SK9532002A3 - Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin - Google Patents

Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin Download PDF

Info

Publication number
SK9532002A3
SK9532002A3 SK953-2002A SK9532002A SK9532002A3 SK 9532002 A3 SK9532002 A3 SK 9532002A3 SK 9532002 A SK9532002 A SK 9532002A SK 9532002 A3 SK9532002 A3 SK 9532002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
endothelin
compound
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
SK953-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Chengde Wu
George W Holland
Natalie Blok
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corp filed Critical Texas Biotechnology Corp
Publication of SK9532002A3 publication Critical patent/SK9532002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré pozmeňujú aktivitu endotelinovej skupiny peptidov. Týka sa najmä použitia sulfónamidov a sulfónamídových derivátov ako agonistov a antagonistov endotelínu.
Nárokuje sa priorita oproti US predbežnej prihláške č. 60/174 104 autorov Wu a kol., podaná 31. decembra 1999, nazvaná „Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin,,. Na účely v USA a tam, kde je to vhodné, sa tu predmet tejto provizórnej prihlášky zahrňuje v plnom rozsahu.
Doterajší stav techniky
Cievne endotelové tkanivo uvoľňuje mnoho vazoaktívnych látok vrátane vazokonstrikčného peptidu odvodeného od endotelu, endotelínu (ET) [pozri napríklad Vanhoutte a kol., Annual Rev. Physiol., 48, 307-320 (1986), Furchgott a Zawadski, Náture, 288, 373-376 (1980)]. Endotelín, ktorý bol pôvodne identifikovaný v supernatante kultúry buniek endotelu aorty ošípanej [pozri Yanagisawa a kol., Náture, 332, 411-415 (1988)], je účinným vazokonstrikčným peptidom tvoreným 21 aminokyselinou. Je známy ako vysoko účinná vazopresorická látka a tvorí sa mnohými bunkovými typmi vrátane buniek endotelu priedušnice, obličiek a mozgu. Endotelín sa pripravuje ako prekurzor preproendotelin s 200 a 300 aminokyselinami, ktorý obsahuje signálne sekvencie, štiepiace sa endogénnou proteázou so získaním peptidu s 38 (u ľudí) alebo 39 (u ošípaných) aminokyselinami. Tento medziprodukt nazývaný „veľký endotelín“ sa spracováva in vivo na zrelú biologicky aktívnu formu predpokladaným enzýmom premieňajúcim endotelín (ECE), ktorý sa ukazuje byť metal-dependentnou neutrálnou proteázou [pozri napríklad Kashiwabara a kol., FEBS Lttrs., 247, 337-340 (1989)]. Na vyvolanie fyziologických odpovedí sa vyžaduje štiepenie [pozri napríklad von Geldern a kol., Peptide Res., 4, 3235 (1991)]. V bunkách endotelu aorty ošípanej sa medziprodukt s 39 aminokyselinami, „veľký endotelín“, hydrolyzuje v mieste väzby Trp21-Val22 so získaním endotelínu-1 a C-terminálneho fragmentu. Podobné štiepenie nastáva v ľudských bunkách pri medziprodukte s 38 aminokyselinami. Identifikované boli tri odlišné izopeptidy endotelínu, endotelín-1, endotelín-2 a endotelín-3, ktoré vykazujú mohutnú vazokonstrikčnú aktivitu.
Skupina troch izopeptidov, endotelínu-1, endotelínu-2 a endotelínu-3, sa kóduje skupinou troch génov [pozri Inoue a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86. 2863-2867 (1989), pozri tiež Saida a kol., J. Biol. Chem., 264, 14613-14616 (1989)]. Nukleotidové sekvencie troch ľudských génov sa vo vysokej miere zachovávajú v oblasti kódujúcej zrelé peptidy s 21 aminokyselinami a Cterminálne podiely peptidov sú identické. Endotelín-2 je (Trp6, Leu7) endotelín-1 a endotelín-3 je (Thr2, Phe4, Thr5, Tyr6, Lys7, Tyr14) endotelin-1. Tieto peptidy sú teda vo vysokej miere zachované pri C-terminálnych koncoch. Uvoľňovanie endotelínu z pestovaných buniek endotelu sa moduluje mnohými chemickými a fyzikálnymi stimulmi a ukazuje sa regulácia na úrovni transkripcie a/alebo translácie. Expresia génového kódovania endotelínu-1 sa zvyšuje chemickými podnetmi vrátane adrenalínu trombinu a Ca2+ iónoforu. Tvorba a uvoľňovanie endotelínu z endotelu sa stimuluje angiotenzínom II, vazopresínom, endotoxínom, cyklosporínom a ďalšími faktormi [pozri Brooks a kol., Eur. J. Pharm., 194, 115-117 (1991)] a inhibuje sa oxidom dusnatým. Ukazuje sa, že endotelové bunky vylučujú krátkodobé relaxačné faktory odvodené od endotelu (EDRF) vrátane oxidu dusnatého a príbuzných látok [Palmer a kol., Náture, 327, 524-526 (1987)] pri stimulácii vazoaktívnymi prostriedkami, ako je acetylcholín a bradykinín. Vazokonstrikcia vyvolaná endotelínom sa tiež zoslabuje atriálnym natriuretickým peptidom (ANP).
Endotelínové peptidy vykazujú početné biologické aktivity in vitro a in vivo. Endotelín vyvoláva silnú a pretrvávajúcu vazokonstrikciu in vivo u krýs a v izolovaných preparátoch hladkého svalstva ciev. Taktiež vyvoláva uvoľňovanie eikozanoidov a relaxačného faktora odvodeného od endotelu (EDRF) z premývaných vaskulárnych systémov. Intravenózne podanie endotelínu-1 a prídavok in vitro k vaskulárnym a ďalším tkanivám hladkého svalstva poskytuje dlhodobé presorické účinky respektíve kontrakciu [pozri napríklad Bolger a kol., Can. J. Physiol. Pharmacol., 69, 406-413 (1991)].
V izolovaných vaskulárnych prúžkoch je napríklad endotelín-1 vysoko účinným (EC50 = 4 x 1O'10 M), pomaly pôsobiacim, avšak pretrvávajúcim kontraktilným prostriedkom. In vivo zvyšuje jednotlivá dávka krvný tlak v priebehu zhruba 20 až 30 min. Vazokonstrikcia vyvolaná endotelínom sa neovplyvňuje antagonistami známych neurotransmiterov alebo hormonálnych faktorov, avšak ruší sa antagonistami kanálov vápenatých iónov. Účinok antagonistov kanálov vápenatých iónov je však najpravdepodobnejšie výsledkom inhibície prítoku vápenatých iónov, pretože tento prítok sa požaduje pre dlho pretrvávajúcu kontraktilnú odpoveď na endotelín.
Endotelin taktiež sprostredkováva uvoľňovanie renínu, stimuluje uvoľňovanie ANP a vyvoláva pozitívne inotropné pôsobenie v átriu morčiat.
V pľúcach pôsobí endotelin-1 ako účinný bronchokonstrikčný prostriedok [Maggi a kol., Eur. J. Pharmacol., 160, 179-182 (1989)]. Endotelín zvyšuje renálny vaskulárny odpor, znižuje prietok krvi obličkami a znižuje glomerulárny filtračný prietok. Je účinným mitogénom pre glomerulárne mezangiálne bunky a spúšťa v týchto bunkách fosfoinostidovú kaskádu [Simonson a kol., J. Clin. Invest., 85, 790-797 (1990)].
Existujú špecifické väzbové miesta s vysokou afinitou (disociačné konštanty v rozmedzí 2 až 6 x 10'10 M) pre endoteliny vo vaskulárnom systéme a v ďalších tkanivách vrátane čreva, srdca, pľúc, obličiek, sleziny, nadobličiek a mozgu. Väzba sa neinhibuje katecholaminmi, vazoaktívnymi peptidmi, neurotoxínmi či antagonistami kanálov vápenatých iónov. Endotelín sa viaže a interaguje s receptorovými miestami, ktoré sú odlišné od ostatných autonómnych receptorov a kanálov vápenatých iónov závislých od potenciálu. Kompetitívne väzbové štúdie ukazujú na existenciu viacerých skupín receptorov s rôznymi afinitami k endotelínovým izopeptidom. Sarafatoxíny, skupina peptidových toxínov z hadieho jedu Atractaspis eingadensis, ktorý spôsobuje závažné koronárne vazospazmy u obeti hadieho pohryznutia, vykazujú štruktúrnu a funkčnú homológiu s endotelínom-1 a viažu sa kompetitívne na tie isté srdcové membránové receptory [Kloog a kol., Trends Pharmacol. Sci., 10, 212-214(1989)].
Identifikované boli dva odlišné endotelínové receptory označované ETA a ETb a klony DNA kódujúce každý receptor [Arai a kol., Náture, 348, 760-732 (1990), Sakurai a kol., Náture, 348, 732-735 (1990)]. Na základe sekvencií aminokyselín proteinov kódovaných klonovanou DNA sa ukazuje, že každý receptor obsahuje 7 transmembránových domén a vykazuje štruktúrnu podobnosť membránových proteinov spojených s G-proteínom. V mnohých tkanivách bola detegovaná mesengerová ribonukleová kyselina kódujúca obidva detektory v rôznych tkanivách vrátane srdca, pľúc, obličiek a mozgu. Distribúcia čiastkových typov receptorov je tkanivovo špecifická [Martin a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 162, 130-137 (1989)], Receptory ETA sa ukazujú byť selektívnymi pre endotelín-1 a prevládajú v kardiovaskulárnych tkanivách. ETb receptory prevládajú v iných ako kardiovaskulárnych tkanivách vrátane centrálnej nervovej sústavy a obličiek a interagujú s tromi endotelínovými izopeptidmi [Sakurai a kol., Náture, 348, 732-734 (1990)]. Navyše sa vyskytujú ETA receptory vo vaskulárnom hladkom svalstve a súvisia s vazokonstrikciou a s kardiovaskulárnymi, renálnymi a centrálne nervovými chorobami, zatiaľ čo receptory ETb sa vyskytujú vo vaskulárnom endoteli a súvisia s vazodilatáciou [Takayanagi a kol., FEBS Lttrs., 282, 103-106 (1991)] a ukazujú súvislosť s bronchokonstrikčnými poruchami.
I
Pôsobením distribúcie typov receptorov a diferenciálnej afinity každého izopeptidu ku každému typu receptora sa aktivita endotelinových izopeptidov v rôznych tkanivách odlišuje. Napríklad endotelín-1 inhibuje väzbu endotelínu-1 značeného rádionuklidom I v kardiovaskulárnych tkanivách 40 x až 700 x účinnejšie ako endotelín-3. Väzba endotelínu-1 značeného rádionuklidom 125l v iných ako kardiovaskulárnych tkanivách, ako sú tkanivá obličiek, nadobličiek a mozočka, sa inhibuje rovnakou mierou endotelínom-1 i endotelínom-3, čo ukazuje, že receptory ETA prevládajú v kardiovaskulárnych tkanivách a receptory ETB prevládajú v iných ako kardiovaskulárnych tkanivách.
Hladiny endotelinu v krvnej plazme sú u určitých chorobných stavov zvýšené (pozri napríklad medzinárodnú prihlášku PCT WO 94/27979 a US patent č. 5 382 569, ktorých opisy sa tu zahrňujú ako celok (formou odkazu). Hladiny endotelínu-1 v krvnej plazme u zdravých jednotlivcov zisťované rádioimuno testom (RIA) sú okolo 0,26 až 5 pg/ml. Hladiny v krvnej plazme endotelínu-1 a jeho prekurzora „veľkého endotelinu“, sú zvýšené pri šoku, infarkte myokardu, vazospastickej angíne pectoris, zlyhaní obličiek a pri rôznych poruchách spojivových tkanív. U pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze alebo transplantácii obličiek, alebo u tých, ktorí utrpeli kardiogénny šok, infarkt myokardu alebo pľúcnu hypertenziu, sa opisujú hladiny až 35 pg/ml [pozri Stewart a kol., Annals Internal Med., 114, 464-469 (1991)]. Pretože je pravdepodobné, že endotelín je skôr lokálnym ako systémovým regulačným faktorom, je pravdepodobné, že hladiny endotelinu na rozhraní endotelu s hladkým svalstvom sú omnoho vyššie ako hladiny v krvnom obehu.
Zvýšené hladiny endotelinu sa tiež nachádzajú u pacientov s ischemickou srdcovou chorobou [Yasuda a kol., Amer. Heart J., 119, 801-806 (1990), Ray a kol., Br. Heart J., 67, 383-386 (1992)]. Imunoreaktivita endotelinu v krvnom obehu a v tkanivách sa zvyšuje viac ako dvakrát u pacientov s pokročilou aterosklerózou [Lerman a koľ, New Engl. J. Med., 325, 997-1001 (1991)]. Zvýšená imunoreaktivita endotelinu tiež súvisí s Buergerovou chorobou [Kanno a kol., J. Amer. Med. Assoc., 264, 2868 (1990)] a s Raynaudovým syndrómom [Zamora a kol., Lancet, 336, 1144-1147 (1990)]. Zvýšené hladiny endotelinu v krvnom obehu možno pozorovať u pacientov po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) [Tahara a kol., Metab. Clin. Exp., 40, 1235-1237 (1991), Sanjay a kol., Circulation, 84, (Suppl. 4), 726 (1991)] a u jednotlivcov [Miyauchi a kol., Jpn. J. Pharmacol., 58, 279P, Stewart a kol., Ann. Internal Medicíne, 114, 464-469 (1991)] s pľúcnou hypertenziou. Existujú teda klinické humánne údaje potvrdzujúce koreláciu medzi zvýšenými hladinami endotelinu a početnými chorobnými stavmi.
Agonisty a antagonisty endotelínu
Pretože endotelín súvisí s určitými chorobnými stavmi a zúčastňuje sa pri mnohých fyziologických účinkoch, sú zaujímavé zlúčeniny, ktoré môžu interferovať s aktivitami súvisiacimi s endotelinom alebo ich môžu zosilňovať, ako je to pri interakcii s receptorom endotelínu a vazokonstrikčnou aktivitou. Identifikované boli zlúčeniny vykazujúce antagonistickú aktivitu voči endotelínu. Napríklad fermentačný produkt Streptomyces misakiensis označený BE18257B možno identifikovať ako antagonistu receptorov ETA. BE-18257B je cyklický pentapeptid, cyklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp), inhibujúci väzbu endotelínu-1 značeného 125l v kardiovaskulárnych tkanivách spôsobom závislým od koncentrácie (IC50 1,4 μΜ v hladkom svalstve aorty, 0,8 μΜ v membránach komôr a 0,5 pM v kultúre buniek hladkého svalstva aorty), avšak neinhibuje väzbu na receptory v tkanivách, v ktorých prevládajú receptory ETb pri koncentráciách až 100 pM. Možno pripraviť cyklické pentapeptidy príbuzné BE-18257B, ako je cyklo (D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), ktoré vykazujú aktivitu ako ETA receptorové antagonisty [pozri US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., pozri tiež EP A1 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd (7. októbra 1991)]. Štúdie stanovujúce inhibíciu väzby endotelínu-1 na endotelín-špecifické receptory týmito cyklickými peptidmi ukazujú, že sa tieto cyklické peptidy výhodne viažu na ETA receptory. Možno tiež identifikovať ďalšie peptidové a nepeptidové ETA antagonisty (pozri napríklad 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195, 5 082 838). Tie zahrňujú ďalšie cyklické pentapeptidy, acyltripeptidy, hexapeptidové analógy, určité antrachinónové deriváty, indánkarboxylové kyseliny, určité Npyrimidinylbenzénsulfónamidy, určité benzénsulfónamidy a určité naftalénsulfónamidy [Nakajima a kol., J. Antibiot., 44, 1348-1356 (1991), Miyata a kol., J. Antibiot., 45, 74-78 (1992), Ishikawa a kol., J. Med. Chem., 35, 21392142 (1992), US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP A1 0 569 193, EP A1 0 558 258, EP A1 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd (7. októbra 1991), kanadská patentová prihláška 2 067 288, kanadská patentová prihláška 2 071 193, US patent č. 5 208 243, US patent č. 5 270 313, US patent č. 5 612 359, US patent č. 5 514 696, US patent č. 5 378 715, Cody a kol., Med. Chem. Res.,
3, 154-162 (1993), Miyata a kol., J. Antibiot., 45, 1041-1046 (1992), Miyata a kol., J. Antibiot., 45, 1029-1040 (1992), Fujimoto a kol., FEBS Lett., 305, 41-44 (1992), Oshashi a kol., 45, 1684-1685 (2002), EP A1 0 496 452, Clozel a kol., Náture, 365, 759-761 (1993), medzinárodná patentová prihláška WO 93/08799, Nishikibe a kol., Life Sci., 52, 717-724 (1993) a Benígni a kol., Kidney Int., 44, 440-444 (1993)]. Mnohé sulfónamidy, ktoré sú endotelínovými peptidovými antagonistami, sa tiež opisujú v US patentoch č. 5 464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, v medzinárodnej prihláške PCT č. 96/31492 a v medzinárodnej prihláške PCT č. WO 97/27979. Všeobecne vykazujú identifikované zlúčeniny aktivity v štúdiách in vitro ako antagonisty ETa pri koncentráciách rádovo okolo 50 až 100 μΜ alebo menej. Mnoho týchto zlúčenín taktiež vykazuje aktivitu v modeloch na zvieratách in vivo.
Endotelínové antagonisty a agonisty ako terapeutické prostriedky
Uznáva sa, že zlúčeniny vykazujúce aktivitu pri koncentráciách IC50 alebo EC50 rád W4 alebo pri nižších koncentráciách pri štandardných testoch in vitro určujúcich aktivitu antagonistov alebo agonistov endotelinu majú farmakologické využitie (pozri napríklad US patent č. 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195 a 5 082 838). Vďaka tejto aktivite sa tieto zlúčeniny považujú za použiteľné pri liečení hypertenzie, ako je periférne obehové zlyhanie, srdcového ochorenia, ako je angína pectoris, kardiomyopatie, artériosklerózy, infarktu myokardu, pľúcnej hypertenzie, vazospazmy, vaskulárnej restenózy, Raynaudovho syndrómu, cerebrálnej mŕtvice, ako je cerebrálny arteriálny spazmus, cerebrálna ischémia, neskorá fáza cerebrálneho spazmu po subarachnoidálnom krvácaní, astmy, bronchokonstrikcii renálneho zlyhania, najmä post-ischemického renálneho zlyhania, cyklosporinovej nefrotoxicity, ako je akútne renálne zlyhanie, kolitidy, rovnako tak ako ďalších zápalových ochorení, endotoxického šoku spôsobeného endotelínom alebo súvisiacim s endotelínom a ďalších ochorení, v ktorých hrá endotelín svoju úlohu.
Vzhľadom na mnohé fyziologické účinky endotelínu a jeho súvislosti s určitými chorobami sa uvažuje, že endotelín hrá kritickú úlohu v týchto patofyziologických stavoch [pozri napríklad Saito a kol., Hypertension, 15, 734738 (1990), Tomita a kol., N. Engl. J. Med., 321, 1127 (1989), Kurihara a kol., J. Kardiovasc. Pharmacol., 13 (suppl. 5), S13-S17 (1989), Doherty, J. Med. Chem., 35, 1493-1508 (1992), Morel a kol., Eur. J. Pharmacol., 167, 427-428 (1989)]. Podrobnejšiu znalosť funkcie a štruktúry skupiny endotelínových peptidov by mal poskytnúť pohľad na postup a liečenie týchto stavov.
Aby sa napomohlo ďalšiemu pochopeniu a rozvoju liečenia porúch súvisiacich s endotelínom alebo sprostredkovaných endotelinom, je potrebné identifikovať zlúčeniny, ktoré upravujú alebo pozmeňujú endotelínovú aktivitu. Identifikácia zlúčenín, ktoré modulujú endotelínovú aktivitu, ako sú tie, ktoré pôsobia ako špecifické antagonisty alebo agonisty, môže nielen pomôcť objasniť funkciu endotelínu, avšak môže tiež poskytnúť terapeuticky užitočné zlúčeniny. Najmä zlúčeniny, ktoré špecificky interferujú s interakciou endotelínových peptidov s receptormi ETA alebo ETBi by mali byť použiteľné pri stanovení základných charakteristík endotelínových peptidov, mali by pomôcť pri určení terapeutických prostriedkov a mali by byť použiteľné ako terapeutické prostriedky špecifické pre choroby. Ako sa poznamenáva vyššie, mnohé zlúčeniny, najmä sulfónamidové zlúčeniny, sú silné antagonisty endotelínu a sú preto ideálnymi kandidátmi na klinické použitie. Na klinické použitie sú potrebné vysoko účinné zlúčeniny optimalizované ohľadne aktivity in vivo, rovnako tak ako stabilná formulácia a vhodné prípravky na rôzne spôsoby podávania.
Preto je predmetom tohto vynálezu poskytnúť zlúčeniny, ktoré vykazujú schopnosť modulovať biologickú aktivitu jedného alebo viacerých endotelínových izopeptidov a vykazujú aktivitu in vivo. Ďalším predmetom je poskytnutie zlúčenín použiteľných ako špecifické antagonisty endotelínu in vivo. Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčenín špecificky interagujúcich s endotelínovými peptidmi alebo inhibujúcich ich interakciu s ETA receptormi. Ďalším predmetom je poskytnutie formulácií týchto zlúčenín použiteľných na liečenie chorôb sprostredkovaných endotelínom. Tieto zlúčeniny by mali byť použiteľné ako terapeutické prostriedky na liečenie chorôb a porúch sprostredkovaných endotelínom.
Podstata vynálezu
Poskytujú sa sulfónamidy, sulfónamidové prípravky a spôsoby modulácie interakcie endotelínového peptidu s receptormi ETA a/alebo ETB. Predovšetkým sa poskytujú sulfónamidy, sulfónamidové prípravky a spôsoby inhibície väzby endotelínového peptidu s receptormi ETA alebo ETB. Tieto sulfónamidy sú substituované alebo nesubstituované tienylové, furylové, pyrolylové a fenylové sulfónamidy.
Zvlášť výhodnými sulfónamidmi sú N-izoxazolyltienylové, furylové, pyrolylové a fenylové sulfónamidy, v ktorých je tiofénový, furánový, pyrolový alebo benzénový kruh substituovaný arylovou skupinou, výhodne fenylovou skupinou, ktorá má iba jeden alebo dva vodíkové substituenty. Tieto zlúčeniny vykazujú znamenitú vysokú schopnosť, selektivitu, účinnosť, biologickú dostupnosť, polčas in vivo a stabilitu v porovnaní so zlúčeninami, v ktorých má arylová skupina viac ako dva vodíkové substituenty a pritom sa u nich predchádza toxikologickým účinkom súvisiacim s hydrofóbnou povahou. Navyše tieto zlúčeniny vykazujú dobré profily v štandardných testoch toxicity in vitro a in vivo.
Tu sa ukazuje, že na podávanie in vivo je potrebné dosiahnutie správneho stupňa hydrofilnej povahy poskytovaného sulfónamidu kvôli zníženiu možných hemolytických vlastnosti zlúčenín. To sa dosahuje napríklad u zlúčenín, v ktorých je arylová skupina substituujúca tiofénový, furánový, pyrolový alebo benzénový kruh tetra-, penta-, alebo hexasubstituovaná, výhodne tetra- alebo pentasubstituovaná. Pokiaľ je arylová skupina tetrasubstituovaná, dáva sa prednosť substitúcii v polohách 1, 2, 4 a 6. Substituent v polohe 1 je pripojený k tiofénovému, furánovému, pyrolovému alebo benzénovému kruhu. Jeden z týchto substituentov v polohách 2, 4 alebo je výhodne polárna skupina, ako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oximová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, a karboxamidová skupina. Táto substitúcia zvyšuje aktivitu endotelínových antagonistov a hydrofilnú povahu zlúčenín.
Ak je arylová skupina substituovaná tromi nepolárnymi skupinami, ako sú alkylové skupiny, konkrétnejšie metylovými skupinami, potom je arylová skupina výhodne penta- alebo hexasubstituovaná. V takýchto pentasubstituovaných arylových skupinách predstavuje štvrtý substituent pripojenie k tiofénovému, furánovému, pyrolovému alebo benzénovému kruhu a piaty substituent je výhodne polárna skupina, ako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oximová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina a karboxamidová skupina. Táto substitúcia sa preferuje na dosiahnutie najvyšších hladín aktivity na terapeutické použitie.
Vyššie opísané typy substitúcie poskytujú zlúčeniny s dobrou biologickou dostupnosťou, dlhým polčasom in vivo a/alebo dobrou účinnosťou in vivo. Vzhľadom na tento výklad možno ďalšie takéto optimálne typy substituentov a substituenty určiť empiricky pomocou vhodných zvieracích modelov.
Zlúčeniny na použitie v prípravkoch a spôsoboch, ktoré sa tu poskytujú, sú sulfónamidy všeobecného vzorca I
Aŕ-SOs-N-Ar1
I
H (l) a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých Ar1 je arylová alebo heteroarylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, vrátane alkylovej skupiny, arylovej skupiny, substituovanej arylovej skupiny, nitroskupiny, amínoskupiny, alebo halogénovej skupiny alebo alkylová skupina.
Ar1 je najmä alkylová skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný, substituovaný alebo nesubstituovaný, aromatický alebo heteroaromatický kruh, najmä 3- alebo 5-izoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, vrátane 2-pyrazinylovej skupiny, tiazolylová skupina, vrátane 2tiazolylovej skupiny, benzotiadiazolylová skupina, vrátane 2,1,3-benzotiadiazol-
5-ylovej skupiny, benzoxadiazolylová skupina, vrátane 2,1,3-benzoxadiazol-5ylovej skupiny, pyrimidinylová skupina, vrátane 2-pyrimidinylovej skupiny alebo substituovaná benzénová skupina, vrátane aryloxy-substituovaných benzénových skupín, alebo bicyklický alebo tricyklický karbocyklický alebo heterocyklický systém.
Výhodnejšími skupinami Ar1 sú 3- alebo 5-izoxazolylová skupina. V týchto uskutočneniach majú tieto zlúčeniny všeobecný vzorec II
(ll) v ktorom R1 a R2 predstavujú nasledujúce prípady (i), (ii) alebo (iii) (i) R1 a R2 sa navzájom nezávisle zvoli z príkladov atóm vodíka, aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylové skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, alkyloxyskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, aryltioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, halogénalkylová skupina, halogénarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná amidoskupina, a substituovaná alebo nesubstituovaná ureidoskupina, v ktorých alkylové, alkenylové a alkinylové časti obsahujú 1 až zhruba 14 atómov uhlíka a sú priame, rozvetvené alebo cyklické a arylové časti obsahujú od zhruba 4 do zhruba 16 atómov uhlíka s tou výnimkou, že R2 nie je halogénová ani pseudohalogénová skupina alebo (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH2)n-, v ktorej n je 3 až 6 alebo (iii) R1 a R2 spolu tvoria 1,3-butadienylovú skupinu (-CH=CH-CH=CH-).
Vo výhodných uskutočneniach sa R1 a R2 navzájom nezávisle zvolia z prípadov alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, nižšia halogénalkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina alebo atóm vodíka s tou výnimkou, že R2 nie je halogénová skupina.
V zlúčeninách na použitie v prostriedkoch a spôsoboch, ktoré sa tu opisujú, je Ar2 tiofénová skupina, furánová skupina, pyrolová skupina alebo fenylová skupina všeobecného vzorca
v ktorom M je -C(Y)-W-, (CH2)mC(Y)(CH2)r, (CH2)mC(Y)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO alebo (CH2)S(O)n, kde n je 0 až 2, m, s a r sú navzájom nezávisle 0 až 6, výhodne 0 až 3, W je atóm kyslíka, skupina NH alebo skupina (CH2)Z kde zje 0 až 6, výhodne 0 až 3, výhodnejšie 1, a Y je atóm kyslíka, atóm síry alebo tvoria spolu s R8 a atómami, ku ktorým sa pripájajú, trojčlenný až šestnásťčlenný nesubstituovaný alebo substituovaný cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, nesubstituovaný alebo substituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodnejšie šesťčlenný nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický kruh, M je výhodne -C(Y)-W- alebo (CH2)Z,
4
R a R sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina alebo spolu tvoria alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina alebo arylsulfonylarylaminoskupina,
Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a a b sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
R5, R6, R7, R8 a R9 sa nezávisle od seba volia z nasledujúcich prípadov (i) alebo (ii):
(i) R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina NHR38, CONR38R39, nitroskupina, kyanoskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyltioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkylaminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridov, aminokyselín, hexóz, O-glykozidov, ribóz, nižšia alkylové skupina, kyanoskupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)XCH3, (CH2)XNHnižšia alkylové skupina, -(CH2)XC(O)NH2, D- alebo L- alebo racemická aminokyselinová skupina, skupina primárneho alebo sekundárneho amidu, Oglykozidu, hexózy alebo ribózy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina (CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-nižšia alkylové skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, 0(Ο)0(Ο)(0Η2)ν0Η3. -(CH2)XN(CH3)2, sulfonylchloridová skupina, skupina S(O2)NHR50, OS(O)2HR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHR50, -(CH2)XOH a -C(O)N(H)N(H)R50, v ktorých sa R38 a R39 navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, alkylové skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a výhodne sa každá z týchto skupín volí z prípadov atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14 a R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina alebo (ii) aspoň dve zo skupín R5, R6, R7, R8 a R9 substituujúce priľahlé atómy uhlíka kruhu spolu tvoria alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu (to jest -O(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, kde n je 1 až 4, výhodne 1 alebo 2), ktorá je nesubstituované alebo substituovaná náhradou jedného alebo viacerých atómov vodíka halogénovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogén-nižšou alkylovou skupinou a ďalšie z R5, R6, R7, R8 a R9 sa zvolia ako v prípadoch (i) a
X je skupina -C(R3)=C(R4)-, S, O alebo NR11, kde R11 je atóm vodíka, alebo obsahuje až 30 atómov uhlíka, výhodne 1 až 10, výhodnejšie 1 až 6 a volí sa z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, skupina C(O)R15 a S(O)nR15, v ktorej n je 0 až 2, R15 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, R11 a R15 sú nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami, z ktorých každý sa volí nezávisle zo Z, ktorý podľa definície, ktorá sa tu opisuje, zahrňuje atóm vodíka, halogénovú skupinu, pseudohalogénovú skupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu aminokyselín, primárnych a sekundárnych amidov, O-glykozidov, hexóz, ribóz, alkylarylovú skupinu, alkylheteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkinylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16, v ktorej n je 0 až 2, skupinu NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 a CONR12R16 R16 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, chloridová skupina, skupina NHR50, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina alebo skupina -(CH2)XOH, R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina, x je 0 až 14, R12, ktorý sa volí nezávisle z R11 a Zje atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, skupina C(O)R17 a S(O)nR17, v ktorej n je 0 až 2, R17 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, R12 a R16 môžu spoločne tvoriť alkylénovú skupinu, kde každá zo skupín R11, R12, R15 a R16 môže byť ďalej substituovaná ktoroukoľvek z príslušných skupín opísaných pre Z.
Vo všetkých uskutočneniach tohto vynálezu je X výhodne atóm síry alebo skupina -CH=CH-, výhodnejšie atóm síry. ' !
V určitých uskutočneniach sa zlúčeniny volia s podmienkou, že aspoň dva zo substituentov R5, R6, R7, R8 a R9 sú atómy vodíka. V ďalších uskutočneniach sa zlúčeniny volia s podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R5, R6, R7, R8 a R9 je atóm vodíka.
V ďalších uskutočneniach majú zlúčeniny všeobecný vzorec I alebo II s podmienkou, že táto zlúčenina nie je špecificky opísaná v medzinárodnej patentovej prihláške publikácie č. WO 94/27979, WO 96/31492, WO 98/13366 a WO/49162, ktorých opis sa tu zahrňuje formou odkazu.
V ďalších uskutočneniach sa zlúčeniny volia s podmienkou, že R8 nie je karboxylová skupina, skupina CONH ani fenylová skupina.
