-se a base numa quantidade equimolar ao composto Via ou em excesso,por exemplo um excesso molar de duas vezes· composto de fórmula Via e a base reagem em geral num solvente, por exemplo, um éter, por exemplo, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, ou de preferência tetrahidrofurano, ou um hidrocarboneto* por exemplo, hexano, benzeno ou tolueno) acetonitrilo, dimetilformamida ou diclorometano. A temperatura da reacção é em geral da gaira de -78°C até ao pon 2 to de ebulição do solvente usado. No caso de grupos R alquilo, alooóxi, alquiltio, alquilsulfinilo, fenilo e fenoxi

- 13 opcionalmente substituídos S preferível usarem-se temperaturas na parte inferior, da gama, por exemplo, de -78°C a -20°C faz-se reagir um composto de fórmula VI, quer preparado in situ ou obtido de outro modo» com um composto de fórmula V para dar um composto de fórmula II. Em geral usa-se um solvente. Quando se prepara o composto VI in 31tu o solvon te usado para a sua preparação ó em geral suficiente para a reacção subsequente com o composto V, . embora se possa usar ou tro solvente se se desejar* Se se obtém o composto VI ner se podem usar-se solventes como os descritos acima para a preparação do composto VI.

A temperatura da reacção entre os compostos V e VI pode ser da gama de -78°C até à temperatura de ebulição do solvente usado* £ em geral conveniente misturar-se uma solução do composto de fórmula V e a mistura reaccional em que se prepara o composto VI e deixar-se aquecer a mistura reaccional resultante até à temperatura ambiente. Se se desejar pode aquecer-se a mistura reaccional acima da temperatura ambiente, por exenplo, a 80°C, para acelerar a reacção, particu 2 larmente no caso em que R representa um grupo -CN, -CHO, -COOR ou -C0-(alquilo C^-C^). 0 fosforano de fórmula VI usa-se em geral numa quantidade equimolar ou em excesso molar re lativamente ao composto V. Pode usar-se uma razão molar composto V:composto VI de 1:3 e em especial de 1:2.

No caso de um composto VI em que R representa um grupo -CN, -CHO, -COOR ou -CO-(alquilo C^-C^), não é em geral necessário uma base na mistura reaccional. No caso de outros compostos V prefere-se a presença de uma base. Esta pode ser um excesso de composto VI (ver acima) ou pode usar-se outra base, por exemplo, um alcoóxldo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, hidreto de sódio, dimsyl sódio, sodamida, n-butillitio, hexametildisilazida do litio, fenillítio, diisopropilamideto de litio, ciclobexilisopropilamideto de litio ou 2,2,6,6-tetrametilpiperideto de litio.

- 14 Alternativamente podem preparar-se os compostos V ou II a partir dos compostos V’ ou II* por métodos conhecidos, cf. A. Afonso et al.» J. Am. Chem. Soc. 104,6139 (1982), por ac11ação com um derivado de cloreto de oxalilo de fórmula VII

Cl C0 COOR (Vil) na qual R se define como acima.

A conversão de compostos V* em compostos 11’ processa-se de modo análogo aos métodos acima descritos para a preparação de IV a partir de III.

Podem preparar-se compostos de fórmula V’ a partir de compostos III de acordo com procedimentos conhecidos, ver, por exemplo, M. Davis, lí-Y, Aust. J. Chem. 4o. 223“ -9 (1987).

Pode isolar-se um composto de fórmula II,quer preparado a partir de compostos IV, V ou II*, por exemplo, cromatograficamente, ou pode-se fase-lo reagir in situ para dar um composto de fórmula I.

Nalguns casos, quando a ciclização do composto II ocorre particularmente depressa, pode não ser possível isolar-se esse composto, mas pode demonstrar-se a sua presença durante as reacções de ciclisação analiticamente. Em geral é vantajoso ciclizar-se o composto II in situ. mas em alguns casos, quando apropriado, pode ser preferível isolar-se e/ou purificar-se o composto II.

No composto I o grupo R pode ser o grupo desejado finalmente ou pode ser um grupo que pode ser converti2 do no grupo R desejado, Descrevem-se abaixo, com mais detalhe, estas reacções, como são as várias reacções que se podem usar para produzir ésteres e sais de vários tipos de compostos I.

A possibilidade de modificar um substituinte no anel penemo í particularmente útil para a preparação d» um composto de fórmula 1 tendo um substituinte R^ que é potencialmente instável em qualquer das reacções envolvidas na pre paraçKo desse composto, ou que ó incompatível com qualquer 2 dos reagentes usados. Em tal caso R pode funcionar como uma forma protegida do grupo desejado ou pode usar-se um grupo di ferente mas estável ou compatível que pode ser convertido no grupo desejado. 0 passo de conversão, concordante mente, processa-se após a reacção ou reaoçSes nas quais o substituinte desejado í potencialmente instável ou incompatível.

Num composto de fórmula I pode eCectuar-se uma conversão antes ou depois da remoção de um grupo protector do grupo 8-hidroxi lo, e depois ou antes da remoção de um grupo proteator de 2-carboxilo, tendo em conta a reactividade potencial de um grupo hidroxilo livre e de um grupo oarboxilo livre na reacção sob consideração.

Exemplos de tais conversões (incluindo conver sões de grupos formando parte de um grupo maior) são as seguintes t (i) - COOR, -COOSi(Ra)₃ e -COO-fenilo a -COOH, (ii) -COOH a -CONHg, -CONH(alquilo C-j-C^) ou -COKHfCHgJ^Q (11 i) -COOH a -COOR (iv) -COOH a -CO-alquilo (v) -NH₂ a -NHCHO, -NH-CH=NH, -NHCOR^, -NHSOgR^, -NHCONHR^ ,

(vi) halogóneo a -CN ou -COOH (vii) -S-^alquilo C^-C^) a -SO-(alquilo C^-C^) ou

-SOg-(alquilo (viii) -CN a -CHgNHg, que se converte então opcionalmente a um grupo como se define em (v) acima (xi) -S0-(alquilo 0_χ-0₄) a -SOg-(alquilo C^C^) (xiii) -NOg a NHg, que pode então converter-se posteriormente como se descreve em (v) acima.

Podem usar-se as conversões acima descritas em qualquer combinação apropriada* por exemplo* conversão de um átomo de halogéneo num grupo nitrilo que pode então conver ter-se num grupo aminometilo * que pode reagir posteriormente. ^alguns casos o grupo que se converte pode não ser ele próprio 2 um grupo R * mas pode ser um componente fazendo parte de tal grupo* por exemplo* um grupo -NH^ pode ser um grupo Q como acima se define ou a componente terminal de um grupo Q.

Conhecem-se muitos dos métodos para efectuar tais reacções* ner se na arte* por exemplo· (i) podo remover-se um grupo protector de carboxilo por mito tos convencionais, para mais detalhe ver abaixo;

(ii) pode amidar-se um grupo carboxilo usando-se uma amina e um agente de condensação* por exemplo* uma carbodiimida* ou fazendo-se reagir uma amina com um derivado de um ácido carbo xílico activado* por exemplo um éster activo ou um anidrido (simétrico ou assimétrico)» ou um cloreto de acilo;

(iii) pode esterificar-se um grupo ácido carboxílico usando-se um álcool e um derivado de um ácido carboxílico activado* por exemplo um éster activo* anidrido ácido ou cloreto de aci lo;

(iv) pode converter-se um grupo carboxilo numa cetona por reacção com um composto alquillítio;

(v) pode efectuar-se convencionalmente a substituição de um grupo amino por um grupo acilo ou por um grupo alquilo ou.alquilo substituído como se definiu em (v)» por exemplo* pode acilar-se um grupo amino com, por exemplo* um cloreto de acilo ou um anidrido ácido* por exemplo* cloreto de acetilo ou anidrido acético» ou com o derivado de ácido apropriado;

(vi) pode converter-se um halogeneto, em especial iodeto,num cianeto por tratamento com um cianeto de um metal alcalino e um catalisador de cobre;

• (vil) pode oxidar-se um grupo alquiltio* de preferência com • um perácido carboxílico» especialmente ácido m-cloroperbenzói

- 17 co, para dar o grupo alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo correspondente;

(viii) pode converter-se um grupo ciano num grupo amino por redução, por exemplo usando-se um hidreto metálico, fazendo-se então reagir posteriormente o grupo amino como se descreve acima;

(ix) pode oxidar-se um grupo alquilsulfinilo a um grupo alquilsulfonilo como se descreve em (vli) acima;

(x) pode reduzir-se um grupo nitro a um grupo amino por hi drogenação catalisada por um metal nobre» por exemplo usando-ee carvão de platina ou de paládio a 10$>, c.f, M. Freifelder, Cataljttic Hidrogenation in Organic Synthesis, ',’iley Interscience* 1978, página 2ó, e P. N. Rylander, Catalytic Hidrogenation over Platinum ^Metals, Acadetnic Press, 1967, Chapter 11, fazendo-se então reagir o grupo amino como se descreve em (v) acima.

Nas fórmula I e II, R^ pode representar um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo* Quando se obtém o composto II a partir do composto IV é preferível proteger-se o grupo hidroxilo e quando se obtém o composto II a partir do composto V deve proteger-se o grupo hidroxi lo.

Também pode ser preferível ou essencial prote ger-se o grupo 2-carboxilo durante a formação do composto I.

Os grupos R¹ protectores de hidroxilo são os grupos tetrahidropiranilo e tetrahidrofuranilo; grupos -Sí/rJ^ nos quais os tris grupos R são o mesmo ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbo no ou um grupo fenilo, por exemplo grupos trimetilsililo, tri etilsílilo, difenil-t-butilsililo, dimetil-t.-butilsililo, e metildifenilsililo; e grupos -COOR^ nos quais R^ representa um grupo p-nitrobenzilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetllsilil etilo, benzilo ou alilo.

- 18 fU*

Os grupos protectores de hidroxilo K¹ que se preferem são os grupos tetrahidropiranilo, trimetilsililo, 2-trimetilsililo, etoxicarbonilo« p-nitrobenziloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e, em especial trietilsililo e t-butildi metilsililo.

Podem-se remover alguns destes grupos por hidrólise ácida, por exemplo usando-se ácido clorídrico 0,1 a 2M, de preferência 0,5M, tetrahidrofurano, cf « Especificação de Patente Belga No. 881 012j n-Bu^NF em meio ácido, por exem pio num meio ácido, por exemplo em ácido acético, cf. Especificação de Patente Belga No. 882 764j ou fluoreto de hidrogénio aquoso, por exemplo na presença de acetonitrilo, cf . J. Chem. Soo. Perkin 1, 1981, 2055.

