PT1533311E - Sulfonamidas e seus derivados que modulam a actividade da endotelina - Google Patents

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PT1533311E
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Chengde Wu
George W Holland
Natalie Block
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Encysive Pharmaceuticals Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"SULFONAMIDAS E SEUS DERIVADOS QUE MODULAM A ACTIVIDADE DA ENDOTELINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que modulam a actividade da família de péptidos das endotelinas. De um modo particular, a invenção refere-se à utilização de sulfonamidas e derivados de sulfonamidas como agonistas de antagonistas de endotelina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 endotélio vascular liberta uma variedade de substâncias vasoactivas, incluindo o péptido vasoconstritor derivado do endotélio, a endotelina (ET) (ver e.g., Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev. Physiol. 48: 307-320; Furchgott e Zawadski (1980) Nature 288: 373-376). A endotelina, a qual foi identificada originalmente no sobrenadante da cultura de células endoteliais aorticas de porco (ver, Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411-415), é um potente péptido vasoconstritor de vinte e um aminoácidos. É um potente vasopressor conhecido e é produzido por numerosos tipos de células, incluindo as células do endotélio, traqueia, rim e cérebro. A endotelina é sintetizada como um precursor preproendotelina de duzentos e três aminoácidos que contém uma sequência sinal a qual é clivada por uma protease endógena para produzir um péptido de trinta e oito (humano) ou trinta e nove (porco) aminoácidos. Este intermediário, referido como a grande endotelina, é processado in vivo para a forma madura biologicamente activa através de uma possível enzima conversora de endotelina (ECE) que aparece como sendo uma protease neutra dependente de metal (ver, 2 e.g., Kashiwabara et al. (1998) FEBS Lttrs. 247: 337-340). A clivagem é requirida para a indução de respostas fisiológicas (ver, e.g., von Geldern et al. (1991) Peptide Res. 4: 32-35). Em células endoteliais aórticas de porco, o intermediário de trinta e nove aminoácidos, a endotelina grande, é hidrolisada na ponte Trp21-Val22 para originar endotelina-1 e um fragmento C-terminal. Nas células de humano ocorre uma clivagem semelhante a partir de um intermediário de trinta e oito aminoácidos. Foram identificados três isopéptidos de endotelina, a endotelina-1, endotelina-2 e endotelina-3, que apresentam uma potente actividade vasoconstritora. A família de três isopéptidos endotelina-1, endotelina-2 e endotelina-3 são codificados por uma família de três genes (ver, Inoue et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86: 2863-2867; ver também Saida et al. (1989) J. Biol, Chem. 264: 14613-14616). As sequências de nucleótidos de três genes humanos são altamente conservados dentro da região que codifica para os péptidos maduros de 21 aminoácidos e as porções C-terminais dos péptidos são idênticas. A endotelina-e é endotelina-1 (Trp6, Leu7) e a endotelina 3 é endotelina-1 (Trp2, Fen4, Trp5, Tir6, Lis7, Tir14) . Estes péptidos são, assim, altamente conservados nas extremidades C-terminais. A libertação das endotelinas a partir de células endoteliais cultivadas é modulada por uma variedade de estímulos químicos e físicos e parece ser regulada ao nível da transcrição e/ou tradução. A expressão do gene que codifica para a endotelina-1 é aumentado por estímulos químicos, incluindo a adrenalina, trombina e ionóforos de Ca2+. A produção e libertação de endotelina a partir do endotélio é estimulada pela angiotensina II, vasopressina, endotoxina, ciclosporina e outros factores (ver Brooks et 3 al. (1991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117) e é inibido pelo óxido nítrico. As células endoteliais parecem secretar factores de relaxamento de vida curta derivados do endotélio (EDRF), incluindo óxido nitrico ou uma substância relacionada (Palmer et al. (1987) Nature 327: 524-526), quando estimulada por agentes vasoactivos, tais como acetilcolina e bradiquinina. A vasoconstrição induzida por endotelina é também atenuada por péptidos natriuréticos atriais (ANP).
Os péptidos de endotelina apresentam numerosas actividades biológicas in vitro e in vivo. A endotelina provoca uma vasoconstrição forte e sustentada in vivo em ratos e em preparações de músculo liso vasucular isolado; também provoca a libertação de eicosanóides e do factor relaxante derivado do endotélio (EDRF) a partir de revestimentos vasculares perfuradas. A administração intravenosa de endotelina-1 e a adição in vitro a tecidos de musculo liso e não só produzem efeitos de pressão e contracção duradouros, respectivamente (ver. e.g., Bolger et al. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). Em tiras vasculares isoladas, por exemplo, a endotelina-1 é um potente agente contráctil (EC50 = 4 x 10“10 M), de acção lenta, mas persistente. In vivo, uma única dose eleva a pressão sanguínea em cerca de vinte a trinta minutos. A vasoconstrição induzida por endotelina não é afectada por antagonistas a conhecidos neurotransmissores ou factores hormonais, mas é abolida por antagonistas de canais de cálcio. O efeito de antagonistas de canais de cálcio, contudo, é mais provavelmente o resultado da inibição do influxo de cálcio, uma vez que o influxo de cálcio parece ser requirido para a resposta contráctil de longa duração à endotelina. 4 A endotelina também medeia a libertação de renina, estimula a libertação de ANP e induz uma acção inotrópica positiva em aurículas de cobaias. No pulmão, a endotelina-1 actua como um potente broncoconstritor (Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182) . A endotelina aumenta a resistência vascular renal, decresce o fluxo sanguíneo renal e decresce a taxa de filtrado glomerular. É um potente mitogénio para as células mesangiais glomerulares e invoca a cascata fosfoinostida em tais células (Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797) .
Existem locais de ligação altamente específicos (constante de dissociação no intervalo de 2-6 x 10“10 M) para as endotelinas no sistema vascular e noutros tecidos, incluindo o intestino, coração, pulmões, rins, fígado, glândulas adrenais e cérebro. A ligação não é inibida pelas catecolaminas, péptidos vasoactivos, neurotoxinas e canais de cálcio antagonistas. A endotelina liga-se e interage com locais receptores que são distintos de outros receptores autonômicos e canais de cálcio dependentes da voltagem. Estudos de competitividade de ligação indicam que existem múltiplas classes de receptores com diferentes afinidades para os isopéptidos de endotelina. As sarafotoxinas, um grupo de toxinas de péptidos do veneno da cobra Atractaspis eingadensis que causa vários vasoespamos coronários em vítimas de mordida de cobra, tem homologia estrutural e funcional com a endotelina-1 e ligam-se de modo competitivo aos mesmos receptores de membrana cardíacos (Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol. Sei. 10: 212-214) . 5
Foram identificados dois receptores de endotelina distintos, designados por ETA e ETB e foram isolados clones de DNA que codificam para cada receptor (Arai et al. (1990) Nature 348: 730-732; Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-735) . Com base na sequência de aminoácidos das proteínas codificadas pelo DNA clonado, parece que cada receptor contém sete domínios abrangentes transmembranares e apresenta semelhança estrutural com as proteínas de membrana associadas a proteínas G. O RNA mensageiro que codifica para ambos os receptores foi detectado numa variedade de tecidos, incluindo o coração, pulmão, rim e cérebro. A distribuição dos subtipos do receptor é específica do tecido (Martin et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137) . Os receptores ETA parecem ser selectivos para a endotelina-1 e estão de modo predominante em tecidos cardiovasculares. Os receptores ETB estão de modo predominante em tecidos não-cardiovasculares, incluindo o sistema nervoso central e rim, e interagem com três isopéptidos de endotelina (Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-734) . Em adição, os receptores de ETA ocorrem em músculo vascular liso, estão ligados à vasoconstrição e tem sido associados a doenças cardiovasculares, renais e do sistema nervoso central; enquanto os receptores de ETB estão localizados no endotélio vascular, ligados à vasodilatação (Takayanagi et al. (1991) FEBS Lttrs. 282: 103-106) e foram associados a desordens broncoconstritivas.
Em virtude da distribuição dos tipos de receptores e da afinidade diferencial de cada isopéptido para cada tipo de receptor, a actividade dos isopéptidos de endotelina varia em tecidos diferentes. Por exemplo, a endotelina-1 inibe a endotelina-1 marcada com 125I ligada a tecidos 6 cardiovasculares quarenta a setecentas vezes de modo mais potente que a endotelina-3. A endotelina-1 marcada com 125I ligada em tecidos não-cardiovasculares, tais como o rim, glândulas adrenais e cerebelo, é inibida na mesma extensão pela endotelina-1 e endotelina-3, o que indica que os receptores de ETA predominam em tecidos cardiovasculares e os receptores ETB predominam em tecidos não-cardiovasculares .
Os niveis de endotelina no plasma são elevados em certos estados de doença (ver, e.g., Aplicação Internacional PCT WO 94/27979 e a Patente U.S. N° 5 382 569, cujas descrições são aqui incorporadas na sua totalidade por referência). Os niveis de endotelina-1 no plasma em indivíduos saudáveis, como medido por radioimunoensaio (RIA) são cerca de 0,26-5 pg/ml. Os níveis de endotelina-1 e do seu precursor, a endotelina grande, no sangue, são elevados em choque, enfarte do miocardio, angina vasospástica, falha do rim e uma variedade de desordens do tecido conectivo. Em doentes que estão a passar por hemodiálise ou transplante de rim ou a sofrer de choque cardiogénico, enfarte do miocardio ou hipertensão pulmonar, foram observados níveis tão altos como 35 pg/ml (ver, Stewart et al. (1991) Annals Internai Med. 114: 464-469).
Devido à endotelina ser provavelmente um factor de regulação local, em vez de sistémico, é provável que os níveis de endotelina na interface endotélio/músculo liso são muito maiores que nos níveis de circulação. Níveis elevados de endotelina foram também medidos em doentes que sofrem de doença isquémica do coração (Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119: 801-806, Ray et al. 7 (1992) Br. Heart J. 67: 383-386). A imunoreactividade de endotelina circulante e de tecido está aumentada mais que o dobro em doentes com arterioesclerose avançada (Lerman et al. (1991) New Engl.j.Med. 325:997-1001). O aumento da imunoreactividade da endotelina foi também associado à doença de Buerger (Kanno et al. (1990) J. Amer. Med. Assoe. 264:2868) e o fenómeno de -raynaud (Zamora et_ al. (1990) Lancet 336 1144-1147). Os niveis aumentados de endotelina circulante foram observados em doentes que sofreram angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) (Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjay et al (1991) Circulation 84 (Suppl.4) : 726), e em indivíduos (Miyauchi et al. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 278P; Stewart et al. (1991) Ann Internai Medicine 114: 464-469) com hipertensão pulmonar. Assim, existem dados clinicos em humanos que suportam a correlação entre os níveis de endotelina aumentados e os numerosos estados de doença.
Agonistas e antagonistas de endotelina
Devido à endotelina estar associada a certos estados de doença e ser implicada em numerosos efeitos fisiológicos, os compostos que podem interferir com ou potenciar as actividades associadas a endotelina, tais como a interaeção endotelina-receptor e a actividade vasoconstritora, são de interesse. Os compostos que apresentam actividade antagonistica da endotelina foram identificados. Por exemplo, o produto da fermentação de Streptomyces misakiensis, designado por BE-18257B, foi identificado como um antagonista do receptor de ETA. O BE-18257B é um pentapéptido cíclico, ciclo(D-Glu-L-Ala-alo-D-Ile-L-Leu-D-Trp), o qual apresenta endotelina-1 marcada com 125I ligada a tecidos cardiovasculares de um modo dependente 8 da concentração (IC50 1,4 μΜ em músculo liso aórtico, 0,8 μΜ em membranas de ventrículo e 0,5 μΜ em cultura de células de musculatura lisa aórtica), mas falha na inibição da ligação aos receptores em tecidos nos quais os receptores de ETB predominam a aconcentrações até 100 μΜ. Os pentapéptidos cíclicos relacionados com BE-182257B tais como ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), foram sintetizados e mostraram apresentar actividade como antagonistas do receptor de ETA (ver, Patente U.S. N° 5 114 918 para Ishikawa et al.; ver, também, EP Al 0 436 189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO. , LTD (October 7, 1991)). Estudos que medem a inibição por estes péptidos cíclicos de endotelina-1 ligada a receptores específicos de endotelina indicam que estes péptidos cíclicos se ligam de modo preferencial a receptores de ETA. Foram identificados outros péptidos e não-péptidos antagonistas de ETA (ver, e.g., 5 352 800, 5 334 598, 5352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5187 195, 5082, 838) . Estes incluem outros pentapéptidos cíclicos, aciltripéptidos, análogos de hexapéptido, certos derivados de antraquinona, ácidos indanecarboxilicos, certos N-piriminilbenzenosulfonamidas (Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 74-8; Ishikawa et al. (1992) J. Med. Chem. 35: 2139-2142; Patente U.S N° 5 114 918 para Ishikawa et al.; EP Al 0 569 193; EP Al 0 558 258; EP Al 0 436 189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (October 7, 1991); Patente de Aplicação Canadiana 2 067 288; Patente de Aplicação Canadiana 2 0671 193; Patente U.S. N° 5 208 243; Patente N° 5 270 313; Patente U.S. N° 5 612 359, Patente U.S. N° 5 514 696, Patente U.S. N° 5 378 715; Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3: 154-162; Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45: 1041-1046; Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45: 1029-1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305:41-44; 9
Oshashi et al. (1002) J. Antibiot 45: 1684-1685; EP Al 0 496 452; Clozel et al. (1993) Nature 365: 759-761; Patente de Aplicação Internacional WO93/08799; Nishikibe et al. (1993) Life Sei. 52: 717-724; e Benigni et al. (1993) Kidney Int.44: 440-444) . São também descritas numerosas sulfonamidas que são antagonistas do péptido endotelina nas Patentes U.S. Nos 5 464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, Aplicação Internacional PCT Nos WO 96/34192, WO 98/49162 E Aplicação Internacional PCT N° WO 97/27979. De um modo geral, os compostos identificados tem actividades nos ensaios in vitro como antagonistas ETA a concentrações na ordem de cerca de 50-100 μΜ ou menos. Foi também demonstrado que um número de tais compostos também demonstrou possuir actividade em modelos animais in vivo.
Antagonistas e agonistas de endotelina como agentes terapêuticos
Foi reconhecido que os compostos que apresentam actividade a concentrações de IC50 ou EC50 na ordem de 10“4 ou menor em ensaios padrão in vitro que têm acesso à actividade antagonista ou agonista da endotelina têm utilidade farmacológica (ver, e.g., Patentes U.S. Nos 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195 e 5 082 838). Em virtude desta actividade, tais compostos são considerados como sendo úteis para o tratamento de hipertensão tais como falha circulatória periférica, doença do coração tal como angina peitoral, cardiomiopatia, arteriosclerose, enfarte do miocardio, hipertensão pulmonar, vasospasmo, restenose vascular, doença de Raynaud, enfarte cerebral tais como espasmo arterial cerebral, isquémia cerebral, espasmo cerebral de fase tardia após hemorragia subaracnóide, asma, broncoconstrição, falha renal, falha renal de modo 10 particular pós-isquémica, nefrotoxicidade de ciclosporina tal como falha renal aguda, colite, assim como outras doenças inflamatórias, choque endotóxico causado por ou associado a endotelina, e outras doenças nas quais a endotelina tem sido implicada.
Em vista dos numerosos efeitos fisiológicos da endotelina e a sua ssociação com certas doenças, crê-se que a endotelina desempenha um papel critico nestas condições patofisiológicas (ver, e.g., Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita et al. (1989) N, Enql. J. Med. 321: 1127; Kurihara et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5) : S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem, 35: 1493-1508; Morei et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428). Um conhecimento mais detalhado da função e estrutura da familia dos péptidos de endotelina deve fornecer uma previsão do progresso e tratamento de tais condições.
Para ajudar a ganhar conhecimentos adicionais de e para o desenvolvimento de tratamentos para desordens relacionadas ou mediadas por endotelina, existe uma necessidade para identificar compostos que modulam ou alteram a actividade da endotelina. A identificação dos compostos que modulam a actividade da endotelina, tais como os que actuam como antagonistas ou agonistas específicos, podem não só ajudar na elucidação da função da endotelina, mas podem resultar em compostos terapeuticamente úteis. De um modo particular, os compostos que interferem de um modo especifico com a interacção dos péptidos de endotelina com os receptores de ETa ou ETb podem ser úteis na identificação das caracteristicas essenciais dos péptidos de endotelina, podem ajudar no desenho de agentes terapêuticos e podem ser 11 úteis como agentes terapêuticos específicos de doenças. Como citado acima, muitos dos compostos, de um modo particular os compostos de sulfonamida, são potentes antagonistas da endotelina, e, assim, são candidatos clínicos ideais. Para utilização clínica, são necessários potentes compostos optimizados para actividade in vivo assim como formulações estáveis e formulações adequadas para variadas vias de administração.
Deste modo é um objectivo da presente invenção fornecer compostos que têm a capacidade de modular a actividade biológica de um ou mais isopéptidos de endotelina e que apresentam actividade in vivo. É outro objectivo da invenção fornecer compostos que têm utilização como antagonistas específicos de endotelina in vivo. É também um objectivo utilizar compostos que interagem de um modo específico com ou inibem a interacção dos péptidos de endotelina com os receptores de ETA. É também aqui um objectivo fornecer formulações de tais compostos úteis para o tratamento de doenças mediadas por endotelina. Estes compostos devem ser úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de doenças e desordens mediadas por endotelina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São fornecidas sulfonamidas, formulações de sulfonamidas e métodos para a modulação da interacção de um péptido de endotelina com os receptores de ETA e/ou ETB. De um modo particular são fornecidas sulfonamidas, formulações de formulações de sulfonamidas e métodos para inibir a ligação de um péptido de endotelina aos receptores de ETA e/ou ETB. As sulfonamidas são sulfonamidas de tienilo, furilo, pirrolilo r fenilo substituídas ou não-substituidas. 12
Sulfonamidas de um modo particularmente preferido são sulfonamidas de N-isoxazolilo, tienilo, furilo, pirroilo e fenilo onde o anel de tiofeno, furano, pirrole ou benzeno é substituído por um grupo arilo, de um modo preferido um grupo fenilo, o qual tem apenas um ou dois substituintes de hidrogénio. Estes compostos apresentam uma potência, selectividade, eficácia, biodisponibilidade, semi-vida e/ou estabilidade in vivo superiores onde o grupo arilo tem mais de dois substituintes de hidrogénio, enquanto evita os efeitos toxicológicos associados à hidrofobicidade. Deum modo adicional, estes compostos apresentam bons perfis em testes padrão de toxicidade in vitro e in vivo. É aqui demonstrado que para administração in vivo, é desejável alcançar o grau apropriado de hidrofilicidade da sulfonamida aqui fornecida de modo a reduzir as potenciais propriedades hemolíticas dos compostos. Isto é alcançado, por exemplo, em compostos nos quais o grupo arilo que substitui o anel de tiofeno, furano, pirrol ou benzeno é tetra-, penta- ou hexsubstituido, de um modo preferido tetra- ou penta-substituido. Quando o grupo arilo é tetrsubstituido, é substituído de um modo preferido nas posições 1, 2, 4 e 6. 0 substituinte na posição-1 é a ligação ao anel de tiofeno, furano, pirrol ou benzeno. Um dos substituintes nas posições 2, 4 ou 6 é de um modo preferido um grupo polar, tal como hidroxilo, acetoxilo, carboxilo, sulfonilo, acilo, heteroacilo, oximo, halogeneto, pseudohalogeneto e carboxamida. Tal substituição aumenta a actividade antagonista da endotelina e a hidrofilicidade dos compostos.
Se o grupo arilo for substituído por três grupos não-polares, tais como grupos alquilo, de modo mais específico 13 grupos metilo, então o grupo arilo é de um modo preferido penta- ou hexsubstituido. Em tais grupos arilo pentsubstituidos, o quarto substituinte é a ligação ao anel de tiofeno, furano, pirrol ou benzeno, e o quinto substituinte é de um modo preferido um grupo polar, tal como hidroxilo, acetoxilo, carboxilo, sulfonilo, acilo, heteroacilo, oximo, halogeneto, pseudohalogeneto e carboxamida. É preferido que tal substituição atinja niveis mais altos de actividade para utilização terapêutica.
Os padrões de substituição acima fornecem compostos com boa biodisponibilidade, semi-vida in vivo longa e/ou boa eficácia in vivo. Em vista a descrição aqui apresentada, podem ser determinados de modo empírico outros padrões de substituintes óptimos e substituintes utilizando modelos animais adequados.
Os compostos para utilização nas formulações e métodos aqui fornecidos são sulfonamidas tendo a fórmula I:
Ar™ SOr N~ Ar i
H e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, nos quais Ar1 é um grupo arilo ou heteroarilo que é não-substituido ou substituído por um ou mais substituintes, incluindo um grupo alquilo, um grupo arilo, um grupo arilo substituído, um grupo nitro, um grupo amino ou um halogeneto; ou é um grupo alquilo. De um modo particular, Ar1 é alquilo ou é um anel aromático ou heteroaromático substituído ou não-substituido de cinco ou seis membros, de um modo particular 3- ou 5-isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, incluindo 2-pirazinilo, tiazolilo, incluindo 2-tiazolilo, benzotiadiazolilo, incluindo 2,1,3-benzotiadiazol-5-il, 14 benzoxadiazolilo, incluindo 2,1,3-benzoxadiazol-5-il, pirimidinilo, incluindo 2-pirimidinilo ou grupos benzeno substituídos, incluindo grupos benzeno ariloxilo substituídos ou é um anel de carbono biciclíco ou triciclíco ou heterociclíco.
Grupos mais preferidos para Ar1 são isoxazolil. Nestas formas de realização, os compostos têm a fórmula II: R' R’ /
Ar-sorN- na qual R1 seguinte: or 5 H Ar-SOrN- 1 H o 1 N H têm ambas (i), (ii) ou (iii) como o 1
Rl e R2 são cada um de um modo independente seleccionados a partir de Η, NH2, N02, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcóxilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxil, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxilo, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcóxicarbonilo, 15 (ii) R1 e R2 juntamente formam -(CH2)n-, onde n é 3 a 6; ou (iii) R1 e R2 juntamente formam 1,3-butadienil (-CH=CH-CH=CH-).
Em formas de realização preferidas aqui descritas, R1 e R2 são cada um seleccionado de um modo independente a partir de alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, halogeneto, pseudohalogeneto ou H, à excepção de R2 que não é halogeneto.
Nos compostos para utilização nas composições e métodos aqui descritos, o Ar2 é um grupo tiofeno, furano, pirrol ou fenilo que tem a fórmula:
na qual M é -C(Y)-W-, (CH2)mC (Y) (CH2) r, (CH2) mC (Y) NH (CH2) r, (CH2) m ( CH=CH) (CH2)r, (CH2)mC(Y) (CH2)sNH(CH2)r, C=N (OH) (CH2) r, (CH2)mC(Y) (CH=CH) SNH (CH2) r, CH (OH) (CH2) r, CH(CH3)C(Y) (CH2)r,
CH(CH3)C(Y) (CH2)m(CH=CH) (CH2)r, (CH2)r, (CH2), 0 OU (CH2)S(0)n; onde n é 0-2; m, ser são cada um de um modo independente 0 a 6, de um modo preferido 0 a 3; w é O, NH ou (CH2)z onde z é o a 6, de um modo preferido 0 a 3, de um modo mais preferido 1; e Y é O, S, ou, juntamente com R8 e os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel cíclico ou heterociclico não-substituido ou substituído de 3 a 16 membros, de um modo mais preferido um anel 16 heterociclico substituído ou não-substituido de 6 membros; M é de um modo preferido -C(Y)-W- ou (CH2)Z; R3 e R4 são de um modo independente seleccionados a partir de entre hidrogénio, halo, ciano, cianoalquilo, C(0)R41, alquilo, alquenilo, cicloalquilo e arilo ou juntamente formam alquileno ou alquenileno, onde R e alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino ou arilsulfonilarilamino; Y1 e Y2 são cada um de um modo independente carbono e azoto; a e b são cada um de um modo independente 0 e 1; R5, R6, R7, R8 e R9 são cada um seleccionados de um modo independente a partir de (i) ou (ii) do seguinte modo: 1 R5, R6, R7, R8 e R9 são cada um seleccionados de um modo independente de entre H, OH, NHR38, CONR38R39, N02, ciano, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcóxilo, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcóxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxil, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcóxicarboniloarilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonilo)alquilo, acetoxil, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, 2 acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcóxialcoxilo, hidroxialquilo, (acetoxi)alcóxilo, (hidroxi)alcóxilo, 17 formilo, cloretos de sulfonilo, aminoácidos, hexoses, glicósidos-O, riboses, alquilos inferiores, CN, (CH2)XC (0) (CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-alquilo inferior, - (CH2) XC (0) NH2, um aminoácido -D, -L ou uma mistura óptica, uma amida primária ou secundária, glicósido-O, uma hexose ou ribose, -S(0)2NH2, hidroxil, alcóxil, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH2)xC00H, - (CH2) XCH (COOH) (CH2) yCH3, C02- alquilo inferior, CN, heteroarilo, C (0) (CH2) XS (0) 2 (CH2) yCH3, C(=N-OR38) (CH2)yCH3, -C(0)C(0) (CH2)yCH3, - (CH2) XN (CH3) 2, um cloreto de sulfonilo, S(0)2NHR5°, OS (0) 2NR38R39, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(0)NHR5°, -(CH2)x0H, e -C (0) N (Η) N (H) R50; onde R38 e R39 são cada um de um modo independente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcóxilo, alcóxilo, ariloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo e são cada um de um modo preferido seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior e haloalquilo inferior; x e y são cada um de um modo independente 0 a 14; e R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou heteroarilo; ou (ii) pelo menos dois de R5, R6, R7, R8 e R9, os quais substituem carbonos adjacentes no anel, juntamente formam alquilenedioxil, alquilenetioxioxil ou alquileneditioxil (i.e. -0-(CH2)n-0-, -S-(CH2)n-0-, -s-(CH2)n-S-, onde n é 1 a 4, de um modo preferido 1 ou 2) o qual é não-substituido ou substituído colocando uma ou mais hidrogénios no lugar de halogeneto, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou haloalquilo inferior e os restantes R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados como em (i); e 18 X é -C (R3) =C (R4)S, 0 ou NR11, onde R11 é hidrogénio ou contém até cerca de 30 átomos de carbono, de um modo preferido 1 a 19, de modo mais preferido 1 a 6 e é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcóxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(0)R15 e S(0)nR15 na qual n é 0-2; R15 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcóxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(0)R15 e S(0)nR15 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcóxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo ou cicloalquinilo; R11 e R15 e são não-substituidos ou são substituídos por um ou mais substituintes cada um seleccionado de modo independente a partir de Z, o qual como aqui definido inclui hidrogénio, hidrogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alcóxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoácidos, amidas primárias e secundárias, glicósidos-O, hexoses, riboses, alquilarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcóxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, OH, CN, C (O) R16, OC (O) R16, C02R16, 0C02R16, SH, S(0)nR16 nas quais n é 0-2, NHOH, NR12R16, N02, N3, OR16, R12NCOR16 e CONR12R16; R16 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcóxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cloreto, nhr50, alquilarilo, alquilheteroarilo ou -(CH2)xOH; R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou heteroarilo; X é 0 a 14; R12, o qual é seleccionado de um modo independente a partir de R11 e Z, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcóxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, 19 C(0)R17 e S(0)nR17 nos quais n é 0-2; R17 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcóxil, cicloalquilo, cicloalquenilo ou cicloalquinilo; R12 e R16 podem juntamente formar alquileno; cada um de R11, R12, R15 e R16 podem ser adicionalmente substituídos por qualquer um dos grupos apropriados dos indicados para Z.
Em todas as formas de realização aqui indicadas, X é de um modo preferido S ou -CH=CH-, de modo mais preferido S.
Em certas formas de realização, os compostos são seleccionados com o pré-requisito que no máximo dois de R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio. Noutras formas de realização, os compostos são seleccionados com o pré-requisito que no máximo um de R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogénio.
Noutras formas de realização, os compostos são da fórmula I ou II, com o pré-requisito de que o composto não é descrito de um modo específico nas Publicações de Patente de aplicação Internacional Nos WO 94/27979, WO 96/31492, WO 98/13366 e WO 98/49162, as descrições das quais são aqui incorporados por referência.
Noutras formas de realização, os compostos são seleccionados com o pré-requisito que R8 não é COOH, CONH2 ou fenilo.