Zo zlúčenín, ktoré sa tu opisujú, sa preferujú tie zlúčeniny, ktoré inhibujú alebo zvyšujú aktivitu sprostredkovanú endotelínom zhruba o 50 % pri
I koncentráciách nižších ako zhruba 10 μΜ. Výhodnejšie sú tie, ktoré inhibujú alebo zvyšujú aktivitu sprostredkovanú endotelínom zhruba o 50 % pri koncentráciách nižších ako zhruba 1 μΜ, ešte lepšie ako zhruba 0,1 pM a najlepšie ako zhruba 0,001 pM. Je potrebné poznamenať, že ako sa opisuje nižšie, koncentrácia IC50 stanovená v skúškach in vitro je nelineárnou funkciou teploty inkubácie. Výhodné hodnoty, ktoré sa tu definujú, sa týkajú rozborov uskutočňovaných pri teplote 4 °C. Ak sa tieto rozbory uskutočňujú pri teplote 24 °C, pozorujú sa trochu vyššie koncentrácie IC50 (pozri tabuľka 1). V súlade stým sú výhodné koncentrácie IC50 zhruba 10x vyššie. Ďalej sa zo zlúčenín viac preferujú tie, ktoré vykazujú najvyššiu biologickú dostupnosť a stabilitu podľa štandardných zvieracích modelov.
Na použitie v spôsoboch, ktoré sa tu poskytujú, patria medzi najvýhodnejšie zlúčeniny taktiež tie, ktoré sú selektívne pre ETÄ, to jest, ktoré interagujú s receptormi ETA pri podstatne nižších koncentráciách (pri ΙΟ50 aspoň 10x nižšej, výhodne 100x nižšej), ako sú koncentrácie, pri ktorých interagujú s ETB receptormi. Preferujú sa najmä zlúčeniny, ktoré interagujú s ETa pri IC5o nižšej ako zhruba 10 μΜ, výhodnejšie nižšej ako 1 pM, ešte výhodnejšie nižšej ako 0,1 pM avšak s ETB pri IC50 vyššej ako zhruba 10 pM alebo zlúčeniny, ktoré interagujú s ETB pri IC50 nižšej ako zhruba 10 pM, výhodne nižšej ako 1 pM, ešte výhodnejšie nižšej ako 0,1 pM, avšak s ETA pri IC50 vyššej ako zhruba 10 pM.
Predmetom záujmu sú tiež akékoľvek farmaceutický prijateľné deriváty vrátane solí, esterov, kyselín a báz, solvátov, hydrátov a liekových prekurzorov sulfónamidov. Preferujú sa farmaceutický prijateľné soli vrátane, avšak bez obmedzenia, soli amínov, ako sú avšak bez obmedzenia, soli N,N'dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, cholínu, amoniaku, dietanolamínu a ďalších hydroxyalkylaminov, etyléndiamínov, N-metylglukamidu, prokaínu, Nbenzylfenetylamínu, 1 -para-chlórbenzyl-2-pyrolidin-1 '-ylmetylbenzimidazolu, dietylamínu a ďalších alkylamínov, piperazínu, tris(hydroxymetyl)aminometánu, solí alkalických kovov, ako je, avšak bez obmedzenia, lítium, draslík a sodík, solí kovov alkalických zemín, ako je, avšak bez obmedzenia bárium, vápnik a horčík, solí prechodných kovov, ako je, avšak bez obmedzenia, zinok a ďalších solí kovov, ako je, avšak bez obmedzenia, hydrogenfosforečnan sodný a fosforečnan dvojsodný, výhodne sodných solí a tiež vrátane, avšak bez obmedzenia, soli minerálnych kyselín, ako sú, avšak bez obmedzenia, hydrochloridy a sulfáty, soli organických kyselín, ako sú, avšak bez obmedzenia, acetáty, laktáty, maleáty, tartaráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. Zvlášť sa tu preferujú soli alkalických kovov, najmä sodné soli. Najvýhodnejšími soľami sú sodné soli.
Taktiež sa poskytujú farmaceutické prípravky na podávanie príslušným spôsobom a prostriedky obsahujúce účinné koncentrácie jednej alebo viacerých zlúčenín, ktoré sa tu opisujú, alebo farmaceutický prijateľných derivátov, ako sú soli, estery, kyseliny a bázy, solváty, hydráty a prekurzory sulfónamidov, výhodne soli, výhodnejšie sodné soli vrátane, avšak bez obmedzenia, fosfátových a hydrogenfosfátových sodných solí, najvýhodnejšie sodné soli, dodávajúce množstvá účinné na liečenie hypertenzie, mŕtvice, kardiovaskulárnych ochorení, srdcových ochorení vrátane infarktu myokardu, pľúcnej hypertenzie, neonatálnej pľúcnej hypertenzie, hypertenzie sprostredkovanej erytropoetínom, respiračných chorôb, zápalových chorôb vrátane astmy, bronchokonstrikcie, oftalmologických chorôb vrátane glaukómu a inadekvátnej retinálnej perfúzie, . gastroenterických chorôb, renálneho zlyhania, endotoxického šoku, menštruačných porúch, pôrodných stavov, poranení, laminitídy, erektilnej dysfunkcie, menopauzy, osteoporózy a metabolických kostných porúch, klimakterických porúch vrátane návalov tepla, abnormálnych typov zrážania krvi, urogenitálneho diskomfortu a zvýšeného výskytu kardiovaskulárnych chorôb a ďalších porúch súvisiacich so znížením funkcie vaječníkov u žien stredného veku, preeklampsie, kontroly a vedenia počiatočnej fázy pôrodu, anafylaktického šoku, hemoragického šoku, porúch znižovaných oxidom dusnatým a ďalších chorôb, pri ktorých sa zúčastnia fyziologické odpovede sprostredkované endotelínom alebo ktoré zahrňujú vazokonstrikciu alebo ktorých symptómy sa môžu zlepšovať podávaním antagonistov alebo agonistov endotelinu.
Tieto prípravky sú prostriedky vhodné na podávanie akoukoľvek požadovanou cestou a zahrňujú roztoky, suspenzie, emulzie, tablety, dispergovateľné tablety, pilulky, tobolky, prášky, suché prášky na inhaláciu, prípravky s retardovaným uvoľňovaním, aerosóly na nosné a respiračné podávanie, náplasti na transdermálne podávanie a akúkoľvek ďalšiu cestu podávania. Prostriedky by mali byť vhodné na perorálne podávanie, parenterálne podávanie v injekcii vrátane subkutánneho, intramuskulárneho alebo intravenózneho podávania vo forme injekčných vodných alebo olejových roztokov alebo emulzií, na transdermálne podávanie a pre ďalšie zvolené spôsoby podávania.
Taktiež sa poskytujú lyofilizované prášky sulfónamidových derivátov, spôsoby ich prípravy a prípravky obsahujúce rekonštituované formy lyofilizovaných práškov. Tiež sa poskytujú fľaštičky a ampuly a injekčné striekačky a ďalšie vhodné nádoby obsahujúce tieto prášky.
Výhodné prípravky obsahujú sterilný lyofilizovaný prášok obsahujúci farmaceutický prijateľné soli, výhodne sodné soli, výhodnejšie jednu sodnú soľ sulfónamidu a tiež zahrňujú tobolky a tablety. Účinné množstvá a koncentrácie sú schopné zlepšiť symptómy porúch.
V jednom uskutočnení sú tieto prípravky lyofilizované tuhé látky obsahujúce jednu alebo viacej solí, výhodne natrium-hydrogenfosfátové alebo sodné soli, výhodnejšie sodné soli, jednu alebo viacej sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I a tiež obsahujú jednu alebo viac z nasledujúcich zložiek: pufor, ako je fosforečnan sodný alebo draselný alebo citrát, solubilizačný prostriedok, ako je LABRASOL (glyceridy kaprylovej kyseliny s polyetylénglykolom-8 dodávané Gattefosse SA, Francúzsko), dimetylsulfoxid, bis(trimetylsilyl)acetamid, etanol, propylénglykol (PG) alebo polyvinylpyrolidón (PVP) a cukor alebo iný glycid, ako je sorbitol alebo dextróza.
V ďalších uskutočneniach sú tieto prípravky tuhé dávkové formy, výhodne tobolky alebo tablety. V jednom takom uskutočnení sú tieto prípravky tuhé dávkové formy, výhodne tobolky alebo tablety, obsahujúce 10 až 100 %, výhodne 50 až 95 %, lepšie 75 až 85 %, najlepšie 80 až 85 % (hmotnostných) jednej alebo viacerých soli, výhodne nátrium-hydrogenfosfátových alebo sodných solí, výhodnejšie sodných solí, jednej či viacerých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, zhruba 0 až 25 %, výhodne 8 až 15 % pomocnej látky alebo spojiva, ako je laktóza alebo mikrokryštalická celulóza, zhruba 0 až 10 %, výhodne zhruba 3 až 7 %, dezintegračné činidlá, ako je modifikovaný škrob alebo celulózový polymér, predovšetkým zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy, ako je sodná soľ kroskarmelózy (sodná soľ kroskarmelózy NF je komerčne dostupná pod názvom AC-DI-SOL, FMC Corporation, Philadelphia, PA) alebo sodná soľ glykolátu škrobu a 0 až 2 % maziva, ako je stearát horečnatý, mastenec a stearát vápenatý. Dezintegračné činidlo, ako je sodná soľ kroskarmelózy alebo sodná soľ glykolátu škrobu, poskytuje rýchly rozpad celulózovej matrice na okamžité uvoľnenie účinnej zložky po rozpustení povlaku polyméru. Vo všetkých uskutočneniach možno presné množstvá účinnej zložky a pomocných zložiek stanoviť empiricky a závisí od spôsobu podávania a liečenej poruchy.
Uvažuje sa tu tiež nad tuhými formami na podávanie, ako sú tablety. Je potrebné si uvedomiť, že presné množstvá a ich zloženie môže empiricky stanoviť ten, kto má skúsenosť v odbore.
Poskytujú sa spôsoby použitia týchto zlúčenín a prostriedky na moduláciu interakcie endôtelínového peptidu s ETA a/alebo ETB receptormi. Tento spôsob sa uplatňuje privedením receptorov do styku s jedným alebo viacerými sulfónamidmi alebo farmaceutický prijateľnými derivátmi týchto sulfónamidov, najmä s ich soľami, pred uvedením receptorov do styku s endotelínovým peptidom, súčasne s týmto uvedením do styku, alebo po ňom.
Poskytujú sa spôsoby inhibície väzby endotelínového peptidu na endotelínový receptor. Tieto spôsoby sa uskutočňujú uvedením receptora do styku s jednou alebo viacerými zlúčeninami alebo s ich farmaceutický prijateľnými derivátmi, najmä s ich soľami, súčasne s uvedením receptora do styku s endotelínovým peptidom, pred týmto uvedením do styku alebo po ňom.
Taktiež sa poskytujú spôsoby liečenia porúch sprostredkovaných endotelínom vrátane, avšak bez obmedzenia, hypertenzie, astmy, šoku, očnej hypertenzie, glaukómu, neprimeranej retinálnej perfúzie a ďalších stavov, ktoré sú nejakým spôsobom sprostredkované endotelínovým peptidom alebo na liečenie poruchy, ktorá zahrňuje vazokonstrikciu, alebo ktorá sa zlepšuje podávaním endotelínových antagonistov alebo agonistov.
Predovšetkým sa poskytujú spôsoby liečenia porúch sprostredkovaných endotelínom podávaním účinných množstiev sulfónamidov alebo farmaceutický prijateľných derivátov sulfónamidov. Predovšetkým sa poskytujú spôsoby liečenia porúch sprostredkovaných endotelínom vrátane hypertenzie, kardiovaskulárnych ochorení, srdcových ochorení vrátane infarktu myokardu, pľúcnej hypertenzie, neonatálnej pľúcnej hypertenzie, hypertenzie sprostredkovanej erytropoetínom, respiračných chorôb a zápalových chorôb vrátane astmy, bronchokonstrikcie, očných chorôb vrátane glaukómu a neprimeranej retinálnej perfúzie, gastroenterických chorôb, renálneho zlyhania, endotoxínového šoku, menštruačných porúch, pôrodných stavov, poranení, laminitídy, erektilnej dysfunkcie, menopauzy, osteoporózy a metabolických kostných porúch, klimakterických porúch vrátane návalov tepla, abnormálnych typov zrážania, urogenitálneho diskomfortu a zvýšeného výskytu kardiovaskulárnych ochorení a ďalších porúch súvisiacich so znížením funkcie vaječníkov u žien stredného veku, preeklampsie, kontroly a vedenia pôrodu, porúch zoslabovaných oxidom dusnatým, anafylaktického šoku, hemoragického šoku a ďalších ochorení, pri ktorých sa uplatňujú fyziologické odpovede sprostredkované endotelinom, podávaním účinných množstiev jednej alebo viacerých zlúčenín, ktoré sa tu poskytujú, vo farmaceutický prijateľných nosných látkach. Výhodné spôsoby liečenia sú spôsoby na liečenie hypertenzie a zlyhania obličiek.
Výhodnejšie spôsoby liečenia sú tie spôsoby, ktoré používajú aspoň jednu zlúčeninu, ktorá inhibuje interakciu endotelinu-1 s receptormi ETA pri IC50 nižšej ako 10 μΜ, výhodne nižšej ako 5 μΜ, lepšie nižšej ako zhruba 1 μΜ, ešte lepšie nižšej ako 0,1 μΜ a najlepšie nižšej ako 0,05 μΜ. Ostatné výhodné spôsoby sú tie, ktoré používajú prostriedky obsahujúce farmaceutický prijateľné soli jednej alebo viacerých zlúčenín, ktorá je (ktoré sú) selektívne pre ETA alebo farmaceutický prijateľné soli jednej alebo viacerých zlúčenín, ktorá je (ktoré sú) selektívne pre ETB. Spôsoby, pri ktorých sú zlúčeniny selektívne pre ETA, slúžia na liečenie porúch, ako je hypertenzia, ktoré vyžadujú vazodilatáciu a spôsoby, pri ktorých sa používajú zlúčeniny selektívne pre ETB, slúžia na liečenie porúch,
I ako je astma, ktoré vyžadujú bronchodilatáciu.
Pri uskutočňovaní týchto spôsobov sa účinné množstvá prostriedkov obsahujúcich terapeuticky účinné koncentrácie zlúčenín formulované na perorálnu, intravenóznu a miestnu aplikáciu pri liečení hypertenzie, kardiovaskulárnych chorôb, srdcových chorôb, vrátane infarktu myokardu, respiračných chorôb vrátane astmy, zápalových chorôb, oftalmologických chorôb vrátane glaukómu a neprimeranej retinálnej perfúzie, gastroenterických chorôb, renálneho zlyhania, renálnej vazokonstrikcie sprostredkovanej imunosupresívnymi prostriedkami, vazokonstrikcie sprostredkovanej erytropoetínom, endotoxínového šoku, anafylaktického šoku, hemoragického šoku, pľúcnej hypertenzie, neonatálnej pľúcnej hypertenzie, laminitídy, erektilnej dysfunkcie, porúch zoslabovaných oxidom dusnatým, menopauzy, osteoporózy a metabolických kostných porúch, klimakterických porúch vrátane návalov tepla, abnormálneho typu krvného zrážania, urogenitálneho diskomfortu a zvýšeného výskytu kardiovaskulárnych chorôb a ďalších porúch súvisiacich so znížením funkcie vaječníkov u žien stredného veku, preeklampsie, kontroly a vedenia pôrodu a ďalších chorôb, pri ktorých endotelín sprostredkováva fyziologické odpovede, podávajú osobe vykazujúcej symptómy jednej alebo viacerých z týchto porúch. Množstvá sú účinné na zlepšenie alebo elimináciu jedného alebo viacerých symptómov týchto porúch.
Taktiež sa poskytujú spôsoby identifikácie a izolácie podtypov endotelínových receptorov. Predovšetkým sa poskytujú spôsoby detekcie, rozlíšenia a izolácie endotelínových receptorov s použitím opisovaných zlúčenín. Predovšetkým sa poskytujú spôsoby na detekciu, rozlíšenie a izoláciu endotelínových receptorov s použitím zlúčenín, ktoré sa tu opisujú.
Ďalej sa tiež poskytujú spôsoby identifikácie zlúčenín, ktoré sú vhodné na liečenie konkrétnych chorôb na základe ich výhodnej afinity k danému podtypu receptora endotelinu.
Poskytujú sa výrobky obsahujúce obalový materiál, zlúčeninu, ktorá sa tu poskytuje alebo ich farmaceutický prijateľný derivát, ktorý je účinný na zlepšenie symptómov poruchy sprostredkovanej endotelínom, antagonizuje účinky endotelinu alebo inhibuje väzbu endotelínového peptidu na ET receptor s IC50 nižšou ako zhruba 10 μΜ vnútri obalu s označením, ktoré ukazuje, že sa táto zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľný derivát používa na zlepšenie symptómov poruchy sprostredkovanej endotelínom, na antagonistické pôsobenie proti účinkom endotelinu alebo na inhibiciu väzby endotelínového peptidu na receptor endotelinu.
Nasleduje podrobný opis výhodných uskutočnení.
Definície
Pokiaľ sa nedefinujú inak, majú tu všetky používané technické a vedecké pojmy rovnaký zmysel, aký obvykle uvažuje ten, kto má skúsenosť v odbore, ku ktorému tento vynález prináleží. Všetky patenty a publikácie, ktoré sa tu citujú, sa tu zahrňujú formou odkazu.
Pojem endotelínové (ET) peptidy, ako sa tu používa, zahrňuje peptidy, ktoré majú v podstate aminokyselinovú sekvenciu endotelínu-1, endotelinu-2 alebo endotelinu 3 a pôsobia ako vysoko účinné endogénne vazokonstrikčné peptidy.
Pojem endotelínom sprostredkovaný stav, ako sa tu používa, znamená stav, ktorý spôsobuje abnormálna endotelínová aktivita alebo stav, pri ktorom zlúčeniny inhibujúce endotelínovú aktivitu nachádzajú terapeutické použitie. Tieto choroby zahrňujú, avšak bez obmedzenia, hypertenziu, kardiovaskulárne choroby, astmu, zápalové choroby, oftalmologické choroby, menštruačné poruchy, pôrodné stavy, gastroenterickú chorobu, renálne zlyhanie, pľúcnu hypertenziu, endotoxický šok, anafylaktický šok alebo hemoragický šok. Stavy sprostredkované endotelínom tiež zahrňujú stavy, ktoré sú následkom terapie prostriedkami, ako je erytropoetín, a prostriedkami potlačujúcimi imunitu, ktoré zvyšujú hladiny endotelinu.
Pojem účinné množstvo zlúčeniny na liečenie niektorej choroby, ako sa tu používa, znamená množstvo, ktoré je dostatočné na zlepšenie alebo ktoré určitým spôsobom znižuje symptómy súvisiace s chorobou. Toto množstvo možno podávať jednorazovo alebo sa môže podávať podľa určitého rozpisu, pri ktorom vykazuje účinnosť. Toto množstvo môže liečiť chorobu, avšak obvykle sa podáva na zlepšenie symptómov choroby. Obvykle sa požaduje opakované podávanie na dosiahnutie požadovaného zlepšenia symptómov.
Pojem agonista endotelinu, ako sa tu používa, znamená zlúčeninu, ktorá zosilňuje alebo vykazuje biologickú aktivitu súvisiacu s endotelinovým peptidom alebo vykazovanú endotelinovým peptidom.
Pojem endotelínový antagonista, ako sa tu používa, znamená zlúčeninu, ako je liek alebo protilátka, ktorá inhibuje vazokonstrikciu a kontrakciu stimulovanú endotelínom a ďalšie fyziologické odpovede sprostredkované endotelínom. Tento antagonista môže pôsobiť interferenciou s interakciou endotelinu s endotelin-špecifickým receptorom alebo interferenciou s fyziologickou odpoveďou na biologickú aktivitu endotelínového izopeptidu, ako je vazokonstrikcia. Endotelinový antagonista, ako sa tu používa, teda interferuje s endotelinom stimulovanou vazokonstrikciou alebo inou odpoveďou alebo interferuje s interakciou endotelínu s endotelín-špecifickým receptorom, ako sú ETa receptory, ako je možné vyhodnotiť pomocou skúšok známych tomu, kto má skúsenosť v odbore.
Účinnosť potenciálnych agonistov a antagonistov možno vyhodnotiť spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore. Napríklad možno agonistickú aktivitu endotelínu identifikovať jeho schopnosťou stimulovať vazokonstrikciu izolovaných segmentov hrudnej aorty alebo okruhových segmentov portálnej vény krysy [Borges a kol., „Tissue selectivity of endothelin“ Eur. J. Pharmacol., 165, 223-230 (1989)]. Antagonistickú aktivitu endotelínu možno vyhodnotiť schopnosťou interferovať s vazokonstrikciou vyvolanou endotelinom. Príklady testov sa opisujú v kapitole Príklady uskutočnenia vynálezu. Ako sa uvádza vyššie, určujú sa výhodné rozmedzia koncentrácii IC50 s odkazom na testy, pri ktorých sa skúšobná látka inkubuje s bunkami nesúcimi endotelinový receptor pri teplote 4 °C. Uvádzajú sa údaje pre testy, pri ktorých sa uskutočňuje inkubačný krok pri menej výhodnej teplote 24 °C. Uvažuje sa, že na účely porovnania sú tieto koncentrácie trochu vyššie ako koncentrácie určené pri teplote 4 °C.
Pojem biologická dostupnosť alebo perorálna dostupnosť sa týka rýchlosti a rozsahu absorpcie. Spôsoby stanovenia biologickej dostupnosti alebo perorálnej dostupnosti sú dobre známe tomu, kto má skúsenosť v odbore. Napríklad možno biologickú dostupnosť alebo perorálnu dostupnosť ktorejkoľvek z opisovaných zlúčenín stanoviť empiricky podaním zlúčeniny zvieraťu s následným odoberaním vzoriek krvi v priebehu času a meraním koncentrácie zlúčeniny v krvi. Polčas (ti/2) in vivo sa definuje ako čas, po ktorom sa koncentrácia zlúčeniny v krvi zníži o polovicu. Stanovenie plochy pod krivkou na intravenózne podanie možno použiť na určenie plochy pod krivkou pre perorálne podanie poskytujúce údaje o biologickej dostupnosti. Pozri napríklad Milo Gibal Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. vydanie, Lea a Sediger, 1991.
Pojem účinnosť, ako sa tu používa, sa vzťahuje na maximálny účinok, ktorý môže zlúčenina poskytnúť. Účinnosť možno stanoviť spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore. Napríklad sa môže stanoviť vlastnosťami zlúčeniny a jej receptorového-efektorového systému a odráža sa v plató krivke koncentrácia-účinok. Účinnosť in vivo sa týka účinnosti, ktorá sa stanoví na zvieracom modeli. Napríklad možno účinnosť in vivo zlúčenín, ktoré sa tu opisujú, opísať pľúcnou hypertenziou u krýs indukovanou hypoxiou. Pozri napríklad DiCarlo a kol., Am. J. Physiol., 269, L690-L697 (1995).
Tvrdenie, že zlúčenina vykazuje dobrý profil v štandardných skúškach toxicity in vitro alebo in vivo, ako sa tu používa, znamená, že táto zlúčenina vykazuje zlepšenú toleranciu vzhľadom na endotelínové antagonisty. Konkrétne, ako sa tu opisuje, zlúčeniny vykazujúce vyššie hodnoty IC50 na inhibiciu P450 enzýmov, predovšetkým enzýmov CP4502C9, 2C19 a 3A4, vykazujú dobré profily v štandardných skúškach in vitro. Zlúčeniny, pri ktorých sa požaduje nižšia dávka na dosiahnutie 50 % inhibície zvýšenia stredného pľúcneho arteriálneho tlaku (MPAP) v štandardných modeloch akútnej hypoxie in vivo, vykazujú dobré profily in vivo.
Pojem biologická aktivita alebo bioaktivita endotelínu, ako sa tu používa, zahrňuje akúkoľvek aktivitu indukovanú, zosilňovanú alebo ovplyvnenú endotelínom in vivo. Taktiež zahrňuje schopnosť väzby na dané receptory a indukcie funkčnej odpovede, ako je vazokonstrikcia. Môže sa hodnotiť v testoch in vivo alebo in vitro ako sú tie, ktorých príklady sa tu opisujú. Príslušné aktivity zahrňujú, avšak bez obmedzenia, vazokonstrikciu, vazorelaxáciu a bronchodilatáciu. ETB receptory sa napríklad exprimujú vo vaskulárnych
I bunkách endotelu a môžu sprostredkovávať vazodilatáciu a iné takéto odpovede, zatiaľ čo ETA, ktoré sú endotelín-1-špecifické, sa vyskytujú v hladkom svalstve a sú spojené s vazokonstrikciou. Na vyhodnotenie takejto aktivity možno použiť akýkoľvek test známy tomu, kto má skúsenosti v odbore [pozri napríklad Spokes a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol., 13, (suppl. 5), 191192 (1989), Spinella a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7443-7446 (1991), Cardell a kol., Neurochem. Int., 18, 571-574 (1991) a príklady, ktoré sa tu uvádzajú].
Hodnota IC5o, ako sa tu uvádza, sa týka množstva, koncentrácie alebo dávkovania danej skúšobnej látky, ktorá dosahuje 50 % inhibície maximálnej odpovede, ako je väzba endotelínu na tkanivové receptory, v teste, ktorý meria túto odpoveď.
Hodnota EC50, ako sa tu používa, sa týka dávkovania, koncentrácie alebo množstva danej skúšobnej látky, ktorá vykazuje dávkovo dependentnú odpoveď pri 50 % maximálnej expresii danej odpovede, ktorá sa indukuje, provokuje alebo zosilňuje danou skúšobnou látkou.
Pojem sulfónamid, ktorý je ETA selektívny, sa týka sulfónamidov vykazujúcich IC50 aspoň 10x nižšiu pre ETA receptory ako pre ETB receptory.
Sulfónamid, ktorý je ETB selektívny, sa týka sulfónamidov vykazujúcich IC50 aspoň 10x nižšiu pre ETB receptory ako ETA receptory.
Farmaceutický prijateľné soli, estery, hydráty, solváty alebo iné deriváty zlúčenín zahrňujú akékoľvek takéto soli, estery a ďalšie deriváty, ktoré môže pripraviť ten, kto má skúsenosť v odbore, s použitím známych spôsobov prípravy týchto derivátov a ktoré poskytujú zlúčeniny, ktoré možno podávať zvieratám alebo ľuďom bez podstatných toxických účinkov a ktoré sú buď farmaceutický aktívne alebo slúžia ako prekurzory liekov. Farmaceutický prijateľné soli zahrňujú, avšak bez obmedzenia, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín vrátane, avšak bez obmedzenia, sodných solí, draselných solí, lítnych soli, vápenatých soli a horečnatých soli, soli prechodných kovov, ako sú zinočnaté soli, soli medi a hliníka, polykatiónových solí s opačne nabitým iónom, ako sú, avšak bez obmedzenia, amónne a substituované amónne soli a soli organických aminov, ako sú hydroxyalkylaminy a alkylamíny, soli minerálnych kyselín, ako sú, bez obmedzenia, hydrochloridy a sulfáty, soli organických kyselín, ako sú, avšak bez obmedzenia, acetáty, laktáty, maleáty, tartaráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. Taktiež sa tu uvažujú zodpovedajúce estery.
Pojem „sodné soli“, ako sa tu užíva, sa týka soli akejkoľvek sodnej zlúčeniny, v ktorej opačne nabitý ión zahrňuje Na+ a môže zahrňovať ďalšie ióny, ako je HPO4 2‘. Odkaz na „sodnú soľ“ (skôr než sodné soli) sa špecificky týka soli, v ktorej je ión Na+ opačne nabitým iónom.
Pojem liečenie, ako sa tu používa, znamená akýkoľvek spôsob, pri ktorom sa symptómy stavu, poruchy alebo choroby zlepšujú alebo inak priaznivo menia. Liečenie tiež zahrňuje akékoľvek farmaceutické zloženie prostriedkov, ktoré sa tu opisujú, ako je použitie pre antikoncepčné prípravky.
Zlepšenie symptómov danej poruchy podávaním daného farmaceutického prípravku, ako sa tu používa, sa týka zmenšenia, buď trvalého alebo dočasného, ktoré je pretrvávajúce alebo prechodné a ktoré možno prisúdiť podávaniu tohto prípravku alebo ktoré s nim súvisí.
Pojem v podstate čistý, ako sa tu používa, znamená dostatočne homogénny tak, aby bol bez ľahko detegovateľných nečistôt, ktoré sa určujú štandardnými spôsobmi analýzy, ako je chromatografia na tenkej vrstve, gélová elektroforéza a vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, používanými tými, ktorí majú skúsenosť v odbore na vyhodnotenie tejto čistoty alebo dostatočnej čistoty, takže ďalšia purifikácia by zreteľne nepozmeňovala fyzické a chemické vlastnosti, ako je biologické a enzymatické pôsobenie látky. Spôsoby purifikácie zlúčenín na získanie v podstate chemicky čistých látok sú známe tomu, kto má skúsenosť v odbore. V podstate chemicky čistá zlúčenina môže však byť zmesou stereoizomérov. V týchto prípadoch môže ďalšia purifikácia zvýšiť špecifickú aktivitu zlúčeniny.
Pojem biologická aktivita, ako sa tu používa, sa týka aktivít in vivo zlúčeniny alebo fyziologických odpovedí vznikajúcich pri podaní in vivo zlúčeniny, prípravku alebo inej zmesi. Biologická aktivita teda zahrňuje terapeutické účinky a farmaceutickú aktivitu týchto látok, prípravkov a zmesi.
Zvýšená stabilita prípravku, ako sa tu používa, znamená, že percento účinnej zložky prítomnej v prípravku, ako sa stanoví rozbormi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore, ako je vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, plynová chromatografia a podobne, je po danom časovom období po príprave prípravku významne vyššia ako percento účinnej zložky prítomnej v inom prípravku po rovnakej dobe po príprave tohto prípravku. V tomto prípade sa uvažuje, že prvý prípravok má zvýšenú stabilitu vzhľadom na druhý prípravok.
Pojem prekurzor lieku, ako sa tu používa, je zlúčenina, ktorá sa po podaní in vivo metabolizuje alebo inak premieňa na biologicky, farmaceutický alebo terapeuticky účinnú formu zlúčeniny. Na získanie prekurzora je farmaceutický účinná zlúčenina modifikovaná takým spôsobom, že sa účinná zlúčenina regeneruje metabolickým procesom. Tento prekurzor môže byť zvolený na zmenu metabolickej stability alebo transportných charakteristík lieku, na maskovanie vedľajších účinkov alebo toxicity, na zlepšenie chute lieku alebo na pozmenenie ďalších charakteristík alebo vlastností lieku. Na základe znalostí o farmakodynamických procesoch a metabolizmu lieku in vivo môže ten, kto má skúsenosť v odbore, odvodiť od známej farmaceutický účinnej zlúčeniny prekurzory tejto zlúčeniny [pozri napríklad Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, s. 388392 (1985)]. Napríklad sukcinylsulfatiazol je prekurzorom 4-amino-N-(2tiazolyl)benzénsulfónamidu (sulfatiazolu), ktorý vykazuje pozmenené transportné vlastnosti.
Pojem kyslý izoster, ako sa tu používa, znamená skupinu, ktorá je pri fyziologickom pH významne disociovaná. Príklady vhodných kyslých izosterov zahrňujú sulfoskupinu, fosfonoskupinu, alkylsulfonylkarbamoylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, arylsulfonylkarbamoylovú skupinu alebo heteroarylsulfonylkarbamoylovú skupinu.
Pojem atóm halogénu alebo halogén, ako sa tu používa, sa týka atómu fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Pojem pseudohalogény, ako sa tu používa, znamená zlúčeniny, ktoré sa správajú v podstate podobne ako halogény. Tieto zlúčeniny možno použiť rovnakým spôsobom a možno s nimi zachádzať rovnakým spôsobom ako s halogénmi (X’, kde X je atóm halogénu, ako je chlór alebo bróm). Pseudohalogény zahrňujú, avšak bez obmedzenia, kyanid, kyanát, tiokyanát, selenokyanát a azid).