Num composto de fórmula I o grupo 8-hidroxilo, se esterificado, esterifica-se de preferência com um grupo que possa ser removido in vivo para dar o grupo hidroxilo livre, quer dizer* um grupo éster que se pode remover sob condi çSes fisiológicas. Exemplos de grupos esterificantes adequados são grupos acilo de ácido carboxílico de fórmula -R C0c na qual R_q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente um grupo metilo, etilo ou t-butilo, ou representa um grupo fenilo ou um grupo fenoxialquilo no qual a componente alquilo é de cadeia linear ou ramificada e tem de 1 a 4 átomos de carbono, e em especial é um grupo metilo.

Em geral remove-se do composto resultante de fírmula I u. grupo prot.otor não removível elaloligl.cam.nte e pode-s· substituir por um grupo fisiológicamente removível se se desejar. Nalguns casos um grupo R^ acilo de ácido carboxílico pode preencher um papel protector durante a sínte se do composto I. Pode remover-se, manter-se ou substituir-se, como se desejar, um destes grupos protectores de função dupla, na formula I.

- 19 Um grupo ester na posição 8 pode ser o único grupo éster presente, ou pode estar presente em adição a um grupo éster no grupo 2-carboxilo. Como acima se menciona, pode estar presente um grupo fisiològicamente removível como grupo proteotor R^ durante a formação de um composta I, ou po de-se introduai-lo no grupo 8-hidroxilo livre de um composto de fórmula I, após remoção de um grupo protector de hidroxilo não removível fisiològicamente, se presente. Pode introduzir-se um grupo esterificante no grupo 8-hid.roxilo por reacção oom um derivado de ácido orgânico de um modo conhecido. Um método particularmente conveniente é fazer-se reagir o compos to de fórmula I com um derivado de ácido activado, por exemplo, um anidrido ácido na presença de uma base orgânica, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina.

Como se indica acima, um composto de fórmula I ou II pode estar na forma de um éster no grupo carboxilo na posição 2 na fórmula I ou na posição correspondente 2* na fór mula II.

Num grupo carboxilo esterificado -COOR o grupo R pode ser, por exemplo, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo al cenilo ou alcenilo substituído por halogéneo, tendo de 2 a U átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-pro pilo, iso-nropilo. n-butilo, sec-butilo. iso-butilo. tert-butilo, alilo, 2~cloroalilo, 3-cloroalilo ou vinilo. R também pode representar um grupo benzilo que é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre os grupos metoxi e nitro e átomos de halogéneo$ um grupo 1’-(fenoxi)-etilo; um grupo 2,2,2-tricloroetiloí um grupo trialqullsililo ou trialquilsililalquilo no qual cada componente alquilo tem de 1 a 4 átomos de carbono; um grupo ftalidilo, um grupo benzidrilo ou um grupo tritilo, ou um gru po aoetonilo. Além do mais, R pode representar um grupo acilo ximetilo ou 1*-(aciloxi)-etilo tendo de 2 a 12 átomos de carbono na componente acilo, um grupo aminoalcanoiloximetilo ou 1’-(aminoalcanoiloxi)-etilo tendo de 2 a 12 átomos de carbono

na componente alcanoílo; um grupo alcooxicarboniloximetilo ou 1»-(aleooxiearboniloxi)-etilo tendo de 2 a 12 átomos de carbo no na componente alcooxicarbonilo; ou um grupo 2-aminoetilo opcionalmente substituído.

Como se indica acima, um grupo éster é em especial um que possa remover por hidrólise» fotólise, oxidação, redução ou acção de enzimas, ou podem usar-se dois ou mais destes métodos, por exemplo, redução seguida por hidrólise. Um grupo R que se pode remover prontamente sem degradação sub stancial d> resto da molécula é particularmente dtil como gru po protector de carboxilo. Exemplos de ésteres, que se removem prontamente por redução são os ésteres 2,2,2-tricloroetílioos e ésteres metilioos substituidos por fenilo, que podem ser nSo substituidos ou substituidos, por exemplo, ésteres benzílico, jg-nitrobenzílico, benzidrílico e tritílico.

Pode processar-se a redução de um éster, por exemplo, um éster metílico substituído por fenilo, por exemplo, um éster jj-nitrobenzílico, usando -se hidrogénio ou um ca talisador metálico, por exemplo, um catalisador de metal nobre, por exemplo, platina, paládio ou rádio, catalisador este que pode ser suportado, por exemplo, por carvão ou sílica-gel. Podem efectuar-se estas reduções na presença de um agente for tnador de sal, por exemplo, bicarbonato de sódio ou de potássio, se se desejar formar directamente um sal no grupo ácido 2-carboxílico da fórmula I.

Em alternativa pode converter-se um éster p,-nitrobenzílico no ácido livre correspondente por um processo em dois passos, com uma redução Inicial do grupo nitro seguida de hidrólise. Pode reduzir-se o grupo nitro por hidrogenação catalisada por metal nobre, por exemplo, usando-se carvão de platina ou de paládio, ou por um agente reductor metálico* por exemplo, zinco em ácido acético. Outros agentes metálicos reductores são, por exemplo, amálgama de alumínio, e cloreto de ferro e de amónio, ver por exemplo, Especificação de Paten

te Britânica N* 1,582*960. Ã redução do grupo nitro segue-se hidrólise que pode ocorrer in situ durante a redução do grupo nitro ou que pode processar-se subsequentemente por tratamento com um áeido ou uma base.

Podem clivar-se ésteres alílicos ou halogenoalílicos por complexos metálicos, tais como Pd (pph^)^, ver por exemplo P. D. Jeffrey e S, Tf. 'JcCombie, J.^r0rg. Chem. 47 * 587 (1982). Certos grupos ésteres podem remover-se por hidrólise básica* por exemplo* ésteres acetilmetílicos e acetoxime tílioos.

Podem clivar-se alguns dos grupos éster por hidrólise oxidativa* por exemplo* o grupo dimetoxibenzilo.

Outros ésteres cliváveis incluem os ésteres trialquilsilílicos e trialqullsililalquílicos nos quais os componentes alquilo têm* independentemente de 1 a 4 átomos de carbono* por exemplo, ésteres trimetilsililetílicos.

No processo acima pode conseguir-se a remoção de grupos esterificantes por processos oxidativos e reductivos eleciroquimicamente.

Pode usar-se um grupo esterificante que é removível sob condiçdes fisiológicas* quer dizer, o grupo esterif icante é removido in vivo para dar o ácido livre ou um oar boxilato* por exemplo, um éster aciloximetílico ou l’-(aciloxi)-etílico tendo de 2 a 12 átomos de carbono na componente acilo, por exemplo, um éster acetoximetílico, 1* - (acetoxi)-etílico ou pivaloiloximetflico, um éster 5-meti1-2-oxo-1,3-dioxoleno-4-il-metílico* um ester aminoalcanoiloximetílico tendo de 2 a 12 átomos de carbono na componente alcanoílo,por exemplo, um éster gliciloximetílico, L-valiniloximetílico ou L-leuciloximetílico ou ftalidílico, ou um éster l*-(alcoóxloarboniloxf)-etílico, por exemplo, um éster 1^r-(rnetoxicarboniloxi)-etílico, ou um éster 2-aminoetílico opcionalmente sUb

stituido, por exemplo, um éster 2-dletilaminoetílico ou 2-(l-morfolino)-etílico.

Os ésteres que se preferem são os ésteres 2,-nitrobenzílico, je-metoxibenzílico, 2,2,2-tricloroetílico, benzidrílioo, 2-trimetilsililetílico, alílico, 2-cloroalílico, 3-cloroalílico, ftalidílico, pivaloiloximetílico, etoxicarboniloximetílico, 5-metil-2-oxo-1,3-dioxoleno-4-il-metílico, acetoximetílico e 1’-(acetoxi)-etílico.

Pode preparar-se um éster em qualquer posição num composto de fórmula I ou de qualquer outro ácido livre aqui descrito, por reacção do ácido livre adequado ou seu derivado activado por reacção com um álcool, um fenol ou com um seu derivado reactivo. A reacção processa-se de preferência sob condições moderadas de modo a evitar-se ruptura do sistema de anel, por exemplo, sob condições neutras ou moderadamen te ácidas ou básicas, e a temperaturas na gama de «70 a + 35’c.

Também se pode preparar um éster derivado de um álcool por reacção de um derivado reactivo do álcool, por exemplo* um halogeneto, por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto, ou um derivado de hidrocarbonosulfonilo, por exemplo, Um éster nvesílioo ou tosílico, com um sal de um ácido de fórmula I ou de um outro ácido livre aqui descrito, por exemplo, um sal de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo, um sal de lítio, sódio, potássio, cálcio ou bário, ou um sal de amina, por exemplo, um sal de trietilamónio, A reacção prooes sa-se de preferência num solvente sulfóxido substituído de amida, por exemplo, em dimeiilsulfóxido, dimetilformamida ou hexametilfosforamida, ou, em alternativa, pode preparar-se ura éster por reacção de um álcool ou fenol com 3 ácido, por exem pio, numa forma activada, por exemplo, diciclohexilcarbodiiml da,

A presente invenção tatribém se refere a sais . daqueles compostos de fórmula I que têm grupos formadores de 1 sal, especialmente os sais de um ácido livre de fórmula I e

- 23 sais d· adição de ácido de compostos de fórmula I tendo um gru po básico. Os sais são em especial sais fisiológicamente tole ráveis, por exemplo» sais de metal alcalino e de metal alcali no terroso, por exemplo, sódio, potássio, lítio, cálcio e magnésio, sais de amónio, e sais com aminas orgânicas; também saia de adição de ácido fisiolôgicamente toleráveis. Estes po dem formar-se com um ácido inorgânico ou orgânico adequado, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou um ácido or gânico carboxílico ou sulfonico, por exemplo, ácido p-tolueno sulfónico.