Dos compostos aqui descritos, são preferidos os que inibem ou aumentam uma actividade mediada por endotelina em cerca de 50% a concentrações de menos de cerca de 10 μΜ. Mais preferidos são aqueles que inibem ou aumentam uma 20 actividade mediada por endotelina em cerca de 50% a concentrações de menos de cerca de 1 μΜ, de modo mais preferido menos de cerca de 0,1 μΜ, ainda mais preferido menos de cerca de 0,01 μΜ, e o mais preferido menos de cerca de 0,001 μΜ. Deve ser notado que, como descrito abaixo, a concentração IC50 determinada nos ensaios in vitro é uma função não-linear da temperatura de incubação. Os valores preferidos aqui indicados referem-se aos ensaios que são levados a cabo a 4 °C. Quando os ensaios são levados a cabo a 24 °C, de certa forma maiores (ver, Tabela 1) são observadas concentrações IC50.
De um modo concordante, as concentrações IC50 preferidas são cerca de 10 vezes maiores. Adicionalmente, de entre estes compostos, são mais preferidos os que apresentam a maior biodisponibilidade e estabilidade, como determinadas utilizando modelos animais padrão.
Também de entre os compostos mais preferidos para utilização em métodos aqui fornecidos, são aqueles que são selectivos ETA, i.e., eles interagem com os receptores de ETa a concentrações substancialmente baixas (a uma IC50 de pelo menos 10 vezes menores, de um modo preferido 100 vezes emnor) do que eles interagem com os receptores de ETB. De um modo particular, os compostos que interagem com ETA com uma IC50 de menos que cerca de 10 μΜ, de um modo preferido menos de 1 μΜ, de um modo mais preferido menos de 0,1 μΜ, mas com ETB com um IC50 de mais de cerca de 10 μΜ ou compostos que interagem com ETB com uma IC50 de menos de cerca de 10 μΜ, de um modo preferido menos de 1 μΜ, de um modo mais preferido menos de 0,1 μΜ, mas com ETA com um IC50 de mais de cerca de 10 μΜ são preferidos. 21
Também são de interesse quaisquer derivados farmaceuticamente aceitáveis, incluindo sais, ésteres, ácidos e bases, solvatos, hidratos e pró-fármacos de sulfonamidas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos, incluindo, mas não limitados a, sais de amina, tais como mas não limitados a N,Ν'-dibenziletilenediamina, cloroprocaina, colina, amónia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenediamina, N-metilglucamina, procaina, N-benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidina-1'-ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, sais de metais alcalinos, tais como mas não limitados a litio, potássio e sódio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como mas não limitados a bário, cálcio e magnésio, sais metálicos de transição, tais como mas não limitados a zinco e outros sais de metais, tais como mas não limitados a fosfato de sódio hidrogenado e difosfato de sódio, de um modo preferido sais de sódio, de modo mais preferido o sal de sódio e também incluindo, mas não limitado a, sais de ácidos minerais, tais como mas não limitados a hidrocloretos e sulfatos, sais de ácidos orgânicos, tais como mas não limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Sais de metais alcalinos, de um modo particular sais de sódio, são aqui preferidos. Os sais mais preferidos são os sais de sódio. São também fornecidas formulações farmacêuticas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais compostos aqui fornecidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais, ésteres, ácidos e bases, solvatos, hidratos e pró-fármacos, das sulfonamidas, de um modo preferido sais, 22 de modo mais preferido sais de sódio, incluindo mas não limitados a sais de sódio e sais de sódio de fosfato de hidrogénio, de um modo mais preferido o sal de sódio, o qual distribui quantidades eficazes para o tratamento de hipertensão, enfarte, doenças cardiovasculares, doenças cardíacas incluindo enfarte do miocárdio, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar neonatal, hipertensão mediada por eritropoietina, doenças respiratórias, doenças inflamatórias incluindo asma, broncoconstrição, doenças oftalmológicas incluindo glaucoma e perfusão retinal inadequada, doenças gastroentéricas, falha renal, choque endotóxico, desordens menstruais, condições obstétricas, feridas, laminites, disfunção eréctil, menopausa, osteoporose e desordens ósseas metabólicas, desordens climatéricas incluindo ondas de calor, padrões de coagulação anormais, desconforto urogenital e aumento da incidência de doenças cardiovasculares e outras desordens associadas à redução na função dos ovários em mulheres de meia idade, pré-eclampsia, controlo e manutenção do parto durante a gravidez, choque anafilático, choque hemorrágico, desordens atenuadas de óxido nítrico e outras doenças nas quais as respostas fisiológicas mediadas por endotelina são implicadas ou que envolvem vasoconstrição ou cujos sintomas podem ser melhorados através da administração de um antagonista ou agonistas.
As formulações são composições adequados para administração por qualquer via desejada e incluem soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, comprimidos dispersíveis, pílulas, cápsulas, pós, pós desidratados para inalação, formulações de libertação sustida, aerosóis para distribuição nasal e respiratória, bandas para distribuição transdérmica e qualquer outra via adequada. As composições devem ser 23 adequadas para administração oral, administração parenteral por injecção, incluindo de modo subcutâneo, intramuscular ou intravenoso como uma solução ou emulsão aquosa injectável, administração transdérmica ou outras vias seleccionadas. São também fornecidos pós liofilizados dos derivados de sulfonamida, métodos para a sua preparação e formulações contendo formas reconstituídas dos pós liofilizados. São também fornecidos frascos, ampolas, seringas e outros recipientes adequados contendo os pós.
As formulações preferidas incluem um pó estéril liofilizado contendo sais farmaceuticamente aceitáveis, de um modo preferido sais de sódio, de modo mais preferido um sal de sódio de uma sulfonamida e também inclui cápsulas e comprimidos. As quantidades e concentrações eficazes são eficientes para o melhoramento de qualquer dos sintomas de qualquer uma das desordens.
Numa forma de realização, as formulações são sólidos liofilizados contendo um ou mais sais, de um modo preferido fosfato de sódio hidrogenado ou sais de sódio, de um modo mais preferido sais de sódio, de um ou mais compostos de sulfonamida de fórmula I e também contém um ou mais dos seguintes: um tampão, tal como fosfato de sódio ou potássio, ou citrato; um agente solubilizante, tal como LABRASOL (glicéridos cápricos caprílico glicol-8 de polietileno, comercializado pela Gattefosse SA, França), DMSO, bis(trimetilsilil)acetamida, etanol, propilenoglicol (PG) ou polivinilpirrolidina (PVD); e um açúcar ou outro carbohidrato, tal como sorbitol ou dextrose. 24
Noutras formas de realização, as formulações são formas de dosagem sólida de um modo preferido cápsulas ou comprimidos, Numa forma de realização preferida, as formulações são formas de dosagem sólidas, de um modo preferido cápsulas ou comprimidos, contendo 10-100%, de um modo preferido 50-95%, de um modo mais preferido 75-85%, de um modo ainda mais preferido 80-85% por peso de um ou mais sais, de um modo preferido fosfato de sódio hidrogenado ou sais de sódio, de um modo mais preferido os sais de sódio de um ou mais compostos de sulfonamida de fórmula I; cerca de 0-25%, de um modo preferido 8-15% de um excipiente ou um ligando, tal como lactose ou celulose microcristalina; cerca de 0 a 10%, de um modo preferido cerca de 3-7% de um desintegrante, tal como um amido modificado ou um polímero de celulose, de um modo particular uma celulose de carboximetilo de sódio com ligações cruzadas, tal como a carmelose de sódio com ligação cruzada (carmelose de sódio com ligação cruzada está disponível comercialmente sob o nome de AC-DI-SOL, FMC Corporation, Filadélfia, PA) ou glicolato de amido de sódio;e 0-2% de um lubrificante, tal como estearato de magnésio, talco e estearato de cálcio. O desintegrante, tal como carmelose de sódio com ligação cruzada ou glicolato de amido de sódio, fornece uma quebra rápidada matriz celulósica para a libertação imediata do agente activo que se segue à dissolução do polímero de revestimento. Em todas as formas de realização, as quantidades precisas do ingrediente activo e ingredientes auxiliares podem ser determinadas de forma empírica e é uma função da via de administração e a desordem que é tratada.
As formas sólidas para administração como comprimidos são também aqui contempladas. É entendido que as suas 25 quantidades e composições precisas podem ser determinadas de forma empírica pelo especialista na técnica. São fornecidos métodos utilizando tais compostos e formulações para a modulação da interacção de um péptido de endotelina com receptores ETA e/ou ETB. Os métodos são eficazes uma vez que colocam os receptores em contacto com uma ou mais sulfonamidas, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, de um modo particular seus sais, antes de, de um modo simultâneo ou subsequentemente ao contacto dos receptores com um péptido de endotelina. São fornecidos métodos para a inibição da ligação de um péptido de endotelina a um receptor de endotelina. Estes métodos são postos em prática através do contacto do receptor com um ou mais dos compostos, ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, de um modo particular os seus sais, de um modo simultâneo, antes de, ou subsequente ao contacto do receptor com um péptido de endotelina. São providenciados métodos para tratamento de distúrbios mediados por endotelina, incluindo, mas não limitados a, hipertensão, asma, choque, hipertensão ocular, glaucoma, perfusão inadequada da retina e outras condições que são de algum modo mediadas por um péptido de endotelina, ou para tratamento de distúrbio que envolve vasoconstrição ou que são melhorados através de administração de um antagonista ou agonista de endotelina.
Em particular, são providenciados métodos para tratar distúrbios mediados por endotelina através de administração de quantidades eficazes das sulfonamidas, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis das sulfonamidas. Em 26 particular, são providenciados métodos para tratar distúrbios mediados por endotelina, incluindo hipertensão, doenças cardiovasculares, doenças cardíacas incluindo enfarte do miocárdio, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar neonatal, hipertensão mediada por eritropoietina, doenças respiratórias e doenças inflamatórias, incluindo asma, broncoconstrição, doenças oftalmológicas incluindo glaucoma e perfusão inadequada da retina, doenças gastroentéricas, falha renal, choque por endotoxina, distúrbios menstruais, condições obstétricas, feridas, laminite, disfunção eréctil, menopausa, osteoporose e distúrbios metabólicos dos ossos, distúrbios climatéricos incluindo calores, padrões anormais de coagulação, desconforto urogenital e incidência aumentada de doença cardiovascular, e outros distúrbios associados à redução na função do ovário em mulheres de meia idade, pré-eclampsia, controlo e manuseio do parto durante a gravidez, distúrbios atenuados por óxido nítrico, choque anafilático, choque hemorrágico, e outras doenças nas quais estão implicadas respostas fisiológicas mediadas por endotelina, através de administração de quantidades eficazes de um ou mais dos compostos aqui providenciados em transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Os métodos preferidos de tratamento são métodos para tratamento de hipertensão e falha renal.
Os métodos mais preferidos de tratamento são aqueles que utilizam pelo menos um composto que inibe a interacção de endotelina-1 com receptores ETA a uma IC50 de menos do que cerca de 10 μΜ, e de um modo preferido menos do que cerca de 5 μΜ, de um modo mais preferido menos do que cerca de 1 μΜ, ainda de um modo mais preferido menos do que 0,1 μΜ, e de um modo muito preferido menos do que 0,05 μΜ. 27
Outros métodos preferidos são aqueles que utilizam formulações contendo sais farmaceuticamente aceitáveis de um ou mais compostos que é(são) selectivos para ETA ou sais farmaceuticamente aceitáveis de um ou mais compostos que é(são) selectivos para ETB. Os métodos nos quais os compostos são selectivos para ETA são para tratamento de distúrbios, tais como hipertensão, que requerem vasodilatação; e métodos nos quais os compostos são selectivos para ETB são para tratamento de distúrbios, tais como asma, que requerem broncodilatação.
Na prática destes métodos, são administradas a um indivíduo que exibe os sintomas de um ou mais destes distúrbios as quantidades eficazes de formulações que contêm concentrações eficazes de um modo terapêutico dos compostos formulados para aplicação oral, intravenosa, local e tópica para o tratamento de hipertensão, doenças cardiovasculares, doenças cardíacas incluindo enfarte do miocárdio, doenças respiratórias, incluindo asma, doenças inflamatórias, doenças oftalmológicas incluindo glaucoma e perfusão inadequada da retina, doenças gastroentéricas, falha renal, vasoconstrição renal mediada por imunossupressores, vasoconstrição mediada por eritropoietina, choque por endotoxina, choque anafilático, choque hemorrágico, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar neonatal, laminite, disfunção eréctil, distúrbios atenuados pelo óxido nítrico, menopausa, osteoporose e distúrbios metabólicos dos ossos, distúrbios climatéricos incluindo calores, padrões anormais de coagulação, desconforto urogenital e incidência aumentada de doença cardiovascular, e outros distúrbios associados à redução na função do ovário em mulheres de meia idade, pré-eclampsia, controlo e manuseio do parto durante a gravidez, e outras 28 doenças nas quais estão implicadas respostas fisiológicas mediadas por endotelina. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas dos distúrbios. São também providenciados métodos para a identificação e isolamento de subtipos de receptores de endotelina. Em particular, são providenciados métodos para detectar, distinguir e isolar receptores de endotelina utilizando os compostos descritos. Em particular, são providenciados métodos para detectar, distinguir e isolar receptores de endotelina utilizando os compostos aqui providenciados.
Em adição, também são providenciados métodos para identificar compostos que são apropriados para utilização no tratamento de doenças particulares baseado na sua afinidade preferencial para um subtipo de receptor de endotelina particular. São providenciados artigos de produção que contêm material de empacotamento, um composto aqui providenciado, um seu derivado farmaceuticamente aceitável, o qual é eficaz para melhorar os sintomas de um distúrbio mediado por endotelina, antagonizar os efeitos de endotelina ou inibir a ligação de um péptido de endotelina a um receptor ET com uma IC50 de menos do que cerca de 10 μΜ, dentro do material de empacotamento, e um marcador que indica que o composto, ou o seu derivado farmaceuticamente aceitável, é utilizado para melhorar os sintomas de um distúrbio mediado por endotelina, antagonizar os efeitos de endotelina, ou inibir a ligação de um péptido de endotelina a um receptor ET. 29
DESCRIÇÃO DETALHADA DE FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Definições A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como é entendido de um modo comum por especialistas na técnica aos quais esta invenção pertence. Todas as patentes e publicações aqui referidas são incorporadas através de referência.
Como aqui utilizado, os péptidos de endotelina (ET) incluem péptidos que têm de um modo substancial a sequência de aminoácido de endotelina-1, endotelina-2 ou endotelina-3 e que actuam como potentes péptidos endógenos vasoconstrictores.
Como aqui utilizado, uma condição mediada por endotelina é uma condição que é causada por actividade de endotelina anormal ou uma na qual compostos que inibem a actividade de endotelina têm utilização terapêutica. Tais doenças incluem, mas não estão limitadas a hipertensão, doença cardiovascular, asma, doenças inflamatórias, doenças oftalmológicas, distúrbios menstruais, condições obstétricas, doença gastroentérica, falha renal, hipertensão pulmonar, choque endotóxico, choque anafilático, ou choque hemorrágico. As condições mediadas por endotelina incluem também condições que resultam a partir de terapia com agentes, tais como eritropoietina e imunosupressores, que aumentam os níveis de endotelina.
Como aqui utilizado uma quantidade eficaz de um composto para tratar uma determinada doença é uma quantidade que é suficiente para melhorar, ou de algum modo 30 reduzir os sintomas associados à doença. Tal quantidade pode ser administrada como uma dosagem única ou pode ser administrada de acordo com um regime, segundo o qual esta é eficaz. A quantidade pode curar a doença mas, de um modo típico, é administrada de modo a melhorar os sintomas da doença. De um modo típico, a administração repetida é necessária para atingir o melhoramento desejado de sintomas.
Como aqui utilizado, um agonista de endotelina é um composto que potência ou demonstra uma actividade biológica associada a ou apresentada por um péptido de endotelina.
Como aqui utilizado, um antagonista de endotelina é um composto, tal como um fármaco ou um anticorpo, que inibe vasoconstrição e contracção mediadas por endotelina e outras respostas fisiológicas mediadas por endotelina. O antagonista pode actuar através de interferência com a interacção da endotelina com um receptor específico de endotelina ou através de interferência com a resposta fisiológica para ou bioactividade de um isopéptido de endotelina, tal como vasoconstrição. Assim, como aqui utilizado, um antagonista de endotelina interfere com a vasoconstrição ou outra resposta estimulada por endotelina ou interfere com a interacção de uma endotelina com um receptor específico de endotelina, tal como receptores ETA, como determinado através de ensaios conhecidos por especialistas na técnica. A eficácia de potenciais agonistas e antagonistas pode ser determinada utilizando métodos conhecidos por especialistas na técnica. Por exemplo, a actividade de agonista de endotelina pode ser identificada através da sua 31 capacidade para estimular a vasoconstrição de aorta toráxica ou segmentos de anel da veia porta isolados a partir de ratazana (Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. j. Pharmacol. 165: 223-230). A actividade de antagonista de endotelina pode ser determinada através da capacidade de interferir com a vasoconstrição induzida por endotelina. Os ensaios modelo estão apresentados nos EXEMPLOS. Como tido em atenção acima, os intervalos de concentração IC50 preferidos estão apresentados com referência a ensaios nos quais o composto de teste é incubado a 4 °C com as células que têm o receptor ET. São identificados dados apresentados para ensaios nos quais o passo de incubação é realizado à temperatura menos preferida de 24 °C. É entendido que para objectivos de comparação, estas concentrações são algo mais elevadas do que as concentrações determinadas a 4 °C.
Como aqui utilizado, a biodisponibilidade ou disponibilidade oral referem-se à velocidade e extensão de absorção. Os métodos para determinar biodisponibilidade ou disponibilidade oral são bem conhecidos por especialistas na técnica. Por exemplo, a biodisponibilidade ou disponibilidade oral de quisquer dos compostos aqui descritos podem ser determinadas de um modo empírico através de administração do composto a um animal, seguida da remoção de amostras de sangue durante o tempo e medição da concentração do composto no sangue. O tempo de meia vida in vivo (11/2) é definido como o tempo que é necessário para a concentração do composto no sangue ser reduzida pela metade. As estimativas da área sob a curva para administração intravenosa podem ser utilizadas para estimar a área sob a curva para administração oral, originando os dados de biodisponibilidade. Ver, e.g., Milo Gibal (1991) 32
Biopharmaceutics and Pharmacology, 4a edição (Lea e Sediger).
Como aqui utilizado, a eficácia refere-se ao efeito máximo que pode ser produzido por um composto. A eficácia pode ser determinada através de métodos conhecidos por especialistas na técnica. Por exemplo, esta pode ser determinada através das propriedades do composto e do seu sistema efector de receptor e é reflectida no planalto da curva de efeito de concentração. A eficácia in vivo refere-se à eficácia que é determinada num modelo animal. Por exemplo, a eficácia in vivo dos compostos aqui descritos pode ser determinada através hipertensão pulmonar induzida por hipoxia em ratazana. Ver, e.g., DiCarlo et al. (1995)
Am. J. Physiol. 269: L690-L697.
Como aqui utilizado, a recitação que um composto que exibe um bom perfil em testes padrão de toxicidade in vitro ou in vivo significa que o composto demonstra tolerância melhorada relativa a conhecidos antagonistas de endotelina. Em particular, como aqui descrito, os compostos que apresentam valores de IC5o mais elevados para inibição de enzimas P450, em particular, enzimas CP4502C9, 2C19 e 3A4, exibem bons perfis em testes padrão de toxicidade in vitro. Os compostos para os quais é necessária uma baixa dosagem para atingir inibição a 50% de aumento de pressão arterial pulmonar média (MPAP) num modelo in vivo de hipoxia aguda exibem bons perfis in vivo.
Como aqui utilizado, a actividade biológica ou bioactividade de endotelina inclui qualquer actividade induzida, potenciada ou influenciada por endotelina in vivo. Esta também inclui a capacidade de ligação a 33 determinados receptores e de indução de uma resposta funcional, tal como vasoconstrição. Esta pode ser determinada através de ensaios in vivo ou através de ensaios in vitro, tais como aqueles aqui exemplificados. As actividades relevantes incluem, mas não estão limitadas a, vasoconstrição, vasorelaxamento e broncodilatação. Por exemplo, os receptores ETB parecem ser expressos em células vasculares endoteliais e podem mediar vasodilatação e outras respostas semelhantes; enquanto que os receptores ETa, os quais são específicos de endotelina-1, ocorrem em músculo liso e estão ligados à vasoconstrição. Pode ser utilizado qualquer ensaio conhecido por especialistas na técnica para medir ou detectar tal actividade para determinar tal actividade (ver, e.g., Spokes et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5) :S191-S192; Spinella et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88: 7443-7446; Cardell et al. (1991) Neurochem. Int. 18: 571-574); e os Exemplos aqui descritos).
Como aqui utilizado, a IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste determinado que atinge uma inibição a 50% de uma resposta máxima, tal como ligação de endotelina a receptores de tecidos, num ensaio que mede tal resposta.
Como aqui utilizado, EC50 refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste determinado que desencadeia uma resposta dependente de dose a 50% de expressão máxima de uma determinada resposta que é induzida, provocada ou potenciada por um composto de teste determinado. 34
Como aqui utilizado uma sulfonamida que é selectiva para ETA refere-se a sulfonamidas que exibem uma IC50 que é pelo menos cerca de 10 vezes mais baixa no que diz respeito a receptores ETA do que receptores ETB.
Como aqui utilizado, uma sulfonamida que é selectiva para ETB refere-se a sulfonamidas que exibem uma IC50 que é pelo menos cerca de 10 vezes mais baixa no que diz respeito a receptores ETB do que receptores ETA.
Como aqui utilizado, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, hidratos, solvatos ou outros derivados dos compostos incluem quaisquer tais sais, ésteres e outros derivados dos compostos que podem ser preparados por especialistas nesta técnica utilizando métodos conhecidos para tal derivatização e que produzem compostos que podem ser administrados a animais ou humanos sem efeitos tóxicos substanciais e que são quer farmaceuticamente aceitáveis ou são pró-fármacos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, incluindo mas não limitados a sais de sódio, sais de potássio, sais de lítio, sais de cálcio e sais de magnésio; sais de metais de transição, tal como sais de zinco, sais de cobre e sais de alumínio; sais de contra-ião policatiónico, tais como mas não limitados a sais de amónio e amónio substituído e sais de aminas orgânicas, tais como hidroxialquilaminas e alquilaminas; sais de ácidos minerais, tais ; como não limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butirato, valerato e fumaratos. Também estão aqui contemplados os ésteres correspondentes. 35
Como aqui utilizado, a referência a "sais de sódio" refere-se a sais de quaisquer compostos de sódio nos quais o contra-ião inclui Na+ e pode incluir outros iões, tais como hpc>42“; a referência a um "sal de sódio" (em vez de sais de sódio) refere-se de um modo especifico a um sal no qual Na+ é o contra-ião.
Como aqui utilizado, o tratamento significa qualquer modo no qual os sintomas de uma condição, distúrbio ou doença são melhorados ou de outro modo alterados de um modo benéfico. 0 tratamento compreende também qualquer utilização farmacêutica das composições aqui descritas, tais como utilização como agentes contraceptivos.
Como aqui utilizado, o melhoramento dos sintomas de um determinado distúrbio através de administração de uma determinada composição farmacêutica refere-se a qualquer diminuição, seja permanente ou temporária, duradoura ou transiente que pode ser atribuída a ou associada à administração da composição.
Como aqui utilizado, puro de um modo substancial significa suficientemente homogéneo de modo a parecer livre de impurezas detectáveis de um modo imediato como determinado através de métodos padrão de análise, tais como cromatografia em camada fina (TLC), electroforese em gel e cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), utilizados por especialistas na técnica para determinar tal pureza, ou puro de um modo suficiente de modo a que a purificação adicional não iria alterar de um modo detectável as propriedades físicas e químicas, tais como actividades enzimáticas e biológicas, da substância. Os métodos para purificação dos compostos para produzir compostos 36 quimicamente puros de um modo substancial são conhecidos por especialistas na técnica. Um composto quimicamente puro de um modo substancial pode, contudo, ser uma mistura de estereoisómeros. Em tais exemplos, a purificação adicional poderia aumentar a actividade especifica do composto.
Como aqui utilizado, actividade biológica refere-se às actividades in vivo de um composto ou respostas fisiológicas que resultam da administração in vivo de um composto, composição ou outra mistura. A actividade biológica compreende, assim, efeitos terapêuticos e actividade farmacêutica de tais compostos, composições e misturas.
Como aqui utilizado, a estabilidade aumentada de uma formulação significa que a percentagem de componente activo presente na formulação, como determinada através de ensaios conhecidos por especialistas na técnica, tais como cromatografia liquida de alta eficiência, cromatografia gasosa, e os semelhantes, a um dado periodo de tempo após a formulação é mais elevada de um modo significativo que a percentagem de componente activo presente noutra formulação no mesmo periodo de tempo após a preparação da formulação. Neste caso, diz-se que a formulação anterior possui estabilidade aumentada relativamente à segunda formulação.
Como aqui utilizado, um pró-fármaco é um composto que, após administração in vivo, é metabolizado ou convertido de outro modo na forma activa do composto de um modo biológico, farmacêutico ou terapêutico. Para produzir um pró-fármaco, o composto farmaceuticamente activo é modificado de modo a que o composto activo irá ser regenerado através de processos metabólicos. 0 pró-fármaco 37 pode ser desenhado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos secundários ou de toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco. Em virtude do conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismo de fármaco in vivo, os especialistas nesta técnica, uma vez sendo conhecido um composto farmaceuticamente activo, podem desenhar pró-fármacos do composto (ver, e. q., Nogrady (1995) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque, páginas 388-392) . Por exemplo, o sulfatiazol de succinilo é um pró-fármaco de 4-amino-N-(2-tiazoil)benzenosulfonamida (sulfatiazol) que apresenta características de transporte alteradas.
Como aqui utilizado, isoster de ácido significa um grupo que é ionizado de um modo significativo a pH fisiológico. Exemplos de isosteres de ácido apropriados incluem sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoilo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoilo ou heteroarilsulfonilcarbamoilo.
Como aqui utilizado, halo ou halogeneto refere-se aos átomos de halogéneo: F, Cl, Br e I.
Como aqui utilizado, pseudohalogenetos são compostos que se comportam de um modo substancialmente semelhante a halogenetos. Tais compostos podem ser utilizados da mesma maneira e tratados da mesma maneira como halogenetos (X, no qual X é um halogéneo, tal como Cl ou Br). Pseudohalogenetos incluem, mas não estão limitados a cianeto, cianato, tiocianato, selenocianato e azida. 38
Como aqui utilizado, haloalquilo refere-se a um radical alquilo inferior no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo incluindo, mas não limitados a, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluoroetilo, e os semelhantes.
Como aqui utilizado, alquilo significa um grupo de hidrocarbono alifático que é uma cadeia linear ou ramificada que tem de um modo preferido cerca de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquilo preferidos são grupos alquilo inferiores os quais são alquilos que contêm 1 até cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo inferiores tais como metilo, etilo ou propilo estão ligados a uma cadeia alquilo linear. 0 grupo alquilo pode ser não substituído ou substituído de um modo independente por um ou mais grupos, tais como, mas não limitados a: halo, carboxi, formilo, sulfo, sulfino, carbamoilo, amino e imino. Grupos alquilo modelo incluem metilo, etilo, propilo, ácido metanóico, ácido etanóico, ácido propanóico, ácido etanosulfínico e ácido sulfónico de etano.
Como aqui utilizado o termo inferior descreve grupos alquilo, alquenilo e alquinilo que contêm cerca de 6 átomos de carbono ou menos. É também utilizado para descrever grupos arilo ou grupos heteroarilo que contêm 6 ou menos átomos de carbono no anel. Alquilo inferior, alquenilo inferior, e alquinilo inferior refere-se a cadeias de carbono que têm menos do que cerca de 6 carbonos. Em formas de realização preferidas dos compostos aqui providenciados que incluem porções de alquilo, alquenilo, ou alquenilo incluem porções de alquilo inferior, alquenilo inferior, e alquinilo inferior. 39
Como aqui utilizado, alquenilo significa um grupo de hidrocarbono alifático que contém uma ligação dupla carbono-carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada contendo a partir de cerca de 2 até cerca de 10 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenilo preferidos têm 2 até cerca de 4 átomos de carbono na cadeia. Ramificada significa que um ou mais grupos alquilo inferior ou alquenilo inferior estão ligados a uma cadeia linear de alquenilo. O grupo alquenilo pode ser não substituído ou substituído de um modo independente por um ou mais grupos, tais como halo, carboxi, formilo, sulfo, sulfino, carbamoilo, amino e imino. Grupos alquenilo modelo incluem etenilo, propenilo, carboxietenilo, carboxipropenilo, sulfinoetenilo e sulfonoetenilo.
Como aqui utilizado, alquinilo significa um grupo alifático de hidrocarbono que contém uma ligação tripla carbono-carbono e o qual pode ser linear ou ramificado contendo cerca de 2 a 10 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo, alquenilo ou alquinilo inferiores estão ligados a uma cadeia de alquinilo linear. Um grupo alquinilo modelo é etinilo.