Pojem halogénalkylová skupina, ako sa tu používa, sa týka nižšej alkylovej skupiny, v ktorej je aspoň jeden vodíkový atóm nahradený atómom halogénu vrátane, avšak bez obmedzenia, chlórmetylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, 1-chlór-2-fluóretylovej skupiny a podobne.
t
Pojem alkylová skupina, ako sa tu používa, znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec výhodne s jedným až dvanástimi atómami uhlíka. Výhodné alkylové skupiny sú nižšie alkylové skupiny, čo sú alkylové skupiny obsahujúce jeden až zhruba šesť atómov uhlíka v reťazci. Rozvetvené znamená, že sa k lineárnemu alkylovému reťazcu pripája jedna alebo viac nižších alkylových skupín, ako je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina. Alkylová skupina môže byť nesubstituované alebo nezávisle substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ako sú, avšak bez obmedzenia, atóm halogénu, karboxylová skupina, formylová skupina, sulfoskupina, sulfinoskupina, karbamoylová skupina, aminoskupina a iminoskupina. Príklady alkylových skupín zahrňujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, skupinu kyseliny etánovej, kyseliny propánovej, kyseliny etánsulfínovej a kyseliny etánsulfónovej.
Pojem nižšia, ako sa tu používa, sa vzťahuje k alkylovým, alkenylovým a alkinylovým skupinám obsahujúcim 6 atómov uhlíka alebo menej. Taktiež sa používa na opis arylových skupín alebo heteroarylových skupín obsahujúcich 6 alebo menej atómov v kruhu. Nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina a nižšia alkinylová skupina sa týka uhlikatých reťazcov, ktoré majú menej ako zhruba 6 atómov uhlíka. V výhodných uskutočneniach zlúčenín, ktoré sa tu poskytujú a ktoré majú alkylové, alkenylové alebo alkinylové časti, obsahujú tieto zlúčeniny nižšie alkylové, nižšie alkenylové a nižšie alkinylové časti.
Pojem alkenylová skupina, ako sa tu používa, znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu dvojitú väzbu medzi dvoma atómami uhlíka, ktorá môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec so zhruba dvoma až zhruba 10 atómami uhlíka. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až zhruba 4 atómy uhlíka v reťazci. Rozvetvený znamená to, že sa k lineárnemu alkenylovému reťazcu pripája jedna alebo viacej alkylových alebo alkenylových skupín.
Alkenylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo nezávisle substituovaná aspoň jednou skupinou, ako je atóm halogénu, karboxylová skupina, formylová skupina, sulfoskupina, sulfinoskupina, karbamoylová skupina, aminoskupina a iminoskupina. Prípady alkenylových skupín zahrňujú etenylovú skupinu, propenylovú skupinu, karboxyetenylovú skupinu, karboxypropenylovú skupinu, sulfinoetenylovú skupinu a sulfonoetenylovú skupinu.
Pojem alkinylová skupina, ako sa tu používa, znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu trojitú väzbu medzi dvoma atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom so zhruba 2 až zhruba 10 atómami uhlíka. Rozvetvený znamená, že sa k lineárnemu alkinylovému reťazcu pripája aspoň jedna alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina.
Pojem arylová skupina, ako sa tu používa, znamená aromatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém, obsahujúci od 3 do 15 alebo 16 atómov uhlíka, výhodne od 5 do 10. Arylové skupiny zahrňujú, avšak bez obmedzenia, skupiny, ako je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, v ktorých je substituentom nižšia alkylová skupina, atóm halogénu alebo nižšia alkoxyskupina. Výhodné arylové skupiny sú nižšie arylové skupiny obsahujúce menej ako 7 atómov uhlíka v štruktúre kruhu.
Názvy alkylová skupina, alkoxyskupina, karbonylová skupina, atď., ako sa tu používajú, zodpovedajú všeobecne chápanému zmyslu tým, kto má skúsenosť v odbore. Napríklad pojem alkylová skupina, ako sa tu používa, sa vzťahuje k nasýtenému uhľovodíkovému reťazcu, ktorý obsahuje jeden alebo viacej atómov uhlíka, tento reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený alebo môže zahrňovať cyklické časti alebo môže byť cyklický. Pojem alicyklický, ako sa tu používa, sa týka arylových skupín, ktoré sú cyklické.
Pojem cykloalkylová skupina, ako sa tu používa, sa týka nasýtených cyklických uhlíkatých reťazcov, pojmy cykloalkenylová a cykloalkinylová skupina sa týkajú cyklických uhlíkatých reťazcov, ktoré zahrňujú aspoň jednu nenasýtenú dvojitú alebo trojitú väzbu. Cyklické časti uhlíkatých reťazcov môžu zahrňovať jeden, dva alebo viac kondenzovaných kruhov.
Pojem cykloalkenylová skupina, ako sa tu používa, znamená nearomatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém obsahujúci dvojitú väzbu medzi dvoma atómami uhlíka a ktorý má zhruba 3 až zhruba 10 atómov uhlíka. Príklady monocyklických cykloalkenylových kruhov zahrňujú cyklopentenylovú alebo cyklohexenylovú skupinu, preferuje sa cyklohexenylová skupina. Príkladom multicyklického cykloalkenylového kruhu je norbornylenylová skupina. Cykloalkenylovú skupinu možno nezávisle substituovať aspoň jedným atómom halogénu alebo aspoň jednou alkylovou skupinou.
Pojem „halogénalkylová skupina“, ako sa tu používa, sa týka nižšej alkylovej skupiny, v ktorej jé aspoň jeden z atómov uhlíka nahradený atómom halogénu vrátane, avšak bez obmedzenia, chlórmetylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, 1-chlór-2-fluóretylovej skupiny a podobne.
Pojem „halogénalkoxyskupina“, ako sa tu používa, sa týka skupiny RO-, v ktorej R je halogénalkylová skupina.
Pojem „karboxamidová skupina“, ako sa tu používa, sa týka skupín všeobecného vzorca RPCONH2, v ktorom sa Ŕ volí z prípadov alkylovej alebo arylovej skupiny, výhodne nižšej alkylovej alebo nižšej arylovej skupiny a p je 0 alebo 1.
Pojem „alkylaminokarbonylová skupina“, ako sa tu používa, sa týka skupiny -C(O)NHR, v ktorej R je atóm vodíka, alkylová skupina, výhodne nižšia alkylová skupina alebo arylová skupina, výhodne nižšia arylová skupina.
Pojem „dialkylaminokarbonylová skupina“, ako sa tu používa, sa týka skupiny-C(O)NR'R, v ktorej R' a R sa nezávisle od seba zvolia z prípadov alkylovej alebo arylovej skupiny, výhodne z prípadov nižšej alkylovej alebo nižšej arylovej skupiny, „karboxamidová skupina“ sa týka skupín všeobecného vzorca NR'COR.
Pojem „alkoxykarbonylová skupina“, ako sa tu používa, sa týka skupiny C(O)OR, v ktorej R je alkylová skupina, výhodne nižšia alkylová skupina alebo arylová skupina, výhodne nižšia arylová skupina.
Pojem „alkoxyskupina“ a „tioalkoxyskupina“ sa týka skupín ROrespektíve RS-, v ktorých R je alkylová skupina, výhodne nižšia alkylová skupina alebo arylová skupina, výhodne nižšia arylová skupina.
Pojem „halogénalkoxyskupina“, ako sa tu používa, sa týka skupiny RO-, v ktorej R je halogénalkylová skupina.
Pojem „aminokarbonylová skupina“, ako sa tu používa, sa týka skupiny C(O)NH2.
Pojem „alkylaminokarbonylová skupina“ sa týka skupiny -C(O)NHR, v ktorej R je alkylová skupina, výhodne nižšia alkylová skupina alebo arylová skupina, výhodne nižšia arylová skupina.
Pojem „alkoxykarbonylová skupina“, ako sa tu používa, sa týka skupiny C(O)OR, v ktorej R je alkylová skupina, výhodne nižšia alkylová skupina.
Pojem „cykloalkylová skupina“, ako sa tu používa, sa týka nasýtených cyklických uhlíkatých reťazcov, cykloalkenylová a cykloalkinylová skupina sa týka cyklických uhlíkatých reťazcov zahrňujúcich aspoň jednu nenasýtenú dvojitú alebo trojitú väzbu. Cyklické časti uhlíkatých reťazcov môžu zahrňovať jeden kruh alebo dva alebo viac kondenzovaných kruhov.
Pojem „alkyléndioxyskupina“, ako sa tu používa, znamená skupinu -O-alkyl-O-, v ktorej alkylová skupina zodpovedá opisu vyššie. Substitučný analóg alkyléndioxyskupiny znamená alkyléndioxyskupinu, v ktorej je aspoň jeden atóm kyslíka nahradený atómom alebo skupinou, ktorá sa správa podobne, ako je atóm síry, atóm dusíka, skupina NH, atóm selénu. Príkladom substitučnej ' alkyléndioxyskupiny je etyíénbis(sulfándiylová skupina). Alkyléntioxyskupina je skupina -S-alkyl-O-, -O-alkyl-S- a alkylénditioxyskupina je skupina -S-alkyl-S-.
Pojem heteroarylová skupina, ako sa tu používa, znamená aromatický, monocyklický alebo kondenzovaný kruhový systém, v ktorom jeden alebo viac atómov uhlíka v kruhovom systéme je nahradený (sú nahradené) atómom prvku (prvkov) iným, ako je atóm uhlíka, napríklad atómom dusíka, kyslíka alebo síry. Výhodné cyklické skupiny obsahujú jeden alebo dva kondenzované kruhy a zahrňujú od zhruba 3 do zhruba 7 členov v každom kruhu. Podobne, ako je to v prípade „arylových skupín“, môžu byť heteroarylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami. Príklady heteroarylových skupín zahrňujú pyrazinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, furanylovú skupinu, (2- alebo 3-)tienylovú skupinu, (2-, 3- alebo 4-)pyridylovú skupinu, imidazoylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, indolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu a 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu. Výhodné heteroarylové skupiny zahrňujú 5-členné a 6-členné uhlíkaté kruhy, ako je pyrimidinylový kruh.
Pojem alkoxykarbonylová skupina, ako sa tu používa, znamená skupinu alkyl-O-CO-. Príklady alkoxykarbonylových skupín zahrňujú metoxykarbonylovú skupinu a etoxykarbonylovú skupinu.
Pojem karbamoylová skupina, ako sa tu používa, znamená skupinu CONH2. Podobne ako u všetkých skupín, ktoré sa tu opisujú, môžu byť tieto skupiny nesubstituované alebo substituované. Substituovaná karbamoylová skupina zahrňuje skupiny, ako je -CONY2Y3, v ktorých Y2 a Y3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina, kyano(nižšia alkylová) skupina, arylalkylová skupina, heteroaryl-alkylová skupina, karboxy(nižšia alkylová) skupina, karboxy(aryl-substituovaná nižšia alkylová) skupina, karboxy(karboxysubstituovaná nižšia alkylová) skupina, karboxy(hydroxy-substituovaná nižšia alkylová) skupina, karboxy(heteroaryl-substituovaná nižšia alkylová) skupina, karbamoyl(nižšia alkylová) skupina, alkoxykarbonyl(nižšia alkylová) skupina alebo alkoxykarbonyl(aryl-substituovaná nižšia alkylová) skupina s podmienkou, že iba jeden z Y2 a Y3 môže byť atómom vodíka a pokiaľ jeden z Y2 a Y3 je karboxy(nižšia alkylová) skupina, karboxy(aryl-substituovaná nižšia alkylová) skupina, karbamoyl(nižšia alkylová) skupina, alkoxykarbonyl(nižšia alkylová) skupina alebo alkoxykarbonyl(aryl-substituovaná nižšia alkylová) skupina, potom druhý z Y2 a Y3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina. Výhodné Y2 a Y3 sú nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, kyano(nižšia alkylová) skupina, arylalkylová skupina, heteroaralkylová skupina, karboxy(nižšia alkylová) skupina, karboxy(aryl-substituovaná nižšia alkylová) skupina a karbamoyl(nižšia alkylová) skupina.
Akékoľvek zo zodpovedajúcich N-(4-halogén-3-metyl-5-izoxazolylových), N-(4-halogén-5-metyl-3-izoxazoylových), N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolylových), N(4-halogén-5-metyl-3-izoxazolylových), N-(4-halogén-3-metyl-5izoxazolylových), N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolylových) derivátov sa týkajú zlúčenín, v ktorých Ar2 je rovnaký, ako sa opisuje špecificky pre zlúčeninu, avšak Ar1 je N-(4-halogén-3-metyl-5-izoxazolylová) skupina, N-(4-halogén-5-metyl-3izoxazolylová) skupina, N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolylová) skupina, N-(4-halogén-
5-metyl-3-izoxazolylová) skupina, N-(4-halogén-3-metyl-5-izoxazolylová) skupina, alebo N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolylová) skupina, kde halogén znamená výhodne chlór alebo bróm.
Skratky pre akékoľvek chrániace skupiny, aminokyseliny a ďalšie zlúčeniny, ako sa tu používajú, sú pokiaľ sa neopisuje inak, v súlade s bežným použitím, uznávanými skratkami alebo s názvoslovím IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature [pozri Biochem., 11, 942-944 (1972)].
A. Zlúčeniny na použitie pri liečení chorôb sprostredkovaných endotelínom
Poskytujú sa zlúčeniny, prípravky a spôsoby na liečenie chorôb sprostredkovaných endotelínom. Zlúčeniny, ktoré sa tu predovšetkým poskytujú, sú aryl-substituované tienylové, furanylové, pyrolylové alebo fenylové sulfónamidy, v ktorých je arylová skupina tetra-, penta- alebo hexasubstituovaná, výhodne tetra- alebo pentasubstituovaná. Zvlášť výhodnými sulfónamidmi sú N-izoxazolyltiofénsulfónamidy, v ktorých sa substituuje tiofén arylovou skupinou, ktorá má iba jeden alebo dva vodíkové substituenty. Ak je arylová skupina tetrasubstituovaná, je výhodne substituovaná v polohách 1, 2, 4 a 6 a jedným z týchto substituentov bude polárna skupina, ako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oxímová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina a karboxamidová skupina. Ak je arylová skupina substituovaná v polohách 2, 4 a 6 nepolárnymi skupinami, ako sú alkylové skupiny, konkrétnejšie metylové skupiny, potom je táto arylová skupina výhodne pentasubstituovaná alebo hexasubstituovaná. U pentasubstituovaných arylových skupín je štvrtým substituentom pripojenie ktiofénu, furánu, pyrolu alebo benzénovému kruhu a piatym substituentom je výhodne polárna skupina, ako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oxímová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina a karboxamidová skupina.
Zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú, vykazujú dobrú biologickú dostupnosť, relatívne dlhý polčas in vivo, dobrú toleranciu a účinnosť vo zvieracích modeloch in vivo aj v ďalších vhodných modeloch.
V uskutočneniach, ktoré sa tu podrobne opisujú, je Ar1 3- alebo 5izoxazolyl a sulfónamidy majú všeobecný vzorec
(III) alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých R1 a R2 sú podľa nasledujúcich prípadov (i), (ii) alebo (iii):
(i) R1 a R2 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, alkyloxyskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, aryltioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, halogénalkylová skupina, halogénarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná alebo nesubstituované amidoskupina a substituovaná alebo nesubstituované ureidoskupina, v ktorej alkylové, alkenylové a alkinylové časti obsahujú od 1 do zhruba 14 atómov uhlíka a majú buď priame alebo rozvetvené reťazce alebo sú cyklické a arylové časti obsahujú od zhruba 4 do zhruba 16 atómov uhlíka stou výnimkou, že R2 nie je halogénová ani pseudohalogénová skupina alebo (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH)n-, v ktorej n je 3 až 6 alebo (iii) R1 a R2 spolu tvoria 1,3-butadienylovú skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
M je -C(Y)-W-, (CH2)mC(Y)(CH2)r, (CH2)mC(Y)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)„ (CH2)mC(Y)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(CH)(CH3)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, (CH2)S(O)n, v ktorých n je 0 až 2, m, s a r sú navzájom nezávisle 0 až 6, výhodne 0 až 3, W je atóm kyslíka, skupina NH alebo skupina (CH2)Z, v ktorej z je 0 až 6, výhodne 0 až 3, lepšie 1 a Y je atóm kyslíka, atóm síry alebo spolu s R8 a atómy, ku ktorým sa pripojuje, tvoria trojčlenný až šestnásťčlenný, substituovaný alebo nesubstituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodne päťčlenný alebo šesťčlenný, substituovaný alebo nesubstituovaný cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodnejšie šesťčlenný nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický kruh, M je výhodne -C(Y)-W- alebo -(CH2)2,
R3 a R4 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina alebo spolu tvoria alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina alebo arylsulfonylarylaminoskupina,
Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a a b sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov (i) alebo (ii), ktoré nasledujú:
(i) R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina NHR38, CONR38R39, nitroskupina, kyanoskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyltioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkylaminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, sulfonylchloridová skupina, skupina aminokyselín, hexóz, O-glykozidov, ribózy, nižšia alkylová skupina, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)XCH3, (CH2)XNHnižšia alkylová skupina, -(CH2)XC(O)NH2, skupina D-, L- alebo racemických aminokyselín a primárnych alebo sekundárnych amidov, O-glykozidová skupina, skupina hexózy alebo ribózy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina (CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-nižšia alkylová skupina, skupina CN, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=NOR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3,
-(CH2)XN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHR50, -(CH2)XOH a skupina -C(O)N(H)N(H)R50, * 38 39 v ktorých R a R sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a každá z nich sa výhodne volí z prípadov atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14, a R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina, alebo (ii) aspoň dva z R5, R6, R7, R8 a R9, ktoré substituujú priľahlé atómy uhlíka kruhu, spoločne tvoria alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu (to jest -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, kde n je 1 až 4, výhodne 1 až 2), ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná nahradením jedného alebo viacerých atómov vodíka halogénovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogén-nižšou alkylovou skupinou a ďalšie R5, R6, R7, R8 a R9 sa volia ako v prípade (i) a
X je skupina -C(R3)=C(R4)-, atóm síry, atóm kyslíka alebo NR11, v ktorej R11 je atóm vodíka alebo substituent obsahujúci až 30 atómov uhlíka, výhodne 1 až 10, lepšie 1 až 6 a volia sa z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, skupina C(O)R15 a S(O)nR15, v ktorej n je 0 až 2, R5 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, R11 a R15 sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentami, z ktorých každý sa volí nezávisle zo substituentov Z, ktorými sú podľa definície atóm vodíka, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, skupina aminokyselín, primárnych a sekundárnych amidov, Oglykozidov, hexóz, ribóz, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, heterocyklylová, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, skupina C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16, v ktorých n je 0 až 2, skupina NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 a CONR12R16, R16 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, chloridová skupina, skupina NHR50, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina alebo skupina (CH2)xQH, R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina, x je 0 až 14, R , ktorý sa volí nezávisle zo substituentov R11 a Z, sa volí z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, skupina C(O)R17 a S(O)nR17, v ktorých n je 0 až 2, R17 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, R12 a R16 môžu spoločne tvoriť alkylénovú skupinu, každý zo substituentov
R11, R12, R15 a R16 môže byť ďalej substituovaný ktoroukoľvek vhodnou skupinou z tých, ktoré sa opisujú pre Z.
Vo všetkých uskutočneniach, ktoré sa tu opisujú, je X výhodne atóm síry alebo -C(R3)=C(R4)-, výhodne atóm síry alebo -CH=CH=, najlepšie atóm síry.
V jednom uskutočnení je M výhodne -C(Y)-W- a zlúčeniny na použitie v prípravkoch a spôsoboch, ktoré sa tu poskytujú, majú všeobecný vzorec IV.
(IV) alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, kde R1-R9, X, Y, W, Y1, Y2, a a b sa definujú vyššie.
V týchto uskutočneniach majú tieto zlúčeniny výhodne vzorec IV, v ktorom X je atóm síry alebo skupina -CH=CH-, výhodne atóm síry, R1 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, R2 je nižšia alkylová skupina, oba R3 a R4 sú atómy vodíka, R5 je nižšia alkylová skupina alebo skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, R6 je nižšia alkylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylová skupina, R7 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, skupina S(O)2NHR50 a OS(O)2NR38R39, v ktorých R38 a R39 sú navzájom nezávisle zvolené z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, , halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a každý z nich sa výhodne volí z prípadov atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14 a R50 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižší alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina,
Y a R8 sa volia z prípadov (i) alebo (ii), ktoré nasledujú:
e O Q *5Q (i) Y je atóm kyslíka a R je CONR R , kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo C(=NOR38)(CH2)yCH3 alebo (ii) Y a R8 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 3-členný až 16členný, substituovaný alebo nesubstituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodne 5-členný alebo 6-členný, nesubstituovaný alebo substituovaný cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodnejšie 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický kruh, výhodne tvoria Y a R8 spoločne -CO-N= alebo -CO-C(CN)=,
R9 je atóm vodíka, Y1 a Y2 sú nezávisle od seba atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a je 1, ak Y2 je atóm uhlíka, a je O, ak Y2 je atóm dusíka, b je 1, ak Y1 je atóm uhlíka, b je O, ak Y1 je atóm dusíka a W je skupina NH.
Vo zvlášť výhodných uskutočneniach sú zlúčeniny všeobecného vzorca
I
IV 2-substituované-3-sulfónamidy všeobecného vzorca V
(V) a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých X je atóm síry alebo -CH=CH-, výhodne atóm síry, R1 je atóm halogénu alebo nižšia aikylová skupina, R2 je nižšia aikylová skupina, R3 a R4 sú obidva atómy vodíka, R5 je nižšia aikylová skupina alebo skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, R6 je nižšia aikylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylové skupina, R7 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia aikylová skupina, skupina S(O)2NHR50 a OS(O)2NR38R39,
3S 39 v ktorých R a R sa nezávisle od seba volí z prípadov atóm vodíka, aikylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a výhodne sa každý z nich volí z prípadov atóm vodíka, nižšia aikylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14 a R50 je atóm vodíka, nižšia aikylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylové skupina,
Y a R8 sa volia z prípadov (i) alebo (ii), ktoré nasledujú:
(i) Y je atóm kyslíka a R8 je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, alkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 alebo C(=NOR38)(CH2)yCH3 alebo (ii) Y a R8 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 3-členný až 16členný, substituovaný alebo nesubstituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodne 5-členný až 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodnejšie 6-členný substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, výhodne tvoria Y a R8 spoločne -CO-N= alebo -CO-C(CN)=,
R9 je atóm vodíka, Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlika alebo atóm dusíka, a je 1, ak Y2 je atóm uhlika, a je 0, ak Y2 je atóm dusíka, b je 1, ak Y1 je atóm uhlíka, b je 0, ak Y1 je atóm dusíka, a W je nitroskupina.
Vo výhodnejších uskutočneniach majú zlúčeniny všeobecný vzorec V, v ktorom R1 je halogénová alebo nižšia alkylová skupina, výhodne atóm chlóru alebo metylová skupina. V týchto uskutočneniach je R2 nižšia alkylová skupina, výhodne metylová skupina a obidva substituenty R3 a R4 sú atómy vodíka.
Y uskutočneniach, ktoré sa tu podrobne opisujú, majú zlúčeniny všeobecný vzorec V, v ktorom R5 je metylová skupina alebo acetylová skupina, výhodne metylová skupina, R6 je metylová skupina, acetylová skupina alebo oxazolylová skupina, výhodne metylová skupina, R7 je atóm vodíka, metylová skupina, skupina OSO2NMe2, OCH2-cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina alebo SO2NH-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylová) skupina, výhodne atóm vodíka,
Y a R8 sa volia z prípadov (i) alebo (ii), výhodne z prípadov (i), nasledujúcim spôsobom:
(i) Y je atóm kyslíka a R8 je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, C(O)N(Me)(CH2-terc-Bu), SO2Me, 2-oxazolylová skupina, SO2 izopropylová skupina, SO2-n-propylová skupina, skupina CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, metylová skupina, skupina C(O)Et, atóm chlóru, npropylová skupina alebo etylová skupina alebo (ii) Y a R8 spoločne tvoria skupinu -CO-N= alebo -CO-C(CN)=,
R9 je atóm vodíka, Y1 a Y2 sú nezávisle od seba atóm uhlíka alebo atóm dusíka, výhodne atóm uhlíka, a je 1, ak Y2 je atóm uhlíka, a je 0, ak Y2 je atóm dusíka, b je 1, ak Y1 je atóm uhlíka, b je 0, ak Y1 je atóm dusíka, a W je skupina NH.
Vo výhodných uskutočneniach majú teda zlúčeniny všeobecný vzorec V, v ktorom X je atóm síry, R1 je atóm chlóru alebo metylová skupina, výhodne metylová skupina, R2 je metylová skupina, R3, R4 a R9 sú atómy vodíka, Y je atóm kyslíka, W je skupina NH a obidva Y1 a Y2 sú atómy uhlíka. V týchto uskutočneniach sú tieto zlúčeniny tiofénsulfónamidy všeobecného vzorca VI
alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých R1 je atóm chlóru alebo metylová skupina, výhodne metylová skupina, R5 je metylová skupina alebo acetylová skupina, výhodne metylová skupina, R6 je metylová skupina, acetylová skupina alebo 2-oxazolylová skupina, výhodne metylová skupina, R7 je atóm vodíka, metylová skupina, skupina OSO2NMe2, OCH2-cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina alebo SO2NH-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylová) skupina, výhodne atóm vodíka, a R8 je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, skupina C(O)N(Me)(CH2-terc-Bu), SO2Me, 2-oxazolylová skupina, SO2-izopropylová skupina, SO2-n-propylová skupina, skupina CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, metylová skupina, C(O)Et, atóm chlóru, n-propylová skupina alebo etylová skupina.
V najvýhodnejších uskutočneniach sú R1, R5 a R6 metylové skupiny, R7 je atóm vodíka a R8 je skupina C(O)Me.
V ďalšom uskutočnení majú zlúčeniny všeobecný vzorec I, v ktorom Y1 a Y2 sú obidva atómy dusíka. V tomto uskutočnení sú a i b výhodne 0 a ďalšie premenné sú podľa opisu vyššie. Vo výhodných uskutočneniach sú R5, R6 a R8 alkylové skupiny, výhodne nižšie alkylové skupiny, výhodnejšie metylová skupina, Y je atóm kyslíka a W je skupina NH. Vo výhodnejších uskutočneniach sú obidva R3 a R4 atómy vodíka a X je atóm síry. Zlúčeniny podľa tohto uskutočnenia sú teda N-(5-izoxazolyl)-2- alebo 3-(5 pyrimidinylaminokarbonyljtiofénsulfónamidy.
Výhodné zlúčeniny podľa uskutočnení opísaných vyššie zahrňujú zlúčeniny podľa nasledujúceho zoznamu:
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénkarboxamid,
N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(3,4,6-trimetyl-2propanoylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1-hydroxyetyl)-4,6- dimetylfenyl]-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2-[(dimetylamino)karbonyl]-
4,6-dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4-dimetyl-6[(metyloxy)etánimidoyl]fenyl}-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofenyl)karbonyl]amino}2,4,6-trimetylfenyl-N,N-dimetylsulfamát1
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-[(cyklopropylmetyl)oxy]-
2,4I6-trimetylfenyl}-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2)4,6-trimetyl-5-pyrimidinyl)-
2-tiofénkarboxamid,
N-(2-acetyl-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-
2- tiofénkarboxamid,
3- {[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-
2-tiofénkarboxamid,
N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-
2- tiofénkarboxamid,
3- {[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2- propylfenyl)-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimetyl-6-[2- (metylsulfonyl)-acetyl]fenyl}-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimetyl-6-[metyl(2,2- dimetylpropyl)amino]karbonyl}fenyl)-2-tiofénkarboxamidt
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimetyl-6- (metylsulfonyl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimetyl-6-(1,3-oxazol-2- yl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2-propylsulfonyl)-4,6- dimetylfenyl]-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimetyl-6- (propylsulfonyl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-etyl-4,6-dimetylfenyl)-2tiofénkarboxamid,
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,6-dimetyl-4-(1,3-oxazol-2yl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid,
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(6,8-dimetyl-4-hydroxy-2benzopyrimidinyl)tiofén-3-sulfónamid a
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-kyano-4-hydroxy-6,8-dimetylbenzo[b]pyrid-
2-yl)-tiofén-3-sulfónamid.
V ďalších uskutočneniach je X-C(R3)=C(R4)- a tieto zlúčeniny sú benzénsulfónamidy všeobecného vzorca VII
a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých R1 a R2 sú podľa príkladov (i), (ii) alebo (iii), ktoré nasledujú:
(i) R1 a R2 sa nezávisle od seba volia z prípadov atóm vodíka, aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, alkyloxyskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, aryltioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, halogénalkylová skupina, halogénarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná alebo nesubstituovaná ureidoskupina, v ktorých alkylové, alkenylové a alkinylové časti obsahujú od 1 do zhruba 14 atómov uhlíka a majú buď priamy alebo rozvetvený reťazec alebo sú cyklické a arylové časti obsahujú od zhruba 4 do zhruba 16 atómov uhlika s tou výnimkou, že R2 nie je halogénovou skupinou ani pseudohalogénovou skupinou alebo (ii) R1 a R2 spoločne tvoria skupinu -(CH2)n-, v ktorej n je 3 až 6 alebo (iii) R1 a R2 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
W je atóm kyslíka, skupina NH alebo skupina (CH2)Z, v ktorej z je 0 až 6, výhodne 0 až 3, lepšie 1, a Y je atóm kyslíka, atóm síry alebo spoločne s R8 a atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 3-členný až 16-členný, nesubstituovaný alebo substituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodne 5-členný alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh, výhodnejšie 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný heterocyklický kruh, M je výhodne skupina -C(Y)-W- alebo (CH2)Z,
R3 a R4 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina alebo spoločne tvoria alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej R41 je alkylová heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, arylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, aralkylová skupina, alkylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylalkylskupina, arylová skupina, heteroaralkylová skupina, dialkylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, aminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina alebo arylsulfonylarylaminoskupina,
Y1 a Y2 sú nezávisle od seba atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a a b sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle volia z nasledujúcich prípadov (i) alebo (ii) (i) R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm «ίο ίο 3Q vodíka, hydroxylová skupina, skupina NHR , CONR R , nitroskupina, kyanoskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyltioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridov, aminokyselín, hexóz, O-glykozidov, ribóz, nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH31 -(CH2)XCH3, -(CH2)XNHnižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)XC(O)NH2, skupina D-, L- alebo racemických aminokyselín, skupina primárneho alebo sekundárneho amidu, 0glykozidov, hexózy alebo ribózy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina (CH2)XCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)XN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHR50, -(CH2)XOH a -C(O)N(H)N(H)R50, v ktorých sa R38 a R39 volia navzájom nezávisle z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a každá z nich sa výhodne volí z prípadov atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14 a R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina alebo (ii) aspoň dva z R5, R6, R7, R8 a R9, ktoré substituujú priľahlé uhlíky kruhu, tvoria spoločne alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu (to jest -O-(CH2)n-Ó-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, kde n je 1 až 4, výhodne 1 alebo 2), ktorá je nesubstituované alebo substituovaná s náhradou jedného alebo viacerých vodíkov halogénovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogén-nižšou alkylovou skupinou a ďalšie z R5, R6, R7, R8 a R9 sa volia ako v prípade (i).
V určitých uskutočneniach majú zlúčeniny všeobecný vzorec VII, v ktorom R3, R4 a R9 sú atóm vodíka, Y je atóm kyslíka a W je skupina NH. R1 a R2 sú Vo výhodných uskutočneniach navzájom nezávisle zvolené z prípadov alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylové skupina, nižšia halogénalkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina alebo atóm vodíka s tou výnimkou, že R2 nie je halogénová skupina. R1 je výhodne nižšia alkylová skupina alebo halogénová skupina, výhodnejšie metylová skupina alebo atóm chlóru. R2 je výhodne nižšia alkylová skupina, výhodnejšie metylová skupina.