Pode preparar-se um sal de um ácido livre de fórmula I por reacção do ácido livre com a base apropriada num solvente, de preferência sob condições sob as quais o sal precipite. Uma base que se prefere é 2-etilhexanoato de potás sio,

Pode produzir-se um sal directamente a partir de um és>er removendo-se o grupo éster sob condições reaccionais edequadas, por exemplo, redução catalítica de um éster, por exemplo, um éster ρ,-nitrobenzílico» num solvente aquoso/ orgânico, por exemplo, consistindo em água e acetato de etilo, dioxano ou tetrahidrofurano, na presença de um sal de metal, especialmente um bicarbonato de metal, por exemplo, numa quan tidade equivalente ou em ligeiro excesso, produz o sal directament e.

Quando um centro ácido e um centro básico estão anisos presentes num composto de fórmula I, o composto pode existir na forma zwiteriónica.

Podem-se introduzir ou remover grupos protectores en qualquer ponto adequado das reacções envolvidas na preparação de um composto de fórmula I.

Em qualquer estádio na preparação de um compos to de fórmula I, pode isolar-se um composto preparado da mistura reaccional no qual foi preparado e, se se desejar, puri- 24 -

ficar-se pelas técnicas adequadas usadas na preparação de com postos orgânicos, por exemplo* cromatografia e cristalização.

Como se indica acima, podem-se produzir vários intermediários na forma de misturas de isómeros de vários, tipos. Podem-se separar ou resolver tais misturas em qualquer estádio, ou pode-se usar uma mistura isomérica ner se para re acções subsequentes.

Pode-se resolver, se se desejar, qualquer mis tura de duas ou mais formas isómeras de um composto de fórmula I, ou pode-se usar um composto de fórmula I na forma de uma mistura de isómeros, composto I tem estereoquímica 5R,óS e os seus precursores de fórmulas II, II*, III, IV, V e V* tím estereoquímica 3S-4R.

A configuração estereoquímica que se prefere na posição 8 na fórmula I é R. Se o composto I ou os seus pre cursores estão na forma de mistura de isómeros, pode-se resol ver ou separar esta, se se desejar, como se menciona acima, ou usar-se na forma de mistura de isómeros. Se se desejar pode sujeitar-se um composto de fórmula I, III, IV ou V tendo estereoquímica 8S ou 1*S, conforme apropriado, a um processo de inversão para dar um composto tendo a configuração 8R ou l’R desejada.

Conhecem-se métodos para efectuar uma inversão estereoquímica na posição 8 correspondente de um penemo, ver, por exemplo, I. Shinkai et al.. Tetrahedron Letters, 1982, 4899.

Num exemplo duma destas técnicas oxida-se um grupo hidroxilo para se obter um grupo o xo, que é então reduzido a um grupo hidroxilo. A oxidação pode realizar-se usando -se por exemplo, um reagente dimetilsulfóxido-anidridotrifluo roacético-trietilamina, de A.K. Sharma e D. Swern, Tetrahe- 25 -

dron Leiters, 197^, 1508, e ti. L. Huang et al., Synthesis 1983 297* θ agente redutor usado pode ser um tri-sec-butilborohldrato de um metal alcalino no qual a componente metal alcalino è, por exemplo, lítio, sódio ou potássio, c.f. F.A· Bouff&rd et al»« J. Ong, Chem. 1981, 46. 2210, iu pode ser um complexo diisopropilamina-borano na presença de trifluoroacetato de magnésio c*f. P. J. Reider et al«, Tetrahedron Lettexe 23. 2293 (1982). A redução pode dar um diastereómero substanoialmente puro, ou uma mistura de isómeros que se podem separar.

Num outro mótodo usa-se um reagente complexo azodicarboxilato de dialquilo inferior-trifenilfosfina. 0. Mi aonobu descreve este tipo de reacção em Synthesis, 1981* pági na 1. Ela envolve, por exemplo, reacção do composto hidroxilo livre com uma mistura de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dialquilo inferior na presença de um agente nucleófilo, por exemplo, um ácido, por exemplo um ácido carboxílico, por exemplo um ácido fórmico ou benzóico» ou um carboxilato e em solução num solvente que é inerte às condições reaccionals se guida de hidrólise do grupo hidrpxilo modificado para dar o grupo hidroxilo livre, por exemplo, como se mostra abaixo no caso dum grupo hidroxilo convertido num grupo benzoiloxilo:

na mnnet tr ntr

Como se indica acima, os compostos de fórmula I e sais dele derivados são inibidores de /3-lactamase e os compostos são em geral estáveis à acção de/3-lactamases produ zidas por organismos gram-positivos, por exemplo Staphylococous aureus, e organismos gram-negativos, por exemplo, Enterobacter cloaoae. Tambim possuem propriedades antibacterianas eles próprios e podem-se usar em humanos e outros animais,por o

. exemplo, para tratar infecçSes bacterianas causadas por bac*_ tirias gram-positivas e gram-negativas, por exemplo Staphylo coocus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtillis, Es cherichla coli, Pseudomonaa aeruglnosa e Proteus morganii, al gumas estirpes das quais são resistentes à penicilina.

De acordo com isto a presente invenção fornece uma preparação farmacêutica que contém um composto de fórmula I produzido de acordo com o processo da presente invenção ou um sal fisiológicamente tolerável dele derivado, ou uma mistura de duas ou mais destas substâncias como ingredien te activo em mistura ou conjugação com um suporte farmaceuticamente adequado. A preparação também pode compreender uma ou mais outras substâncias farmaceuticamente activas, por exemplo, outra substância antibacterlana, especialmente uma que tenha um anel /2-lactama. As preparações podem estar numa for ma adequada para administração entérica ou parentérica, por exemplo, para administração oral, intravenosa ou intramuscular por exemplo, como comprimidos, cápsulas, xaropes ou injec ções estéreis ou soluções de infusão. As preparações estão com vantagem na forma de dose unitária e contêm de preferência de 10 a 2000 mg de ingrediente activo por unidade de dose. A dose diária do ingrediente activo 4 em geral de 2 a 8000 mg, em doses divididas, geralmente até 4 doses, para uma pessoa adulta de cerca de 75 Kg de peso corporal.

A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula I produzido de acordo com o processo da presente invenção ou de um éster ou sal fisiolôgicamente tolerável dele derivado para a preparação de um medioamento para o tratamento de infecçães por bactérias.

A invenção fornece ainda um método para trata mento de mamíferos, especialmente humanos, para combater infe cções por bactérias, que se caracteriza por se administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efectiva de um compos to de fórmula I produzido de acordo com o processo da presente invenção ou de um éster ou sal fisiològicamente tolerável dele derivado.

A Invenção fornece também uma preparação que contém um ingrediente activo como acima se define, na forma de dose unitária·

A invenção fornece também uma preparação farmacêutica que contém um ingrediente activo como se define aci ma ou um sal fisiolàgicamente tolerável dele derivado ou uma mistura de duas ou mais dessas substâncias, e uma mais de outras substâncias farmaceuticamente activas, na forma de dose unitária.

As doses unitárias são de preferência como acima se descreve.

Os compostos de fórmula X também são úteis para a produção de outros derivados de penemo.

São de interesse particular os seguintes compostos da invsnção* ou um éster derivado na posição 8 e/ou 2, ou um sal seu derivado»

R²

co₂h * H, COOH, CH₂0C0NH₂, CHgOCOCH. SCHCH^OCONH- , SCH_oCH„0H, 2 £ Z (ch₂nh₂, s(ch₂)₃so₂nh₂,

CH₂CH(CH₃)NH₂,

SCHgCHg?,

.CONHg

conh₂

NHCHO

-çj , -çj ΙΛ A A

Trif luoro acetato de ^(3(^s)-/l(R)-hidroxietil7-l“/{4-nítrobenzil)-oxioarbonll-2-metilpropeno-l-117~2-azetidinono-4(r)-11tiol-(4-nitrofenil)-metiltrifenilfo sf ónio

Adicionou-se fenlltio (1,7 M em ciclohexano/ éter dietilico; 1,18 ml) a uma suspensão de brometo de 4-nitrobenziltrifenilfosfónio (0,98 g) em tetrahidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se então a solução vermelho es curo durante 20 minutos. Adicionou-se então gota a gota 5 ml desta solução, durante 10 minutos, a uma solução vivamente agitada de 2-|4(R)-/benzotiazolo-2-ilditio7'3(B)-/l(R)-hidroxietil7-2-oxoazetidino-l-il)-3“metil-2-butenoato de 4-nitrobenzilo (0,27 g) em tetrahidrofurano (10 ml) a -72 C. Após 20 minutos a -20°C evaporou-se o solvente em vácuo e cromatografou-se a goma vermelha residual sobre sílica gel. Por eluição com misturas de acetato de etilo/isopropano1 obteve-se um sólido amorfo .vermelho, |3(s)-/L-(R)-hidroxietil7“l-/l4-nitrobenzil)-oxioarbonil-2-metil-l-propenilZ-2-azetidinono-4(r)-iltioj-(4-nitrofenil)-metilenotrifenilfosforano (450 mg),que se converteu no composto do título por dissolução em dideutero d icloro metano a adição de um excesso de ácido trif luo ιό acético.

(CDgClg/CF^COgD)i (Diaetereómero maloritário) ^8,24-7,20 (m);

6,35 (1H» d,J=17»8Hz)} 6,18 (1H, d,J=2,4Hz)í 5»16 (2H,s); 4,46 (lH,m)i 3,44 (lH,dd,J= »4,4Hz, 2»4Hz); 1,80 (3H,s)í 1,77 (3H,s); 1,40 (3H,d,J=6,5Hz).

Exemolo 2

Trifluoroacetato de (3(^s)“/l(r)-hidroxieti17“1-/{4-nitrobenzil)-oxicarbonil-2-metil*l-propenil7-2-azetldinono-4(R)-iltio }(feniltio)-metiltrifenilfosfónio

Adicionou-se n-butil-lítio (1,6 M em hexano;

1,14 ml) & uma suspensão de cloreto de feniltiometiltrifenilfosfónio (0,91 g) em tetrahidrofurano seco (1 ) ml) à temperatura ambiente. Agitou-se então a solução amarela resultante durante vinte minutos. Adicionou-se então gota a gota, durante 5 minutos, 5 «1 desta solução a uma solução agitada de 2- ^4 (R)-/ben«otiazolo-2-ilditio7-3(³)~/í(n)-hidroxietil/-2-oxo a»etidino-l-ilJ-3-metil-2-butenoato de 4-nitrobenzilo (o,25g) em tetrahidrofurano seco (5 m) a -70°C. Após 20 minutos a -20* C evaporou-se o solvente e purificou-se o óleo sobre sílica gel. Por eluição com misturas de acetato de etilo/isopropanol obteve-se uma espuma branca ^3( S)-/l(R)-hidroxietil7-l-/l4-nitrobenzil )-oxicarbonil“2-metil-l-prope!zll7-2-azetidinono-4 (R)-iltio^- (feniltio)-metilenotrifenilfosforano (o,38 g) que se converteu no composto do título em deuteroclorofórmio e adição de um excesso de ácido trifluoroacético.