Como aqui utilizado, arilo significa um sistema em anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contendo 3 a 15 ou 16 átomos de carbono, de um modo preferido a partir de 5 até 10. Grupos arilo incluem, mas não estão limitados a grupos, tais como fenilo, fenilo substituído, naftilo, naftilo substituído, nos quais o substituinte é alquilo inferior, halogéneo, ou alcoxi inferior. Grupos arilo preferidos são grupos arilo 40 inferiores que contêm menos do que 7 carbonos na estrutura de anel.
Como aqui utilizado, a nomenclatura alquilo, alcoxi, carbonilo, etc. é utilizada como é entendido de um modo geral por especialistas nesta técnica. Por exemplo, como aqui utilizado alquilo refere-se a cadeias saturadas de carbono que contêm um ou mais carbonos; as cadeias podem ser lineares ou ramificadas ou incluir porções cíclicas ou ser cíclicas. Como aqui utilizado, alicíclico refere-se a grupos arilo que são cíclicos.
Como aqui utilizado, cicloalquilo refere-se a cadeias de carbono cíclicas saturadas; cicloalquenilo e cicloalquinilo referem-se a cadeias de carbono cíclicas que incluem pelo menos uma ligação dupla ou tripla insaturada, de um modo respectivo. As porções cíclicas das cadeias de carbono podem incluir um anel ou dois ou mais anéis fundidos.
Como aqui utilizado, cicloalquenilo significa um sistema em anel não aromático monocíclico ou multicíclico que contém uma ligação dupla carbono-carbono e que tem cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono. Anéis monocíclicos de cicloalquenilo modelo incluem ciclopentenilo ou ciclohexenilo; é preferido ciclohexenilo. Um anel multicíclico de cicloalquenilo modelo é norbomilenilo. O grupo cicloalquenilo pode ser substituído de um modo independente por um ou mais halo ou alquilo.
Como aqui utilizado, "haloalquilo" refere-se a um radical alquilo inferior no qual um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos por halogéneo, incluindo, mas 41 não limitados a, clorometilo, trifluorometilo, l-cloro-2-fluoroetilo e os semelhantes.
Como aqui utilizado, "haloalcoxi" refere-se a RO- no qual R é um grupo haloalquilo.
Como aqui utilizado, "carboxamida" refere-se a grupos de fórmula RpCONH2 no qual R é seleccionado a partir de alquilo ou arilo, de um modo preferido alquilo inferior ou arilo inferior e p é 0 ou 1.
Como aqui utilizado, "alquilaminocarbonilo" refere-se a -C(0)NHR no qual R é hidrogénio, alquilo, de um modo preferido alquilo ou arilo inferiores, de um modo preferido arilo inferior.
Como aqui utilizado "dialquilaminocarbonilo" como aqui utilizado refere-se a -C(0)NR'R no qual R' e R são seleccionados de um modo independente a partir de alquilo ou arilo, de um modo preferido alquilo inferior ou arilo inferior; "carboxamida" refere-se a grupos de fórmula NR'COR.
Como aqui utilizado, "alcoxicarbonilo" como aqui utilizado refere-se a -C(0)0R no qual R é alquilo, de um modo preferido alquilo ou arilo inferiores, de um modo preferido arilo inferior.
Como aqui utilizado, "alcoxi" e "tioalcoxi" referem-se a RO- e RS-, nos quais R é alquilo, de um modo preferido alquilo ou arilo inferiores, de um modo preferido arilo inferior. 42
Como aqui utilizado, "haloalcoxi" refere-se a RO- no qual R é um grupo haloalquilo.
Como aqui utilizado, " aminocarbonilo" refere-se a -C(0)NH2.
Como aqui utilizado, "alquilaminocarbonilo" refere-se a -C (0)NHR no qual R é alquilo, de um modo preferido alquilo ou arilo inferiores, de um modo preferido arilo inferior.
Como aqui utilizado, "alcoxicarbonilo" refere-se a -C(0)0R no qual R é alquilo, de um modo preferido alquilo inferior.
Como aqui utilizado, cicloalquilo refere-se a cadeias de carbono cíclicas saturadas; cicloalquenilo e cicloalquinilo referem-se a cadeias de carbono cíclicas que incluem pelo menos uma ligação tripla insaturada. As porções cíclicas das cadeias de carbono podem incluir um anel ou dois ou mais anéis fundidos.
Como aqui utilizado, alquilenodioxi significa um grupo -0-alquil-0 no qual o grupo alquilo é como descrito de um modo prévio. Um análogo de substituição de alquilenodioxi significa um alquilenodioxi no qual um ou ambos dos átomos de oxigénio é substituído por um átomo ou grupo de átomos de comportamento semelhante tais como, S, N, NH, Se. Um grupo de substituição alquilenodioxi modelo é etileno-bis(sulfandiilo). Alquilenotioxioxi é -S-alquil-0-, -0-alquil-S- e alquilenoditioxi é S-alquil-S-. 43
Como aqui utilizado, heteroarilo significa um sistema em anel aromático monociclico ou fundido no qual um ou mais dos átomos de carbono no sistema em anel é(são) substituído(s) por um elemento(s) excepto carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre. Grupos cíclicos preferidos contêm um ou dois anéis fundidos e incluem a partir de cerca de 3 até cerca de 7 membros em cada anel. Semelhantes a "grupos arilo", os grupos heteroarilo podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Grupos heteroarilo modelo incluem pirazinilo, pirazolilo, tetrazolilo, furanilo, (2- ou 3-)tienilo, (2-,3- ou 4-)piridilo, imidazoilo, pirimidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, indolilo, isoquinolinilo, oxazolilo e 1,2,4-oxadiazolilo. Grupo heteroarilo preferidos incluem anéis de 5 a 6 membros que contêm azoto, tal como pirimidinilo.
Como aqui utilizado, alcoxicarbonilo significa um grupo alquilo-O-CO-. Grupos alcoxicarbonilo modelo incluem metoxi- e etoxicarbonilo.
Como aqui utilizado, carbamoilo significa -CONH2. Como com todos os grupos aqui descritos, estes grupos podem ser não substituídos ou substituídos. Carbamoilo substituído inclui grupos tais como -CONY2Y3 no qual Y2 e Y3 são de um modo independente hidrogénio, alquilo, ciano(alquilo inferior), aralquilo, heteroaralquilo, carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior substituído por arilo), carboxi(alquilo inferior substituído por carboxi), carboxi(alquilo inferior substituído por hidroxi), carboxi(alquilo inferior substituído por heteroarilo), carbamoil(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo inferior) ou alcoxicarbonil(alquilo inferior substituído 44 por arilo), sendo que apenas um de Y2 e Y3 pode ser hidrogénio e quando um de Y2 e Y3 é carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior substituído por arilo), carbamoil(alquilo inferior), alcoxicarbonil(alquilo inferior) ou alcoxicarbonil(alquilo inferior substituído por arilo) então o outro de Y2 e Y3 é hidrogénio ou alquilo. Preferidos para Y2 e Y3 são de um modo independente hidrogénio, alquilo, ciano(alquilo inferior), aralquilo, heteroaralquilo, carboxi(alquilo inferior), carboxi(alquilo inferior substituído por arilo) e carbamoil(alquilo inferior).
Como aqui utilizado, qualquer seu derivado correspondente a N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-3-metil-3-isoxazolilo), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo) refere-se a compostos nos quais Ar2 é o mesmo que o composto apresentado de um modo específico, mas Ar1 é N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(3,4-dimetil-5-isoxazolilo), N-(4-halo-5-metil-3-isoxazolilo), N-(4-halo-3-metil-5-isoxazolilo) ou N-(4,5-dimetil-3-isoxazolilo) nos quais halo é qualquer halogeneto, de um modo preferido Cl ou Br.
Como aqui utilizado, as abreviações para quaisquer grupos de protecção, aminoácidos e outros compostos, estão, a menos que indicado o contrário, de acordo com a sua utilização comum, abreviações reconhecidas, ou a Nomenclatura IUPAC-IUB Comission on Biochemical (ver, (1972) Biochem. 11: 942-944). 45 A. Compostos para utilização no tratamento de doenças mediadas por endotelina São providenciados compostos, composições e métodos para tratar doenças mediadas por endotelina utilizando os compostos de fórmula I. Em particular, os compostos aqui providenciados são sulfonamidas de tienilo substituído por arilo, furanilo, pirrolilo ou fenilo, onde o grupo arilo é tetra-, penta- ou hexasubstituído, de um modo preferido tetra- ou pentasubstituído. Sulfonamidas preferidas de um modo particular são sulfonamidas de tiofeno de N-isoxazolilo em que o tiofeno é substituído por um grupo arilo o qual tem apenas um ou dois substituintes de hidrogénio. Se o grupo arilo é tetrasubstituído, este é substituído de um modo preferido nas posições 1, 2, 4 e 6 e um destes substituintes irá ser um grupo polar, tal como hidroxilo, acetoxi, carboxilo, sulfonilo, acilo, heteroarilo, oxima, halogeneto, pseudohalogeneto e carboxamida. Se o grupo arilo é substituído nas posições 2, 4 e 6 por grupos não polares, tais como grupos alquilo, de um modo mais específico grupos metilo, então o grupo arilo é penta- ou hexasubstituído de um modo preferido. Em grupos arilo pentasubstituídos, o quarto substituinte é a ligação ao anel de tiofeno, furano, pirrole ou benzeno, e o quinto substituinte é um grupo polar de um modo preferido, tal como hidroxilo, acetoxi, carboxilo, sulfonilo, acilo, heteroarilo, oxima, halogeneto, pseudohalogeneto e carboxamida.
Os compostos aqui descritos apresentam boa biodisponibilidade, tempo de meia vida in vivo relativamente longo, boa tolerância e boa eficácia em modelos animais in vivo e outros modelos apropriados. 46
Em formas de realização aqui descritas em detalhe, Ar1 é um 3- ou 5-isoxazolilo e as sulfonamidas têm fórmula III:
RA R1
JL
r5· SOrNH O* ...''iç. ΐ f 0
Rv SOrNH \—/ , λ R*
>-M X -ÍR\ i J R**" VY?' ÍR).
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rS vV R\ \_r-· J (r\ R R, ^ , r\ r^ r x S0“NÍ /L·-R,
i T
N “O ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, nos quais R1 e R2 são quer (i), (ii) ou (iii) como se segue: (i) R1 e R2 são seleccionados cada de um modo independente a partir de H, NH2, N02, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido substituído ou não substituído, e ureido substituído ou não substituído, nos quais as porções alquilo, alquenilo e alquinilo contêm a partir de 1 até cerca de 14 átomos de 47 carbono e são quer cadeias lineares ou ramificadas ou cíclicas, e as porções arilo contêm a partir de 4 até cerca de 16 átomos de carbono, excepto que R2 não é halogeneto ou pseudohalogeneto; ou, (ii) R1 e R2 juntamente formam -(CH2)n-, onde n é 3 a 6; ou (iii) R1 e R2 juntamente formam 1,3-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-); M é -C(Y)-W, (CH2)mC (Y) (CH2) r, (CH2)mC(Y)NH(CH2)r, (CH2) m ( CH=CH) (CH2) r, (CH2)mC (Y) (CH2) 3NH (CH2) r, C=N(OH) (CH2)r, CH(CH3)C(Y) (CH2) m (CH=CH) (CH2)r, (CH2) r, (CH2) r0, (CH2)S(0)n onde n é 0-2, no qual m, s e r são cada de um modo independente 0 a 6, de um modo preferido 0 a 3, onde W é O, NH ou (CH2)z em que z é 0 a 6, de um modo preferido 0 a 3, de um modo mais preferido 1; e Y é O, S, ou juntamente com R8 e os átomos aos quais estes estão ligados, formam um anel de 3 a 16 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo preferido um anel de 5 a 6 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo mais preferido anel heterocíclico de 6 membros não substituído ou substituído; M é de um modo preferido -C(Y)-W ou (CH2)Z; R3 e R4 são seleccionados de um modo independente entre hidrogénio, halo, ciano, cianoalquilo, C(0)R41, alquilo, alquenilo, cicloalquilo e arilo, ou juntamente formam alquileno ou alquenileno, onde R41 é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alqui1sulfonilamino, ari1sulfonilamino, alqui1sulfonilalquilamino, alqui1sulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino ou arilsulfonilarilamino; Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto; a e b são cada de um modo independente 0 ou 1; 48 R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionadas cada de um modo independente a partir de (i) ou (ii) como se segue: (i) R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados cada de um modo independente entre H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, ciano, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil- aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloretos de sulfonilo, aminoácidos, hexoses, O-glicósidos, riboses, alquilo inferior, CN, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, (CH2)xCH3, (CH2) χΝΗ-alquilo inferior, - (CH2) XC (0) NH2, um aminoácido D-, L- ou racémico, uma amida primária ou secundário, O-glicósido, uma hexose ou ribose, -S(0)2NH2, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, (CH2)xC00H, - (CH2)xCH (COOH) (CH2) yCH3, C02-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C (0) (CH2) XS (02) (CH2) yCH3, C(=N- OR38) (CH2)yCH3, -C(0)C(0) (CH2)yCH3, - (CH2) XN (CH3) 2, S(0)2NHR5°, OS (0) 2NR38R39, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(0)NHR5°, (CH2)x0H, e -C(0)N(H)N(H)RSO; onde R e R sao seleccionadas cada de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo, e são seleccionados cada 49 de um modo preferido a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e haloalquilo inferior, x e y são cada de um modo independente 0 a 14; e R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; ou (ii) pelo menos dois de R5, R6, R7, R8 e R9, os quais substituem carbonos adjacentes no anel, juntamente formam alquilenodioxi, alquilenotioxioxi ou alquilenoditioxi (i ,e. -0- (CH2) n-0—, —S— (CH2) n-0—, -S-(CH2) n-S-, onde n é 1 até 4, de um modo preferido 1 ou 2) o qual é não substituído ou substituído através da substituição de um ou mais hidrogénios por halogeneto, alquilo inferior, alcoxi inferior ou haloalquilo inferior, e os outros de R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados como em (i); e X é -C (R3) =C (R4)-, S, 0 ou NR11, onde R11 é hidrogénio ou contém até cerca de 30 átomos de carbono, de um modo preferido 1 até 10, de um modo mais preferido 1 até 6 e é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(0)R16 e S(0)nR15 no qual n é 0-2; R15 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo ou cicloalquinilo; R11 e R16 são não substituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes seleccionados cada de um modo independente a partir de Z, o qual como aqui definido inclui hidrogénio, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoácidos, amidas primárias e secundárias, O-glicósidos, hexoses, riboses, alquiarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, OH, CN, C (O) R16, OC (O) R16, C02R16, 0C02R16, SH, S(0)nR16 no qual n é 0- 50 2, NHOH, NR12R16, Ν02, Ν3, OR16, R12NCOR16 e CONR12R16; R16 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cloreto, NHR50, alquilarilo, alquilheteroarilo ou -(CH2)xOH; R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; x é 0 a 14; R12, o qual é seleccionado de um modo independente a partir de R11 e Z, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C (O) R17 e S(0)nR17 no qual n é 0-2; R17 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo ou cicloalquinilo; R12 e R16 podem juntamente formar alquileno; cada de R11, R12, R15 e R16 podem ser adicionalmente substituídos por quaisquer dos grupos apropriados daqueles apresentados para Z.
Em todas as formas de realização aqui descritas, X é de um modo preferido S ou -C (R3) =C (R4)-, de um modo mais preferido S ou -CH=CH-, de um modo muito preferido S.
Numa forma de realização, M é de um modo preferido -C(Y)-W- e os compostos para utilização nas composições e métodos aqui providenciados têm a fórmula IV: 51
ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde R1-R9, X, Y, W, Y1, Y2, a e b são como acima definido.
Nestas formas de realização, os compostos são de um modo preferido de fórmula IV, onde X é S ou -CH=CH-, de um modo preferido S; R1 é halo ou alquilo inferior; R2 é alquilo inferior; R3 e R4 são cada hidroqénio; R5 é alquilo inferior ou - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3; R6 é alquilo inferior, -(CH2) XC (0) (CH2) yCH3 ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(0)2NHR5° e OS (0) 2NR38R39; onde R38 e R39 são seleccionados cada de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo, e são seleccionados cada de um modo preferido a partir de hidrogénio, alquilo 52 inferior, alcoxi inferior e haloalquilo inferior; x e y são cada de um modo independente 0 a 14; e R50 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; Y e R são seleccionados a partir de (i) ou (ii) como se segue: (i) Y é 0; e R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C(0)(CH2) XS (0) 2(CH2)yCH3 ou C(=N-OR38) (CH2)yCH3; ou Y e R8 juntamente com os átomos aos quais estes estão ligados, formam um anel de 3 a 16 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo preferido um anel de 5 a 6 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo mais preferido um anel heterocíclico de 6 membros não substituído ou substituído, de um modo preferido Y e R8 juntamente formam -C0-N= ou -C0-C(CN)=; R9 é Η; Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto; a é 1 se Y2 é carbono; a é 0 se Y2 é azoto; b é 1 se Y1 é carbono; b é 0 se Y1 é azoto; e W é NH.
Em formas de realização preferidas de um modo particular, os compostos de fórmula IV são sulfonamidas-3 substituídas na posição 2 que têm fórmula V:
53 e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde X é S ou -CH=CH-, de um modo preferido S; R1 é halo ou alquilo inferior; R2 é alquilo inferior; R3 e R4 são cada hidrogénio; R5 é alquilo inferior ou - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3; R6 é alquilo inferior, -(CH2) XC (0) (CH2) yCH3 ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(0)2NHR5° e OS (0) 2NR38R39; 3 8 3 9 onde R e R são seleccionados cada de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo, e são seleccionados cada de um modo preferido a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e haloalquilo inferior; x e y são cada de um modo independente 0 a 14; e R50 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; Y e R8 são seleccionados a partir de (i) ou (ii) como se segue: (i) Y é 0; e R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C(0)(CH2) XS (0) 2(CH2) yCH3 ou C(=N-OR38) (CH2)yCH3; ou (ii) Y e R8 juntamente com os átomos aos quais estes estão ligados, formam um anel de 3 a 16 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo preferido um anel de 5 a 6 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo mais preferido um anel heterocíclico de 6 membros não substituído ou substituído, de um modo preferido Y e R8 juntamente formam -C0-N= ou -C0-C(CN)=; R9 é Η; Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto; a é 1 se Y2 é carbono; a é 0 se Y2 é 54 azoto; b é 1 se Y1 é carbono; b é 0 se Y1 é azoto; e W é NH.
Em formas de realização mais preferidas, os compostos são de fórmula V, onde R1 é halogeneto ou alquilo inferior; de um modo preferido Cl ou Me; de um modo mais preferido Me. Nestas formas de realização, R2 é alquilo inferior, de um modo preferido Me; e R3 e R4 são cada H.
Em formas de realização aqui descritas em detalhe, os compostos são de fórmula V, onde R5 é Me ou acetilo, de um modo preferido Me; R6 é Me, acetilo ou 2-oxazolilo, de um modo preferido Me; R7 é H, Me, 0S02NMe2, OCH2-ciclopropilo, hidroxi ou S02NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo), de um modo preferido H; Y e R8 são seleccionados a partir de (i) ou (ii), de um modo preferido a partir de (i), como se segue: (i) Y é 0; e R8 é C (0) CH2S02CH3, C (0) Me, CN, C(0)N(Me)(CH2-t-Bu), S02Me, 2-oxazolilo, S02-isopropilo, S02-n-propilo, CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, Me, C(0)Et, Cl, n-propilo ou etilo; ou (ii) Y e R8 juntamente formam -C0-N= ou -C0-C(CN)=; R9 é Η; Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto, de um modo preferido carbono; a é 1 se Y2 é carbono; a é 0 se Y2 é azoto; b é 1 se Y1 é carbono; b é 0 se Y1 é azoto; e W é NH.
Assim, em formas de realização preferidas, os compostos são de fórmula V, onde X é S; R1 é Cl ou Me, de um modo preferido Me; R2 é Me; R3, R4 e R9 são Η; Y é 0; w é NH; e Y1 e Y2 são cada carbono. Nestas formas de realização, os compostos são sulfonamidas de tiofeno que têm a fórmula VI: 55
Me
ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde R1 é Cl ou Me, de um modo preferido Me; R5 é Me ou acetilo, de um modo preferido Me; R6 é Me, acetilo ou 2-oxazolilo, de um modo preferido Me; R7 é H, Me, 0S02NMe2, OCH2-ciclopropilo, hidroxi ou S02NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo), de um modo preferido H; e R8 é C (0) CH2S02CH3, C (0) Me, CN, C(0)N(Me) (CH2-t-Bu), S02Me, 2-oxazolilo, S02-isopropilo, S02-n-propilO, -CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, Me, C(0)Et, Cl, n-propilo ou etilo.
Nas formas de realização mais preferidas aqui descritas, R1, R5 e R6 são Me; R7 é hidrogénio; e R8 é C (0) Me.
Noutra forma de realização, os compostos têm a fórmula I onde Y1 e Y2 são cada azoto. Nesta forma de realização, a e b são cada de um modo preferido 0; e as outras variáveis são como descrito acima. Em formas de realização preferidas, R5, R6 e R8 são alquilo, de um modo preferido alquilo inferior, de um modo mais preferido Me; Y é 0; e W é NH. Em formas de realização mais preferidas, R3 e R4 são cada H; e X é S. Assim, os compostos desta forma de realização são sulfonamidas de N-(5-isoxazolilo) 2- ou 3-(5-pirimidinilaminocarbonil)tiofeno. 56
Os compostos preferidos das formas de realização acima descritas incluem N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, N-(2-ciano-3, 4, 6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4- cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-(3,4,6-trimetil-2-propanoilfenil)-2-tiofenocarboxamida, carboxamida de 3-{ [ (4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil]-N-[2-(1-hidroxietil)-4, 6-dimetilfenil]-2-tiofeno, carboxamida de 3-{[(4-cloro-3- metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-[(dimetilamino)carbonil]-4,6-dimetilfenil-2-tiofeno, carboxamida de 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil]-N-(2, 4-dimetil-6-[(metiloxi)etaniamidoil]fenil}-2-tiofeno, 3—{[(3 — {[ (4 — cloro-3-metil-5-isoxazolil)aminosulfonil}-2-tiofenil}-carbonil]amino}-2,4,6-trimetilfenil-N,N-dimetilsulfamato, 3 — {[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{3-[(ciclopropilmetil)-oxi]-2,4,β-trimetilfenil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofenocarboxamida, N-(2-acetil-3,4,6- trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{ [ (4- cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-ciano-3,4,6-trimetil-fenil)-2-tiofenocarboxamida, N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(4, 6-diacetil-3-hidroxi-2-propilfenil-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6[2-(metilsulfonil)acetil]-fenil]-2-tiofenocarboxamida, 3 — {[ (4 — cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-(2,4-dimetil- 57 6{[metil(2,2-dimetilpropil)amino]-carboniljfenil)-2-tiofenocarboxamida, 3-{ [(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2, 4-dimetil-6-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida, 3 — { [ (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(1, 3-oxazol)2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(2-propilsulfonil)-4,6-dimetilfenil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-(propilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{ [(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-etil-4, 6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida, N-(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)-2-(6,8-dimetil-4-hidroxi-2- benzopirimidinil)tiofeno-3-sulfonamida e N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-4-hidroxi-6,8-dimetilbenzo[b]piridina-2-il)tiofeno-3-sulfonamida.
Noutras formas de realização, X é -C (R3) =C (R4) - e os compostos são benzenosulfonamidas de fórmula VII:
e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde R1 e R2 são quer (i), (ii) ou (iii) como se segue: 58 (i) R1 e R2 são seleccionados cada de um modo independente a partir de H, NH2, N02, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido substituído ou não substituído, e ureido substituído ou não substituído, nos quais as porções alquilo, alquenilo e alquinilo contêm a partir de 1 até cerca de 14 átomos de carbono e são quer cadeias lineares ou ramificadas ou cíclicas, e as porções arilo contêm a partir de 4 até cerca de 16 átomos de carbono, excepto que R2 não é halogeneto ou peseudohalogeneto; ou, (ii) R1 e R2 juntamente formam -(CH2)n-, onde n é 3 a 6; ou, (iii) R1 e R2 juntamente formam 1,3-butadienilo (-CH=CH-=CH-); W é 0, NH ou (CH2)z em que z é 0 a 6, de um modo preferido 0 a 3, de um modo mais preferido 1; e Y é 0, S, ou juntamente com R8 e os átomos aos quais estes estão ligados, formam um anel de 3 a 16 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo preferido um anel de 5 a 6 membros não substituído ou substituído cíclico ou heterocíclico, de um modo mais preferido um anel heterocíclico de 6 membros não substituído ou substituído; M é de um modo preferido -C(Y)-W- ou (CH2)z; R3 e R4 são seleccionados de um modo independente entre hidrogénio, halo, ciano, cianoalquilo, C(0)R41, alquilo, alquenilo, cicloalquilo e arilo, ou juntamente formam alquileno ou alquenileno, onde R41 é alquilo, arilo, 59 heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino ou arilsulfonilarilamino; Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto; a e b são cada de um modo independente 0 ou 1; R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionadas cada de um modo independente a partir de (i) ou (ii) como se segue: (i) R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados cada de um modo independente entre H, OH, NHR38, CONR38R39, N02, ciano, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil- aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloretos de sulfonilo, aminoácidos, hexoses, O-glicósidos, riboses, alquilo inferior, CN, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, - (CH2) xCH3, (CH2) xNH-alquilo inferior, - (CH2) XC (0)NH2, um aminoácido D-, L- ou racémico, uma amida primária ou secundário, O-glicósido, uma hexose ou ribose, -S(0)2NH2, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH2)xC00H, -(CH2)xCH(C00H) (CH2)yCH3, C02-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C (0) (CH2)XS (02) (CH2)yCH3, C(=N-OR38) (CH2)yCH3, -C(0)C(0) (CH2)yCH3, - (CH2) XN (CH3) 2, 60 S(0)2NHR5°, OS (O) 2NR38R39, alquilarilo, alquilheteroarilo, C (O) NHR50, -(CH2)xOH, e -C(0)N(H)N(H) R50; onde R38 e R39 são seleccionadas cada de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo, e são seleccionados cada de um modo preferido a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e haloalquilo inferior, x e y são cada de um modo independente 0 a 14; e R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; ou (ii) pelo menos dois de R5, R6, R7, R8 e R9, os quais substituem carbonos adjacentes no anel, juntamente formam alquilenodioxi, alquilenotioxioxi ou alquilenoditioxi (i,e. -0-(CH2)n-0-, -S-(CH2)n-0-, -S-(CH2)n-S-, onde n é 1 até 4, de um modo preferido 1 ou 2) o qual é não substituído ou substituído através de substituição de um ou mais hidrogénios por halogeneto, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior ou haloalquilo inferior, e os outros de R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados como em (i) .
Em determinadas formas de realização, os compostos têm fórmula VII onde R3, R4 e R9 são Η; Y é O; e W é NH. R1 e R2 são, em formas de realização preferidas, seleccionados cada de um modo independente entre alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, halogeneto, pseudohalogeneto ou H, excepto que R2 não é halogeneto. R1 é de um modo preferido alquilo inferior ou halogeneto, de um modo mais preferido Me ou Cl. R2 é de um modo preferido alquilo inferior, de um modo mais preferido Me.
Em formas de realização mais preferidas, os compostos têm a fórmula VIII: 61
Me
ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, nos quais R1 é alquilo inferior ou halogeneto, de um modo preferido Me ou Cl; R5 é alquilo inferior ou - (CH2) xC (0) (CH2) yCH3; R6 é alquilo inferior, - (CH2) xC (0) (CH2) yCH3, ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, c n hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(02)NHR ou OS (0) 2NR38R39; e R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C(0)(CH2)XS (0) 2(CH2)yCH3 ou C (=N-OR38) (CH2)yCH3.
Em formas de realização mais preferidas, os compostos são de fórmula VIII onde R5 é Me ou acetilo, de um modo preferido Me; R6 é Me, acetilo ou 2-oxazolilo, de um modo preferido Me; R7 é H, Me, 0S02NMe2, OCH2-ciclopropilo, hidroxi ou S02NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo), de um modo preferido H; e R8 é C (0) CH2S02CH3, C(0)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), S02Me, 2-oxazolilo, S02-isopropilo, S02-n-propilo, CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, Me, C(0)Et, Cl, n-propilo ou etilo. Assim, em formas de realização preferidas, os compostos são de fórmula VIII na qual R5 e R6 são Me; e R7 é H. Nestas formas de realização, R8 é de um modo muito preferido C(0)Me. 62
Os compostos preferidos de fórmula VIII aqui descritos incluem N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-acetil-4,6-dimetilfenilaminocarbonil)benzenosulfonamida.