Vo výhodnejších uskutočneniach majú zlúčeniny všeobecný vzorec VIII
Me
SO-NH (VIII) alebo sa používajú farmaceutický prijateľné deriváty týchto zlúčenín, v ktorých R1 je nižšia alkylová skupina alebo halogénová skupina, výhodne metylová skupina alebo atóm chlóru, R5 je nižšia alkylová skupina alebo skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, R6 je nižšia alkylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylová skupina, R7 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, skupina S(O)2NHR50 alebo OS(O)2NR38R39 a R8 je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, alkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 alebo C(=NOR38)(CH2)yCH3.
Vo výhodnejších uskutočneniach majú zlúčeniny všeobecný vzorec VIII, v ktorom R5 je metylová skupina alebo acetylová skupina, výhodne metylová skupina, R6 je metylová skupina, acetylová skupina alebo 2-oxazolylová skupina, výhodne metylová skupina, R7 je atóm vodíka, metylová skupina, skupina OSO2NMe2, OCH2-cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina alebo SO2NH-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolylová) skupina, výhodne atóm vodíka, a R8 je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, C(O)N(Me)(CH2-terc-Bu), S02Me, 2-oxazolylová skupina, SO2-izopropylová skupina, SO2-n-propylová skupina, skupina CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, metylová skupina, skupina C(O)Et, atóm chlóru, n-propylová skupina alebo etylová skupina. Vo výhodných uskutočneniach majú teda zlúčeniny všeobecný vzorec VIII, v ktorom R5 a R6 sú metylové skupiny a R7 je atóm vodíka. V týchto uskutočneniach sa najviac preferuje prípad, v ktorom R8 je skupina C(O)Me.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca VIII zahrňujú N-(4-chlór-3-metyl-
5-izoxazolyl)-2-(2-acetyl-4,6-dimetylfenylaminokarbonyl)benzén-sulfónamid.
V ďalších uskutočneniach majú zlúčeniny všeobecný vzorec I, v ktorom M je skupina (CH2)Z, kde zje 0 až 6, výhodne 0 až 3, výhodnejšie 1. Vo výhodnejších uskutočneniach teda majú zlúčeniny všeobecného vzorca I všeobecný vzorec IX.
(IX) alebo sa používajú ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých R1 a R2 sa volia z prípadov (i), (ii) alebo (iii), ktoré sa opisujú nižšie.
(i) R1 a R2 sa volia navzájom nezávisle z prípadov atóm vodíka, aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, alkyloxyskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, aryltioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, halogénalkylová skupina, halogénarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná alebo nesubstituovaná ureidoskupina, v ktorých alkylové, alkenylové a alkinylové časti obsahujú od 1 do zhruba 14 atómov uhlíka a majú buď priamy alebo rozvetvený reťazec alebo sú cyklické a arylové časti obsahujú od zhruba 4 do zhruba 16 atómov uhlíka s tou výnimkou, že R2 nie je halogénová skupina ani pseudohalogénová skupina alebo (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH2)n-i v ktorej n je 3 až 6, alebo (iii) R1 a R2 spoločne tvoria 1,3-butadienylovú skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
R3 a R4 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina alebo spoločne tvoria alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej R41 je alkylová skupina, arylová skupina, héteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina alebo arylsulfonylarylaminoskupina,
Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a a b sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle volia z prípadov (i) alebo (ii), ktoré nasledujú:
(i) R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina NHR38, CONR38R39, nitroskupina, kyanoskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinyíová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylové skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyltioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridov, aminokyselín, hexóz, O-glykozidov, ribóz, nižšia aikylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)XCH3, (CH2)XNHnižšia aikylová skupina, skupina -(CH2)XC(O)NH21 skupina D-, L- alebo racemických aminokyselín, skupina primárnych alebo sekundárnych amidov, 0glykozidov, hexózy alebo ribózy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina (CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-nižšia aikylová skupina, kyanoskupina, heteroarylové skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)XN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHR50, -(CH2)xOH a -C(O)N(H)N(H)R50,
39 v ktorých sa R a R volia navzájom nezávisle z prípadov atóm vodíka, aikylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a výhodnejšie sa každý z týchto substituentov volí z prípadov atóm vodíka, nižšia aikylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkoxyskupina, x a y sa volia navzájom nezávisle O až 14 a R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia aikylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylové skupina alebo (ii) aspoň dva zo substituentov R5, R5, R7, R8 a R9, ktoré substituujú priľahlé uhlíky kruhu, tvoria spoločne alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu (to jest -O-(CH2)n-O-, -S(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, v ktorých n je 1 až 4, výhodne 1 alebo 2), ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná náhradou jedného alebo viacerých atómov vodíka halogénovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogén-nižšou alkylovou skupinou a ďalšie zo substituentov R5, R6, R7, R8 a R9 sa volia ako v prípade (i) a
X je skupina -C(R3)=C(R4)-> atóm síry, atóm kyslíka alebo skupina NR11, v ktorej R11 je atóm vodíka alebo skupina obsahujúca až 30 atómov uhlíka, výhodne 1 až 10, výhodnejšie 1 až 6 a volí sa z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, skupina C(O)R15 a S(O)nR15, v ktorej n je 0 až 2, R15 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, R11 a R15 sú nesubstituované alebo sú substituované jedným alebo viacerými substituentami, z ktorých každý sa volí nezávisle z prípadov Z, ktoré sa tu definujú a zahrňujú atóm vodíka, halogénovú skupinu, pseudohalogénovú skupinu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, skupinu aminokyselín, primárnych a sekundárnych amidov, O-glykozidov, hexóz, ribóz, alkylarylovú skupinu, alkylheteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyskupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkinylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, tioskupinu, skupinu S(O)nR16, v ktorej n je 0 až 2, skupinu NHOH, NR12R16, nitroskupinu, nitridovú skupinu, skupinu OR16, R12NCOR16 a CONR12R16, R16 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, chloridová skupina, skupina NHR50, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina alebo skupina (CH2)xOH, R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylové skupina, x je 0 až 14, R , ktorý sa volí nezávisle z R11 a Zje atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, skupina C(O)R17 a S(O)nR17, v ktorých n je 0 až 2, R17 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo cykloalkinylová skupina, R12 a R16 môžu spoločne tvoriť alkylénovú skupinu, každý z R11, R12, R15 a R16 môže byť ďalej substituovaný ktoroukoľvek z vhodných skupín opísaných pre Z.
V týchto uskutočneniach tvoria R3 a R4 výhodne -CH=CH-CH=CH- a X je výhodne atóm síry. Vo výhodnejších uskutočneniach sú zlúčeniny všeobecného vzorca IX benzotiofén-3-sulfónamidy substituované v polohe 2 benzylovou skupinou. Vo výhodnejších uskutočneniach teda majú zlúčeniny všeobecného vzorca IX všeobecný vzorec X.
alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých R1 a R2 sú podľa nasledujúcich prípadov (i), (ii) alebo (iii):
(i) R1 a R2 sa nezávisle od seba volia z prípadov atóm vodíka, aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, alkyloxyskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, aryltioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, halogénalkylová skupina, halogénarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná alebo nesubstituovaná ureidoskupina, v ktorej alkylové, alkenylová a alkinylová časti obsahujú od 1 do zhruba 14 atómov uhlíka a majú buď priame alebo rozvetvené reťazce alebo sú cyklické a arylové časti obsahujú od zhruba 4 do zhruba 16 atómov uhlíka stou výnimkou, že R2 nie je halogénová ani pseudohalogénová skupina, alebo (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH2)n-, v ktorej n je 3 až 6 alebo (iii) R1 a R2 spolu tvoria 1,3-butadienylovú skupinu (-CH=CH-CH=CH-), Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a a b sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
R5, R6, R7, R8 a R9 sa všetky nezávisle od seba volia z prípadov (i) alebo (ii), ktoré nasledujú:
(i) R5, R6, R7, R8 a R9 sa všetky volia nezávisle od seba z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina NHR38, CONR38R39, nitroskupina, kyanoskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyltioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridov, aminokyselín, hexóz, O-glykozidov, ribóz, nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)XCH3, (CH2)XNHnižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)XC(O)NH2, skupina D-, L- alebo racemických aminokyselín, skupina primárneho alebo sekundárneho amidu, Oglykozidu, hexózy alebo ribózy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkinylová skupina, skupina '(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN-(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHR50, -(CH2)xOH a -C(O)N(H)N(H)R50,
39 v ktorých sa R a R volia nezávisle z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylové skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylové skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a výhodne sa tieto substituenty volia z prípadov atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14 a R50 je substituent, ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina alebo (ii) aspoň dva zo substituentov R5, R6, R7, R8 a R9, ktoré substituujú priľahlé uhlíky kruhu, tvoria spoločne alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu (to jest -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, kde n je 1 až 4, výhodne 1 alebo 2), ktorá je nesubstituované alebo substituovaná náhradou jedného alebo viacerých vodíkov halogénovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo nižšou alkylovou skupinou a ostatné R5, R6, R7, R8 a R9 sa zvolia ako v prípade (i).
Vo výhodnejších uskutočneniach majú zlúčeniny všeobecný vzorec X, v ktorom R1 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, R2 je nižšia alkylová skupina, R5 je nižšia alkylová skupina alebo skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, R6 je nižšia alkylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylová skupina, R7 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, skupina S(O)2NHR50 a OS(O)2NR38R39,
3S 39 v ktorých R a R sa nezávisle od seba zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina a výhodne sa zvolí z prípadov atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina a nižšia halogénalkylová skupina, x a y sú nezávisle od seba 0 až 14 a R50 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina,
R8 je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, alkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 alebo C(=N-OR38)(CH2)yCH3,
R9 je atóm vodíka, Y1 a Y2'sú nezávisle od seba atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a je 1, ak Y2 je atóm uhlíka, a je 0, ak Y2 je atóm dusíka, b je 1, ak Y1 je atóm uhlíka a b je 0, ak Y1 je atóm dusíka.
V týchto uskutočneniach sú Y1 a Y2 výhodne atómy uhlíka, a a b sú obidva 1, R5, R6 a R8 sú výhodne nižšia alkylová skupina, výhodnejšie metylová skupina a R7 je výhodne atóm vodíka alebo skupina SO2NHR50, v ktorej R50 je heteroarylová skupina, výhodne izoxazolylová skupina, výhodnejšie 4-chlór-3metyl-5-izoxazolylová skupina.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto uskutočnenia zahrňujú N-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylbenzyl)benzo[b]tiofén-3-sulfónamid a N-(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-aminosulfonyl-
2,4,6-trimetylbenzyl)-benzo[b]tiofén-3-sulfónamid.
Predmetom záujmu sú tiež ktorékoľvek farmaceutický prijateľné deriváty, vrátane solí, esterov, kyselín a báz, solvátov, hydrátov a prekurzorov sulfónamidov. Výhodné sú farmaceutický prijateľné soli, predovšetkým soli alkalických kovov, najlepšie sodné soli.
Zvlášť výhodnými derivátmi sú soli zlúčenín, ktoré sa tu opisujú, v ktorých W je alkylénová skupina, konkrétnejšie skupina CH2. Z týchto derivátov sú výhodné soli sodné soli.
Vo všetkých uskutočneniach možno výhodné substituenty tiež stanoviť odkazom na tabuľku 1, ktorá poskytuje zoznam príkladov zlúčenín. Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny z tabuľky 1, ktoré vykazujú najvyššiu aktivitu a výhodné substituenty sú substituenty na zlúčeninách s najvyššími aktivitami (aktivita pri najnižšej koncentrácii).
Tabuľka 1
Zlúčenina Aktivita ETa*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(metyléndioxy)-6- metylfenyl]-acetyl}tiofén-3-sulfónamid 1,0
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)aminoJ- sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid 18,1
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid 38,0
N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5- izoxazolyl)amino]-sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid 18,6
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(3,4,6-trimetyl- 2-propanoylfenyl)-2-tiofén-karboxamid 23,9
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1- hydroxyetyl)-4,6-dimetylfenyl]-2-tiofénkarboxamid 26,4
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-ízoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2-14,4 [dimetylamino)karbonyl]-4,6-dimetylfenyl}-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4-dimetyl-6-23,6 [(metyloxy)etánimidoyl)fenyl}-2-tiofénkarboxamid
3-{[(3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tienyl)-0,3 karbonyl]amino}-2,4,6-trimetylfenyl-N,N-dimetylsulfamát
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-9,4 [(cyklopropylmetyl)oxy]-2,4,6-trimetylfenyl}-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4,6-trimetyl-2,0
5-pyrimidinyl)-2-tiofénkarboxamid
N-(2-acetyl-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5-103,8 izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-kyano-3,4,6-55,7 trimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5-20,7 izoxazolyl)amino]-sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(4,6-diacetyl-3- 0,1 hydroxy-2-propylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimetyl-6-13,7 [2-(metylsulfonyl)acetyl]fenyl}-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimetyl-6-2,7 {[metyl(2,2-dimetylpropyl)amino]karbonyl}fenyl)-2tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dirnetyl-6-64,1 (metylsulfonyl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimetyl-6-17,9 (1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2-propylsulfonyl)-
4.6- dimetylfenyl]-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimetyl-6(propylsulfonyl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid
3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-acetyl-4,5-0,05 metyléndioxyfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4,6-2,4 trimetylfenylj-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-(2,4,6-6,4 trimetylfenylacetyl)tiofén
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(3-4,7 metoxykarbonyl-2,4,6-trimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-acetyl-4,5-0,15 metyléndioxyfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-karbamoyl-1,04
4.6- dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-karboxyl-0,05
4,6-dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-etyl-4,6-3,8 dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamid
3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,6-dimetyl-4-1,1 (1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-tiofénkarboxamid * Aktivita antagonistu ETA vztiahnutá sa na aktivitu N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazoly!)-2-{[3,4-(metyléndioxy-6-metylfenyl)acetyl]tiofén-3-sulfónamidu údaje nie sú dostupné, alebo sa merajú ako % inhibicie @ 100 μΜ Zlúčeniny, ktoré sa tu poskytujú, taktiež vykazujú zlepšené farmakokinetické vlastnosti v porovnaní so známymi antagonistami endotelínu (pozri tabuľku 2, nižšie). Ako ukazuje tabuľka 2, zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú, majú zvýšenú perorálnu dostupnosť a selektivitu v porovnaní so známymi antagonistami endotelínu. Napríklad N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid vykazuje perorálnu dostupnosť 148,1 %, zatiaľ čo N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[(3,4metyléndioxy)-6-metylfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid vykazuje perorálnu dostupnosť 43,6 %. Ďalej N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid vykazuje selektivitu antagonizmu pre receptory ETA oproti receptorom ETB 441 000, zatiaľ čo N-(4-chlór-3-metyl5-izoxazolyl)-2-{[3,4-(metyléndioxy)-6-metylfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid vykazuje selektivitu 20 950 v rovnakom teste.
Tabuľka 2 tiež poskytuje údaje preukazujúce zlepšenú toleranciu in vitro aj in vivo zlúčenín, ktoré sa tu poskytujú, v porovnaní so známymi antagonistami receptorov. Pozri príklad 24. Napríklad N-(2-acetyl-4,6dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid má hodnoty IC50 7,6, 126,3 a 28,0 v testoch in vitro, ktoré stanovujú inhibíciu enzýmov CP4502C9, 2C19 respektíve 3A4, zatiaľ čo N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-2-{[(3,4-metyléndioxy)-6-metylfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid má hodnoty IC50 0,03, 0,2 respektíve 0,09 v rovnakých testoch. Ďalej N-(2-acetyl-
4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid vykazuje 50 % inhibíciu vzrastu stredného pľúcneho arteriálneho tlaku (MPAP) pri zhruba 1 mg/kg v modeli akútnej hypoxie, zatiaľ čo N-(4-chlór3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[(3,4-metyléndioxy)-6-metylfenyl]acetyl}tiofén-3sulfónamid vykazuje 50 % inhibíciu vzrastu MPAP v rovnakom teste pri 2,5 mg/kg. Ďalšie údaje poskytuje tabuľka 2.
Zlúčeniny, ktoré sa tu poskytujú, teda majú zlepšené farmakokinetické vlastnosti a zlepšenú toleranciu, ako preukazujú rozbory in vitro aj in vivo v porovnaní so známymi antagonistami endotelínových receptorov.
Tabuľka 2
Zlúčenina perorálna Selektivita+ Polčas dostupnosť* eliminácie (h)
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2{[(3,4-metyléndioxy)-6-metylfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid N-(2-acety)-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid N-(2-metánsulfonylacetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-
2- tiofénkarboxamid N-(2-metánsulfonyl-4,6-dimetylfenyl)-
3- {[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid N-(2-(2-oxazolyl)-4,6-dimetylfenyl)-3{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]-sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)aminoJsulfonyl}-2-tiofénsulfónamid
43,6 20 950 4,5
25,1 442 000 4,0
16,7 66 500 12,2
148,1 441 000 6,0
- 456 000 1.5
- 119 000 5,3
- 549 800 5,1
- 166 000 2,6
330 000 5,3
IC50 pre ETB/IC50 pre ETA
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Zlúčenina CP450 CP450 CP450
2C9* 2C19* 3A4*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[(3,4- 0,03 0,2 0,09
(metyléndioxy)-6-metylfenyl]acetyl}tiofén-3- sulfónamid
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid 1,67 48,8 3,3
N-(2-metánsulfonylacetyl-4,6-dimetylfenyl)- 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]- sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid 5,1 50,6 4,0
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénkarboxamid 7,6 126,3 28,0
N-(2-metánsulfonyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénsulfónamid 5,3 6,2 13,7
N-(2-(2-oxazolyl)-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénsulfónamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl-3-{[(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid 0,77 13,53 1,44
N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénsulfónamid 0,56 4,60 3,86
N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(3,4- dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2- 2,38 14,36 3,30
tiofénsulfónamid
Hodnoty IC50 v μΜ.
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Zlúčenina
Cmax (pg) Akútna hypoxia*
N-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)-2-{[3,4-133,2 (metyléndioxy)-6-metylfenyl]acetyl}tiofén-3-sulfónamid N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5-58,8 izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid
N-(2-metánsulfonylacetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-37,3 chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénsulfónamid
N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-157,2 izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid
N-(2-metánsulfonyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-10,3 metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid
N-(2-(2-oxazolyl)-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-66 metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5-45,7 izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid
N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-[[(4-chlór-3-metyl-5-49,5 izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-85,8 izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénsulfónamid
2,5 >5 až 5 až 5
Model in vivo, dávka na dosiahnutie 50 % inhibície stredného vzrastu pľúcneho arteriálneho tlaku (mg/kg)
B. Príprava zlúčenín
Príprava niektorých z vyššie opísaných a ďalších zlúčenín vykazujúcich požadované aktivity sa opisuje v príkladoch uskutočnenia vynálezu. Zlúčeniny, ktorých syntéza nie je explicitne opísaná na príkladoch, možno pripravovať rutinnou modifikáciou niektorého zo spôsobov podrobne opísaných v príkladoch náhradou príslušných dostupných reakčných prostriedkov.
Mnohé zo zlúčenín, ktoré sa tu opisujú, sú 3-sulfamoyl-2-arylaminokarbonyltiofénové deriváty. Všeobecne možno tieto zlúčeniny pripraviť spájaním príslušnej 3-sulfamoyltienylkarboxylovej kyseliny so substituovaným alebo nesubstituovaným anilínom.
3-Sulfamoyltienylkarboxylové kyseliny možno pripraviť mnohými spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore. Všeobecne väčšina priprav zahrňuje kondenzáciu karboalkoxytienylsulfonylchloridu s aminoizoxazolom v suchom pyridíne alebo tetrahydrofuráne a hydroxide sodnom. Následne hydrolýza karboalkoxyskupiny poskytuje požadované kyseliny. Sulfonylchloridy a aminoizoxazoly možno buď získať komerčne alebo pripraviť podľa spôsobov opísaných v príkladoch alebo s použitím ďalších spôsobov, ktoré sú dostupné tomu, kto má skúsenosť v odbore, (pozri napríklad US patent č. 4 659 369, 4 861 366 a 4 753 672).
Tienylsulfonylchloridy možno napríklad pripraviť nasledujúcimi spôsobmi. 3-Sulfamoyltiofénový prekurzor sa môže brómovať v polohe 2 reakciou napríklad s brómom alebo N-brómsukcínimidom. Následná výmena kovhalogén s alkyllítiom, napríklad n-butyllítiom, a reakcia s oxidom uhličitým poskytuje požadovanú kyselinu. Alternatívne možno sulfónovať 2tienylkarboxylovú kyselinu v polohe 3 reakciou napríklad s oxidom sírovým v kyseline sírovej. Konverzia výslednej sulfónovej kyseliny na sulfonylchlorid (reakciou s chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, oxychíoridom fosforečným, tionylchloridom alebo oxalylchloridom) s následnou reakciou s príslušným amínom poskytuje požadovaný derivát sulfamoyltienylkarboxylovej kyseliny. Medziprodukt sulfonylchlorid možno tiež pripraviť priamo reakciou derivátu tienylkarboxylovej kyseliny s kyselinou chlórsulfónovou.
N-(Alkylizoxazolyl)sulfónamidy možno pripraviť kondenzáciou aminoizoxazolu so sulfonylchloridom v suchom pyridíne za prítomnosti alebo bez prítomnosti katalyzátora 4-(dimetylamino)pyridinu. N-(3,4-dimetyl-5izoxazolyl)sulfónamidy a N-(4,5-dimetyl-3-izoxazolyl)sulfónamidy možno pripraviť zo zodpovedajúceho aminodimetylizoxazolu, ako je 5-amino-3,4dimetylizoxazol. Napríklad N-(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)-2-(karbometoxy)tiofén-3 sulfónamid sa pripraví z 2-metoxykarbonyl-tiofén-3-sulfonylchloridu a 5-amino-
3,4-dimetylizoxazolu v suchom pyridíne.
N-(4-Haloizoxazolyl)sulfónamidy možno pripraviť kondenzáciou amino-4haloizoxazolu so sulfonylchloridom v tetrahydrofuráne s použitím hydridu sodného ako bázy. Napríklad N-(4-bróm-3-metyl-5-izoxazolyl)tiofén-2sulfónamid sa pripraví z 5-amino-4-bróm-3-metylizoxazolu a tiofén-2sulfonylchloridu v tetrahydrofuráne s použitím hydridu sodného.
Tieto sulfónamidy možno tiež pripraviť zo zodpovedajúceho sulfonylchloridu a aminoizoxazolu v pyridíne za prítomnosti alebo bez prítomnosti katalytického množstva 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). V niektorých prípadoch sa získa bis-sulfonylová zlúčenina ako hlavný alebo jediný produkt. Bis-sulfónové produkty možno jednoducho hydrolyzovať na sulfónamid s použitím vodného hydroxidu sodného a vhodného pomocného rozpúšťadla, ako je metanol alebo tetrahydrofurán, všeobecne pri teplote miestnosti.
Substituované anilíny možno pripraviť nitráciou príslušného prekurzorového substituovaného benzénu, napríklad zmesou kyseliny dusičnej a sírovej alebo nitrónium-tetrafluórborátom. Redukcia výslednej aromatickej nitrozlúčeniny, napríklad práškovým zinkom, katalytickou hydrogenáciou, chloridom cinatým alebo akýmkoľvek iným spôsobom známym tým, ktorí majú skúsenosť v odbore, poskytuje požadovaný anilín.
Pripojenie tienylkarboxylovej kyseliny k anilínu možno uskutočniť prevedením tejto kyseliny na zodpovedajúci acylimidazol (napríklad reakciou s karbonyldiimidazolom) alebo acylchlorid (napríklad reakciou s oxalylchloridom alebo tionylchloridom) s následnou reakciou s anilínom poskytuje požadované arylaminokarbonyltiofénové zlúčeniny.
Niektoré z opisovaných zlúčenín sú 3-sulfamoyl-2-benzylaminokarbonyltiofénové deriváty. Pri príprave týchto zlúčenín sa anilín v príprave opísanej vyššie nahradí benzylaminom. Príslušné benzylamíny možno pripraviť reakciou zodpovedajúceho benzylhalogénu s azidom s následnou redukciou výsledného benzylazidu, napríklad katalytickou hydrogenáciou alebo spracovaním trialkyl alebo triarylfosfínom.
Ostatné zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú, sú 3-sulfamoyl-2arylacetyltiofénové deriváty. Tieto zlúčeniny možno pripraviť adíciou príslušného benzylmagnézium-halogénu na derivát kyseliny 3-sulfamoyl-2tienylkarboxylovej, ako je N-metyl-N-metoxyamid. Tento amid možno pripraviť reakciou kyseliny s karbonyldiimidazolom s následnou reakciou s N-metyl-Nmetoxyaminom.
Niektoré zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú, možno pripraviť spôsobom opísaným v schéme 1.
Schéma 1
v ktorom R1 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina, preferuje sa chlór a metylová skupina.
Pri zlúčeninách všeobecného vzorca A, tvorí R60 spolu s CO karboxylovú kyselinu alebo jej derivát. V tomto prípade je R60 výhodne OR4, kde R4 je nižšia alkylová skupina alebo alkoxyalkylová skupina, preferuje sa metylová skupina alebo metoxymetylová skupina, alebo ktorákoľvek iná skupina konzistentná so zamýšľanou chemickou reakciou.
V zlúčeninách všeobecných vzorcov C alebo D je R60 skupina OR4, hydroxylová skupina, atóm halogénu alebo iná skupina aktivujúca karboxylovú kyselinu konzistentnú so zamýšľanými chemickými transformáciami, zvlášť sa preferuje atóm chlóru.
V zlúčeninách všeobecných vzorcov D a F je R61 akákoľvek skupina chrániaca sulfónamidovú skupinu konzistentnú so zamýšľanou chemickou reakciou, napríklad metoxymetylová skupina.
V zlúčeninách všeobecného vzorca E môže Ar byť akýkoľvek aromatický alebo heterocyklický kruh, preferuje sa benzénový a pyrimidínový kruh.
Prekurzory a ďalšie deriváty zlúčenín vhodné na podávanie ľuďom možno tiež navrhnúť a pripraviť spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore (pozri napríklad Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, str. 388-392 (1985)).
Zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú, sa pripravujú a ich aktivita sa testuje v testoch in vitro a v niektorých prípadoch na zvieracích modeloch in vivo. Spektroskopická nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektrometria, infračervená spektrometria a vysokovýkonná kvapalinová chromatografia ukazujú, že pripravené zlúčeniny majú štruktúry konzistentné s tými, ktoré sa očakávajú pre tieto zlúčeniny a ich čistota je všeobecne vyššia ako 95 %. Všetky zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú alebo ukazujú na príkladoch, vykazujú aktivitu ako endotelínové antagonisty.
C. Vyhodnotenie biologickej aktivity zlúčenín.
Pri testovaní zlúčenín na určenie, či majú akékoľvek biologické aktivity endotelínového peptidu alebo schopnosť interferovať s endotelinovými peptidmi alebo inhibovať ich, sú k dispozícii štandardné fyziologické, farmakologické a biochemické spôsoby. Zlúčeniny vykazujúce aktivity in vitro, ako je schopnosť viazať sa na endotelínové receptory, alebo konkurovať jednému alebo viacerým endotelínovým peptidom pri väzbe na endotelínové receptory, sa môžu použiť v spôsoboch izolácie endotelinových receptorov a spôsoboch rozlíšenia špecifickosti endotelinových receptorov a sú kandidátmi na použitie v spôsoboch liečenia porúch sprostredkovaných endotelínom.
Preto možno ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II naviac k tým, ktoré sa špecificky identifikujú tu, ktoré sú endotelínové antagonisty alebo agonisty, identifikovať s použitím skríningových testov.
1. Identifikácia zlúčenín modulujúcich aktivitu endotelínového peptidu
Zlúčeniny sa testujú vzhľadom na schopnosti meniť aktivitu endotelinu-1. Tomu, kto má skúsenosť v odbore, sú známe mnohé skúšky na hodnotenie schopnosti zlúčenín meniť aktivitu endotelínu [pozri napríklad US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP A1 0436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. októbra 1991), Borges a kol., Eur. J. Pharm., 165, 223-230 (1989), Filep a kol., Biochem. Biophys. Ros. Commun., 177, 171-176 (1991)]. Štúdie in vitro možno doplniť štúdiami in vivo [pozri napríklad US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP A1 0436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. októbra 1991)] a vyhodnotiť tak farmaceutickú aktivitu. Tieto štúdie sa tu opisujú v príkladoch uskutočnenia vynálezu a zahrňujú schopnosť konkurencie pri väzbe na ETA a ETb receptory prítomné na membránach izolovaných z bunkových línii, ktoré už boli geneticky skonštruované na expresiu buď ETA alebo ETb receptorov na ich bunkových povrchoch.
Vlastnosti potenciálneho antagonistu možno vyhodnotiť ako funkciu jeho schopnosti inhibovať endotelínom indukovanú aktivitu in vitro s použitím určitého tkaniva, ako je krysia portálna véna a aorta, rovnako tak ako krysia maternica, trachea a vas deferens [pozri napríklad R. Borges, H. von Grafenstein a D. E. Knight, „Tissue selectivity of endotelin“, Eur. J. Pharmacol, 165, 223-230 (1989)]. Schopnosť zlúčeniny pôsobiť ako endotelínový antagonista in vivo sa môže testovať u hypertenzných krýs, u myší ddy alebo ďalších zavedených zvieracích modelov [pozri Kaltenbronn a kol., J. Med. Chem., 33, 838-845 (1990), pozri tiež US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol. a EP A1 0436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. októbra 1991), pozri tiež Bolger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 291-309 (1983)]. S použitím výsledkov týchto štúdií na zvieratách možno vyhodnotiť farmaceutickú účinnosť a stanoviť farmaceutiky účinné dávky. Potenciálny antagonista sa tiež môže vyhodnotiť s použitím testov in vitro a in vivo známych tomu, kto má skúsenosť v odbore.
Endotelínovú aktivitu možno tiež identifikovať podľa schopnosti testovanej zlúčeniny stimulovať konstrikciu izolovanej krysej torakálnej aorty [Borges a kol., „Tissue selectivity of endotelin“, Eur. J. Pharmacol., 165, 223230 (1989)]. Na uskutočnenie testu sa odstráni endotel a kruhové segmenty pripevnené pod napätím v tkanivovom kúpeli sa spracujú endotelínom za prítomnosti skúšanej látky. Zmeny tenzie vyvolané endotelínom sa zaznamenávajú. Možno vytvoriť krivky dávkovej odpovede a použiť ich na získanie informácie ohľadom relatívnej inhibičnej schopnosti skúšanej látky. Na hodnotenie účinkov danej skúšanej zlúčeniny na tkanivovú kontrakciu možno použiť ďalšie tkanivá vrátane srdca, kostrového svalu, obličky, maternice, trachey a vas deferens.
Antagonisty špecifické pre izotyp endotelinu sa môžu identifikovať schopnosťou testovanej zlúčeniny interferovať s väzbou endotelinu na rôzne tkanivá alebo bunky exprimujúce rôzne subtypy endotelínových receptorov alebo interferovať s biologickými účinkami endotelinu alebo izotypu endotelinu [Takayanagi a kol., Reg, Pep., 32, 23-37 (1991), Panek a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, 566-571 (1992)]. ETB receptory sa napríklad exprimujú vo vaskulárnych bunkách endotelu, ktoré prípadne sprostredkovávajú uvoľňovanie prostacyklinu a relaxačného faktoru odvodeného od endotelu [De Nucci a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9797 (1988)]. ETA receptory sa v pestovaných bunkách endotelu exprimujúcich ETB receptory nedetekujú.