(CDC1₃/CD₃SOCD₃/C?₃CO₂D)i (Diastereómero Maioritário) 8,077,05 (m){ 6,33 (lH,d,J=10,3Hz);

5,62 (11,d J=l,5Hz); 5,24-5,04 (3H,m)í 3,20 (lK,dd,J.4,5. l,5Hz)í 2,22 (3H,S); 1,93 (3H,S)í 1,33 (3W,d,J=6,3Hz).

Exemolo 3 p(S)-^I(B)-t.g-bn*lldl,.tll.llllo»l.,117-l-f ¹~^,ι*^ι>3^^<ιηί*^<>~ nil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4(R)-iltioj - trifenilfos foranílidenoacetato de etilo

Adiclo.uou-se uma solução de trifenilfosforanilidenoacetato de etilo (0,40g) em diclorometano (5 ml) a uma solução sob agitação de 2-J[4(R)-/benzotiazolo-2-il-ditio7-3-(S)-/l(r)-ter-butildimetilsililoxietil7-2-oxoazetidinono-l-ixj-3-«etil-2-butenoaro de metilo (0,620 g) em diclorometa no (15 ml). Após 6 horas evaporou-se o solvente em vácuo e oromatografou-se o resíduo sobre sílica gel. Por eluição com misturas de hexano/acetato de etilo obteve-se o composto do e

• título sob a forma de uma espuma branca.

Omax (diclorometano) 175θ» 1?16, 1648 cm *

Não se conseguiu obter tão bem resolvido para este material.

um espectro NMR de pro

Exemplo 4 |3(s)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-l-/Í-metoxicarbonil metiloxicarbonil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4(R)-iltiái-trifenilfosforanilidenoacetato de ter-butilo

Adicionou-se trifenilfosforanilidenoacetato de ter-butilo 5.0,376 g) a uma solução sob agitação de 2--(4-(R)-/benzotiazolo-2-ilditio/-3(8)-/1(R)-ter-butildimetilsililcxietll7-2-oxoazetidino-l-il]-3-metil-2-butenoato de metoxicarbonilmetilo (θ,3θθ g) em diclorometano (10 ml). Duas horas depois removeu-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel, desactivada com 10p de água. Sluí ram-se os produtos secundários com ciclo-hexano/acetato de etilo (5»1) e em seguida o composto do título com diclorometa no/5> do metanol obtendo-se uma espuma branca 0,300 g) (S(CDC1₃) 8,25-7,4o (15H,m); 4,67 (1H,largo); 4,64, 4,53 (2H, ABq,jM16Hz), 4,18 (lH,m); 3,68 (3H,s); 3,17 (1H,largo); 2,21 (3H,s); 1,95 (3H,s); 1,63 (3H, largo); 0,93 (9H, largo); 0,84 (9H,s); 0,05 (317,s);

-0,02 (3H,s).

Exemplo 5

Adicionou-se uma solução de trifenilfosforanilidenoacetamida (0,23 g) em diclorometano (10 ml) a uma solução sob agitação de 2-|4(R)-/benzotiazolo-2-ilditio 7-30)—/1(R)-ter-butildimetilsililoxletil7-2-oxoazetidino-l-ilÍ-3

- 31 -metil-2-hutenoato de 4-nitrobenzilo (0,48 g) em diolorometano (20 ml)· Passado 16 horas evaporou-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel. Por eluição com misturas de hexano/acetato de etilo obteve-se o composto do título na forma de uma espuma branca (0*4? g) max (diclorometano) 3500, 3390, 1754, 1730 1650, cm*¹

Não se conseguiu obter um espectro NMR de pro tão bem resolvido para este material.

Trifluoroacetato de |3(s)-/í(R)-ter-butildimetilsilÍloxietil/-l-/l-metoxicarbonilmetiloxicarbonil-2-metil-l-propenil/-2-asetidinono-4 (R)-iltio^-(^-clorof eniloxi )-metil trif enilfosfónio

Adicionou-se fenil-lítio (2M em benzeno/âter dietilico} 0,27 ml) a uma suspensão de cloreto de 4-clorofeno ximetiltrifenilfosfónio (q,220 g) em tetrahidrofurano (5 ml ) a -5°C para se obter uma solução vermelho forte. Arrefeceu-se esta solução a -70°C e adicionou-se então por meio de uma seringa uma solução de 2--^4 (R)-/benzotiazolo-2-ilditio7-3(s)-/Ϊ(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-2-oawasetidino-l-ilJ-3-metil-2-butenoato de motoxicarbonilmetil (0,36 s) em tetrahi drofurano (2 ml), arrefecida a -6o^JC. Após 25 minutos a -20° C adicionou-se ácido trifluoroacetico (0,075 ml), evaporou-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel* desactivada com 10% de água. Eluiram-se os produtos secundários com ciclohexano/acetato de etilo (1»2) e em seguida o composto do título com diclorometano-10% de metanol sob a forma de uma espuma branca.

(5(CDC1₃): 7.8-7,1 (20H,m)í 5,71 (lH,d, J=2Hz) ·, 4*62, 4,68 (2II, ABq, J-16Hz)i 4,06 (lH,m)i 3,?2 (3H,s)$ 3,12 (lH,dd,J=2 e 4Hz)i 2,12 (3H,s); 1,82 (3H,s)í 0,81 (9H,s)? 0,70 (3H,d, J=7Hz)j 0,02 (3H,s)í -0,08 (3H,s).

Os compostos listados na Tabela 1» que corres pondem à fórmula geral IV e ttm como grupos substituintes R, 12 3

R , R apresentados na Tabela e R obtiveram-se na forma de sólidos amorfos de modo análogo ao do Exemplo 1·

Tabela 1

Exem pio”	. R	R1 .	2 R	Caract erização
7	-ch2.^ no2	H	COCH3	1754,1730	-1 cm
8	-CK2CC13	si(ch3)2(ch3)3	COCH3	<*™«x(CH2012) 1752,1725	-1 cm
9	-CH2CC13	CO2CH2CC13		• max' 2 J 176¼,1725	Λ>1 cm
10	-CH2CC13	sí(ch3)2c(ch3)3		V (CHC1) maxx 2 21 1764,1725	-1 cm
11	-0η2-^-νο2	H	-°o-O	fmax^CH2C12) 1752,1732
12* >	-OH2CC13	sí(ch3)2c(ch3)3	-SCH3	ν’ (CH„C1O) Smax' 2 2' 1736,1712	-1 cm
13*)	-CK2CC13	Si (ch3)2	-O-Q-Cl	Y (ch„cio) Omaxv 2 2' 1745,1715	-1 cm

* preparado de maneira análoga ao do Exemplo 6

Trifluoroacetato de {3(8)-/1 (R)-hidroxietil7-l/4-nitrobenzil)—oxicarbonol-l-oxometil7-2-azetidinono-4(R)-iltioy-4-nitrofenil)-metiltrif enilfosfónio

Dissolveu-se {3(^)-/1 (R)-hidroxietil7-l-/^

- 33 -nitrobenzil)-oxicarbonil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4(R)-iltiojj- (4-nitrofenil)-metilenotrifenilfosforano (θ,1 g) em dideuterodiclorometano (20 ml) e em seguida adicionou-se ácido trifluoroaeético (0,25 ml). Arrefeceu-se então a solução resultante a -20°0 antes de se introduzir uma corrente de ozono/oxigénio. Após 30 minutos parou-se o fluxo de ozono e passou-se oxigénio através da solução durante 10 minutos antes de se deixar a solução aquecer até à temperatura ambiente durante usia hora. Obteve-se assim uma solução do composto do título. Por evaporação do solvente obteve-se uma espuma branca.

(CD₂C1₂/C?₃C0₂Dí (Diastereomero Maioritário)£ 8,30-7,17(m), 6,3) (lH,d,J«12,7Hz)5 5*38 (2H,ABq)i 5,32 (lH,d,J=3,8Hz); 4,28 (lH,m); 3,27 (lH,dd,J= =3,9Hz, 3,8Hz); 0,?4 (3H,d, J«6,4llz).

Trifluoroacetato de 3 ( (R)«-faXdlyoaEi. xx— zÍl)-oxicarbonil-l-oxometil7-2-azetidinono-4(R)-iltiQj?- (f enâl» tio)-metiltrifenilfosfónio

Dissolveu-se {3(s)-/í(R)-hidroxietil7-l-(4-nitrobenail)-oxicarbonil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4(R)-iltio|-(feniltioj-metilenotrifenilfosforano (0,13 g) cm deuteroclorofórmio (20 ml) e subsequentemente adicionou-se ácido deutarotrifluoroaeótico (0,25 ml). Arrefeceu-se então a solução resultante a -20°C antes de se introduzir uma corrente ozono/oxigénio. Após 30 minutos parou-se o fluxo e passou-se oxigénio através da solução durante 10 minutos antes de se deixar aquecer a solução ató á temperatura ambiente durante uma hora. Obteve-se assim uma solução do composto do título (CDCl₃/CF₃CO₂D)i (Diastereomero Maioritário) j = 8,28-6,86 (m); 6,45 (lH,d,J-9,4h_z); 5,93 (lH,d,J-l,4Hz); 5,35 (2H,m)j 4,38 (lH,m); 3,45 (lH,dd,J=4,5,1,4Hz) 1 0,90 (líI,d,J=6,4Hz)

- 34 43(s)-/¾(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-l-/í-metoxicarbonil-l-oxometil7~2-azetidÍnono-4(R)-iltio^—trlfenilf03foraniliden ©acetato d· «tilo

Adicionou-6» ácido trifluoro acético (1 ml) a una solução d· ^3(s)-/l(R)-tcr^,butildimetilslliloxi«til7-l-/l-metoxicartJonil-2-metil-l-propenil7“2-azetidii.ono-4(R)-iltioJ -trifenilfosforanilidenoacetato de etilo (0,19 g) em diclorometano (30 ml). Arrefeceu-se então a solução resultante a -20 C antes de se introduzir uma corrente de ozono/oxigénio. Passados vinte minutos pu.ro u-se o fluxo de ozono e fez-se passar oxigénio através da solução durante 10 minutos antes de se adicionar sulfureto dimetilico (1 mi). Deixou-se a solução aquecer até à. temperatura ambiente antes de se a lavar duas vezes com bicarbonato aquoso, e com salmoura. Secou-se então a solução sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solvente em vácuo para se obter o composto do título na forma de uma espuma amarelo pálido (0,1 g) (diclorometano) 18ζ>4, 1754» 1706, 1638, 16o6 cm

Não se conseguiu obter um espectro NMR de pro tão bem resolvido para este material.