Noutras formas de realização, os compostos são de fórmula I onde M é (CH2)Z, onde z é 0 a 6, de um modo preferido 0 a 3, de um modo mais preferido 1. Assim, em formas de realização mais preferidas, os compostos de fórmula I têm a fórmula IX:
ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, nos quais R1 e R2 são quer (i), (ii) ou (iii) como se segue: (i) R1 e R2 são seleccionados cada de um modo independente a partir de H, NH2, N02, halogeneto, 63 pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido substituído ou não substituído, e ureido substituído ou não substituído, nos quais as porções alquilo, alquenilo e alquinilo contêm a partir de 1 até cerca de 14 átomos de carbono e são quer cadeias lineares ou ramificadas ou cíclicas, e as porções arilo contêm a partir de 4 até cerca de 16 átomos de carbono, excepto que R2 não é halogeneto ou pseudohalogeneto; ou, (ii) R1 e R2 juntamente formam -(CH2)n-/ onde n é 3 a 6; ou (iii) R1 e R2 juntamente formam 1,3-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-); R3 e R4 são seleccionados de um modo independente entre hidrogénio, halo, ciano, cianoalquilo, C(0)R41, alquilo, alquenilo, cicloalquilo e arilo, ou juntamente formam alquileno ou alquenileno, onde R41 é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino ou arilsulfonilarilamino; Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto; a e b são cada de um modo independente 0 ou 1; R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionadas cada de um modo independente a partir de (i) ou (ii) como se segue: (i) R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados cada de um modo independente entre H, OH, NHR38, CONR38R39, N02, ciano, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, 64 alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil- aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloretos de sulfonilo, aminoácidos, hexoses, O-glicósidos, riboses, alquilo inferior, CN, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2) xNH-alquilo inferior, - (CH2) XC (0)NH2, um aminoácido D-, L- ou racémico, uma amida primária ou secundário, O-glicósido, uma hexose ou ribose, -S(0)2NH2, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH2)xC00H, -(CH2)xCH(C00H) (CH2)yCH3, C02-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C (0) (CH2) XS (02) (CH2) yCH3, C(=N- OR38) (CH2)yCH3, -C(0)C(0) (CH2)yCH3, - (CH2) XN (CH3) 2, S(0)2NHR5°, OS (0) 2NR38R39, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(0)NHR5°, -(CH2)x0H, e -C (0)N(H)N(H)R5°; onde R38 e R39 são seleccionadas cada de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo, e são seleccionados cada de um modo preferido a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e haloalquilo inferior, x e y são cada de um modo independente 0 a 14; e R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; ou 65 (ii) pelo menos dois de R5, R6, R7, R8 e R9, os quais substituem carbonos adjacentes no anel, juntamente formam alquilenodioxi, alquilenotioxioxi ou alquilenoditioxi (i.e. -0- (CH2)n-0—, -S-(CH2)n-0-, -S- (CH2)n-S-, onde n é 1 até 4, de um modo preferido 1 ou 2) o qual é não substituído ou substituído através de substituição de um ou mais hidrogénios por halogeneto, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior ou haloalquilo inferior, e os outros de R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados como em (i); e X é -C (R3) =C (R4)-, S, 0 ou NR11, onde R11 é hidrogénio ou contém até cerca de 30 átomos de carbono, de um modo preferido 1 até 10, de um modo mais preferido 1 até 6 e é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(0)R16 e S(0)nR15 no qual n é 0-2; R15 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo ou cicloalquinilo; R11 e R16 são não substituídos ou são substituídos por um ou mais substituintes seleccionados cada de um modo independente a partir de Z, o qual como aqui definido inclui hidrogénio, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aminoácidos, amidas primárias e secundárias, O-glicósidos, hexoses, riboses, alquilarilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, OH, CN, C (O) R16, OC (O) R16, C02R16, 0C02R16, SH, S(0)nR16 no qual n é 0-2, NHOH, NR12R16, N02, N3, OR16, R12NCOR16 e CONR12R16; R16 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cloreto, 66 NHR50, alquiarilo, alquilheteroarilo ou -(CH2)xOH; R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; x é 0 a 14; R12, o qual é seleccionado de um modo independente a partir de R11 e Z, é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heteroxiciclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, C(0)R17 e S(0)nR17 no qual n é 0-2; R17 é hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo ou cicloalquinilo; R12 e R16 podem juntamente formar alquileno; cada de R11, R12, R15 e R16 podem ser adicionalmente substituídos por quaisquer dos grupos apropriados daqueles apresentados para Z.
Nestas formas de realização, R3 e R4 formam de um modo preferido -CH=CH-CH=CH- e X é de um modo preferido S. Em formas de realização mais preferidas, os compostos de fórmula IX são benzotiofeno-3-sulfonamidas substituídas na posição 2 por um grupo benzilo. Assim, em formas de realização mais preferidas, os compostos de fórmula IX têm a fórmula X.
67 ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, nos quais R1 e R2 são quer (i), (ii) ou (iii) como se segue: (i) R1 e R2 são seleccionados cada de um modo independente a partir de H, nh2, no2, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxi, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formilo, amido substituído ou não substituído, e ureido substituído ou não substituído, nos quais as porções alquilo, alquenilo e alquinilo contêm a partir de 1 até cerca de 14 átomos de carbono e são quer cadeias lineares ou ramificadas ou cíclicas, e as porções arilo contêm a partir de 4 até cerca de 16 átomos de carbono, excepto que R2 não é halogeneto ou pseudohalogeneto; ou, (ii) R1 e R2 juntamente formam -(CH2)n-, onde n é 3 a 6; ou, (iii) R1 e R2 juntamente formam 1,3-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-); Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto; a e b são cada de um modo independente 0 ou 1; R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionadas cada de um modo independente a partir de (i) ou (ii) como se segue: (i) R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados cada de um modo independente entre H, OH, NHR38, CONR38R39, N02, ciano, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxi, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilaminocarbonilo, 68 alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil- aminocarbonil)alquilo, acetoxi, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxialcoxi, hidroxialquilo, (acetoxi)alcoxi, (hidroxi)alcoxi, formilo, cloretos de sulfonilo, aminoácidos, hexoses, O-glicósidos, riboses, alquilo inferior, CN, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2) χΝΗ-alquilo inferior, - (CH2) XC (0)NH2, um aminoácido D-, L- ou racémico, uma amida primária ou secundário, O-glicósido, uma hexose ou ribose, -S(0)2NH2, hidroxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH2)xC00H, - (CH2) XCH (COOH) (CH2) yCH3, C02-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C (0) (CH2) XS (02) (CH2) yCH3, C(=N- OR38) (CH2) yCH3, -C(0)C(0) (CH2)yCH3, - (CH2) XN (CH3) 2, S(0)2NHR5°, OS (0) 2NR38R39, alquilarilo, alquilheteroarilo, C(0)NHR5°, -(CH2)x0H, e -C(0)N(H)N(H) R50; onde R e R são seleccionadas cada de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo, e são seleccionados cada de um modo preferido a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e haloalquilo inferior, x e y são cada de um modo independente 0 a 14; e R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; ou (ii) pelo menos dois de R5, R6, R7, R8 e R9, os quais substituem carbonos adjacentes no anel, juntamente formam alquilenodioxi, alquilenotioxioxi ou alquilenoditioxi (i,e. -0-(CH2)n-0-, -S-(CH2)n-0-, -S-(CH2)n-S-, onde n é 1 até 4, de um modo preferido 1 ou 2) o qual é não substituído ou substituído através de substituição de um ou mais 69 hidrogénios por halogeneto, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior ou haloalquilo inferior, e os outros de R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados como em (i) .
Em formas de realização mais preferidas, os compostos são de fórmula X na qual R1 é halo ou alquilo inferior; R2 é alquilo inferior; R5 é alquilo inferior ou - (CH2) xC (0) (CH2) yCH3,· R6 é alquilo inferior, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi, alquilo inferior, S(02)NHR5° e OS (0) 2NR38R39; onde R38 e R39 são seleccionadas cada de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcoxi, alcoxi, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo, e são seleccionados cada de um modo preferido a partir de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e haloalquilo inferior; x e y são cada de um modo independente 0 a 14; e R50 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heteroarilo; R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulf onilo, (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C (0) (CH2) XS (0) 2 (CH2) yCH3 ou C(=N- OR38) (CH2)yCH3; R9 é Η; Y1 e Y2 são cada de um modo independente carbono ou azoto; a é 1 se Y2 é carbono; a é 0 se Y2 é azoto; b é 1 se Y1 é carbono; e b é 0 se Y1 é azoto.
Nestas formas de realização, Y1 e Y2 são de um modo preferido carbono; a e b são cada 1; R5, R6 e R8 são de um modo preferido alquilo inferior, de um modo mais preferido Me; e R7 é de um modo preferido H ou S02NHR5°, onde R50 é 70 heteroarilo, de um modo mais preferido isoxazolilo, de um modo muito preferido 4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo.
Os compostos preferidos desta forma de realização incluem N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2,4,6- trimetilbenzil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida e N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo)-2-(3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)aminosulfonilo-2,4, 6-trimetilbenzil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida. São também de interesse quaisquer derivados farmaceuticamente aceitáveis, incluindo sais, ésteres, ácidos e bases, solvatos, hidratos e pró-fármacos das sulfonamidas. São preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis, de um modo particular sais de metais alcalinos, de um modo muito preferido sais de sódio. São preferidos de um modo particular sais de compostos aqui descritos onde W é alquileno, de um modo mais particular CH2. Destes derivados, os sais preferidos são sais de sódio.
Em todas as formas de realização, os substituintes preferidos também podem ser determinados através de referência à Tabela 1, a qual apresenta compostos modelo. Os compostos preferidos são aqueles da Tabela 1 que têm as actividades mais elevadas, e os substituintes preferidos são aqueles nos compostos com as actividades mais elevadas (actividade à concentração mais baixa). 71 TABELA 1 COMPOSTO ACTIVIDADE DE ETA* N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)—2 —([3,4— metilenodioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida 1,0 N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 18,1 N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 38,0 N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 18,6 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(3,4,6-trimetil-2-propanoilfenil)-2-tiofenocarboxamida 23,9 carboxamida de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(1-hidroxietil)-4,6-dimetilfenil]-2-tiofeno 26,4 carboxamida de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-[(dimetilamino)carbonil]-4,6-dimetilfenil]-2-tiofeno 14, 4 carboxamida de 3-{ [ ( 4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6[(metiloxi)etanimidoil]fenil]-2-tiofeno 23,6 3-{ [ (3-{ [(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2- tienil)carbonil]amino}—2,4,6-trimetilfenil-N,N-dimetilsulfamato 0,3 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-{3- [(ciclopropilmetil)-oxi]-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofenocarboxamida 9, 4 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofenocarboxamida 2, 0 72 Ν-(2-acetil-3,4,6-trimetilfenil)-3-{ [ (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 103,8 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida 55, 7 N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 20,7 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilfenil-2-tiofenocarboxamida 0,1 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-[2-(metilsulfonil)acetil]fenil}-2-tiofenocarboxamida 13,7 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6{[metil(2,2-dimetilpropil)amino] -carboniljfenil)-2-tiofenocarboxamida 2,7 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida 64,1 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida 3-{[(4-cloro-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(2-propilsulfonil)-4,6-dimetilfenil]2-tiofenocarboxamida 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6(propilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida 17, 9 3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-acetil]-4,5-metilenodioxifenil)-2-tiofenocarboxamida 0, 05 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida 2,4 3-{[(4-cloro-3-metil-5- 6,4 73 isoxazolil)amino]sulfonil}-2-(2,4,6-trimetilfenilacetil)tiofeno 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(3-metoxicarbonil-2,4,6-trimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida 4,7 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-acetil-4,5-metilenodioxifenil)-2-tiofenocarboxamida 0, 15 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-carbamoil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida 1, 04 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-carboxil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida LO O O 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-etil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida 3,8 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil)-2-tiofenocarboxamida 1,1 * Actividade de antagonista ETA relativa a N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-([3,4-metilenodioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida. — dados não disponíveis ou medidos como % de inibição a 100 μΜ
Os compostos aqui providenciados apresentam também propriedades farmacocinéticas melhoradas quando comparados com antagonistas de endotelina conhecidos (ver, Tabela 2, abaixo). Como apresentado na Tabela 2, os compostos aqui providenciados possuem disponibilidade oral e selectividade aumentadas quando comparados com antagonistas de endotelina conhecidos. Por exemplo, o N-(2-acetil-4,6-dimetil-fenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofeno-carboxamida apresenta uma disponibilidade oral de 148,1%, 74 enquanto que o N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3, 4-(metilenodioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida possui uma disponibilidade oral de 43,6%. Além disso, o N-(2-acetil-4,β-dimetil-fenil)-3-{[(3,4 dimetil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida apresenta uma selectividade para antagonismo de receptores ETA sobre receptores ETB de 441,000, enquanto que o N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilenodioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida possui uma selectividade de 20,950 no mesmo ensaio. A Tabela 2 providencia também dados que demonstram a tolerância melhorada tanto in vitro como in vivo, dos compostos aqui providenciados, quando comparados com antagonistas de receptores de endotelina conhecidos. Ver, EXEMPLO 24. Por exemplo, o N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2- tiofenocarboxamida tem valores de IC50 de 7,6, 126,3 e 28,0 em ensaios in vitro que medem a inibição das enzimas CP4502C9, 2C19 e 3A4, de um modo respectivo, enquanto que o N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3,4-(metilenodioxi) - 6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida possui valores de IC50 de 0,03, 0,2 e 0,09, de um modo respectivo nos mesmos ensaios. Além disso, 0 N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2- tiofenocarboxamida exibe inibição a 50% de aumento de pressão arterial pulmonar média (mpap) in vivo a 1 mg/kg de um modo aproximado num modelo de hipoxia aguda, enquanto que o N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-{[3, 4- (metilenodioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida apresenta inibição a 50% de aumento de MPAP a 2,5 mg/kg no mesmo ensaio. 75
Dados adicionais são providenciados na Tabela 2.
Assim, os compostos aqui providenciados possuem propriedades farmacocinéticas melhoradas e tolerância melhorada, como demonstrado através de ambos os ensaios in vitro e in vivo, quando comparados com antagonistas de receptores de endotelina conhecidos. TABELA 2 COMPOSTO Disponi bilidade oral§ Selecti- vidade+ ti/2 elim. (h) N- (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)—2 —([3,4 — metilenodioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida 43,6 20,950 4,5 N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 25,1 442,000 4,0 N-(2-metanosulfonilacetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 16,7 66,500 12, 2 N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)—3 — {[(3,4— dimetil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 148,1 441,000 6,0 N-(2-metanosulfonil-4,6-dimetilfenil)—3 — {[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 456,000 1,5 76 N-(2- (2-oxazolil)-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 119,000 5,3 N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 549,800 5,1 N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{ [ (4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 166,000 2,6 N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 330,000 5,3 § %
+ IC para ETb/ICso para ETA TABELA 2 (cont.) COMPOSTO CP450 2C9* CP450 2C19* CP450 3A4* N- ( 4-cloro-3-metil-5-isoxazolil) -2-([3,4-metilenodioxi)-6-metil-fenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida 0, 03 0,2 0, 09 N- (2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{ [ (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 1, 67 48,8 3,3 N-(2-metanosulfonilacetil-4, 6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 5,1 50,6 4,0 77 N- (2-acetil-4,6-dimetilfenil) - 3-{ [ (3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 7,6 126, 3 28,0 N-(2-metanosulfonil-4, 6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 5,3 6,2 13,7 N-(2-(2-oxazolil)-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida N- (2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{ [ (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 0, 77 13,53 1, 44 N- (2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{ [ (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 0, 56 4, 60 3, 86 N- (2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{ [ (3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 2, 38 14, 36 3, 30 * Valores de IC50 em μΜ. TABELA 2 (cont.) COMPOSTO Cmax (pg) Hipoxia Aguda* N- ( 4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)—2—([3, 4— metilenodioxi)-6-metilfenil)acetil]-tiofeno-3-sulfonamida 133,2 2,5 N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 58, 8 1 N-(2-metanosulfonilacetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5- 37, 3 >5 78 isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 157,2 1 N-(2-metanosulfonil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 10, 3 N-(2-(2-oxazolil)-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 66 N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida LO 1 a 5 N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 49,5 N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenosulfonamida 85,8 1 a 5 * Modelo in vivo, dose para atingir inibição a 50% de aumento de pressão arterial pulmonar média (mg/kg) B. Preparação dos compostos A preparação de alguns dos compostos acima e outros que possuem actividades de requisito está apresentada nos Exemplos. Os compostos cuja sintese não está exemplificada de um modo explicito podem ser sintetizados através de modificação de rotina de um ou mais métodos descritos em detalhe nos Exemplos através de substituição dos reagentes apropriados disponíveis de um modo imediato.
Muitos dos compostos aqui descritos são derivados de 3-sulfamoil-2-arilaminocarboniltiofeno. Em geral, estes compostos podem ser preparados através de acoplamento do 79 ácido 3-sulfamoiltienilcarboxílico apropriado com uma anilina substituída ou não substituída.
Os ácidos 3-sulfamoiltienilcarboxílicos podem ser preparados através de uma variedade de métodos conhecidos por especialistas na técnica. Em geral, a maioria da síntese envolve a condensação de um cloreto de carboalcoxitienilsulfonilo com um aminoisoxazol em piridina seca ou em tetrahidrofurano (THF) e hidreto de sódio. A hidrólise subsequente do grupo carboalcoxi providencia os ácidos desejados. Os cloretos de sulfonilo e aminoisoxazóis podem ser obtidos quer de um modo comercial ou sintetizados de acordo com métodos descritos nos Exemplos ou utilizando outros métodos disponíveis aos especialistas nesta técnica (ver, e.g., Patente U.S. N°s 4,659,369, 4,861,366 e 4, 753, 672) .
Por exemplo, os cloretos de tienilsulfonilo podem ser preparados através dos métodos seguintes. Um precursor de 3-sulfamoiltiofeno pode ser bromado na posição 2 através de reacção com, por exemplo, bromo ou N-bromosuccinimida. A troca metal-halogéneo subsequente por um alquilítio, e.g., n-butilítio, e reacção com dióxido de carbono providencia o ácido desejado. De um modo alternativo, um derivado de ácido 2-tienilcarboxílico pode ser sulfonado na posição 3 através de reacção com, e.g., trióxido de enxofre em ácido sulfúrico. A conversão do ácido sulfónico resultante a cloreto de sulfonilo (através de reacção com pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, ou cloreto de oxalilo) seguida de reacção com a amina apropriada providencia o derivado de ácido sulfamoiltienilcarboxílico desejado. 0 intermediário cloreto de sulfonilo pode ser também preparado de um modo 80 directo através de reacção do derivado de ácido tienilcarboxilico com ácido clorosulfónico.
As N-(alquilisoxazolil)sulfonamidas podem ser preparadas através da condensação de um aminoisoxazol com um cloreto de sulfonilo em piridina seca com ou sem o catalisador 4-(dimetilamino)piridina. As N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)sulfonamidas e N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)sulfonamidas podem ser preparadas a partir do aminodimetilisoxazol correspondente, tal como 5-amino-3,4-dimetilisoxazol. Por exemplo, foi preparada N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(carbometoxi)tiofeno-3-sulfonamida a partir de cloreto de 2-metoxicarboniltiofeno-3-sulfonilo e 5-amino-3,4-dimetil-isoxazol em pirimidina seca.
As N-(4-haloisoxazolil)sulfonamidas podem ser preparadas através de condensação de amino-4-haloisoxazol com um cloreto de sulfonilo em THF com hidreto de sódio como uma base. Por exemplo, foi preparada N-(4-bromo-3-metil-5-isoxazolil)tiofeno-2-sulfonamida a partir de 5-amino-4-bromo-3-metilisoxazol e cloreto de tiofeno-2-sulfonilo em THF e hidreto de sódio.
Estas sulfonamidas podem também ser preparadas a partir do cloreto de sulfonilo correspondente e o aminoisoxazol em piridimina com ou sem uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopirimidina (DMAP). Em alguns casos, o composto bis-sulfonilo é obtido como o produto principal ou exclusivo. Os produtos bis-sulfonados podem ser hidrolizados de um modo imediato na sulfonamida utilizando hidróxido de sódio aquoso e um co-solvente apropriado, tal como metanol ou tetrahidrofurano, de um modo geral à temperatura ambiente. 81
As anilinas substituídas podem ser sintetizadas através de nitração do precursor benzeno substituído apropriado com, e.g., uma mistura de ácido nítrico e sulfúrico, ou tetrafluoroborato de nitronio. A redução do composto aromático nitro resultante com, e.g., pó de zindo, hidrogenação catalítica, cloreto estanoso, ou qualquer outro método conhecido por especialistas na técnica, origina a anilina desejada. 0 acoplamento do ácido tienilcarboxílico com a anilina pode ser efectuado através de conversão do ácido no imidazol de acilo correspondente (através de reacção com, e.g., carbonildiimidazol) ou cloreto de acilo (através de reacção com, e.g., cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo), seguida de reacção com a anilina para originar os compostos de arilaminocarboniltiofeno desejados.
Alguns dos compostos aqui descritos são derivados de 3-sulfamoil-2-benzilaminocarboniltiofeno. Na preparação destes compostos, a anilina na preparação acima é substituída por uma benzilamina. As benzilaminas apropriadas podem ser sintetizadas através de reacção do halogeneto de benzilo correspondente com azida, seguida de redução da azida de benzilo resultante através de, e.g., hidrogenação catalítica ou tratamento com uma trialquil- ou triarilfosfina.
Outros compostos aqui descritos são derivados de 3-sulfamoil-2-arilacetiltiofeno. Estes compostos podem ser gerados através de adição de um halogeneto de benzilmagnésio apropriado a um derivado de ácido 3-sulfamoil-2-tienilcarboxílico, tal como uma N-metil-N-metoxiamida. Esta amida pode ser preparada através de 82 reacção do ácido com carbonildiimidazol, seguida de reacção com N-metil-N-metoxiamina.
Alguns dos compostos aqui descritos podem ser preparados através do método descrito no Esquema I:
onde R1 é halogéneo ou alquilo inferior com cloro e metilo sendo preferidos.
Para compostos de fórmula A, R60 é retirado com CO para formar um ácido carboxilico ou derivado. Neste exemplo R60 é OR4 de um modo preferido onde R4 é alquilo inferior ou alcoxialquilo, com metilo ou metoximetilo sendo preferidos, ou qualquer outro grupo consistente com a química pretendida.
Para compostos de fórmulas C ou D, R60 é OR4, OH, halogéneo, ou outro grupo de activação de ácido carboxilico 83 consistente com as transformações químicas pretendidas sendo cloro preferido de um modo especial.
Para compostos de fórmulas D e F, R61 é qualquer grupo protector de sulfonamida consistente com a química pretendida, por exemplo metoximetilo.
Para compostos de fórmula E, Ar pode ser qualquer anel aromático ou heterocíclico com benzeno e pirimidina sendo preferidos.
Podem também ser desenhados e preparados pró-fármacos e outros derivados dos compostos apropriados para administração em humanos através de métodos conhecidos por especialistas na técnica (ver, e.g., Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford
University Press, Nova Iorque, páginas 388-392).
Os compostos aqui descritos foram sintetizados e testados quanto à actividade em ensaios in vitro e, em alguns casos, em modelos animais in vivo. As análises de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa, espectroscopia de infravermelhos e cromatografia líquida de alta eficiência indicam que os compostos sintetizados têm estruturas consistentes com aquelas esperadas para tais compostos e são de um modo geral maiores do que pureza a 95%. Todos os compostos aqui exemplificados ou descritos exibem actividade como antagonistas de endotelina. C. Avaliação da bioactividade dos compostos
Os procedimentos padrão fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos estão disponíveis para testar os compostos para 84 identificar aqueles que possuem quaisquer actividades biológicas de um péptido de endotelina ou a capacidade para interferir com ou inibir péptidos de endotelina. Os compostos que exibem actividades in vivo, tal como a capacidade de se ligar a receptores de endotelina ou para competir com um ou mais dos péptidos de endotelina para se ligarem a receptores de endotelina podem ser utilizados nos métodos para isolamento de receptores de endotelina e nos métodos para distinguir as especificidades de receptores de endotelina, e são candidatos para utilização nos métodos de tratamento de distúrbios mediados por endotelina.
Assim, podem ser identificados outros compostos preferidos de fórmulas I e II, em adição àqueles aqui identificados de um modo especifico, que são antagonistas ou agonistas de endotelina utilizando ensaios de rastreio. 1. Identificação de compostos que modulam a actividade de um péptido de endotelina
Os compostos são testados quanto à capacidade de modular a actividade de endotelina-1. São conhecidos numerosos ensaios por especialistas na técnica para avaliar a capacidade de compostos de modular a actividade de endotelina (ver, e.g., Patente U.S. N° 5,114,918 para Ishikawa et al.; EP Al 0 436 189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Outubro, 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176). Os estudos in vitro podem ser comprovados por estudos in vivo (ver, e.q., Patente U.S. N° 5,114,918 para Ishikawa et al.; EP Al 0 436 189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Outubro, 1991)) e a actividade farmacêutica pode ser assim avaliada. Tais ensaios estão descritos nos Exemplos aqui descritos e 85 incluem a capacidade de competir para ligação a receptores ETa e ETb presentes em membranas isoladas a partir de linhas celulares que foram manipuladas geneticamente para expressar quer receptores eta ou etb nas suas superfícies celulares.
As propriedades de um antagonista potencial podem ser determinadas como uma função da sua capacidade de inibir uma actividade induzida por endotelina in vitro utilizando um determinado tecido, tal como uma veia porta e aorta de ratazana assim como útero, traqueia e canais deferentes de ratazana (ver e.g., Borges, R., Von Grafenstein, H. e Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin", Eur. J. Pharmacol 165: 223-230, (1989)). A capacidade de agir como um antagonista de endotelina in vivo pode ser testada em ratos hipertensos, ratos ddy ou outros modelos animais reconhecidos (ver, Kaltenbronn et al. (1990) J. Med. Chem. 33: 838-845, ver, também, Patente U.S. N° 5,114,918 para Ishikawa et al.; e EP Al 0 436 189 para banyu PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Outubro, 1991)); ver, também Bolger et al. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225 291-309). Utilizando os resultados de tais estudos em animais, pode ser avaliada a eficácia farmacêutica e determinadas as dosagens farmaceuticamente eficazes. Também pode ser avaliado um agonista potencial utilizando ensaios in vitro e in vivo conhecidos por especialistas na técnica. A actividade de endotelina pode ser identificada através da capacidade de um composto de teste estimular a contracção de aorta torácica isolada de ratazana (Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230) . Para realizar o ensaio, o endotélio é friccionado e os segmentos de anel montados sob 86 tensão num banho de tecido e tratados com endotelina na presença do composto de teste. São registadas as alterações em tensão induzida por endotelina. As curvas de resposta a dose podem ser geradas e utilizadas para providenciar informação no que diz respeito à potência de inibição relativa do composto de teste. Podem ser utilizados outros tecidos, incluindo coração, músculo esquelético, rim, útero, traqueia e canais deferentes, para avaliar os efeitos de um determinado composto de teste em contracção de tecido.
Os antagonistas específicos de isotipo de endotelina podem ser identificados através da capacidade de um composto de teste interferir com a ligação de endotelina a diferentes tecidos ou células que expressam diferentes subtipos de receptor de endotelina, ou interferir com os efeitos biológicos de endotelina ou um isotipo de endotelina (Takaynagi et al. (1991) Req. Pep. 32: 23-37,
Panek et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571) . Por exemplo, os receptors ETB são expressos em células endoteliais vasculares, possivelmente mediando a libertação de prostaciclina e factor relaxante derivado do endotélio (De Nucci et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85: 9797) . Os receptores ETA não são detectados em células endoteliais em cultura, as quais expressam receptores de ETB. A ligação de compostos ou inibição de ligação de endotelina a receptores de ETB pode ser determinada através da medição da inibição de libertação de prostaciclina mediada por endotelina-1, como medido através do seu metabolito principal estável, 6-ceto PGFia, a partir de células endoteliais de aorta de bovino em cultura (ver, 87 e.g., Filep et al. (1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177: 171-176). Assim, a afinidade relativa dos compostos para diferentes receptores de endotelina pode ser avaliada através de determinação das curvas de resposta a dose inibitória utilizando tecidos que diferem no subtipo de receptor.
Utilizando tais ensaios, as afinidades relativas dos compostos para receptores ETA e receptores ETb foram e podem ser determinadas. São seleccionados aqueles que possuem as propriedades desejadas, tais como inibição especifica de ligação de endotelina-1. Os compostos seleccionados que exibem actividades desejadas podem ser úteis de um modo terapêutico e são testados quanto a tais utilizações utilizando os ensaios acima descritos a partir dos quais pode ser avaliada a eficácia in vivo (ver, e.g., Patente U.S. N° 5,248,807; Patente U.S . N° 5,240,910; Patente U.S. N° 5,198,548; Patente U.S . N° 5,187,195; Patente U.S. N° 5,082,838; Patente U.S . N° 5,230,999;
Aplicações Canadianas publicadas N°s 2,067,288 e 2071193; Aplicação da Grã-Bretanha publicada N° 2,259,450; Aplicação Internacional Publicada PCT N° WO 93/08799; Benigi et al. (1993) Kidney International 44: 440-444; e Nirei et al. (1993) Life Sciences 52: 1869-1874) . Os compostos que exibem actividades in vitro que se relacionam com a eficácia in vivo irão assim ser formulados em composições farmacêuticas apropriadas e utilizados como terapêuticos.