Väzbu zlúčenín alebo inhibiciu väzby endotelinu na ETB receptory možno vyhodnotiť zmeraním inhibície uvoľňovania prostacyklinu sprostredkovaného endotelínom-1 na základe merania jeho hlavného stabilného metabolitu 6-keto PGF1aifa z pestovaných buniek endotelu bovinnej aorty [pozri napríklad Filep a kol., Biochem. and Biophys Res. Commun., 177, 171-176 (1991)]. Relatívnu afinitu zlúčenín k rôznym endotelínovým receptorom možno teda vyhodnotiť stanovením kriviek inhibičnej dávkovej odpovede s použitím tkaniva, ktoré sa odlišuje v subtype receptorov.
S použitím týchto rozborov možno vyhodnotiť relatívne afinity zlúčeniny k ETa a ETb receptorom. Tie zlúčeniny, ktoré majú požadované vlastnosti, ako je špecifická inhibícia väzby endotelinu-1, sa vyberú. Vybrané zlúčeniny vykazujúce požadované aktivity môžu byť terapeuticky použiteľné a testujú sa ohľadne týchto použití pomocou vyššie opísaných testov, z ktorých možno vyhodnotiť účinnosť in vivo [pozri napríklad US patent č. 5 248 807, US patent č. 5 240 910, US patent č. 5 198 548, US patent č. 5 187 195, US patent č. 5 082 838, US patent č. 5 230 999 publikovaný v Canadian Application č. 2 067 288 a 2 071 193, Great Britain Application č. 2 259 450, Published International PCT Application č. WO 93/08799, Benigi a kol., Kidney International, 44, 440444 (1993) a Nirei a kol., Life Sciences, 52, 1869-1874 (1993)]. Potom sa zlúčeniny vykazujúce aktivity in vitro, ktoré korelujú s účinnosťou in vivo, formulujú do vhodných farmaceutických prípravkov a používajú sa ako terapeutické prostriedky.
Tieto zlúčeniny možno tiež použiť v spôsoboch identifikácie a izolácie endotelín-špecifických receptorov a na pomoc pri návrhu zlúčenín, ktoré sú účinnejšími endotelinovými antagonistami alebo agonistami, alebo ktoré sú špecifickejšie pre daný endotelinový receptor.
2. Izolácia endotelínových receptorov
Poskytuje sa spôsob identifikácie endotelínových receptorov. Pri uskutočňovaní tohto spôsobu sa jedna alebo viacej zlúčenín pripája na nosič a používa sa v spôsoboch afinitnej purifikácie receptorov. Voľbou zlúčenín s danou špecifickosťou možno identifikovať podskupiny ET receptorov.
Jedna alebo viac zlúčenín sa môže pripojiť na príslušnú živicu, ako je Affi-gel, kovalentne alebo inou väzbou, spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore ohľadom pripájania endotelínu na tieto živice [pozri Schvartz a kol., Endocrinology, 126, 3218-3222 (1990)]. Pripojené zlúčeniny môžu byť také, ktoré sú špecifické pre ETa alebo ETb receptory alebo inú podskupinu receptorov.
Živica sa vopred uvedie do rovnováhy s vhodným pufrom, všeobecne pri fyziologickom pH (7 až 8). Prostriedok obsahujúci solubilizované receptory zo zvoleného tkaniva sa zmieša so živicou, ku ktorej sa pripája zlúčenina, a receptory sa selektívne eluujú. Receptory možno identifikovať ich testovaním ohľadne väzby k endotelínovému izopeptidu alebo analógu alebo inými spôsobmi, ktorými sa proteíny identifikujú a charakterizujú. Príprava receptorov, živice a spôsob elúcie sa môže uskutočňovať modifikáciou štandardných spôsobov známych tomu, kto má skúsenosť v odbore [pozri napríklad Schvartz a kol., Endocrinology, 126, 3218-3222 (1990)].
Poskytujú sa ďalšie spôsoby rozlíšenia typu receptoru na základe diferenciálnej afinity ku ktorejkoľvek z opisovaných zlúčenín. Ktorýkoľvek z testov, ktoré sa tu opisujú na meranie aktivity zvolených zlúčenín k endotelínovým receptorom, sa tiež môže použiť na rozlíšenie receptorových subtypov na základe afinity k daným zlúčeninám, ktoré sa tu opisujú. Predovšetkým možno neznámy receptor identifikovať ako ETA alebo ETB receptor meraním väzbovej afinity neznámeho receptora ku zlúčenine, ktorá sa
I tu opisuje, ktorá má známu afinitu k jednému receptoru oproti druhému. Táto preferenčná interakcia je použiteľná na stanovenie danej choroby, ktorú možno liečiť zlúčeninou pripravenou tak, ako sa tu opisuje. Napríklad zlúčeniny s vysokou afinitou k receptorom ETA a nízkou alebo žiadnou afinitou k receptorom ETB sú kandidáti na použitie ako hypertenzné prostriedky, zatiaľ čo zlúčeniny, ktoré preferenčne interagujú s receptormi ETB, sú kandidáti na použitie ako protiastmatické prostriedky.
D. Formulácia a podávanie prípravkov
Tu sa poskytujú formulácie sulfónamidov. Formulácie sú prípravky určené na podávanie farmaceutický prijateľných derivátov, predovšetkým solí sulfónamidových zlúčenín. Vzhľadom na pozorované znamenité charakteristiky stability soli v porovnaní s neutrálnymi formami sú tieto soli, predovšetkým sodné soli, zvlášť vhodné na perorálne a parenterálne podávanie. Tieto prípravky zahrňujú roztoky, suspenzie, tablety, díspergovateľné tablety, pilulky, tobolky, prášky, prípravky s retardovaným uvoľňovaním a akékoľvek ďalšie vhodné prípravky. Výhodne sa prípravky užívajú vo forme piluliek alebo tabliet. Spôsoby prípravy tabliet, toboliek a ďalších takýchto prípravkov sú známe tomu, kto má skúsenosť v odbore (pozri napríklad H.C. Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. vydanie, str. 126-163, 1985).
V prípravkoch sa účinné koncentrácie jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných derivátov miešajú s vhodným farmaceutickým nosičom alebo vehikulom. Výhodne sa tvoria deriváty sulfónamidových zlúčenín ako zodpovedajúce soli, výhodne sodné soli, pred formuláciou, ako sa opisuje vyššie. Koncentrácie solí zlúčenín v prípravkoch sú účinné na dodanie množstva pri podávaní, ktoré zlepšuje symptómy choroby sprostredkovanej endotelinom. Obvykle sa prípravky formulujú na jednorazové podávanie. Pre formuláciu prípravku sa hmotnostné frakcia zlúčeniny rozpustí, suspenduje, disperguje alebo inak zmieša so zvoleným vehikulom pri takej účinnej koncentrácii, ktorá uľahčuje alebo zlepšuje liečený stav. Farmaceutické nosiče alebo vehikulá vhodné na podávanie zlúčenín, ktoré sa tu poskytujú, zahrňujú všetky nosiče známe tomu, kto má skúsenosť v odbore, vhodné pre daný spôsob podávania. Naviac možno zlúčeniny formulovať ako jedinú farmaceutický, aktívnu zložku v prípravku alebo ju možno kombinovať s inými aktívnymi zložkami. Ako farmaceutický prijateľné nosiče môžu byť tiež vhodné lipozomálne suspenzie vrátane tkanivovo cielených lipozómov. Tie možno pripraviť podľa spôsobov známych tomu, kto má skúsenosť v odbore. Napríklad možno získať lipozómové prípravky podľa opisu v US patente č. 4 522 811.
Účinná zlúčenina ako soľ, výhodne ako sodná soľ, je pridaná do farmaceutický prijateľného nosiča v množstve dostatočnom na dosiahnutie terapeuticky účinného pôsobenia bez nežiaducich vedľajších účinkov na liečeného pacienta. Terapeuticky účinná koncentrácia sa môže stanoviť empiricky testovaním zlúčenín v známych systémoch in vitro a in vivo [pozri napríklad US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP A1 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. októbra 1991), Borges a kol., Eur. J. Pharm., 165, 223-230 (1989), Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun, 177, 171-176 (1991)] s následnou extrapoláciou výsledkov pre humánne dávky.
Koncentrácia sodnej soli aktívnej látky v liekovom prípravku závisí od rýchlostí absorpcie, inaktivácie a vylučovania aktívnej látky, od fyzikálnochemických vlastností tejto látky, od rozpisu dávkovania a podávaného množstva, rovnako tak ako od ďalších faktorov známych tomu, kto má skúsenosť v odbore. Napríklad množstvo, ktoré sa podáva, je dostatočné na liečenie symptómov hypertenzie. Účinné množstvá na liečenie porúch sprostredkovaných endotelínom sa predpokladajú vyššie, ako je množstvo sulfónamidovej zlúčeniny, ktorá by sa podávala na liečenie bakteriálnych infekcii.
Obvykle by terapeuticky účinné dávkovanie malo poskytovať sérové koncentrácie aktívnej zložky od zhruba 0,1 ng/ml do zhruba 50 až 100 pg/ml. Farmaceutické prostriedky by obvykle mali zaistiť dávkovanie od zhruba 0,001 mg do zhruba 2000 mg zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti denne. Farmaceutické formy dávkovej jednotky sa pripravia na zaistenie zhruba 1 mg až zhruba 100 mg a výhodne od zhruba 10 do zhruba 500 mg základnej aktívnej zložky alebo kombinácie základných zložiek na formu dávkovej jednotky.
Účinnú zložku možno podávať naraz alebo môže byť rozdelená do niekoľkých menších dávok podávaných v časových intervaloch. Je potrebné si uvedomiť, že presné dávkovanie a trvanie liečby je závislé od liečenej choroby a môže sa určiť empiricky s použitím známych testovacích spôsobov alebo extrapoláciou skúšobných údajov získaných in vivo alebo in vitro. Je potrebné poznamenať, že koncentrácia a dávkovanie sa tiež môžu meniť v závislosti od závažnosti stavu, ktorý sa má uľahčiť. Je potrebné ďalej chápať, že pre akýkoľvek konkrétny subjekt je potrebné upraviť špecifické dávkové rozpisy v priebehu času v závislosti od individuálnej potreby a profesionálneho posúdenia osobou podávajúcou prípravky alebo dohliadajúcou na podávanie prípravkov a že koncentračné rozmedzia, ktoré sa tu udávajú, slúžia iba ako príklad a nemajú znamenať obmedzenie rozsahu alebo praxe nárokovaných prípravkov.
Výhodné farmaceutický prijateľné deriváty zahrňujú kyseliny, soli, estery, hydráty, solváty a prekurzorové formy. Derivát sa volí tak, aby bol stabilnejšou formou ako zodpovedajúca neutrálna zlúčenina. Preferujú sa farmaceutický prijateľné soli. Výhodné soli zahrňujú soli alkalických kovov, predovšetkým sodné soli, ako je, avšak bez obmedzenia, sodná hydrogénfosfátová soľ a sodná soľ, výhodne sodná soľ.
Preto sa účinné koncentrácie alebo množstvá jednej alebo viacerých tu poskytovaných látok alebo ich farmaceutický prijateľných derivátov zmiešajú s vhodným farmaceutickým nosičom alebo vehikulom na systémové alebo miestne podávanie na vytvorenie farmaceutických prípravkov. Zlúčeniny sa pridávajú v množstve účinnom na zlepšenie alebo liečenie poruchy sprostredkovanej endotelínom, pre ktorú sa liečenie zamýšľa. Koncentrácia účinnej látky v prípravku závisí od rýchlosti absorpcie, inaktivácie a vylučovania aktívnej látky, od rozpisu dávkovania, od podávaného množstva, od konkrétneho prípravku, rovnako tak ako od ďalších faktorov známych tomu, kto má skúsenosť v odbore.
Prípravky sú určené na podávanie vhodnou cestou, ktorá zahrňuje perorálnu, parenterálnu, rektálnu a lokálnu aplikáciu v závislosti od liečenej poruchy. Napríklad na liečenie očných porúch, ako je glaukóm, sa uvažuje prípravok pre intraokulárnu a tiež intravitreálnu injekciu. Na perorálne podávanie sa preferujú tobolky a tablety. Na parenterálne podávanie sa preferuje rekonštitúcia lyofilizovaného prášku pripraveného podľa opisu. Zlúčeniny v kvapalnej, polokvapalnej alebo tuhej forme sa formulujú spôsobom vhodným pre každý spôsob podávania^ Výhodné spôsoby podávania zahrňujú parenterálne a perorálne spôsoby podávania.
Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo lokálne aplikácie môžu zahrňovať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek: sterilný zrieďovací prostriedok, ako je voda pre injekcie, fyziologický roztok, polyetylénglykol, glycerol, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlo, antimikrobiálne prostriedky, ako je benzylalkohol a metylparabény, antioxidačné prostriedky, ako je kyselina askorbová a bisulfit sodný, chelatotvorné prostriedky, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA), pufry, ako sú acetáty, citráty a fosfáty, a prostriedky na úpravu osmotického tlaku, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálne prípravky možno uzatvárať v ampulkách, jednorazových striekačkách alebo vo fľaštičkách zo skla, plastu alebo iného vhodného materiálu pre jednu dávku alebo viac dávok.
V prípadoch, v ktorých zlúčeniny vykazujú nedostatočnú rozpustnosť, možno použiť spôsoby na solubilizáciu zlúčenín. Tieto spôsoby sú známe tomu, kto má skúsenosť v odbore a zahrňujú, avšak bez obmedzenia, použitie pomocných rozpúšťadiel, ako je dimetylsulfoxid, použitie povrchovo aktívnych látok, ako je tween, alebo rozpustenie vo vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Deriváty zlúčenín, ako sú prekurzory zlúčenín, možno tiež použiť pri formulácii účinných farmaceutických prípravkov.
Pri miešaní alebo prídavku sodnej soli sulfónamidovej zlúčeniny (sulfónamidových zlúčenín) môže byť výslednou zmesou roztok, suspenzia, emulzia alebo podobne. Forma výslednej zmesi závisí od mnohých faktorov vrátane zamýšľaného spôsobu podávania a rozpustnosti zlúčeniny vo zvolenom nosiči alebo vehikulu. Účinná koncentrácia je dostatočná na zlepšenie symptómov choroby, poruchy alebo stavu, ktorý sa má liečiť, a môže sa stanoviť empiricky.
Prípravky sa zaisťujú na podávanie ľuďom a zvieratám v jednotkových dávkových formách, ako sú tablety, tobolky, pilulky, prášky, granuly, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie a perorálne roztoky alebo suspenzie a emulzie olej/voda obsahujúce vhodné množstvá zlúčenín, predovšetkým farmaceutický prijateľných solí, výhodne sodných solí týchto zlúčenín. Farmaceutický prijateľné účinné zložky a ich deriváty sa obvykle formulujú a podávajú v jednotkových dávkových formách alebo vo formách pre viacero dávok. Jednotkové dávkové formy, ako sa tu opisujú, sa týkajú fyzikálne diskrétnych jednotiek vhodných pre ľudí a zvieratá a balených jednotlivo, ako je známe v odbore. Každá jednotková dávka obsahuje vopred určené množstvá terapeuticky účinnej látky dostatočnej na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku spolu s požadovaným farmaceutickým nosičom, vehikulom alebo zried’ovacim prostriedkom. Príklady jednotkových foriem zahrňujú ampuly a injekčné striekačky, jednotlivo balenú tabletu alebo tobolku. Jednotkové dávkové formy možno podávať v ich zlomkoch alebo násobkoch. Viacdávková forma predstavuje niekoľko rovnakých jednotkových dávkových foriem balených v jednom obale na podávanie v oddelených jednotlivých dávkach. Príklady niekoľkých dávkových foriem zahrňujú fľaštičky, fľaše tabliet alebo toboliek alebo fľaše obsahujúce objemové množstvá. Niekoľkodávková forma je teda násobkom jednotkových dávok, ktoré nie sú v balení oddelené.
Prípravok môže obsahovať spolu s účinnou zložkou zrieďovací prostriedok, ako je laktóza, sacharóza, dikalcium-fosfát alebo karboxymetylcelulóza, mazivo, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý a mastenec a spojivo, ako je škrob, prirodzené živice, ako je akáciová želatína, glukóza, melasa, polyvinylpyrolidón, celulózy a ich deriváty, povidón, krospovidóny a ďalšie spojivá známe tomu, kto má skúsenosť v odbore. Kvapalné farmaceutické prostriedky schopné podávania sa môžu napríklad pripraviť rozpustením, dispergovaním alebo iným zmiešaním účinnej látky, ako sa definuje vyššie, a prípadných farmaceutických adjuvantných látok v nosiči, ako je napríklad voda, fyziologický roztok, vodný roztok dextrózy, glycerol, glykoly, etanol a podobne, za získania roztoku alebo suspenzie. V prípade požiadavky môže farmaceutický prostriedok na podávanie tiež obsahovať malé množstvo netoxických pomocných látok, ako sú namáčacie prostriedky, emulgačné prostriedky alebo solubilizačné prostriedky, prostriedky na pufrovanie pH a podobne, napríklad acetát, citrát sodný, deriváty cyklodextrínu, sorbitan-monolaurát, trietanolamin, octan sodný, oleát trietanolamínu a ďalšie takéto prostriedky. Skutočné spôsoby prípravy takýchto dávkových foriem sú známe alebo budú zrejmé tomu, kto má skúsenosť v odbore, pozri napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydanie, 1975. Prípravok alebo formulácia na podávanie v každom prípade obsahuje množstvo účinnej zlúčeniny dostatočné na uľahčenie symptómov liečeného subjektu.
Možno pripraviť dávkové formy alebo prípravky obsahujúce 0,005 % až
100 % účinnej zložky a zvyšok netoxického nosiča. Na perorálne podávanie sa farmaceutický prijateľný netoxický prípravok vytvorí s použitím ktorejkoľvek z normálne používaných pomocných látok, ako sú napríklad manitol, laktóza, škrob, stearát horečnatý, mastenec, deriváty celulózy, sodná soľ kroskarmelózy, glukóza, sacharóza, uhličitan horečnatý alebo sodná soľ sacharínu farmaceutickej kvality. Tieto prípravky zahrňujú roztoky, suspenzie, tablety, tobolky, prášky a prípravky s retardovaným uvoľňovaním, ako sú, avšak bez obmedzenia, implantáty a mikrozapuzdrené dodávacie systémy a biodegradovateľné, biokompatibilné polyméry, ako je kolagén, etylénvinylacetát, polyanhydridy, polyglykolová kyselina, polyortoestery, polymliečna kyselina a ďalšie. Spôsoby prípravy týchto prípravkov sú známe tomu, kto má skúsenosť v odbore. Uvažované prípravky môžu obsahovať 0,001 % až 100 % účinnej zložky, výhodne 0,1 až 85 %, obvykle 75 až 95 %.
Soli, výhodne sodné soli účinných zlúčenín, sa môžu pripraviť s nosičmi, ktoré chránia zlúčeninu proti rýchlemu vylučovaniu z tela, ako sú prípravky na uvoľňovanie v priebehu času alebo povlaky.
Prípravky môžu zahrňovať ďalšie účinné zložky na získanie požadovaných kombinácií vlastností. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľné soli a deriváty týchto zlúčenín, ako sa tu opisujú, sa tiež môžu výhodne podávať na terapeutické a preventívne účely spolu s iným farmakologickým prostriedkom známym všeobecne v odbore na liečenie jednej alebo viacerých chorôb alebo chorobných stavov, ktoré sa tu opisujú vyššie, ako sú beta-adrenergný blokátor (napríklad atenolol), blokátor kanálov vápenatých iónov (napríklad nifedipín), inhibítor enzýmu premieňajúceho' angiotenzín (ACE) (napríklad lisinopril), diuretikum (napríklad furosemid alebo hydrochlórtiazid), inhibítor enzýmu premieňajúceho endotelin (ECE) (napríklad fosforamidon), inhibítor neutrálnej endopeptidázy (NEP), inhibítor reduktázy HMGCoA, donor oxidu dusnatého, antioxidačný prostriedok, vazodilatačný prostriedok, dopamínový agonista, neuroprotektívny prostriedok, steroid, betaagonista, antikoagulačný prostriedok alebo trombolytický prostriedok. Je potrebné si uvedomiť, že táto kombinovaná terapia zahrňuje ďalší aspekt prostriedkov a spôsobov liečenia, ktoré sa tu poskytujú.
1. Prípravky na perorálne podávanie
Perorálne farmaceutické dávkové formy sú buď tuhé, gélovité alebo kvapalné. Tuhé dávkové formy sú tablety, tobolky, granuly a sypké prášky. Typy perorálnych tabliet zahrňujú stlačené žuvacie pastilky a tablety, ktoré môžu byť enterosolventné, poťahované cukrom alebo filmom. Tobolky môžu byť tvrdé alebo mäkké, želatínové tobolky, zatiaľ čo granuly a prášky môžu byť v šumivej alebo nešumivej forme v kombinácii s iným zložkami známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore.
V určitých uskutočneniach sú tieto prípravky tuhé dávkové formy, výhodne tobolky alebo tablety. Tablety, pilulky, tobolky, pastilky a podobne môžu obsahovať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčenín podobnej povahy: spojivo, zrieďovaci prostriedok, dezintegračné činidlo, mazivo, leštiaci prostriedok, sladidlo a príchuť.
Príklady spojív zahrňujú mikrokryštalickú celulózu, tragant, roztok glukózy, akáciovú živicu, roztok želatíny, sacharózu a škrobovú pastu. Mazivá zahrňujú mastenec, škrob, stearát horečnatý alebo vápenatý, lykopodium a kyselinu steárovú. Zrieďovacie prostriedky zahrňujú napríklad laktózu, sacharózu, škrob, kaolín, soľ, manitol a dikalcium-fosfát. Leštiace prostriedky zahrňujú, avšak bez obmedzenia, koloidný oxid kremičitý. Dezintegračné činidlá zahrňujú sodnú soľ kroskarmelózy, sodnú soľ glykolátu škrobu, kyselinu algínovú, kukuričný škrob, zemiakový škrob, bentonit, metylcelulózu, agar a karboxymetylcelulózu. Farbivá zahrňujú napríklad ktorúkoľvek zo schválených certifikovaných farbív FD a C rozpustných vo vode, ich zmesi a farbivá FD a C nerozpustné vo vode, suspendované na hydráte oxidu hlinitého. Sladidlá zahrňujú sacharózu, laktózu, manitol a umelé sladidlá, ako je cyklamát sodný a sacharín a akékoľvek množstvá príchuti sušených v spreji. Prichute zahrňujú prirodzené prichute extrahované z rastlín, napríklad z ovocia a syntetické zmesi zlúčenín poskytujúce príjemný pocit, ako sú, avšak bez obmedzenia, mäta a salicylát sodný. Zmáčacie prostriedky zahrňujú propylénglykol-monostearát, sorbitan-monooleát, dietylénglykol-monolaurát a polyoxyetylén(lauryl)éter. Emetické povlaky zahrňujú mastné kyseliny, tuky, vosky, šelak, amóniovaný šelak, a ftaláty acetátu celulózy. Filmové poťahy zahrňujú hydroxyetylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyetylénglykol 4000 a ftalát acetátu celulózy.
Pokiaľ sa požaduje perorálne podávanie, môže sa soľ alebo zlúčenina poskytnúť v prípravku, ktorý ju chráni pred , kyslým prostredím v žalúdku. Napríklad možno prípravok formulovať v entérickom poťahu, ktorý udržuje svoju integritu v žalúdku a uvoľňuje účinnú zlúčeninu v čreve. Prípravok sa tiež môže formulovať v kombinácii s prostriedkom proti okysleniu alebo inou takouto zložkou.
Pokiaľ je dávkovou jednotkovou formou tobolka, môže obsahovať, navyše k materiálu vyššie opísaných typov, kvapalný nosič, ako je mastný olej. Navyše môžu formy dávkovej jednotky obsahovať rôzne ďalšie látky modifikujúce fyzikálnu formu dávkovej jednotky, napríklad cukrové poťahy a ďalšie enterické prostriedky. Zlúčeniny možno tiež podávať ako zložku elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, spreja, žuvacej gumy alebo podobne. Sirup môže navyše k účinným zložkám obsahovať sacharózu ako sladidlo a určité konzervačné prostriedky, farbivá a príchute.
Účinné zložky sa tiež môžu miešať s inými účinnými zložkami, ktoré nezhoršujú požadované pôsobenie, alebo s látkami, ktoré poskytujú požadované pôsobenie ako prostriedky proti prekysleniu žalúdka, H2 blokátory a diuretiká. Ak sa napríklad zlúčenina použije na liečenie astmy alebo hypertenzie, môže sa použiť spolu s inými bronchodilatačnými prostriedkami a antihypertenznými prostriedkami. Účinná zložka je zlúčenina alebo jej soľ, ako sa tu opisuje. Môže byť prítomná vo vyšších koncentráciách až do 98 hmotnostných %.
Farmaceutický prijateľné nosné látky zahrnuté do tabliet sú spojivá, mazivá, zrieďovacie prostriedky, dezintegračné činidlá, farbivá, príchute a zmáčacie prostriedky. Entericky poťahované tablety odolávajú vďaka svojmu enterickému poťahu pôsobeniu kyseliny v žalúdku a rozpúšťajú sa alebo rozpadajú v neutrálnych alebo alkalických črevách. Tablety obaľované cukrom sú lisované tablety, na ktoré sa nanášajú rôzne vrstvy farmaceutický prijateľných látok. Tablety potiahnuté filmom sú lisované tablety potiahnuté polymérnym alebo iným vhodným poťahom. Viackrát lisované tablety sú lisované tablety zhotovované viac ako jedným lisovacím cyklom s použitím vyššie opísaných farmaceutický prijateľných látok. Farbivá sa tiež môžu použiť vo vyššie opísaných dávkový formách. Príchute a sladidlá sa používajú v lisovaných tabletách, tabletách potiahnutých cukrom, niekoľkokrát lisovaných tabletách a žuvacích tabletách. Príchute a sladidlá sú zvlášť použiteľné pri tvorbe žuvacích tabliet a pastiliek.
Kvapalné perorálne dávkové formy zahrňujú vodné roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie rekonštituované z nešumivých granúl a šumivé prípravky rekonštituované zo šumivých granúl. Vodné roztoky zahrňujú napríklad elixíry a sirupy. Emulzie sú buď typu olej vo vode alebo voda v oleji.
Elixíry sú číre, osladené, hydroalkoholické prípravky. Farmaceutický prijateľné nosiče používané v elixíroch zahrňujú rozpúšťadlá. Sirupy sú koncentrované vodné roztoky cukru, napríklad sacharózy, a môžu obsahovať konzervačnú zložku. Emulzia je dvojfázový systém, v ktorom je jedna kvapalina dispergovaná vo forme malých guľôčok v celom objeme druhej kvapaliny. Farmaceutický prijateľné nosiče používané v emulziách sú nevodné kvapaliny, emulgačné prostriedky a konzervačné prostriedky. Suspenzie používajú farmaceutický prijateľné suspenzačné prostriedky a konzervačné prostriedky. Farmaceutický prijateľné látky používané v nešumivých granulách, ktoré sa majú rekonštituovať na kvapalnú perorálnu dávkovú formu, zahrňujú zrieďovacie prostriedky, sladidlá a zmáčacie prostriedky. Farmaceutický prijateľná látka použitá v šumivých granulách, ktoré sa majú rekonštituovať na kvapalnú perorálnu dávkovú formu, zahrňuje organické prísady a zdroj oxidu uhličitého. Farbivá a príchute sa používajú vo všetkých vyššie opísaných dávkových formách.
Rozpúšťadlá zahrňujú glycerín, sorbitol, etylalkohol a sirup. Príklady konzervačných prostriedkov zahrňujú glycerol, metyl- a propylparabén, kyselinu benzoovú, benzoát sodný a alkohol. Príklady nevodných kvapalín používaných v emulziách zahrňujú minerálny olej a olej bavlníkových semien. Príklady emulgačných prostriedkov zahrňujú želatínu, akáciovú živicu, tragant, bentonit a povrchovo aktívne látky, ako je polyoxyetylénsorbitan-monooleát.
Suspenzačné prostriedky zahrňujú sodnú soľ karboxymetylcelulózy, pektín, tragakant, Veegum a akáciovú živicu. Zrieďovacie prostriedky zahrňujú laktózu a sacharózu. Sladidlá zahrňujú sacharózu, sirupy, glycerol a umelé sladidlá, ako je cyklamát sodný a sacharín. Zmáčacie prostriedky zahrňujú propylénglykol-monostearát, sorbitan-monooleát, dietylénglykol-monolaurát a polyoxyetylén(lauryl)éter. Organické prísady zahrňujú kyselinu citrónovú a kyselinu vínnu. Zdroje oxidu uhličitého zahrňujú hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Farbivá zahrňujú ktorékoľvek zo schválených certifikovaných FD a C farbív rozpustných vo vode a ich zmesi. Príchute zahrňujú prirodzené prichute extrahované z rastlín, ako je ovocie, a syntetické zmesi zlúčenín poskytujúce pocit prijemnej chuti.
Pre tuhé dávkové formy sa roztok alebo suspenzia napríklad v propylénkarbonáte, rastlinných olejoch alebo triglyceridoch výhodne uzatvára do želatínovej tobolky. Tieto roztoky a prípravky a ich uzatváranie do toboliek sa opisuje v US patente č. 4 328 245, 4 409 239 a 4 410 545. Pre kvapalnú dávkovú formu sa môže roztok, napríklad v polyetylénglykole, zriediť dostatočným množstvom farmaceutický prijateľného kvapalného nosiča, napríklad vody tak, aby sa dal jednoducho odmeriavať pri podávaní.
Alternatívne možno pripraviť kvapalné alebo polotuhé perorálne prípravky rozpustením alebo dispergovaním účinnej zlúčeniny alebo soli v rastlinných olejoch, glykoloch, triglyceridoch, propylénglykolesteroch (napríklad propylén-karbonátu) a ďalších takýchto nosných látkach a uzavretím týchto roztokov alebo suspenzií v tvrdých alebo mäkkých schránkach želatínovej tobolky. Ďalšie použiteľné formulácie zahrňujú tie, ktoré sa opisujú v US patentoch č. Re 28 819 a 4 358 603.
V jednom uskutočnení sú prípravky pevnými dávkovými formami, výhodne tobolkami alebo tabletami. Vo výhodnom uskutočnení sú formulácie tuhé dávkové formy, výhodne tobolky alebo tablety obsahujúce 10 až 100 %, výhodne 50 až 95 %, lepšie 75 až 85 %, najlepšie 80 až 85 % (hmotnostných) jedného alebo viacerých sulfónamidov alebo sulfónamidových soli, výhodne nátrium-hydrogenfosfátových soli alebo sodných soli, výhodnejšie sodných solí, jednej alebo viacerých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, zhruba 0 až 25 %, výhodne 8 až 15 % zried’ovacieho prostriedku alebo spojiva, ako je laktóza alebo mikrokryštalická celulóza, zhruba 0 až 10 %, výhodne 0 až 7 % dezintegračného činidla, ako je modifikovaný škrob alebo celulózový polymér, predovšetkým zosietená sodná soľ karboxymetylcelulózy, ako je sodná soľ kroskarmelózy (Crosscarmellose sodium NF možno získať komerčne pod názvom AC-DI-SOL, od FMC Corporation, Philadelphia, PA) alebo sodná soľ glykolátu škrobu a 0 až 2 % maziva, ako je stearát horečnatý, mastenec a stearát vápenatý. Dezintegračné činidlo, ako je sodná soľ kroskarmelózy alebo sodná soľ glykolátu škrobu, poskytuje rýchly rozpad celulózovej matrice na okamžité uvoľňovanie účinnej zložky na rozpustenie polyméru povlaku. Vo všetkých uskutočneniach možno presné množstvo účinnej zložky a pomocných zložiek stanoviť empiricky a závisí od spôsobu podávania a poruchy, ktorá sa má liečiť.
V jednom príklade uskutočnenia sú prípravky tobolky obsahujúce zhruba 50 % až 100 %, výhodne zhruba 70 až 90 %, lepšie zhruba 80 až 90 %, najlepšie zhruba 83 % jednej alebo viacerých sodných solí jednej alebo viacerých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, zhruba 0 až 15 %, výhodne zhruba 11 % zried’ovacieho prostriedku alebo spojiva, ako je laktóza alebo mikrokryštalická celulóza, zhruba 0 až 10 %, výhodne zhruba 5 % dezintegračného činidla, ako je sodná soľ kroskarmelózy alebo sodná soľ glykolátu škrobu a zhruba 0 až 5 %, výhodne zhruba 1 % maziva, ako je stearát horečnatý. Tuhé formy na podávanie, ako sú tablety, sa tu rovnako uvažujú.