-/1 (R)-ter-butildimetilsililoxi etil/-l-/í- (4-nitrobenzil)fo sfo ranilid enoac etamida

-(4-nitroben«il)-oxicarbonil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4(R)-iltio|-trifenilfosforanilidenoacetamida (0.47 g) em diclorometano (50 ml). Arrefeceu-se então a solução resultante a -20°C antes de se introduzir uma corrente de ozono/oxigé

nio. Passados 40 minutos parou-se o fluxo de ozono e fez-se passar oxigénio através da solução durante 10 minutos antes de se adicionar sulfureto dimetílico (1 ml). Deixou-se a solu ç£o aquecer até á temperatura ambiente antes de se a lavar oom bicarbonato aquoso duas vezes e com salmoura. Secou-se en tão a solução sobre sulfato de magnésio e removeu-se o solven te em vácuo para se obter o composto do título na forma de uma espuma amarelo pálido (0,47 g)* 'Jmax (diclorometano) 3500, 3390, 1806, 1758, l?02 cm’¹

Não se conseguiu obter um espectro NMR de pro tão bem resolvido para este material

.....18

Trifluoroacetato de ^3(·3)-/ϊ (R)-ter-butildimetÍlsililoxietil7-l-/í-metoxicarbonilmetiloxicarbonil-l-oxomotil7~2~azetidinono-4(R)-iltio ξ- (4-clorofeniloxi)-metiltrifenilfosfónio

Dissolveu-se trifluoroacetato de {3(8)-/l(ll)-ter-butildimetilsililoxletil7“l-/í-metoxicarbonilmet&xicarbo nil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4 (r) loxi)-metiltrifenilfosfónio (Ex. 6, 0,20 g) em diclorometano (5 ml )» adicionou-se metanol (),)68 g) e introduziu-se uma corrente de ozono/oxigénio a -15°C durante 2 horas. Adicionou -se então sulfureto dimetflico (0,2 ml) e lavou-se duas vezes a solução com água. Secou-se a solução sobre MgSOj, e removeu-se o solvente em vácuo para se obter o composto do título na forma de uma espuma branca (-.),15 g).

é(CDCl₃): 7>75-7»l (20H, m)_s 4,90 (lH,d,J»2Hz); 4,78, 4,18 (2H, ABq, J-lóllz); 4,O3(lH,m), 3,79Í3H,s), 2,78 (lH,dd,J~2. e 4Hz), 1,11 (3^Ti ,d , J=óHz); 0,76 X»s): 0,02,-0,05 (dois s, 2 x 3H)

Os compostos listados na Tabela XI que corres pondem à fárnrula gemi II e ttm con» grupos substituintes R,

- 36 lidos amorfos d· modo análogo ao do Exemplo 14

Tabela 2

Exem plo~	R	«1 R	R2	Caracterização
19	-CH2-0’N02	H	coch3	^kCi‘zC12> 184°·. 1760,1710 om '·
20	-CH2CC13	sí(ch3)2c(ch3)3	COCIU 3	1758,1718 o«
21	-c«2-^-n°2	H	coí>	18°5·, 1758,1709 cm

Exemplo 22

-/benzotiazolo-2-ilditio7“3(8)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-2~oxoazetidino-l-ilJ-2-oxoacetato de 4-nitroben zllo

Pez-se borbulhar uma corrente de ozono/oxigénio através de uma solução de 2~^4(r)-/benzotiazolo-2-ilditio7”“3( s)-/l (r)-ter-butildimetilsililorietil/-2-oxoazetidino-l-il^-3-metil-2-butenoato de 4-nitrobenzilo (1,31 g) em acetato de etilo (50 ml) durante 4o minutos e em seguida fez-se borbulhar durante 10 minutos uma corrente de oxigénio. Adicio nou-se então sulfureto dimetílico (3 ml) e deixou-se a mistura aquecer até â temperatura ambiente antes de se a lavar duas vezes com salmoura e de se a secar sobre sulfato d» magnésio. Por remoção do solvente em vácuo obteve-se o composto do títu lo na forma de um íleo incolor (1,26 g).

^max 1θ18» 1763, 1709 cm¹ <$(CDC1₃) 8,19-7,33 (8H,m)í 5,63 (1H, largo) 5,26 (2H, largo, s)j 4,36 (W,m); 3»8O (1H, t, J-2,7Hz); 1,30 (3H, d, J»6,5Hz); 0,82 (9H, s); 0,05 (3H,s); -0,03 (3H,s)

ÊOSRlSL_22

5^), 3-fenil-6(s)-/í(R)-ter-butildimetil3ililoxietil77-oxo~ -4-tia-l-azabiciclo/3* *2,07hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionou-se n-butil-lítio (1,611 em hexano; 0,16 ml) a uma suspensão de cloreto de benziltrifenilfosfónio (0,10 mg) 6íh tetrahidrofurano (10 ml) a -20°C. Após 20 minutos adicionou-se a solução cor de laranja resultante a uma so lução de 2-|4(R)-/benzotiazolo-2-ilditio7“e(S)-/f(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-2-oxoazetidino-l-il^-2-o xoacetato de 4-nitrobenzllo (0,165 g) em tetrahidrofurano (10 ml). Agitoua mistura resultante durante 16 horas aquecendo até à tem peratura ambiente antes da remoção do solvente em vácuo. Oromatografou-se o resíduo sobre sílica gel, por eluição com mis turas de acetato de etilo/hexano obteve-se o composto do títu lo na forma de um óleo amarelo (0,05 g) ^max (^CDC13) ¹⁷⁸¹» ^{1713 cm}’¹ jJ(CDCl^): 8,13 (2H, parte AA» BB', J=8,?Hz); 7,56-7,30 (7H,m); 5,72 (lH,d,J«l,6liz); 5,2?, 5,11 (2fI,ABq, J=13,8Hz); 4,29 (lH,m); 3,81 (lH,dd,J=4,2Hz,l,6Hz);

I 1,28 (3H,d,J=6,3Hz); 0,86 (9H,s); 0,09 (3H,s);

0, >7 (3H,s).

A reacção de ciclização que dá o composto do título processa-se via |3(θ)-/ϊ(R)-ter-butildimetilsililoxietÍ17-1-/(4-nitrobenzil)-oxicarbonil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4(fi)-iltio|-(fenil)-metilenotrifenilfo sforano,

Exemplo 24

5(R), 3-(feniltio)-6(3)-/1(r)-ter-butildimetilsililoxietil7-7-oxo-4-tÍa-l-azabiciclo/3.2.0/hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo • ^rl ’ ^{1 n} · J- ' e

• Adicionou-se n-butil-lítio (1,6m em hexano;

0,58 ml) a uma suspensão de cloreto de feniltiometiltrifenilfosfónio (0,39 e) ®^m tetrahidrofurano (20 ml) a -20°C. Passados 20 minutos adicionou-se uma solução de 2- 4(R)-/benzotia«ole-2-ilditio7-3(^s)-/Í(R)-tsr“butildimetilsililo xietil/-2-oxoazetidino-l-il -2-oxoacetato (0,29 g) em tetrahidrof urano (10 ml). Passado mais 20 minutos evaporou-se o solvente em vá euo e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel. Por eluição com misturas de acetato de etilo/hexano obteve-se o composto do título na forma de um óleo amarelo (0,145 g) 9— (diclorometano) 1788, 1738, 1730, 1686 cm'¹ (J (CDCip ? 8,22 (2H, parte AA*BB* , J=8,7Hz); 7.67-7,37 (7H,

m); 5,51 (1H, d, J=l,5Hz); 5,46, 5,27 (2H,ABQ, J=13,8Hz); 4,20 (1H, m); 3,60 (1 I, dd, J=41z, l,5Hz)i 1,15 (3H, d, J»6,3Hz); 0,81 (9H, s); 0,04 (3H,s)j 0,02 (3H,s).

A reacção de ciclização que dá o composto do título processa-ae via |3(s)-/í(R)-ter-butÍldimetil3ililoxietil7-l-/{4-nitrobenzil)-oxicarbonil-2-metil-l-propenil7-2-azetidinono-4(R)-iltio^-(feniltio)-metilenotrifenilfosforano.

5(r)* 3-(4-nitrofenilo)-6(S)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-7-oxo^<-4-tia-l-azabiciclo/3*2.o7hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Adicionou-se uma solução de dimetilsulfinilmeteto de sódio (2,5 ml) acabada do preparar a partir de hidreto de sódio (0,009 g) · d® dimetilsulfóxido (2,5 ml) a uma solução de brometo de 4-nitroben«iltrifenilfosfónio (0,158 g) em dimetilsulfóxido (5 ml). Passado 30 minutos adicionou-se uma solução de 2-·|4(R)-/benzotiazolo-2-ilditio7^_3(8)-/í(r)-terbutildimetilsililoxietil7-2-oxoazetidino-l-ilJ-2-oxoaceta to (0,210 g) em dimetilsulfóxido (2 ml). Passado mais 30 minu • tos extraiu-se a mistura com acetato de etilo e ácido clorí- 39 -

drioo aquoso. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa oom acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos e lavaram-se duas vezes oom salmoura e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente em vácuo e cromatografou-8· o resíduo sobre sílica gel. Por eluição com misturas de acetato de etilo/hexano obteve-se o composto do título na for ma de um óleo amarelo pálido (0,160 g).

»max <^CDC13> ¹⁷⁷⁸ ™ ¹ ^(CDCl^): 8*20, 7,62 (4h,AA’BB’, J«8,8Hz); 8,16 7,51 (4h,AA’BB*, J=8,6llz); 5,81 (lH,d,J=l,5Hz)í 5.30 5,12, (2H,ABq, J=13,6Hz); 4,29 (lH,m); 3.87 (lH,dd,J«4,0Hz, 1,5Hz); 1,27 (3H,d,J*6,3Hz); 0,86 (9H,s); 0,09 (6H,s).