Os compostos também podem ser utilizados em métodos para identificar e isolar receptores específicos de endotelina e na ajuda do desenho de compostos que são antagonistas ou agonistas de endotelina mais potentes ou 88 que são mais específicos para um determinado receptor de endotelina. 2. Isolamento de receptores de endotelina É providenciado um método para identificar receptores de endotelina. Na prática deste método, um ou mais dos compostos está ligado a um suporte e é utilizado em métodos de purificação por afinidade de receptores. Através da selecção dos compostos com determinadas especificidades, podem ser identificadas subclasses distintas de receptores de ET.
Um ou mais dos compostos podem estar ligados a uma resina apropriada, tal como Affi-gel, de um modo covalente ou através de outra ligação, através de métodos conhecidos por especialistas na técnica para ligar endotelina a tais resinas (ver, Schvartz et al. (1990) Endocrinoloqy 126: 3218-3222) . Os compostos ligados podem ser aqueles que são específicos para receptores de ETA ou etb ou outras subclasses de receptores. A resina é pré-equilibrada com um tampão apropriado de um modo geral a um pH fisiológico (7 a 8) . Uma composição contendo receptores solubilizados a partir de um tecido seleccionado é misturada com a resina à qual o composto está ligado e os receptores são eluídos de um modo selectivo. Os receptores podem ser identificados através do teste dos mesmos quanto à ligação a um isopéptido ou análogo de endotelina ou através de outros métodos através dos quais as proteínas são identificadas e caracterizadas. A preparação dos receptores, a eluição e o método de eluição podem ser realizados atravé de modificação dos protocolos padrão conhecidos por especialistas na técnica 89 (ver, e. g., Schvartz et al. (1990) Endocrinology 126: 3218-3222) . São providenciados outros métodos para distinguir tipos de receptor baseados na afinidade diferencial para qualquer dos compostos aqui descritos. Qualquer destes ensaios aqui descritos para medir a afinidade de compostos seleccionados para receptores de endotelina pode também ser utilizado para distinguir subtipos de receptor baseando-se na afinidade para determinados compostos aqui providenciados. Em particular, pode ser identificado um receptor desconhecido como um receptor ETA ou ETB através da medição da afinidade de ligação do receptor desconhecido para um composto aqui providenciado que tem uma afinidade conhecida para um receptor sobre o outro. Tal interacção preferencial é útil para determinar a doença particular que pode ser tratada com um composto preparado como aqui descrito. Por exemplo, os compostos com elevada afinidade para receptores eta e pouca ou nenhuma actividade para receptores ETB são candidatos para utilização como agentes hipertensos; enquanto que, compostos que interagem de um modo preferencial com receptores ETB são candidatos para utilização como agentes anti-asma. D. Formulação e administração das composições São aqui providenciadas formulações das sulfonamidas. As formulações são composições desenhadas para administração dos derivados farmaceuticamente aceitáveis, de um modo particular sais dos compostos de sulfonamida aqui providenciados. Devido às caracteristicas de estabilidade observadas superiores dos sais, comparadas com as formas neutras, tais sais, de um modo particular sais de sódio, são apropriados de um modo particular para 90 administração oral e parenteral. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos dispersiveis, pilulas, cápsulas, pós, formulações de libertação controlada e qualquer outra formulação apropriada. De um modo preferido as composições irão tomar a forma de uma pilula ou comprimido. Os métodos para produção de comprimidos, cápsulas e outras tais formulações são conhecidos por especialistas na técnica (ver, e. g., Ansel, H.C. (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosaqe Forms, 4a edição, pág. 126-163).
Nas formulações, as concentrações eficazes de um ou mais derivados farmaceuticamente aceitáveis são misturadas com um transportador ou veiculo farmaceuticamente aceitável. De um modo preferido, os compostos de sulfonamida são deivatizados como os sais correspondentes, de um modo preferido sais de sódio, antes da formulação, como descrito acima. As concentrações dos sais dos compostos nas formulações são eficazes para distribuição de uma quantidade, após administração, que melhora os sintomas da doença mediada por endotelina. De um modo típico, as composições são formuladas para administração de dosagem única. Para formular uma composição, a fracção de peso de composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou misturada de outro modo num veículo seleccionado a uma concentração eficaz de modo a que a condição tratada seja aliviada ou melhorada. Os transportadores ou veículos farmacêuticos apropriados para administração dos compostos aqui providenciados incluem tais transportadores conhecidos por especialistas na técnica para serem apropriados para o modo particular de administração. Em adição, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente activo na composição ou pode ser combinado com outros 91 ingredientes activos. As suspensões lipossomais, incluindo lipossomas alvos de tecidos, podem ser também apropriadas como transportadores farmaceuticamente activos. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos por especialistas na técnica. Por exemplo, as formulações de lipossomas podem ser preparadas como descrito na Patente U.S. N° 4,522,811. 0 composto activo como sal, de um modo preferido como um sal de sódio, é incluido no transportador farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para exercer um efeito útil de um modo terapêutico na ausência de efeitos secundários indesejáveis no doente tratado. A concentração eficaz de um modo terapêutico pode ser determinada de um modo empirico através do teste dos compostos em sistemas in vitro e ín vivo conhecidos (ver, e.q., Patente U.S. N° 5,114,918 para Ishikawa et al.; EP Al 0 436 189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Outubro, 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) e depois extrapolada a partir dai para dosagens para humanos. A concentração do sal de sódio de composto activo na composição de fármaco irá depender das taxas de absorção, inactivação e excreção do composto activo, das caracteristicas fisico-quimicas do composto, do horário de dosagem, e da quantidade administrada assim como de outros factores conhecidos por especialistas na técnica. Por exemplo, a quantidade que é entregue é suficiente para tratar os sintomas de hipertensão. As quantidades eficazes para tratar distúrbios mediados por endotelina são esperadas ser mais elevadas do que a quantidade do composto 92 de sulfonamida que iria ser administrada para tratar infecções bacterianas.
De um modo típico uma dosagem eficaz de um modo terapêutico deveria produzir uma concentração de soro de ingrediente activo a partir de cerca de 0,1 ng/ml até cerca de 50-100 pg/ml. As composições farmacêuticas deveriam providenciar de um modo típico uma dosagem a partir de cerca de 0,001 mg até cerca de 2000 mg de composto por quilograma de peso corporal por dia. As formas de dosagem unitária farmacêutica são preparadas para providenciar a partir de cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg e de um modo preferido a partir de cerca de 10 até cerca de 500 mg do ingrediente activo essencial ou uma combinação de ingredientes essenciais por forma de dosagem unitária. O ingrediente activo pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido num número de dosagems menores para ser administrado a intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e a duração de tratamento é uma função da doença a ser tratada e podem ser determinadas de um modo empírico utilizando protocolos de teste conhecidos ou através de extrapolação a partir de dados de testes in vivo ou in vitro. Deve ser tomado em atenção que as concentrações e valores de dosagem podem também variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que para um determinado indivíduo, os regimes de dosagem específicos deveriam ser ajustados durante o tempo de acordo com a necessidade pessoal e o critério profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de concentrações aqui apresentados são apenas 93 modelo e não pretendem limitar o domínio ou prática das composições reivindicadas.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem formas de ácidos, sais, ésteres, hidratos, solvatos e pró-fármacos. 0 derivado é seleccionado para ser mais uma forma mais estável do que o composto neutro correspondente. São preferidos sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais mais preferidos incluem sais de metais alcalinos, de um modo particular sais de sódio, tais como, mas não limitados a, um sal de hidrogenofosfato de sódio e um sal de sódio, de um modo muito preferido o sal de sódio.
Assim, as concentrações ou quantidades eficazes de um ou mais dos compostos aqui providenciados ou dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis são misturadas com um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável para administração sistémica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Os compostos são incluídos numa quantidade eficaz para melhorar ou tratar o distúrbio mediado por endotelina para o qual o tratamento está contemplado. A concentração do composto activo na composição irá depender das taxas de absorção, inactivação, excreção do composto activo, do horário de dosagem, da quantidade administrada, da formulação particular assim como de outros factores conhecidos por especialistas na técnica.
As composições pretendem ser administradas através de uma via apropriada, a qual inclui por via oral, parenteral, rectal e tópico e local dependendo do distúrbio a ser tratado. Por exemplo, para tratamento de distúrbios oftálmicos, tais como glaucoma, está contemplada formulação 94 para injecção intraocular e também intravítrea. Para administração oral, são presentemente preferidos cápsulas e comprimidos. Para administração parenteral é preferida reconstituição de um pó liofilizado, preparado como acima descrito. Os compostos em forma liquida, semi-liquida ou sólida e são formulados de um modo apropriado para cada via de administração. Os modos preferidos de administração incluem formas de administração parenteral e oral.
As soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea, ou tópica podem incluir quaisquer dos seguintes componentes: diluente ésteril, tal como água para solução injectável, solução de soro fisiológico, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tais como álcool benzilico e parabenos de metilo; antioxidantes, tais como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parenterais podem ser contidas em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dosagem única ou múltipla feitos de vidro, plástico ou outro material apropriado.
Em exemplos nos quais os compostos exibem solubilidade insuficiente, podem ser utilizados métodos para solubilização de compostos. Tais métodos são conhecidos por especialistas nesta técnica, e incluem, mas não estão limitados a, utilização de co-solventes, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), utilização de tensioactivos, tais como tween, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. 95
Os derivados dos compostos, tais como pró-fármacos dos compostos podem também ser utilizados na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
Após mistura ou adição do sal de sódio do composto (s) de sulfonamida, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou as semelhantes. A forma da mistura resultante depende de um número de factores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veiculo seleccionados. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser determinada de um modo empirico.
As formulações são providenciadas para administração em humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais éstereis, e soluções ou suspensões orais, e emulsões óleo-em-água contendo quantidades apropriadas dos compostos, de um modo particular os sais farmaceuticamente aceitáveis, de um modo preferido, os seus sais de sódio. Os compostos farmaceuticamente e terapeuticamente activos e os seus derivados são formulados de um modo típico e administrados em formas de dosagem unitária ou formas de dosagem múltipla. As formas de dosagem unitária como aqui utilizado referem-se a unidades distintas de um modo físico apropriadas para indivíduos humanos e animais e empacotadas de um modo individual como é conhecido na técnica. Cada dosagem unitária contém uma quantidade pré-determinada do composto activo de um modo terapêutico suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o transportador, veículo ou diluente farmacêutico 96 pretendidos. Os exemplos de formas de dosagem unitárias incluem ampolas e seringas comprimido ou cápsula empacotados de um modo individual. As formas de dosagem unitária podem ser administradas em fracções ou nos seus múltiplos. Uma dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitárias idênticas empacotadas num único recipiente para ser administrada em forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltipla incluem frascos, garrafas de comprimidos ou cápsulas ou garrafas de pintas líquidas ou galões. Por conseguinte, a forma de dosagem múltipla é um múltiplo de dosagems unitárias as quais não são segregadas no empacotamento. A composição pode conter juntamente com o ingrediente activo: um diluente tal como lactose, sacarose, difosfato de cálcio, ou carboximetilcelulose; um lubrificante, tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco; e um agente de ligação tal como amido, gomas naturais, tal como mucilagem de acácia, glucose, melaço, polivinilpirrolidina, celuloses e os seus derivados, povidona, crospovidonas e outros tais agentes ligantes conhecidos por especialistas na técnica. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas através de dissolução, dispersão, ou misturando de outro modo um composto activo como definido acima e adjuvantes farmacêuticos opcionais num transportador, tal como, por exemplo, água, soro fisiológico, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol, e os semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode conter também pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de humidificação, agentes emulsionantes, ou agentes de solubilização, agentes 97 tamponantes de pH e os semelhantes, por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio, oleato de trietanolamina, e outros tais agentes. Os métodos verdadeiros de preparação destas formas de dosagem são conhecidos, ou irão ser aparentes, aos especialistas nesta técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15a Edição, 1975. A composição ou formulação a ser administrada irá, em cada evento, conter uma quantidade do composto activo numa quantidade suficiente para aliviar os sintomas do sujeito tratado.
Podem ser preparadas as formas ou composições de dosagem que contêm ingrediente activo no intervalo de 0, 005% a 100% com o equilíbrio alcançado a partir de um transportador não tóxico. Para administração oral, é formada uma composição não-tóxica farmaceuticamente aceitável através da incorporação de qualquer dos excipientes utilizados de um modo comum, tais como, por exemplo, gradações farmacêuticas de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, carmelose em ligação cruzada, glucose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina de sódio. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de libertação controlada, tais como, mas não limitadas a, implantes e sistemas de distribuição microencapsulados, e polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tais como colagénio, acetato de vinil etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico e outros. Os métodos para preparação destas formulações são conhecidos por especialistas na técnica. As composições contempladas podem 98 conter ingrediente activo a 0,001%-100%, de um modo preferido a 0,1-85%, de um modo tipico a 75-95%.
Os sais, de um modo preferido sais de sódio, dos compostos activos podem ser preparados com transportadores que protegem o composto contra eliminação rápida do corpo, tal como formulações de libertação temporal ou revestimentos.
As formulações podem ser incluídas outros compostos activos para obter combinações desejadas de propriedades. Os compostos de fórmula I, ou uns seus sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis como aqui descrito, podem também ser administrados de um modo vantajoso com objectivos profilácticos juntamente com outro agente farmacológico conhecido na técnica geral como sendo valorizável no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas referidas acima, tais como bloqueadores beta-adrenérgicos (por exemplo atenolol), um bloqueador de canais de cálcio (por exemplo nifedipina), um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE) (por exemplo lisinopril), um diurético (por exemplo furosemida ou hidroclorotiazisa), um inibidor da enzima conversora da endotelina (ECE), um inibidor da HMGCoA redutase, um dador de óxido nítrico, um anti-oxidante, um vasodilatador, um agonista da dopamina, um agente neuroprotector, um esteróide, um beta-agonista, um anti-coagulante, ou um agente trombolítico. Deve ser entendido que tal terapia de combinação constitui um aspecto adicional das composições e métodos de tratamento aqui providenciados. 1. Formulações para administração oral 99
As formas de dosagem oral farmacêutica são quer sólidas, géis ou liquidas. As formas de dosagem sólida são comprimidos, cápsulas, grânulos, e pós de grande volume. Os tipos de comprimidos orais incluem incluem pastilhas comprimidas, mastigáveis e comprimidos os quais podem ser com revestimento entérico, com revestimento de açúcar ou com revestimento de película. As cápsulas podem ser duras ou cápsulas moles de gelatina, enquanto os grânulos e pós podem ser fornecidos em forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos por especialistas na técnica.
Em determinadas formas de realização, as formulações são formas sólidas de dosagem, de um modo preferido cápsulas ou comprimidos. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e os semelhantes podem conter quaisquer dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza semelhante: um agente de ligação; um diluente; um agente de desintegração; um lubrificante; um deslizante; um edulcorante; e um agente aromatizante.
Exemplos de agentes de ligação incluem celulose microcristalina, goma adragante, solução de glucose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Os lubrificantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, caolina, sal, manitol e difosfato de cálcio. Os deslizantes incluem, mas não estão limitados a, dióxido de sílica coloidal. Os agentes de desintegração incluem carmelose sódica em ligação cruzada, amido de sódio, glicolato, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonite, metilcelulose, agar e carboximetilcelulose. Os agentes de 100 coloração incluem, por exemplo, quaisquer dos corantes FD e C solúveis em água aprovados e certificados, as suas misturas; e os corantes FD e C insolúveis em água suspensos em hidrato de aluminio. Os edulcorantes incluem sacarose, lactose, manitol e edulcorantes artificiais tais como ciclamato de sódio e sacarina e qualquer número de aromatizantes secos em spray. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos a partir de plantas tais como frutos e misturas sintéticas de compostos as quais produzem uma sensação agradável, tais como, mas não limitados a hortelã-pimenta e salicilato de metilo. Os agentes de humidificação incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter laurilo de polioxietileno. Os revestimentos eméticos incluem ácidos gordos, gorduras, ceras, goma-laca, goma-laca amoniacal e ftalatos de acetato de celulose. Os revestimentos com película incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.
Se for desejada administração oral, o sal do composto poderia ser providenciado numa composição que o protege do ambiente acídico do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada num revestimento entérico que mantenha a sua integridade no estômago e liberte o composto activo no intestino. A composição pode também ser formulada em combinação com um antiácido ou outro tal ingrediente.
Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, esta pode conter, para além do material do tipo acima, um transportador líquido tal como um óleo gordo. Em adição, as formas de dosagem unitária podem conter diversos outros materiais os quais modificam a forma física de dosaqem 101 unitária, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos podem também ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, cápsulas gelatinosas, pastilha elástica ou semelhantes. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como um edulcorante e determinados conservantes, corantes e colorantes e aromas.
Os materiais activos podem também ser misturados com outros materiais activos os quais não impedem a acção desejado, ou com materiais que suplementam a acção desejada, tais como antiácidos, bloqueadores H2, e diuréticos. Por exemplo, se o composto é utilizado para tratar asma ou hipertensão, este pode ser utilizado com outros broncodilatadores e agentes anti-hipertensos, de um modo respectivo. O ingrediente activo é um composto ou o seu sal como aqui descrito. Podem ser incluídas concentrações mais elevadas, até cerca de 98% por peso do ingrediente activo.
Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluídos em comprimidos são agentes de ligação, lubrificantes, diluentes, agentes de desintegração, agentes de coloração, agentes aromatizantes, e agentes de humidificação. Os comprimidos com revestimento entérico, devido ao revestimento entérico, resistem à acção do ácido do estômago e dissolvem ou desintegram nos intestinos neutros ou alcalinos. Os comprimidos com revestimento de açúcar são comprimidos com compressão aos quais são aplicadas diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis. Os comprimidos revestidos com película são comprimidos com compressão os quais foram revestidos com um polímero ou outro revestimento adequado. 102
Os comprimidos com compressão múltipla são comprimidos com compressão preparados através de mais do que um ciclo de compressão utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis mencionadas de um modo prévio. Os agentes de coloração podem também ser utilizados nas formas de dosagem acima descritas. Os agentes aromatizantes e edulcorantes são utilizados em comprimidos com compressão, revestidos com açúcar, com compressão múltipla e comprimidos mastigáveis. Os agentes aromatizantes e edulcorantes são úteis de um modo especial na formação de comprimidos e pastilhas mastigáveis.
As formas liquidas de dosagem oral incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas a partir de grânulos efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. As emulsões são quer óleo-em-água ou água-em-óleo.
Os elixires são preparações límpidas, açucaradas, hidroalcoólicas. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em elixires incluem solventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema em duas fases no qual um líquido está disperso na forma de pequenos glóbulos noutro líquido. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados nas emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsionantes e conservantes. As suspensões utilizam agentes de suspensão e conservantes farmaceuticamente aceitáveis. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em grânulos não efervescentes, a ser reconstituídas numa forma oral de 103 dosagem líquida, incluem diluentes, adoçantes e agentes de humidificação. A substância farmaceuticamente aceitável utilizada em grânulos não efervescentes, a ser reconstituída numa forma líquida de dosagem oral, inclui aditivos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Os agentes de coloração e aromatizantes são utilizados em todas as formas de dosagem acima descritas.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de conservantes incluem glicerina, parabeno de metilo e propilo, aditivo benzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Exemplos de agentes emulsionantes incluem gelatina, acácia, adragante, bentonite, e tensioactivos tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. Os agentes de suspensão incluem carboximetilcelulose de sódio, pectina, adragante, Veegum e acácia. Os diluentes incluem lactose e sacarose. Os edulcorantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e edulcorantes artificiais tais como ciclamato de sódio e sacarina. Os agentes de humidificação incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter lauril de polioxietileno. Os aditivos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. As fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Os agentes de coloração incluem quaisquer corantes solúveis em água FD e C aprovados e certificados, e as suas misturas. Os agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos a partir de plantas tais como frutos, e misturas sintéticas de compostos as quais produzem uma sensação de gosto agradável. 104
Para uma forma sólida de dosagem, a solução ou suspensão, em por exemplo carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicéridos, é encapsulada de um modo preferido numa cápsula de gelatina. Tais soluções, e a sua preparação e encapsulação, estão descritas na Patente U.S. N° 4,328,245; 4,409,239; e 4,410,545. Para uma forma liquida de dosagem, a solução, e.q., por exemplo, em polietileno glicol, pode ser diluida com uma quantidade suficiente de um transportador liquido farmaceuticamente aceitável, e.g. água, para ser medido para administração de um modo fácil.
De um modo alternativo, as formulações orais liquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas através de dissolução ou dispersão do composto activo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicéridos, ésteres de propileno glicol (e.g. carbonato de propileno) e outros tais transportadores, e encapsulação destas soluções ou suspensões em cápsulas invólucros duras ou moles de gelatina. Outras formulações úteis incluem aquelas apresentadas em Patente U.S. N° Re 28,819 e 4,358,603.
Numa forma de realização, as formulações são formas sólidas de dosagem, de um modo preferido cápsulas ou comprimidos. Numa forma de realização preferida, as formulações são formas sólidas de dosagem, de um modo preferido cápsulas ou comprimidos, que contêm 10-100%, de um modo preferido 50-95%, de um modo mais preferido 75-85%, de um modo muito preferido 80-85%, por peso, de uma ou mais sulfonamidas ou sais de sulfonamida, de um modo preferido hidrogenofosfato de sódio ou sais de sódio, de um modo mais preferido sais de sódio, de um ou mais compostos de sulfonamida de fórmula I; cerca de 0-25%, de um modo 105 preferido 8-15% de um diluente ou um agente de ligação, tal como lactose ou celulose microcristalina; cerca de 0 a 10%, de um modo preferido 0-7%, de um desintegrante, tal como um amido modificado ou polímero de celulose, de um modo particular uma carboximetil celulose de sódio em ligação cruzada, tais como carmelose sódica em ligação cruzada (a Carmelose sódica em ligação cruzada NF está disponível de um modo comercial sob o nome de AC-DI-SOL, FMC Corporation, Filadélfia, PA) ou amido glicolato de sódio; e 0-2% de um lubrificante, tal como estearato de magnésio, talco e estearato de cálcio. O desintegrante, tal como carmelose sódica em ligação cruzada ou amido glicolato de sódio, providencia rápida destruição da matriz de celulose para libertação imediata do agente activo seguida de diluição do polímero de revestimento. Em todas as formas de realização, a quantidade precisa do ingrediente activo e ingredientes auxiliares pode ser determinada de um modo empírico e é uma função da via de administração e do distúrbio que é tratado.
Numa forma de realização modelo, as formulações são cápsulas que contêm cerca de 50-100%, de um modo preferido cerca de 70-90%, de um modo mais preferido cerca de 80-90%, de um modo muito preferido 83% de um ou mais sais de sódio de um ou mais compostos de sulfonamida de fórmula I; cerca de 0-15%, de um modo preferido cerca de 11% de um diluente ou agente de ligação, tal como lactose ou celulose microcristalina; cerca de 0 a 10%, de um modo preferido 5%, de um desintegrante, tal como carmelose sódica em ligação cruzada ou amido glicolato de sódio; e cerca de 0 a 5%, de um modo preferido cerca de 1% de um lubrificante tal como estearato de magnésio. As formas sólidas para administração como comprimidos são também aqui contempladas. 106
Numa forma de realização modelo, as formulações são cápsulas que contêm 83% de um ou mais sais de sódio de um ou mais compostos de sulfonamida; 11% de celulose microcristalina; 5% de um desintegrante, tal como carmelose sódica em ligação cruzada ou amido glicolato de sódio; e 1% de estearato de magnésio.
As formas de realização acima descritas podem ser formuladas na forma de um comprimido, o qual pode ser revestido de um modo opcional. Os comprimidos irão conter as composições aqui descritas.
Em todas as formas de realização, as formulações de comprimidos e cápsulas podem ser revestidos como conhecido por especialistas na técnica de modo a modificar ou prolongar a dissolução do ingrediente activo. Assim, por exemplo, estas podem ser revestidas com um revestimento entérico convencional digerível, tal como fenilsalicilato, ceras e ftalato de acetato de celulose. 2. Injectáveis, soluções e emulsões A administração parenteral, caracterizada de um modo geral por injecção, quer de um modo subcutâneo, intramuscular ou intravenoso também é aqui contemplada. Os injectáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas apropriadas para solução ou suspensão em líquido antes da injecção, ou como emulsões. Os excipientes apropriados são, por exemplo, água, soro fisiológico, dextrose, glicerol ou etanol. Em adição, se desejado, as composições farmacêuticas a ser administradas podem também conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de humidificação e emulsionantes, agentes 107 tamponantes de pH, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, e outros tais agentes, tais como por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas. O implante de um sistema de libertação lenta ou libertação prolongada, tal que é mantido um nivel constante de dosagem (ver, e.q., Patente U.S. N° 3,710,795) também é aqui contemplado. A percentagem de composto activo contida em tais composições parenterais é altamente dependente da sua natureza especifica, assim como da actividade do composto e da necessidade do indivíduo. A administração parenteral das formulações inclui administrações intravenosas, subcutâneas e intramusculares. As preparações para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injecção, produtos secos solúveis estéreis, tais como os pós liofilizados aqui descritos, prontas a ser combinados com um solvente antes da utilização, incluindo comprimidos hipodérmicos, suspensões estéreis prontas injecção, produtos secos insolúveis estéreis prontos a ser combinados com um veículo antes da utilização e emulsões estéreis. As soluções podem ser quer aquosas ou não aquosas.
Se administrados de um modo intravenoso, os transportadores apropriados incluem soro fisiológico e tampão fosfato salino (PBS), e soluções contendo agentes espessantes e de solubilização, tais como glucose, polietileno glicol e polipropileno glicol e as suas misturas.
Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em preparações parenterais incluem veículos 108 aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsionantes, agentes sequestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos de veículos aquosos incluem Solução Injectável de Cloreto de Sódio, Solução Injectável de Ringers, Solução Injectável Isotónica de Dextrose, Solução Injectável de Água Estéril, Solução Injectável de Dextrose e Lactato. Os veículos parenterais não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de sésamo e de amendoim. Os agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionados a preparações parenterais empacotadas em recipientes de dosagem múltipla, os quais incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico de metilo e propilo, timerosal, cloreto de benzalcónio e cloreto de benzetónio. Os agentes isotónicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato e citrato. Os antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluem cloridrato de procaína. Os agentes de suspensão e dispersão incluem carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose de hidroxipropilo e polivinilpirrolidona. Os agentes de emulsão incluem Polisorbato 80 (Tween 80). Um agente sequestrante ou quelante de iões metálicos inclui EDTA. Os transportadores farmacêuticos incluem também álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol para meios miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajuste de pH. 109 A concentração do composto farmaceuticamente activo é ajustada de modo que uma injecção forneça uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exacta depende da idade, peso e condição do doente ou animal como é conhecido na técnica.
As preparações parenterais de dosagem unitária são empacotadas numa ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parenteral devem estar estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.
De um modo ilustrativo, a infusão intravenosa e intra-arterial de uma solução aquoso estéril que contém um composto activo é um modo eficaz de administração. Outra forma de realização é uma solução ou suspensão aquosa estéril ou oleosa que contém um material activo injectado quando necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.
As soluções injectáveis são desenhadas para administração local e sistémica. De um modo tipico uma dosagem efectiva de um modo terapêutico é formulada para conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p até cerca de 90% p/p ou mais, de um modo preferido mais do que 1% p/p do composto activo para o tecido(s) tratado. O ingrediente activo pode ser administrado de uma vez, ou pode ser dividido num número de dosagems mais pequenas para ser administrado a intervalos de tempo. É entendido que a dosagem precisa e duração de tratamento é uma função do tecido que é tratado e pode ser determinada de um modo empírico utilizando protocolos de teste conhecidos ou através de extrapolação a partir de dados de testes in vivo 110 e in vitro. Deve ser tomado em atenção que concentrações e valores de dosagem podem também variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser adicionalmente entendido que para qualquer indivíduo determinado, os regimes de dosagem específica deveriam ser ajustados durante o tempo de acordo com a necessidade pessoal e o critério profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que os intervalos de concentração aqui apresentados são modelo e não pretendem limitar o domínio ou prática das formulações reivindicadas. O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou outra apropriada ou pode ser derivatizado para produzir um produto activo mais solúvel ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de um número de factores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veículo seleccionados. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser determinada de um modo empírico.