V príklade výhodného uskutočnenia sú prípravky tobolky obsahujúce 83 % jednej alebo viacerých sodných solí jednej alebo viacerých sulfónamidových zlúčenín, 11 % mikrokryštalickej celulózy, 5 % dezintegračného činidla, ako je sodná soľ kroskarmelózy alebo sodná soľ glykolátu škrobu a 1 % stearátu horečnatého.
Vyššie opísané uskutočnenia možno tiež získať vo forme tablety, ktorá môže byť prípadne potiahnutá. Tablety obsahujú prostriedky, ktoré sa tu opisujú.
Vo všetkých uskutočneniach môžu byť tablety a tobolky potiahnuté, ako je známe tomu, kto má skúsenosť v odbore, na pozmenenie alebo zadržanie rozpúšťania účinnej zložky. Môžu byť teda napríklad potiahnuté konvenčným enterickým poťahom, ako je fenylsalicylát, vosky a ftalát acetátu celulózy.
2. Injekčné prípravky, roztoky a emulzie
Parenterálne podávanie, obvykle charakterizované ako injekcie, subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne, sa tu taktiež uvažuje. Injekčné prípravky možno pripraviť v konvenčných formách, buď ako kvapalné roztoky alebo suspenzie, ako tuhé formy vhodné na prípravu roztoku alebo suspenzie v kvapaline pred injekciou alebo ako emulzia. Vhodné pomocné látky sú napríklad voda, fyziologický roztok, dextróza, glycerol alebo alkohol. Navyše v prípade požiadavky môžu farmaceutické prípravky na podanie taktiež obsahovať malé množstvá netoxických pomocných látok, ako sú zmáčacie alebo emulgačné prostriedky, pufry na úpravu pH, stabilizátory, látky zvyšujúce rozpustnosť a ďalšie takéto prostriedky, ako je napríklad octan sodný, sorbitanmonolaurát, trietanolaminooleát a cyklodextríny. Taktiež sa tu . uvažuje nad implantáciou systému s pomalým uvoľňovaním alebo zadržovaným uvoľňovaním tak, aby sa udržiavala konštantná hladina dávky (pozri napríklad US patent č. 3 710 795). Percento účinnej zložky obsiahnuté v týchto parenterálnych prostriedkoch značne závisí od jej špecifickej povahy, rovnako tak ako od aktivity zlúčeniny a potreby subjektu.
Parenterálne podávanie prípravkov zahrňuje intravenózne, subkutánne a intramuskulárne podávanie. Prípravky na parenterálne podávanie zahrňujú sterilné roztoky pripravené pre injekcie, sterilné suché rozpustné produkty, ako sú lyofilizované prášky, ktoré sa tu opisujú, pripravené na spojenie s rozpúšťadlom priamo pred použitím, vrátane hypodermálnych tabliet, sterilných suspenzii pripravených pre injekciu, sterilných suchých nerozpustných produktov pripravených na spojenie s vehikulom bezprostredne pred použitím a sterilných emulzií. Roztoky môžu byť buď vodné alebo nevodné.
Pri intravenóznom podávaní zahrňujú vhodné nosiče fyziologický roztok alebo fyziologický roztok pufrovaný fosfátom (PBS) a roztoky obsahujúce zahusťovacie a solubilizačné prostriedky, ako je glukóza, polyetylénglykol, polýpropylénglykol a ich zmesi.
Farmaceutický prijateľné nosiče používané v parenterálnych prípravkoch zahrňujú vodné vehikulá, nevodné vehikulá, antimikrobiálne prostriedky, izotonické prostriedky, pufre, antioxidačné prostriedky, lokálne anestetiká, suspenzačné a dispergačné prostriedky, emulgačné prostriedky, sekvestračné a chelatotvorné prostriedky a ďalšie farmaceutický prijateľné látky.
Príklady vodných prostredí zahrňujú roztok chloridu sodného pre injekcie, Ringerov roztok pre injekcie, izotonický roztok dextrózy pre injekcie, sterilnú vodu pre injekcie, roztok dextrózy a laktátovaný Ringerov roztok pre injekcie. Nevodné parenterálne vehikulá zahrňujú nevysychavé oleje rastlinného pôvodu, oleje bavlníkových semien, kukuričný olej, sezamový olej a podzemnicový olej. K parenterálnym prípravkom baleným v obale pre viac dávok je potrebné pridať antimikrobiálne prostriedky v bakteriostatických alebo fungistatických koncentráciách zahrňujúce fenoly alebo krezoly, zlúčeniny ortuti, benzylalkohol, chlórbutanol, estery kyseliny metyl- a propyl-phydroxybenzoovej, timerosal, benzalkóniumchlorid a benzetóniumchlorid. Izotonické prostriedky zahrňujú chlorid sodný a dextrózu. Pufŕy zahrňujú fosfátový a citrátový pufor. Antioxidačné prostriedky zahrňujú bisulfát sodný. Miestne anestetiká zahrňujú prokaínhydrochlorid. Suspenzačné a dispergačné prostriedky zahrňujú sodnú soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu a polyvinylpyrolidón. Emulgačné prostriedky zahrňujú Polysorbát 80 (Tween 80). Sekvestračný alebo chelatotvorný prostriedok kovových iónov zahrňuje kyselinu etyléndiamíntetraoctovú. Farmaceutické nosiče tiež zahrňujú etylalkohol, polyetylénglykol a polypropylénglykol pre vehikulá miešateľné s vodou a hydroxid sodný, kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu citrónovú alebo kyselinu mliečnu pre úpravu pH.
Koncentrácia farmaceutický účinnej látky sa upravuje tak, aby injekcia poskytovala účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného farmakologického účinku. Presná dávka závisí od veku, hmotnosti a stavu pacienta alebo zvieraťa, ako je známe v odbore.
Parenterálne prípravky dávkovej jednotky sa balia v ampule, fľaštičke
I alebo injekčnej striekačke s ihlou. Všetky prípravky na parenterálne podávanie musia byť sterilné, ako je známe a ako sa uskutočňuje v odbore.
Na ilustráciu efektívnym spôsobom podávania je intravenózna alebo intraarteriálna infúzia sterilného vodného roztoku obsahujúceho aktívnu zlúčeninu. Ďalším uskutočnením je sterilný vodný alebo olejový roztok alebo suspenzia obsahujúca účinnú látku podávanú injekčné podľa potreby na dosiahnutie požadovaného farmakologického účinku.
Injekčné prípravky sú určené na miestne a systémové podávanie. Obvykle sa terapeuticky účinné dávkovanie formuluje tak, aby obsahovalo koncentráciu aspoň od zhruba 0,1 hmotnostných % do zhruba 90 hmotnostných % alebo viac, výhodne viac ako 1 hmotnostné % účinnej zložky v liečenom tkanive (tkanivách). Účinná zložka sa môže podávať jednorázovo alebo sa môže rozdeliť do niekoľkých menších dávok na podávanie v časových intervaloch. Je potrebné si uvedomiť, že presné dávkovanie a trvanie liečenia závisí od tkanív, ktoré sa majú liečiť, a môže sa stanoviť empiricky s použitím známych spôsobov skúšok alebo extrapolácií z údajov skúšok in vivo alebo in vitro. Je potrebné poznamenať, že hodnoty koncentrácií a dávkovanie sa tiež môžu meniť v závislosti od veku liečeného jednotlivca. Ďalej je potrebné si uvedomiť, že pre daný subjekt je potrebný špecifický režim dávkovania upraviť v čase podľa individuálnej potreby a profesionálneho posúdenia osoby podávajúcej alebo dohliadajúcej na podávanie prípravku a že koncentračné rozmedzia, ktoré sa tu opisujú, slúžia iba ako príklady a nezamýšľajú sa tak, aby obmedzovali rozsah alebo prax nárokovaných prípravkov.
Zlúčenina môže byť suspendovaná v mikronizovanej alebo inej vhodnej forme alebo sa môže derivatizovať za získania rozpustnejšieho účinného prípravku alebo prekurzora. Forma výslednej zmesi závisí od mnohých faktorov vrátane zamýšľaného spôsobu podávania a rozpustnosti zlúčeniny vo zvolenom nosiči alebo vehikule. Účinná koncentrácia je dostatočná na zlepšenie symptómov stavu a môže sa stanoviť empiricky.
V mnohých prípadoch sa lepšie rozpúšťajú sodné soli vrátane samotnej sodnej soli a nátrium-hydrogenfosfátové soli ako neutrálna zlúčenina. Tieto soli tiež vykazujú zlepšenú rozpustnosť oproti neutrálnej zlúčenine vo vodných prostrediach. Sodná soľ je v určitých vodných prostrediach rovnako stabilná ako nátrium-hydrogenfosfátová soľ.
3. Lyofilizované prášky
Predmetom zvláštneho záujmu sú lyofilizované prášky, ktoré sa môžu rekonštruovať na podávanie vo forme roztokov, emulzii a ďalších zmesí. Môžu sa tiež rekonštruovať a formulovať ako tuhé látky alebo gély.
V konkrétnych uskutočneniach sa poskytujú prípravky nátrium-hydrogenfosfátových alebo sodných, výhodne sodných solí sulfónamidových zlúčenín, ktoré sú stabilnejšie v porovnaní s prípravkami neutrálnych sulfónamidov. Predovšetkým sa poskytujú prípravky sulfónamidových sodných solí vo forme sterilného lyofilizovaného prášku. Tieto prášky majú zvýšenú stabilitu v porovnaní s prípravkami neutrálnych sulfónamidov.
Sterilný lyofilizovaný prášok sa pripraví rozpustením sodnej soli v pufri fosforečnanu sodného obsahujúcom dextrózu alebo ďalšiu vhodnú pomocnú látku. Následná sterilná filtrácia roztoku s nasledujúcou lyofilizáciou za štandardných podmienok známych tomu, kto má skúsenosť v odbore, poskytuje požadovaný prípravok. V stručnosti sa lyofilizovaný prášok pripraví rozpustením dextrózy, sorbitalu, fruktózy, kukuričného sirupu, xylitolu, glycerolu, glukózy, sacharózy alebo ďalšieho vhodného prostriedku, zhruba 1 až 20 %, výhodne zhruba 5 až 15 % vo vhodnom pufri, ako je citrátový, nátrium- alebo kálium-fosfátový alebo ďalší pufor známy tomu, kto má skúsenosť v odbore, obvykle pri neutrálnom pH. Potom sa k výslednej zmesi pridá sodná soľ sulfónamidu (zhruba 1 g soli na 10 až 100 g roztoku pufru, obvykle zhruba 1 g/30 g) výhodne pri vyššej teplote ako je teplota miestnosti, ešte lepšie pri teplote zhruba 30 až 35 °C, a mieša sa do rozpustenia. Výsledná zmes sa zriedi prídavkom ďalšieho pufra (takže výsledná koncentrácia soli klesne zhruba o 10 až 50 %, obvykle zhruba o 15 až 25 %). Výsledná zmes sa sterilné filtruje alebo spracuje na odstránenie častíc a zaistenie sterility a rozdeľuje sa do fľaštičiek na lyofilizáciu. Každá fľaštička obsahuje jednotlivú dávku (100 až 500 mg, výhodne 250 mg) alebo viac dávok sulfónamidovej soli. Lyofilizovaný prášok možno ukladať za príslušných podmienok, ako sú teploty od zhruba 4 °C do teploty miestnosti. Podrobnosti a príklady spôsobu uskutočnenia sa opisujú v príkladoch.
Rekonštitúcia lyofilizovaného prášku vodou pre injekcie poskytuje prípravok na použitie pri parenterálnom podaní sodných solí sulfónamidov. Pri rekonštitúcii sa pridáva zhruba 1 až 50 mg, výhodne 5 až 35 mg, lepšie zhruba 9 až 30 mg na ml sterilnej vody alebo iného vhodného nosiča. Presné množstvo závisí od liečenej indikácie a zvolenej zlúčeniny. Toto množstvo možno stanoviť empiricky.
V jednom uskutočnení obsahujú prípravky lyofilizované tuhé látky s obsahom jednej alebo viac nátrium-hydrogenfosfátovej alebo sodnej soli, výhodne sodnej soli, jednej alebo viacerých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I a taktiež obsahujú jednu alebo viacero z nasledujúcich zložiek:
pufor, ako je nátrium- alebo kálium-fosfátový pufor alebo citrátový pufor, solubilizačný prostriedok, ako je LABRASOL, dimetylsulfoxid, bis(trimetylsilyl)acetamid, etanol, propylénglykol (PG) alebo polyvinylpyrolidón (PVP) a cukor, ako je sorbitol alebo dextróza.
Vo výhodnejších uskutočneniach obsahujú prípravky jednu alebo viacej nátrium-hydrogenfosfátových alebo sodných, výhodne sodných solí jednej alebo viacerých sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, pufor, ako je fosfát sodný alebo draselný alebo citrát a cukor, ako je sorbitol alebo dextróza.
V najvýhodnejších uskutočneniach obsahujú prípravky jednu alebo viacej sodných solí a jednu alebo viacej sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I, nátrium-fosfátový pufor a dextrózu.
4. Miestne spôsoby podávania
Zmesi na miestne podávanie sa pripravujú tak, ako sa opisuje pre lokálne a systémové podávanie. Výslednou zmesou môže byť roztok, suspenzia, emulzia alebo podobne a tieto zmesi sa formulujú ako krémy, gély, masti, emulzie, roztoky, elixíry, pleťové vody, suspenzie, tinktúry, pasty, peny, aerosóly, výplachy, spreje, čapiky, zábaly, dermálne náplasti a ďalšie prípravky vhodné na miestne podávanie.
Sodné soli a ďalšie deriváty zlúčenín možno formulovať ako aerosóly na miestne podávanie, ako je inhalácia (pozri napríklad US patenty č. 4 044 126, 4 414 209 a 4 364 923, ktoré opisujú aerosóly na dodávku steroidu použiteľné na liečenie zápalových ochorení, predovšetkým astmy). Tieto formulácie na podávanie do respiračných ciest môžu byť vo forme aerosólu alebo roztoku pre rozprašovacie zariadenie alebo vo forme mikrojemného prášku pre insufláciu, samotného alebo v kombinácii s inertným nosičom, ako je laktóza. V tomto prípade budú mať častice prípravku obvykle priemery menšie ako 50 pm, výhodne menšie ako 10 pm.
Sodné soli zlúčenín možno formulovať na lokálne alebo miestne podávanie, ako je miestne podávanie na kožu a sliznicu, ako je do oka, vo forme gélov, krémov a pleťových vôd a na aplikáciu do oka alebo pre intracisternálny alebo intrastinálny spôsob podávania. Miestne podávanie sa mysli na transdermálne podávanie a tiež na podávanie do očí alebo sliznice alebo pre inhalačnú terapiu. Nosné roztoky aktívnej látky, samotné alebo v kombinácii s inou farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, sa taktiež môžu podávať.
Tieto roztoky, predovšetkým tie, ktoré sú určené pre použitie v očnom lekárstve, možno pripravovať ako 0,01 % až 10 % izotonické roztoky, pH zhruba 5 až 7 s príslušnými soľami.
5. Výrobky
Nakoniec možno deriváty, predovšetkým soli, kyseliny, estery a prekurzory, výhodne sodné soli zlúčenín, baliť ako výrobky obsahujúce obalový materiál, soľ, kyselinu, ester alebo prekurzor, výhodne sodnú soľ zlúčeniny, ktorá sa tu opisuje, ktorá je účinná pre antagonizáciu účinkov endotelínu, zlepšenie symptómov poruchy sprostredkovanej endotelinom alebo inhibíciu väzby endotelínového peptidu na ET receptor pri IC50 nižšej ako zhruba 10 μΜ vo vnútri obalu s označením, ktoré ukazuje, že sa zlúčenina alebo jej soľ používa na antagonistické pôsobenie proti účinkom endotelínu, liečenie porúch sprostredkovaných endotelinom alebo inhibíciu väzby endotelínového peptidu na ET receptor.
Výrobky, ktoré sa tu poskytujú, obsahujú obalové materiály. Obalové materiály na použitie pri balení farmaceutických produktov sú dobre známe tomu, kto má skúsenosť v odbore. Pozri napríklad US patent č. 5 323 907, 5 052 558 a 5 033 352. Príklady farmaceutických obalových materiálov, avšak bez obmedzenia, zahrňujú obaly blister, fľaše, trubičky, inhalátory, čerpadlá, vrecká, fľaštičky, kontajnery, injekčné striekačky a akýkoľvek obalový materiál vhodný pre vybraný prípravok a zamýšľaný spôsob podávania a liečenia. Široké rozmedzie formulácií zlúčenín a prostriedkov, ktoré sa tu poskytujú, sa zamýšľajú ako prostriedky pre celú šírku liečenia akejkoľvek poruchy, ktorá sa zúčastňuje PAI, konkrétne PAI-1 ako mediátor alebo činiteľ prispievajúci k symptómom alebo príčine ochorenia.
6. Prípravky na iné spôsoby podávania
V závislosti od liečeného stavu sa tu uvažujú tiež iné cesty podávania, ako je miestne podávanie, transdermálne náplasti, rektálne podávanie.
Napríklad farmaceutické dávkové formy na rektálne podávanie sú rektálne čapiky, tobolky a tablety na systémové pôsobenie. Rektálne čapíky, ktoré sa tu používajú, znamenajú tuhé telieska na vloženie do konečníka, ktoré sa roztápajú alebo mäknú pri telesnej teplote s uvoľňovaním jednej alebo viacerých farmakologicky alebo terapeuticky účinných zložiek. Farmaceutický prijateľné látky používané v rektálnych čapíkoch sú bázy alebo vehikulá a prostriedky na zvýšenie teploty topenia. Príklady báz zahrňujú kakaové maslo (teobrómový olej), glycerínželatínu, karbowax (polyoxyetylénglykol) a príslušné
I zmesi mono-, di- a triglyceridov mastných kyselín. Možno použiť kombinácie rôznych báz. Prostriedky na zvýšenie teploty topenia čapíkov zahrňujú vorvaňovinu a vosk. Rektálne čapiky sa môžu pripravovať buď lisovaním alebo liatím. Obvyklá hmotnosť rektálneho čapika je zhruba 2 až 3 g.
Tablety a tobolky na rektálne podávanie možno pripraviť s použitím tej istej farmaceutický prijateľnej látky a rovnakými spôsobmi ako v prípade prípravku na perorálne podávanie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia iba na znázornenie a nezamýšľajú sa tak, aby obmedzovali rozsah tohto vynálezu.
Príklad 1
Príprava zlúčeniny 7: N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamidu
Krok 1: príprava zlúčeniny 1
Do banky s guľatým dnom s objemom 250 ml s magnetickým miešadlom sa pridá 20,0 g 5-amino-3,4-dimetylizoxazolu, 50 ml pyridínu a 2,0 g (katalytické množstvo) dimetylaminopyridínu. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a po častiach sa pridáva 21,5 g 2-karboxymetyl-3-tiofénsulfonylchloridu. Banka sa uzatvorí, ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Väčšina pyridínu sa odstráni na rotačnom odparovacom zariadení a zvyšné látky sa rozdelia medzi etylacetát a 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x). Spojené extrakty sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (2x), nasýteným roztokom chloridu sodného (2x) a potom sa vysušia síranom horečnatým. Filtrácia a kondenzácia pri odparení na rotačnom zariadení poskytuje 23,2 g zlúčeniny 1 vo forme olejovitej kvapaliny.
Krok 2A: príprava zlúčeniny 2
Do banky s guľatým dnom s objemom 1 liter vybavenej magnetickým miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa pridá 23,1 g zlúčeniny 1, 500 ml metylénchloridu a 28,4 g diizopropylaminu. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridáva 6,0 ml brómmetyl(metyl)éteru. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa pridá 200 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 30 min. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje 2x metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa potom premyjú 0,5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a nakoniec sa vysušia síranom horečnatým. Filtrácia a odparenie na rotačnom zariadení poskytujú olejovitú kvapalinu, ktorá sa dalej purifikuje chromatografiou na silikagéli 25 až 30 % zmesou etylacetát/hexán za získania 21,5 g zlúčeniny 2 vo forme olejovitej kvapaliny.
Krok 2B. príprava zlúčeniny 3
Do banky s guľatým dnom s objemom 500 ml vybavenej magnetickým miešadlom sa pridá 21,4 g zlúčeniny 2, 120 ml tetrahydrofuránu a 120 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa rýchlo mieša do ukončenia reakcie (zhruba 3 až 4 h). Väčšina tetrahydrofuránu sa odstráni na rotačnom odpaľovacom zariadení a zvyšné látky sa zmiešajú s 50 ml vody. Táto zmes sa potom okyslí prídavkom 130 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje 200 ml (2x) etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú vodou (50 ml), potom nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a nakoniec sa vysušia síranom horečnatým. Filtrácia a kondenzácia pri odparovaní na rotačnom zariadení poskytuje 20,1 g zlúčeniny 3 vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
Krok 2C. príprava zlúčeniny 4
Do banky s guľatým dnom s objemom 1 liter vybavenej magnetickým miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa pridá 19,7 g zlúčeniny 3, 200 ml metylénchloridu a 5 kvapiek pyridínu. Potom sa po kvapkách pridáva roztok 128 ml oxalylchloridu v 100 ml metylénchloridu. Prikvapkávaci lievik sa potom zamení za spätný chladič a reakčná zmes sa varí za podmienok mierneho refluxu počas 3 h a potom sa zahustí pri rotačnom odparovaní za získania 20,9 g zlúčeniny 4 vo forme hnedej tuhej látky. Táto látka sa používa priamo v kroku 3 bez ďalšej purifikácie.
Krok 3: príprava zlúčeniny 6
(5) (6)
Do banky s guľatým dnom s objemom 1 liter vybavenej magnetickým miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa pridá 18,5 g 2-acetyl-4,6dimetylanilínu (5) a 150 ml metylénchloridu. K tejto zmesi sa po kvapkách pridáva roztok 20,7 g zlúčeniny 4 rozpustenej v 350 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h a potom sa zahustí odparovaním na rotačnom zariadení. Ku zvyšným látkam sa pridá 200 ml éteru a zmes sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 3x 100 ml éteru. Spojené filtráty sa premyjú 3x 100 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 100 ml vody, 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Roztok sa potom vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí sa na rotačnom zariadení za získania semikryštalickej látky. Táto látka sa trituruje 200 ml éteru za získania 23,7 g zlúčeniny 6 vo forme bielej tuhej látky.
Krok 4A: príprava zlúčeniny 7
Do banky s guľatým dnom s objemom 500 ml vybavenej magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa pridá 23,7 g zlúčeniny 6, 180 ml metanolu a 90 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 4 h. Zahrievanie sa preruší a zmes sa mieša a chladí ľadovým kúpeľom. Po zhruba 30 min sa zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje zmesou vody a metanolu za získania 18,3 g zlúčeniny 7. Táto látka sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania 16,8 g produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 158 až 160 °C.
Krok 4B: príprava sodnej soli zlúčeniny 7
K 16,8 g zlúčeniny 7 solubilizovanej v 800 ml etylacetátu a 200 ml tetrahydrofuránu sa pridá 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje ďalšími 2 x 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené bikarbonátové podiely sa reextŕahujú etylacetátom a spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zahustia na rotačnom odpaľovacom zariadení za získania peny. Táto látka sa solubilizuje v 300 ml vody a výsledný roztok sa prefiltruje a lyofilizuje za získania 15,5 g sodnej soli zlúčeniny 7 vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 2
Príprava zlúčeniny 9: N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5izoxazolyl)amino]suifonyl}-2-tiofénkarboxamidu
N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid sa pripraví spôsobom z príkladu 1 stým rozdielom, že sa v kroku 3 2-kyano-3,4,6-trimetylanilín (8) nahradí 2-acetyl-4,6dimetylanilínom.
Príklad 3
Príprava zlúčeniny 16: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N(3,4,6-trimetyl-2-propanoylfenyl)-2-tiofénkarboxamidu
Krok 1: Príprava zlúčeniny 10: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}2-tiofénkarboxylovej kyseliny
Cl CH,
Do banky s guľatým dnom s objemom 500 ml obsahujúcej 46,5 g metylesteru kyseliny 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofénkarboxylovej sa pridá 250 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša tak dlho, až v nej nezostane žiadna východisková látka. Reakčný roztok sa okyslí 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia na rotačnom zariadení za získania 42,5 g zlúčeniny 10 vo forme tuhej látky.
Krok 2A: Príprava zlúčeniny 11: metoxyesteru 3-{[4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-metoxymetyl-2-tiofénkarboxylovej kyseliny
100
Do banky s guľatým dnom s objemom 2 litre vybavenej magnetickým miešadlom a prikvapkávacim lievikom sa pridá 42,5 g zlúčeniny 10, 500 ml metylénchloridu a 40,1 g diizopropyletylaminu. Reakčná zmes sa ochladí ľadovým kúpeľom a po kvapkách sa pridáva 21,5 ml brómmetyl(metyl)éteru. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa 200 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 30 min. Vrstvy sa odparia a vodná vrstva sa premyje 100 ml metylénchloridu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 50 ml 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, rovnakými objemami vody, nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa nakoniec vysušia síranom horečnatým. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí odparovaním na rotačnom zariadení za získania olejovitej kvapaliny, ktorá sa ďalej purifikuje chromatografiou na silikagéli s použitím 25 až 30 % zmesi etylacetát/hexán ako elučného prostriedku za získania 38,1 g zlúčeniny 11 vo forme olejovitej kvapaliny.
Krok 2B: príprava zlúčeniny 12
Do banky s guľatým dnom s objemom 1 liter vybavenej magnetickým
101 miešadlom sa pridá 38 g zlúčeniny 11, 250 ml tetrahydrofuránu a 250 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa rýchlo mieša do dokončenia reakcie (zhruba 4 h). Väčšina tetrahydrofuránu sa odparí na rotačnom zariadení a zvyšné látky sa zmiešajú s 50 ml vody. Tento roztok sa potom okysli prídavkom 260 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Táto zmes sa potom dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú objemami po 50 ml vody a nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysušia síranom horečnatým. Filtrácia a odparenie na rotačnom zariadení poskytuje 30,8 g zlúčeniny 12 vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
, I
Krok 2C: príprava zlúčeniny 13
Do banky s guľatým dnom s objemom 1 liter vybavenej magnetickým miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa pridá 30 g zlúčeniny 12, 200 ml metylénchloridu a 5 kvapiek pyridínu. Po kvapkách sa pridáva roztok 29,2 g tionylchloridu vo 200 ml metylénchloridu. Potom sa prikvapkávací lievik zamení za spätný chladič a reakčná zmes sa varí za podmienok mierneho refluxu počas 4 h. Potom sa odparí na rotačnom zariadení za získania 31,4 g zlúčeniny 13 vo forme hnedej tuhej látky. Táto látka sa používa priamo v kroku 3 bez ďalšej purifikácie.
Krok 3: príprava zlúčeniny 15
102
(14) (15)
Do banky s guľatým dnom s objemom 1 liter vybavenej magnetickým miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa pridá 19,8 g zlúčeniny 14 a 150 ml metylénchloridu. Do tejto zmesi sa po kvapkách pridáva roztok 20,0 g zlúčeniny 13 rozpustenej v 350 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h a potom sa odparí na rotačnom zariadení. Ku zvyšnej látke sa pridá 200 ml éteru a zmes sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 100 ml éteru a potom 2 x 200 ml horúceho etylacetátu. Spojené premývacie podiely sa premyjú 3 x 100 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom po 100 ml vody, nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýteného roztoku chloridu sodného. Potom sa roztok vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí na rotačnom zariadení s použitím polokryštalickej látky. Táto látka sa trituruje 100 ml éteru za získania 20,1 g zlúčeniny 15 vo forme bielej tuhej látky.
Krok 4: príprava zlúčeniny 16
103
Spôsobom z príkladu 1, krok 4A sa zlúčenina 15 prevedie na zlúčeninu
16, tuhú látku s teplotou topenia 166 až 170 °C.
Príklad 4
Príprava zlúčeniny 18: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1hydroxyetyl)-4,6-dimetylfenyl]-2-tiofénkarboxamidu
OH (17) (18)
K roztoku 100 mg zlúčeniny 17 (sodná soľ) vo vode sa pridá 100 mg nátrium-bórhydridu. Po 3 h sa pridá ďalších 100 mg nátrium-bórhydridu a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zmieša s nadbytkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odparia sa za získania zlúčeniny 18 (sodná soľ) vo forme tuhej látky s teplotou topenia 147 až 154 °C.
Príklad 5
Príprava zlúčeniny 20: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2[(dimetylamino)karbonyl]-4,6-dimetylfenyl}-2-tiofénkarboxamidu
104
Zlúčenina 20 sa pripraví podľa spôsobu príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2-[(dimetylamino)karbonyl]-4,6dimetylanilín (19). Zlúčenina 20 sa získa vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 6
Príprava zlúčeniny 22: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4dimetyl-6-[(metyloxy)etánimidoyl]fenyl}-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 17 reaguje s metoxyaminom (21) v roztoku etanolu za získania zlúčeniny 22 vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 140 až 145 °C.
105
Príklad 7
Príprava zlúčeniny 24: 3-{[(3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2tiofenyl)karbonyl]amino}-2,416-trimetylfenyl-N,N'dimetylsulfamátu
K ľadovo chladnému roztoku 700 mg 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl}-2-tiofénkarboxamidu (23) v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 247 mg kálium-terc-butoxidu. Po krátkom čase sa pridá 317 mg dimetylaminosulfonylchloridu. Keď sa reakcia považuje sa ukončenú, zriedi sa zmes vodou a okyslí 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml) a spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia za získania zlúčeniny 24 vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 169 až 174 °C.
Príklad 8
Príprava zlúčeniny 26: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3[(cyklopropylmetyl)oxy]-2,4,6-trimetylfenyl}-2-tiofénkarboxamidu
(23) (26)
106
K ľadovo chladnému roztoku 700 mg 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-hydroxy-2,4,6-trimetylfenyl}-2-tiofénkarboxamidu 23 v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 247 mg kálium-terc-butoxidu. Po krátkom čase sa pridá 135 mg cyklopropylmetylbromidu 25. Keď sa reakcia považuje za ukončenú, zriedi sa zmes vodou a okyslí 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml) a spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia za získania zlúčeniny 26 vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 155 až 158 °C.
Príklad 9
Príprava zlúčeniny 28: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N(2,4,6-trimetyl-5-pyrimidinyl)-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 28 sa pripraví podľa spôsobu príkladu 3 s tým rozdielom, že sa namiesto zlúčeniny 12 použije v kroku 3 5-amino-2,4,6-trimetylpyrimidín 27. Zlúčenina 28 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 170 až 175 °C.
Príklad 10
Príprava zlúčeniny 30: N-(2-acetyl-3,4,6-trimety!fenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamidu
107
Zlúčenina 30 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2-acetyl-3,4,6-trimetylanilin 29. Zlúčenina 30 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 223 až 225 C.
Príklad 11
Príprava zlúčeniny 32: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2 kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 32 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 použije namiesto zlúčeniny 12 2-kyano-3,4,6-trimetylanilín 31. Zlúčenina 32 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 218 až 220 °C.
108
Príklad 12
Príprava zlúčeniny 34: N-(2-chlór-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 34 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2-chlór-4,6-dimetylanilín 33. Zlúčenina 34 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 174 až 176 °C.
Príklad 13
Príprava zlúčeniny 36: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl]-N-(4,6diacetyl-3-hydroxy-2-propylfenyl)-2-tiofénkarboxamidu
109
Zlúčenina 36 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 4,6-diacetyl-3-hydroxy-2propylanilín 35. Zlúčenina 36 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 163 až 167 C.