A reacção de ciclização que dá origem ao composto do título processa-se via {3(^)-/1(R)-terbutildimetilslliloxietil7-’l-/l4-nitrobenzil)-oxicarbonil-2-metil-l-propenll2'-2-azetidinono-4(R)-ilti>| - (^-nitrof enil)-metil enotrif enilfosforano.

) 5(b), 3-etoxicarbonil-6(S)-/l(B)-ter-butildimetilsililoxietil7·

-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3.2.0?hepta-2-eno-2-carboxilato d e 4-nitrobenzilo.

Adicionou-se trifenilfosforanilidenoacetato de etilo (o,O83 g) a uma solução de 2-{4(R)-/benzotiazolo-2-ilditio7-3~(s)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-2-oxoazetidino-l-ilJ-2-oxoacetato (),15 g) em diclorometano (4o ml). Agitou-se então a solução durante 16 horas antes de se remover o solvente em vácuo. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel. Por eluição com misturas de acetato de etilo/hexano obteve-se o composto do título na forma de um óleo incolor (0,064 g).

— 4o —

V__ (diclorometano) 1798, 1738, 1722 cm <S(CDC1₃) 8,20 (2H,d,J=9Hz); 7,57 (2H, d, J=9Hz); 5,75 (1H, d, J=l,8Hz)i 5,38, 5,25 (2H, ABq, J=13,5Hz); 4,25 (3H,«n)í 3,87 (1H, dd,J«3,8liz, 1,8Hz) í 1,28 (3H,t, J«7,3Hz); 1,23 (3H,d,J=7,3Hz); 0,82 (9H»s)j 0,06 (óH,s).

A reacção de ciclização que dá origem ao composto do título processa-se via-|3(8)~/l(R)-ter-butildimetil•ililoxietil7-l-/X4-nitroben»il)-oxicarbonil-2-metil-l-propenil/-2-azet idinono-4(R)-iltioJ-4-(etoxicarbonil)-metilenotrif enilfosforano *

Os compostos listados na Tabela 3 9^ue correspondem à fórmula geral I e têm como grupos substituintes R, R e R apresentados na tabela obtiveram-se como sólidos amor fos a partir dos compostos V correspondentes de modo análogo ao do Exemplo 23

M.tia_3

Exem . ρ plo~ R R^x ít Caracterização

27	ch2cci3	CO2CH2CC13	-E>'	^(°¾0¼) 1810· 1750, 1722 cni
28	ch2cci3	Si (ch3)2c(ch3)3	-SCH3	rmaJCH2012) ™°·. 1736, 1692 cm-1
29	ch2cci3	Si (ch3)2c(ch3)3	-CH=CH-|^	r (chci) 1795, •max' 2 2' 1742, 1710 cm

Exemj21o__30

5(R), 3-czybamoil-6(S)-/í(R)-hidroxietil7-7-oxo-^-tia-l-azabi- • oiolo/3»2.O/hepia-2-eno-2-carboxilato de 4-ritrobenzilo • ¹ I— .ιπ-Λ- ···ττ.---ϊ·-ηυ ..«wut _W ir.:· ...Jr «ui i. um . i. n r ...ι -·ί-γ .1 ~n tuí.n -i .'uln.— ττ tu i l- ί «r ·ί . r . -.. ι _-.ι .τ.-'Λ i -'_l .

- 41 Adicionou-se uma solução de trifenilfosforani lidenoacetamida (0,16 g) em diclorometano (5 ml) a uma solução de 2-{4(R)-/benaotiaatolo-2“ilditio7-3(S)-/l(R)-hidroxietil7-2-oxoazetidino-l-il^-3-metil-2-butenoato (0,26 g) em diclorometano (15 ml)* Passado 3 horas adicionou-se diclorome tano (30 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) e arrefeceu-se então a solução resultante a -20^JC. Fez-se então borbulhar uma aorrente de ozono/oxigénio através da solução durante 10 minutos· Adicionou-se sulfureto dimetflico (1 ml) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente antes de se a la var duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso e uma vez com salmoura· Secou-se então a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente em vácuo para se obter uma goma amarela· Redissolvcu-se esta goma em diclorometano (4o ml) e aque ceu-se a refluxo durante 40 minutos e em seguida deixou-se re pousar à temperatura ambiente durante 16 horas, por remoção do solvente obteve-se uma espuma branco sujo que se cromatografou sobre sílica gel. Por eluição com acetato de etilo obteve-se o composto do título na forma de um sólido amarelo pa lido (0,08 g)

x) (diclorometano) 3450» 1794, 1712, 1670 cm¹ max £(CDC1₃/(CD₃)₂ 8,22 (3H,m); 7.83 (lf,largo, s)_} 7,68 (2H,d,J=8,6Hz)í 5,75 (lH,d,J=lHz); 5,25, 5.32 (2H,ABq, J=15Hz)·, 5,18 (1H,largo,s); 4,02 (lH,m); 3»94 (lH,dd,J=5Hz); 1,17 (3H,d,J=6,2Hz).

£ae«510-31

5(R)» 3-t«r-butoxicarbonÍl-6(s)-/í(R)-ter-butildimetilsililoxietil7“7“Oxo-4-tia-l-azabiciclo/3,2.o7hepta-2-eno-2-carboxilato de metoxicarbonilmetil

Dissolveu-se 13(^)-/1(R)-ter-butildimetilsilil oxietil7~l-/í-metoxicarbonllmetiloxicarbonil-2-metil-l-prope~ nll7-2-azetidinono-4(R)-iltio|-trifenilfosforanilidenoacetato de ter-butilo (0,258 g, Exemplo 4) em diclorometano (8 ml)·

Adioionou-se metanol (θ,1 ml) e ácido trifluoroacético (*2 ml) e arrefeceu-se a solução a -20°C. Eez-se borbulhar uma corren te de ozono/oxigénio através da solução durante 9θ minutos. Adicionou-se sulfureto dimetílico (0,2 ml) e deixou-se a solu ção aquecer até à. temperatura ambiente, ^-avou-se a solução com bicarbonato de sódio aquoso e com água, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se o solvente em vácuo para se obter uma espuma branca, consistindo em 3(s)-/í(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-l-/ 1-metoxicarbonilmetiloxicarbonil-l-oxometil?-í-azetidinono-4(R)-iltio -trifenilfosforanilidenoacetato de ter-bu tilo (0,2Ó0 g) como mistura de epímeros. Dissolveu-se esta mistura em tolueno (15 ml) e manteve-se a 80°C durante 3 horas. Removeu-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o resí duo sobre sílica gel, desactivada com 10 < de água. Por eluiçSo com ciclohexano/acetato de etilo (5*1) obteve-se o compos to do título na forma de um sólido cristalino incolor, ponto de fusão 87°C

6(CDC1₃) 5,71 (lH,d,J=2Hz); 4,79, 4,67 (2H,ABq, J=16Hz)í

4,23 (lH,m); 3,83 (lH,dd,J=2 e 4Hz); 3,77 (3 ,s); 1,51 (9H,s)í 1,24 (3H,d,J*7Hz); 0,88 (9H,s)j 0,08 (6H,s).

5(r), 3-etoxicarbonil-6(S)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxietll/-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3.2.0/hepta-2-eno-2-carboxilato de metilo

Aqueceu-se a refluxo uma solução de j3(s)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-l-/l-metoxicarbonil-l -oxome til7-2-azetidinono-4(R)-iltio}-trifenilfosforanilidenoacetato de etilo (0,1 g) em benzeno (3'3 ml) e manteve-se a esta tempe ratura durante 3 horas. Removeu-se o solvente em vácuo e cromatograf ou-se o resíduo sobre sílica gel. Por eluição com mis turas de hexano-acetato de etilo obteve-se o composto do títu • lo na forma de um óleo amarelo pálido g)*

(diclorometano) 1798» 1726 cm ¹ max ^(CDCl^) 5,70 (lH,d,J»l,8Hz); 4,29 (2H,q,J=7Hz)í 4,25 (in,m)j 3,83 (lH,dd,J»l,8Hz, 4,3Hz)j 3,80 (3H,s)j 1,31 (3H,t,J»7Hz); 1,22 (3H,d,J»6,3Hz); 0,88 (91»s)| 0,06 (6.1,s).

5(R)“3-(4-clorofeniloxi)-6(S)-/l(R)-ter-butildimetilsiXiloxietiX7-7-oxo-4-tia-l-azabictclo/3.2.3?hepta-2-eno~2-carboxilato de metilo

Preparou·se de modo análogo ao do Exemplo 32 a partir do composto do Exemplo 18 e obteve-se na forma de uma espuma branca

9max ^(CÍÍ2^C12^ ¹⁷⁹⁵* ^{1735 cm}”¹

Não se conseguiu obter um espectro NMR de pro tão bem resolvido para este material

5(r) * 3-benzoil-Ó(s)~/í(r)-bidroxietil?-7-oxo-4-tia-l-azabici clo/3.2.0?-hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenziXo

Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 32 a partir do composto do Exemplo 21 e obteve-se na forma de uma espuma branca (CH_?C1, 3600, 1800, 1756, 1730, 16?4 cm'¹ max λ a

Não se conseguiu obter um espectro NMR de pro tão bem resolvido para este material.

SassiRlsJlS

5(R), 3~acetil-6(s)-/l(R)-hidroxietil7-7-oxo~4-tia-l-azabici- 44 clo/3»2.o/hepta-2-eno-2-carbocilato de 4-nitrobenzllo

Preparou-se de modo análogo ao do Exemplo 32 a partir do composto do Exemplo 19 e obteve-se na forma de uma goma.

(CH₂C1₂) 1798, 1716 cm”¹ ^(CDC1₃) í 8,23 (2H,d); 7,58 <2H,d); 5,76 (lH,d); 5,42,

5,26 (2H,ABq); 4,27 (lH,m); 3,90 (lll.dd);

2,44 (3H,s); 1,37 (3H,d).