Em muitos exemplos, as soluções de sais de sódio, incluindo sal de sódio e sais de hidrogenofosfato de sódio são apresentadas em comparação com o composto neutro. Estes sais apresentam também solubilidade melhorada sobre o composto neutro num meio aquoso. O sal de sódio foi verificado, em determinadas formulações aquosos, como sendo tão estável como o sal de hidrogenofosfato de sódio. 3. Pós liofilizados
De interesse particular estão aqui descritos os pós liofilizados, os quais podem ser administrados como 111 soluções, emulsões e outras misturas. Estes também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.
Em formas de realização particular, são providenciadas formulações de hidrogenofosfato de sódio ou sódio, de um modo preferido sódio, sais dos compostos de sulfonamida, as quais possuem estabilidade aumentada relativa a formulações de sulfonamidas neutras. De um modo específico, são providenciadas formulações de sais de sódio de sulfonamida como um pó estéril, liofilizado. Foi verificado que estes pós têm estabilidade aumentada relativa a formulações das sulfonamidas neutras. 0 pó estéril, liofilizado é preparado através de dissolução do sal de sódio numa solução de tampão fosfato de sódio que contém dextrose ou outro excipiente apropriado. A filtração estéril subsequente da solução seguida de liofilização sob condições padrão conhecidas por especialistas na técnica providencia a formulação desejada. De um modo breve, o pó liofilizado é preparado através de dissolução de dextrose, sorbital, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glucose, sacarose ou outro agente apropriado, cerca de 1-20%, de um modo preferido cerca de 5 a 15%, num tampão apropriado, tal como citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tal tampão conhecido por especialistas na técnica a, de um modo típico, cerca de pH neutro. Depois, um sal seleccionado, de um modo preferido o sal de sódio da sulfonamida (cerca de 1 gm do sal por 10-100 gms da solução tampão, de um modo típico cerca de 1 gm/30 gms), é adicionado à mistura resultante, de um modo preferido acima da temperatura ambiente, de um modo mais preferido a cerca de 30-35 °C, e agitado até se dissolver. A mistura resultante é diluída através da adição de mais 112 tampão (de modo a que a concentração resultante do sal diminua por cerca de 10-50%, de um modo tipico cerca de 15-25%) . A mistura estéril resultante é filtrada ou tratada para remover partículas e para garantir a esterilidade, e distribuída em frascos para liofilização. Cada frasco irá conter uma única dosagem (100-500 mg, de um modo preferido 250 mg) ou dosagens múltiplas do sal de sulfonamida. O pó liofilizado pode ser guardado sob condições apropriadas, tais como a cerca de 4 °C até à temperatura ambiente. Os detalhes de um procedimento modelo estão apresentados nos Exemplos. A reconstituição deste pó liofilizado com água para injecção providencia uma formulação para utilização em administração parenteral de sais de sódio das sulfonamidas. Para reconstituição são adicionados 1-50 mg, de um modo preferido 5-35, de um modo mais preferido cerca de 9-30 por ml de água estéril ou outro transportador apropriado. A quantidade precisa depende da indicação tratada e do composto seleccionado. Tal quantidade pode ser determinada de um modo empírico.
Numa forma de realização, as formulações contêm sólidos liofilizados que contêm um ou mais hidrogenofosfato de sódio ou sódio, de um modo preferido sódio, sais de um ou mais compostos de sulfonamida de fórmula I, e também contêm um ou mais dos seguintes: um tampão, tal como fosfato de sódio ou potássio, ou citrato; um agente de solubilização, tal como LABRASOL, DMSO, bis(trimetilsilil)acetamida, etanol, propilenoglicol (PG), ou polivinilpirrolidina (PVP); e um açúcar, tal como sorbitol ou dextrose. 113
Em formas de realização mais preferidas, as formulações contêm um ou mais hidrogenofosfato de sódio ou sódio, de um modo preferido sódio, sais de um ou mais compostos de sulfonamida de fórmula I; um tampão, tal como fosfato de sódio ou potássio, ou citrato; e um açúcar, tal como sorbitol ou dextrose.
Em formas de realização muito preferidas, as formulações contêm um ou mais sais de sódio de um ou mais compostos de sulfonamida de fórmula I; um tampão fosfato de sódio; e dextrose. 4. Administração tópica
As misturas tópicas são preparadas como descrito para a administração local e sistémica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou as semelhantes e são formuladas como cremes, géis, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, ligaduras, pensos dérmicos ou quaisquer outras formulações apropriadas para administração tópica.
Os sais de sódio e outros derivados dos compostos podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, tal como através de inalação (ver, e.q., Patente U.S. N°s 4,044,126, 4,414,209, e 4,364,923, as quais descrevem aerossóis para distribuição de um esteróide útil para tratamento de doenças inflamatórias, de um modo particular asma). Estas formulações para administração no tracto respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, sozinho ou em combinação com um transportador inerte tal como lactose. Num tal caso, as partículas da 114 formulação irão ter de um modo típico diâmetros de menos do que 50 mícrons, de um modo preferido menos do que 10 mícrons.
Os sais de sódio dos compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, tal como para aplicação tópica na pele ou membranas mucosas, tal como no olho, na forma de géis, cremes, e loções e para aplicação no olho ou para aplicação intracisternal ou intra-espinal. A administração tópica está contemplada para distribuição transdérmica e também para administração nos olhos ou mucosa, ou para terapias de inalação. Podem também ser administradas soluções nasais do composto activo sozinhas ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Estas soluções, de um modo particular aquelas pretendidas para utilização oftálmica, podem ser formuladas como soluções isotónicas a 0,01 - 10%, pH cerca de 5-7, com sais apropriados. 5. Artigos de produção
Finalmente, os derivados, de um modo particular os sais, ésteres e pró-fármacos, de um modo preferido os sais de sódio, dos compostos podem ser empacotados como artigos de produção que contêm material de empacotamento, um sal, ácido, éster ou pró-fármaco, de um modo preferido um sal de sódio, de um composto aqui providenciado, o qual é eficaz para antagonizar os efeitos de endotelina, melhorar os sintomas de um distúrbio mediado por endotelina, ou inibir a ligação de um péptido de endotelina a um receptor ET com uma ICso de menos do que cerca de 10 μΜ, dentro do material de empacotamento, e uma etiqueta que indica que o composto 115 ou o seu sal é utilizado para antagonizar os efeitos de endotelina, tratar os distúrbios mediados por endotelina ou inibir a ligação de um péptido de endotelina a um receptor ET.
Os artigos de produção aqui providenciados contêm materiais de empacotamento. Os materiais de empacotamento para utilização no empacotamento de produtos farmacêuticos são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Ver, e.q., Patentes U.S. N°s 5,323,907, 5,052,558 e 5,033,352. Os exemplos de materiais de empacotamento farmacêutico incluem, mas não estão limitados a, ampolas, invólucros, garrafas, tubos, inaladores, bombas, malas, frascos, recipientes, seringas, garrafas, e qualquer material de empacotamento apropriado para uma formulação seleccionada e modo de administração e tratamento pretendidos. Um vasto sistema de formulações dos compostos e composições aqui providenciados é contemplado como sendo uma variedade de tratamentos para qualquer distúrbio no qual está implicado PAI, de um modo particular PAI-1, como um mediador ou contribuidor para os sintomas ou causa. 6. Formulações para outras vias de administração
Dependendo da condição tratada são também aqui contempladas outras vias de administração, tais como aplicação tópica, pensos transdérmicos, e administração rectal.
Por exemplo, as formas de dosagem farmacêutica para administração rectal são supositórios rectais, cápsulas e comprimidos para efeito sistémico. Os supositórios rectais que são aqui utilizados significam corpos sólidos para inserção no recto os quais derretem ou amolecem à 116 temperatura corporal libertando um ou mais ingredientes activos de um modo farmacológico ou terapêutico. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositórios rectais são bases ou veículos e agentes para atingir o ponto de fusão. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbocera/carbowax (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicéridos de ácidos gordos. Podem ser utilizadas combinações das várias bases. Os agentes para aumentar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Os supositórios rectais podem ser preparados quer através do método de compressão ou através de moldagem. 0 peso típico de um supositório rectal é cerca de 2 a 3 gm.
Os comprimidos e cápsulas para administração rectal são produzidos utilizando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e através dos mesmos métodos do que as formulações para administração oral.
Os exemplos seguintes são incluídos apenas com objectivos ilustrativos e não pretendem limitar o domínio da invenção. EXEMPLO 1
Preparação de composto 7: N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2- tiofenocarboxamida
Passo 1: Preparação de composto 1 117
30,
A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um agitador magnético foram adicionados 20,0 gm de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol, 50 mL de piridina, e 2,0 gm (quantidade catalítica) de dimetilaminopiridina. A mistura foi arrefecida num banho de gelo à medida que se adicionavam em porções 21,5 gm de cloreto de 2-carboximetil-3-tiofenosulfonilo. O frasco foi selado, o banho de gelo removido, e a reacção agitada à temperatura ambiente durante a noite. A maioria da piridina foi removida através de evaporação rotativa e os materiais residuais particionados entre acetato de etilo e HCL a 2N. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com acetato de etilo (2X). Os extractos combinados foram lavados com HCL diluído (2X), água salgada (2X), e depois secos sobre sulfato de magnésio. A filtração e condensação através de evaporação rotativa originando 23,2 g de composto 1 como um óleo.
Passo 2A: Preparação de composto 2
COjCHj 118 A um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético e um funil conta-gotas foram adicionados 23,1 gm de composto 1, 500 mL de cloreto de metileno, e 28,4 gm de diisopropilamina. A reacção foi arrefecida num banho de gelo e foram adicionados em forma de gotas 6,0 ml de éter metilico de bromometilo. O banho de gelo foi removido e a reacção agitada à temperatura ambiente durante a noite. Neste ponto, foram adicionados 200 mL de água e a reacção agitada durante 30 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída (2X) com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram depois lavadas com HC1 a 0,5 N, água, bicarbonato de sódio saturado, água salgada, e finalmente secas sobre sulfato de magnésio. A filtração e evaporação rotativa originaram um óleo o qual foi adicionalmente purificado através de cromatografia em silica gel utilizando acetato de etilo/hexano a 25-30% como o eluente para originar 21,5 gm de composto 2 como um óleo.
Passo 2B: Preparação de composto 3.
A um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com um agitador magnético foram adicionados 21,4 gm de composto 2, 120 mL de tetrahidrofurano, e 120 mL de hidróxido de sódio a 1 N. A reacção foi agitada de um modo rápido até à reacção completa (3 - 4 hr de um modo aproximado) . A maioria do tetrahidrofurano foi removida através de evaporação rotativa e os materiais residuais misturados com 119 50 mL de água. A mistura foi depois acidificada através da adição de 130 mL de HC1 a 1 N e depois extraída com 200 ml (2X) de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água (50 mL), depois água salgada (50 mL), e finalmente secos com sulfato de magnésio. A filtração e condensação através de evaporação rotativa originaram 20,1 gm de composto 3 como um óleo amarelo o qual solidificou após repouso.
Passo 2C: Preparação de composto 4. m jch.
A um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético e um funil conta-gotas foram adicionados 19,7 gm de composto 3, 200 mL de cloreto de metileno, e 5 gotas de piridina. Foi adicionada em forma de gotas uma solução de 128 mL de cloreto de oxalilo em 100 mL de cloreto de metileno. O funil conta-gotas foi depois substituído por um condensador de refluxo e a reacção aquecida a fluxo gentil durante 3 hr, após as quais foi condensada através de evaporação rotativa para originar 20,9 gm de composto 4 como um sólido castanho. Este material foi utilizado de um modo directo no Passo 3 sem purificação adicional.
Passo 3: Preparação de composto 6. 120
A um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético e um funil conta-gotas foram adicionados 18,5 gm de 2-acetil-4,6-dimetilanilina (5) e 150 ml de cloreto de metileno. A este foi adicionada em forma de gotas uma solução de 20,7 gm de composto 4 dissolvido em 350 mL de cloreto de metileno. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 hr. e depois condensada através de evaporação rotativa. Aos materiais residuais foram adicionados 200 mL de éter e a mistura foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com 3X 100 mL de éter. Os filtrados combinados foram lavados com 3X 100 mL de HC1 a 1 N seguido de 100 mL cada com água, bicarbonato de sódio sat., e água salgada. A solução foi depois seca com sulfato de magnésio, filtrada, e condensada através de evaporação rotativa para originar um material semi-cristalino. Este material foi triturado com 200 mL de éter para originar 23,7 gm de composto 6 como um sólido branco.
Passo 4A: Preparação de composto 7. 121
CH, Ο A um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com um agitador magnético e condensador de refluxo foram adicionados 23,7 gm de composto 6, 180 mL de metanol, e 90 mL de HC1 conc.. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 4 hr. O aquecimento foi interrompido e a mistura agitada e arrefecida com um banho de gelo. Após 30 min. de um modo aproximado a mistura foi filtrada e o bolo de filtração lavado com uma mistura de água e metanol para originar 18,3 gm de composto 7. Este material foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para originar 16,8 gm de material como um sólido branco: pf 158 - 160 °C.
Passo 4B: Preparação de sal de sódio de composto 7
O
122 A 16,8 gm de composto 7 solubilizado em 800 mL de acetato de etilo e 200 mL de tetrahidrofurano foram adicionados 100 mL de bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com 2 x 100 mL adicionais de bicarbonato de sódio sat.. As lavagens combinadas com bicarbonato tinham sido extraídas com acetato de etilo e as soluções orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e condensadas através de evaporação rotativa para originar uma espuma. Este material foi solubilizado em 300 mL de água e a solução resultante filtrada e liofilizada para originar 15,5 gm de sal de sódio de composto 7 como um sólido branco. EXEMPLO 2
Preparação de composto 9: N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida H,C CH. S J t
HN V H.ÍU NC "
CN, CH, so. / \ s \ \ .0 S 'f CHtI s HN-v-'V1 Jv WC -ÇM, A N-(2-ciano-3,4,β-trimetilfenil)-3-{[(3, 4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, foi preparada através do procedimento de Exemplo 1 excepto que a 2-ciano-3,4,6-trimetilanilina (8) foi substituída por 2-acetil-4,6-dimetilanilina no Passo 3. 123 EXEMPLO 3
Preparação de composto 16: 3-{[ (4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(3,4,6-trimetil-2-propanoilfenil)-2-tiofenocarboxamida
Passo 1: Preparação de composto 10: Ácido 3—{[(4— cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxílico
A um frasco de fundo redondo de 500 mL contendo 46,5 g de éster de metilo de ácido 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxílico foram adicionados 250 mL de hidróxido de sódio a 1 N. A mistura foi agitada até não permanecer material de iniciação. A solução de reacção foi acidificada com ácido clorídrico a 2 N, extraída com acetato de etilo (3 X 100 mL). Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e condensados através de evaporação rotativa para originar 42,5 g de composto 10 como um sólido.
Passo 2A: Preparação de composto 11: éster de metoximetilo de ácido 3{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-metoximetil-2-tiofenocarboxílico
o 124 A um frasco de fundo redondo de 2 L equipado com um agitador magnético e um funil conta-gotas foram adicionados 42,5 gm de composto 10, 500 mL de cloreto de metileno, e 40,1 gm de diisopropiletilamina. A mistura de reacção foi arrefecida com um banho de gelo e foram adicionados em forma de gotas 21,5 mL de éter metilico de bromometilo. O banho de gelo foi removido e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 30 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa lavada com 100 mL de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL cada de HCL a 0,5 N, água, bicarbonato de sódio sat., água salgada e depois secas finalmente com sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o filtrado condensado através de evaporação rotativa para originar um óleo que foi adicionalmente purificado através de cromatografia em silica gel utilizando acetato de etilo/hexano a 25 - 30% como o eluente para originar 38,1 gm de composto 1 como um óleo.
Passo 2B: Preparação de composto 12
Ci OH, \ /
A um frasco de fundo redondo de 1 L equipada com um agitador magnético foram adicionados 38 gm de composto 11, 250 mL de tetrahidrofurano, e 250 mL de hidróxido de sódio a 1 N. A reacção foi agitada de um modo rápido até reacção completa (4 hr de um modo aproximado) . A maioria do tetrahidrofurano foi removida através de evaporação rotativa e os materiais residuais foram misturados com 50 125 mL de água. Esta solução foi depois acidificada através da adição de 260 mL de HC1 a 1 N. Esta mistura foi depois extraída duas vezes com 200 mL de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com 50 mL cada de água e água salgada e depois secos com sulfato de magnésio. A filtração e condensação através de evaporação rotativa originaram 30,8 gm de composto 12 como um óleo amarelo o qual solidificou após repouso.
Passo 2C: Preparação de composto 13 a m \ » ·*
A um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético e um funil conta-gotas foram adicionados 30 gm de composto 12, 200 mL de cloreto de metileno, e 5 gotas de piridina. Foi adicionada em forma de gotas uma solução de 29,2 gm de cloreto de tionilo em 200 mL de cloreto de metileno. O funil conta-gotas foi depois substituído por um condensador de refluxo e a reacção aquecida a fluxo gentil durante 4 hr. A reacção foi depois condensada através de evaporação rotativa para originar 31,4 gm de composto 13 como um sólido castanho. Este material foi utilizado de um modo directo no Passo 3 sem purificação adicional.
Passo 3: Preparação de composto 15 126
CH, 14 α ch.
CM, 15 A um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com um agitador magnético e um funil conta-gotas foram adicionados 19,8 gm de composto (14) e 150 ml de cloreto de metileno. A este foi adicionada em forma de gotas uma solução de 20,0 gm de composto 13 dissolvido em 350 mL de cloreto de metileno. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 hr. e depois condensada através de evaporação rotativa. Aos materiais residuais foram adicionados 200 mL de éter e a mistura foi filtrada. O bolo de filtração foi lavado com 100 mL de éter seguido de 2X 200 mL de acetato de etilo quente. As lavagens combinadas foram lavadas com 3 X 100 mL de HC1 a 1 N seguido de 100 mL cada com água, bicarbonato de sódio sat., e água salgada. A solução foi depois seca com sulfato de magnésio, filtrada, e condensada através de evaporação rotativa para originar um material semi-cristalino. Este material foi triturado com 100 mL de éter para originar 20,1 gm de composto 15 como um sólido branco.
Passo 4: Preparação de composto 16 127
Através do procedimento de Exemplo 1, Passo 4A, o composto 15 foi convertido no composto 16, um sólido, pf 166-170 °C. EXEMPLO 4
Preparação de composto 18: carboxamlda de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(1-hidroxietil) -4, 6-dimetilfenil]-2-tiofeno
A uma solução de 100 mg de composto 17 (sal de sódio) em água foram adicionados 100 mg de borohidreto de sódio. Após 3 h, foram adicionados 100 mg adicionais de borohidreto de sódio e o sódio agitado à temperatura 128 ambiente durante a noite. A reacção foi misturada com solução saturada de cloreto de amónia em excesso, extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extractos foram lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio e evaporados para originar o composto 18 (sal de Na) como um sólido, pf 147-154 °C. EXEMPLO 5
Preparação de composto 20: carboxamida de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-[(dimetilamino)carbonil]-4,6-dimetilfenil-2-tiofeno CH, e ctt \ / % a % .A N HA" 'a'" Sft, / ttftt A. > Ύ' a f V ch, Y '·' CA i 1 sK Ψ <V γ ^ - CH, O composto 20 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2[(dimetilamino)carbonil]-4,6-dimetilanilina (19) no passo 3 em vez de composto 12. O composto 20 foi obtido como um sólido branco. EXEMPLO 6
Preparação de composto 22: carboxamida de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-[(metiloxi)etaniamidoil]fenil}-2-tiofeno 129
0 composto 17 foi colocado a reagir com metoxiamina (21) em solução de etanol para originar composto 22 como um sólido branco; pf 140-145 °C. EXEMPLO 7
Preparação de composto 24: 3-{[ (3—{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenil)carbonil]amino}-2,4,6-trimetilfenil-N,N-dimetilsulfamato
A uma solução arrefecida em gelo de 700 mg de 3—{[(4— cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{hidroxi-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofenocarboxamida (23) em 15 mL de dimetiformamida foram adicionados 247 mg de t-butóxido de 130 potássio. Após um pequeno período, foram adicionados 317 mg de cloreto de dimetilaminosulfonilo. Quando a reacção pareceu completa, esta foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico a 1 N. Esta mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) e os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados, e evaporados para originar o composto 24 como um sólido branco; pf 169-174 °C. EXEMPLO 8
Preparação de composto 26: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{3-[(ciclopropilmetil)oxi]-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofenocarboxamida
A uma solução arrefecida em gelo de 700 mg de 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-{hidroxi-2, 4,6-trimetilfenil}-2-tiofenocarboxamida (23) em 15 mL de dimetiformamida foram adicionados 247 mg de t-butóxido de potássio. Após um pequeno período, foram adicionados 135 mg de ciclopropilmetilbrometo (25) . Quando a reacção pareceu completa, esta foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico a 1 N. Esta mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) e os extractos combinados foram secos (MgSOí), filtrados, e evaporados para originar o composto 26 como um sólido branco; pf 155-158 °C. 131 EXEMPLO 9
Preparação de composto 28: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofenocarboxamida
0 composto 28 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 5-amino-2,4,6-trimetilpirimidina (27) no passo 3 em vez de composto 12. 0 composto 28 foi obtido como um sólido branco; pf 170-175 °C. EXEMPLO 10
Preparação de composto 30: N-(2-acetil-3,4,6- trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil) amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida
Cl CH,
SO. O,
CH, CH, O composto 30 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2-acetil-3,4,6-trimetilanilina (29) no passo 3 em vez de 132 composto 12. 0 composto 30 foi obtido como um sólido branco; pf 223-225 °C. EXEMPLO 11
Preparação de composto 32: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino}-N-(2-ciano-3,4,6-trimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida
Cl CK
O composto 32 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2-ciano-3,4,6-trimetilanilina (31) no passo 3 em vez de composto 12. O composto 32 foi obtido como um sólido branco; pf 218-220 °C. EXEMPLO 12
Preparação de composto 34: N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida 133
0 composto 34 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2-cloro-4,6-dimetilanilina (33) no passo 3 em vez de composto 12. 0 composto 34 foi obtido como um sólido branco; pf 174-176 °C. EXEMPLO 13
Preparação de composto 36: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilfenil-2-tiofenocarboxamida
0 composto 36 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilanilina (35) no passo 3 em vez de composto 12. 0 composto 36 foi obtido como um sólido branco; pf 163-167 °C. 134 EXEMPLO 14
Preparação de composto 38: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6[2-(metilsulfonil)acetil]-fenil}-2-tiofenocarboxamida
0 composto intermediário 53 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2,4-dimetil-6(2-cloroacetil)anilina (37) no passo 3 em vez de composto 12.
Foi agitada à temperatura ambiente uma solução de 400 mg de composto 53 e 1,2 g de metanosulfonato de sódio em 10 mL de dimetilformamida. Quando a reacção pareceu completa, a reacção foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico a 2 N e extraída com acetato de etilo (3 X 30 mL) . Os extractos combinados foram secos (MgSCu), filtrados, e condensados através de evaporação rotativa para originar o composto 38 como um sólido; pf 172-175 °C. 135 EXEMPLO 15
Preparação de composto 40: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6{[metil(2,2-dimetilpropil)amino]-carbonil}fenil)-2-tiofenocarboxamida
0 composto 40 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2-{[metil-(2,2-dimetilpropil)amino]carbonil}-4, 6-dimetilanilina (39) no passo 3 em vez de composto 12. O composto 40 foi obtido como um sólido branco; pf 174-176 °C. EXEMPLO 16
Preparação de composto 42: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil) amino]sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida 136 136
) 1 0 composto 42 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2,4-dimetil-6-(metilsulfonil)anilina (41) no passo 3 em vez de composto 12. 0 composto 42 foi obtido como um sólido branco; pf 208-210 °C. EXEMPLO 17
Preparação de composto 44: 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,4-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida
O composto 44 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2,4-dimetil-6-(1,3-oxazol-2-il)anilina (43) no passo 3 em vez de composto 12. O composto 44 foi obtido como um sólido branco; pf 176-178 °C. 137 EXEMPLO 18
Preparação de composto 46: 3-{ [ (4-cloro-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(2-propilsulfonil)-4,6-dlmetllfenll]-2-tiofenocarboxamida α ch, M -A > Hl·* rt' $ w o kh *-r~( \...../ SO, ri K X A V Y CH, o.,s ! CH, .A, H,C C Ή» AÀ as ch, :l; ,A HjC CH, composto 46 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2 — (2 — propilsulfonil)-4,6-dimetilanilina (45) no passo 3 em vez de composto 12. 0 composto 46 foi obtido como um sólido branco; pf 190-192 °C. EXEMPLO 19
Preparação de conqposto 48: 3-{[ (4-cloro-3-metil-5-
Isoxazolll)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6-(propilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida
O composto 48 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2,4- 138 dimetil-6-(propilsulfonil)anilina (47) no passo 3 em vez de composto 12. 0 composto 48 foi obtido como um sólido branco; pf 152-155 °C. EXEMPLO 20
Preparação de conqposto 50: 3-{ [ (4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-etil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida
0 composto 50 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2-etil-4,6-dimetilanilina (49) no passo 3 em vez de composto 12. O composto 50 foi obtido como um sólido branco; pf 152-154 °C. EXEMPLO 21
Preparação de composto 52: 3-{[(4-cloro-3-metil- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida 139
0 composto 52 foi preparado de acordo com o procedimento de Exemplo 3 excepto que foi utilizada 2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)anilina (51) no passo 3 em vez de composto 12. 0 composto 52 foi obtido como um sólido branco; pf 205-207 °C. EXEMPLO 22
Formulações de sais de sódio de sulfonamida Ά. Formulação de sais de sódio de sulfonamida para administração intravenosa O tampão fosfato é preparado através de adição de 3200 mL de água estéril para injecção, USP, a um cilindro graduado de 4 L. O fosfato de sódio dibásico heptahidratado, USP (21,44 g) é adicionado à água estéril e a mistura é agitada durante 5 min ou até o sólido se ter dissolvido. O fosfato de sódio monobásico, USP (11,04 g) é adicionado e a mistura foi agitada até os sólidos se terem dissolvido. A solução foi diluída até 4,0 L e agitada. Foram adicionados 3000 g de tampão fosfato de sódio a uma proveta de oito litros. A dextrose, USP (200,0 g) é adicionada, e a mistura é aquecida até 30-35 °C num banho de água e agitada até estar formada uma solução completa. É adicionado com agitação eficaz um sal de sódio de 140 sulfanamida (100,0 g). Esta mistura é agitada durante um minimo de 10 minutos ou até estar formada uma solução. A solução foi removida do banho de água após o sal de sódio estar dissolvido. A solução foi diluída até 4000 g com tampão fosfato de sódio e agitada durante cinco minutos. Esta solução estéril é filtrada utilizando um filtro estéril com 0,22 micron de tamanho de poro Durapore Milipak 200. A solução filtrada é distribuída em frascos estéreis e liofilizada sob condições padrão. Os frascos são vedados. O produto liofilizado foi depois reconstituído com quer 9,4 mL ou 19,4 mL de água para injecção, para originar uma concentração final de 25 mg/mL ou 12,5 mg/mL, de um modo respectivo. B. Formulação de sais de sódio de sulfonamida para administração oral
Estas formulações podem ser preparados através de métodos conhecidos por especialistas na técnica (ver, e.g., Ansel introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (4a Edição) 1985 (Lea & Febiger)). Em geral, os comprimidos podem ser preparados através de granulação húmida ou seca dos ingredientes, seguida de compressão. De um modo alternativo, os ingredientes combinados podem ser formados em comprimidos através de compressão directa. Na preparação de cápsulas, o sal de sódio de sulfonamida, excipiente (diluente), agente de ligação, agente de desintegração e lubrificante combinados são preenchidos directamente no invólucro da cápsula. A quantidade óptima de ingredientes activos e inertes nestas formulações pode ser determinada de um modo empírico através de métodos conhecidos por especialistas na técnica. Em geral, a quantidade de ingrediente activo (i.e., sal de sódio de sulfonamida) irá ser suficiente para providenciar uma dose eficaz de um modo 141 terapêutico do ingrediente activo. A dose eficaz de um modo terapêutico pode ser determinada de um modo empírico através de teste dos compostos em sistemas in vitro e in vivo conhecidos (ver, e.g., Patente U.S. N° 5,114,918 para Ishikawa et al.; EP AI 0 436 189 para BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7 de Outubro, 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223-230; Filep et al.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176) e depois extrapolada a partir daí para dosagens para humanos. EXEMPLO 23
Ensaios para identificar compostos que exibem actividade antagonística e/ou agonística de endotelina
Os compostos que são potenciais antagonitas de endotelina são identificados através do teste da sua capacidade para competir com ET-1 marcada com I para ligação aos receptores ETA ou receptores ETB humanos presentes em membranas celulares isoladas. A eficácia do composto de teste como um antagonista ou agonista da resposta biológica de tecido de endotelina pode ser também determinada através da medida do efeito na contracção induzida por endotelina de anéis de aorta torácica isolados de ratazana. A capacidade dos compostos para actuar como antagonistas ou agonistas para receptores ETB pode ser determinada através do teste da capacidade dos compostos para inibir a libertação de prostaciclina induzida por endotelina-1 a partir de células endoteliais de aorta de bovino em cultura. A. Inibição de ligação à endotelina - Teste de ligação #1: Inibição de ligação a receptores ET& 142
As células TE 671 (N° de Acesso ATCC. HTB 139) expressam receptores ETA. Estas células foram colocadas a crescer até à confluência em frascos T-175. As células de frascos múltiplos foram recolhidas através de raspagem, acumuladas e centrifugadas durante 10 min a 190 X g. As células foram ressuspendidas em tampão fosfato salino (PBS) contendo EDTA a 10 mM utilizando um homogeneizador Tenbroeck. A suspensão foi centrifugada a 4 °C a 57,800 X g durante 15 min, o pellet foi ressuspendido em 5 mL de tampão A (tampão HEPES a 5 mM, pH 7,4 contendo aprotinina (100 KlU/ml)) e depois congelado e descongelado uma vez. Foram adicionados 5 mL de Tampão B (Tampão HEPES a 5 mM, pH 7,4 contendo MnCL2 a 10 mM e desoxirribonuclease do Tipo 1 a 0,001%), a suspensão misturada através de inversão e depois incubada a 37 °C durante 30 minutos. A mistura foi centrifugada a 57,800 X g como descrito acima, o pellet lavado duas vezes com tampão A e depois ressuspendido em tampão C (tampão HEPES a 30 mM, pH 7,4 contendo aprotinina (100 KIU/mL)) para originar uma concentração final de proteina de 2 mg/mL e guardado a -70 °C até à utilização. A suspensão de membrana foi diluída com tampão de ligação (tampão HEPES a 30 mM, pH 7,4 contendo NaCl a 150 mM, MgCL2 a 5 mM, Bacitracina a 0,5%) até uma concentração de 8 pg/50 μΐ. Foi adicionada 125I-endotelina-l (3,000 cpm, 50 mL) a 50 pL de: (A) endotelina-1 (para ligação não especifica) para originar uma concentração final de 80 nM; (B) tampão de ligação (para ligação total); ou (C) um composto de teste (concentração final de 1 nM até 100 μΜ) . A suspensão de membrana (50 pL), contendo até 8 pg de proteina de membrana, foi adicionada a cada de (A), (B), ou (C) . As misturas foram agitadas, e incubadas a 4 °C durante 16-18 horas, e depois centrifugadas a 4 °C durante 25 143 minutos a 2,500 X g. De um modo alternativo, a incubação foi conduzida a 24 °C. Quando incubadas a 24 °C, as concentrações IC50 são 2 a 10 vezes mais elevadas do que quando a incubação é conduzida a 4 °C. Isto, deve ser recordado quando se compararem concentrações IC50 entre compostos aqui providenciados. O sobrenadante, contendo radioactividade não ligada, foi decantado e o pellet incluido num contador gama multipoços Genesys. O grau de inibição de ligação (D) foi calculado de acordo com a seguinte equação:
ÍC) - |AJ % D = 100 - _______X 100 (bi - m
Cada teste foi realizado em triplicado de um modo geral.
B. Inibição de ligação à endotelina - Teste de Ligação #2: Inibição de ligação a receptores ETB
As células COS7 foram transfectadas com DNA que codifica o receptor ETB. As células resultantes, as quais expressam o receptor ETB humano, foram colocadas a crescer até à confluência em frascos T-150. A membrana foi preparada como descrito acima. O ensaio de ligação foi realizado como descrito acima utilizando a preparação de membrana diluída com tampão de ligação até uma concentração de 1 pg/50 μΐ.
De um modo breve, as células COS7, acima descritas, que tinham sido transfectadas com DNA que codifica o receptor ETB e expressam o receptor ETB humano nas suas superfícies foram colocadas a crescer até à confluência em 144 frascos T-175. AS células de frascos múltiplos foram recolhidas através de raspagem, acumuladas e centrifugadas durante 10 min a 190 X g. AS células foram ressuspendidas em tampão fosfato salino (PBS) contendo edta a 10 mM utilizando um homogeneizador Tenbroeck. A suspensão foi centrifugada a 4 °C a 57, 800 X g durante 15 min, o pellet foi ressuspendido em 5 mL de tampão A (tampão HEPES a 5 mM, pH 7,4 contendo aprotinina (100 Kiu/ml)) e depois congelado e descongelado uma vez. Foram adicionados cinco mL de Tampão B (Tampão HEPES a 5 mM, pH 7,4 contendo MnCL2 a 10 mM e desoxirribonuclease do Tipo 1 a 0,001%), a suspensão misturada através de inversão e depois incubada a 37 °C durante 30 minutos. A mistura foi centrifugada a 57,800 X g como descrito acima, o pellet lavado duas vezes com tampão A e depois ressuspendido em tampão C (tampão HEPES a 30 mM, pH 7,4 contendo aprotinina (100 κΐυ/mL)) para originar uma concentração final de proteína de 2 mg/mL. O ensaio de ligação foi realizado como descrito acima utilizando a preparação de membrana diluída para originar 1 pg/50 μΐ de tampão de ligação. C. Teste quanto à actividade contra contracção induzida por endotelina de anéis de aorta torácica isolados de ratazana A eficácia do composto de teste como um antagonista ou agonista da resposta biológica de tecido de endotelina também é determinada através da medida do efeito em contracção induzida por endotelina de anéis de aorta torácica isolados de ratazana (ver, e.q., Borges et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230) ou através da medida da capacidade de contrair o tecido quando adicionado isolado. 145
Os compostos a ser testados são preparados como stocks de 100 μΜ. Se for necessário efectuar dissolução, os compostos são primeiro dissolvidos numa quantidade mínima de DMSO e diluídos com NaCl a 150 mM. Uma vez que o DMSO pode causar relaxamento do anel aórtico, foram testados soluções controlo que contêm concentrações variáveis de DMSO. A porção torácica da aorta de ratazana adulta é excisada, o endotélio friccionado através de fricção gentil e depois cortado em segmentos de anéis de 3 mm. Os segmentos são suspensos num pré-carregamento de 2 g num banho de órgão de 10 ml cheio com solução saturada de Krebs'-Henseleit com uma mistura de gás de 02 a 95% e C02 a 5% (NaCl a 118 mM, KC1 a 4,7 mM, MgS04 a 1,2 mM, KH2P04 a 1,2 mM, NaHCOs a 25 mM, CaCl2 a 2,5 mM, D-glucose a 10 mM) .
Existe uma correlação entre actividade como um antagonista de contracção de anel de aorta torácica induzida por endotelina e actividade como um inibidor de ligação de endotelina a receptores de endotelina. A pA2 é uma função linear do log da IC50.
D. Ensaio para identificação de compostos que têm actividade agonistica e/ou antagonistica contra receptores ETB 1. Estimulação de libertação de prostaciclina
Uma vez que a endotelina-1 estimula a libertação de prostaciclina a partir de células endoteliais de aorta de bovino em cultura, os compostos que têm actividade de agonista ou antagonista são identificados pela sua capacidade de inibir a libertação de prostaciclina induzida 146 por endotelina-1 a partir de tais células endoteliais através da medição de um modo substancial de 6-ceto PGFia como descrito por Filep et ai.(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171-176. As células de aorta de bovino são obtidas a partir de aorta de bovino tratada com colagenase, cultivadas em placas de cultura, colocadas a crescer em Médium 199 suplementado com soro fetal de bovino a 15% inactivado pelo calor, e L-glutamina (2 mM), penicilina, estreptomicina e fungizona, e colocadas em subcultura pelo menos quatro vezes. As células são depois cultivadas em placas de seis poços no mesmo meio. Oito horas antes do ensaio, após as células atingirem a confluência, o meio é substituído. As células são depois incubadas com a) meio sozinho, b) meio contendo endotelina-1 (10 nM), c) composto de teste sozinho, e d) composto de teste + endotelina-1 (10 nM) .
Após uma incubação de 15 min, o meio é removido a partir de cada poço e as concentrações de 6-ceto PGFia são medidas através de um imunoensaio directo. A produção de prostaciclina é calculada como a diferença entre a quantidade de 6-ceto PGFia libertada pelas células desafiadas com endotelina-1 menos a quantidade libertada por células tratadas de um modo idêntico não desafiadas. Os compostos que estimulam a libertação de 6-ceto PGFia possuem actividade de agonista e aqueles que inibem a libertação de 6-ceto PGFia induzida por endotelina possuem actividade de antagonista. 2. Inibição de contracção induzida por sarafotoxina 6c
A sarafotoxina 6c é um antagonista especifico de ETB que contrai as pregas do fundo gástrico de ratazana. A 147 eficácia dos compostos de teste para inibir esta contracção induzida por sarafotoxina 6c das pregas do fundo gástrico de ratazana é utilizada como uma medida da actividade de antagonista de etb. São suspensas duas pregas do fundo gástrico isoladas de ratazana sobre um load de 1 g num banho de órgão de 10 ml cheio com solução de Krebs'-Henseleit contendo ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) a 10 μΜ (BQ-123; ver, Patente U.S. N° 5,114,918 para Ishikawa et al.), indometacina a 5 μΜ, e saturada com uma mistura de gases de 02 a 95%/C02 a 5%. As alterações na tensão são medidas de um modo isométrico e registadas utilizando um Polígrafo Grass acoplado a um transductor de força. A sarafotoxina 6c é adicionada de um modo cumulativo a uma prega enquanto a segunda prega é pré-incubada durante 15 min com um composto de teste antes da adição de doses cumulativas de sarafotoxina 6c. São examinados os efeitos dos compostos de teste nas curvas de resposta a concentração para sarafotoxina 6c. E. Modelo de ratazanas hipertensas de sal acetato de desoxicorticosterona (DOCA) para determinar a actividade in vivo de compostos seleccionados.
Os compostos seleccionados aqui descritos foram testados quanto à actividade em modelos de ratazanas hipertensas de sal acetato de desoxicorticosterona (DOCA). Para realizar estes testes, foram preparados implantes de elastómero silastic MDX4-4210 contendo 47 mg (DOCA) de acordo com o método de Ornmsbee et al. (1973) J. Pharm. Sei. 62: 255-257) . De um modo breve, o DOCA é incorporado em implantes de borracha de silicone para libertação prolongada. Para preparar os implantes a DOCA é incorporada em borracha de silicone não polimerizada, é adicionado 148 catalizador e a mistura é moldada numa forma hemicilíndrica.
As ratazanas Sprague Dawley (7-8 semanas de idade) foram nefrectomizadas de um modo unilateral sob anestesia com cetamina e foi colocado um implante DOCA no abdómen esquerdo lateral dorsal do animal. As ratazanas foram deixadas a recuperar durante três semanas. Durante a recuperação estas tiveram livre acesso a comida normal para ratazana e solução para beber de NaCl a 0,9% em vez de água potável. As ratazanas desenvolveram hipertensão dentro de 3 semanas.
Todos os animais foram utilizados nos testes entre os dias 21 e 30 após cirurgia. A pressão sanguínea arterial média nestes animais variou a partir de 165-200 mm Hg.
No dia da experiência, foram inseridos cateteres sob anestesia com brevital na artéria femoral direita para medida de pressão sanguínea, e na veia femoral direita para administração de um composto seleccionado. Os animais foram colocados num contentor e deixados a recuperar durante um mínimo de 60 min ou até ser registada uma pressão sanguínea arterial média estável. Nessa altura, o composto seleccionado ou o veículo controlo foi administrado quer de um modo intravenoso, como uma infusão de 60 min, ou de um modo oral através de uma sonda oral. A pressão sanguínea foi registada de um modo contínuo durante umas 10 hrs adicionais. F. Efeito de administração Intravenosa nas respostas de aumento de pressão sanguínea induzidas por ET-1 em ratazanas conscientes, bloqueadas de um modo 149 autónomo; um modelo para determinar a actividade in vivo de compostos seleccionados
As ratazanas macho Sprague Dawley (250-450 g) foram anestesiadas (Brevital a 50 mg/kg, ip) e foram colocadas cânulas na artéria femoral para medir a pressão arterial média (MAP) e na veia femoral para administração intravenosa do fármaco. Os animais foram colocados num contentor e deixados a recuperar a consciência. Trinta minutos mais tarde foi administrado um bloqueio autónomo (nitrato de metilo atropina, 3 mg/kg, IV, seguido de propanolol, 2 mg/kg, IV) . Uma hora mais tarde os animais receberam uma injecção em bólus de veiculo (0,5 ml) seguida de administração intravenosa em bólus de ET-1 (Controlo 1, 1 pg/kg) trinta minutos mais tarde. Após recuperação deste desafio, os compostos de teste foram administrados através de administração intravenosa em bólus (0,5 ml) e depois re-desafiados com ET-1 trinta minutos mais tarde. Os resultados são expressos como a inibição percentual da resposta de aumento de pressão induzida pela ET-1 após administração do composto de teste comparada com a resposta de aumento de pressão induzida pelo desafio controlo ET-1. Nalguns casos foi administrado um terceiro desafio de ET-1 noventa minutos após administração do composto de teste. G. Resultados 1. In vitro
Foi medida a IC5o para cada dos compostos dos Exemplos anteriores para receptores ETA e ETB. Quase todos os compostos tinham uma IC50 de menos do que 10 μΜ quer para um ou ambos os receptores ETA e ETB. Muitos dos compostos têm uma IC50 de menos do que cerca de 10 μΜ, outros têm uma IC50 de menos do que cerca de 1 μΜ e alguns dos compostos 150 têm uma IC50 de menos do que cerca de 0,1 μΜ. Um número dos compostos têm uma IC50 para receptores ETA que é menor de um modo substancial (10 a 100 vezes ou mais) do que para receptores ETB, e, assim são selectivos para receptores ETA. Outros dos compostos são selectivos para ETB. 2. In vivo
Os compostos seleccionados, tais como N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, foram testados no modelo de ratazana hipertensa, e foram eficazes na diminuição da pressão sanguínea. EXEMPLO 24
Ensaios para determinar propriedades toxicológicas de compostos A. Ensaios de enzima do citocromo P450
Os ensaios in vitro para determinar a concentração dos compostos aqui providenciados necessária para inibição a 50% do metabolismo do substrato (IC50) através de enzimas diferentes do citocromo P450 humano (2C9, 2C19, 3A4) foram conduzidos utilizando ensaios de enzimas recombinantes do citrocromo P450 humano desenvolvidos pela Gentest Corporation. Estes ensaios contêm Gentest Supersomes™ (enzima específica do citocromo P450 humano, co-expressa com redutase P450 e citrocromo b5), um sistema regenerador de NADPH, substrato e um intervalo de concentração dos compostos aqui providenciados. O produto fluorescente foi o ponto terminal medido para estes ensaios. As lC50s foram calculadas utilizando uma equação logística de quatro parâmetros com a base fixa a inibição a 0% e o topo fixo a 151 inibição a 100%. (Os valores são a IC50 média ± DP quando n é maior do que 1.) i. Condições gerais de ensaio
Os ensaios foram conduzidos em placas de microtitulação de 96 poços utilizando ensaios fluorimétricos desenvolvidos pela Gentest Corporation. Os 12 poços em cada fila foram utilizados para uma curva de inibição. Os poços 1 a 8 continham diluições em série 1:3 do composto de teste. Os poços 9 a 12 não continham inibidor e os poços 11 e 12 eram brancos para fluorescência de fundo (foi adicionada solução de paragem antes da enzima). Todas as curvas de concentração foram realizadas em duplicado. As incubações foram iniciadas através da adição de enzima e substrato à mistura de reacção pré-aquecida. Após um periodo de incubação especifico, a reacção foi terminada através da adição de solução de paragem. A produção de metabolito por poço foi determinada através da medida de fluorescência utilizando um leitor de fluorescência para placas. Os procedimentos experimentais detalhados para cada enzima estão listados abaixo. Ver, de um modo geral, Methodology for measuring cytochrome P450 inhibition (Gentest Corporation, Technical Bulletin); Crespi, C.L.; Miller, V.P.; e Penman, B.W. (1997) Anal. Biochem. 248: 188-190; e Geungerich, F.P. (1997) Adv.
Pharm. 43: 7-35- ii. Ensaio CYP2C9
Uma mistura de reacção de 0,2 ml/poço contendo 2 pmol de CYP2C9 (P258), NADP+ a 1,3 mM, 6-fosfato de glucose a 3,3 mM, cloreto de magnésio a 3,3 mM, desidrogenase de 6-fosfato de glucose a 0,4 U/ml e 7-metoxi-4-trifluorometilcoumarina a 75 μΜ em fosfato de potássio a 25 152 mM (pH 7,4), foi incubada a 37 °C durante 45 minutos. 0 sulfafenazol, um inibidor padrão de CYP2C9, foi diluído em série a partir da concentração mais elevada de 10 μΜ e actuou como controlo positivo. O composto de teste foi diluído em série a partir da concentração mais elevada de 100 μΜ. Após incubação, a reacção foi terminada através da adição de 75 μΐ de solução de paragem (acetonitrilo a 80%/Tris base a 0,5 M a 20%) e foi medida a fluorescência/poço utilizando um leitor de fluorescência para placas Spectra Flour (Tecan) ou Cytoflour 2350 (Millipore) . Foram utilizados um comprimento de onda de excitação de 409 nm (largura de banda de 30 nm) e comprimento de onda de emissão de 535 nm (largura de banda de 25 nm), ou um comprimento de onda de excitação de 400 nm (largura de banda de 30 nm) e comprimento de onda de emissão de 460 nm (largura de banda de 40 nm), de um modo respectivo. ii. Ensaio CYP2C19
Uma mistura de reacção de 0,2 ml/poço contendo 1 pmol de CYP2C19 (P259), NADP+ a 1,3 mM, 6-fosfato de glucose a 3,3 mM, cloreto de magnésio a 3,3 mM, desidrogenase de 6-fosfato de glucose a 0,4 U/ml e 3-ciano-7exoxicoumarina a 25 μΜ em fosfato de potássio a 50 mM (pH 7,4), foi incubada a 37 °C durante 45 minutos. A tranilcipromina, um inibidor padrão de CYP2C19, foi diluída em série a partir da concentração mais elevada de 500 μΜ e actuou como controlo positivo. 0 composto de teste foi diluído em série a partir da concentração mais elevada de 100 μΜ. Após incubação, a reacção foi terminada através da adição de 75 μΐ de solução de paragem (acetonitrilo a 80%/Tris base a 0,5 M a 20%) e no espaço de 1 h foi lida a fluorescência/poço utilizando um leitor de fluorescência para placas Spectra Flour 153 (Tecan). Foram utilizados um comprimento de onda de excitação de 409 nm (largura de banda de 30 nm) e comprimento de onda de emissão de 465 nm (largura de banda de 25 nm). iv. Ensaio CYP3A4
Uma mistura de reacção de 0,2 ml/poço contendo 4 pmol de CYP3A4 (P202), NADP+ a 1,3 mM, 6-fosfato de glucose a 3,3 mM, cloreto de magnésio a 3,3 mM, desidrogenase de 6-fosfato de glucose a 0,4 U/ml, pluronico F68 a 0,01%, e éter de benzilo de resorufina a 50 μΜ em fosfato de potássio a 200 mM (pH 7,4), foi incubada a 37 °C durante 30 minutos. O cetoconazol, um inibidor padrão de 3A4, foi diluído em série a partir da concentração mais elevada de 5 μΜ e actuou como controlo positivo. O composto de teste foi diluído em série a partir da concentração mais elevada de 100 μΜ. Após incubação, a reacção foi terminada através da adição de 75 μΐ de solução de paragem (acetonitrilo a 80%/Tris base a 0,5 M a 20%) e foi medida a fluorescência/poço no espaço de 1 h utilizando um leitor de fluorescência para placas Spectra Flour (Tecan). Foram utilizados um comprimento de onda de excitação de 530 nm (largura de banda de 30 nm) e comprimento de onda de emissão de 580 nm (largura de banda de 4 nm). v. Análise
Os valores de fluorescência obtidos a partir de poços em duplicado para cada concentração individual, os quatro poços onde não foi adicionado composto de teste (isto é inibição a 0%), e os quatro poços de "branco de solução de paragem" (estes poços representam o "fundo" uma vez que a reacção foi terminada antes da adição de enzima) foram sujeitos a média para cada composto. 154 A "% de inibição" foi calculada como se segue: 100-(média do valor de fluorescência individual-fundo)x 100 (inibição a 0% - fundo) A concentração versus curvas de % de inibição foram construídas em Prism (GraphPad, Inc.). Os dados foram analisados utilizando o programa "Top & Bottom Fixed". A equação utilizada foi: Y-0 + 100/(1 + 10_((Log ICso-X) *HÍ1 (Declive))
Onde: X é o logaritmo de concentração. Y é a resposta (% de inibição) e inicia-se a 0% e vai até 100% com uma forma sigmóide.
Esta equação é idêntica à "equação logística de quatro parâmetros". vi. Resultados
As IC5o médias dos compostos de teste em diferentes formações de metabolito mediadas por enzimas CYP estão apresentadas na Tabela 2. Os valores de ensaio foram validados utilizando um inibidor conhecido para cada CYP analisado (controlo positivo). As experiências foram consideradas válidas para inclusão na Tabela 2 se o valor de IC50 do controlo positivo estava dentro de um desvio padrão da média histórica para os controlos positivos para aquele CYP. As experiências onde a IC50 do controlo positivo saía fora de um desvio padrão foram excluídas. B. Protocolos de Hipóxia A exposição hipóxica (10,0 ± 02 a 0,5%) foi atingida colocando as ratazanas numa caixa de luvas Plexiglas 3301 (Manostat, Brooklyn, Nova Iorque, EUA). A câmara foi 155 enchida com gás através da adição de N2 à câmara de um modo intermitente a partir de um reservatório de N2 liquido. Um absorvente de C02 baralyme (Allied Health Care Products, St. Louis, Missouri, EUA) manteve a concentração de C02 <0,1%. A humidade relativa dentro da câmara foi mantida <70% com CaS04 anidro. O ácido bórico foi utilizado para manter os níveis de NH3 dentro da câmara num mínimo. Ver, Tilton et al. (2000) Pulm. Pharm. Ther. 13: 87-97. i. Protocolo de Hipóxia Aguda
Na experiência inicial, foram determinados os efeitos de um composto de teste na pressão arterial pulmonar média (MPAP) de ratazanas expostas de um modo subsequente a hipóxia aguda durante 90 min. Sob anestesia com pentobarbital de sódio (50 mg/kg ip), uma artéria e veia femorais foram canuladas e a artéria pulmonar foi canulada através da veia jugular direita com uma técnica de peito-fechado. Todos os cateteres estavam ligados a coluna de polietileno (PE 20), e estavam exteriorizados na parte anterior do pescoço através de um fio de aço inoxidável (0,018 polegadas de diâmetro) inserido de um modo subcutâneo. Dois dias mais tarde, a MPAP foi registada através das cânulas arterial femoral e pulmonar via transductores acoplados a um registador polígrafo. Uma vez obtidos traçados estáveis, as ratazanas conscientes que não estavam em contentores foram expostas a hipóxia (02 a 10%, 1 atm) e os efeitos de hipóxia neste parâmetro foram registados durante um período de 90 minutos. Foram incorporados no desenho experimental um protocolo de prevenção de composto de teste (5 mg/kg introduzidos iv durante um período de 10 min que terminou 10 min antes do início de hipóxia) e um protocolo de intervenção de composto de teste (5 mg/kg introduzidos iv durante um 156 período de 10 min que iniciou 50 min após o início de hipóxia). ii. Resultados A exposição aguda a hipóxia normobária foi associada a um aumento em duas fases na MPAP a partir do nível de linha de base de 19 mm Hg até 24,5 mm HG num espaço de 5 min, seguido de uma diminuição até 21 mm Hg durante os próximos 10 min depois um retorno aos níveis de pico de ~ 25 mm Hg durante o restante da exposição a hipóxia. A pressão pulmonar retornou de um modo rápido para valores de linha de base quando este grupo voltou ao ar interior no fim da experiência. Como apresentado na Tabela 2, os compostos aqui providenciados foram eficazes na inibição de vasoconstrição induzida por hipóxia a dosagem menores do que as dosagens necessárias para antagonistas de endotelina conhecidos.
As formas de realização da invenção são descritas adicionalmente nas seguintes cláusulas numeradas. 157 1. Composto que tem a fórmula IV:
ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que: X é S ou -C (R3) =C (R4) - ; R1 é halo ou alquilo inferior; R2 é alquilo inferior; R3 e R4 são seleccionados de um modo independente de entre hidrogénio, halo, ciano, cianoalquilo, C(0)R41, alquilo, alquenilo, cicloalquilo e arilo ou juntamente formam alquileno ou alquenileno, onde R41 é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino ou arilsulfonilarilamino; R5 é alquilo inferior ou -(CH2) XC (0) (CH2)yCH3; 158 R6 é alquilo inferior, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, hidroxil, alcóxil, alquilo inferior, S(0)2NHR5° e OS (0) 2NR38R39; q o q q onde R e R são cada um seleccionados de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcóxilo, alcóxilo, ariloxil, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo; X e y são cada um de um modo independente 0 a 14; R50 é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou heteroarilo; Y e R8 são seleccionados a partir de (i) ou (ii) do seguinte modo: (i) Y é 0; e R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C(0) (CH2) XS(0)2 (CH2) yCH3 ou C (=N-OR38) (CH2)yCH3; ou (ii) Y e R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cíclico ou heterociclico não-substituido ou substituído de 3 a 16 membros; R9 é H; Y1 e Y1 são cada um de um modo independente carbono e azoto; a é 1 se Y1 for carbono; a é 0 se Y1 for azoto; b é 1 se Y1 for carbono; b é 0 se Y1 for azoto; e W é NH, 1
Composto da cláusula 1, em que: 159 3. Composto da cláusula 1, em que o composto tem a fórmula V:
R
e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que: X é S ou -CH=CH-; R1 é halo ou alquilo inferior; R2 é alquilo inferior; R3 e R4 são cada um hidrogénio; R5 é alquilo inferior ou - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3; R6 é alquilo inferior, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, ou heteroarilo; R7 é seleccionado a partir do grupo que consistem em hidrogénio, hidroxil, alcóxil, alquilo inferior, S(0)2NHR5° e OS (0) 2NR38R39; onde R38 e R39 são cada um seleccionados de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcóxilo, alcóxilo, ariloxil, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo; X e y são cada um de um modo independente 0 a 14; R50 é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou heteroarilo; Y e R8 são seleccionados a partir de (i) ou (ii) do seguinte modo: 160 (i) Y é O; e R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulfonilo, (CH2) XC (O) (CH2) yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C(O)(CH2) XS (O) 2(CH2) yCH3 ou C(=N-OR38) (CH2)yCH3; ou (ii) Y e R8 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel ciclico ou heterociclico não-substituido ou substituído de 3 a 16 membros; R9 é H; Y1 e Y2 são cada um de um modo independente carbono e azoto; a é 1 se Y2 for carbono; a é 0 se Y2 for azoto; b é 1 se Y1 for carbono; b é 0 se Y1 for azoto; e W é NH. 4. Composto da cláusula 3, em que R1 é Cl ou Me; e R2 é Me. 5. Composto da cláusula 3, em que: R5 é Me ou acetilo; R6 é Me, acetilo ou 2-oxazolilo; R7 é H, Me, 0S02NMe2, OCH2-ciclopropilo, hidroxil ou S02NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo) ; Y e R8 são seleccionados a partir de (i) ou (ii), do seguinte modo: (i) Y é O; e R8 é C (O) CH2S02CH3, C(0)Me, CN, C (O) N (Me) (CH2-t-Bu), S02Me, 2-oxazolilo, isopropilo-S02, n-propilo-S02, CH(OH)Me, C(0)NMe, C(=N-OMe)Me, Me, C(0)Et, Cl, n-propilo ou etilo; ou (ii) Y e R8 juntamente formam -CO-N= ou -CO-C(CN)=; R9 é H; Y1 e Y2 são cada um de um modo independente carbono e azoto; 161 a é 1 se Y2 for carbono; a é 0 se Y2 for azoto; b é 1 se Y1 for carbono; b é 0 se Y1 for azoto; e W é NH. 6. Composto da cláusula 3, em que: X é S; R1 é Cl ou Me; R2 é Me; R3, R4 e R9 São H; Y é 0; W é NH; e Y1 e Y2 são cada um carbono. 7. Composto da cláusula 6, em que o composto tem a fórmula VI:
R
SOrNH ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é Cl ou Me; R5 é Me ou acetilo; R6 é Me, acetilo ou 2-oxazolilo; R7 é H, Me, 0S02NMe2, OCH2-ciclopropilo, hidroxil ou S02NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo) ; e R8 é C(0)CH2S02CH3, C (0) Me, CN, C (0)N (Me) (CH2-t-Bu) , S02Me, 2-oxazolilo, isopropilo-S02, n-propilo-S02, CH(0H)Me, C(0)NMe, C(=N-0Me)Me, Me, C(0)Et, Cl, n-propilo ou etilo. 162 8. Composto da cláusula 7, em que R1, R5 e R6 são Me; e R7 é hidrogénio. 9. Composto da cláusula 1 que é seleccionado a partir do grupo que consiste em N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2- tiofenocarboxamida, N-(2-ciano-3, 4,6-trimetilfenil)-3- {[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil]-N-(3,4,6-trimetil-2-propanoilfenil)-2-tiofenocarboxamida, carboxamida de 3—{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2—(1— hidroxietil)-4,6-dimetilfenil]-2-tiofeno, carboxamida de 3 -{ [(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2- [(dimetilamino)carbonil]-4,6-dimetilfenil-2-tiofeno, carboxamida de 3-{ [ (4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2, 4-dimetil-6-[(metiloxi)etaniamidoil]fenil}-2-tiofeno, 3-{[(3 — {[(4- cloro-3-metil-5-isoxazolil)aminosulfonil]-2-tiofenil]-carbonil]amino}-2,4,6-trimetilfenil-N,N-dimetilsulfamato, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-N-{3-[(ciclopropilmetil)-oxi]-2,4,6-trimetilfenil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofenocarboxamida, N-(2-acetil-3,4,6- trimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2-ciano-3, 4,6-trimetil-fenil)-2-tiofenocarboxamida, N-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(4,6-diacetil-3-hidroxi-2-propilfenil-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro- 163 3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6[2-(metilsulfonil)acetil]-fenil}-2-tiofenocarboxamida, 3-{ [(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4-dimetil-6{[metil(2,2-dimetilpropil)amino]-carbonil}fenil)-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2, 4-dimetil-6-(metilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2, 4-dimetil-6-(1,3— oxazol)2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-(2-propilsulfonil)-4, 6-dimetilfenil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2, 4-dimetil-6-(propilsulfonil)fenil]-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2-etil-4,6-dimetilfenil)-2-tiofenocarboxamida, 3-{[(4-cloro-3-metil-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-[2,6-dimetil-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-2-tiofenocarboxamida, N-(4-cloro-3-metil-5- isoxazolil)-2-(6,8-dimetil-4-hidroxi-2- benzopirimidinil)tiofeno-3-sulfonamida e N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(3-ciano-4-hidroxi-6,8-dimetilbenzo[b]piridina-2-il)tiofeno-3-sulfonamida ou um deu derivado farmaceuticamente aceitável. 10. Composto da cláusula 1 que é N-(2-acetil-4,6- dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5- isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenecarboxamida, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis. 11. Sal farmaceuticamente aceitável compreendendo o composto da cláusula 10. 12. Sal da cláusula 11 que é um sal de sódio. 164 13. Composto da cláusula 1, em que Y1 e Y2 são cada um azoto. 14. Composto da cláusula 13, em que a e b são cada um 0. 15. Composto da cláusula 13, em que R5, R6 e R8 são alquilo; Y é O; e W é NH. 16. Composto da cláusula 13, em que R3 e R4 são cada um H; e X é S. 17. Composto da cláusula 13 que é 3-{[(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-N-(2,4,6-trimetil-5-pirimidinil)-2-tiofenecarboxamida, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável. 18. Composto da cláusula 1, em que X é -C (R3)=C(R4) -. 19. Composto da cláusula 18 que tem a fórmula VII:
E seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde R1 e R2 são tanto (i), (ii) ou (iii) do seguinte modo: 1 R1 e R2 são cada um de um modo independente 2 seleccionados a partir de H, NH2, N02, halogeneto, 165 pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcóxilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxil, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariloxilo, arilamino, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilo, haloarilo, alcóxicarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, arilcarbonilo, formil, amido substituido ou não-substituido e ureido substituido ou não substituido, no qual as porções alquilo, alquenilo e alquinilo contém desde 1 até cerca de 14 átomos de carbono e são ambas de cadeia linear ou ramificada ou cíclicas, e as porções arilo contém desde cerca de 4ém desde cerca de 4 até 16 átomos de carbono, à excepção de R2 que não é halogeneto ou pseudohalogeneto; ou (ii) R1 e R2 juntamente formam -(CH2)n-, onde n é 3 a 6; ou (iii) R1 e R2 juntamente formam 1,3-butadienil (-CH=CH-CH=CH-) . W é 0, NH ou (CH2)z em que z é 0 a 6; e Y é 0, S ou juntamente com R8 e os átomos aos quais estão ligados, formam um anel cíclico ou heterocíclico não-substituido ou substituido de 3 a 16 membros; R3 e R4 são seleccionados de um modo independente de entre hidrogénio, halo, ciano, cianoalquilo, C(0)R41, alquilo, alquenilo, cicloalquilo e arilo ou juntamente formam alquileno ou alquenileno, onde R41 é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilalquilamino, alquilsulfonilarilamino, arilsulfonilalquilamino ou arilsulfonilarilamino; 166 Y1 e Υ2 são cada um de um modo independente carbono e azoto; a e b são cada um de um modo independente 0 ou 1; R5, R6, R7, R8 e R9 são cada um seleccionados de um modo independente a partir de (i) ou (ii) do seguinte modo: (i) R5, R6, R7, R8 e R9 são cada um seleccionados de um modo independente de entre H, OH, NHR38, CONR38R39, N02, ciano, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcóxilo, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcóxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxil, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcóxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonilo)alquilo, acetoxil, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcóxialcoxilo, hidroxialquilo, (acetoxi)alcóxilo, (hidroxi)alcóxilo, formilo, cloretos de sulfonilo, aminoácidos, hexoses, glicósidos-O, riboses, alquilos inferiores, CN, (CH2)xC(0) (CH2)yCH3, - (CH2)xCH3, (CH2)xNH-alquilo inferior, -(CH2) xC (O)NH2, um aminoácido -D, -L ou uma mistura óptica, uma amida primária ou secundária, glicósido-O, uma hexose ou ribose, -S(0)2NH2, hidroxil, alcóxil, alcóxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH2)xCOOH, - (CH2)XCH(COOH) (CH2)yCH3, C02-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C (0) (CH2) XS (0) 2 (CH2) yCH3, C(=N-OR38) (CH2)yCH3, -C(0)C(0) (CH2)yCH3, - (CH2) XN (CH3) 2, S (0) 2NHR50, OS (0) 2NR38R39, alquilarilo, alquilheteroarilo, C (0) NHR50, -(CH2)x0H, e -C(0)N(H)N(H)R5°; onde R38 e R39 são cada um de um modo independente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, 167 arilalquilo, arilalcóxilo, alcóxilo, ariloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo; x e γ são cada um de um modo independente 0 a 14; R50 é um substituinte tal como hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou heteroarilo; ou (ii) pelo menos dois de R5, R6, R7, R8 e R9, os quais substituem carbonos adjacentes no anel, juntamente formam alquilenedioxil, alquilenetioxioxil ou alquileneditioxil o qual é não-substituido ou substituído colocando uma ou mais hidrogénios no lugar de halogeneto, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou haloalquilo inferior e os restantes R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados como em (i) . 20. Composto da reivindicação 19, em que R3, R4 e R9 são H; Y é O; e W é NH. 21. Composto da reivindicação 19, em que R1 e R2 são cada um seleccionados de um modo independente de entre alquilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, haloalquilo inferior, halogeneto, pseudohalogeneto ou H, à excepção de R2 que não é halogeneto. 22. Composto da reivindicação 19, em que R1 é um alquilo inferior ou halogeneto; e R2 é alquilo inferior. 23. Composto da reivindicação 19, em que o composto tem a fórmula VIII: 168 Me
ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 é alquilo inferior; R5 é alquilo inferior ou -(CH2) XC (0) (CH2)yCH3; R6 é alquilo inferior, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, hidroxil, alcóxil, alquilo inferior, S(0)2NHR5° ou OS (0)2NR38R39; e R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulf onilo, (CH2) xC (0) (CH2)yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C(0) (CH2) XS (0) 2 (CH2) vCH3 ou C (=N- OR38) (CH2)yCH3. 24. Composto da cláusula 23, em que: R5 é Me ou acetilo; R6 é Me, acetilo ou 2-oxazolilo; R7 é H, Me, 0S02NMe2, OCH2-ciclopropilo, hidroxil ou S02NH-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolilo) ; e R8 é C(0)CH2S02CH3, C (0)Me, CN, C (0)N (Me) (CH2-t-Bu), S02Me, 2-oxazolilo, isopropilo-S02, n-propilo-S02, CH(0H)Me, C(0)Nme2, C(=N-0Me)Me, Me, C(0)Et, Cl, n-propilo ou etilo. 25. Composto da cláusula 23, em que R5 e R6 são Me; R7 é H; e R8 é C (0) Me . 169 26. Composto da cláusula 23 que é N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2-acetil-4, 6- dimetilfenilaminocarbonil)benzeno-sulfonamida. 27. Composto da cláusula 1, em que M é (CH2)Z, em que z é 0 a 6 . 28. Composto da cláusula 27, em que o composto tem a fórmula X:
R R
ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, onde Rl e R2 são tanto (i), (ii) ou (III) do seguinte modo: 170 cadeia linear ou ramificada ou cíclicas, e as porções arilo contém desde cerca de 4 até 16 átomos de carbono, à excepção de R2 que não é halogeneto ou pseudohalogeneto; ou (ii) R1 e R2 juntamente formam -(CH2)n-, onde n é 3 a 6; ou (iii) R1 e R2 juntamente formam 1,3-butadienil (-CH=CH- CH=CH-). Y1 e Y2 são cada um de um modo independente carbono e azoto; a e b são cada um de um modo independente 0 ou 1; R5, R6, R7, R8 e R9 são cada um seleccionados de um modo independente a partir de (i) ou (ii) do seguinte modo: 1 R5, R6, R7, R8 e R9 são cada um seleccionados de um modo independente de entre H, OH, NHR38, CONR38R39, N02, ciano, halogeneto, pseudohalogeneto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alcóxilo, alquilamino, alquiltio, haloalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcóxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniltio, alquenilamino, alqueniloxil, alquenilsulfinilo, alquenilsulfonilo, alcóxicarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, (alquil-aminocarbonilo)alquilo, acetoxil, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquenilo, alquilsulfonilaminoalquilo, cianoalquilo, acetilo, acetoxialquilo, hidroxialquilo, alcóxialcoxilo, hidroxialquilo, (acetoxi)alcóxilo, (hidroxi)alcóxilo, formilo, cloretos de sulfonilo, aminoácidos, hexoses, glicósidos-O, riboses, alquilos inferiores, CN, (0Η2) XC (0) (CH2) yCH3, — (CH2) xCH3 , (CH2) χΝΗ-al quilo inferior, - (CH2)xC(0)NH2, um aminoácido -D, -L ou uma mistura óptica, 171 uma amida primária ou secundária, glicósido-O, uma hexose ou ribose, -S(0)2NH2, hidroxil, alcóxil, alcoxicarbonilo, acetoxialquilo, -(CH2)xCOOH, - (CH2) XCH (COOH) (CH2) yCH3, C02-alquilo inferior, CN, heteroarilo, C (0) (CH2)XS (0) 2 (CH2) yCH3, C(=N-OR38) (CH2)yCH3, -C (0) C (0) (CH2)yCH3, - (CH2) XN (CH3) 2, S(0)2NHR5°, OS (0) 2NR38R39, alquilarilo, alquilheteroarilo, C (0) NHR50, -(CH2)x0H, e -C(0)N(H)N(H) R50; onde R38 e R39 são cada um de um modo independente seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, arilalquilo, arilalcóxilo, alcóxilo, ariloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo; x e y são cada um de um modo independente 0 a 14; e R50 é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou heteroarilo; ou (ii) pelo menos dois de R5, R6, R7, R8 e R9, os quais substituem carbonos adjacentes no anel, juntamente formam alquilenedioxil, alquilenetioxioxil ou alquileneditioxil o qual é não-substituido ou substituído colocando um ou mais hidrogénios no lugar de halogeneto, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou haloalquilo inferior e os restantes R5, R6, R7, R8 e R9 são seleccionados como em (i) . 29. Composto da cláusula 28, em que: R1 é halo ou alquilo inferior; R2 é alquilo inferior; R5 é alquilo inferior ou - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3; R6 é alquilo inferior, - (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, ou heteroarilo; R7 é hidrogénio, hidroxil, alcóxil, alquilo inferior, S(0)2NHR5° e OS (0) 2NR38R39; onde R38 e R39 são cada um seleccionados de um modo independente a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, haloalquilo, alquilarilo, heterociclilo, 172 arilalquilo, arilalcóxilo, alcóxilo, ariloxil, cicloalquilo, cicloalquenilo e cicloalquinilo; x e y são cada um de um modo independente 0 a 14; e R50 é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxilo inferior ou heteroarilo; R8 é CONR38R39, CN, heteroarilo, alquilsulf onilo, (CH2) XC (0) (CH2) yCH3, alquilo, halogeneto, pseudohalogeneto, hidroxialquilo, C (0) (CH2) XS (0) 2 (CH2) yCH3 ou C(=N- OR38) (CH2) yCH3; R9 é H; e Y1 e Y2 são cada um de um modo independente carbono e azoto; a é 1 se Y2 for carbono; a é 0 se Y2 for azoto; b é 1 se Y1 for carbono; e b é 0 se Y1 for azoto. 30. Composto da cláusula 29, em que Y1 e Y2 são carbono; a e b são cada um 1; R5, R6 e R8 são alquilo inferior; e R7 é H ou S02NHR5°, onde R50 é heteroarilo. 31. Composto da cláusula 28 seleccionado a partir do grupo consistindo em N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-(2, 4,6-trimetilbenzil)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida. 32. Sal farmaceuticamente aceitável da cláusula 1. 33. Sal da cláusula 32 que é um sal de sódio. 34. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de composto da cláusula 1 ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável num transportador farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade é eficaz para melhorar os sintomas de uma doença mediada por endotelina. 35. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de composto da cláusula 10 ou um seu derivado 173 farmaceuticamente aceitável num transportador farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade é eficaz para melhorar os sintomas de uma doença mediada por endotelina. 36. Composição da reivindicação 34 que é formulada para administração de dosagem única ou múltipla. 37. Composição da reivindicação 35 que é formulada para administração de dosagem única ou múltipla. 38. Artigo de produção, compreendendo material de empacotamento e um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável contido dentro do material de empacotamento, em que o composto é eficaz para antagonizar os efeitos da endotelina, melhorando os sintomas de uma desordem mediada por endotelina ou inibindo a ligação de um péptido de endotelina a um receptor de ET com um IC50 de menos de cerca de 10 μΜ e o material de empacotamento inclui uma marca que indica que a sulfonamida ou seu derivado é utilizado para antagonizar os efeitos da endotelina, inibindo a ligação da endotelina a um receptor de endotelina ou tratando uma desordem mediada por endotelina. 39. Artigo de produção, compreendendo material de empacotamento e um composto ou seu derivado farmaceuticamente aceitável da cláusula 10 contido dentro do material de empacotamento, em que o composto é eficaz para antagonizar os efeitos da endotelina, melhorando os sintomas de uma desordem mediada por endotelina ou inibindo a ligação de um péptido de endotelina a um receptor de ET com um IC50 de menos de cerca de 10 μΜ e o material de empacotamento inclui uma marca que indica que a sulfonamida 174 ou seu derivado é utilizado para antagonizar os efeitos da endotelina, inibindo a ligação da endotelina a um receptor de endotelina ou tratando uma desordem mediada por endotelina. 40. Método para o tratamento de doenças mediadas por endotelina compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da cláusula 1, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade eficaz é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas da doença. 41. Método para o tratamento de doenças mediadas por endotelina, compreendendo administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da cláusula 10, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que a quantidade eficaz é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas da doença. 42. Método da cláusula 40, em que a doença é seleccionada a partir do grupo consistindo em hipertensão, doenças cardiovasculares, doenças cardíacas incluindo enfarte do miocárdio, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar neo natal, hipertensão mediada por eritropoietina, doenças respiratórias e doenças inflamatórias, incluindo asma, broncoconstrição, doenças oftalmológicas incluindo glaucoma e perfusão retinal inadequada, doenças gastroentéricas, falha renal, choque endotóxico, desordens menstruais, condições obstétricas, feridas, laminite, disfunção eréctil, menopausa, osteoporose e desordens ósseas metabólicas, desordens climatéricas incluindo ondas de calor, padrões de coagulação anormais, desconforto urogenital e aumento da incidência de doenças 175 cardiovasculares e outras desordens associadas à redução na função dos ovários em mulheres de meia idade, pré-eclampsia, controlo e manutenção do parto durante a gravidez, desordens atenuadas de óxido nítrico, choque anafilático, choque hemorrágico e vasoconstrição renal mediada por imunosupressores. 43. Método da reivindicação 41, em que a doença é seleccionada a partir do grupo que consiste em hipertensão, doenças cardiovasculares, doenças cardíacas incluindo enfarte do miocárdio, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar neo natal, hipertensão mediada por eritropoietina, doenças respiratórias e doenças inflamatórias, incluindo asma, broncoconstrição, doenças oftalmológicas incluindo glaucoma e perfusão retinal inadequada, doenças gastroentéricas, falha renal, choque endotóxico, desordens menstruais, condições obstétricas, feridas, laminite, disfunção eréctil, menopausa, osteoporose e desordens ósseas metabólicas, desordens climatéricas incluindo ondas de calor, padrões de coagulação anormais, desconforto urogenital e aumento da incidência de doenças cardiovasculares e outras desordens associadas à redução na função dos ovários em mulheres de meia idade, pré-eclampsia, controlo e manutenção do parto durante a gravidez, desordens atenuadas de óxido nítrico, choque anafilático, choque hemorrágico e vasoconstrição renal mediada por imunosupressores. 44. Método da cláusula 42, em que a doença é seleccionada a partir do grupo que consiste em asma e doenças inflamatórias. 45. Método da cláusula 42, em que a doença é glaucoma. 176 46. Método da cláusula 43, em que a doença é seleccionada a partir do grupo que consiste em asma e doenças inflamatórias. 47. Método da cláusula 43, em que a doença é glaucoma. 48. Método para a inibição da ligação de um péptido de endotelina a um receptor de endotelinaA (ETA) ou endotelinaB (ETb) , compreendendo o contacto entre o receptor e um composto da cláusula 1 ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que: o contacto é efectuado antes de, em simultâneo ou de um modo subsequente ao contacto do receptor com o péptido de endotelina. 49. Método para a inibição da ligação de um péptido de endotelina a um receptor de endotelinaA (ETA) ou endotelinaB (ETb) , compreendendo o contacto entre o receptor e um composto da cláusula 10 ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que: o contacto é efectuado antes de, em simultâneo ou de um modo subsequente ao contacto do receptor com o péptido de endotelina. 50. Método para alterar a actividade mediada pelo receptor da endotelina, compreendendo o contacto entre um receptor de endotelina e um composto da cláusula 1 ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável. 51. Método para alterar a actividade mediada pelo receptor da endotelina, compreendendo o contacto entre um receptor de endotelina e um composto da cláusula 10 ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável. 177 52. Composição farmacêutica da cláusula 34, em que o transportador farmaceuticamente aceitável compreende uma solução tampão de fosfato de sódio contendo um açúcar. 53. Formulação farmacêutica da cláusula 52, em que o composto é um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável. 54. Pó liofilizado, compreendendo um sal do composto da cláusula 1. 55. Pó liofilizado da reivindicação 54 produzido por um processo, que compreende: (a) dissolução de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de sulfonamida numa solução tampão de fosfato de sódio contendo um açúcar ou carbohidrato; (b) filtração estéril da solução resultante; e (c) liofilização da solução filtrada sob condições padrão para produzir um pó estéril. 56. Pó da reivindicação 55, em que o açúcar ou carbohidrato contém dextrose. 57. Artigo de produção, compreendendo material de empacotamento e o pó da cláusula 54 contido dentro do material de empacotamento, em que o composto é eficaz para antagonizar os efeitos da endotelina, melhorando os sintomas de uma desordem mediada por endotelina ou inibindo a ligação de um péptido de endotelina a um receptor de ET com um IC50 de menos de cerca de 1 μΜ e o material de empacotamento inclui uma marca que indica que a sulfonamida 178 ou o seu sal é utilizada para antagonizar os efeitos da endotelina, inibindo a ligação da endotelina a um receptor de endotelina ou tratando uma desordem mediada por endotelina. 58. Combinação compreendendo: um recipiente estéril contendo a formulação farmacêutica da cláusula 54. 59. Combinação da cláusula 58, em que o recipiente estéril contém uma quantidade do pó que se aplica a uma administração de dose única. 60. Combinação da reivindicação 58, em que o recipiente estéril também contém uma quantidade de água estéril para injecção; e a concentração final do sal de sulfonamida de sódio encontra-se entre cerca de 1 e 250 mg/mL. 61. Composição farmacêutica da cláusula 34 que é formulada como um comprimido ou cápsula. 62. Composição da cláusula 61, compreendendo adicionalmente um revestimento entérico. 63. Composição da cláusula 61, em que o revestimento é seleccionado a partir de ftalato de acetato de celulose, polietilenoglicol, sorbitano de polioxietileno, óleo de rícino, pseudolatex de etilo de celulose, fenilsalicilato, estearato n-butílico, ácido esteárico e cera de carnuba. 64. Composição farmacêutica da cláusula 35, em que o transportador farmaceuticamente aceitável compreende uma solução tampão de fosfato de sódio contendo um açúcar. 179 65. Formulação farmacêutica da cláusula 64, em que o composto é um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável. 66. Pó liofilizado, compreendendo um sal do composto da cláusula 10. 67. Pó liofilizado da cláusula 66 produzido por um processo que compreende: (a) dissolução de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de sulfonamida numa solução tampão de fosfato de sódio contendo um açúcar ou carbohidrato; (b) filtração estéril da solução resultante; e (c) liofilização da solução filtrada sob condições padrão para produzir um pó estéril. 68. Pó da cláusula 67, em que o açúcar do carbohidrato contém dextrose. 69. Artigo de produção, compreendendo material de empacotamento e o pó da cláusula 66, contido dentro do material de empacotamento, em que o composto é eficaz para antagonizar os efeitos da endotelina, melhorando os sintomas de uma desordem mediada por endotelina ou inibindo a ligação de um péptido de endotelina a um receptor de ET com um IC50 de menos de cerca de 1 μΜ e o material de empacotamento inclui uma marca que indica que a sulfonamida ou o seu sal é utilizada para antagonizar os efeitos da endotelina, inibindo a ligação da endotelina a um receptor de endotelina ou tratando uma desordem mediada por endotelina. 180 70. Combinação compreendendo: um recipiente estéril contendo a formulação farmacêutica da cláusula 66.. 71. Combinação da cláusula 70, em que o recipiente estéril contém uma quantidade do pó que se aplica a uma administração de dose única. 72. Combinação da cláusula 70, em que o recipiente estéril também contém uma quantidade de água estéril para injecção; e a concentração final do sal de sulfonamida de sódio encontra-se entre cerca de 1 e 250 mg/mL. 73. Composição farmacêutica da cláusula 35 que é formulada como um comprimido ou cápsula. 74. Composição da cláusula 73, compreendendo adicionalmente um revestimento entérico. 75. Composição da cláusula 73, em que o revestimento é seleccionado a partir de ftalato de acetato de celulose, polietilenoglicol, sorbitano de polioxietileno, óleo de ricino, pseudolatex de etilo de celulose, fenilsalicilato, estearato n-butilico, ácido esteárico e cera de carnuba.
Lisboa, 31 de Maio de 2007

Claims (25)

1 REIVINDICAÇÕES 1. N-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenecarboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Sal farmaceuticamente aceitável do composto da reivindicação 1.
3. Sal da reivindicação 2 que é um sal de sódio.
4. Composição farmacêutica, compreendendo um composto da reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável.
5. Composição da reivindicação 4 que é formulado para administração de dosagem única.
6. Artigo de produção, compreendendo material de empacotamento e um composto da reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável contido dentro do material de empacotamento, em que o composto é eficaz para antagonizar os efeitos da endotelina, melhorando os sintomas de uma desordem mediada por endotelina ou inibindo a ligação de um péptido de endotelina a um receptor de ET com um IC5o de menos de cerca de 10 μΜ e o material de empacotamento inclui uma marca que indica que o composto ou seu derivado ou sal é utilizado para antagonizar os efeitos da endotelina, inibindo a ligação da endotelina a um receptor de endotelina ou tratando uma desordem mediada por endotelina. 2
7. Composto da reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de doenças mediadas por endotelina.
8. Composto da reivindicação 7, em que a doença é seleccionada a partir do grupo que consiste em hipertensão, doenças cardiovasculares, doenças cardíacas incluindo enfarte do miocárdio, hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar neo natal, hipertensão mediada por eritropoietina, doenças respiratórias e doenças inflamatórias, incluindo asma, broncoconstrição, doenças oftalmológicas incluindo glaucoma e perfusão retinal inadequada, doenças gastroentéricas, falha renal, choque endotóxico, desordens menstruais, condições obstétricas, feridas, laminite, disfunção eréctil, menopausa, osteoporose e desordens ósseas metabólicas, desordens climatéricas incluindo ondas de calor, padrões de coagulação anormais, desconforto urogenital e aumento da incidência de doenças cardiovasculares e outras desordens associadas à redução na função dos ovários em mulheres de meia idade, pré-eclampsia, controlo e manutenção do parto durante a gravidez, desordens atenuadas de óxido nítrico, choque anafilático, choque hemorrágico e vasoconstrição renal mediada por imunosupressores.
9. Composto da reivindicação 8, em que a doença é seleccionada a partir do grupo que consiste em hipertensão pulmonar, asma e doenças inflamatórias.
10. Composto da reivindicação 8, em que a doença é glaucoma. 3
11. Composto da reivindicação 1 ou um seu derivado ou sal farmaceuticamente aceitável para utilização na inibição da ligação de um péptido de endotelina a um receptor de endotelinaA (eta) ou endotelinaB.
12. Composto da reivindicação 1 ou um seu derivado ou sal farmaceuticamente aceitável para utilização na alteração da actividade mediada pelo receptor da endotelina.
13. Composição farmacêutica da reivindicação 4, em que o transportador farmaceuticamente aceitável compreende uma solução tampão de fosfato de sódio contendo um açúcar.
14. Formulação farmacêutica da reivindicação 13, em que o composto é um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável.
15. Pó liofilizado, compreendendo um sal do composto da reivindicação 1.
16. Pó liofilizado produzido por um processo que compreende: (d) dissolução de um sal farmaceuticamente aceitável do composto da reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável numa solução tampão de fosfato de sódio contendo um açúcar ou carbohidrato; (e) filtração estéril da solução resultante; e (f) liofilização da solução filtrada sob condições padrão para produzir um pó estéril. 4
17. Pó da reivindicação 16, em que o açúcar do carbohidrato contém dextrose.
18. Artigo de produção, compreendendo material de empacotamento e o pó da reivindicação 15 contido dentro do material de empacotamento, em que o composto é eficaz para antagonizar os efeitos da endotelina, melhorando os sintomas de uma desordem mediada por endotelina ou inibindo a ligação de um péptido de endotelina a um receptor de ET com um IC50 de menos de cerca de 1 μΜ e o material de empacotamento inclui uma marca que indica que a sulfonamida ou o seu sal é utilizada para antagonizar os efeitos da endotelina, inibindo a ligação da endotelina a um receptor de endotelina ou tratando uma desordem mediada por endotelina.
19. Combinação compreendendo: um recipiente estéril contendo o pó liofilizado da reivindicação 15.
20. Combinação da reivindicação 19, em que o recipiente estéril contém uma quantidade do pó que se aplica a uma administração de dose única.
21. Combinação da reivindicação 19, em que o recipiente estéril também contém uma quantidade de água estéril para injecção; e a concentração final do sal de sulfonamida de sódio encontra-se entre cerca de 1 e 250 mg/mL.
22. Composição farmacêutica da reivindicação 4 que é formulada como um comprimido ou cápsula. 5
23. Composição da reivindicação 22, compreendendo adicionalmente um revestimento entérico.
24. Composição da reivindicação 23, em que o revestimento é seleccionado a partir de ftalato de acetato de celulose, polietilenoglicol, sorbitano de polioxietileno, óleo de rícino, pseudolatex de etilo de celulose, fenilsalicilato, estearato n-butílico, ácido esteárico e cera de carnuba.
25. Utilização do composto da reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para o tratamento de desordens mediadas por endotelina. Lisboa, 31 de Maio de 2007
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