Príklad 14
Príprava zlúčeniny 38: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4dimetyl-6-[2-(metylsulfonyl)acetyl]fenyl}-2-tiofénkarboxamidu
(53) (38)
Medziprodukt 53 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2,4-dimetyl-6-(2chlóracetyl)anilin 37.
Roztok 400 mg zlúčeniny 53 a 1,2 g nátrium-metánsulfonátu v 10 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti. Keď sa reakcia považuje za
110 ukončenú, zriedi sa zmes vodou, okysli 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia na rotačnom zariadení za získania zlúčeniny 38 vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 172 až 175 °C.
Príklad 15
Príprava zlúčeniny 40: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4dimetyl-6-{[metyl(2,2-dimetylpropyl)amino]karbonyl}fenyl-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 40 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 2 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 pridá 2-{[metyl-(2,2-dimetylpropyl)amino]karbonyl}-4,6-dimetylanilín 39. Zlúčenina 40 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 174 až 176 °C.
Príklad 16
Príprava zlúčeniny 42: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4dimetyl-6-(metylsulfonyl)fenyl]-2-tiofénkarboxamidu
111
Zlúčenina 42 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 2 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2,4-dimetyl-6-(metylsulfonyl)anilín
41. Zlúčenina 42 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 208 až 210 °C.
Príklad 17
Príprava zlúčeniny 44: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4dimetyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 44 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2,4-dimetyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)anilín
112
43. Zlúčenina 44 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 176 až 178 °C.
Príklad 18
Príprava zlúčeniny 46: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2propylsulfonyl)-4,6-dimetylfenyl]-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 46 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2-(2-propylsulfonyl)-4,6dimetylanilín 45. Zlúčenina 46 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 190 až 192 °C.
Príklad 19
Príprava zlúčeniny 48: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4dimetyl-6-(propylsulfonyl)fényl]-2-tiofénkarboxamidu
113
Zlúčenina 48 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2,4-dimetyl-6-(propylsulfonyl)anilín 47. Zlúčenina 48 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 152 až 155 °C.
Príklad 20
Príprava zlúčeniny 50: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2etyl-4,6-dimetylfenyl)-2-tiofénkarboxamidu
Zlúčenina 50 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2-etyl-4,6-dimetylanilín 49. Zlúčenina 50 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 152 až 154 °C.
Príklad 21
Príprava zlúčeniny 52: 3-{[(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,6dimetyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-tiofénkarboxamidu
114
Zlúčenina 52 sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 3 s tým rozdielom, že sa v kroku 3 namiesto zlúčeniny 12 použije 2,6-dimetyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)anilín 51. Zlúčenina 52 sa získa vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 205 až 207 °C.
Príklad 22
Príprava sodných soli sulfónamidov
A. Príprava sodných solí sulfónamidov na intravenózne podávanie
Fosfátový pufor sa pripraví prídavkom 3200 ml sterilnej vody pre injekcie USP do odmerného valca s objemom 4 litre. Pridá sa heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, USP (21,44 g) do sterilnej vody a zmes sa mieša počas 5 min alebo do rozpustenia tuhej látky. Pridá sa dihydrogenfosforečnan sodný USP (11,04 g) a zmes sa mieša do rozpustenia tuhej látky. Roztok sa zriedi na 4,0 litre a mieša sa. Do 8-litrovej kadičky sa pridá 3000 g pufra fosforečnanu sodného. Pridá sa dextróza USP (200,0 g) a zmes sa zahrieva na teplotu 30 až 35 °C vo vodnom kúpeli a mieša sa do úplného rozpustenia. Pridá sa sodná soľ sulfónamidu (100,0 g) za účinného miešania. Zmes sa mieša počas aspoň 10 min alebo do rozpustenia. Po rozpustení sodnej soli sa roztok odstráni z vodného kúpeľa. Zriedi sa na 4000 g
115 pufrom fosforečnanu sodného a mieša sa počas 5 min. Tento roztok sa sterilné prefiltruje s použitím sterilného filtra Durapore Millipak 200 0,22 pm. Prefiltrovaný roztok sa plní do sterilných fľaštičiek a lyofilizuje sa za štandardných podmienok. Fľaštičky sa zazátkujú. Lyofilizovaný prípravok sa potom rekonštituuje 9,4 ml alebo 19,4 ml vody pre injekcie za získania konečných koncentrácií 25 mg/ml respektíve 12,5 mg/ml.
B. Príprava sodných solí sulfónamidov na perorálne podávanie
Tieto prípravky možno pripraviť spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore (pozri napríklad Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. vydanie, Lea & Febiger, 1985). Všeobecne možno tablety pripraviť vlhkou alebo suchou granulácou zložiek s následným lisovaním. Alternatívne možno kombinované zložky spájať do tabliet priamym lisovaním. Pri príprave toboliek sa kombinovaná sulfónamidová sodná soľ, pomocná látka (zrieďovací prostriedok), spojivo, dezintegračné činidlo a mazivo plní priamo do schránky tobolky. Optimálne množstvo účinných a inertných zložiek v týchto prípravkoch možno stanoviť empiricky spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore. Všeobecne je množstvo účinnej zložky (to jest sodnej soli sulfónamidu) dostatočné na to, aby poskytlo terapeuticky účinnú dávku účinnej zložky. Terapeuticky účinnú dávku možno stanoviť empiricky testovaním zlúčenín v známych systémoch in vitro a in vivo [pozri napríklad US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP A1 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (7. októbra 1991), Borges a kol., Eur. J. Pharm., 165, 223-230 (1989), Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 171-176 (1991)] a výsledky sa extrapolujú na humánne dávkovanie.
Príklad 23
Testy na identifikáciu zlúčenín vykazujúcich antagonistickú a/alebo agonistickú aktivitu voči endotelínu
Zlúčeniny, ktoré sú potenciálne antagonisty endotelínu, sa identifikujú
116 testovaním ich schopnosti konkurovať s ET-1 značeným rádionuklidom 125l pri väzbe na ľudské ETA receptory alebo ETb receptory prítomné na izolovaných bunkových membránach. Účinnosť skúšanej látky, ako antagonistu alebo agonistu biologickej tkanivovej odpovede endotelínu možno tiež vyhodnotiť meraním účinku na endotelínom indukovanú kontrakciu izolovaných krysích krúžkov hrudnej aorty. Schopnosť týchto zlúčenín pôsobiť ako antagonisty alebo agonisty ETb receptorov sa môže vyhodnotiť testovaním schopnosti zlúčenín inhibovať uvoľňovanie prostacyklínu vyvolané endotelínom-1 z kultivovaných bovinných endotelových buniek aorty.
A. Inhibícia väzby endotelínu - skúška väzby #1: inhibícia väzby na receptory ETA
Bunky TE 671 (od ATCC pod č. HTB 139) exprimujú ETA receptory. Tieto bunky sa pestujú do vzájomného prepojenia v bankách T-175. Bunky z viacerých baniek sa zbierajú zoškrabaním, spoja sa a centrifugujú počas 10 min pri 190 g. Bunky sa resuspendujú vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom (PBS) s obsahom 10 mM EDTA s použitím homogenizačného zariadenia Tenbroeck. Suspenzia sa centrifuguje pri teplote 4 °C pri 57 800 g počas 15 min, peleta sa resuspenduje v 5 ml pufra A [pufor HEPES 5 mM, pH
7,4, s obsahom aprotinínu (100 KIU/ml)] a potom sa zmrazí a necháva sa naraz roztopiť. Pridá sa 5 ml pufra B (5 mM pufor HEPES, pH 7,4 obsahujúce 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1) a suspenzia sa premieša prevracaním a potom sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 30 min. Zmes sa centrifuguje pri 57 800 g, ako sa opisuje vyššie, premyje sa 2x pufrom A a potom sa resuspenduje v pufri C [pufor HEPES 30 mM, pH 7,4, s obsahom aprotinínu (100 KIU/ml)] za získania konečnej koncentrácie proteínu 2 mg/ml a ukladá sa do použitia pri teplote -70 °C.
Suspenzia membrán sa zriedi väzbovým pufrom (30 mM pufor HEPES, pH 7,4, s koncentráciami 150 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu horečnatého, 0,5 % Bacitracínu) na koncentráciu 8 pg/50 pg. Pridá sa endotelin-1 značený rádionuklidom 125l (3 000 imp/min, 50 ml) do 50 pl buď (A)
117 endotelinu-1 (pre nešpecifickú väzbu) za získania konečnej koncentrácie 80 nM, (B) väzbového pufra (pre celkovú väzbu) alebo (C) skúšané látky (konečná koncentrácia 1 nM až 100 μΜ). Suspenzia membrán (50 μΙ) obsahujúca až 8 pg membránového proteínu sa pridá do každého z (A), (B) alebo (C). Zmesi sa trepú a inkubujú pri teplote 4 °C počas 16 až 18 h a potom sa centrifugujú pri teplote 4 °C počas 25 min pri 2 500 g. Alternatívne sa inkubácia uskutočňuje pri teplote 24 °C. Pri inkubácii pri 24 °C sú koncentrácie IC5o 2x až 10x vyššie ako pri uskutočňovaní inkubácie pri teplote 4 °C. To je potrebné uvážiť pri porovnávaní koncentrácii IC5o v rámci zlúčenín, ktoré sa tu poskytujú.
Supematant obsahujúci nenaviazaný rádionuklid a početnosť impulzov pelety sa meria na viacstupňovom čítači gama Genesys. Stupeň inhibície väzby (D) sa vypočíta z rovnice (C) - (A) % D = 100--x 100 (B) - (A)
Každá skúška sa všeobecne uskutočňuje trikrát.
B. Inhibícia väzby endotelinu - test väzby #2: inhibícia väzby na receptory ETB
Na bunky COS7 sa prenesie DNA kódujúca receptor ETB. Výsledné bunky exprimujúce ľudský receptor ETB sa ponechajú rásť do prepojenia v bankách T-150. Membrány sa pripravia, ako sa opisuje vyššie. Skúška väzby sa uskutočni podľa opisu vyššie s použitím membránového prípravku zriedeného väzbovým pufrom na koncentráciu 1 pg/50 μΙ.
V stručnosti sa bunky COS7 opísané vyššie s prenesenou DNA kódujúcou ETb receptor, ktoré exprimujú ETB receptor na svojom povrchu, nechajú rásť do prepojenia v bankách T-175. Bunky z viacerých baniek sa zbierajú zoškrabaním, spoja sa a centrifugujú 10 min pri 190 g. Bunky sa resuspendujú vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátom (PBS) obsahujúcom koncentráciu 10 mM kyseliny etyléndiamíntetraoctovej s použitím homogenizačného zariadenia Tenbroeck. Suspenzia sa centrifuguje pri teplote 4 °C, pri 57 800 g počas 15 min, peleta sa resuspenduje v 5 ml pufra A [5 mM
118 pufra HEPES, pH 7,4, s obsahom aprotinínu (100 KIU/ml)], ktorá sa zmrazí a nechá naraz roztopiť. 5 ml pufra B (pufor HEPES 5 mM, pH 7,4, s obsahom 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleázy typu 1) sa pridá a suspenzia sa premieša prevracaním a potom sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 30 min. Zmes sa centrifuguje pri 57 800 g, ako sa opisuje vyššie, peleta sa premyje 2x pufrom A a potom sa resuspenduje v pufri C [pufor HEPES 30 mM, pH 7,4, s obsahom aprotinínu (100 KIU/ml)] za získania konečnej koncentrácie proteínu 2 mg/ml.
Skúška väzby sa uskutoční, ako sa opisuje vyššie, s použitím membránového prípravku zriedeného na 1 pg/50 pl väzbového pufra.
C. Skúška aktivity proti kontrakcii izolovaných krysích krúžkov hrudnej aorty vyvolanej endotelínom
Účinnosť skúšanej látky ako antagonistu alebo agonistu biologickej tkanivovej odpovede endotelinu sa tiež vyhodnocuje meraním účinku na endotelínom vyvolanú kontrakciu izolovaných krúžkov krysej hrudnej aorty [pozri napríklad Borges a kol., Eur. J. Pharmacol., 165, 223-230 (1989)] alebo meraním schopnosti kontrakcie tkaniva samotného.
Zlúčeniny na testovanie sa pripravia ako zásobné roztoky s koncentráciou 100 μΜ. Ak je potrebné uskutočniť rozpustenie, rozpustia sa zlúčeniny najskôr v minimálnom množstve dimetylsulfoxidu a zriedia sa 150 mM roztokom chloridu sodného. Pretože dimetylsulfoxid spôsobuje relaxáciu krúžkov aorty, testujú sa kontrolné roztoky obsahujúce rôzne koncentrácie dimetylsulfoxidu.
Hrudná časť aorty dospelých krýs sa vyreže, endotel sa odstráni jemným odraním a potom sa aorta nareže na kruhové segmenty po 3 mm. Segmenty sa zavesia s predpätím 2 g v orgánovom kúpeli 10 ml naplnenom KrebsHenseleitovým roztokom nasýteným plynnou zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého (koncentrácia 118 mM chloridu sodného, 4,7 mM chloridu draselného, 1,2 mM síranu horečnatého, 1,2 mM dihydrogenfosforečnanu
119 draselného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého, 10 mM D-glukózy).
Existuje určitá korelácia medzi antagonistickým pôsobením na kontrakciu krúžkov hrudnej aorty vyvolanej endotelínom a inhibičným pôsobením väzby endotelínu na endotelínové receptory. pA2 je lineárnou funkciou logaritmu IC50.
D. Test na zistenie zlúčenín, ktoré vykazujú agonistické a/alebo antagonistické pôsobenie na ETb receptory
1. Stimulácia uvoľňovania prostacyklínu
Pretože endotelín-1 stimuluje uvoľňovanie prostacyklínu z kultivovaných bovinných buniek endotelu aorty, určia sa zlúčeniny vykazujúce agonistickú alebo antagonistickú aktivitu na základe ich schopnosti inhibovať endotelínom-1 vyvolané uvoľňovanie prostacyklínu z týchto endotelových buniek meraním 6keto PGFiaifa v podstate tak, ako sa opisuje [Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 177, 171-176 (1991)]. Bovinné bunky aorty sa získajú z bovinnej aorty spracovanej kolagenázou, nasadia sa na kultivačné dosky, pestujú v Médiu 199 s prídavkom tepelne inaktivovaného 15 % fetálneho teľacieho séra a L-glutamínu (2 mM), penicilínu, streptomycínu a fungizónu a kultivujú sa aspoň 4x. Tieto bunky sa potom prenesú do 6-jamkových misiek v rovnakom médiu. 8 h pred testom, po prepojení buniek, sa médium vymení. Bunky sa potom inkubujú a) samotným médiom, B) médiom obsahujúcim endotelin-1 (10 nM), c) samotnou skúšanou látkou a d) skúšanou látkou + endotelínom-1 (10 nM).
Po 15 min inkubácie sa médium odstráni z každej jamky a koncentrácia 6-keto PGF1aifa sa meria priamym imunotestom. Tvorba prostacyklínu sa vypočíta ako rozdiel medzi množstvom 6-keto PGFiaifa uvoľneným bunkami s endotelinom-1 a množstvom uvoľňovaným identicky spracovanými bunkami bez endotelínu. Zlúčeniny stimulujúce uvoľňovanie 6-keto PGFiaifa vykazujú agonistické pôsobenie a tie, ktoré inhibujú uvoľňovanie 6-keto PGF1aifa vykazujú antagonistické pôsobenie.
120
2. Inhibícia kontrakcie vyvolaná sarafotoxínom 6c
Sarafotoxín 6c je špecifický antagonista ETb spôsobujúci kontrakciu prúžkov dna krysieho žalúdka. Účinnosť skúšaných látok inhibovať túto kontrakciu prúžkov dna krysieho žalúdka indukovanú sarafotoxínom 6c sa používa na meranie antagonistického pôsobenia na ETb. Dva izolované prúžky dna krysieho žalúdka sa zavesia so záťažou 1 g v ogánovom kúpeli 10 ml naplnenom Krebs-Henseleitovým roztokom obsahujúcim koncentráciu 10 μΜ cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123, pozri US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol.), 5 μΜ indometacínu a nasýteným plynnou zmesou 95 % kyslíka/ 5 % oxidu uhličitého.
Zmeny napätia sa merajú izometricky a zaznamenávajú sa zariadením Grass Polygraph pripojeným na prevádzač sily. Sarafotoxín 6c sa pridá kumulatívne k jednému prúžku, zatiaľ čo druhý prúžok sa preinkubuje počas 15 min so skúšanou látkou pred prídavkom kumulatívnych dávok sarafotoxínu 6c. Zisťujú sa účinky skúšaných látok na krivku koncentrácie - odpoveď na sarafotoxín 6c.
B. Hypertenzný krysí model s deoxykortikosterón-acetátovou (DOCA) soľou na vyhodnotenie zvolených zlúčenín in vivo
Zvolené zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú, sa testujú vzhľadom na aktivitu na hypertenznom krysom modeli s deoxykortikosterón-acetátovou (DOCA) soľou. Na uskutočnenie týchto skúšok sa pripravia silastikové MDX4-4210 elastomérne implantáty s obsahom 47 mg DOCA podľa spôsobu Ornmsbee a kol. [J. Pharm. Sci., 62, 255-257 (1973)]. V stručnosti sa DOCA inkorporuje do implantátov silikónovej trubičky na retardované uvoľňovanie. Na prípravu implantátov sa DOCA inkorporuje do nepolymerizovaného silikónového kaučuku, pridá sa katalyzátor a zmes sa naleje do polovalcovej formy.
Krysy Sprague Dawley (vo veku 7 až 8 týždňov) sa podrobia jednostrannej nefrektómii pod ketamínovou anestéziou a implantát s DOCA sa umiestni na ľavú stranu zvieraťa. Krysy sa nechajú zotaviť počas troch týždňov.
121
Počas obdobia zotavenia dostávajú voľný prísun normálnej krysej diéty a pijú 0,9 % roztok chloridu sodného namiesto vody. Hypertenzia sa rozvinie v priebehu 3 týždňov.
Všetky zvieratá sa používajú v skúškach medzi 21 a 30 dňom po ) chirurgickom zákroku. Stredný arteriálny krvný tlak u týchto zvierat je v rozmedzí 165 až 200 mm Hg.
V deň experimentu sa zavedú katétre pod anestéziou brevitalom do pravej femorálnej artérie na meranie krvného tlaku a do pravej femorálnej vény na podávanie zvolenej zlúčeniny. Zvieratá sa fixujú a nechajú sa zotaviť aspoň počas 60 min alebo do dosiahnutia ustáleného stredného arteriálneho krvného tlaku. V tomto čase sa podáva zvolená zlúčenina alebo kontrolné vehikulum buď intravenózne vo forme infúzie počas 60 min alebo perorálne sondou. Krvný tlak sa zaznamenáva nepretržite počas ďalších 10 h.
F. Účinok intravenózneho podania na presorické odpovede indukované endotelínom ET-1 u autonómne blokovaných krýs pri vedomí, model na hodnotenie aktivity in vivo zvolených zlúčenín
Samce krýs Sprague Dawley (250 až 450 g) sa podrobia anestézii (Brevitalom 50 mg/kg, intraperitoneálne) a zavedú sa kanyly do femorálnej artérie na meranie stredného arteriálneho tlaku (MAP) a do femorálnej vény na intravenózne podávanie lieku. Zvieratá sa fixujú a nechajú sa do obnovenia vedomia. 30 min po autonómnej blokáde sa podá (metyl-nitrát atropínu, 3 mg/kg, intravenózne a potom propranolol, 2 mg/kg, intravenózne). Po 1 h í
zvieratá dostanú bolus injekcie vehikula (0,5 ml) a po ďalších 30 min intravenózny bolus ET-1 (kontrola, 1 pg/kg). Po zotavení z tejto záťaže sa podávajú skúšané látky intravenóznym podaním bolusu (0,5 ml) a po ďalších 30 min opäť ET-1. Výsledky sa vyjadrujú ako percento inhibicie presorickej odpovede vyvolanej endotelínom ET-1 po podaní skúšanej látky v porovnaní s presorickou odpoveďou vyvolanou kontrolným podaním ET-1. V niektorých prípadoch sa podáva tretia dávka ET-1 60 min po podaní skúšanej látky.
122
G. Výsledky
1. In vitro
IC5o pre každú zlúčeninu z predchádzajúcich príkladov sa meria pre receptory ETA a ETB. Takmer všetky zlúčeniny majú IC50 nižšiu ako 10 pM pre jeden z oboch alebo obidva typy receptorov ETA a ETB. Mnohé zlúčeniny majú IC50 nižšiu ako zhruba 10 pM, iné majú IC50 nižšiu ako zhruba 1 μΜ a niektoré zo zlúčenín majú IC50 nižšiu ako zhruba 0,1 μΜ. Mnoho zlúčenín má IC50 pre ETA receptory, ktorá je podstatne nižšia (10x až 100x alebo viac) ako pre receptory ETB, takže sú selektívne pre receptory ETA. Iné zlúčeniny sú selektívne pre receptory ETB.
2. In vivo
Zvolené zlúčeniny, ako je N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid, sa testujú na modeli hypertenzných krýs a sú účinné na znižovanie krvného tlaku.
Príklad 24
Testy na vyhodnotenie toxikologických vlastností zlúčenín
A. Testy cytochróm P450 enzýmu
Testy in vitro na stanovenie koncentrácie zlúčenín, ktoré sa tu poskytujú, požadované na 50 % inhibíciu substrátového metabolizmu (IC50) rôznych ľudských cytochróm P450 enzýmov (2C9, 2C19, 3A4), sa uskutočňujú s použitím testov ľudského rekombinantného cytochróm P450 enzýmu vyvinutých Gentest Corporation. Tieto testy obsahujú Gentest Supersomes™ (špecifický ľudský cytochróm P450 enzým exprimovaný spolu s P450 reduktázou a cytochrómom b5), regeneračný systém NADPH, substrát a koncentračné rozmedzie zlúčenín, ktoré sa tu poskytujú. Fluorescenčný produkt sa meria ako konečná hodnota týchto testov. IC50 sa vypočítavajú s použitím štvorparametrovej logistickej rovnice so spodnou hodnotou nastavenou na 0 %
123 inhibicie a hornou hodnotou nastavenou na 100 % inhibicie. (hodnoty sú stredné ΙΟ50 ± smerodajná odchýlka, kde n je väčšie ako 1).
i. Všeobecné podmienky testov
Testy sa uskutočňujú na 96-jamkových mikrotitračných miskách s použitím fluorometrických súprav na testy vyvinutých Gentest Corporation. Pre jednu inhibičnú krivku sa používa 12 jamiek v každom rade. Jamky 1 až 8 obsahujú rádové zriedenie 1:3 skúšanej látky. Jamky 9 až 12 neobsahujú žiadny inhibítor a jamky 11 a 12 sú slepé roztoky na fluorescenciu pozadia (roztok na zastavenie sa pridáva pred enzýmom). Všetky koncentračné krivky sa merajú dvakrát. Inkubácia sa začína prídavkom enzýmu a substrátu ku vopred ohriatej reakčnej zmesi. Po špecifickom inkubačnom čase sa reakcia zastaví prídavkom roztoku na zastavenie. Tvorba metabolitu na jamku sa stanoví meraním fluorescencie s použitím čítacieho zariadenia na odčítanie fluorescenčných dosiek. Podrobný experimentálny postup pre každý enzým sa opisuje nižšie. Pozri všeobecne metodológiu spôsobu na meranie inhibicie cytochrómu P450 (Gentest Corporation, Technical Bulletin), C. L. Crespi, V. P. Miller a B. W. Penman, Anál. Biochem., 248, 188-190 (1997) a F. P. Geungerich, Adv. Pharm., 43, 7-35 (1997).
ii. Test CYP2C9
Reakčná zmes 0,2 ml/jamka obsahujúca 2 pmol CYP2C9 (P258), 1,3 mM NADP+, 3,3 mM glukóza-6-fosfátu, 3,3 mM chloridu horečnatého, 0,4 jednotiek/ml glukóza-6-fosfát dehydrogenázy a 75 μΜ 7-metoxy-4trifluórmetylkumarínu v 25 mM roztoku fosforečnanu draselného (pH 7,4) sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 45 min. Sulfafenazol, štandardný inhibítor CYP2C9, sa sériovo zriedi z najvyššej koncentrácie 10 μΜ a slúži ako pozitívna kontrola. Skúšaná látka sa sériovo zriedi od najvyššej koncentrácie 10 μΜ. Po inkubácii sa reakcia zastaví prídavkom 75 μΙ roztoku na zastavenie (80 % acetonitrilu/20 % 0,5 M bázy Tris) a fluorescencia na jamku sa meria s použitím
124 zariadenia na odčítanie dosiek Spectra Fluór (Tecan) alebo Cytofluor 2350 (Millipore). Používa sa excitačná vlnová dĺžka 409 nm (šírka pásma 30 nm) a emisná vlnová dĺžka 535 nm (šírka pásma 25 nm) alebo excitačná vlnová dĺžka 400 nm (šírka pásma 30 nm) a emisná vlnová dĺžka 460 nm (šírka pásma 40 nm).
iii. Test CYP2C19
Zmes 0,2 ml/jamka reakčnej zmesi obsahujúca 1 pmol CYP2C19 (P259),
1,3 mM NADP+, 3,3 mM glukóza-6-fosfátu, 3,3 mM chloridu horečnatého, 0,4 jednotiek/ml glukóza-6-fosfát dehydrogenázy a 25 μΜ 3-kyano-7-etoxykumarínu v 50 mM fosforečnanu draselného (pH 7,4) sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 45 min. Tranylcypromín, štandardný inhibítor CYP2C19, sa sériovo zriedi z najvyššej koncentrácie 500 μΜ a slúži ako pozitívna kontrola. Skúšaná látka sa sériovo zriedi od najvyššej koncentrácie 100 μΜ. Po inkubácii sa reakcia zastaví prídavkom 75 pl roztoku na zastavenie (80 % acetonitrilu/ 20 % 0,5 M bázy Tris) a fluorescencia na jamku sa meria s použitím zariadenia na odčítanie dosiek Spectra Fluór (Tecan) alebo Cytofluor 2350 (Millipore). Používa sa excitačná vlnová dĺžka 409 nm (šírka pásma 30 nm) a emisná vlnová dĺžka 465 nm(širka pásma 25 nm).
iv. Test CYP3A4
Zmes 0,2 ml/jamka obsahujúca 4 pmol CYP3A4 (P202), 1,3 mM NADP+,
3,3 mM glukóza-6-fosfátu, 3,3 mM chloridu horečnatého, 0,4 jednotiek/ml glukóza-6-fosfát dehydrogenázy, 0,01 % pluronik F68 a 50 μΜ resorufín(benzyl)éteru v 200 mM fosforečnanu horečnatého (pH 7,4) sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 30 min. Ketokonazol, štandardný inhibítor 3A4, sa sériovo zriedi z najvyššej koncentrácie 5 μΜ a slúži ako pozitívna kontrola. Skúšaná látka sa sériovo zriedi od najvyššej koncentrácie 100 μΜ. Po inkubácii sa reakcia zastaví prídavkom 75 μΙ roztoku na zastavenie (80 % acetonitrilu/ 20 % 0,5 M bázy Tris) a fluorescencia na jamku sa meria počas 1 h s použitím
125 zariadenia na odčítanie dosiek Spectra Fluór (Tecan). Používa sa excitačná vlnová dĺžka 530 nm (šírka pásma 30 nm) a emisná vlnová dĺžka 580 nm (šírka pásma 4 nm).
v. Analýza
Fluorescenčné hodnoty z dvojíc jamiek pre každú jednotlivú koncentráciu so štyrmi jamkami, do ktorých sa nepridáva žiadna skúšaná látka (inhibícia 0 %), a štyri jamky stop-blank„ (tieto jamky predstavujú pozadie, pretože reakcia sa zastaví pred prídavkom enzýmu) sa priemerujú pre každú zlúčeninu.
Percento inhibície sa vypočítava nasledujúcim spôsobom:
(priemer jednotlivej fluorescenčnej hodnoty - pozadie) x 100
100-( % inhibície - pozadie)
Krivky koncentrácie proti % inhibície sa vynášajú v Prism (GraphPad, Inc.). Dáta sa analyzujú s použitím spôsobu „Top&Bottom Fixed,,. Použitá rovnica je:
Y - 0 + 100/ (1 + 10 ((Log C5o-X)*Hillslope)) v ktorej:
X je logaritmus koncentrácie.
Y je odpoveď ( % inhibície) a pohybuje sa od 0 do 100 % v sigmoidálnom tvare. Táto rovnica je identická s „štvorparametrovou logistickou rovnicou,,.
vi. Výsledky
Stredné IC50 testovaných zlúčenín na rôznych metabolitoch sprostredkovaných CYP enzýmom sú v tabuľke 2. Hodnoty testov sa validujú s použitím známeho inhibítora pre každý analyzovaný CYP (pozitívna kontrola). Experimenty sa považujú za validné pre zaradenie do tabuľky 2, ako je hodnota IC50 pozitívnej kontroly v rozmedzí jednej štandardnej odchýlky od pôvodného stredu pozitívnej kontroly tohto CYP. Pokusy, pri ktorých je pozitívna kontrola IC50 mimo rozmedzia jednej štandardnej odchýlky, sa vylučujú.
126
B. Priebeh hypoxie
Expozícia hypoxie (10,0 ± 0,5 % kyslíka) sa uskutočňuje umiestnením krýs do digestora z plexiskla 3301 (Manostat, Brooklyn, New Work, USA). Komora sa plní plynom prídavkom dusíka prerušovane z rezervoáru kvapalného dusíka. Premývacie zariadenie pre CO2 (Allied Health Čare Products, St. Louis, Missouri, USA) udržuje koncentráciu oxidu uhličitého < 0,2 %. Relatívna vlhkosť v komore sa udržuje < 70 % bezvodým síranom vápenatým. Používa sa kyselina boritá na udržanie hladín amoniaku v komore na minimálnom množstve. Pozri Tilton a kol., 13, 87-97 (2000).
i. Postup akútnej hypoxie
V počiatočnom experimente sa hodnotia účinky testovanej zlúčeniny na stredný pľúcny arteriálny tlak (MPAP) krýs postupne exponovaných akútnou hypoxiou počas 90 min. Pod anestéziou sodnou soľou pentobarbitalu (50 mg/kg intraperitoneálne) sa femorálna artéria opatrí kanylou a véna a pľúcna artéria sa opatria kanylou priechodom pravou jugulárnou vénou spôsobom uzavretého hrudníka. Všetky katétre sa pripoja na polyetylénové trubičky (PE 20) a vyvedú sa na zadnej strane krku pod kožou pomocou drôtu z nehrdzavejúcej ocele (0,46 mm). Po dvoch dňoch sa MPAP odčíta z femorálnych pľúcnych arteriálnych kanýl prostredníctvom prevádzačov pripojených na polygrafické zapisovacie zariadenie. Po získaní ustálených záznamov sa krysy, ktoré sú bez fixácie pri vedomí, vystavia hypoxii (10 % kyslíka pri atmosférickom tlaku) a účinky hypoxie na tento parameter sa zaznamenávajú v priebehu 90 min. Prevenčný priebeh testovanej zlúčeniny (5 mg/kg v intravenóznej infúzii v priebehu 10 min končiaci 10 min pred nástupom hypoxie) a intervenčný priebeh testovanej zlúčeniny (5 mg/kg v intravenóznej infúzii v priebehu 10 min počínajúc 50 min po nástupe hypoxie) sa zahrnú do experimentálneho programu.
ii. Výsledky
127
Akútna expozícia normobarickej hypoxie súvisí s dvojfázovým vzrastom MPAP z hladiny východiskovej hodnoty 2,53 kPa na 3,26 kPa v priebehu 5 min s nasledujúcim poklesom na 2,80 kPa v priebehu ďalších 10 min a potom s návratom k vrcholovým hladinám zhruba 3,33 kPa v priebehu zostávajúceho času expozície hypoxie. Pľúcny tlak sa rýchlo vracia k východiskovým hodnotám, ak sa táto skupina vráti späť do atmosféry miestnosti na konci experimentu. Ako ukazuje tabuľka 2, sú poskytované zlúčeniny účinné pri inhibícii vazokonstrikcie vyvolanej hypoxiou pri dávkach nižších ako sú dávky požadované pre známe endotelínové antagonisty.