5(R), 3-o*nbamoil-6(s)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxi. etil7-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3.2.o/hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo

Agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente uma solução de -|3(H)-/l(R)-ter-butildimetilsililoxiet 11/-1-/1-(4-nltrobenzil)-o xicarbonil-l-o xometil7-2-azetidino no-4(R)-iltioJ-trifenilfosforanilidenoacetamida (0,4? g) em diclorometano (30 ml). Removeu-se o solvente em vácuo e croma tografou-se o resíduo sobre sílica gel. Por eluição com mistu aras de hexano/acetato de etilo obteve-se o composto do título na forma de um sólido branco (o,14 g).

(diclorometano) 3464, 1794, 1702» 1674 cm¹ ($(CDC1₃) 9,39 (1H, largo, s); 8,23 (2H,d,J=8,7Hz); 7,64 (2H, d, J«8,7Ha), 5,79 (lH,s,largo); 5,52 (lH,d,J«l,8Hz); 5,46-5,23 (2H,AB); 4,24 (lH,m); 3,84 (lH,dd,J=5,1H», 1,8Hz); 1,22 (3H,d,J»6,3Hz)5 W Í9H,s); 0,05 (3H,s); -0,02 (3H,s).

Exemplo37

5(R) , 3~carbamoil~6(S)-/í (Rj-hidroxieiil/^-oxí^l-tia-l-aza. blciclo/3.2.θ/hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo

— A uma solução sob agitação de 5 (r) ,3-carbamoil-6(S)-/Ϊ(R)-ter-butildimetilsililoxietil7“7~oxo-4-tia-l-assabiciolo/3.2*0Thepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo ( ',14 g) em tetrahidrofurano seco (5 ml) adicionou-se ácido acitico glacial (0,16 ml) e uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butil-amónio em tetrahidrofurano (o,84 ml), Após se ter agitado as misturas durante 16 horas extraiu-se com acetato de etilo e água; lavou-se a camada orgânica sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso, com água, com salmoura e em seguida secou-se sobte sulfato de magnásio e evaporou-se o solvente em vácuo. Por cromatográfia do resíduo bruto sobre sílica gel e eluição com misturas do hexano-acetato de etilo obteve-se o composto do título na forma de um sólido amarelo (0,060 g).

ô (diclorometano) 3^50» 1794, 1712» 1670 cm¹ OM912C £(CDC1₃/(CD₃)₂SO) 8,22 (3H,m); 7,<Ό (1H, s,largo); 7.68 (2H,d,J«8,6Hz); 5*75 (lH.d,J«lHz); 5.25 5,32 (2H,ABq,J=15Hz); 5*18 (1H,s,largo)í 4,02 (lH,m); 3,94 (lH,dd,J=5Hz, 1Hz); 1,17 (3H,d,J=6,2Hz).

3⁸

5(r),3-fenil-6(S)-/Ϊ(R)-hidroxi etil7-*7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3·2•07hepta-2-eno-’2-carboxilato de 4-nitrobenzilo

A uma solução sob agitação de 5(k),3“fenil•6(S)-/1(R)-ter-butildimetilsililoxietil7’7-oxo*4-tia-l-azabi ciclo/3,2.07hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo (o, >5 g) em tetrahidrofurano (5 ml) adicionou-se ácido acético glacial (0,05 ml) e uma solução 1M de fluoreto de tetra-n-butil~ amónio em tetrahidrof urano (0,25 ml). Após se ter agitado a mistura durante 16 horas extraiu-se com acetato de etilo e água, lavou-se a camada orgânica sucessivamente com bicarbona to de sódio aquoso, com água, com salmoura e secou-se então . sobre sulfato de magnésio e evaporou-ee o solvente em vácuo.

Por cromatografia da resíduo sobre sílica gel e eluição cor. misturas de acetato de etilo-hexano obteve-se o composto do título na forma de um sólido amarelo (0*025 g)· \) (ãBr) 3450, 1780(sh), 1765, 1695 cm'^{1 T}max ^(CDC1₃) í 8,12 (2H,parte AA»BB», J=8,7Hz); 7,46 - 7,28 (611,m); 5,74 (lH,d, J»l,6llz) j 5,30, 5,12 (2H,ABq,J= =13,9Hz); 4,31 (lH,m)í 3,85 (lH,dd,J-6,5'^Tz, l,6*Iz); 1,87 (lH,d, J*4,8Hz); 1,41 (3H,d, J»6ílz).

5(R),3-fenil-6(S)-/í(R)-hidroxiet117-7-^xo-4-tia-l-azabiciclo/3·2.0/hepta-2-eno-2-carboxilato de potássio

Dissolveu-se 5(fí)-3-fenil-ó(£)-/í(R)-hidroxietil7-l-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3.2.07hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobensilo (0,025 g) em dioxano (5 ml) « misturou-se com uma solução de hldrogenocarbonato de potássio (0,006 g) em água (5 ml). Llidrogenou-se a mistura a 375 kPa (4 atm) sobre carvão de paládio a 10.í (0,025 g)♦ durante uma hora e em seguida filtrou-se sobre Iíyflo . Liofilizou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em água, lavou-se com acetato de etilo e liofilizou-se para se obter o composto do título na forma de um pó amarelo pálido (0,018 g) <S(0₂0)* 7,43 (5H,s,largo) 5 5,79 (lH,d,J=l,5Hz); 4,28 (lH,m);

3,99 (lH,dd,J=6,1Hz , 1,5Hz); 1,33 (3H»d, J=ó,5Hz).

( *Hyflo í uma marca registada)

5(R)»3-(feniltio)-6(s)-/í(R)-hidroxietil?-Ί-oxo-4-tia-l-azabi ciclo/3.2.o/hepta-2-eno-2-carboxílato de 4-nitrobenzilo

Obteve-se o composto do título (0,075 g) por um processo análogo ao usado no Exemplo 38 utilizando-se

50) i 3- (feniltio )-60)-/10)-ter-butlldimetilsililoxi etil/-7“ -oxo-4-tia-l-azabioiclo/3«2,θ/hepta-2-eno-2-carboxiIato (0,145 g), ácido acético glacial (0,148 ml), tetrahidrofurano (5 ml) • fluo reto de tetra-n-butilamónio 1M em tetrahidrof urano (0,74 ml).

Ό (película) 1787, 1690 cm¹ «U& X j(CDCl₃) ; 8,35-7,25 (9H,m)í 5,51 (lii,d, J=l,2Hz); 5,22,

5,55 (2fI,ABq,J=14,4Hz); 4,20 (lH,m); 3,63 (lH,dd,J=6,0Hz, 1,2Hz); 2,32 (1H,s)í 1,29 (3H,d,J«6,6Hz).

5(R) ,3- (f eniltio )-6(s)-/l (R)-hidrôxietil7-7“<’XO“4-tia-l-azabi oiclo/3.2.0/hepta-2-eno-2-carboxilato de potássio

Obteve-se o composto do título (0,024 g) por um processo análogo ao utilizado no Exemplo 39 usando-se 50)» 3-(feniltio)-60)-/10)-hidroxietil7~7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3«2.07hepta-2-en3-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo ( 0,066 g), carvão de paládio a 10$ (θ,θ66 g), bicarbonato de potássio (o,014 g), água (5 ml) e dioxano (5 ml), í(b₂0) : 7,67-7,40 (5H,m); 5,51 (lH,d,J=l,3Hz); 4,19 (lH,m)í 3,77 (lH,dd, J«5,9Hz, 1,3Hz); 1,23 0II,d, J*6,4hz) .

Exemplo 42

50) ,3- (4-nitrof enil)-60)-/í0)-hidroxietil/-7-oxo»4-tia-l~ -azabiciolo/3»2.0/hepta-2-eno-2-carboxilato

Obteve-se o composto do título (0,085 g) por um processo análogo ao descrito no Exemplo 38 usando-se 50), 3- (4-nitrof enil )-60)-/10)-t er-butildimctilsililoxi etil/-7-oxo-4-tia-l-azabiciclo/3«2.0/hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-nitrobenzilo (θ,16θ g), ácido acético glacial 0,163 ml), te trahidrof urano (5 ml), e fluoreto de tetra-n-butilamónio 1M — 48 —

em tetrahidrof urano (0,82 ml) (película) 1790, 1712 cm¹ ieteXA á(CDCl,j)t 8,21, 7»58 (41I,AA’BB’J=8,9Hz); 8,1? 7.47 (4H,AA’BB,J=8,7Hz); 5,82 (1H,d,J=l,6Hz)í 5,31» 5,12 (2H,ABq, J=13,5Hz); 4,30 (lH,m);

3,91 (lH,dd,J»6,4Hz, 1,6Hz); 1,61 (lH,s,largo);

1,41 (3H»d,J«6,3Hz).

......4,3

5(R)»3-(4-aminofeni1)-6(S)-/1(R)-hidroxieti17-7“o~tia~1 -azabiciolo/3.2.07hepta-2-eno~2-carboxilato de potássio composto do título (0,037 g) obteve-se por um processo análogo ao descrito no Exemplo 39 usando-se 5(h), 3(4-nitrofenil)-6(S)-/í(r)-hidroxi etil/-7-oχο-4-tia-l-azablci cio/3«2.0/hepta-2-eno-2-carboxilato de 4-(nitrobenzilo) (o,O85 g), carvão de paládio a 10% (0,085 g)♦ bicarbonato de potássio (o,018 g), água (5 ml) e dioxano (5 ml)·

Ó(D₂0)í 7,30, 6,80 (4h,AA»BB*, J»8,4Hz); 5,70 (lH,d,

J=1,4h_z); 4,23 (lH,m); 3,93 (iH.dd,J=5,3Hz,

1,4Hz); 1,33 (3H,d,J=6,3Hz)·

Método A> (v* —>V-^Il)

Tratou-se 4(R)-/benzotiazolo-2-il-ditio7-3(á)-/Ϊ(r)-ter-butildimetilsililoxietil7-2-azetidinona (2,34 g) e cloreto de aliloxioxalilo (1,64 g) em diclorometano (15 ml) com diisopropiletilamina (4,1 ml) a 0°C, Passada uma hora lavou-se a solução com HC1 1 N e com água· Removeu-se o solven- 49 -

te e cro mato grafou-se o resíduo sobre sílica gel. Por eluiçao com tolueno/acetato de etilo (lOil) obteve-se 2-^4(R)-/benzotiazolo-2-il-ditio7-3(8)-/1(R)-ter-butildimetilsililoxietil7-2-oxoazetidino-l-ilJ-2-oxoacetato de alilo na forma de um óleo $(CDC1₃): 7,95-7,30 (4H, m); 6,05-5,85 (1H, m)í 5,68 (1H, largo); 5,46-5,38 (2H, m); 4,34-4,25 (2H, m); 4,35 (1H, m); 3,80 (1H, dd); 1,28 (3H, d, J=6,5Hz); 0,83 (9H, s); 0,02 e 0,08 (2x 3H, s).

Converteu-se este composto no composto do título usando-se trifenilfosforanilidenoacetato de ter-butilo de maneira análoga ao do processo descrito no Exemplo 4 e obteve-se na forma de uma espuma branca.

<5 (CDC1₃): 8,25-7,40 (15H, m); 6,1-5,9 (1H, m); 5,46-5,36 (2H, m); 4,72 (1H, largo); 4,35-4,28 (2H, m);

4,22 (1H, m); 3,33 (1H, largo); 1,55 (3H,largo); 0,95 (9H, largo); 0,82 (9H, s); 0,05 (3H, s); -0,02 (3H, s).

Método Bt (V*—

Adicionou-se trifenilfosforanilidenoacetato de ter-butilo (0,376 g) a uma solução de 4(R)-/benzotiazólo-2-il-ditio7-3(s)-/í(R)-ter-butildimetilsililoxietil7“2-azetidinona (0,638 g) em diclorometano (10 ml), ^assado 3 horas removeu-se o solvente em vácuo e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel* Eluiu-se o produto, {3(8)-/1(R)-ter-butildi metilsililoxietil7-2-azetidinono-4(R)-il-tio^-trifenilfosforanilidenoacetato de ter-butilo, com diclorometano/5$ de meta nol, na forma de uma espuma branca (0,42 g).

£(CDC1₃)i 8,2-7,5 (15H, m); 6,30 (1H, largo); 5,05 (1H, largo); 4,20 (1H, m)i 3,25 (1H, largo); 1,35 (3H, largo); 0,95 (9H, largo); 0,82 (9H, s) 0,08 (3H, s); 0,02 (3H,s).

Converteu-se este produto no composto do tf tu lo usando-se cloreto de aliloxioxalilo e diisopropiletilamina como se descreve acima. Era idêntico em todas as suas proprie dades ao produto obtido de acordo com o método A.

BIVIOICAg S B.S

1* ntmo de fórmula I tendo

Processo para a preparação de um composto peum grupo formador de sal

(I) na qual R I hidrogénio, alquilo alquiloxicarbonilo (c^-C^)» alcenilo Cg-C^, que pode ser substituído por halogéneo, benzilo não substituído ou substituído por um ou dois substituintes seleocionados dos grupos metoxi, nitro e dos átomos de halcgéneoi *-fenoxietilo, 2,2,2-tricloroetilo, trialquil(C^-C^)sililo, trialquilíC^-C^) silllo-alquilo ftalidilo, benaidrilo, tritilo, acetonilo, aciloxi (Cg-C^g)-metilo, l*-(aciloxiC^-C^g)-etilo, amino_Talcanoiloxi(Cg-C^g)-metilo, 1’(amino-alcanoiloxi(Cg-C^g)-etilo, alcoxi (Cg-C^gJ-carboniloximetilo, 1'-(alcooxi(C^-C^g)carboniloxi)-etilo, 2-aminoetil opcionalmente substituído,

R é hidrogénio, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,

Si(Ra)₃ no qual os tris grupos Ra são o mesmo ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo C^-C^ ^um grupo fenil·»; COgRfc» na qual Rg representa um grupo p-nitrobenzilo, 2-trime tilsililetilo, 2,2,2-tricloroetilo, benzilo ou alilo;

COR_c* no qual R_ô representa hidrogénio, um grupo alquilo ^Cl'°6» um grupo fenilo ou fenoxialjuilo C^-C^,

R² é hidrogénio, -CHO, CN, COOR no qual R se define como acima, CO-alquilo C^-C^, alquilo C^-C^, alquiloxi C^-C^, alquil (C₁-C₄)-tio, alquil (Cj-C lo, nos quais os grupos alquilo são não substituídos ou

r)—sulfinilo, alquil (C_-C^J-sulfoni substituídos por um ou mais substituintes seleccionados dos átomos de F, Cl, Br, I; cicloalquilo C.-O^, fe nilo ou heterociclilo opcionalmente substituídos; CN, CO₂R, CONHg, CONHR_fí, CONH(alquilo C^C^), OH, O-(alqui lo C_x-C^), 0-(cicloalquilo Ο₁₃θ₁₈)* 0-fenilo, O-heterociclilo, OR, OCO-(alquilo C^C^)» OCONHg, OCONH(alquilo Cj-C^), -OCONHR^, S(o)_p_ (alquilo C-j-C^), S(o)_p-(cicloalquilo CyCg), S(o)_p-fenilo, á(o)_p-heterocicli lo, θΟ₂ΝΗ₂, SO^HR^ NH₂, NH(alquilo C.-C^), N-(alquilo C^-C^)₂» NH-fenilo, NHR^, amidino, aminoetilenamino ou guanidino opcionalmente substituídos, nos quais os grupos R e R se definem como acima.

R^ representa um grupo amino protector e p representa 0, 1 ou 2;

CO-fenilo, CO-heteroclclilo, fenilo, fenoxi, fenil-tí(o) , heJr terociclllo, heterocicliloxl, heterociclilo-S(o) , nos quais p se define como acima e o heterociclo é um sistema de anel mono ou bicíclico, opcionalmente não saturado e contendo um ou mais átomos de 0, S ou N e que pode estar ligado por um áto mo de C ou N do anel e nos quais o grupo fenilo ou heterociclilo í não substituído ou substituído por um ou mais substitulntes seleccionados de átomos de halogéneo, alquilo C^-C^» alcooxi cicloalquilo Cí^-Cg e cicloalquiloxi C^-Cg opcionalmexite substituídos; NOg, CN, CHO, CO₂R, CO-(alquilo ),

CONHg, CONH-(alquilo C^C^), CONHRp, CONHOH, C0NH0(alqui

l), amidino, aminoet11quilo C-0 lo (00, CH=N0H, CSNE0 C(=N 010010 NÍ0 NH- (alquilo (00, NHI0 NHC HO-(alquilo (00 , S(o)_p-(alquilo C0 -0, ^S02^NH2* SOgNH-(alquilo (0(0, SOgKHI^, NHSOg-fal, NHC0NH(alquilo C0C amino, guanidino,

COX-fenilo, no qual X i oxigénio ou enxofre e o componente fe nilo é não substituído ou substituído por um ou mais grupos seleccionado» de alcooxi C00 CN, NO^ ou átomos de halogéneo, 0001 (Ra)^ no qual Ra se define como acima, CONH(Oí0_mQ ou -ΝΗΟθ(θϊ0 Q nos quais m representa um inteiro de 1 a 3 e Q representa um dos grupos seguintes:

CN, SOgNH^, SOgNHR^, SOCH0 SOC.,10 oO^Hy 5Ο₂(00 NJ0 NHCH-NH, CONH₂, CONH10 CONHCI0 CONHOH, NH(alquilo (0 -0, NHRp, OCONHg, NH-C(CI0=NH;

CONH₂, CONH(alquilo 000 , CONH-fenilo, CH-CH^ CH-CíI(alquilo <0(0, CH=CH-fenilo, CH^CHCO-(alquilo <0(0, CH=CHCO-fenilo ou CH=CHC(0 (alquilo (0(0, cicloalquilo <0“^cg» cicloal quiloxi C^-Οθ ^e (cicloalquilo Cy(0-.j(O) opcionalmente substituidos nos quais p e R& se definem como acima e o grupo ci cloalquilo é saturado ou contém uma ligação dupla e no qual um átomo de carbono do ar,«l pode ser substituido por 0, S ou

N nos quais o grupo cicloalquilo pode estar ligado por um áto mo de C ou de N do anel e nos quais o grupo cicloalquilo é não substituido ou substituido como acima se define por um componente alquilo caracterizado por se fazer ciclizar ou se deixar oiclizar um composto de fórmula II

0R

COOR

II

2 na qual R, R e R são como acima se define e é alquilo <0Cg» cicloalquilo (0Cg ou fenilo jue é não substituido ou substituido por um grupo metoxi ou metilo, sendo os tr8s grupos R iguais ou diferentes.

2*

Processo de acordo racterizado por se fazer reagir um com a reivindicação 1, caco mpos to de fórmula IV

3 na qual R, R , R e R são como se define na reivindicação 1 I* é e R^ e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam ca da um grupo alquilo tendo de 1 a 4 átomos de carbono, na forma de um sal fosfónio, com ozono ou outro agente oxidante, e por subsequentemente se fazer ciclizar ou se deixar ciclizar o composto TI formado por tratamento com uma base para dar o composto I.

3» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de formula V

(V)

4 na qual R e R são como se define na reivindicação 1 e R representa um grupo pirrolidina-2,5-diona-l-ilo, um grupo ftali dilo, um grupo benzenosulfonilo que pode ser substituído por

7 um ou mais grupos metilo ou um grupo -SR' no qual R represen ta um grupo alquilo tendo de 1 a 5 átomos de carbono, um gru- 54 -

ρο fenilo que 4 não substituído ou substituído por um ou mais substituintes seieccionados dos átomos de cloro e flúor e dos grupos metilo, metoxL e nitro, ou representa um grupo tia zole ou imidazole que pode estar fundido num anel benzénico, em especial um grupo 2-benzotiazole, ou um grupo tiazole, imi dazole ou tetrazole que pode ter um substituinte metilo num átomo de carbono ou de azoto ou que pode estar totalmente ou parcialmente hidrogenado, com um composto de formula VI (R³)₃P=CHR² (vi)

3 na qual R e R são como se define na reivindicação 1.

. 4» -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se trabalhar em atmosfera inerte.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar na presença de um receptor de radicais livres.

- 6·-' Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se efectuar num solvente.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar numa gama de -70^0 até ao ponto de ebulição do solvente utilizado·

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se realizar numa gama de -20°C a temperatura ambiente.

- 9^δ racterizado

Processo de acordo com a por se tratar um reivindicação 1» ca fórmula IX* composto de

Claims (1)

1. R e R são como na qual R^* subsequentemente se fazer ou formado acima se define com C1C3COOR e se deixar ciclizar o composto II

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na Grã-Bretanha em 9 de Janeiro de 1987. sob os n«s. 87*00468, 87.00469, 87.00470 e 87.00471.