Pretože modifikácie budú zrejmé tomu, kto má skúsenosť v odbore, je potrebné uvažovať, že sa tento vynález obmedzuje iba obsahom pripojených nárokov.

Claims (71)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých
X je atóm síry alebo skupina -C(R3)=C(R4)-,
R1 je nižšia alkylová skupina,
R2 je nižšia alkylová skupina,
R3 a R4 sa nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina alebo spolu tvoria alkylénovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, v ktorej R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina,
129 dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina alebo arylsulfonylarylaminoskupina,
R5 je nižšia alkylová skupina alebo skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3,
R6 je nižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylová skupina,
R7 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, skupina S(O)2NHR50 a OS(O)2NR38R39,
R38 a R39 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová a cykloalkinylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14,
R50 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina,
Y a R8 sa zvolia z nasledujúcich prípadov (i) alebo (ii) (i) Y je atóm kyslíka a
R8 je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(C-H2)yCH3 alebo C(=N-OR38)(CH2)yCH3 alebo (ii) Y a R8 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 3-členný až 16-členný nesubstituovaný alebo substituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh,
R9 je atóm vodíka,
Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a je 1, ak Y2 je atóm uhlíka, a je 0, ak Y2 je atóm dusíka,
130 b je 1, ak Y1 je atóm uhlíka, b je 0, ak Y1 je atóm dusíka a W je skupina NH.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
X je atóm síry, R3 a R4 sú obidva atómy vodíka, Y1 a Y2 sú obidva atómy uhlíka a a aj b sú 1.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca V a jej farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých
X je atóm síry alebo skupina -CH=CH-,
R1 je nižšia alkylová skupina,
R2 je nižšia alkylová skupina,
R3 a R4 sú obidva atómy vodíka,
R5 je nižšia alkylová skupina alebo skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3,
R6 je nižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylové skupina,
R7 sa zvolí z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, skupina S(O)2NHR50 a OS(O)2NR38R39,
R38 a R39 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová a cykloalkinylová skupina,
131 x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14,
R50 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina,
Y a R8 sa zvolia z nasledujúcich prípadov (i) alebo (ii) (i) Y je atóm kyslíka a
R8 je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 alebo C(=N-OR38)(CH2)yCH3 alebo (ii) Y a R8 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 3-členný až 16-členný nesubstituovaný alebo substituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh,
R9 je atóm vodíka,
Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a je 1, ak Y2 je atóm uhlíka , a je 0, ak Y2 je atóm dusíka, b je 1, ak Y1 je atóm uhlíka, b je 0, ak Y1 je atóm dusíka a W je skupina NH.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej R1 je metylová skupina a R2 je metylová skupina.
5. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej
R5 je metylová skupina alebo acetylová skupina,
R6 je metylová skupina, acetylová skupina alebo 2-oxazolylová skupina,
R7 je atóm vodíka, metylová skupina, skupina OSO2NME2, OCH2cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina alebo skupina SO2NH-(4-chlór-3metyl-5-izoxazolylová) skupina,
Y a R8 sa zvolia z nasledujúcich prípadov (i) alebo (ii):
(i) Y je atóm kyslíka a
R8 je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, skupina C(O)N(Me)(CH2-terc-Bu), skupina SO2Me, 2-oxazolylová skupina, SO2132 izopropylová skupina, SO2-n-propylová skupina, skupina C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, C(O)Et alebo atóm chlóru alebo (ii) Y a R8 spolu tvoria skupinu -CO-N= alebo -CO-C(CN)=,
R9 je atóm vodíka,
Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a je 1, pokiaľ Y2 je atóm uhlíka, a je 0, pokiaľ Y2 je atóm dusíka, b je 1, pokiaľ Y1 je atóm uhlíka, b je 0, pokiaľ Y1 je atóm dusíka a W je skupina NH.
6. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej
X je atóm síry,
R1 je metylová skupina,
R2 je metylová skupina,
R3, R4 a R9 sú atómy vodíka,
Y je atóm kyslíka,
W je skupina NH a
Y1 a Y2 sú obidva atómy uhlíka.
7. Zlúčenina podľa nároku 6 všeobecného vzorca VI
CH(OH)Me,
133 alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých
R1 je metylová skupina,
R5 je metylová skupina alebo acetylová skupina,
R6 je metylová skupina, acetylová skupina alebo 2-oxazolylová skupina,
R7 je atóm vodíka, metylová skupina, skupina OSO2NMe2, OCH2cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina alebo SO2NH-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylová) skupina a
R8 je skupina C(O)CH2SO2CH31 C(O)Me, kyanoskupina, skupina C(O)N(Me)CH2-terc-Bu), SO2Me, 2-oxazolylová skupina, SO2-izopropylová skupina, SO2-n-propylová skupina, skupina CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=NOMe)Me, C(O)Et a atóm chlóru.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, v ktorej R1, R5 a R6 sú metylové skupiny a R7 je atóm vodíka.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá sa zvolí zo skupiny zlúčenín zahrňujúcej N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)3-{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid, N-(2-kyano-3,4,6-trimetylfenyl)-3-{[(3,4-dimetyl-5izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-(2-acetyl-4,6-dimetylfenyl)-3{[(3,4-dimetyl-5-izoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-tiofénkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľné deriváty.
11. Farmaceutický prijateľná soľ obsahujúca zlúčeninu podľa nároku 10.
12. Soľ podľa nároku 11, ktorou je sodná soľ.
13. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktoré Y1 a Y2 sú obidva atómy dusíka.
14. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej a aj b sú 0.
15. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej R5 a R6 sú alkylové skupiny, Y je atóm kyslíka a W je skupina NH.
16. Zlúčenina podľa nároku 13, v ktorej R3 a R4 sú obidva atómy vodíka
134 a X je atóm síry.
17. Zlúčenina všeobecného vzorca VII a jej farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých R1 a R2 sú niektoré z nasledujúcich prípadov (i), (ii) alebo (iii):
(i) R a R sa nezávisle od seba zvolia z príkladov atóm vodíka, aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, alkyloxyskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, aryltioskupiná, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, halogénalkylová skupina, halogénarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná alebo nesubstituovaná ureidoskupina, v ktorých alkylové, alkenylové a alkinylové časti obsahujú od 1 do zhruba 14 atómov uhlíka a sú buď priame, rozvetvené alebo cyklické a arylové časti obsahujú od zhruba 4 do zhruba 16 atómov uhlíka s tou výnimkou, že R2 nie je halogénová ani pseudohalogénová skupina alebo (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH2)n-, v ktorej n je 3 až 6 alebo (iii) R1 a R2 spolu tvoria 1,3-butadienylovú skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
135
W je atóm kyslíka, skupina NH alebo (CH2)z. kde z je 0 až 6 a Y je atóm kyslíka, atóm síry alebo spolu s R8 a s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 3-členný až 16-členný, nesubstituovaný alebo substituovaný, cyklický alebo heterocyklický kruh,
R3 a R4 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina alebo spolu tvoria alkylénovú skupinu alebo alkenylénovú skupinu, kde R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina alebo arylsulfonylarylaminoskupina,
Y1 a Y2 sú obidva nezávisle od seba atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a a b sú obidva nezávisle od seba 0 alebo 1,
R5, R6, R7, R8 a R9 sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov (i) alebo (ii):
(i) R5, R8, R7, R8 a R9 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina NHR38, CONR38R39, kyanoskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyltioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkylaminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová
136 skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonyl-chloridov, aminokyselín, hexóz, O-glykozidov, ribóz, nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3(CH2)xCH3, (CH2)xNH-nižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)NH2 a skupina D-, Lalebo racemické aminokyseliny, primárneho alebo sekundárneho amidu, Oglykozidu, hexózy alebo ribózy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina -(CH2)XCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)XN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR R , alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHR50, -(CH2)xOH a -C(O)N(H)N(H)R50, v ktorých R38 a R39 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14,
R50 je substituent ako je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina alebo (ii) aspoň dva z R5, R6, R7, R8 a R9 substituujúce priľahlé atómy uhlíka kruhu, spolu tvoria alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná náhradou jedného alebo viacerých atómov vodíka halogénovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogén-nižšou alkylovou skupinou a ďalšie z R5, R6, R7, R8 a R9 sa zvolia ako v prípadoch (i).
18. Zlúčenina podľa nároku 17, v ktorej R3, R4 a R9 sú atómy vodíka, Y je atóm kyslíka a W je skupina NH.
19. Zlúčenina podľa nároku 17, v ktorej R1 a R2 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová
137 skupina, nižšia halogénalkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina alebo atóm vodíka s tou výnimkou, že R2 nie je halogénová skupina.
20. Zlúčenina podľa nároku 17, v ktorej R1 je nižšia alkylová skupina alebo halogénová skupina a R2 je nižšia alkylová skupina.
21. Zlúčenina podľa nároku 17 všeobecného vzorca VIII
Me (VIII) alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých
R1 je nižšia alkylová skupina alebo halogénová skupina,
R5 je nižšia alkylová skupina alebo skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3,
R6 je nižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylová skupina,
R7 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, skupina S(O)2NHR50 alebo OS(O)2NR38R39 a
R8 je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH, alkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 alebo C(=N-OR38)(CH2)yCH3.
22. Zlúčenina podľa nároku 21, v ktorej
R5 je metylová skupina alebo acetylová skupina,
138
R6 je metylová skupina, acetylová skupina alebo 2-oxazolylová skupina,
R7 je atóm vodíka, metylová skupina, skupina OSO2NMe2, OCH2cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina alebo SO2NH-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolylová) skupina a
R8 je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, skupina C(O)N(Me)(CH-terc-Bu), SO2Me, 2-oxazolylová skupina, SCVizopropylová skupina, SO2-n-propylová skupina, skupina CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=NOMe)Me, metylová skupina, skupina C(O)Et, atóm chlóru, n-propylová skupina alebo etylová skupina.
23. Zlúčenina podľa nároku 21, v ktorej R5 a R6 je metylová skupina, R7 je atóm vodíka a R8 je skupina C(O)Me.
24. Zlúčenina podľa nároku 21, ktorou je N-(4-chlór-3-metyl-5izoxazolyl)-2-(2-acetyl-4,6-dimetylfenylaminokarbonyl)benzénsulfónamid.
25. Zlúčenina všeobecného vzorca X alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorých R1 a R2 sú podľa prípadov (i), (ii) alebo (iii), ktoré nasledujú:
(i) R1 a R2 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov atóm vodíka, aminoskupina, nitroskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina,
139 alkyltioskupina, alkyloxyskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, aryltioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, halogénalkylová skupina, halogénarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná alebo nesubstituované amidoskupina a substituovaná alebo nesubstituovaná ureidoskupina, v ktorých alkylové, alkenylové a alkinylové časti obsahujú od 1 do zhruba 14 atómov uhlíka a sú buď priame, rozvetvené alebo cyklické a arylové časti obsahujú od zhruba 4 do zhruba 16 atómov uhlíka s tou výnimkou, že R2 nie je halogénovou skupinou ani pseudohalogénovou skupinou alebo (ii) R1 a R2 spolu tvoria skupinu -(CH)n-, kde n je 3 až 6 alebo (iii) R1 a R2 spolu tvoria 1,3-butadienylovú skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a a b sú navzájom nezávisle 0 alebo 1,
R5, R6, R7, R8 a R9 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov (i) alebo (ii), ktoré nasledujú:
(i) R5, R6, R7, R8 a R9 sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, skupina NHR , CONR R , nitroskupina, kyanoskupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyltioskupina, halogénalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyltioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkylaminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina,
140 hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupiny sulfonylchloridov, aminokyselín, hexóz, O-glykozidov, ribóz, nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-nižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)NH2, skupina D-, L- alebo racemických aminokyselín, primárnych alebo sekundárnych amidov, O-glykozidov, hexózy alebo ribózy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina -(CH2)XCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-nižšia alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH3)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, (CH2)XN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHR50, -(CH2)XOH a C(O)N(H)N(H)R50, v ktorých R a R sa navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkinylová skupina, x a y sú nezávisle od seba 0 až 14 a R50 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina alebo (ii) aspoň dva z R5, R6, R7, R8 a R9, substituujúce priľahlé atómy uhlíka kruhu, spolu tvoria alkyléndioxyskupinu, alkyléntioxyoxyskupinu alebo alkylénditioxyskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná náhradou jedného alebo viacerých atómov vodíka halogénovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo halogén-nižšou alkylovou skupinou a ďalšie z R5, R6, R7, R8 a R9 sa zvolia ako v prípadoch (i).
26. Zlúčenina podľa nároku 25, v ktorej
R1 je atóm halogénu alebo nižšia alkylová skupina,
R2 je nižšia alkylová skupina,
R5 je nižšia alkylová skupina alebo skupina -(CH)xC(O)(CH2)yCH3
141
R6 je nižšia alkylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 alebo heteroarylová skupina,
R7 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, skupina S(O)2NHR50 a OS(O)2NR38R39, v ktorých sa R a R navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, halogénalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkinylová skupina, x a y sú navzájom nezávisle 0 až 14 a R50 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo heteroarylová skupina,
R8 je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, alkylová skupina, halogénová skupina, pseudohalogénová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 alebo C(=N-OR38)(CH2)yCH3,
R9 je atóm vodíka, Y1 a Y2 sú navzájom nezávisle atóm uhlíka alebo atóm dusíka, a je 1, ak Y2 je atóm uhlíka, a je 0, ak Y2 je atóm dusíka, b je 1, ak Y1 je atóm uhlíka a b je 0, ak Y1 je atóm dusíka.
27. Zlúčenina podľa nároku 26, v ktorej Y1 a Y2 sú atómy uhlika, a a b sú 1, R5, R6 a R8 sú nižšie alkylové skupiny a R7 je atóm vodíka alebo skupina SO2NHR50, v ktorej R50 je heteroarylová skupina.
28. Zlúčenina podľa nároku 25, zvolená zo skupiny zlúčenín N-(4-chlór3-metyl-5-izoxazolyl)-2-(2,4,6-trimetylbenzyl)benzo[b]tiofén-3-sulfónamid a N(4-chlór-3-metyl-5~izoxazolyl)-2-(3-(4-chlór-3-metyl-5-izoxazolyl)aminosulfonyl-
2,4,6-trimetylbenzyl)benzo[b]tiofén-3-sulfónamid.
29. Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny podľa nároku 1.
30. Soľ podľa nároku 29, ktorou je sodná soľ.
31. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľných derivátov vo farmaceutický prijateľnom nosiči, kde toto množstvo je účinné na
142 zlepšenie symptómov choroby sprostredkovanej endotelínom.
32. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10 alebo farmaceutický prijateľných derivátov tejto zlúčeniny vo farmaceutický prijateľnom nosiči, kde toto množstvo je účinné na zlepšenie symptómov choroby sprostredkovanej endotelínom.
33. Prípravok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje na podanie jednej dávky alebo viacerých dávok.
34. Prípravok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že sa pripravuje na podanie v jednej dávke alebo vo viacerých dávkach.
35. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje obalový materiál a zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty podľa nároku 1 vo vnútri tohto obalového materiálu a táto zlúčenina je účinná pri antagonistickom pôsobení voči účinkom endotelínu, zlepšovaní symptómov poruchy sprostredkovanej endotelínom alebo inhibícií väzby endotelínového peptidu na receptor endotelínu pri IC50 nižšej ako zhruba 10 μΜ a obalový materiál zahrňuje označenie, ktoré ukazuje, že sa tento sulfónamid alebo derivát používa na antagonistické pôsobenie voči účinkom endotelínu, na inhibíciu väzby endotelínu na endotelínový receptor alebo na liečenie poruchy sprostredkovanej endotelínom.
36. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje obalový materiál a zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty podľa nároku 10 vo vnútri tohto obalového materiálu a táto zlúčenina je účinná pri antagonistickom pôsobení voči účinkom endotelínu, zlepšovaní symptómov poruchy sprostredkovanej endotelínom alebo inhibicii väzby endotelínového peptidu na receptor endotelínu pri IC50 nižšej ako zhruba 10 μΜ a obalový materiál zahrňuje označenie, ktoré ukazuje, že sa tento sulfónamid alebo derivát používa na antagonistické pôsobenie voči účinkom endotelínu, na inhibíciu väzby endotelínu na endotelínový receptor alebo na liečenie poruchy sprostredkovanej endotelínom.
37. Spôsob liečenia chorôb sprostredkovaných endotelínom,
143 vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľných derivátov a toto účinné množstvo je postačujúce na zlepšenie jedného alebo viacerých symptómov choroby.
3& Spôsob liečenia chorôb sprostredkovaných endotelínom, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10 alebo jej farmaceutický prijateľných derivátov a toto účinné množstvo je postačujúce na zlepšenie jedného alebo viacerých symptómov choroby.
39. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa toto ochorenie volí zo skupiny zahrňujúcej hypertenziu, kardiovaskulárne ochorenia, srdcové ochorenia vrátane infarktu myokardu, pľúcnu hypertenziu, pľúcnu hypertenziu u novorodencov, hypertenziu sprostredkovanú erytropoetínom, respiračné ochorenia a zápalové ochorenia vrátane astmy a bronchokonstrikcie, oftalmologické choroby vrátane glaukómu a neprimeranej retinálnej perfúzie, gastroenterické choroby, renálne zlyhanie, endotoxinový šok, menštruačné poruchy, pôrodné stavy, poranenia, laminitídu, erektilnú dysfunkciu, menopauzu, osteoporózu a metabolické kostné poruchy, klimakterické poruchy vrátane návalov tepla, abnormálny spôsob zrážania krvi, urogenitálny diskomfort a zvýšený výskyt kardiovaskulárnej choroby a ďalšie poruchy súvisiace so zníženou funkciou vaječníkov u žien stredného veku, preeklampsie, kontrolu pôrodných stavov a vedenie počiatočnej fázy pôrodu, poruchy zoslabované oxidom dusnatým, anafylaktický šok, hemoragický šok a renálnu vazokonstrikciu sprostredkovanú imunosupresívnymi prostriedkami.
40. Spôsob podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že sa toto ochorenie volí zo skupiny zahrňujúcej hypertenziu, kardiovaskulárne ochorenia, srdcové ochorenia vrátane infarktu myokardu, pľúcnu hypertenziu, pľúcnu hypertenziu u novorodencov, hypertenziu sprostredkovanú erytropoetínom, respiračné ochorenia a zápalové ochorenia vrátane astmy a bronchokonstrikcie, oftalmologické choroby vrátane glaukómu a neprimeranej retinálnej perfúzie, gastroenterické choroby, renálne zlyhanie, endotoxinový šok, menštruačné poruchy, pôrodné stavy, poranenia, laminitídu, erektilnú dysfunkciu, menopauzu, osteoporózu a metabolické kostné poruchy, klimakterické poruchy
144 vrátane návalov tepla, abnormálny spôsob zrážania krvi, urogenitálny diskomfort a zvýšený výskyt kardiovaskulárnej choroby a ďalšie poruchy súvisiace so zníženou funkciou vaječníkov u žien stredného veku, preeklampsie, kontrolu pôrodných stavov a vedenie počiatočnej fázy pôrodu, poruchy zoslabované oxidom dusnatým, anafylaktický šok, hemoragický šok a renálnu vazokonstrikciu sprostredkovanú imunosupresívnymi prostriedkami.
41. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že sa toto ochorenie volí zo skupiny zahrňujúcej astmu a zápalové choroby.
42. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že touto chorobou je glaukóm.
43. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že sa toto ochorenie volí zo skupiny zahrňujúcej astmu a zápalové choroby.
44. Spôsob podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že touto chorobou je glaukóm.
45. Spôsob inhibície väzby endotelínového peptidu na receptor endotelínuA (ETA) alebo endotelínuB (ETB), vyznačujúci sa tým, že sa tento receptor uvedie do styku so zlúčeninou podľa nároku 1 alebo s jej farmaceutický prijateľným derivátom a toto uvedenie do styku sa uskutoční pred kontaktom receptora s endotelínovým peptidom, súčasne s týmto kontaktom alebo po ňom.
46. Spôsob inhibície väzby endotelínového peptidu na receptor endotelínuA (ETA) alebo endotelínuB (ETB), vyznačujúci sa tým, že sa tento receptor uvedie do styku so zlúčeninou podľa nároku 10 alebo s jej farmaceutický prijateľným derivátom a toto uvedenie do styku sa uskutoční pred kontaktom receptora s endotelínovým peptidom, súčasne s týmto kontaktom alebo po ňom.
47. Spôsob úpravy aktivity sprostredkovanej endotelínovým receptorom, vyznačujúci sa tým, že sa endotelinový receptor uvedie do styku so zlúčeninou podľa nároku 1 alebo s jej farmaceutický prijateľným derivátom.
48. Spôsob úpravy aktivity sprostredkovanej endotelínovým receptorom,
145 vyznačujúci sa tým, že sa endotelínový receptor uvedie do styku so zlúčeninou podľa nároku 10 alebo s jej farmaceutický prijateľným derivátom.
49. Farmaceutický prípravok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič zahrňuje pufrovací roztok fosforečnanu sodného obsahujúci cukor.
50. Farmaceutický prípravok podľa nároku 49, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je farmaceutický prijateľná soľ alkalického kovu.
51. Lyofilizovaný prášok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ zlúčeniny podľa nároku 1.
52. Lyofilizovaný prášok podľa nároku 51, vyznačujúci sa tým, že sa získa spôsobom zahrňujúcim nasledujúce kroky:
(a) rozpustenie farmaceutický prijateľnej soli sulfónamidovej zlúčeniny v pufrovacom roztoku fosforečnanu sodného obsahujúcom cukor alebo sacharid, (b) sterilná filtrácia výsledného roztoku a (c) lyofilizácia filtrovaného roztoku za štandardných podmienok za získania sterilného prášku.
53. Prášok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že tento cukor alebo sacharid obsahuje dextrózu.
54. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje obalový materiál a prášok podľa nároku 51, ktorý je vo vnútri tohto obalového materiálu, a použitá zlúčenina je účinná pri antagonistickom pôsobení endotelinu, zlepšení symptómu poruchy sprostredkovanej endotelínom alebo inhibícii väzby endotelínového peptidu na endotelínový receptor pri IC50 menšej ako zhruba 1 μΜ a obalový materiál zahrňuje označenie ukazujúce, že sa tento sulfónamid alebo jeho soľ používa na antagonistické pôsobenie na účinky endotelinu, inhibíciu väzby endotelinu na endotelínový receptor alebo liečenie poruchy sprostredkovanej endotelínom.
55. Prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sterilnú fľaštičku
146 obsahujúcu farmaceutický prostriedok podľa nároku 51.
56. Prípravok podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že táto sterilná fľaštička obsahuje množstvo prášku slúžiace na podanie jednej dávky.
57. Prípravok podľa nároku 55, vyznačujúci sa tým, že táto sterilná fľaštička tiež obsahuje určité množstvo sterilnej vody pre injekcie a konečná koncentrácia sulfónamidovej sodnej soli je medzi zhruba 1 a 250 mg/ml.
58. Farmaceutický prípravok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že je pripravený vo forme tablety alebo tobolky.
59. Farmaceutický prípravok podľa nároku 58, vyznačujúci sa tým, že je tiež opatrený enterickým poťahom.
60. Prípravok podľa nároku 58, vyznačujúci sa tým, že sa tento poťah zvolí z acetát-ftalátu celulózy, polyetylénglykolu, polyoxyetylénsorbitanu, ricínového oleja, etylcelulózového pseudolatexu, fenyl-salicylátu, n-butylstearátu, kyseliny stearovej a karnaubského vosku.
61. Farmaceutický prípravok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič zahrňuje pufrovací roztok fosforečnanu sodného s obsahom cukru.
62. Farmaceutický prípravok podľa nároku 61, vyznačujúci sa tým, že touto zlúčeninou je farmaceutický prijateľná soľ alkalického kovu.
63. Lyofilizovaný prášok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ zlúčeniny podľa nároku 10.
J
64. Lyofilizovaný prášok podľa nároku 63, vyznačujúci sa tým, že sa získa spôsobom zahrňujúcim nasledujúce kroky:
(a) rozpustenie farmaceutický prijateľnej soli sulfónamidovej zlúčeniny v pufrovacom roztoku fosforečnanu sodného obsahujúcom cukor alebo sacharid, (b) sterilná filtrácia výsledného roztoku a (c) lyofilizácia filtrovaného roztoku za štandardných podmienok za získania sterilného prášku.
147
65. Prášok podľa nároku 64, vyznačujúci sa tým, že tento cukor alebo sacharid obsahuje dextrózu.
66. Výrobok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje obalový materiál a prášok podľa nároku 63, ktorý je vo vnútri tohto obalového materiálu a použitá zlúčenina je účinná pri antagonistickom pôsobení endotelínu, zlepšení symptómu poruchy sprostredkovanej endotelinom alebo inhibícii väzby endotelínového peptidu na endotelínový receptor pri IC50 menšej ako zhruba 1 μΜ a obalový materiál zahrňuje označenie ukazujúce, že sa tento sulfónamid alebo jeho soľ používa na antagonistické pôsobenia na účinky endotelínu, inhibíciu väzby endotelínu na endotelínový receptor alebo liečenie poruchy sprostredkovanej endotelinom.
67. Prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sterilnú fľaštičku obsahujúcu farmaceutický prostriedok podľa nároku 66.
68. Prípravok podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že táto sterilná fľaštička obsahuje množstvo prášku slúžiaceho na podanie jednej dávky.
69. Prípravok podľa nároku 67, vyznačujúci sa tým, že táto sterilná fľaštička tiež obsahuje určité množstvo sterilnej vody pre injekcie a konečná koncentrácia sulfónamidovej sodnej soli je medzi zhruba 1 a 250 mg/ml.
70. Farmaceutický prípravok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že je pripravený vo forme tablety alebo tobolky,
71. Farmaceutický prípravok podľa nároku 70, vyznačujúci sa tým, že je tiež opatrený enterickým poťahom.
72. Prípravok podľa nároku 70, vyznačujúci sa tým, že sa tento poťah zvolí z acetát-ftalátu celulózy, polyetylénglykolu, polyoxyetylénsorbitanu, ricínového oleja, etylcelulózového pseudolatexu, fenyl-salicylátu, n-butylstearátu, kyseliny stearovej a karnaubského vosku.
SK953-2002A 1999-12-31 2000-12-29 Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin SK9532002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17410499P 1999-12-31 1999-12-31
PCT/US2000/035599 WO2001049685A2 (en) 1999-12-31 2000-12-29 Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9532002A3 true SK9532002A3 (en) 2003-06-03

Family

ID=22634839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK953-2002A SK9532002A3 (en) 1999-12-31 2000-12-29 Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6686382B2 (sk)
EP (1) EP1244657B1 (sk)
JP (1) JP4202649B2 (sk)
KR (1) KR20020072285A (sk)
CN (1) CN1414965A (sk)
AT (2) ATE360628T1 (sk)
AU (1) AU2464301A (sk)
BR (1) BR0016821A (sk)
CA (1) CA2395684C (sk)
CZ (1) CZ20022293A3 (sk)
DE (2) DE60017195T2 (sk)
DK (1) DK1533311T3 (sk)
EA (1) EA004735B1 (sk)
EE (1) EE200200363A (sk)
ES (2) ES2236028T3 (sk)
HU (1) HUP0203935A3 (sk)
IL (1) IL150311A0 (sk)
MX (1) MXPA02006461A (sk)
NO (1) NO20023168L (sk)
NZ (1) NZ519717A (sk)
PL (1) PL197782B1 (sk)
PT (1) PT1533311E (sk)
SK (1) SK9532002A3 (sk)
WO (1) WO2001049685A2 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
BR9812258A (pt) 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität
CA2473461C (en) 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
US7205307B2 (en) * 2002-02-14 2007-04-17 Icagen, Inc. Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
WO2004043917A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
KR101182619B1 (ko) 2004-02-24 2012-09-18 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
RS52268B (en) * 2004-11-22 2012-10-31 Eli Lilly And Company GLUTAMATERGIC RECEPTOR AMPLIFIERS
ES2393117T3 (es) 2005-09-12 2012-12-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Composición farmacéutica estable que comprende una pirimidina-sulfamida
RU2008136317A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Способы и композиции для лечения диагностикой сердечной недостаточности
BRPI0709588A2 (pt) * 2006-03-13 2011-07-19 Encysive Pharmaceuticals Inc formulações de sitaxsentan sódico
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
KR20090036126A (ko) * 2006-08-04 2009-04-13 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐｝-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법
US20080070961A1 (en) * 2006-08-04 2008-03-20 Reichwein John F Polymorphs of N-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4 dimethyl-5-isoxazolyl)-amino]sulfonyl}-2-thiophene-carboxamide
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
BRPI0809740A2 (pt) 2007-04-10 2014-11-04 Auspex Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada pela endotelina, método de inibição da ligação de uma endotelina para um receptor et ou et e, método para modular atividade mediada pelo recptor de endotelina"
KR100860539B1 (ko) * 2007-05-11 2008-09-26 한국화학연구원 아미노싸이오펜 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
JP2010531357A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
KR101933251B1 (ko) * 2012-01-31 2018-12-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 시탁센탄 유도체
KR101197618B1 (ko) * 2012-03-13 2012-11-07 한국화학연구원 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
CN117255791A (zh) 2021-06-22 2023-12-19 亚克医药株式会社 化合物、内皮素a受体拮抗剂及医药组合物
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
ES462774A1 (es) * 1977-09-29 1978-05-16 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de nuevos ftalil derivados de sulfamidas.
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
EP0523141A4 (en) 1990-03-30 1993-04-21 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
ES2089256T3 (es) 1991-02-15 1996-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Antagonista de la endotelina.
TW270116B (sk) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
JP2667294B2 (ja) 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (sk) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
EP0714391A1 (en) 1993-08-19 1996-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5962682A (en) 1994-12-20 1999-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
KR100359396B1 (ko) 1995-04-04 2003-03-15 텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션 엔도텔린의활성을조절하는티에닐-,푸릴-및피롤릴설폰아미드및이의유도체
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE69612874T2 (de) 1995-12-20 2001-10-04 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU2529297A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US6133263A (en) 1996-04-10 2000-10-17 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
BR9812258A (pt) * 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286051T1 (de) 2005-01-15
NO20023168D0 (no) 2002-06-28
DE60017195T2 (de) 2005-12-22
JP2003519230A (ja) 2003-06-17
JP4202649B2 (ja) 2008-12-24
KR20020072285A (ko) 2002-09-14
ATE360628T1 (de) 2007-05-15
DE60017195D1 (de) 2005-02-03
CA2395684C (en) 2012-01-03
DE60034605D1 (de) 2007-06-06
AU2464301A (en) 2001-07-16
WO2001049685A2 (en) 2001-07-12
CN1414965A (zh) 2003-04-30
PT1533311E (pt) 2007-06-14
DE60034605T2 (de) 2007-09-06
HUP0203935A3 (en) 2006-02-28
HUP0203935A2 (hu) 2003-04-28
NO20023168L (no) 2002-08-30
CA2395684A1 (en) 2001-07-12
CZ20022293A3 (cs) 2003-04-16
EA004735B1 (ru) 2004-08-26
PL197782B1 (pl) 2008-04-30
EA200200713A1 (ru) 2002-12-26
WO2001049685A3 (en) 2002-02-14
EP1244657B1 (en) 2004-12-29
US20010056183A1 (en) 2001-12-27
NZ519717A (en) 2003-06-30
EE200200363A (et) 2003-08-15
MXPA02006461A (es) 2003-09-05
ES2285334T3 (es) 2007-11-16
ES2236028T3 (es) 2005-07-16
EP1244657A2 (en) 2002-10-02
IL150311A0 (en) 2002-12-01
US6686382B2 (en) 2004-02-03
PL355951A1 (en) 2004-05-31
DK1533311T3 (da) 2007-09-17
BR0016821A (pt) 2002-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0946552B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP1498418B1 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
US6683103B2 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
SK9532002A3 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP1533311B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin