KR20020072285A - 엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체 - Google Patents

엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체 Download PDF

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KR20020072285A
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Abstract

엔도텔린 계열의 펩타이드의 활성을 조절시키거나 변화시키기 위한 티에틸-, 푸릴-, 피롤릴- 및 페닐설폰아미드, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 제형 및 이의 제조방법이 제공된다. 특히, N-(이소옥사졸릴)티에닐설폰아미드, N-(이소옥사졸릴)푸릴설폰아미드, N-(이소옥사졸릴)피롤릴설폰아미드 및 N-(이소옥사졸릴)페닐설폰아미드, 이의 제형, 및 이들 설폰아미드를 사용하여, 엔도텔린 수용체를 상기 설폰아미드와 접촉시킴으로써 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 방법이 제공된다. 엔도텔린의 활성을 억제시키는 데 유효한 양의, 하나 이상의 이들 설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 투여하여 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체{Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin}
관련 출원
본 출원은 "엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체"란 발명의 명칭으로 1999년 12월 31일자로 출원된 우(Wu) 등의 미국 가특허원 제60/174,104호를 우선권으로써 주장하고 있다. 미국에 있어서, 위의 가특허원의 주제는 이의 전체가 본원에서 인용되어 있다.
혈관 내피는 내피-유도된 혈관수축제 펩타이드인 엔도텔린(ET)을 포함하여 각종 혈관 활성 물질을 방출시킨다[참조: Vanhoutte et al., (1986)Annual Rev. Physiol.48:307-320; Furchgott and Zawadski(1980)Nature288:373-376]. 본래돼지의 대동맥 내피 세포 배양물의 상청액에서 동정된 엔도텔린[참조: Yanagisawa et al. (1980)Nature332:411-415]은 21개 아미노산 펩타이드로 구성된 강력한 혈관수축제이고 내피, 기관, 신장 및 뇌 세포를 포함한 수많은 세포 유형에 의해 생산된다. 엔도텔린은 내인성 프로테아제에 의해 절단되어 38개(사람) 또는 39개(돼지) 아미노산 펩타이드를 생성시키는 시그날 서열을 함유하는 203개 아미노산 전구체 프리프로엔도텔린으로서 합성된다. 빅(big) 엔도텔린으로서 지칭되는 이러한 중간체는 생체내에서, 금속-의존적인 중성 프로테아제인 것으로 여겨지는 추정상의 엔도텔린-전환 효소(ECE)에 의해 성숙한 생물학적 활성 형태로 처리된다[참조: Kashiwabara et al.(1989)FEBS Lttrs.247:337-340]. 생리학적 반응을 유도하기 위해서는 절단이 요구된다[참조: von Gelden et al.(1991)Peptide Res.4:32-35]. 돼지의 대동맥 내피 세포에서는, 39개 아미노산 중간체, 즉 빅 엔도텔린이 Trp21-Val22결합부에서 가수분해되어 엔도텔린-1과 C-말단 단편을 생성시킨다. 유사한 절단이 사람 세포에서 38개 아미노산 중간체로부터 일어난다. 강력한 혈관수축제 활성을 나타내는 3가지 별개의 엔도텔린 이소펩타이드, 즉 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3이 동정되었다.
3가지 이소펩타이드 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3 계열은 3가지 유전자 계열에 의해 암호화된다[참조: Inoue et al.(1989)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2863-2867; Saida et al.(1989)J. Biol. Chem. 264:14613-14616]. 이러한 3가지 사람 유전자의 뉴클레오티드 서열은 성숙한 21개 아미노산 펩타이드를 암호화하는 영액 내에 고도로 보존되며, 이들 펩타이드의 C-말단 부분은 동일하다. 엔도텔린-2는 (Trp6,Leu7) 엔도텔린-1이고, 엔도텔린-3은 (Thr2,Phe4,Thr5, Tyr6,Lys7,Tyr14) 엔도텔린-1이다. 따라서, 이들 펩타이드는 C-말단에서 고도로 보존된다. 배양된 내피 세포로부터 엔도텔린을 방출시키는 단계는 각종 화학적 및 물리적 자극에 의해 조절되며, 전사 및/또는 번역 수준에서 조절되는 것으로 여겨진다. 엔도텔린-1을 암호화하는 유전자의 발현은 아드레날린, 트롬빈 및 Ca2+이온운반체를 포함한 화학적 자극에 의해 증가된다. 내피로부터 엔도텔린의 생산 및 방출은 안지오텐신 Ⅱ, 바소프레신, 내독소, 사이클로스포린 및 기타 인자[참조: Brooks et al.(1991)Eur. J. Pharm. 194:115-117]에 의해 자극되며, 산화질소에 의해 억제된다. 내피 세포가 아세틸콜린 및 브라디키닌과 같은 혈관활성제에 의해 자극되는 경우, 이는 산화질소 또는 관련 물질[참조: Palmer et al.(1987)Nature 327:524-526]을 포함한, 단기간 생존하는 내피-유도된 완화 인자(EDRF)를 분비하는 것으로 여겨진다. 엔도텔린-유도된 혈관수축은 또한 심방성의 나트륨이뇨성 펩타이드(ANP)에 의해 약독화된다.
이러한 엔도텔린 펩타이드는 생체내 및 시험관내에서 수많은 생물학적 활성을 나타낸다. 엔도텔린은 랫트의 생체내 및 분리된 혈관성 평활근 제제에서 강력하고도 지속적인 혈관수축을 유발하며; 또한, 관류된 혈관상으로부터 에이코사노이드 및 내피-유도된 완화 인자(EDRF)의 방출을 유발시킨다. 엔도텔린-1을 정맥내 투여하고 이를 혈관 조직과 기타 평활근 조직에 시험관내 부가하게 되면, 각각 장시간 지속되는 승압 효과 및 수축 효과가 나타난다[참조: Bolger et al.(1991)Can. J. Physiol. Pharmacol. 69:406-413]. 분리된 혈관 대에서는, 예를 들면, 엔도텔린-1이 느리지만 지속적으로 작용하는 강력한(EC50= 4 x 10-10M) 수축제이다. 생체내에서는, 단일 용량으로도 약 20 내지 30분 내에 혈압을 상승시킨다. 엔도텔린-유도된 혈관수축은 공지된 신경전달물질 또는 호르몬성 인자에 대한 길항제에 의해서는 영향을 받지 않지만, 칼슘 채널 길항제에 의해서 소멸된다. 그러나, 칼슘 채널 길항제의 효과는 대개 칼슘 유입을 억제시키는 결과에 기인한 것으로 보이는데, 이는 칼슘 유입이 엔도텔린에 대한 장기 지속성 수축 반응에 요구되는 것으로 여겨지기 때문이다.
엔도텔린은 또한 레닌 방출을 매개하고, ANP 방출을 자극하며, 기니아 피그의 심방에서 양성 근변력작용을 유도한다. 폐에서, 엔도텔린-1은 강력한 기관지수축제로서 작용한다[참조: Maggi et al.(1989)Eur. J. Pharmacol. 160:179-182]. 엔도텔린은 신장 혈관 내성을 증가시키고, 신장 혈류를 감소시키며, 사구체 여과율을 감소시킨다. 이는 사구체 맥관막 세포에 대한 강력한 유사분열물질이며 이러한 세포에서 포스포이노사이드 케스케이드를 야기시킨다[참조: Simonson et al.(1990)J. Clin. Invest. 85:790-797].
혈관계, 및 장, 심장, 폐, 신장, 비장, 부신 및 뇌를 포함한 기타 조직에는 엔도텔린에 대한 특이적인 고친화성 결합 부위(해리 상수: 2 내지 6 x 10-10M 범위)가 있다. 결합은 카테콜아민, 혈관활성 펩타이드, 신경독소 또는 칼슘 채널 길항제에 의해 억제되지는 않는다. 엔도텔린은 기타 자율성 수용체 및 전압 의존적인 칼슘 채널과는 별개의 수용체 부위에 결합되어 이와 상호작용한다. 경쟁적 결합 연구에서는 엔도텔린 이소펩타이드에 대한 친화성이 상이한 수많은 종류의 수용체가 있다는 것을 제시하고 있다. 뱀에 물린 피해자에게 심각한 관상 혈관경련을 야기시키는 뱀(Atractaspis eingadensis)독으로부터의 펩타이드 독소 그룹인 사라포톡신이 엔도텔린-1과 유사한 구조 및 작용을 지니고 있으며 동일한 심막 수용체에 대해 경쟁적으로 결합한다[참조: Kloog et al.(1989)Trends Pharmacol. Sci. 10:212-214].
ETA및 ETB로 명명된 2가지 별개의 엔도텔린 수용체가 동정되었으며, 각각의 수용체를 암호화하는 DNA 클론이 분리되었다[참조: Arai et al.(1990)Nature 348:730-732; Sakurai et al.(1990)Nature 348:732-735]. 이와 같이 클론화된 DNA에 의해 암호화된 단백질의 아미노산 서열을 근거로 하면, 각 수용체가 7개의 막통과 확장 영역(transmembrane spanning domain)을 함유하며 G-단백질-결합된 막 단백질과 구조적 유사성을 나타내는 것으로 여겨진다. 양 수용체를 암호화하는 메신저 RNA가 심장, 폐, 신장 및 뇌를 포함한 각종 조직에서 검출되었다. 수용체 아유형의 분포는 조직 특이적이다[참조: Martin et al.(1989)Biochem. Biophys. Res. Commun. 162:130-137]. ETA수용체는 엔도텔린-1에 대해 선택적인 것으로 여겨지며, 주로 심장혈관 조직에 존재한다. ETB수용체는 중추신경계 및 신장을 포함한 비-심장혈관 조직에 주로 존재하며, 상기 3가지 엔도텔린 이소펩타이드와 상호작용한다[참조: Sakurai et al.(1990)Nature 348:732-734]. 또한, ETA수용체는 혈관성 평활근에서 발생되며, 혈관수축에 연계되어 심장혈관, 신장 및 중추신경계 질환과 연관이 있는 반면; ETB수용체는 혈관 내피에 위치하며, 혈관확장과 연계되어[참조: Takayanagi et al.(1991)FEBS Lttrs. 282:103-106] 기관지협착증과 연관이 있다.
각 수용체 유형에 대한 각 이소펩타이드의 상이한 친화성과 수용체 유형 분포로 인하여, 엔도텔린 이소펩타이드의 활성은 조직마다 서로 다르다. 예를 들면, 엔도텔린-1은 심장혈관 조직에서의125I-표지된 엔도텔린-1 결합을 엔도텔린-3보다 40 내지 700배 더 강력하게 억제시킨다. 신장, 부신 및 소뇌와 같은 비-심장혈관 조직에서의125I-표지된 엔도텔린-1 결합은 엔도텔린-1과 엔도텔린-3에 의해 동일한 정도로 억제되는데, 이는 ETA수용체는 주로 심장혈관 조직에 존재하고 ETB수용체는 주로 비-심장혈관 조직에 존재한다는 것을 나타낸다.
엔도텔린의 혈장 농도는 특정 질환 상태에서 상승된다[참조: PCT 국제공개공보 WO 94/27979 및 미국 특허 제5,382,569호; 이들 전문이 본원에 참조로 인용됨]. 방사선면역검정(RIA)에 의해 측정한 바와 같이, 건강한 개개인에게서의 엔도텔린-1의 혈장 농도는 약 0.26 내지 5pg/ml이다. 엔도텔린-1 및 이의 전구체인 빅 엔도텔린의 혈중 농도는 쇽, 심근 경색증, 혈관경련성 앙기나, 신부전증 및 각종 결합 조직 장애시 상승된다. 혈액 투석이나 신장 이식술이 진행되고 있는 환자나 심장발생성 쇽, 심근 경색증 또는 폐고혈압증에 걸린 환자에서는 35pg/ml 정도의 고농도가 관찰되었다[참조: Stewart et al.(1991) Annals Internal Med. 114:464-469]. 엔도텔린은 전신성 조절 인자라기 보다는 국소적 조절 인자일 가능성이 크기 때문에, 내피/평활근 계면에서의 엔도텔린의 농도가 순환 농도보다 훨씬 더 클 것이다.
허혈성 심장 질환에 걸린 환자에서도 엔도텔린 농도가 상승되는 것으로 측정되었다[참조: Yasuda et al.(1990)Amer. Heart J. 119:801-806, Ray et al.(1992)Br. Heart J. 67:383-386]. 순환성 및 조직 엔도텔린의 면역반응성은 진행된 아테롬성 동맥경화증에 걸린 환자에서 2배 이상 증가한다[참조: Lerman et al.(1991)New Engl. J. Med.325:997-1001]. 엔도텔린 면역반응성의 증가는 또한, 뷰르거병[참조: Kanno et al.(1990)J. Amer. Med. Assoc.264:2868] 및 레이노 현상[참조: Zamora et al.(1990)Lancet 336:1144-1147]과 연관이 있다. 경피 트랜스루미날 관상 혈관형성술(PTCA)을 받은 적이 있는 환자[참조: Tahara et al.(1991)Metab. Clin. Exp. 40:1235-1237; Sanjay et al.(1991)Circulation 84(Suppl. 4):726] 및 폐고혈압증에 걸린 환자[참조: Miyauchi et al.(1992)Jpn. J. Pharmacol. 58:279P; Stewart et al.(1991)Ann. Internal Medicine 114:464-469]에서는 순환성 엔도텔린 농도가 증가됨이 관찰되었다. 따라서, 엔도텔린 농도의 증가와 수많은 질환 상태 간의 상관 관계를 뒷받침해주는 사람에 관한 임상 데이터가 있다.
엔도텔린 효능제 및 길항제
엔도텔린은 특정한 질환 상태와 연관이 있고 수많은 생리학적 효과와 관련이 있기 때문에, 엔도텔린-수용체 상호작용 및 혈관수축제 활성과 같은 엔도텔린-관련 활성을 억제시키거나 이러한 활성을 상승시킬 수 있는 화합물이 주요 관심사가 되고 있다. 엔도텔린 길항제 활성을 나타내는 화합물이 동정되었다. 예를 들면, BE-18257B로 명명된 스트렙토마이세스 미사키엔시스(Streptomyces misakiensis)의 발효 산물이 ETA수용체 길항제로서 동정되었다. BE-18257B는 농도-의존적 방식으로 심장혈관 조직에서125I-표지된 엔도텔린-1 결합을 억제시키지만(IC50: 대동맥 평활근에서는 1.4μM, 뇌실막에서는 0.8μM 및 배양된 대동맥 평활근 세포에서는 0.5μM), ETB수용체가 대부분 100μM 이하의 농도로 존재하는 조직에서의 수용체에 대한 결합은 억제시키지 못하는 사이클릭 펜타펩타이드, 즉 사이클로(D-Glu-L-Ala-알로-D-Ile-L-Leu-D-Trp)이다. 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)과 같은, BE-18257B 관련 사이클릭 펜타펩타이드를 합성한 결과, 이는 ETA수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다[참조: 미국 특허 제5,114,918호(Ishikawa et al.); EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991. 10. 7.)]. 이들 사이클릭 펩타이드에 의해 엔도텔린-특이적 수용체에 대한 엔도텔린-1 결합의 억제를 측정하는 연구 결과는 이들 사이클릭 펩타이드가 ETA수용체에 우선적으로 결합된다는 것을 제시해준다. 기타 펩타이드 및 비-펩타이드성 ETA길항제가 동정되었다[참조: 미국 특허 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제5,352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호, 제5,082,838호]. 이들로서는 기타 사이클릭 펜타펩타이드, 아실트리펩타이드, 헥사펩타이드 동족체, 특정한 안트라퀴논 유도체, 인단카복실산, 특정한 N-피리미닐벤젠설폰아미드, 특정한 벤젠설폰아미드 및 특정한 나프탈렌설폰아미드[참조: Nakajima et al.(1991)J. Antibiot. 44:1348-1356; Miyata et al.(1992)J. Antibiot. 45:74-8; Ishikawa et al.(1992)J. Med. Chem. 35:2139-2142; 미국 특허 제5,114,918호(Ishikawa et al.); EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991. 10. 7.)); 캐나다 특허원 제2,067,288호, 제2,071,193호; 미국 특허 제5,208,243호; 제5,270,313호; 제5,612,359호; 제5,514,696호; 제5,378,715호; Cody et al.(1993)Med. Chem. Res. 3:154-162; Miyata et al.(1992)J. Antibiot. 45:1041-1046; Miyata et al.(1992)J. Antibiot. 45:1029-1040; Fujimoto et al.(1992)FEBS Lett. 305:41-44; Oshashi et al.(1002)J. Antibiot. 45:1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel et al.(1993)Nature 365:759-761; 국제공개공보 WO 93/08799; Nishikibe et al.(1993)Life Sci. 52:717-724; and Benigni et al. (1993)Kidney Int. 44:440-444]가 포함된다. 엔도텔린 펩타이드 길항제인 수많은 설폰아미드가 미국 특허 제5,464,853호, 제5,594,021호, 제5,591,761호, 제5,571,821호, 제5,514,691호, PCT 국제특허출원 제PCT/US 96/31492호 및 국제공개공보 WO 97/27979에 기재되어 있다. 일반적으로, 이와 같이 동정된 화합물은 시험관내 검정에서 약 50 내지 100μM 이하의 농도에서 ETA길항제로서의 활성을 나타낸다. 이러한 수많은 화합물이 또한 생체내 동물 모델에서 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다.
치료제로서의 엔도텔린 길항제 및 효능제
엔도텔린 길항제 또는 효능제 활성을 평가하는 표준 시험관내 검정에서 10-4이하의 IC50또는 EC50농도에서 활성을 나타내는 화합물이 약리학적으로 유용한 것으로 인식되어 왔다[참조: 미국 특허 제5,352,800호, 제5,334,598호, 제5,352,659호, 제5,248,807호, 제5,240,910호, 제5,198,548호, 제5,187,195호 및 제5,082,838호]. 이러한 활성으로 인해, 상기 화합물은 고혈압증, 예를 들면, 말초 순환 기능 장애, 심장 질환, 예를 들면, 협심증, 심근증, 아테롬성 동맥경화증, 심근 경색증, 폐고혈압증, 혈관경련, 혈관성 재협착증, 레이노병, 뇌졸중, 예를 들면, 뇌동맥 경련, 뇌 허혈증, 지방막하 출혈 후의 후기 뇌경련, 천식, 기관지협착, 신부전증, 특히 허혈 후의 신부전증, 사이클로스포린 신독성, 예를 들면, 급성 신부전증, 대장염 뿐만 아니라 기타 염증성 질환, 엔도텔린에 의해 야기되거나 이와 연관된 내독성 쇽, 및 엔도텔린과 관련된 기타 질환을 치료하는데 유용한 것으로 간주된다.
엔도텔린의 수많은 생리학적 효과 및 특정 질환과의 연관성 측면에서, 엔도텔린은 이들 병리생리학적 질환에 결정적인 역할을 하는 것으로 여겨진다[참조: Saito et al.(1990) Hypertension 15:734-738; Tomita et al.(1989) N. Engl. J.Med. 321:1127; Kurihara et al. (1989) J. Cardivasc. Pharmacol. 13(Suppl.5): S13-S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35:1493-1508; Morel et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 167:427-428]. 이러한 질환의 진행 및 치료에 있어서는 엔도텔린 펩타이드 계열의 기능과 구조에 관한 보다 상세한 지식이 있어야만 한다.
엔도텔린 매개되거나 관련된 장애에 대한 추가의 지식을 획득하는 것을 도와주고 이러한 장애 치료제를 개발하기 위해서는, 엔도텔린 활성을 조절하거나 변화시키는 화합물을 개발할 필요가 있다. 특이적 길항제 또는 효능제로서 작용하는 화합물과 같이, 엔도텔린 활성을 조절하는 화합물을 개발하는 것은 엔도텔린의 기능을 밝히는데 도움을 줄 뿐만 아니라 치료학적으로 유용한 화합물을 생산할 수도 있다. 특히, 엔도텔린 펩타이드와 ETA또는 ETB수용체와의 상호작용을 특이적으로 억제시키는 화합물은 엔도텔린 펩타이드의 필수적인 특징을 확인하는데 유용해야 하며, 치료제의 고안에 도움을 주어야 하고, 질환 특이적 치료제로서 작용할 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 수많은 화합물, 특히 설폰아미드 화합물이 강력한 엔도텔린 길항제이므로, 이상적인 임상학적 후보 물질이다. 임상적 용도를 위해서는, 생체내 활성에 대해 최적화된 강력한 화합물 뿐만 아니라 각종 투여 경로에 대해 안정한 제형 및 이에 적합한 제형이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 하나 이상의 엔도텔린 이소펩타이드의 생물학적 활성을 조절하는 능력을 지니며 생체내에서 이러한 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 생체내에서 특이적 엔도텔린 길항제로서의 용도를 지닌 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 엔도텔린 펩타이드와 ETA수용체와의 상호작용을 특이적으로 방해하거나 억제시키는 화합물을 사용하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 유용한 상기 화합물의 제형을 제공하는 것이다. 이들 화합물은 엔도텔린 매개된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료제로서 유용해야 한다.
발명의 요약
설폰아미드, 설폰아미드의 제형 및 엔도텔린 펩타이드와 ETA및/또는 ETB수용체와의 상호작용을 조절하는 방법이 제공된다. 특히, 설폰아미드, 설폰아미드의 제형, 및 ETA또는 ETB수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 방법이 제공된다. 이러한 설폰아미드는 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 푸릴 및 피롤릴 및 페닐 설폰아미드이다.
특히 바람직한 설폰아미드는 티오펜, 푸란, 피롤 또는 벤젠 환이 1개 또는 2개의 수소 치환체만을 갖는 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹에 의해 치환된 N-이소옥사졸릴 티에닐, 푸릴, 피롤릴 및 페닐 설폰아미드이다. 이들 화합물은 아릴 그룹이 2개 이상의 수소 치환체를 갖는 화합물과 비교해서, 소수성과 연관된 독성 효과는 나타내지 않으면서 탁월한 약효, 선택성, 효능, 생물이용성, 생체내 반감기 및/또는 안정성을 나타내는 것으로 여겨진다. 또한, 이들 화합물은 표준 시험관내 및 생체내 독성 시험에서 우수한 특성을 나타내는 것으로 여겨진다.
생체내 투여의 경우에는, 당해 화합물의 잠재적인 용혈성을 저하시키기 위해본원에 제공된 설폰아미드의 적당한 친수성을 달성시키는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이는, 예를 들면, 티오펜, 푸란, 피롤 또는 벤젠 환을 치환하는 아릴 그룹이 사치환, 오치환 또는 육치환, 바람직하게는 사치환 또는 오치환되는 경우에 달성되는 것으로 본 발명에서 밝혀졌다. 아릴 그룹이 사치환되는 경우에는, 바람직하게는 1, 2, 4 및 6 위치에서 치환된다. 1 위치에서의 치환체는 티오펜, 푸란, 피롤 또는 벤젠 환에 결합한다. 2, 4 또는 6 위치에서의 치환체 중의 하나는 바람직하게는 하이드록실, 아세톡시, 카복실, 설포닐, 아실, 헤테로아릴, 옥심, 할라이드, 슈도할라이드 및 카복스아미드 등의 극성 그룹일 것이다. 이러한 치환은 당해 화합물의 엔도텔린 길항제 활성과 친수성을 증진시킨다.
아릴 그룹이 알킬 그룹, 보다 구체적으로는 메틸 그룹과 같은 3개의 비극성 그룹에 의해 치환되는 경우에는, 아릴 그룹이 바람직하게는 오치환 또는 육치환된다. 이러한 오치환된 아릴 그룹에서는, 4번째 치환체가 티오펜, 푸란, 피롤 또는 벤젠 환에 결합하고, 5번째 치환체가 바람직하게는 하이드록실, 아세톡시, 카복실, 설포닐, 아실, 헤테로아릴, 옥심, 할라이드, 슈도할라이드 및 카복스아미드와 같은 극성 그룹이다. 이러한 치환은 치료 목적을 위한 최고 수준의 활성을 달성시키는 데 바람직하다.
이러한 치환 패턴은 생물이용성이 우수하고, 생체내 반감기가 길고/길거나 생체내 효능이 우수한 화합물을 제공해준다. 본원 명세서의 내용에 비추어, 적합한 동물 모델을 사용하여 상기와 같은 최적의 기타 치환체 패턴과 치환체를 실험적으로 결정할 수 있다.
본원에 제공된 제형 및 방법에 사용하기 위한 화합물은 화학식 I의 설폰아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 I에서,
Ar1은 알킬 그룹, 아릴 그룹, 치환된 아릴 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 할라이드를 포함한 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, 알킬 그룹이다.
특히, Ar1은 알킬이거나, 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 환, 특히 3- 또는 5-이소옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐(2-피라지닐 포함), 티아졸릴(2-티아졸릴 포함), 벤조티아디아졸릴(2,1,3-벤조티아디아졸-5-일 포함), 벤즈옥사디아졸릴(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일 포함), 피리미디닐(2-피리미디닐 포함) 또는 치환된 벤젠 그룹(아릴옥시 치환된 벤젠 그룹 포함)이거나, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 탄소 또는 헤테로사이클릭 환이다.
Ar1에 대한 보다 바람직한 그룹은 3- 또는 5-이소옥사졸릴이다. 이들 양태에 있어서, 당해 화합물은 화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물이다:
위의 화학식 IIa 및 화학식 IIb에서,
(ⅰ) R1과 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도 및 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 탄소수 1 내지 약 14의 직쇄상, 측쇄상 또는 사이클릭상이고, 아릴 부분은 탄소수가 약 4 내지 약 16이다)로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나,
(ⅱ) R1과 R2는 함께 -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나,
(ⅲ) R1과 R2는 함께 1,3-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-)을 형성한다.
본원의 보다 바람직한 양태에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 및 H로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드가 아니다.
본원에 제공된 조성물 및 방법에 사용하기 위한 화합물에서, Ar2는 다음 화학식의 티오펜, 푸란, 피롤 또는 페닐 그룹이다:
또는
위의 화학식에서,
M은 -C(Y)-W-, (CH2)mC(Y)(CH2)r, (CH2)mC(Y)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO 또는 (CH2)S(O)n[여기서, n은 0 내지 2이고, m, s 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이며, W는 O, NH 또는 (CH2)z(여기서, z는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3, 보다 바람직하게는 1이다)이고, Y는 O 또는 S이거나, R8및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되지 않거나 치환된 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 보다 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, M은 바람직하게는 -C(Y)-W- 또는 (CH2)z이다]이고,
R3과 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R41(여기서, R41은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬설포닐알킬아미노, 알킬설포닐아릴아미노, 아릴설포닐알킬아미노 또는 아릴설포닐아릴아미노이다), 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하며,
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 (ⅰ) R5, R6, R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미체 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, 설포닐 클로라이드, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH 및 -C(O)N(H)N(H)R50(여기서, R38및 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬으로부터 선택되고, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴과 같은 치환체이다)으로부터 선택되거나,
(ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시또는 알킬렌디티옥시[즉, -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)]를 형성하고, 나머지 R5, R6, R7, R8또는 R9가 위의 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택되며,
X는 -C(R3)=C(R4)-, S, O 또는 NR11{여기서, R11은 탄소수가 30 이하, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15[여기서, n은 0 내지 2이고, R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며, R11및 R15는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아미노산, 1급 및 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈, 리보즈, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16을 포함하는 Z로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(여기서, R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 클로라이드, NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)xOH(여기서, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴 등의 치환체이고, x는 0 내지 14이다)이고, R12는 R11및 Z로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되며, R12와 R16은 함께 알킬렌을 형성할 수 있고, R11, R12, R15및 R16은 각각 Z에 대해 제시된 것 중의 임의의 적절한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다]로부터 선택된다}이다.
본원의 모든 양태에서, X는 바람직하게는 S 또는 -CH=CH-, 보다 바람직하게는 S이다.
특정한 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 수소가 되도록 선택된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 R5, R6, R7, R8및 R9중의 하나 이상이 수소가 되도록 선택된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이고, 단 당해 화합물은 이의 전체 내용이 본원에서 참조로서 인용되는 국제 공개공보 제WO 94/27979호, 제WO 96/31492호, 제WO 98/13366호 및 제WO 98/49162호에 구체적으로 기재되지 않은 화합물이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 R8이 COOH, CONH2또는 페닐이 아니도록 선택된다.
본원에 기재된 화합물 중에서, 약 10μM 미만의 농도에서 엔도텔린 매개된 활성을 약 50% 정도 억제시키거나 증진시키는 화합물이 바람직하다. 바람직하게는 약 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.1μM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.01μM 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001μM 미만의 농도에서 엔도텔린 매개된 활성을 약 50% 정도 억제시키거나 증진시키는 화합물이 보다 바람직하다. 후술되는 바와 같이, 시험관내 검정에서 측정된 IC50농도는 배양 온도에 대한 비선형 함수임을 주지하여야 한다. 본원에 인용된 바람직한 값은 4℃에서 수행된 검정에 대한 값이다. 검정을 24℃에서 수행하는 경우에는, 다소 높은(표 1 참조) IC50농도가 관찰된다. 따라서, 바람직한 IC50농도는 약 10배 정도 더 높다. 더욱이, 이들 화합물 중에서 몇몇 화합물은 표준 동물 모델을 사용하여 측정한 결과, 가장 높은 생물이용성과 안정성을 나타낸다.
본원에 제공된 방법에 사용하기에 가장 바람직한 화합물은 ETA선택적인 화합물, 즉 ETB수용체와 상호작용하기 보다는 실질적으로 낮은 농도(약 10배 이상 낮은, 바람직하게는 100배 정도 낮은 IC50농도)에서 ETA수용체와 상호작용하는 화합물이다. 특히, ETA와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50에서 상호작용하지만, ETB와는 약 10μM 이상의 IC50에서 상호작용하는 화합물, 또는 ETB와는 약 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50에서 상호작용하지만, ETA와는 약 10μM 이상의 IC50에서 상호작용하는 화합물이 바람직하다.
또한 관심있는 것은 당해 설폰아미드의 염, 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 및 프로드럭을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유도체이다. 예를 들면, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 아민 염; 리튬, 칼륨 및 나트륨 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알칼리 금속 염; 바륨, 칼슘 및 마그네슘 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알칼리 토금속 염; 아연을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전이 금속 염; 인산수소나트륨 및 인산이나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염들, 더욱 바람직하게는 나트륨 염; 예를 들면, 염산 및 황산염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무기 산의 염; 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기 산의 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 염이 본원에서 바람직하다. 가장 바람직한 염은 나트륨 염이다.
엔도텔린 길항제 또는 효능제를 투여함으로써 고혈압, 발작, 심장혈관 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 폐고혈압증, 신생아 폐고혈압증, 에리트로포이에틴 매개된 고혈압, 천식 및 기관지협착증을 포함한 호흡기 질환, 염증성 질환, 녹내장 및 부적절한 망막 관류를 포함한 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 내독소 쇽, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 제엽염, 발기 기능장애, 폐경, 골다공증 및 골 대사 장애, 안면 홍조, 이상 응고 패턴, 비뇨생식기 불쾌감 및 심장혈관 질환의 발병률 증가를 포함한 갱년기 질환, 및 중년 여성의 난소 기능 감소와 관련된 기타 질환, 자간전증, 임신 도중 분만의 조절과 관리, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 산화질소 약독화 질환, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응과 관련되거나 혈관수축 또는 이러한 증상을 내포하고 있는 기타 질환을 치료하거나 이러한 증상을 완화시키는 데 유효한 양을 운반하는, 유효 농도의, 본원에 제공된 하나 이상의 설폰아미드 화합물 또는 이러한 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 염, 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 및 프로드럭, 바람직하게는 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 및 인산수소나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는 나트륨 염, 가장 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 적절한 수단 및 경로에 의해 투여하기 위한 약제학적 제형이 또한 제공된다.
이러한 제형은 목적하는 어떠한 경로로든지 투여하기에 적합한 조성물이며, 이의 예로는 용제, 현탁제, 유제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 흡입용 무수 산제, 서방출 제형, 비내 및 호흡기 운반용 에어로졸, 경피 운반용 패치 및 기타 적합한 경로용 조성물이 있다. 이러한 조성물은 경구 투여; 주사용 수성 또는 오일성 용제 또는 유제로서 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 포함한, 주사에 의한 비경구 투여, 경피 투여 및 기타 선택된 경로에 적합해야 한다.
당해 설폰아미드 유도체의 동결건조된 산제, 이의 제조방법, 및 동결건조된 산제의 재구성된 형태를 함유하는 제형이 또한 제공된다. 이러한 산제를 함유하는 바이알, 앰풀, 실린더 및 기타 적합한 용기가 또한 제공된다.
바람직한 제형으로는 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 나트륨 염들, 보다 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 멸균성 동결건조된 산제, 및 캡슐제와 정제가 있다. 유효량 및 유효 농도는 상기 장애의 모든 증상을 완화시키는 데 유효하다.
한 가지 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 염, 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염을 함유하고, 또한 하기의 성분들 중의 하나 이상을 함유하는 동결건조된 고체이다: 완충제, 예를 들면, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트레이트; 가용화제, 예를 들면, 라브라졸(LABRASOL, Gattefosse SA, France에 의해 시판되고 있는 폴리에틸렌 글리콜-8 카프릴 카프릭 글리세라이드), DMSO, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 에탄올, 프로필렌글리콜(PG) 또는 폴리비닐피롤리딘(PVP); 및 당 또는 기타 탄수화물, 예를 들면, 소르비톨 또는 덱스트로즈.
다른 양태에서는, 당해 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 바람직한 양태에서는, 상기 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 염, 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 10 내지 100중량%, 바람직하게는 50 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 75 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 85중량%; 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 부형제 또는 결합제 약 0 내지 25%, 바람직하게는 8 내지 15%; 개질된 전분 또는 셀룰로즈 중합체, 특히 가교 결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 예를 들면, 크로스카르멜로즈 나트륨(크로스카르멜로즈 나트륨 NF는 AC-DI-SOL이란 이름으로 FMC Corporation(Philadelphia, PA)로부터 시판중이다) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 3 내지 7%; 및 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 칼슘 스테아레이트 등의 윤활제 0 내지 2%를 함유하는 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제는, 피복 중합체가 해리된 후 활성제를 즉시 방출시키기 위해 셀룰로즈성 매트릭스를 신속히 파열시키기 위해 제공된다. 모든 양태에서, 활성 성분과 보조 성분의 정확한 양은 실험적으로 결정될 수 있으며, 이는 투여 경로와 치료하고자 하는 장애의 함수이다.
정제로서 투여하기 위한 고체 형태가 또한 본원에서 고려된다. 이의 정확한 양과 조성은 숙련인에 의해 실험적으로 결정될 수 있다.
엔도텔린 펩타이드와 ETA및/또는 ETB수용체와의 상호작용을 조절시키기 위해 이러한 화합물 및 제형을 사용하는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은 상기 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 접촉시킴과 동시에 또는 접촉시킨 후에, 상기 수용체를 하나 이상의 설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 특히 이의 염과 접촉시킴으로써 수행한다.
엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 방법이 제공된다. 이들 방법은 상기 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 접촉시킴과 동시에 또는 접촉시킨 후에, 상기 수용체를 하나 이상의 당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 특히 이의 염과 접촉시킴으로써 수행한다.
고혈압, 천식, 쇽, 안압 상승, 녹내장, 부적절한 망막 관류 및 몇몇 방식에서 엔도텔린 펩타이드에 의해 매개되는 기타 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하거나, 또는 혈관수축과 관련되거나 엔도텔린 길항제 또는 효능제의 투여에 의해 완화되는 질환을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
설폰아미드, 이러한 설폰아미드의 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효량을 투여함으로써 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 약제학적으로 허용되는 담체 중의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 고혈압, 심장혈관 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 폐고혈압증, 신생아 폐고혈압증, 에리트로포이에틴 매개된 고혈압, 천식 및 기관지협착증을 포함한 호흡기 질환 및 염증성 질환, 녹내장 및 부적절한 망막 관류를 포함한 안과 질환,위장 질환, 신부전증, 내독소 쇽, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 제엽염, 발기 기능장애, 폐경, 골다공증 및 골 대사 장애, 안면 홍조, 이상 응고 패턴, 비뇨생식기 불쾌감 및 심장혈관 질환의 발병률 증가를 포함한 갱년기 질환, 및 중년 여성의 난소 기능 감소와 관련된 기타 질환, 자간전증, 임신 도중 분만의 조절과 관리, 산화질소 약독화 질환, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응과 관련된 기타 질환을 포함하는 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 바람직한 치료 방법은 고혈압 및 신부전증을 치료하는 방법이다.
보다 바람직한 치료 방법은 약 10μM 미만, 바람직하게는 약 5μM 미만, 더욱 바람직하게는 약 1μM 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.1μM 미만, 가장 바람직하게는 약 0.05μM 미만의 IC50에서 엔도텔린-1과 ETA수용체와의 상호작용을 억제시키는 하나 이상의 화합물을 사용하는 방법이다. 다른 바람직한 방법은 ETA선택적인 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 ETB선택적인 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 제형을 사용하는 방법이다. 화합물이 ETA선택적인 방법은 혈관확장을 필요로 하는 고혈압 등의 질환을 치료하는 방법이고; 화합물이 ETB선택적인 방법은 기관지확장을 필요로 하는 천식 등의 질환을 치료하는 방법이다.
상기 방법을 실시하는데 있어서, 고혈압, 심장혈관 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 천식을 포함한 호흡기 질환, 염증성 질환, 녹내장 및 부적절한 망막 관류를 포함한 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 면역억제제 매개된 신혈관수축, 에리트로포이에틴 매개된 혈관수축, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽, 폐고혈압증, 신생아 폐고혈압증, 제엽염, 발기 기능장애, 산화질소 약독화 질환, 폐경, 골다공증 및 골 대사 장애, 안면 홍조, 이상 응고 패턴, 비뇨생식기 불쾌감 및 심장혈관 질환의 발병률 증가를 포함한 갱년기 질환, 및 중년 여성의 난소 기능 감소와 관련된 기타 질환, 자간전증, 임신 도중 분만의 조절과 관리, 및 엔도텔린 매개된 생리학적 반응과 관련된 기타 질환을 치료하기 위해 경구, 정맥내, 국부 및 국소 투여용으로 제형화된 치료학적 유효 농도의 화합물을 함유하는 제형의 유효량을 하나 이상의 이들 질환 증상을 나타내는 개개인에게 투여한다. 투여량은 상기 질환 중의 하나 이상의 증상을 완화시키거나 제거하는데 효과적인 양이다.
엔도텔린 수용체 아유형을 동정 및 분리하는 방법이 또한 제공된다. 특히, 기술된 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출, 구별 및 분리하는 방법이 또한 제공된다. 특히, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 엔도텔린 수용체를 검출, 구별 및 분리하는 방법이 제공된다.
또한, 특정한 엔도텔린 수용체 아유형에 대한 이들의 우선적인 친화성을 기준으로 하여 특정한 질환을 치료하는데 사용하기에 적합한 화합물을 동정하는 방법이 또한 제공된다.
포장 재료; 당해 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린 매개된 질환의 증상을 완화시키거나, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 또는 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 데 효과적인 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체; 및 당해 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체가 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화하거나, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키기 위해 사용됨을 지시해주는 라벨을 함유하는 제품이 제공된다.
본 발명은 엔도텔린 계열의 펩타이드의 활성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 엔도텔린 효능제 및 길항제로서의 설폰아미드 및 설폰아미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련인에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공보는 참조로 인용된 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린(ET) 펩타이드에는 실질적으로 엔도텔린-1, 엔도텔린-2 또는 엔도텔린-3의 아미노산 서열을 가지며 강력한 내인성 혈관수축제 펩타이드로서 작용하는 펩타이드들이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 매개된 질환은 비정상적인 엔도텔린 활성에 의해 야기되는 질환 또는 엔도텔린 활성을 억제시키는 화합물이 치료학적으로 사용되는 질환이다. 이러한 질환으로는 고혈압, 심장혈관 질환, 천식, 염증성 질환, 안과 질환, 월경 장애, 산과 질환, 위장 질환, 신부전증, 폐고혈압증, 내독소 쇽, 아나필락시성 쇽 또는 출혈성 쇽이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 엔도텔린 매개된 질환에는 또한, 엔도텔린 농도를 상승시키는, 에리트로포이에틴 및면역억제제와 같은 제제를 사용한 치료에 의해 야기되는 질환이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은, 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 상기 질환을 완화시키거나, 몇몇 방식으로 상기 질환과 연관된 증상을 감소시키는 데 충분한 양이다. 이러한 양은 단일 용량으로 투여하거나, 효과를 나타내는 섭생에 따라 투여할 수 있다. 유효량은 질환을 치료할 수 있지만, 통상적으로는 상기 질환 증상을 완화시키기 위해 투여된다. 통상적으로, 목적하는 증상 완화를 달성하기 위해서는 반복 투여하는 것이 필요하다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 효능제는 엔도텔린 펩타이드와 연관되거나 이에 의해 발생되는 생물학적 활성을 증진시키거나 이를 나타내는 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 길항제는 엔도텔린 자극된 혈관수축 및 수축 및 기타 엔도텔린 매개된 생리학적 반응을 억제시키는 화합물, 예를 들면, 약물 또는 항체이다. 이러한 길항제는 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체와의 상호작용을 방해하거나, 혈관수축과 같은 엔도텔린 이소펩타이드에 대한 생리학적 반응 또는 이의 생활성을 방해함으로써 작용할 수 있다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린 길항제는, 당해 분야의 숙련인에게 공지된 검정에 의해 평가한 결과, 엔도텔린 자극된 혈관수축 또는 기타 반응을 방해하거나 엔도텔린과 엔도텔린-특이적 수용체, 예를 들면, ETA수용체와의 상호작용을 방해한다.
유효한 효능제 및 길항제의 약효는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법을사용하여 평가할 수 있다. 예를 들면, 엔도텔린 효능제 활성은 분리된 랫트 흉곽 대동맥 또는 문맥 고리 절편의 혈관수축을 자극시키는 능력에 의해 확인할 수 있다[참조: Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin"Eur. J. Pharmacol. 165:223-230]. 엔도텔린 길항제 활성은 엔도텔린-유도된 혈관수축을 방해하는 능력에 의해 평가할 수 있다. 이의 예시적 검정이 본 실시예에 제시되어 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 바람직한 IC50농도 범위는 시험 화합물을 ET 수용체 보유 세포와 함께 4℃에서 항온처리한 검정을 참조로 하여 제시된 것이다. 항온처리 단계를 덜 바람직한 24℃에서 수행한 검정에 대한 데이터가 확인되었다. 비교를 위해, 이들 농도가 4℃에서 측정된 농도보다 다소 더 높다는 것을 인지해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 생물이용성 또는 경구 이용성은 흡수 속도와 흡수 정도를 지칭한다. 생물이용성 또는 경구 이용성을 결정하는 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 중의 어느 하나의 생물이용성 또는 경구 이용성은 상기 화합물을 동물에게 투여한 다음, 시간이 경과됨에 따라 혈액 샘플을 채취하여 상기 화합물의 혈중 농도를 측정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다. 생체내 반감기(t1/2)는 혈중 화합물의 농도가 50% 정도 감소되는데 소요되는 시간으로 정의된다. 정맥내 투여에 대한 곡선 아래의 면적을 평가하여, 생물이용성 데이터를 산출시키는, 경구 투여에 대한 곡선 아래의 면적을 평가하는데 사용할 수 있다[참조: Milo Gibal(1991) Biopharmaceutics andPharmacology, 4th edition(Lea and Sediger)].
본원에서 사용된 바와 같은 효능은 특정 화합물에 의해 산출될 수 있는 최대 효과를 지칭한다. 효능은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법으로 결정할 수 있다. 예를 들면, 이는 상기 화합물 및 이의 수용체-작동물질 시스템의 특성에 의해 결정될 수 있으며, 농도-효과 곡선의 플라토(plateau)에 반영된다. 생체내 효능은 동물 모델에서 결정되는 효능을 지칭한다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물의 생체내 효능은 랫트에서 저산소증-유도된 폐고혈압증에 의해 결정될 수 있다[참조: DiCarlo et al.(1995) Am. J. Physiol. 269:L690-L697].
본원에서 사용된 바와 같이, 표준 시험관내 또는 생체내 독성 시험에서 양호한 특성을 나타내는 화합물은 당해 화합물이 공지된 엔도텔린 길항제와 비교하여 개선된 내성을 증명함을 의미한다. 특히, 본원에 기재된 바와 같이, P450 효소, 특히 CP4502C9, 2C19 및 3A4 효소의 억제에 대해 보다 높은 IC50값을 나타내는 화합물이 표준 시험관내 독성 시험에서 양호한 특성을 나타낸다. 표준 생체내 급성 저산소증 모델에서 평균 폐 동맥압(MPAP)의 증가를 50% 억제하는 데 있어서 보다 높은 용량이 요구되는 화합물이 생체내에서 양호한 특성을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은 엔도텔린의 생물학적 활성 또는 생활성은 생체내에서 엔도텔린에 의해 유도되거나, 증진되거나 또는 영향을 받은 모든 활성을 포함한다. 이에는 또한, 특정한 수용체와 결합하는 능력 및 혈관수축과 같은 작용성 반응을 유도하는 능력이 포함된다. 이는 본원에 예시된 바와 같은 생체내 검정 또는 시험관내 검정에 의해 평가할 수 있다. 관련 활성으로는 혈관수축, 혈관이완 및 기관지확장이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, ETB수용체는 혈관 내피 세포에서 나타나는 것으로 여겨지며 혈관확장 및 기타 반응을 매개할 수 있는 반면; 엔도텔린-1 특이적인 ETA수용체는 평활근에서 발생되어 혈관수축과 연계되어 있다. 이러한 활성을 측정하거나 검정하기 위해 당해 분야의 숙련인에게 공지된 모든 방법을 사용하여 이러한 활성을 평가할 수 있다[참조: Spokes et al.(1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S191-S192; Spinella et al.(1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7443-7446; Cardell et al.(1991) Neurochem. Int. 18:571-574; 및 본원의 실시예].
본원에서 사용된 바와 같은 IC50은 반응을 측정하는 검정에서 조직 수용체에 대한 엔도텔린의 결합과 같은 이러한 최대 반응을 50% 정도 억제시키는 특정한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 EC50은 특정한 시험 화합물에 의해 유도되거나, 유발되거나 또는 증진되는 특정한 반응의 최대 발현도의 50%에서 용량-의존적인 반응을 나타내는 특정한 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 ETA선택적인 설폰아미드는 ETB수용체보다는 ETA수용체에 대하여 약 10배 이상 더 낮은 IC50을 나타내는 설폰아미드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 ETB선택적인 설폰아미드는 ETA수용체보다는 ETB수용체에 대하여 약 10배 이상 더 낮은 IC50을 나타내는 설폰아미드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 기타 유도체에는 이러한 유도체화에 대한 공지된 방법을 사용하여 당해 분야의 숙련인에 의해 제조될 수 있고 상당한 독성 효과를 나타내지 않으면서 동물이나 사람에게 투여될 수 있으며 약제학적으로 활성이거나 프로드럭인 화합물을 생성시키는 염, 에스테르 및 기타 유도체가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염; 전이 금속 염, 예를 들면, 아연 염, 구리 염 및 알루미늄 염; 다가 양이온성 짝이온 염, 예를 들면, 암모늄 및 치환된 암모늄 염; 유기 아민 염, 예를 들면, 하이드록시알킬아민 및 알킬아민; 무기 산의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드 및 설페이트, 유기산의 염, 예를 들면, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상응하는 에스테르도 본원에 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "나트륨 염들"은 짝이온이 Na+를 포함하고 HPO4 2-등의 기타 이온을 포함할 수 있는 모든 나트륨 화합물의 염을 지칭하고; "나트륨 염"(나트륨 염들이기 보다는)은 구체적으로 Na+가 짝이온인 염을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 치료는 상태, 질환 또는 장애의 증상을 완화시키거나 유리하게 변화시키는 모든 방식을 의미한다. 치료는 또한 피임약으로서의 용도와 같은 본원의 조성물의 약제학적 용도를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 특정한 약제학적 조성물을 투여함으로써 특정한 질환의 증상을 완화시키는 것은 이것이 영구적이든 일시적이든, 지속적이든 순간적이든지 간에 이러한 조성물의 투여에 기인되거나 이와 연관될 수 있는 모든 증상의 약화를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 '실질적으로 순수한'은, 이러한 순도를 평가하기 위해 당해 분야의 숙련인에 의해 사용된 표준 분석 방법, 예를 들면, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정할 경우 용이하게 검출가능한 불순물이 함유되어 있지 않은 것으로 보일 만큼 충분히 균질하거나, 추가의 정제 공정이 해당 물질의 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물리적 및 화학적 특성을 검출가능한 수준으로 변화시키지 않을 만큼 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 당해 화합물의 정제 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우에서는 추가의 정제 공정이 화합물의 특이 활성을 증가시킬 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 생물학적 활성은 화합물의 생체내 활성 또는 화합물, 조성물 또는 기타 혼합물의 생체내 투여시 발생되는 생리학적 반응을 지칭한다. 따라서, 생물학적 활성은 이러한 화합물, 조성물 및 혼합물의 치료학적 효과 및 약제학적 활성을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 제형의 증가된 안정성은 제형을 제조한 후 소정의 시간에 당해 분야의 숙련인에게 공지된 분석, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피 등에 의해 측정된, 당해 제형 내에 존재하는 활성 성분의 비율(%)이 제형을 제조한 후 동일한 시간에서 또 다른 제형에 존재하는 활성 성분의 비율보다 훨씬 더 높다는 것을 의미한다. 이러한 경우, 전자의 제형은 후자의 제형에 비해 안정성이 증가되었다고 언급한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 프로드럭은 생체내 투여시 대사되거나 그렇지 않으면 당해 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 프로드럭을 제조하기 위해서는, 약제학적으로 활성인 화합물을 변형시켜 활성 화합물이 대사 공정에 의해 재생되도록 한다. 이러한 프로드럭은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변화시키거나, 부작용 또는 독성을 차단시키거나, 약물의 향미를 증진시키거나 또는 약물의 기타 특징 또는 성질을 변화시키도록 고안될 수 있다. 생체내 약력학적 과정과 약물 대사에 관한 지식을 통하여, 당해 분야의 숙련인은 일단 약제학적 활성 화합물이 공지되어 있으면, 이의 프로드럭을 고안할 수 있다[참조: Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]. 예를 들면, 석시닐-설파티아졸은 변화된 수송 특징을 나타내는 4-아미노-N-(2-티아졸릴)벤젠설폰아미드(설파티아졸)의 프로드럭이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 산 동배체(acid isostere)는 생리학적 pH에서 상당히 이온화되는 그룹을 의미한다. 적합한 산 동배체의 예로는 설포, 포스포노,알킬설포닐카바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카바모일 또는 헤테로아릴설포닐카바모일이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 할로 또는 할라이드는 할로겐 원자 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 슈도할라이드는 할라이드와 거의 유사하게 행동하는 화합물이다. 이러한 화합물은 할라이드와 동일한 방식으로 사용되고 처리될 수 있다(X-; 여기서, X는 Cl 또는 Br 등의 할로겐이다). 슈도할라이드에는 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트 및 아지드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 할로알킬은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 대체되는 저급 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬은 바람직하게는 탄소수 약 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄소수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹이다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 알킬 직쇄에 부착된 것을 의미한다. 이러한 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 카복시, 포밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 메탄산, 에탄산, 프로판산, 에탄설핀산 및 에탄 설폰산이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 저급이라는 용어는 탄소수 약 6 이하의 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타낸다. 이는 또한, 환 내에 6개 이하의 원자를 함유하는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내는 데에도 사용된다. 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 탄소원자가 약 6개 미만인 탄소쇄를 지칭한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분을 포함하는 본원에 제공된 화합물의 바람직한 양태에서는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐 부분을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 약 2 내지 약 10의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄 내에 2 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 또는 저급 알케닐 그룹이 알케닐 직쇄에 부착된 것을 의미한다. 이러한 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로, 카복시, 포밀, 설포, 설피노, 카바모일, 아미노 및 이미노를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, 카복시에테닐, 카복시프로페닐, 설피노에테닐 및 설포노에테닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알키닐은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 약 2 내지 약 10의 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이 알키닐 직쇄에 부착된 것을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 아릴은 탄소수 3 내지 15 또는 16, 바람직하게는 5 내지 10의 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹으로는 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸(여기서, 치환체는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시이다) 등의 그룹이 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 아릴 그룹은 환 구조 내에 7개 미만의 탄소를 함유하는 저급 아릴 그룹이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬, 알콕시, 카보닐 등의 명명법을 당해 분야의 숙련인에게 일반적으로 인지된 바와 같이 사용한다. 예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같은 알킬은 1개 이상의 탄소를 함유하는 포화 탄소쇄를 지칭하고; 이러한 쇄는 직쇄 또는 측쇄일 수 있거나 사이클릭 부분을 포함하거나 사이클릭일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 지환족은 사이클릭인 아릴 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄소쇄를 지칭하고, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 각각 1개 이상의 불포화 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 사이클릭 탄소쇄를 지칭한다. 탄소쇄의 사이클릭 부분은 1개의 환 또는 2개 이상의 융합된 환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알케닐은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 탄소수 약 3 내지 약 10의 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환의 예로는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이 있고; 사이클로헥세닐이 바람직하다. 폴리사이클릭 사이클로알케닐의 예는 노르보르닐레닐이다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 할로 또는 알킬에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 대체되는 저급 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 RO-(여기서, R은 할로알킬 그룹이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카복스아미드"는 화학식 RpCONH2의 그룹(여기서, R은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 및 저급 아릴로부터 선택되고, p는 0 또는 1이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 -C(O)NHR(여기서, R은 수소, 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "디알킬아미노카보닐"은 -C(O)NR'R(여기서, R' 및 R은 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 알킬 또는 저급 아릴로부터 독립적으로 선택된다)을 지칭하고; "카복스아미드"는 화학식 NR'COR의 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카보닐"은 -C(O)OR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시" 및 "티오알콕시"는 RO- 및 RS-(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 RO-(여기서, R은 할로알킬 그룹이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노카보닐"은 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 -C(O)NHR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 아릴, 바람직하게는 저급 아릴이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카보닐"은 -C(O)OR(여기서, R은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄소쇄를 지칭하고; 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐은 하나 이상의 불포화 삼중 결합을 갖는 사이클릭 탄소쇄를 지칭한다. 탄소쇄의 사이클릭 부분은 1개의 환 또는 2개 이상의 융합 환을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬렌디옥시는 -O-알킬-O- 그룹(여기서, 알킬 그룹은 앞서 기재된 바와 같다)을 의미한다. 알킬렌디옥시의 대체 동족체는 1개 또는 2개의 산소원자가 S, N, NH, Se과 같이 유사하게 작용하는 원자 또는 원자 그룹에 의해 대체되는 알킬렌디옥시를 의미한다. 대체 알킬렌디옥시 그룹의 예는 에틸렌비스(설판디일)이다. 알킬렌티옥시옥시는 -S-알킬-O- 또는 -O-알킬-S-이고, 알킬렌디티옥시는 -S-알킬-S-이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 환 시스템 내의 1개 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원소(들), 예를 들면, 질소, 산소 또는 황으로 대체되는 방향족 모노사이클릭 또는 융합된 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 융합 환을 함유하고 각 환에 약 3 내지 약 7개의 구성원을 포함한다. "아릴 그룹"과 유사하게, 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 피라지닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 푸리닐, (2- 또는 3-)티에틸, (2-, 3- 또는 4-)피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴이 있다. 바람직한 헤테로아릴 그룹에는 5 내지 6원 질소 함유 환, 예를 들면, 피리미디닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알콕시카보닐은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시- 및 에톡시카보닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 카바모일은 -CONH2를 의미한다. 본원에 기재된 모든 그룹의 경우와 같이, 이들 그룹도 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 치환된 카바모일 그룹으로는 -CONY2Y3[여기서, Y2및 Y3은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아르알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카복시(카복시 치환된 저급 알킬), 카복시(하이드록시 치환된 저급 알킬), 카복시(헤테로아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)을 들 수 있으며, 단 Y2및 Y3중의 하나만이 수소일 수 있으며, Y2및 Y3중의 하나가 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬), 카바모일(저급 알킬), 알콕시카보닐(저급 알킬) 또는 알콕시카보닐(아릴 치환된 저급 알킬)인 경우에는 다른 Y2및 Y3가 수소 또는 알킬이다] 등의 그룹이 포함된다. 바람직한 Y2및 Y3은 독립적으로 수소, 알킬, 시아노(저급 알킬), 아르알킬, 헤테로아르알킬, 카복시(저급 알킬), 카복시(아릴 치환된 저급 알킬) 및 카바모일(저급 알킬)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 이의 상응하는 모든 N-(4-할로-3-메틸-5-이소옥사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이소옥사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이소옥사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이소옥사졸릴), N-(4,5-디메틸-3-이소옥사졸릴) 유도체는 Ar2가 구체적으로 제시된 화합물과 동일하고, Ar1이 N-(4-할로-3-메틸-5-이소옥사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이소옥사졸릴), N-(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴), N-(4-할로-5-메틸-3-이소옥사졸릴), N-(4-할로-3-메틸-5-이소옥사졸릴) 또는 N-(4,5-디메틸-3-이소옥사졸릴)(여기서, 할로는 모든 할라이드, 바람직하게는 Cl 또는 Br이다)인 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 모든 보호 그룹, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는, 달리 언급되지 않는다면, 이들 통상의 활용에 따라 인식된 약어이거나 생화학적 명명법에 대한 IUPAC-IUB 협정에 따른다[참조: (1972)Biochem. 11:942-944].
A. 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 화합물
엔도텔린 매개된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 사용하여 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는 조성물과 방법이 제공된다. 특히, 본원에 기재된 화합물은 아릴 치환된 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 또는 페닐 설폰아미드(여기서, 아릴 그룹은 사치환, 오치환 또는 육치환, 바람직하게는 사치환 또는 오치환된다)이다. 특히 바람직한 설폰아미드는 N-이소옥사졸릴 티오펜 설폰아미드(여기서, 티오펜은 단지 1개 또는 2개의 수소 치환체를 갖는 아릴 그룹에 의해 치환된다)이다. 아릴 그룹이 사치환되는 경우에는, 바람직하게는 1, 2, 4 및 6 위치에서 치환될 것이고, 이들 치환체들 중의 하나가 하이드록실, 아세톡시, 카복실, 설포닐, 아실, 헤테로아릴, 옥심, 할라이드, 슈도할라이드 및 카복스아미드 등의 극성 그룹일 것이다. 아릴 그룹이 알킬 그룹, 보다 구체적으로는 메틸 그룹과 같은 비극성 그룹에 의해 2, 4 및 6 위치에서 치환되는 경우에는, 아릴 그룹이 바람직하게는 오치환 또는 육치환될 것이다. 오치환된 아릴 그룹에서는, 4번째 치환체가 티오펜, 푸란, 피롤 또는 벤젠 환에 결합하고, 5번째 치환체가 바람직하게는 하이드록실, 아세톡시, 카복실, 설포닐, 아실, 헤테로아릴, 옥심, 할라이드, 슈도할라이드 및 카복스아미드와 같은 극성 그룹일 것이다.
본원에 기재된 화합물은 생체내 동물 모델 및 기타 적합한 모델에서 우수한 생물이용성, 비교적 긴 생체내 반감기, 우수한 내성 및 우수한 내성 및 우수한 효능을 나타낸다.
본원에 상세히 기재된 양태에 있어서, Ar1은 3- 또는 5-이소옥사졸릴이고,설폰아미드는 화학식 IIIa 내지 화학식 IIId의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 IIIa 내지 화학식 IIId에서,
(ⅰ) R1과 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도 및 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 탄소수 1 내지 약 14의 직쇄상, 측쇄상 또는 사이클릭상이고, 아릴 부분은 탄소수가 약 4 내지 약 16이다)로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나,
(ⅱ) R1과 R2는 함께 -(CH2)n(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나,
(ⅲ) R1과 R2는 함께 1,3-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-)을 형성하고,
M은 -C(Y)-W-, (CH2)mC(Y)(CH2)r, (CH2)mC(Y)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r,(CH2)mC(Y)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO 또는 (CH2)S(O)n[여기서, n은 0 내지 2이고, m, s 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3이며, W는 O, NH 또는 (CH2)z(여기서, z는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3, 보다 바람직하게는 1이다)이고, Y는 O 또는 S이거나, R8및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되지 않거나 치환된 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 보다 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하며, M은 바람직하게는 -C(Y)-W- 또는 (CH2)z이다]이고,
R3과 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R41(여기서, R41은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬설포닐알킬아미노, 알킬설포닐아릴아미노, 아릴설포닐알킬아미노 또는 아릴설포닐아릴아미노이다), 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하며,
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 (ⅰ) R5, R6, R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미체 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, 설포닐 클로라이드, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH 및 -C(O)N(H)N(H)R50(여기서, R38및 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬으로부터 선택되고, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴과 같은 치환체이다)으로부터 선택되거나,
(ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시[즉, -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)]를 형성하고, 나머지 R5, R6, R7, R8또는 R9가 위의 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택되며,
X는 -C(R3)=C(R4)-, S, O 또는 NR11{여기서, R11은 탄소수가 30 이하, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15[여기서, n은 0 내지 2이고, R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며, R11및 R15는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아미노산, 1급 및 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈, 리보즈, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16을 포함하는 Z로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(여기서, R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 클로라이드, NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)xOH(여기서, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴 등의 치환체이고, x는 0 내지 14이다)이고, R12는 R11및 Z로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되며, R12와 R16은 함께 알킬렌을 형성할 수 있고, R11, R12, R15및 R16은 각각 Z에 대해 제시된 것 중의 임의의 적절한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다]로부터 선택된다}이다.
본원의 모든 양태에서, X는 바람직하게는 S 또는 -C(R3)=C(R4)-, 보다 바람직하게는 S 또는 -CH=CH-, 가장 바람직하게는 S이다.
한 가지 양태에 있어서, M은 바람직하게는 -C(Y)-W-이고, 본원에 제공된 조성물 및 방법에서 사용되는 화합물은 다음 화학식 IVa 내지 IVd의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 IVa 내지 화학식 IVd에서,
R1내지 R9, X, Y, W, Y1, Y2, a 및 b는 위에서 기재한 바와 같다.
이들 양태에 있어서, X가 S 또는 -CH=CH-, 바람직하게는 S이고,
R1이 할로 또는 저급 알킬이며,
R2가 저급 알킬이고,
R3과 R4가 각각 수소이며,
R5가 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이고,
R6이 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이며,
R7이 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50또는 OS(O)2NR38R39(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬로부터 선택된다)이고,
x와 y가 각각 독립적으로 0 내지 14이며,
R50이 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이고,
Y 및 R8이, (i) Y는 O이고 R8은 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이거나,
(ii) Y와 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 보다 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 바람직하게는 Y와 R8은 함께 -CO-N= 또는 -CO-C(CN)=을 형성하는 경우 중에서 선택되고,
R9가 H이며,
Y1과 Y2가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
a가 Y2가 탄소이면 1이고, Y2가 질소이면 0이며,
b가 Y1이 탄소이면 1이고, Y1이 질소이면 0이며,
W가 NH인 화학식 IV의 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 양태에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 2-치환된-3-설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 V에서,
X는 S 또는 -CH=CH-, 바람직하게는 S이고,
R1은 할로 또는 저급 알킬이며,
R2는 저급 알킬이고,
R3과 R4는 각각 수소이며,
R5는 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이고,
R6은 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이며,
R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50또는 OS(O)2NR38R39(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬로부터 선택된다)이고,
x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며,
R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이며,
Y와 R8은 (i) Y가 O이고 R8이 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이거나,
(ii) Y와 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 보다 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 바람직하게는 Y와 R8은 함께 -CO-N= 또는 -CO-C(CN)-을 형성하는 경우 중에서 선택되고,
R9는 H이며,
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
a는 Y2가 탄소이면 1이고, Y2가 질소이면 0이며,
b는 Y1이 탄소이면 1이고, Y1이 질소이면 0이며,
W는 NH이다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 화학식 V의 화합물에서 R1은 할라이드 또는 저급 알킬, 바람직하게는 Cl 또는 Me, 보다 바람직하게는 Me이다. 이들 양태에 있어서, R2는 저급 알킬, 바람직하게는 Me이고, R3과 R4는 각각 H이다.
본원에 상세히 기재된 양태에 있어서, 화학식 V의 화합물에서 R5는 Me 또는 아세틸, 바람직하게는 Me이고,
R6은 Me, 아세틸 또는 2-옥사졸릴, 바람직하게는 Me이며,
R7은 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-사이클로프로필, 하이드록시 또는 SO2NH-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴), 바람직하게는 H이고,
Y와 R8은 (i) Y가 O이고 R8이 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH3-t-Bu), SO2Me, 2-옥사졸릴, SO2-이소프로필, SO2-n-프로필, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-프로필 또는 에틸이거나,
(ii) Y와 R8이 함께 -CO-N= 또는 -CO-C(CN)=를 형성하는 경우 중에서 선택되고,
R9는 H이며,
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소, 바람직하게는 탄소이고,
a는 Y2가 탄소이면 1이고, Y2가 질소이면 0이며,
b는 Y1이 탄소이면 1이고, Y1이 질소이면 0이며,
W는 NH이다.
따라서, 바람직한 양태에 있어서, 화학식 V의 화합물에서 X는 S이고, R1은 Cl 또는 Me, 바람직하게는 Me이며, R2는 Me이고, R3, R4및 R9는 H이며, Y는 O이고, W는 NH이며, Y1과 Y2는 각각 탄소이다. 이들 양태에 있어서, 당해 화합물은 화학식 VI의 티오펜 설폰아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 VI에서,
R1은 Cl 또는 Me, 바람직하게는 Me이고,
R5는 Me 또는 아세틸, 바람직하게는 Me이며,
R6은 Me, 아세틸 또는 2-옥사졸릴, 바람직하게는 Me이고,
R7은 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-사이클로프로필, 하이드록시 또는 SO2NH-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴), 바람직하게는 H이며,
R8은 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-옥사졸릴, SO2-이소프로필, SO2-n-프로필, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-프로필 또는 에틸이다.
본원의 가장 바람직한 양태에 있어서, R1, R5및 R6은 Me이고, R7은 수소이며, R8은 C(O)Me이다.
또다른 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물에서 Y1과 Y2는 각각 질소이다. 이들 양태에 있어서, a와 b는 각각 바람직하게는 0이고, 다른 치환체는 위에서 정의한 바와 같다. 바람직한 양태에 있어서, R5, R6및 R8은 알킬, 바람직하게는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 Me이고, Y는 O이며, W는 NH이다. 보다 바람직한 양태에 있어서, R3과 R4는 각각 H이고, X는 S이다. 따라서, 본 양태의 화합물은 N-(5-이소옥사졸릴) 2- 또는 3-(5-피리미디닐아미노카보닐)티오펜 설폰아미드이다.
상기 양태의 바람직한 화합물에는 N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(3,4,6-트리메틸-2-프로파노일페닐)-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(1-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜 카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2-[(디메틸아미노)카보닐]-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜 카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2,4-디메틸-6-[(메틸옥시)에탄이미도일]페닐}-2-티오펜 카복스아미드, 3-{[(3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오페닐)-카보닐]아미노}-2,4,6-트리메틸페닐-N,N-디메틸설파메이트, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{3-[(사이클로프로필메틸)-옥시]-2,4,6-트리메틸페닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4,6-트리메틸-5-피리미디닐)-2-티오펜카복스아미드, N-(2-아세틸-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드, N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(4,6-디아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-[2-(메틸설포닐)아세틸]-페닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-{[메틸(2,2-디메틸프로필)아미노]-카보닐}페닐)-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(메틸설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]-설포닐}-N-[2,4-디메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(2-프로필설포닐)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(프로필설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]-설포닐}-N-(2-에틸-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2,6-디메틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(6,8-디메틸-4-하이드록시-2-벤조피리미디닐)티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(3-시아노-4-하이드록시-6,8-디메틸벤조[b]피리딘-2-일)티오펜-3-설폰아미드가 포함된다.
다른 양태에 있어서, X는 -C(R3)=C(R4)-이고, 당해 화합물은 다음 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 VIIa 및 화학식 VIIb에서,
(ⅰ) R1과 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오,알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도 및 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 탄소수 1 내지 약 14의 직쇄상, 측쇄상 또는 사이클릭상이고, 아릴 부분은 탄소수가 약 4 내지 약 16이다)로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나,
(ⅱ) R1과 R2는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나,
(ⅲ) R1과 R2는 함께 1,3-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-)을 형성하고,
W는 O, NH 또는 (CH2)z(여기서, z는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3, 보다 바람직하게는 1이다)이며,
Y는 O 또는 S이거나, R8및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되지 않거나 치환된 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 5 또는 6원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 보다 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
M은 바람직하게는 -C(Y)-W- 또는 (CH2)z이며,
R3과 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R41(여기서, R41은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬설포닐알킬아미노, 알킬설포닐아릴아미노, 아릴설포닐알킬아미노 또는 아릴설포닐아릴아미노이다), 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하며,
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
a와 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 (i) R5, R6, R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미체 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, -C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH 및 -C(O)N(H)N(H)R50(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬로부터 선택되며, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴을 포함한 치환체이다)으로부터 선택되거나,
(ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시[즉, -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)]를 형성하고, 나머지 R5, R6, R7, R8또는 R9가 위의 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택된다.
특정한 양태에 있어서, 화학식 VII의 화합물에서 R3, R4및 R9는 H이고, Y는O이며, W는 NH이다. 바람직한 양태에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 및 H로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드가 아니다. R1은 바람직하게는 저급 알킬 또는 할라이드, 보다 바람직하게는 Me 또는 Cl이다. R2는 바람직하게는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 Me이다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 당해 화합물은 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 VIII에서,
R1은 저급 알킬 또는 할라이드, 바람직하게는 Me 또는 Cl이고,
R5는 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이며,
R6은 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이고,
R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50또는 OS(O)2NR38R39이며,
R8은 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이다.
보다 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 R5가 Me 또는 아세틸, 바람직하게는 Me이고, R6이 Me, 아세틸 또는 2-옥사졸릴, 바람직하게는 Me이며, R7이 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-사이클로프로필, 하이드록시 또는 SO2NH-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴), 바람직하게는 H이고, R8이 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-옥사졸릴, SO2-이소프로필, SO2-n-프로필, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-프로필 또는 에틸인 화학식 VIII의 화합물이다. 따라서, 바람직한 양태에 있어서 당해 화합물은 R5와 R6이 Me이고 R7이 H인 화학식 VIII의 화합물이다. 이들 양태에 있어서, R8은 가장 바람직하게는 C(O)Me이다.
본원의 바람직한 화학식 VIII의 화합물에는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐아미노카보닐)벤젠설폰아미드가 포함된다.
다른 양태에 있어서, 당해 화합물은 M이 (CH2)z(여기서, z는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 3, 보다 바람직하게는 1이다)인 화학식 I의 화합물이다. 따라서, 보다 바람직한 양태에 있어서 화학식 I의 화합물은 다음 화학식 IXa 내지 화학식 IXd의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 IXa 내지 화학식 IXd에서,
(ⅰ) R1과 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도 및 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 탄소수 1 내지 약 14의 직쇄상, 측쇄상 또는 사이클릭상이고, 아릴 부분은 탄소수가 약 4 내지 약 16이다)로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나,
(ⅱ) R1과 R2는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나,
(ⅲ) R1과 R2는 함께 1,3-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-)을 형성하고,
R3과 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R41(여기서, R41은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬설포닐알킬아미노, 알킬설포닐아릴아미노, 아릴설포닐알킬아미노 또는 아릴설포닐아릴아미노이다), 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하며,
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
a와 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 (i) R5, R6, R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미체 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, -C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH 및 -C(O)N(H)N(H)R50(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬로부터 선택되며, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴을 포함한 치환체이다)으로부터 선택되거나,
(ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시[즉, -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)]를 형성하고, 나머지 R5, R6, R7, R8또는 R9가 위의 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택되며,
X는 -C(R3)=C(R4)-, S, O 또는 NR11{여기서, R11은 탄소수가 30 이하, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R15및 S(O)nR15[여기서, n은 0 내지 2이고, R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이며, R11및 R15는 본원에 정의된 바와 같이, 수소, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아미노산, 1급 및 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈, 리보즈, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16(여기서, n은 0 내지 2이다), NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16및 CONR12R16을 포함하는 Z로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체(여기서, R16은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 클로라이드, NHR50, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴 또는 -(CH2)xOH(여기서, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴 등의 치환체이고, x는 0 내지 14이다)이고, R12는 R11및 Z로부터 독립적으로 선택되는 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, C(O)R17및 S(O)nR17(여기서, R17은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐이고, n은 0 내지 2이다)로부터 선택되며, R12와 R16은 함께 알킬렌을 형성할 수 있고, R11, R12, R15및 R16은 각각 Z에 대해 제시된 것 중의 임의의 적절한 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다)에 의해 치환되거나 치환되지 않는다]로부터 선택된다}이다.
이들 양태에 있어서, R3과 R4는 바람직하게는 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고, X는 바람직하게는 S이다. 보다 바람직한 양태에 있어서, 화학식 IX의 화합물은 2 위치에서 벤질 그룹으로 치환된 벤조티오펜-3-설폰아미드이다. 따라서, 보다 바람직한 양태에 있어서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 Xa 또는 화학식 Xb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다:
위의 화학식 Xa 및 화학식 Xb에서,
(ⅰ) R1과 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도 및 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 탄소수 1 내지 약 14의 직쇄상, 측쇄상 또는 사이클릭상이고, 아릴 부분은 탄소수가 약 4 내지 약 16이다)로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나,
(ⅱ) R1과 R2는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나,
(ⅲ) R1과 R2는 함께 1,3-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-)을 형성하고,
Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며,
a와 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 (i) R5, R6, R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미체 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, -C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH 및 -C(O)N(H)N(H)R50(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬로부터 선택되며, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이다)으로부터 선택되거나,
(ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시[즉, -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-(여기서, n은 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2이다)]를 형성하고, 나머지 R5, R6, R7, R8및 R9가위의 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택된다.
보다 바람직한 양태에 있어서, 당해 화합물은 R1이 할로 또는 저급 알킬이고, R2가 저급 알킬이며, R5가 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이고, R6이 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이며, R7이 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50또는 OS(O)2NR38R39(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, 바람직하게는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 할로알킬로부터 선택되며, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이다)이고, R8이 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이며, R9가 H이고, Y1과 Y2가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, a가 Y2가 탄소이면 1이고 Y2가 질소이면 0이며, b가 Y1이 탄소이면 1이고 Y1이 질소이면 0인 화학식 X의 화합물이다.
이들 양태에 있어서, Y1과 Y2는 바람직하게는 탄소이고, a와 b는 각각 1이며, R5, R6및 R8은 바람직하게는 저급 알킬, 보다 바람직하게는 Me이고, R7은 바람직하게는 H 또는 SO2NHR50(여기서, R50은 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 이소옥사졸릴, 가장 바람직하게는 4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴이다)이다.
이러한 양태의 바람직한 화합물에는 N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노설포닐-2,4,6-트리메틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드가 포함된다.
또한, 흥미로운 것은 설폰아미드의 염, 에스테르, 산 및 염기, 용매화물, 수화물 및 프로드럭을 포함하는 임의의 약제학적으로 허용되는 유도체이다. 약제학적으로 허용되는 염, 특히 알칼리 금속 염, 가장 바람직하게는 나트륨 염이 바람직하다.
특히 바람직한 유도체는 W가 알킬렌, 보다 특히 CH2인 본원에 기재된 화합물의 염이다. 이들 유도체 중에서 바람직한 염은 나트륨 염이다.
모든 양태에 있어서, 바람직한 치환체는 또한 예시되는 화합물을 제시한 하기 표 1을 참조로 하여 결정할 수 있다. 바람직한 화합물은 가장 높은 활성을 지니는 표 1의 화합물이고, 바람직한 치환체는 가장 높은 활성(가장 낮은 농도에서의 활성)을 갖는 화합물의 치환체이다.
화합물 ETA활성*
N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[(3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드 1.0
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드 18.1
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 38.0
N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드 18.6
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(3,4,6-트리메틸-2-프로파노일페닐)-2-티오펜카복스아미드 23.9
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(1-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜 카복스아미드 26.4
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2-[(디메틸아미노)카보닐]-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜 카복스아미드 14.4
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2,4-디메틸-6-[(메틸옥시)에탄이미도일]페닐}-2-티오펜 카복스아미드 23.6
3-{[(3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티에닐)카보닐]아미노}-2,4,6-트리메틸페닐-N,N-디메틸설파메이트 0.3
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{3-[(사이클로프로필메틸)옥시]-2,4,6-트리메틸페닐}-2-티오펜카복스아미드 9.4
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4,6-트리메틸-5-피리미디닐)-2-티오펜카복스아미드 2.0
N-(2-아세틸-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드 103.8
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드 55.7
N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드 20.7
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(4,6-디아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐-2-티오펜카복스아미드 0.1
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-[2-(메틸설포닐)아세틸]페닐}-2-티오펜카복스아미드 13.7
화합물 ETA활성*
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-{[메틸(2,2-디메틸프로필)아미노]카보닐}페닐)-2-티오펜카복스아미드 2.7
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(메틸설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드 64.1
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2,4-디메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드 17.9
3-{[(4-클로로-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(2-프로필설포닐)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜카복스아미드 --
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(프로필설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드 --
3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-아세틸-4,5-메틸렌디옥시페닐)-2-티오펜카복스아미드 0.05
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드 2.4
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-(2,4,6-트리메틸페닐아세틸)티오펜 6.4
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(3-메톡시카보닐-2,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드 4.7
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-아세틸-4,5-메틸렌디옥시페닐)-2-티오펜카복스아미드 0.15
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-카바모일-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드 1.04
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-카복실-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드 0.05
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-에틸-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드 3.8
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2,6-디메틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드 1.1
* N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드에 대한 ETA길항제 활성
-- 데이타는 입수할 수 없거나 100μM에서의 억제(%)로서 측정한다.
본원에서 제공된 화합물은 또한 공지된 엔도텔린 길항제와 비교하여 개선된 약력학 특성을 나타낸다(하기 표 2 참조). 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본원에서 제공된 화합물은 공지된 엔도텔린 길항제와 비교하여 증가된 경구 이용성 및선택성을 갖는다. 예를 들면, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜-카복스아미드는 경구 이용성이 148.1%이고, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드는 경구 이용성이 43.6%이다. 또한, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드는 ETB수용체보다는 ETA수용체에 대한 길항작용에 있어서 선택성이 441,000이고, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드는 동일한 검정에서 선택성이 20,950이다.
표 2는 또한 시험관내 및 생체내 시험에 있어서 공지된 엔도텔린 수용체 길항제와 비교하여 본원에 제공된 화합물의 개선된 내성을 입증하는 데이타를 제공한다(실시예 24 참조). 예를 들면, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드는 CP4502C9, 2C19 및 3A4 효소의 억제를 측정하는 시험관내 검정에서 IC50값이 각각 7.6, 126.3 및 28.0이고, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드는 동일한 검정에서 IC50값이 각각 0.03, 0.2 및 0.09이다. 또한, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드는 생체내 급성 저산소증 모델에 있어서 평균 폐 동맥압(MPAP) 증가의 50% 억제가 약 1mg/kg에서 나타났고, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드는동일한 검정에서 MPAP 증가의 50% 억제가 2.5mg/kg에서 나타났다. 추가의 데이타는 표 2에 제시되어 있다.
따라서, 본원에 제공된 화합물은 공지된 엔도텔린 수용체 길항제와 비교하여 시험관내 및 생체내 검정에 의해 입증된 바와 같이 개선된 약력학 특성과 개선된 내성을 갖는다.
화합물 경구 이용성＄ 선택성+ t1/2제거(시간)
N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[(3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드 43.6 20,950 4.5
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 25.1 442,000 4.0
N-(2-메탄설포닐아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 16.7 66,500 12.2
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]-설포닐}-2-티오펜카복스아미드 148.1 441,000 6.0
N-(2-메탄설포닐-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 -- 456,000 1.5
N-(2-(2-옥사졸릴)-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 -- 119,000 5.3
N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 -- 549,800 5.1
N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 -- 166,000 2.6
N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 -- 330,000 5.3
＄ %
+ ETB에 대한 IC50/ETA에 대한 IC50
화합물 CP450 2C9* CP450 2C19* CP450 3A4*
N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[(3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드 0.03 0.2 0.09
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 1.67 48.8 3.3
N-(2-메탄설포닐아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 5.1 50.6 4.0
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]-설포닐}-2-티오펜카복스아미드 7.6 126.3 28.0
N-(2-메탄설포닐-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 5.3 6.2 13.7
N-(2-(2-옥사졸릴)-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 -- -- --
N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 0.77 13.53 1.44
N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 0.56 4.60 3.86
N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 2.38 14.36 3.30
* μM에서의 IC50값
화합물 Cmax(㎍) 급성저산소증#
N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-{[(3,4-(메틸렌디옥시)-6-메틸페닐)아세틸]-티오펜-3-설폰아미드 133.2 2.5
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 58.8 1
N-(2-메탄설포닐아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 37.3 >5
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]-설포닐}-2-티오펜카복스아미드 157.2 1
N-(2-메탄설포닐-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 10.3 --
N-(2-(2-옥사졸릴)-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 66 --
N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 45.7 1 내지 5
N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 49.5 --
N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜설폰아미드 85.8 1 내지 5
# 생체내 모델에서 평균 폐 동맥압 증가를 50% 억제시키는 용량(mg/kg)
B. 화합물의 제조
필수 활성을 지니고 있는 상기 및 기타 화합물 중의 일부 화합물의 제조방법이 본 실시예에 제시되어 있다. 합성과정이 명백하게 예시되어 있지 않은 화합물은 용이하게 입수가능한 적절한 시약을 대체함으로써 본 실시예에 상세히 기재된 하나 이상의 방법을 통상적으로 변형시켜 합성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 대부분은 3-설파모일-2-아릴아미노카보닐티오펜 유도체이다. 일반적으로, 이들 화합물은 적당한 3-설파모일티에닐카복실산을 치환되거나 치환되지 않은 아닐린과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
이러한 3-설파모일티에닐카복실산은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 각종 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 대부분의 합성법은 카보알콕시티에닐설포닐 클로라이드를 무수 피리딘 또는 테트라하이드로푸란(THF) 및 수소화나트륨 속에서 아미노이소옥사졸과 축합시키는 단계를 포함한다. 그후, 카보알콕시 그룹을 가수분해시켜 목적하는 산을 수득한다. 설포닐 클로라이드 및 아미노이소옥사졸은 시판되거나 본 실시예에 기재된 방법에 따라 합성하거나 당해 분야의 숙련인에게 이용가능한 기타 방법을 사용하여 합성할 수 있다[참조: 미국 특허 제4,659,369호, 제4,861,366호 및 제4,753,672호].
예를 들면, 티에닐설포닐 클로라이드는 다음 방법으로 제조할 수 있다. 3-설파모일티오펜 전구체를, 예를 들면, 브롬 또는 N-브로모석신이미드와 반응시킴으로써 2 위치에서 브롬화시킬 수 있다. 이어서, 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬으로 금속-할로겐 교환시키고 이산화탄소와 반응시켜 목적하는 산을 수득한다. 또 다른 방법으로는, 2-티에닐카복실산 유도체를, 예를 들면, 황산 중의 삼산화황과 반응시킴으로써 3 위치에서 설폰화시킬 수 있다. 이렇게 하여 생성된 설폰산을 (오염화인, 삼염화인, 옥시염화인, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써) 설포닐 클로라이드로 전환시킨 다음, 적당한 아민과 반응시켜 목적하는 설포닐티에닐카복실산 유도체를 수득한다. 중간체 설포닐 클로라이드는 또한, 티에닐카복실산 유도체를 클로로설폰산과 반응시킴으로써 직접 제조할 수도 있다.
N-(알킬이소옥사졸릴)설폰아미드는 아미노이소옥사졸을 촉매로서의 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에서 무수 피리딘 중의 설포닐 클로라이드와 축합시킴으로써 제조할 수 있다. N-(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)설폰아미드 및 N-(4,5-디메틸-3-이소옥사졸릴)설폰아미드는 상응하는 아미노디메틸이소옥사졸, 예를 들면, 5-아미노-3,4-디메틸이소옥사졸로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, N-(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(카보메톡시)티오펜-3-설폰아미드는 무수 피리딘 중의 2-메톡시카보닐티오펜-3-설포닐 클로라이드 및 5-아미노-3,4-디메틸이소옥사졸로부터 제조된다.
N-(4-할로이소옥사졸릴)설폰아미드는 아미노-4-할로이소옥사졸을 염기로서의 수소화나트륨의 존재하에서 THF 중의 설포닐 클로라이드와 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, N-(4-브로모-3-메틸-5-이소옥사졸릴)티오펜-2-설폰아미드는 THF 및 수소화나트륨 중의 5-아미노-4-브로모-3-메틸이소옥사졸 및 티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 제조된다.
이들 설폰아미드는 또한, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재 또는 부재하에서 피리딘 중의 상응하는 설포닐 클로라이드 및 아미노이소옥사졸로부터 제조할 수 있다. 몇몇 경우에는, 주요 생성물 또는 유일한 생성물로서 비스-설포닐 화합물이 수득된다. 이러한 비스-설폰화 생성물은 수성 수산화나트륨, 및 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 등의 적합한 보조 용매를 사용하여 일반적으로 실온에서 설폰아미드로 용이하게 가수분해시킬 수 있다.
치환된 아닐린은 적당한 전구체 치환된 벤젠을, 예를 들면, 질산과 황산의 혼합물, 또는 니트로늄 테트라플루오로보레이트로 질화시킴으로써 합성할 수 있다. 이렇게 하여 생성된 방향족 니트로 화합물을, 예를 들면, 아연 분말, 촉매적 수소화, 염화주석, 또는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 방법을 사용하여 환원시킴으로써 목적하는 아닐린을 수득한다.
티에닐카복실산을 아닐린과 커플링시키는 단계는 상기 산을 상응하는 아실 이미다졸로 전환시키거나(예를 들면, 카보닐디이미다졸과의 반응에 의함) 아실 클로라이드로 전환시킨 다음(예를 들면, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의함), 아닐린과 반응시켜 목적하는 아릴아미노카보닐티오펜 화합물을 수득함으로써 수행할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 중의 일부는 3-설파모일-2-벤질아미노카보닐티오펜 유도체이다. 이들 화합물을 제조하는데 있어서, 상기 제조 공정 중의 아닐린을 벤질아민으로 대체시킨다. 적당한 벤질아민은 상응하는 벤질 할라이드를 아지드와 반응시킨 다음, 생성된 벤질 아지드를, 예를 들면, 촉매적 수소화시키거나 트리알킬 포스핀 또는 트리아릴포스핀으로 처리함으로써 환원시켜 합성할 수 있다.
본원에 기재된 기타 화합물은 3-설파모일-2-아릴아세틸티오펜 유도체이다. 이들 화합물은 적당한 벤질마그네슘 할라이드를 N-메틸-N-메톡시아미드 등의 3-설파모일-2-티에닐카복실산 유도체에 가함으로써 제조할 수 있다. 이러한 아미드는 상기 산을 카보닐디이미다졸과 반응시킨 다음, N-메틸-N-메톡시아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본원에 기재된 특정 화합물은 다음 반응식 I에 기재된 방법으로 제조할 수 있다:
위의 반응식 I에서,
R1은 할로겐 또는 저급 알킬, 바람직하게는 염소 및 메틸이다.
화학식 A의 화합물에서, R60은 CO와 함께 카복실산 또는 유도체를 형성한다. 이러한 예에서, R60은 바람직하게는 OR4(여기서, R4는 저급 알킬 또는 알콕시알킬, 바람직하게는 메틸 또는 메톡시메틸이다), 또는 목적하는 화학에 일치하는 기타 그룹이다.
화학식 C 또는 화학식 D의 화합물에서, R60은 OR4, OH, 할로겐 또는 목적하는 화학적 변형에 일치하는 기타 카복실산 활성화 그룹이고, 염소가 특히 바람직하다.
화학식 D 및 F의 화합물에서, R61은 목적하는 화학에 일치하는 임의의 설폰아미드 보호 그룹, 예를 들면, 메톡시메틸이다.
화학식 E의 화합물에서, Ar은 임의의 방향족 또는 헤테로사이클릭 환일 수 있고, 벤젠 및 피리미딘이 바람직하다.
사람에게 투여하기에 적합한 화합물의 프로드럭 및 기타 유도체를 또한 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 고안하고 제조할 수 있다[참조: Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392].
본원에 기재된 화합물을 합성하고 시험관내 검정 및 몇몇 경우에는 생체내 동물 모델에서 활성에 대해 시험한다. 핵자기 공명 분광분석(NMR), 질량 분광분석, 적외선 분광분석 및 고성능 액체 크로마토그래피 분석은 합성된 화합물이 이러한 화합물에 대해 예상된 것과 일치하는 구조를 지니고 있고 일반적으로 약 95% 이상 순수하다는 것을 지시하고 있다. 본원에 예시되거나 기재된 모든 화합물은 엔도텔린 길항제로서의 활성을 나타내었다.
C. 당해 화합물의 생활성에 관한 평가
표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 과정이 엔도텔린 펩타이드의 모든 생물학적 활성을 보유하거나 엔도텔린 펩타이드를 방해하거나 억제시키는 능력을 지니고 있는 화합물을 동정하기 위해 당해 화합물을 시험하는데 이용될 수 있다. 엔도텔린 수용체와 결합하는 능력 또는 엔도텔린 수용체와 결합하기 위해 하나 이상의 엔도텔린 펩타이드와 경쟁하는 능력과 같은 시험관내 활성을 나타내는 화합물이 엔도텔린 수용체의 분리 방법 및 엔도텔린 수용체의 특이성을 구별하는 방법에 사용될 수 있으며, 이들은 엔도텔린 매개된 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 후보 물질이다.
따라서, 엔도텔린 길항제 또는 효능제인, 본원에서 구체적으로 동정된 화합물 이외의 기타 바람직한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 이러한 선별 검정을 이용하여 동정할 수 있다.
1.엔도텔린 펩타이드의 활성을 조절하는 화합물의 동정
엔도텔린-1의 활성을 조절하는 능력을 알아보기 위해 화합물을 시험한다. 엔도텔린의 활성을 조절하는 화합물의 능력을 평가하기 위한 수많은 검정이 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges et al.(1989)Eur. J. Pharm. 165:223-230; Filep et al.(1991)Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176]. 시험관내 연구는 생체내 연구에 의해 확인될 수 있으므로[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.(1991. 10. 7.)], 이에 의해 약제학적 활성을 평가할 수 있다. 이러한 검정이 본원 실시예에 기재되어 있으며, 세포 표면에 ETA또는 ETB수용체를 발현하도록 유전공학적으로 처리시킨 세포주로부터 분리된 막에 존재하는ETA및 ETB수용체에 결합하기 위해 경쟁하는 능력을 포함한다.
효능있는 길항제의 특성은 특정한 조직, 예를 들면, 랫트 문맥 및 대동맥 뿐만 아니라 랫트 자궁, 기관 및 수정관을 사용하여 시험관내에서 엔도텔린 유도된 활성을 억제시키는 이의 능력의 함수로서 평가할 수 있다[참조: Borges, R., Von Grafenstein, H. and Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin",Eur. J. Pharmacol. 165:223-230, (1989)]. 생체내에서 엔도텔린 길항제로서 작용하기 위한 능력을 고혈압에 걸린 랫트, ddy 마우스 또는 기타 인식된 동물 모델에서 시험할 수 있다[참조: Kaltenbronn et al.(1990)J. Med. Chem. 33:838-845; Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges et al.(1983)J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291-309]. 이러한 동물 연구 결과를 이용하여, 약제학적 효능을 평가할 수 있고 약제학적으로 유효한 투여량을 결정할 수 있다. 당해 분야의 숙련인에게 공지된 시험관내 및 생체내 검정을 이용하여 효능있는 길항제를 평가할 수도 있다.
시험 화합물이 분리된 랫트 흉곽 대동맥의 수축을 자극시키는 능력에 의해 엔도텔린 활성을 확인할 수 있다[참조: Borges et al.(1989) "Tissue selectivity of endothelin",Eur. J. Pharmacol. 165:223-230]. 이러한 검정을 수행하기 위해, 내피를 벗겨내고 고리 절편을 일정한 장력하에 조직 욕 속에 놓아두고 시험 화합물의 존재하에서 엔도텔린으로 처리한다. 엔도텔린 유도된 장력의 변화를 기록한다. 이로서 용량 반응 곡선을 만들 수 있으며, 이를 사용하여 시험 화합물의 상대적인 억제 효능에 관한 정보를 제공할 수 있다. 심장, 골격근, 신장, 자궁, 기관 및 수정관을 포함한 기타 조직을 대상으로 하여 조직 수축에 대한 특정한 시험 화합물의 효과를 평가할 수 있다.
엔도텔린 이소타입 특이적 길항제는 상이한 엔도텔린-수용체 아유형을 발현하는 상이한 세포 또는 조직에 대한 엔도텔린 결합을 방해하거나, 엔도텔린 또는 엔도텔린 이소타입의 생물학적 효과를 방해하는 시험 화합물의 능력에 의해 확인할 수 있다[참조: Takayanagi et al.(1991)Reg. Pep. 32: 23-37; Panek et al.(1992)Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566-571]. 예를 들면, ETB수용체는 가능하게는 프로스타사이클린 및 내피-유도된 이완 인자의 방출을 매개하는 혈관 내피 세포에서 발현된다[참조: De Nucci et al.(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:9797]. ETA수용체는 ETB수용체를 발현하는 배양된 내피 세포에서는 검출되지 않는다.
ETB수용체에 대한 화합물의 결합 또는 이러한 수용체에 대한 엔도텔린의 결합 억제는, 배양된 소의 대동맥 내피 세포로부터의 주요 안정한 대사산물, 즉 6-케토 PGF1α에 의해 측정된 바와 같이, 프로스타사이클린의 엔도텔린-1-매개된 방출의 억제를 측정함으로써 평가할 수 있다[참조: Filep et al.(1991)Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176]. 따라서, 상이한 엔도텔린 수용체에 대한 화합물의 상대적인 친화도는 수용체 아유형이 상이한 조직을 이용하여 억제 용량 반응 곡선을 결정함으로써 평가할 수 있다.
이러한 검정을 이용하여, ETA수용체 및 ETB수용체에 대한 화합물의 상대적인 친화도를 평가할 수 있다. 엔도텔린-1의 결합을 특이적으로 억제하는 것과 같은 목적하는 특성을 지니고 있는 화합물을 선별한다. 이와 같이 목적하는 활성을 나타내는 선별된 화합물은 치료학적으로 유용할 수 있으며, 생체내 효율을 평가할 수 있는 상기 언급된 검정을 이용하여 이러한 용도에 대해 시험한다[참조: 미국 특허 제5,248,807호; 제5,240,910호; 제5,198,548; 제5,187,195호; 제5,082,838호; 제5,230,999호; 캐나다 공개특허공보 제2,067,288호 및 제2,071,193호; 영국 공개특허공보 제2,259,450호; PCT 국제공개공보 WO 93/08799; Benigi et al.(1993)Kidney International 44:440-444; and Nirei et al.(1993)Life Sciences 52:1869-1874]. 이때, 생체내 효율과 상관있는 시험관내 활성을 나타내는 화합물을 적합한 약제학적 조성물로 제형화하여 치료제로서 사용할 수 있다.
당해 화합물은 또한, 엔도텔린 특이적 수용체를 동정 및 분리하고 보다 강력한 엔도텔린 길항제 또는 효능제이거나 특정한 엔도텔린 수용체에 대해 보다 특이적인 화합물의 개발을 보조하기 위한 방법에 사용될 수 있다.
2.엔도텔린 수용체의 분리
엔도텔린 수용체를 동정하는 방법이 제공된다. 이러한 방법을 실시하는데 있어서, 하나 이상의 화합물이 지지체에 결합되어 수용체의 친화성 정제 방법에 사용된다. 특정한 특이성을 지닌 화합물을 선별함으로써, 별개의 아부류의 ET 수용체를 동정할 수 있다.
하나 이상의 화합물을, 엔도텔린을 수지에 결합시키는 것으로 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 Affi-겔 등의 적당한 수지에 공유결합시키거나 기타 결합에 의해 결합시킬 수 있다[참조: Schvartz et al.(1990)Endocrinology 126:3218-3222]. 이와 같이 결합된 화합물은 ETA또는 ETB수용체 또는 기타 아부류의 수용체에 대해 특이적인 것일 수 있다.
상기 수지를 일반적으로 생리학적 pH(7 내지 8)에서 적합한 완충제를 사용하여 예비-평형시킨다. 선별된 조직으로부터의 가용화된 수용체를 함유하는 조성물을 상기 화합물이 결합되어 있는 수지와 혼합하여 수용체를 선택적으로 용출시킨다. 이 수용체를 대상으로 하여 엔도텔린 이소펩타이드 또는 동족체에 대한 결합을 시험하거나 단백질을 동정하고 이의 특징을 확인하는 기타 방법에 의해 상기 수용체를 동정할 수 있다. 수용체의 제조, 수지 및 용출 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 표준 프로토콜을 변형시켜 수행할 수 있다[참조: Schvartz et al.(1990)Endocrinology 126:3218-3222].
본원에 기재된 화합물에 대한 상이한 친화도를 근거로 하여 수용체 유형을 구별하는 기타 방법이 제공된다. 엔도텔린 수용체에 대한 선택된 화합물의 친화도를 측정하는 것으로 본원에 기재된 검정을 사용하여, 본원에 기재된 특정한 화합물에 대한 친화도를 근거로 하여 수용체 아유형을 구별할 수 있다. 특히, 공지되지 않은 수용체는, 다른 수용체에 비해 특정한 수용체에 대해 공지된 친화성을 나타내는 본원에 기재된 화합물에 대한 공지되지 않은 수용체의 결합 친화도를 측정함으로써, ETA또는 ETB수용체로서 동정될 수 있다. 이러한 우선적인 상호작용은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 화합물로 치료될 수 있는 특정 질환을 결정하는데 유용하다. 예를 들면, ETA수용체에 대해서는 높은 친화도를 지니고 있지만 ETB수용체에 대해서는 친화도를 거의 또는 전혀 나타내지 않는 화합물이 고혈압 치료제로서 사용하기 위한 후보인 반면; ETB수용체와 우선적으로 상호작용하는 화합물은 항-천식제로서 사용하기 위한 후보이다.
D. 당해 조성물의 제형 및 투여
설폰아미드의 제형이 본원에 제공되어 있다. 이러한 제형은 본원에 제공된 설폰아미드 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체, 특히 염을 투여하도록 고안된 조성물이다. 염이 중성 형태에 비해 탁월한 안정성 특징을 나타내는 것으로 관찰되었기 때문에, 이러한 염, 특히 나트륨 염이 경구 및 비경구 투여에 적합하다. 이러한 조성물에는 액제, 현탁제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방출 제형 및 기타 적합한 제형이 포함된다. 상기 조성물이 환제 또는 정제의 형태를 취하는 것이 바람직하다. 정제, 캡슐제 및 기타 제형을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다[참조: Ansel, H.C (1985)Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, pp. 126-163].
이러한 제형에서는, 유효 농도의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유도체를 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합한다. 바람직하게는, 당해 설폰아미드 화합물을 제형화시키기 전에 상기한 바와 같이 상응하는 염, 바람직하게는 나트륨 염으로 유도체화한다. 이러한 제형 중의 상기 화합물의 염의 농도는 투여시 엔도텔린 매개된 질환의 증상을 완화시키기는 양을 운반하기에 유효하다. 전형적으로, 조성물은 단일 용량 투여용으로 제형화한다. 조성물을 제형화하기 위해서는, 화합물의 일정 중량 분획을 치료하고자 하는 질환을 완화시키거나 경감시키기에 유효한 농도에서 특정의 선택된 비히클에 용해시키거나, 현탁시키거나, 분산시키거나 또는 혼합시킨다. 본원에 제공된 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클에는 특정한 투여 양태에 적합한 것으로 당해 분야의 숙련인에게 공지된 담체가 포함된다. 또한, 당해 화합물은 조성물 중에 단독의 약제학적 활성 성분으로서 제형화되거나 다른 활성 성분과 배합될 수도 있다. 조직-표적화된 리포좀을 포함한 리포좀성 현탁제가 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 리포좀 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
염, 바람직하게는 나트륨 염으로서의 활성 화합물은, 치료받고자 하는 환자에 대해 바람직하지 못한 부작용은 나타내지 않으면서 치료학적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 치료학적으로 유효한 농도는 당해 화합물을 공지된 시험관내 및 생체내 시스템에서 시험함으로써 실험적으로 결정할 수 있으며[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges etal.(1989)Eur. J. Pharm. 165:223-230; Filep et al.(1991)Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176], 이로부터 사람에 대한 투여량을 추정할 수 있다.
약제 조성물 중의 활성 화합물 나트륨 염의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성화율 및 배출률, 활성 화합물의 물리화학적 특징, 투여량 스케줄, 및 투여량 뿐만 아니라 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 요인에 따라 결정될 것이다. 예를 들면, 운반되는 양은 고혈압 증상을 치료하기에 충분하다. 엔도텔린 매개된 질환을 치료하는데 유효한 양은 세균성 감염을 치료하기 위해 투여되는 설폰아미드 화합물의 양보다 더 많을 것으로 예상된다.
전형적으로, 치료학적 유효량은 활성 성분의 혈청 농도가 약 0.1ng/ml 내지 약 50 내지 100㎍/ml로 되도록 해야한다. 약제학적 조성물은 통상적으로, 1일 체중 kg당 화합물 약 0.001 내지 약 2000mg의 투여량을 제공해야 한다. 약제학적 단위 용량 형태는 단위 용량 형태당 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 배합물 약 1 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg을 제공하도록 제조한다.
활성 성분을 한번에 투여하거나 일정한 시간 간격으로 여러 개의 작은 용량으로 나누어 투여할 수 있다. 정확한 투여량과 치료 기간은 치료받고자 하는 질환에 따라 결정되며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이타로부터 추정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화시키고자 하는 질환의 중증도에 따라 다양할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 추가로, 특정 피검자의 경우, 특정한 투여량 섭생은 개개인의 필요와 조성물을 투여하고 있는 사람 또는 감독인의 전문적인 판단에 따라서 시간에 따라 조정해야 하며, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적인 것일 뿐이며 이로써 본원에 청구된 조성물의 범위 또는 실시가 제한되는 것으로 의도되어서는 안된다.
약제학적으로 허용되는 바람직한 유도체에는 산, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 프로드럭 형태가 포함된다. 이러한 유도체는 상응하는 중성 화합물보다 더 안정한 형태가 되도록 선별한다. 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 보다 바람직한 염으로는 알칼리 금속 염, 바람직하게는 나트륨 염, 예를 들면, 인산수소나트륨 및 나트륨 염이 있지만 이에 제한되지 않으며, 가장 바람직하게는 나트륨 염이다.
따라서, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체의 유효 농도 또는 유효량을 전신 투여, 국부 투여 또는 국소 투여용으로 적합한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합하여 약제학적 조성물을 형성한다. 화합물은 치료하고자 하는 엔도텔린 매개된 질환을 완화시키거나 치료하는데 유효한 양으로 포함된다. 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수율, 불활성화율 및 배출률, 투여량 스케줄, 투여량, 특정 제형 뿐만 아니라 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 요인에 따라 결정될 것이다.
당해 조성물은 치료받고자 하는 질환에 따라 경구, 비경구, 직장, 국부 및 국소적으로 투여하는 것을 포함한 적합한 경로에 의해 투여되도록 고안된다. 예를 들면, 녹내장과 같은 안과 질환을 치료하는 경우에는, 안내용 제형 및 초자체내 주입용 제형이 고려된다. 경구 투여의 경우에는, 캡슐제 및 정제가 현재 바람직하다. 비경구 투여의 경우에는, 본원에 기재된 바와 같이 제조된, 동결건조된 산제를 재구성하는 것이 바람직하다. 액체, 반액체 또는 고체 형태의 화합물을 각각의 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화시킨다. 바람직한 투여 방식은 비경구 및 경구 투여 방식을 포함한다.
비경구, 경피내, 피하 또는 국부 투여용 액제 또는 현탁제는 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세핀, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매 등의 멸균성 희석제; 벤질 알콜 및 메틸 파라벤 등의 항균제; 아스코르브산 및 중아황산나트륨 등의 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 등의 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트 등의 완충제; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈 등의 등장성 조절제. 비경구 제제는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 물질로 만든 앰풀, 1회용 주사기 또는 단일 또는 분할 용량 바이알에 봉입시킬 수 있다.
당해 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에는, 화합물을 가용화시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있으며, 디메틸설폭사이드(DMSO) 등의 보조 용매를 사용하거나, 트윈 등의 계면활성제를 사용하거나, 또는 수성 중탄산나트륨에 용해시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 당해 화합물의 유도체, 예를 들면, 당해 화합물의 프로드럭이 효과적인 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.
당해 설폰아미드 화합물의 나트륨 염을 혼합하거나 첨가하게 되면, 이로써 생성된 혼합물은 액제, 현탁제, 유제 등일 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용해도를 포함한 각종인자에 따라 좌우된다. 유효 농도는 치료하고자 하는 질환 또는 장애 증상을 완화시키기에 충분한 농도로서, 실험적으로 결정할 수 있다.
당해 제형은 적합한 양의 당해 화합물, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 멸균성 비경구 액제 또는 현탁제, 경구 액제 또는 현탁제, 및 오일-물 유제로 사람 및 동물에게 투여된다. 약제학적이면서 치료학적으로 활성인 화합물 및 이의 유도체를 통상적으로 제형화하여 단위 용량 형태 또는 분할 용량 형태로 투여한다. 본원에서 사용된 바와 같은 단위 용량 형태는 사람 및 동물 피검자에 대해 적합하며 당해 분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장되는 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량 형태는, 요구되는 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 목적하는 치료 효과를 나타내기에 충분한 예정량의 치료학적 활성 화합물을 함유한다. 단위 용량 형태의 예로는 정제 또는 캡슐제가 개별적으로 포장된 앰풀 및 시린지가 있다. 단위 용량 형태는 이를 여러 분획으로 분할하여 투여할 수 있다. 분할 용량 형태는 단일 용기 내에 포장되어 있는 단위 용량 형태로 분할하여 투여될 다수의 동일한 단일 투여량 형태이다. 분할 용량 형태의 예로는 정제 또는 캡슐제의 바이알, 병, 또는 파인트 또는 갤론 병이 있다. 따라서, 분할 용량 형태는 따로 분할하여 포장하지 않은 다수의 단위 용량이다.
당해 조성물은 활성 성분과 함께, 락토즈, 슈크로즈, 인산이칼슘 또는 카복시메틸셀룰로즈 등의 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 활석등의 윤활제; 및 전분, 아카시아젤라틴 등의 천연 검, 글루코즈, 몰라스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당해 분야의 숙련인 에게 공지된 기타 결합제 등의 결합제를 함유할 수 있다. 액상 약제학적 투여용 조성물은, 예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약제학적 보조제를, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등의 담체에 용해, 분산 또는 혼합하여 액제 또는 현탁제를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 경우에 따라, 투여될 약제학적 조성물은 미량의 무독성 보조 물질, 예를 들면, 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 기타 제제를 함유할 수도 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제적인 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있거나 명백할 것이다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975]. 투여될 조성물 또는 제형은 어떠한 경우에서든, 치료받고자 하는 피검자의 증상을 완화시키기에 충분한 양의 활성 화합물을 함유할 것이다.
활성 성분을 0.005 내지 100%(나머지는 무독성 담체로 채워진다) 함유하는 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여의 경우, 약제학적으로 허용되는 무독성 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로즈 유도체, 나트륨 크로스카르멜로즈, 글루코즈, 슈크로즈, 탄산마그네슘 또는 나트륨 삭카린 중의 어느것을 혼입시킴으로써 형성시킨다. 이러한 조성물에는 용제, 현탁제, 정제, 캡슐제, 산제 및 서방출 제형, 예를 들면, 이식체 및 미소캡슐화 운반 시스템, 및 생분해 가능하고 생물학적으로 적합한 중합체, 예를 들면, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등이 포함된다. 이들 제형을 제조하는 방법은 당해 분야의 숙련인에게 공지되어 있다. 고려된 조성물은 활성 성분을 0.001 내지 100%, 바람직하게는 0.1 내지 85%, 통상적으로는 75 내지 95% 함유할 수 있다.
시간 방출 제형 또는 피복물과 같이, 활성 화합물이 체내로부터 신속하게 제거되는 것을 막기 위한 담체를 이용하여 활성 화합물의 염, 바람직하게는 나트륨 염을 제조할 수 있다.
목적하는 특성들을 조합하여 획득하기 위해, 제형에 다른 활성 화합물을 포함시킬 수 있다. 본원에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체를 당해 분야에서 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 질환 또는 의학적 상태를 치료하는데 유용한 것으로 공지된 또 다른 약리학적 제제, 예를 들면, 베타-아드레날린 작용성 차단제(예: 아테놀롤), 칼슘 채널 차단제(예: 니페디핀), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예: 리시노프릴), 이뇨제(예: 푸로세마이드 또는 하이드로클로로티아지드), 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제(예: 포스포르아미돈), 중성 엔도펩티다제(NEP) 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 산화질소 공여제, 항-산화제, 혈관확장제, 도파민 효능제, 신경보호제, 스테로이드, 베타-효능제, 항-응고제 또는 혈전붕해제와 함께, 치료 또는 예방 목적으로 투여하는 것이유리할 수 있다. 이러한 배합 치료법이 본원에 제공된 조성물 및 치료 방법의 추가의 양태를 구성한다는 것을 인지해야 한다.
1.경구 투여용 제형
약제학적 경구 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제 및 벌크성 산제이다. 경구용 정제의 유형에는 장 피복되거나 당 피복되거나 막 피복된, 압착된 형태의 씹을 수 있는 로젠지제 및 정제가 포함된다. 캡슐제는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있는 반면, 과립제 및 산제는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 기타 성분의 배합물을 포함하는 발포성이거나 발포성이 아닌 형태로 제공될 수 있다.
특정 양태에서는, 당해 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐제, 구내정제 등은 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활탁제, 감미제 및 향미제 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다.
결합제의 예로는 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 검, 글루코즈 용액, 아카시아 점액질, 젤라틴 용액, 슈크로즈 및 전분 페이스트가 있다. 윤활제로는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐 및 스테아르산이 있다. 희석제로는, 예를 들면, 락토즈, 슈크로즈, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 인산이칼슘이 있다. 활탁제로는 콜로이드성 이산화규소가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 붕해제로는 크로스카르멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로즈, 한천 및 카복시메틸셀룰로즈가 있다.착색제로는, 예를 들면, 승인되고 인증된 수용성 FD 및 D 염료, 이의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료가 있다. 감미제로는 슈크로즈, 락토즈, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들면, 나트륨 사이클라메이트 및 삭카린, 및 수많은 분무 건조된 향료가 있다. 향미제로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향, 및 기분좋은 미각을 제공해주는 화합물의 합성 블렌드, 예를 들면, 박하 및 메틸 살리실레이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르가 있다. 구토성 피복재로는 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트가 있다. 막 피복재로는 하이드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트가 있다.
경구 투여가 바람직한 경우에는, 당해 화합물의 염을 위의 산성 환경으로부터 상기 염을 보호시키는 조성물에 제공할 수 있다. 예를 들면, 활성 물질을 위에서는 본래대로 유지시키고 장에서 활성 화합물을 방출시키는 장용제피로 제형화시킬 수 있다. 이러한 조성물은 또한, 제산 또는 기타 성분과 함께 제형화할 수 있다.
단위 용량 형태가 캡슐제인 경우에는, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 지방 오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 단위 용량의 물리적 형태를 변형시키는 각종 기타 물질, 예를 들면, 당의정 및 기타 장용제피를 함유할 수 있다. 당해 화합물을 또한, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 스프린클, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여할 수도 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에, 감미제로서의 슈크로즈, 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.
활성 물질을 목적하는 작용에 손상을 가하지 않는 기타 활성 물질이나 목적하는 작용을 보충해주는 물질, 예를 들면, 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 혼합할 수도 있다. 예를 들면, 당해 화합물을 천식이나 고혈압 치료에 사용하는 경우에는, 이를 각각 기타 기관지확장제 및 항고혈압제와 함께 사용할 수 있다. 활성 성분은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염이다. 활성 성분이 약 98중량% 이하의 높은 농도로 포함될 수 있다.
정제에 포함된 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제이다. 장용제피로 인해, 장용 피복된 정제는 위산 작용을 견디어 내고 중성 또는 알칼리성 장에서 용해되거나 붕해된다. 당 피복된 정제는 상이한 층의 약제학적으로 허용되는 물질이 도포된 압축 정제이다. 막 피복된 정제는 중합체 또는 기타 적합한 피복재로 피복시킨 압축 정제이다. 다중 압축 정제는 앞서 언급된 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하여 1회 이상의 압착 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다. 착색제를 상기 투여형에 사용할 수도 있다. 향미제 및 감미제를 압축 정제, 당 피복된 정제, 다중 압축 정제 및 씹을 수 있는 정제에 사용한다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지제의 형성에 특히 유용하다.
액체 경구 투여 형태로는 수성 액제, 유제, 현탁제, 비-발포성 과립제로부터 재구성된 액제 및/또는 현탁제, 및 발포성 과립제으로부터 재구성된 발포성 제제가있다. 수성 액제로는, 예를 들면, 엘릭서제 및 시럽제가 있다. 유제는 유중수 또는 수중유이다.
엘릭서제는 투명하고 감미가 있는 하이드로알콜성 제제이다. 엘릭서제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매이다. 시럽제는 당, 예를 들면, 슈크로즈의 농축된 수용액이고 방부제를 함유할 수 있다. 유제는 한가지 액체가 또 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 구 형태로 분산되어 있는 2-상 시스템이다. 유제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁제는 약제학적으로 허용되는 현탁화제 및 방부제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태로 재구성하기 위해 비-발포성 과립제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질로는 희석제, 감미제 및 습윤제가 있다. 액체 경구 투여 형태로 재구성하기 위해 발포성 과립제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질로는 유기산 및 이산화탄소의 공급원이 있다. 착색제 및 향미제는 상기 투여 형태 모두에 사용된다.
용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 방부제의 예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜이 있다. 유제에 사용되는 비수성 액체의 예로는 광유 및 면실유가 있다. 유화제의 예로는 젤라틴, 아카시아검, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등의 계면활성제가 있다. 현탁화제에는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아검이 포함된다. 희석제에는 락토즈 및 슈크로즈가 포함된다. 감미제에는 슈크로즈, 시럽, 글리세린, 및 나트륨 사이클라메이트 및 삭카린 등의 인공 감미료가 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 유기산으로는 시트르산 및 타르타르산이 있다. 이산화탄소의 공급원으로는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 있다. 착색제로는 승인되고 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물이 있다. 향미제로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향, 및 기분좋은 미각을 제공해 주는 화합물의 합성 블렌드가 있다.
고체 투여 형태의 경우에는, 예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액이 바람직하게는 젤라틴 캡슐에 캡슐화된다. 이러한 용액 및 이의 제조방법 및 캡슐화 방법은 미국 특허 제4,328,245호, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재되어 있다. 액체 투여 형태의 경우에는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 중의 상기 용액을, 투여를 위해 용이하게 측정되기에 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석시킬 수 있다.
또 다른 방법으로는, 액체 또는 반고체 경구용 제형은 활성 화합물 또는 이의 염을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르(예: 프로필렌 카보네이트) 및 기타 담체에 용해 또는 분산시킨 다음, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질로 캡슐화시킴으로써 제조할 수 있다. 기타 유용한 제형으로는 미국 특허 제(재)28,819호 및 제4,358,603호에 제시된 것이 있다.
한가지 양태에서는, 당해 제형이 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는정제이다. 바람직한 양태에서는, 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물 또는 설폰아미드 염, 바람직하게는 인산수소나트륨 또는 나트륨 염, 더욱 바람직하게는 나트륨 염 10 내지 100중량%, 바람직하게는 50 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 75 내지 85중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 85중량%; 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 결합제 또는 희석제 약 0 내지 25%, 바람직하게는 8 내지 15%; 붕해제, 예를 들면, 개질된 전분 또는 셀룰로즈 중합체, 특히 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀롤로즈, 예를 들면, 크로스카르멜로즈 나트륨(크로스카르멜로즈 나트륨 NF는 AC-DI-SOL이란 이름으로 FMC Corporation(Philadelphia, PA)로부터 시판중이다) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 0 내지 7%; 및 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 칼슘 스테아레이트 등의 윤활제 0 내지 2%를 함유하는 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제는, 피복 중합체가 해리된 후 활성제를 즉시 방출시키기 위해 셀룰로즈성 매트릭스를 신속히 파열시키기 위해 제공된다. 모든 양태에서, 활성 성분과 보조 성분의 정확한 양은 실험적으로 결정될 수 있으며, 투여 경로와 치료받고자 하는 질환과의 함수이다.
예시적 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염 50 내지 100%, 바람직하게는 70 내지 90%, 더욱 바람직하게는 약 80 내지 90%, 가장 바람직하게는 약 83%; 락토즈 또는 미세결정성 셀룰로즈 등의 희석제 또는 결합제 약 0 내지 15%, 바람직하게는 약 11%; 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제 약 0 내지 10%, 바람직하게는 약 5%; 및 마그네슘 스테아레이트 등의 윤활제 약 0 내지 5%, 바람직하게는 약 1%를 함유하는 캡슐제이다. 정제로서 투여하기 위한 고체 형태가 또한 본원에서 고려된다.
예시적인 바람직한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염 83%; 미세결정성 셀룰로즈 11%; 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 붕해제 5%; 및 마그네슘 스테아레이트 1%를 함유하는 캡슐제이다.
상기 양태를 임의로 피복시킬 수 있는 정제의 형태로 제형화할 수도 있다. 정제는 본원에 기재된 조성물을 함유할 것이다.
모든 양태에 있어서, 정제 및 캡슐제 제형은 활성 성분을 개질시키거나 지속적으로 해리시키기 위해 당해 분야의 숙련인에게 공지된 바와 같이 피복시킬 수 있다. 따라서, 예를 들면, 이들을 통상적인 장 분해 가능한 피복재, 예를 들면, 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트로 피복시킬 수 있다.
2.주사제, 용제 및 유제
일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 특징지워지는 비경구 투여가 또한 본 발명에서 고려된다. 주사제는 주사하기 전에 액상 액제 또는 현탁제로서의 통상적인 형태, 액체 중의 액제 또는 현탁제에 적합한 고체 형태 또는 유제 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로즈, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 경우에 따라, 투여될 약제학적 조성물은 미량의 무독성 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 기타 제제, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 함유할 수도 있다. 투여량이 일정한 수준으로 유지되도록 서방출 또는 지속적인 방출 시스템의 주입[참조: 미국 특허 제3,710,795호]이 또한 본원에서 고려된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 비율(%)은 이의 특이적 성질 뿐만 아니라 화합물의 활성 및 피검자의 필요에 상당히 의존적이다.
제형의 비경구 투여로는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 있다. 비경구 투여용 제제로는 주사용 멸균성 용제, 사용 직전에 용매와 배합되도록 준비된 멸균성 무수 가용성 생성물, 예를 들면, 본원에 기재된 동결건조된 분말(피하주사용 정제 포함), 주사용 멸균성 현탁제, 사용 직전에 비히클과 배합되도록 준비된 멸균성 무수 불용성 생성물 및 멸균성 유제가 있다. 이러한 용제는 수성이거나 비수성일 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체로는 생리학적 염수 또는 인산염 완충 염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들면, 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜을 함유하는 용액 및 이들의 혼합물이 있다.
비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체로는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 유화제, 금속 이온 봉쇄제 또는 킬레이트화제, 및 기타 약제학적으로 허용되는 물질이 있다.
수성 비히클의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로즈 주사액, 멸균성 주사용 수, 덱스트로즈 및 락테이트화 링거 주사액이 있다. 비수성 비경구 비히클로는 식물성 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 호마유 및 낙화생유가 있다. 페놀 또는 크레졸, 머큐리얼, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로잘, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 분할 용량 용기에 포장된 비경구 제제에 세균 억제 농도 또는 진균 억제 농도의 항균제를 첨가해야만 한다. 등장성 제제로는 염화나트륨 및 덱스트로즈가 있다. 완충제로는 인산염 및 시트레이트가 있다. 산화방지제로는 중황산나트륨이 있다. 국소 마취제로는 프로카인 하이드로클로라이드가 있다. 현탁화제 및 분산제로는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 유화제로는 폴리소르베이트 80(트윈 80)이 있다. 금속 이온 봉쇄제 또는 킬레이트화제로는 EDTA가 있다. 약제학적 담체로는 또한, 수 혼화성 비히클용의 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조절용의 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산이 있다.
주사액이 목적하는 약리학적 효과를 가져오기에 효과적인 양을 제공하도록 약제학적 활성 화합물의 농도를 조정한다. 정확한 용량은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 좌우된다.
단위 용량의 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘을 갖는 시린지에 충전한다. 비경구 투여용 제제 모두는 당해 분야에서 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균성이어야만 한다.
예시적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균성 수성 액제를 정맥내 또는 동맥내 주입하는 것이 효과적인 투여 방식이다. 또 다른 양태는 목적하는 약리학적 효과를 가져오도록 필요에 따라 주사된, 활성 물질을 함유하는 멸균성 수성 또는 오일성 액제 또는 현탁제이다.
주사제는 국소 및 전신 투여용으로 고안된다. 통상적으로, 치료학적 유효량은 치료받고자 하는 조직(들)에 활성 화합물을 약 0.1 내지 약 90중량% 이상, 바람직하게는 1중량% 이상 함유하도록 제형화한다. 활성 성분을 한번에 투여하거나 일정한 시간 간격으로 여러 개의 작은 용량으로 나누어 투여할 수 있다. 정확한 용량과 치료 기간은 치료받고자 하는 질환에 따라 결정되며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이타로부터 추정함으로써 실험적으로 결정할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 농도 및 용량은 치료받는 개개인의 연령에 따라서 다양할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 추가로, 특정 피검자의 경우, 특정한 투여 섭생은 개개인의 필요와 제형을 투여하고 있는 사람 또는 전문의의 전문적인 판단에 따라서 시간에 따라 조절해야 하며, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적인 것일 뿐이며 이로써 본원에 청구된 조성물의 범위 또는 실시가 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다.
당해 화합물을 미분되거나 기타 적합한 형태로 현탁시킬 수 있거나, 또는 보다 가용성인 활성 생성물을 제조하거나 프로드럭을 제조하기 위해 유도체화시킬 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 중의 활성 화합물의 용해도를 포함한 수많은 요인에 의해 좌우된다. 유효 농도는 질환증상을 완화시키는 데 충분하며 실험적으로 결정할 수 있다.
많은 경우에 있어서, 나트륨 염 및 인산수소나트륨을 포함한 나트륨 염의 용액은 중성 화합물과 비교해서 우수한 활성을 나타낸다. 이들 염은 또한, 수성 매질 중에서 중성 화합물에 비해 개선된 용해도를 나타낸다. 이러한 나트륨 염이, 특정 수성 제형에서는, 인산수소나트륨 염 만큼 안정한 것으로 밝혀졌다.
3.동결건조된 산제
본원에서 특히 관심있는 것은 액제, 유제 및 기타 혼합물로서 투여하도록 재구성될 수 있는 동결건조된 산제이다. 이들은 또한, 재구성되어 고체 또는 겔로서 제형화될 수도 있다.
특정한 양태에서는, 중성 설폰아미드의 제형에 비해 안정성이 증가된, 설폰아미드 화합물의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염의 제형이 제공된다. 구체적으로는, 멸균성의 동결건조된 산제로서의 설폰아미드 나트륨 염의 제형이 제공된다. 이들 산제는 중성 설폰아미드의 제형에 비해 안정성이 증가된 것으로 밝혀졌다.
이러한 멸균성의 동결건조된 산제는 상기 나트륨 염을 덱스트로즈 또는 기타 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충액에 용해시킴으로써 제조한다. 연속적으로, 이러한 용액을 멸균성 여과시킨 다음, 당해 분야의 숙련인에게 공지된 표준 조건하에서 동결건조시켜 목적하는 제형을 제공한다. 간략하게 언급하면, 동결건조된 산제는 덱스트로즈, 소르비탈, 프럭토즈, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린,글루코즈, 슈크로즈 또는 기타 적합한 제제 약 1 내지 20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%를 통상적으로 약 중성 pH에서 적합한 완충액, 예를 들면, 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 당해 분야의 숙련인에게 공지된 완충액에 용해시킴으로써 제조한다. 이어서, 설폰아미드의 선택된 염, 바람직하게는 나트륨 염[완충액 10 내지 100mg당 염 약 1g, 전형적으로는 약 1㎎/30㎎]을 바람직하게는 실온 이상, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 35℃에서 상기와 같이 생성된 혼합물에 가한 다음, 용해될 때까지 교반시킨다. 생성된 혼합물에 완충액을 더 가함으로써 희석시킨다(이로써, 염의 생성 농도는 약 10 내지 50%, 통상적으로는 약 15 내지 25% 감소된다). 생성된 혼합물을 멸균 여과시키거나 처리하여 미립자를 제거하고 멸균성이 되도록 하며, 동결건조용 바이알에 나누어 담는다. 각 바이알은 설폰아미드 염의 단일 용량(100 내지 500mg, 바람직하게는 250mg) 또는 분할 용량을 함유할 것이다. 동결건조된 산제를 적당한 조건, 예를 들면, 약 4℃ 내지 실온에서 저장할 수 있다. 예시적인 과정의 상세한 설명이 본 실시예에 제시되어 있다.
이러한 동결건조된 산제를 주사용 수로 재구성하게 되면, 당해 설폰아미드의 나트륨 염을 비경구 투여하는데 사용하기 위한 제형이 제공된다. 재구성하기 위해서는, 멸균수 또는 기타 적합한 담체 1ml당 약 1 내지 50mg, 바람직하게는 5 내지 35mg, 더욱 바람직하게는 약 9 내지 30mg을 가한다. 정확한 양은 치료 처방과 선택된 화합물에 따라 결정된다. 이러한 양은 실험적으로 결정될 수 있다.
한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 동결건조된 고체를 함유하고 또한 다음 성분들 중의 하나 이상을 함유한다:
인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트레이트 등의 완충제,
라브라졸, DMSO, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 에탄올, 프로필렌 글리콜(PG) 또는 폴리비닐피롤리딘(PVP) 등의 가용화제 및
소르비톨 또는 덱스트로즈 등의 당.
보다 바람직한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 인산수소나트륨 또는 나트륨, 바람직하게는 나트륨 염; 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 시트레이트 등의 완충제; 및 소르비톨 또는 덱스트로즈 등의 당을 함유한다.
가장 바람직한 양태에서는, 당해 제형이 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 설폰아미드 화합물의 하나 이상의 나트륨 염; 인산나트륨 완충제; 및 덱스트로즈를 함유한다.
4.국부 투여
국부용 혼합물은 국소 및 전신 투여에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 생성된 혼합물은 액제, 현탁제, 유제 등일 수 있으며, 크림제, 겔제, 연고제, 유제, 액제, 엘릭서제, 로션제, 현탁제, 팅크제, 페이스트, 포말제, 에어로졸, 세정제, 스프레이, 좌제, 밴드, 경피 패치 또는 국부 투여에 적합한 기타 제형으로서 제형화된다.
당해 화합물의 나트륨 염 및 기타 유도체는 흡입에 의한 것과 같이, 국부 투여용 에어로졸로서 제형화될 수 있다[참조: 염증성 질환, 특히 천식을 치료하는데 유용한 스테로이드 운반용 에어로졸이 기재되어 있는, 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호]. 호흡기 투여용 제형은 단독으로 또는 락토즈와 같은 불활성 담체와 함께, 에어로졸 또는 분무기용 액제의 형태일 수 있거나 미세한 공기흡입용 산제로서 존재할 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자 직경은 통상적으로는 50마이크론 미만, 바람직하게는 10마이크론 미만일 것이다.
당해 화합물의 나트륨 염은 겔제, 크림제 및 로션제의 형태로, 눈에서와 같은 점막 및 피부로의 국부 투여와 같은 국소 또는 국부 투여용으로 제형화할 수 있고, 눈으로의 투여용 또는 지방막하조내 또는 척수내 투여용으로 제형화할 수 있다. 국부 투여는 경피 운반용 및 눈이나 점막으로의 투여용 또는 흡입 치료용으로 고려된다. 활성 화합물의 비내 액제를 단독으로 또는 기타 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여할 수 있다.
특히 안과용으로 사용하기 위한 이들 액제는 적절한 염과 함께 0.01 내지 10% 등장성 용액(pH 약 5 내지 7)으로서 제형화할 수 있다.
5.제품
최종적으로, 당해 화합물의 유도체, 특히 염, 산, 에스테르 및 프로드럭, 바람직하게는 나트륨 염은 포장 재료; 이러한 포장 재료 내에 포함된 것으로서, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 또는 약10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 데 효과적인 본원에 기재된 화합물의 염, 산, 에스테르 또는 프로드럭, 바람직하게는 나트륨 염; 및 상기 화합물 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하거나, 또는 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키기 위해 사용됨을 지시해주는 라벨을 함유하는 제품으로 포장될 수 있다.
본원에서 제공된 제품은 포장 재료를 함유한다. 포장 약제품에서 사용하기 위한 포장 재료는 숙련인에게 공지되어 있다[참조: 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,352호]. 약제 포장 재료의 예에는, 이로써 제한되는 것은아니지만, 발포 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 병, 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료가 포함된다. 본원에 제공된 다양한 화합물 제형과 조성물은 PAI, 특히 PAI-1이 증상 또는 원인에 대한 매개인자 또는 기여인자로서 간주되는 질환에 대한 다양한 치료제로서 고려된다.
6.기타 투여 경로용 제형
치료받는 질환 상태에 따라, 국부 투여, 경피 패치, 직장 투여 등의 기타 투여 경로가 또한 본원에서 고려된다.
예를 들면, 직장 투여용 약제학적 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장용 좌제, 캡슐제 및 정제이다. 본원에서 사용된 직장용 좌제는 체온에서 용융되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료학적 활성 성분을 방출시키는, 직장 내로 삽입하기 위한 고형체를 의미한다. 직장용 좌제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 기재 또는 비히클 및 융점을 상승시키는 제제이다. 기재의 예로는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스, (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물이 있다. 각종 기재의 배합물을 사용할 수 있다. 좌제의 융점을 상승시키는 제제로는 스페름아세티 및 왁스가 있다. 직장용 좌제는 압착법 또는 성형법에 의해 제조할 수 있다. 직장용 좌제의 통상적인 중량은 약 2 내지 3g이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐제는 동일한 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하여 경구 투여용 제형의 경우와 동일한 방법으로 제조한다.
다음 실시예는 단지 예시 목적으로 기재된 것이며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다.
실시예 1
화합물 7: N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드의 제조
단계 1: 화합물 1의 제조
자기 교반 막대가 구비된 250mL들이 환저 플라스크에 5-아미노-3,4-디메틸이소옥사졸 20.0g, 피리딘 50mL 및 디메틸아미노피리딘 2.0g(촉매량)을 가한다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 2-카복시메틸-3-티오펜설포닐 클로라이드 21.5g을 분획으로 가한다. 플라스크를 밀봉하고, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 피리딘 대부분을 회전 증발로 제거하고, 잔류 물질을 에틸 아세테이트와 2N HCl 사이에 분배한다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 합한 추출물을 묽은 HCl(2회) 및 염수(2회)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 회전 증발로 응축시켜 화합물 1 23.2g을 오일로서 수득한다.
단계 2A: 화합물 2의 제조
자기 교반 막대와 적가 깔때기가 구비된 1L들이 환저 플라스크에 화합물 123.1g, 메틸렌 클로라이드 500mL 및 디이소프로필아민 28.4g을 가한다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 브로모메틸 메틸 에테르 6.0mL를 적가한다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 때, 물 200mL를 가하고, 반응물을 30분 동안 교반한다. 층을 분리하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 이어서, 합한 유기 층을 0.5N HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 마지막으로 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 회전 증발시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 25 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여 화합물 2 21.5g을 오일로서 수득한다.
단계 2B: 화합물 3의 제조
자기 교반 막대가 구비된 500mL들이 환저 플라스크에 화합물 2 21.4g, 테트라하이드로푸란 120mL 및 1N 수산화나트륨 120mL를 가한다. 반응물을 반응이 완결(대략 3 내지 4시간)될 때까지 신속하게 교반한다. 테트라하이드로푸란 대부분을 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물 50mL와 혼합한다. 이어서, 1N HCl 130mL를 가하여 당해 혼합물을 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 200mL(2회)로 추출한다. 합한 추출물을 물(50mL) 및 이어서 염수(50mL)로 세척하고, 마지막으로황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 회전 증발로 응축시켜 화합물 3 20.1g을 정치시 고형화되는 황색 오일로서 수득한다.
단계 2C: 화합물 4의 제조
자기 교반 막대 및 적가 깔때기가 구비된 1L들이 환저 플라스크에 화합물 3 19.7g, 메틸렌 클로라이드 200mL 및 피리딘 5방울을 가한다. 메틸렌 클로라이드 100mL 중의 옥살릴 클로라이드 128mL의 용액을 적가한다. 이어서, 적가 깔때기를 환류 응축기로 대체하고, 반응물을 3시간 동안 온화하게 환류 가열시킨 다음, 이를 회전 증발로 응축시켜 화합물 4 20.9g를 갈색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고서 단계 3에 직접 사용한다.
단계 3: 화합물 6의 제조
자기 교반 막대 및 적가 깔때기가 구비된 1L들이 환저 플라스크에 2-아세틸-4,6-디메틸아닐린(5) 18.5g 및 메틸렌 클로라이드 150mL를 가한다. 여기에 메틸렌 클로라이드 350mL에 용해시킨 화합물 4 20.7g의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 회전 증발로 응축시킨다. 잔류물에 에테르 200mL를 가하고 혼합물을 여과한다. 여과 케이크를 에테르 100mL로 3회 세척한다. 합한 여액을 1N HCl 100mL로 3회 세척한 다음, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수 각 100mL로 세척한다. 이어서, 당해 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 응축시켜 반결정질 물질을 수득한다. 이 물질을 에테르 200mL로 연마하여 화합물을 6 23.7g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 4A: 화합물 7의 제조
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 구비된 500mL들이 환저 플라스크에 화합물 6 23.7g, 메탄올 180mL 및 농축 HCl 90mL를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류 가열시킨다. 가열을 중단하고, 혼합물을 교반하여 빙욕으로 냉각시킨다. 약 30분 후, 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물과 메탄올의 혼합물로 세척하여 화합물 7 18.3g을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 물질 16.8g(융점 158 내지 160℃)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 4B: 화합물 7 나트륨 염의 제조
에틸 아세테이트 800mL 및 테트라하이드로푸란 200mL에 용해시킨 화합물 716.8g에 포화 중탄산나트륨 100mL를 가한다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 100mL로 2회 추가로 세척한다. 합한 중탄산나트륨 세척물을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 응축시켜 발포체를 수득한다. 이 물질을 물 300mL에 용해시키고, 생성 용액을 여과하고, 동결건조시켜 화합물 7 나트륨 염 15.5g을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 2
화합물 9: N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드의 제조
단계 3에서 2-아세틸-4,6-디메틸아닐린을 2-시아노-3,4,6-트리메틸아닐린(8)로 치환시키는 것을 제외하고는, 실시예 1의 공정으로 N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드를 제조한다.
실시예 3
화합물 16: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(3,4,6-트리메틸-2-프로파노일페닐)-2-티오펜카복스아미드의 제조
단계 1: 화합물 10: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복실산의 제조
3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복실산 메틸 에스테르 46.5g을 함유하는 500mL들이 환저 플라스크에 1N 수산화나트륨 250mL를 가한다. 혼합물을 출발 물질이 더 이상 잔류하지 않을 때까지 교반한다. 반응 용액을 2N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다(3×100mL). 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 회전 증발로 응축시켜 화합물 10 42.5g을 고체로서 수득한다.
단계 2A: 화합물 11: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-메톡시메틸-2-티오펜카복실산 메톡시메틸 에스테르의 제조
자기 교반 막대 및 적가 깔때기가 구비된 2L들이 환저 플라스크에 화합물 10 42.5g, 메틸렌 클로라이드 500mL 및 디이소프로필에틸아민 40.1g을 가한다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 브로모메틸 메틸 에테르 21.5mL를 적가한다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 물 200mL를 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 100mL로 세척한다. 합한 유기 층을 0.5N HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수 각 50mL로 세척한 다음, 마지막으로 황산마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 회전 증발로 응축시켜 오일을 수득하고, 용출제로서 25 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 추가로 정제하여 화합물 11 38.1g을 오일로서 수득한다.
단계 2B: 화합물 12의 제조
자기 교반 막대가 구비된 1L들이 환저 플라스크에 화합물 11 38g, 테트라하이드로푸란 250mL 및 1N 수산화나트륨 250mL를 가한다. 반응물을 반응이 완결(약 4시간)될 때까지 신속하게 교반한다. 테트라하이드로푸란 대부분을 회전 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물 50mL와 혼합한다. 이어서, 1N HCl 260mL를 가하여 이 용액을 산성화시킨다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 200mL로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물 및 염수 각 50mL로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 회전 증발로 응축시켜 화합물 12 30.8g을 정치시 고형화되는 황색 고체로서 수득한다.
단계 2C: 화합물 13의 제조
자기 교반 막대 및 적가 깔때기가 구비된 1L들이 환저 플라스크에 화합물 12 30g, 메틸렌 클로라이드 200mL 및 피리딘 5방울을 가한다. 메틸렌 클로라이드 200mL 중의 티오닐 클로라이드 29.2g의 용액을 적가한다. 이어서, 적가 깔때기를 환류 응축기로 대체하고, 반응물을 4시간 동안 온화하게 환류 가열한다. 이어서, 반응물을 회전 증발로 응축시켜 화합물 13 31.4g을 갈색 고체로서 수득한다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고서 단계 3에 직접 사용한다.
단계 3: 화합물 15의 제조
자기 교반 막대 및 적가 깔때기가 구비된 1L들이 환저 플라스크에 화합물(14) 19.8g 및 메틸렌 클로라이드 150mL를 가한다. 여기에 메틸렌 클로라이드 130mL에 용해시킨 화합물 13 20.0g의 용액을 적가한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 회전 증발로 응축시킨다. 잔류물에 에테르 200mL를 가하고, 혼합물을 여과한다. 여과 케이크를 에테르 100mL로 세척한 다음, 뜨거운 에틸 아세테이트 200mL로 2회 세척한다. 합한 세척물을 1N HCl 100mL로 3회 세척한 다음, 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수 각 100mL로 세척한다. 이어서, 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 응축시켜 반결정질 물질을 수득한다. 이 물질을 에테르 100mL로 연마하여 화합물 15 20.1g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 4: 화합물 16의 제조
실시예 1의 단계 4A의 공정에 의해 화합물 15를 화합물 16의 고체(융점 166 내지 170℃)로 전환시킨다.
실시예 4
화합물 18: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(1-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜 카복스아미드의 제조
물 중의 화합물 17(나트륨 염) 100mg의 용액에 수소화붕산나트륨 100mg을 가한다. 3시간 후, 수소화붕산나트륨 100mg을 추가로 가하고, 용액을 실온에서 밤새교반시킨다. 반응물을 과량의 포화 염화암모늄 용액과 혼합하고, 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출한다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 증발시켜 화합물 18(Na 염)(융점 147 내지 154℃)를 고체로서 수득한다.
실시예 5
화합물 20: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2-[(디메틸아미노)카보닐]-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜 카복스아미드의 제조
2-[(디메틸아미노)카보닐]-4,6-디메틸아닐린(19)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 20을 제조한다. 화합물 20은 백색 고체로서 수득된다.
실시예 6
화합물 22: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2,4-디메틸-6-[(메틸옥시)에탄이미도일]페닐}-2-티오펜 카복스아미드의 제조
화합물 17을 에탄올 용액 속에서 메톡시아민(21)과 반응시켜 화합물 22(융점 140 내지 145℃)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 7
화합물 24: 3-{[(3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오페닐)카보닐]아미노}-2,4,6-트리메틸페닐-N,N-디메틸설파메이트의 제조
디메틸포름아미드 15mL 중의 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐}-2-티오펜카복스아미드(23) 700mg의 빙냉 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 247mg을 가한다. 단시간 후, 디메틸아미노설포닐 클로라이드 317mg을 가한다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 물로 희석시키고, 1N 염산으로 산성화시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 화합물 24(융점 169 내지 174℃)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 8
화합물 26: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{3-[(사이클로프로필메틸)옥시]-2,4,6-트리메틸페닐}-2-티오펜카복스아미드의 제조
디메틸포름아미드 15mL 중의 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{3-하이드록시-2,4,6-트리메틸페닐}-2-티오펜카복스아미드(23) 700mg의 빙냉 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 247mg을 가한다. 단시간 후, 사이클로프로필메틸브로마이드(25) 135mg을 가한다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 물로 희석시키고, 1N 염산으로 산성화시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 화합물 26(융점 155 내지 158℃)을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 9
화합물 28: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4,6-트리메틸-5-피리미디닐)-2-티오펜카복스아미드의 제조
5-아미노-2,4,6-트리메틸피리미딘(27)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 28을 제조한다. 화합물 28은 백색 고체(융점 170 내지 175℃)로서 수득된다.
실시예 10
화합물 30: N-(2-아세틸-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드의 제조
2-아세틸-3,4,6-트리메틸아닐린(29)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 30을 제조한다. 화합물 30은 백색 고체(융점 223 내지 225℃)로서 수득된다.
실시예 11
화합물 32: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드의 제조
2-시아노-3,4,6-트리메틸아닐린(31)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 32를 제조한다. 화합물 32는백색 고체(융점 218 내지 220℃)로서 수득된다.
실시예 12
화합물 34: N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드의 제조
2-클로로-4,6-디메틸아닐린(33)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 34를 제조한다. 화합물 34는 백색 고체(융점 174 내지 176℃)로서 수득된다.
실시예 13
화합물 36: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(4,6-디아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐-2-티오펜카복스아미드의 제조
4,6-디아세틸-3-하이드록시-2-프로필아닐린(35)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 36을 제조한다. 화합물 36은 백색 고체(융점 163 내지 167℃)로서 수득된다.
실시예 14
화합물 38: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-[2-(메틸설포닐)아세틸]페닐}-2-티오펜카복스아미드의 제조
2,4-디메틸-6-(2-클로로아세틸)아닐린(37)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 중간체 화합물 53을 제조한다.
디메틸포름아미드 10mL 중의 화합물 53 400mg 및 나트륨 메탄설포네이트 1.2g의 용액을 실온에서 교반시킨다. 반응이 완결된 것으로 판단되면, 반응물을 물로 희석시키고, 2N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 회전 증발로 응축시켜 화합물 38을 고체(융점 172 내지 175℃)로서 수득한다.
실시예 15
화합물 40: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-{[메틸(2,2-디메틸프로필)아미노]카보닐}페닐)-2-티오펜카복스아미드의 제조
2-{[메틸-(2,2-디메틸프로필)아미노]카보닐}-4,6-디메틸아닐린(39)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물40을 제조한다. 화합물 40은 백색 고체(융점 174 내지 176℃)로서 수득된다.
실시예 16
화합물 42: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(메틸설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드의 제조
2,4-디메틸-6-(메틸설포닐)아닐린(41)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 42를 제조한다. 화합물 42는 백색 고체(융점 208 내지 210℃)로서 수득된다.
실시예 17
화합물 44: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2,4-디메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드의 제조
2,4-디메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)아닐린(43)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 44를 제조한다. 화합물 44는 백색 고체(융점 176 내지 178℃)로서 수득된다.
실시예 18
화합물 46: 3-{[(4-클로로-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(2-프로필설포닐)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜카복스아미드의 제조
2-(2-프로필설포닐)-4,6-디메틸아닐린(45)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 46을 제조한다. 화합물46은 백색 고체(융점 190 내지 192℃)로서 수득된다.
실시예 19
화합물 48: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(프로필설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드의 제조
2,4-디메틸-6-(프로필설포닐)아닐린(47)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 48을 제조한다. 화합물 48은 백색 고체(융점 152 내지 155℃)로서 수득된다.
실시예 20
화합물 50: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-에틸-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드의 제조
2-에틸-4,6-디메틸아닐린(49)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 50을 제조한다. 화합물 50은 백색 고체(융점 152 내지 154℃)로서 수득된다.
실시예 21
화합물 52: 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2,6-디메틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드의 제조
2,6-디메틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)아닐린(51)을 화합물 12 대신에 단계 3에서 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 공정에 따라 화합물 52를 제조한다. 화합물52는 백색 고체(융점 205 내지 207℃)로서 수득된다.
실시예 22
설폰아미드 나트륨 염의 제형
A. 정맥내 투여용 설폰아미드 나트륨 염의 제형
주사용 멸균수, USP 3200ml를 4L 눈금이 새겨진 실린더에 가함으로써 인산 완충액을 제조한다. 인산나트륨 이가 헵타하이드레이트, USP(21.44g)를 상기 멸균수에 가하여 생성된 혼합물을 5분 동안 교반시키거나, 고체가 용해될 때까지 교반시킨다. 인산나트륨 1가물, USP(11.04g)을 가한 혼합물을 고체가 용해될 때까지 교반시킨다. 상기 용액을 4.0L가 되도록 희석시킨 다음 교반시킨다. 인산나트륨 완충액 300g을 8L 용량의 비이커에 가한다. 덱스트로즈, USP(200.0g)를 가하여 생성된 혼합물을 수욕 속에서 30 내지 35℃로 가열하고, 완전한 용액이 형성될 때까지 교반시킨다. 설폰아미드 나트륨 염(100.0g)을 효율적으로 혼합하면서 가한다. 이들 혼합물을 최소 10분 동안 또는 용액이 형성될 때까지 교반시킨다. 나트륨 염이 용해된 후에 상기 용액을 수욕으로부터 제거한다. 인산나트륨 완충액을 사용하여, 용액을 4000g으로 희석시키고 5분 동안 교반시킨다. 상기 용액을 멸균성 0.22마이크론 프리-사이즈 듀라포어 밀리팩(Durapore Millipak) 200 필터를 사용하여 멸균 여과시킨다. 이와 같이 여과된 용액을 멸균성 바이알에 충전시켜 표준 조건하에서 동결건조시킨다. 바이알을 마개로 막는다. 이어서, 동결건조시킨 생성물을 주사용수 9.4ml 또는 19.4ml로 재구성하여 최종 농도가 각각 25mg/ml 또는12.5mg/ml로 되도록 한다.
B. 경구 투여용 설폰아미드 나트륨 염의 제형
이들 제형은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다[참조: AnselIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms(4th Edition)1985(Lee & Febiger)]. 일반적으로, 정제는 성분들을 습식 또는 건식 과립화시킨 다음 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 합한 성분들을 직접 압착시켜 정제로 성형시킬 수 있다. 캡슐제를 제조하는데 있어서, 합한 설폰아미드 나트륨 염, 부형제(희석제), 결합제, 붕해제 및 윤활제를 캡슐 셀에 직접 충전시킨다. 이들 제형에서 활성 및 불활성 성분의 최적량은 당해 분야의 숙련인에게 공지된 방법에 의해 실험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분(즉, 설폰아미드 나트륨 염)의 양은 활성 성분의 치료학적 유효량을 제공하기에 충분할 것이다. 치료학적 유효량은 시험관내 및 생체내 시스템에서 당해 화합물을 시험함으로써 실험적으로 결정될 수 있으며[참조: Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호; EP A1 0 436 189(BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.; 1991. 10. 7.); Borges et al.(1989)Eur. J. Pharm. 165:223-230; Filep et al.(1991)Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176], 이로부터 사람에 대한 투여량을 추정할 수 있다.
실시예 23
엔도텔린 길항제 및/또는 효능제 활성을 나타내는 화합물을 동정하는 검정
효능있는 엔도텔린 길항제 화합물은 이들이 분리된 세포 막 상에 존재하는 사람 ETA수용체 또는 ETB수용체에 결합하기 위해125I-표지된 ET-1과 경쟁하는 능력을 시험함으로써 동정한다. 엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제로서 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효능은 분리된 랫트 흉곽 대동맥 고리의 엔도텔린 유도된 수축에 미치는 이들의 효과를 측정함으로써 평가할 수도 있다. ETB수용체에 대한 길항제 또는 효능제로서의 화합물의 능력은 배양된 소의 대동맥 내피 세포로부터 엔도텔린-1 유도된 프로스타사이클린의 방출을 억제하는 화합물의 능력을 시험함으로써 평가할 수 있다.
A. 엔도텔린 결합 억제-결합 시험 #1: ET A 수용체에 대한 결합 억제
TE 671 세포(ATCC 기탁번호 제HTB 139호)는 ETA수용체를 발현한다. 이들 세포를 T-175 플라스크에서 컨플루언스하게 생장시킨다. 다중 플라스크로부터 세포를 긁어 수집하여 모은 다음, 190Xg에서 10분 동안 원심분리시킨다. 세포를 텐브로엑(Tenbroeck) 균질화기를 사용하여 10mM EDTA를 함유하는 인산염 완충 염수(PBS)에서 재현탁시킨다. 이 현탁액을 4℃에서 15분 동안 57,800Xg으로 원심분리시키고, 수득된 펠릿을 완충액 A(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml에 재현탁시킨 다음, 1회 냉동 및 해동시킨다. 완충액 B(10mM MnCl2및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 타입 1을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH7.4) 5ml를 가하여, 현탁액을 반대방향으로 혼합한 다음 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 이들 혼합물을 상기 언급된 바와 같이 57,800Xg로 원심분리시키고, 수득된 펠릿을 완충액 A로 2회 세척한 다음, 완충액 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득하고, 이를 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.
상기 막 현탁액을 결합 완충액(150mM NaCl, 5mM MgCl2및 0.5% 바시트라신을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)을 사용하여 8㎍/50㎕ 농도가 되도록 희석시킨다.125I-엔도텔린-1(3,000cpm, 50ml)을 (A) 엔도텔린-1(비-특이적 결합을 위함) 50㎕에 가하여 최종 농도 80nM을 수득하거나, (B) 결합 완충액(총 결합을 위함) 50㎕에 가하거나, 또는 (C) 시험 화합물 50㎕(최종 농도 1nM 내지 100μM)에 가한다. 막 단백질 8㎍ 이하를 함유하는 막 현탁액(50㎕)을 각각의 (A), (B) 또는 (C)에 가한다. 혼합물을 진탕시키고, 4℃에서 16 내지 18시간 동안 항온처리한 다음, 4℃에서 25분 동안 2,500Xg로 원심분리시킨다. 또 다른 방법으로는, 24℃에서 항온처리한다. 24℃에서 항온처리하는 경우, IC50농도는 4℃에서 항온처리한 경우 보다 2 내지 10배 정도 더 높다. 이는 본원에 제공된 화합물들의 IC50농도를 비교할 때 반드시 유념해야 한다.
결합되지 않은 방사능을 함유하는 상등액을 경사여과시키고 펠릿을 진시스(Genesys) 다중웰 감마 계수기에서 계수한다. 결합 억제율(D)은 하기의 방정식에 따라 산정한다:
각 시험은 일반적으로 3회 수행한다.
B. 엔도텔린 결합 억제-결합 시험 #2: ET B 수용체에 대한 결합 억제
COS7 세포를 ETB수용체를 암호화하는 DNA로 형질감염시킨다. 이로써 생성된, 사람 ETB수용체를 발현시키는 세포를 T-150 플라스크에서 컨플루언스하게 생장시킨다. 막을 앞서 언급한 바와 같이 제조한다. 결합 완충액을 사용하여 1㎍/50㎕의 농도로 희석시킨 막 제제를 사용하여 결합 검정을 상기와 같이 수행한다.
간략하게 언급하면, 앞서 언급한 바와 같이, ETB수용체를 암호화하는 DNA로 형질감염시키고 이의 표면에서 사람 ETB수용체를 발현시키는 COS7 세포를 T-175 플라스크에서 컨플루언스하게 생장시킨다. 다중 플라스크로부터 세포를 긁어 수집하여 모은 다음, 190Xg에서 10분 동안 원심분리시킨다. 세포를 텐브로엑 균질화기를 사용하여 10mM EDTA를 함유하는 인산염 완충 염수(PBS)에서 재현탁시킨다. 이 현탁액을 4℃에서 15분 동안 57,800Xg로 원심분리시키고, 수득된 펠릿을 완충액 A(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml에 재현탁시킨 다음, 1회 냉동 및 해동시킨다. 완충액 B(10mM MnCl2및 0.001% 데옥시리보뉴클레아제 타입 1을 함유하는 5mM HEPES 완충액, pH 7.4) 5ml를 가하여, 현탁액을 반대방향으로 혼합한 다음 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 이들 혼합물을 상기 언급된 바와 같이 57,800Xg로 원심분리시키고, 수득된 펠릿을 완충액 A로 2회 세척한 다음, 완충액 C(아프로티닌(100KIU/ml)을 함유하는 30mM HEPES 완충액, pH 7.4)에 재현탁시켜 2mg/ml의 최종 단백질 농도를 수득한다.
결합 완충액 1㎍/50㎕을 제공하도록 희석시킨 막 제제를 사용하여 결합 검정을 상기와 같이 수행한다.
C. 분리된 랫트 흉곽 대동맥 고리의 엔도텔린-유도된 수축에 대한 활성 시험
엔도텔린의 생물학적 조직 반응의 길항제로서 또는 효능제로서의 시험 화합물의 효능은 분리된 랫트 흉곽 대동맥 고리의 엔도텔린 유도된 수축에 미치는 이들의 효과를 측정하거나[참조: Borges et al.(1989) Eur. J. Pharmacol. 165:223-230], 이들을 단독으로 가할 경우 조직을 수축시키는 능력을 측정함으로써 평가할 수 있다.
시험될 화합물을 100μM 원용액으로서 제조한다. 용해시킬 필요가 있는 경우에는, 상기 화합물을 먼저, 최소량의 DMSO에 용해시켜 150mM NaCl로 희석시킨다. DMSO는 대동맥 고리를 이완시킬 수 있기 때문에, 다양한 농도의 DMSO를 함유하는 대조 용액을 시험한다.
성숙한 랫트 대동맥의 흉곽 부분을 절개하고, 부드럽게 문질러 내피를 벗겨낸 다음, 3mm 고리 절편으로 절단한다. 절편을 95% O2와 5% CO2의 가스 혼합물로 포화시킨 크렙스-헨젤라이트 용액(118mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.2mM MgSO4, 1.2mM KH2PO4, 25mM NaHCO3, 2.5mM CaCl2, 10mM D-글루코즈)으로 충전된 10ml 용량의 기관 욕에서 2g의 예비 하중하에 현탁시킨다.
엔도텔린 유도된 흉곽 대동맥 고리 수축의 길항제로서의 활성과 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합 억제제로서의 활성 간에는 상관관계가 있다. pA2는 IC50로그의 선형 함수이다.
D. ET B 수용체에 대한 효능제 및/또는 길항제 활성을 갖는 화합물을 동정하기 위한 검정
1. 프로스타사이클린 방출의 자극
엔도텔린-1은 배양된 소의 대동맥 내피 세포로부터 프로스타사이클린의 방출을 자극하기 때문에, 효능제 또는 길항제 활성을 지닌 화합물은 실질적으로 문헌[참조: Filep et al.(1991)Biochem. Biophys. Res. Commun. 177:171-176]에 기재된 바와 같이 6-케토 PGF1α를 측정함으로써 상기 내피 세포로부터 엔도텔린-1 유도된 프로스타사이클린 방출을 억제시키는 능력에 의해 동정한다. 소의 대동맥 세포를 콜라게나제 처리된 소의 대동맥으로부터 채취하여 배양 판에 접종하고, 열 불활성화된 15% 태내 송아지 혈청, L-글루타민(2mM), 페니실린, 스트렙토마이신 및 펀지존으로 보충된 배지 199에서 생장시킨 다음, 4회 이상 아배양한다. 이어서, 세포를 동일한 배지에서 6-웰 판에 접종한다. 검정하기 8시간 전에, 세포가 컨플루언스에 도달한 후에 배지를 대체시킨다. 이어서, 세포를 a) 배지 단독, b) 엔도텔린-1(10nM)을 함유하는 배지, c) 시험 화합물 단독 및 d) 시험 화합물 + 엔도텔린-1(10nM)과 함께 항온처리한다.
15분 동안 항온처리한 후, 배지를 각 웰로부터 꺼내어 6-케토 PGF1α의 농도를 직접적인 면역검정에 의해 측정한다. 프로스타사이클린 생성은 엔도텔린-1로 처리한 세포에 의해 방출된 6-케토 PGF1α의 양에서 엔도텔린-1로 처리하는 것을 제외하고는 동일하게 처리한 세포에 의해 방출된 양을 뺀 차이로서 산정한다. 6-케토 PGF1α방출을 자극하는 화합물은 효능제 활성을 지니고 있으며 6-케토 PGF1α방출을 억제시키는 화합물은 길항제 활성을 지니고 있다.
2. 사라포톡신 6c 유도된 수축의 억제
사라포톡신 6c는 랫트 위저 스트립(fundal stomach strip)을 수축시키는 특이적인 ETB길항제이다. 랫트 위저 스트립에서 사라포톡신 6c-유도된 수축을 억제시키는 시험 화합물의 효능을 ETB길항제 활성 측정치로서 사용한다. 2개의 분리된 랫트 위저 스트립을 10μM 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)[BQ-123; Ishikawa 등의 미국 특허 제5,114,918호 참조] 및 5μM 인도메타신을 함유하는 크렙스-헨젤라이트 용액으로 충전된 10ml 용량의 기관 욕 속에서 1g의 하중하에 현탁시킨 다음, 95% O2/5% CO2의 가스 혼합물로 포화시킨다. 장력 변화를 등온적으로 측정하고, 전력 변압기에 연결된 그래스 폴리그래프(Grass Polygraph)를 사용하여 기록한다. 사라포톡신 6c를 하나의 스트립에 점증적으로 가하는 반면, 두 번째 스트립은 누적 양의 사라포톡신 6c를 첨가하기 전에 시험 화합물과 함께 15분 동안 예비배양한다. 사라포톡신 6c에 대한 농도-반응 곡선에 미치는 시험 화합물의 효과를 시험한다.
E. 선택된 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위한 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압성 랫트 모델
본원에 기재된 선택 화합물을 대상으로 하여, 데옥시코르티코스테론 아세테이트(DOCA)-염 고혈압성 랫트 모델에서의 활성에 대해 시험한다. 이들 시험을 수행하기 위해, 문헌[참조: Ornmsbee et al.(1973) the J. Pharm. Sci. 62:255-257]의 방법에 따라 47mg(DOCA)를 함유하는 실라스틱 MDX4-4210 탄성중합체 이식체를 제조한다. 간략하게 언급하면, DOCA를 서방출용 실리콘 고무 이식체내에 삽입한다. 이식체를 제조하기 위하여, DOCA를 중합되지 않은 실리콘 고무에 삽입하고, 촉매를 가한 다음, 혼합물을 헤미실린더형으로 주조한다.
스프라그 돌리 랫트(7 내지 8주령)를 케타민 마취하에 일측으로 신절제시켜 DOCA-이식체를 상기 동물의 좌측 복부 뒷면에 삽입시킨다. 이 랫트를 3주 동안 회복시킨다. 회복되는 동안 상기 랫트가 정상적인 랫트 식이, 및 음료수 대신 0.9% NaCl 음료액을 자유롭게 섭취하게 한다. 랫트는 3주 내에 고혈압에 걸린다.
절제한지 21일 내지 30일이 지난 모든 동물을 이 시험에 사용하였다. 이들 동물에게서의 평균 동맥 혈압은 165 내지 200mmHg이다.
실험 당일에는, 카테터를 브레비탈 마취하에 우측 대퇴 동맥에 삽입하여 혈압을 측정하고 우측 대퇴 정맥에 삽입하여 선택된 화합물을 투여한다. 동물을 제한 장소에 놓아두고 최소 60분 동안 또는 일정한 평균 동맥 혈압이 기록될 때까지 회복되도록 둔다. 이때, 선택된 화합물 또는 대조군 비히클을 60분 주입물로서 정맥내 투여하거나, 경구 섭식에 의해 경구 투여한다. 혈압을 지속적으로 10시간 더 기록한다.
F. 의식은 있으나 자율신경이 차단된 랫트에서 ET-1 유도된 승압 반응에 대한 정맥내 투여의 효과; 선택된 화합물의 생체내 활성을 평가하기 위한 모델
수컷 스프라그 돌리 랫트(250 내지 450g)를 마취시키고(브레비탈 50mg/kg, 복강내 투여), 캐뉼라를 대퇴 동맥에 삽입시켜 평균 동맥압(MAP)을 측정하고 대퇴 정맥에 삽입시켜 약물을 정맥내 투여한다. 동물을 제한 장소에 놓아두고 의식을 회복시킨다. 30분 후에 자율신경 차단제를 투여한다(아트로핀 메틸 니트레이트 3mg/kg을 정맥내 투여한 다음 프로프라날롤 2mg/kg을 정맥내 투여함). 1시간 후, 동물에게 비히클의 농축괴 주사액(0.5ml)을 주입한 다음, 30분 후에 ET-1(대조군, 1㎍/kg) 농축괴를 정맥내 투여한다. 이러한 처리로부터 회복시킨 후, 시험 화합물을 농축괴로서 정맥내 투여(0.5ml)한 다음, 30분 후에 ET-1로 재처리한다. 결과는 대조군 ET-1 처리에 의해 유도된 승압제 반응과 비교하여 시험 화합물 투여 후의 ET-1 유도된 승압제 반응의 억제율로서 나타낸다. 몇몇 경우에서는, 시험 화합물을 투여한지 90분 후에 세 번째 ET-1 처리군을 투여한다.
G. 결과
1. 시험관내
ETA및 ETB수용체에 대한 앞서 실시예의 화합물 각각에 대한 IC50을 측정하였다. 이들 화합물의 거의 모두가 ETA및 ETB수용체 중의 어느 하나 또는 둘 다에 대해 10μM 미만의 IC50를 갖는다. 많은 화합물이 약 10μM 미만의 IC50를 가지며 다른 화합물은 약 1μM 미만의 IC50를 가지고 몇몇 화합물은 약 0.1μM 미만의 IC50를 갖는다. 수많은 화합물이 ETB수용체에 대한 것보다 상당히 적은(10 내지 100배 이상), ETA수용체에 대한 IC50를 가지므로, ETA수용체에 대해 선택적이다. 다른 화합물은 ETB선택적이다.
2. 생체내
N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드와 같은 선택된 화합물을 고혈압 랫트 모델에서 시험한결과, 혈압을 저하시키는 데 효과적인 것으로 나타났다.
실시예 24
화합물의 독성 특성을 평가하기 위한 검정
A. 시토크롬 P450 효소 검정
상이한 사람 시토크롬 P450 효소(2C9, 2C19, 3A4)에 의한 기질 대사를 50% 억제시키는 데 요구되는 본원에 제공된 화합물의 농도(IC50)를 측정하기 위한 시험관내 분석을 진테스트 코포레이션(Gentest Corporations)사가 개발한 사람 재조합체 시토크롬 P450 효소 검정을 사용하여 실시한다. 이들 검정물은 진테스트 수퍼좀(Gentest SupersomesTM)(특이적 사람 시토크롬 P450 효소, P450 리덕타제 및 시토크롬 b5와 동시 발현됨), NADPH 재생 시스템, 기질 및 본원에 제공된 소정 농도의 화합물을 함유한다. 형광 생성물은 이들 검정물에 대해 측정한 종점이다. IC50은 0% 억제로 설정된 하한치 및 100% 억제로 설정된 상한치와 함께 4개의 파라미터 지수 방정식을 이용하여 계산한다. 수치는 평균 IC50± SD(여기서, n은 1보다 크다)이다.
i. 일반 검정 조건
검정은 진테스트 코포레이션사가 개발한 형광측정 검정물을 사용하여 96웰 미량역가 플레이트에서 실시한다. 1개의 억제 곡선에 대해 각각 일렬로 12개의 웰을 사용한다. 웰 1 내지 8은 시험 화합물의 연속 1:3 희석물을 함유한다. 웰 9 내지 12는 억제제를 함유하지 않고, 웰 11 및 12는 배후 형광용 블랭크이다(중단 용액이 효소보다 먼저 첨가된다). 모든 농도 곡선을 2회 수행한다. 효소와 기질을 예비 가온된 반응 혼합물에 가하여 항온처리를 실시한다. 특정한 항온처리 기간 후, 중단 용액을 가하여 반응을 정지시킨다. 웰당 대사산물 생성은 형광 플레이트 판독기를 사용하여 형광을 측정함으로써 측정한다. 각 효소에 대한 상세한 실험 절차는 다음에 수록되어 있다. 일반적으로, 시토크롬 P450 억제(진테스트 코포레이션, 테크니컬 불레틴)를 측정하기 위한 고처리 방법의 방법론이 참조된다[참조: Crespi, C.L.; Miller, V.P.; and Penman, B.W.(1997) Anal. Biochem. 248: 188-190; and Geungerich, F.P.(1997) Adv. Pharm. 43: 7-35].
ii. CYP2C9 검정
25mM 인산칼륨(pH 7.4)에 2pmol CYP2C9(P258), 1.3mM NADP+, 3.3mM 글루코즈-6-포스페이트, 3.3mM 염화마그네슘, 0.4U/ml 글루코즈-6-포스페이트 데하이드로게나제 및 75μM 7-메톡시-4-트리플루오로메틸쿠마린을 함유하는 0.2ml/웰 반응 혼합물을 37℃에서 45분 동안 항온처리한다. 설파페나졸(CYP2C의 표준 억제제)를 최고 농도 10μM로부터 연속적으로 희석시키고, 포지티브 대조군으로서 이용한다. 시험 화합물을 최고 농도 100μM로부터 연속적으로 희석시킨다. 항온처리 후, 중단 용액(80% 아세토니트릴/20% 0.5M 트리스 염기) 75㎕를 첨가하여 반응을중단시키고, 스텍트라 플루오르[Spectra Fluor; 테칸(Tecan)사제] 또는 사이토플루오르(Cytoflour) 2350[밀리포어(Millipore)사제] 형광 플레이트 판독기를 사용하여 웰당 형광을 측정한다. 여기 파장 409nm(30nm 밴드폭)와 방사 파장 535nm(25nm 밴드폭) 또는 여기 파장 400nm(30nm 밴드폭)와 방사 파장 460nm(40nm 밴드폭)을 각각 사용한다.
iii. CYP2C19 검정
50mM 인산칼륨(pH 7.4)에 1pmol CYP2C19(P259), 1.3mM NADP+, 3.3mM 글루코즈-6-포스페이트, 3.3mM 염화마그네슘, 0.4U/ml 글루코즈-6-포스페이트 데하이드로게나제 및 25μM 3-시아노-7-에톡시쿠마린을 함유하는 0.2ml/웰 반응 혼합물을 37℃에서 45분 동안 항온처리한다. 트라닐사이프로민(CYP2C19의 표준 억제제)를 최고 농도 500μM로부터 연속적으로 희석시키고, 포지티브 대조군으로서 이용한다. 시험 화합물을 최고 농도 100μM로부터 연속적으로 희석시킨다. 항온처리 후, 중단 용액(80% 아세토니트릴/20% 0.5M 트리스 염기) 75㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 스텍트라 플루오르[테칸사제] 형광 플레이트 판독기를 사용하여 웰당 형광을 1시간 이내에 측정한다. 여기 파장 409nm(30nm 밴드폭)와 방사 파장 465nm(25nm 밴드폭)을 사용한다.
iv. CYP3A4 검정
200mM 인산칼륨(pH 7.4)에 4pmol CYP3A4(P202), 1.3mM NADP+, 3.3mM 글루코즈-6-포스페이트, 3.3mM 염화마그네슘, 0.4U/ml 글루코즈-6-포스페이트 데하이드로게나제, 0.01% 플루론산 F68 및 50μM 레소루핀 벤질 에테르를 함유하는 0.2ml/웰 반응 혼합물을 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 케토코나졸(CYP3A4의 표준 억제제)를 최고 농도 5μM로부터 연속적으로 희석시키고, 포지티브 대조군으로서 이용한다. 시험 화합물을 최고 농도 100μM로부터 연속적으로 희석시킨다. 항온처리 후, 중단 용액(80% 아세토니트릴/20% 0.5M 트리스 염기) 75㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고, 스텍트라 플루오르[테칸사제] 형광 플레이트 판독기를 사용하여 웰당 형광을 1시간 이내에 측정한다. 여기 파장 530nm(30nm 밴드폭)와 방사 파장 580nm(4nm 밴드폭)을 사용한다.
v. 분석
시험 화합물이 첨가되지 않은 4개의 웰(이는 0% 억제임)과 "중단-블랭크"의 4개의 웰(이들 웰은 반응이 효소의 첨가 전에 중단되기 때문에 "배후"를 나타냄)의 각 농도에 대한 이중 웰로부터의 형광 값을 각각의 화합물에 대해 평균한다.
"억제(%)"는 다음과 같이 계산한다:
농도 대 억제(%) 곡선은 프리즘[그래프패드 인코포레이티드(GraphPad, Inc.)사제]에서 작성한다. 당해 데이터는 "설정된 상한치 및 하한치" 루틴을 사용하여 분석한다. 사용된 방정식은 다음과 같다:
Y-O + 100/(1 + 10_((Log IC50-X)*HillSlope))
위의 방정식에서,
X는 농도의 대수이고,
Y는 반응[억제(%)]으로서, 0%에서 출발하여 S자 형상으로 100%에 이른다.
위의 방정식은 "4개 파라미터 로그 방정식"과 동일하다.
vi. 결과
상이한 CYP 효소 매개된 대사산물 형성에 대한 시험 화합물의 평균 IC50은 표 2에 제시되어 있다. 검정 값은 분석된 각 CYP(포지티브 대조군)에 대한 공지된 억제제를 사용하여 확정한다. 실험은 포지티브 대조군의 IC50값이 당해 CYP에 있어서 포지티브 대조군에 대한 사적 평균의 하나의 표준 편차 안에 존재하는 경우에 표 2에 포함시키는 데 유효한 것으로 간주한다. 포지티브 대조군 IC50이 하나의 표준 편차 밖에 존재하는 실험은 제외한다.
B. 저산소증 프로토콜
저산소증 노출(10.0±0.5% O2)은 랫트를 3301 플렉시글라스 글로브박스(Manostat, Brooklyn, New York, USA)에 넣어서 달성한다. N2를 액체 N2저장챔버 저장기로부터 챔버에 간헐적으로 공급하여 기체를 챔버에 공급한다. 바랄라임(baralyme)[Allied Health Care Products, St. Louis, Missouri, USA] CO2세정기는 CO2농도가 0.2% 미만으로 되도록 유지한다. 챔버 안의 상대 습도는 무수 CaSO4를 사용하여 70% 미만으로 유지한다. 붕산을 사용하여 챔버 안의 NH3수준을 최소한으로 유지한다[참조: Tilton et al., (2000) Pulm. Pharm. Ther. 13: 87-97].
i. 급성 저산소증 프로토콜
초기 실험에서, 급성 저산소하에 90분 동안 연속 노출된 랫트의 평균 폐 동맥압(MPAP)에 대한 시험 화합물의 효과를 평가한다. 펜토바비탈 나트륨 마취(50mg/kg 복강내)하에, 대퇴 동맥과 정맥에 캐뉼라를 삽입하고, 흉부 밀폐 기술로 우측 경정맥을 통해 폐동맥에 캐뉼라를 삽입한다. 모든 카테터를 폴리에틸렌(PE 20) 튜브에 연결하고, 피하 관통된 스테인레스 강 와이어(직경 0.018in)에 의해 목 배부에서 외재화한다. 2일 후, MPAP를 폴리그래프 기록기에 결합된 변환기로 대퇴 동맥과 폐 동맥 캐뉼라를 통해 기록한다. 안정한 추적이 수득되면, 의식이 있는 구속되지 않은 랫트를 저산소(10% O2, 1기압)에 노출시키고, 당해 파라미터에 대한 저산소의 효과를 90분에 걸쳐 기록한다. 시험 화합물 예방 프로토콜(5mg/kg을 10분에 걸쳐 정맥내 주입하고, 저산소 개시 10분 전에 종결함)및 시험 화합물 관여 프로토콜(5mg/kg을 10분에 걸쳐 정맥내 주입하고, 저산소 개시 50분 후에 시작함)을 실험적 설계로 도입한다.
ii. 결과
노르모바릭 저산소증에 대한 급성 노출은, MPAP가 5분 이내에는 19mmHg의 기저 수준에서 24.5mmHg으로 이상성 증가하고 후속 10분 동안에는 21mmHg로 감소한 다음 나머지 저산소 노출 동안에는 약 25mmHg의 피크 수준으로 복귀하는 것과 관련된다. 폐동맥은, 당해 그룹이 실험 말기에 실내 공기로 복귀되는 경우에 기저선 값으로 신속히 복귀한다. 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본원에서 제공된 화합물은 공지된 엔도텔린 길항제에 요구되는 용량보다 낮은 용량에서 저산소증 유도된 혈관수축을 억제하는 데 효과적이다.
당해 분야의 숙련인에게는 변형이 명백하기 때문에, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 간주된다.

Claims (75)

  1. 화학식 IVa 내지 IVd의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 IVa
    화학식 IVb
    화학식 IVc
    화학식 IVd
    위의 화학식 IVa 내지 IVd에서,
    X는 S 또는 -C(R3)=C(R4)-이고,
    R1은 할로 또는 저급 알킬이며,
    R2는 저급 알킬이고,
    R3과 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R41(여기서, R41은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬설포닐알킬아미노, 알킬설포닐아릴아미노, 아릴설포닐알킬아미노 또는 아릴설포닐아릴아미노이다), 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하며,
    R5는 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이고,
    R6은 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이며,
    R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50또는 OS(O)2NR38R39(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택된다)이고,
    x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며,
    R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이며,
    Y 및 R8은 (i) Y가 O이고 R8이 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이거나,
    (ii) Y와 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 경우 중에서 선택되고,
    R9는 H이며,
    Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
    a는, Y2가 탄소이면 1이고, Y2가 질소이면 0이며,
    b는, Y1이 탄소이면 1이고, Y1이 질소이면 0이며,
    W는 NH이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 S이고, R3과 R4가 각각 H이며, Y1과 Y2가 각각 탄소이고, a와 b가 각각 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 V
    위의 화학식 V에서,
    X는 S 또는 -CH=CH-이고,
    R1은 할로 또는 저급 알킬이며,
    R2는 저급 알킬이고,
    R3과 R4는 각각 수소이며,
    R5는 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이고,
    R6은 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이며,
    R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50및 OS(O)2NR38R39(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며,
    R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이며,
    Y 및 R8은 (i) Y가 O이고 R8이 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이거나,
    (ii) Y와 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 경우 중에서 선택되고,
    R9는 H이며,
    Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
    a는, Y2가 탄소이면 1이고, Y2가 질소이면 0이며,
    b는, Y1이 탄소이면 1이고, Y1이 질소이면 0이며,
    W는 NH이다.
  4. 제3항에 있어서, R1이 Cl 또는 Me이고, R2가 Me인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R5가 Me 또는 아세틸이고,
    R6이 Me, 아세틸 또는 2-옥사졸릴이며,
    R7이 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-사이클로프로필, 하이드록시 또는 SO2NH-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)이고,
    Y 및 R8이 (i) Y는 O이고 R8은 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-옥사졸릴, SO2-이소프로필, SO2-n-프로필, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-프로필 또는 에틸이거나,
    (ii) Y와 R8은 함께 -CO-N= 또는 -CO-C(CN)=를 형성하는 경우 중에서 선택되고,
    R9가 H이며,
    Y1과 Y2가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
    a가, Y2가 탄소이면 1이고, Y2가 질소이면 0이며,
    b가, Y1이 탄소이면 1이고, Y1이 질소이면 0이며,
    W가 NH인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, X가 S이고, R1이 Cl 또는 Me이며, R2가 Me이고, R3, R4및 R9가 H이며, Y가 O이고, W가 NH이며, Y1과 Y2가 각각 탄소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 VI
    위의 화학식 VI에서,
    R1은 Cl 또는 Me이고,
    R5는 Me 또는 아세틸이며,
    R6은 Me, 아세틸 또는 2-옥사졸릴이고,
    R7은 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-사이클로프로필, 하이드록시 또는 SO2NH-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)이며,
    R8은 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-옥사졸릴, SO2-이소프로필, SO2-n-프로필, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-프로필 또는 에틸이다.
  8. 제7항에 있어서, R1, R5및 R6이 Me이고, R7이 수소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(3,4,6-트리메틸-2-프로파노일페닐)-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(1-하이드록시에틸)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜 카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2-[(디메틸아미노)카보닐]-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜 카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{2,4-디메틸-6-[(메틸옥시)에탄이미도일]페닐}-2-티오펜 카복스아미드, 3-{[(3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오페닐)-카보닐]아미노}-2,4,6-트리메틸페닐-N,N-디메틸설파메이트, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-{3-[(사이클로프로필메틸)-옥시]-2,4,6-트리메틸페닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4,6-트리메틸-5-피리미디닐)-2-티오펜카복스아미드, N-(2-아세틸-3,4,6-트리메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2-시아노-3,4,6-트리메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드, N-(2-클로로-4,6-디메틸페닐)-3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(4,6-디아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-[2-(메틸설포닐)아세틸]-페닐}-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-아미노]설포닐}-N-(2,4-디메틸-6-{[메틸(2,2-디메틸프로필)아미노]-카보닐}페닐)-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(메틸설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]-설포닐}-N-[2,4-디메틸-6-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드,3-{[(4-클로로-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2-(2-프로필설포닐)-4,6-디메틸페닐]-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐)-N-[2,4-디메틸-6-(프로필설포닐)페닐]-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]-설포닐}-N-(2-에틸-4,6-디메틸페닐)-2-티오펜카복스아미드, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-[2,6-디메틸-4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]-2-티오펜카복스아미드, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(6,8-디메틸-4-하이드록시-2-벤조피리미디닐)티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(3-시아노-4-하이드록시-6,8-디메틸벤조[b]피리딘-2-일)티오펜-3-설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  10. 제1항에 있어서, N-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-{[(3,4-디메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-2-티오펜카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  11. 제10항의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, 나트륨 염인 염.
  13. 제1항에 있어서, Y1과 Y2가 각각 질소인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, a와 b가 각각 0인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R5, R6및 R8이 알킬이고, Y가 O이며, W가 NH인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R3과 R4가 각각 H이고, X가 S인 화합물.
  17. 제13항에 있어서, 3-{[(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노]설포닐}-N-(2,4,6-트리메틸-5-피리미디닐)-2-티오펜카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
  18. 제1항에 있어서, X가 -C(R3)=C(R4)-인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 VIIa
    화학식 VIIb
    위의 화학식 VIIa 및 화학식 VIIb에서,
    (ⅰ) R1과 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도 및 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 탄소수 1 내지 약 14의 직쇄상, 측쇄상 또는 사이클릭상이고, 아릴 부분은 탄소수가 약 4 내지 약 16이다)로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나,
    (ⅱ) R1과 R2는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나,
    (ⅲ) R1과 R2는 함께 1,3-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-)을 형성하고,
    W는 O, NH 또는 (CH2)z(여기서, z는 0 내지 6이다)이며,
    Y는 O 또는 S이거나, R8및 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 치환되지 않거나 치환된 3 내지 16원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R3과 R4는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 시아노알킬, C(O)R41(여기서, R41은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬설포닐알킬아미노, 알킬설포닐아릴아미노, 아릴설포닐알킬아미노 또는 아릴설포닐아릴아미노이다), 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되거나, 함께 알킬렌 또는 알케닐렌을 형성하며,
    Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이고,
    a와 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이며,
    R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 (i) R5, R6, R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미체 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, -C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH 및 -C(O)N(H)N(H)R50(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시,알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴을 포함하는 치환체이다)으로부터 선택되거나,
    (ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고, 나머지 R5, R6, R7, R8및 R9가 위의 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택된다.
  20. 제19항에 있어서, R3, R4및 R9가 H이고, Y가 O이며, W가 NH인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R1과 R2가 각각 독립적으로 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 할로알킬, 할라이드, 슈도할라이드 및 H로부터 선택되고, 단 R2가 할라이드가 아닌 화합물.
  22. 제19항에 있어서, R1이 저급 알킬 또는 할라이드이고, R2가 저급 알킬인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 VIII
    위의 화학식 VIII에서,
    R1은 저급 알킬 또는 할라이드이고,
    R5는 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이며,
    R6은 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이고,
    R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50또는 OS(O)2NR38R39이며,
    R8은 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이다.
  24. 제23항에 있어서, R5가 Me 또는 아세틸이고, R6이 Me, 아세틸 또는 2-옥사졸릴이며, R7이 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-사이클로프로필, 하이드록시 또는 SO2NH-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)이고, R8이 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-옥사졸릴, SO2-이소프로필, SO2-n-프로필, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-프로필 또는 에틸인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R5와 R6이 Me이고, R7이 H이며, R8이 C(O)Me인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐아미노카보닐)벤젠-설폰아미드인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, M이 (CH2)z(여기서, z는 0 내지 6이다)인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 Xa 또는 화학식 Xb의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 Xa
    화학식 Xb
    위의 화학식 Xa 및 화학식 Xb에서,
    (ⅰ) R1과 R2는 각각 독립적으로 H, NH2, NO2, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 할로알킬, 할로아릴, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아미노카보닐, 아릴카보닐, 포밀, 치환되거나 치환되지 않은 아미도 및 치환되거나 치환되지 않은 우레이도(여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 탄소수 1 내지 약 14의 직쇄상, 측쇄상 또는 사이클릭상이고, 아릴 부분은 탄소수가 약 4 내지 약 16이다)로부터 선택되고, 단 R2는 할라이드 또는 슈도할라이드가 아니거나,
    (ⅱ) R1과 R2는 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 3 내지 6이다)을 형성하거나,
    (ⅲ) R1과 R2는 함께 1,3-부타디에닐(-CH=CH-CH=CH-)을 형성하고,
    Y1과 Y2는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며,
    a와 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    R5, R6, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 (i) R5, R6, R7, R8및 R9가 각각 독립적으로 H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, 시아노, 할라이드, 슈도할라이드, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로알킬, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알케닐티오, 알케닐아미노, 알케닐옥시, 알케닐설피닐, 알케닐설포닐, 알콕시카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아미노카보닐, (알킬-아미노카보닐)알킬, 아세톡시, 하이드록실, 카복실, 카복시알킬, 카복시알케닐, 알킬설포닐아미노알킬, 시아노알킬, 아세틸, 아세톡시알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알콕시, 하이드록시알킬, (아세톡시)알콕시, (하이드록시)알콕시, 포밀, 설포닐 클로라이드, 아미노산, 헥소즈, O-글리코사이드, 리보즈, 저급 알킬, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-저급 알킬, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- 또는 라세미체 아미노산, 1급 또는 2급 아미드, O-글리코사이드, 헥소즈 또는 리보즈, -S(O)2NH2, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 아세톡시알킬, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-저급 알킬, CN, 헤테로아릴, -C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, -C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, C(O)NHR50, -(CH2)xOH 및 -C(O)N(H)N(H)R50(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이다)으로부터 선택되거나,
    (ⅱ) 환 상에서 인접한 탄소를 치환시키는 R5, R6, R7, R8및 R9중의 2개 이상이 함께, 하나 이상의 수소가 할라이드, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 저급 알킬로 대체됨으로써 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌디옥시, 알킬렌티옥시옥시 또는 알킬렌디티옥시를 형성하고, 나머지 R5, R6, R7, R8및 R9가 위의 (ⅰ)에서와 같이 선택되는 경우 중에서 선택된다.
  29. 제28항에 있어서, R1이 할로 또는 저급 알킬이고, R2가 저급 알킬이며, R5가 저급 알킬 또는 -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3이고, R6이 저급 알킬, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3또는 헤테로아릴이며, R7이 수소, 하이드록시, 알콕시, 저급 알킬, S(O)2NHR50또는 OS(O)2NR38R39(여기서, R38과 R39는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐로부터 선택되고, x와 y는 각각 독립적으로 0 내지 14이며, R50은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 헤테로아릴이다)이고, R8이 CONR38R39, CN, 헤테로아릴, 알킬설포닐, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, 알킬, 할라이드, 슈도할라이드, 하이드록시알킬, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3또는 C(=N-OR38)(CH2)yCH3이며, R9가 H이고, Y1과 Y2가 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, a가 Y2가 탄소이면 1이고 Y2가 질소이면 0이며, b가 Y1이 탄소이면 1이고 Y1이 질소이면 0인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Y1과 Y2가 탄소이고, a와 b가 각각 1이며, R5, R6및 R8이저급 알킬이고, R7이 H 또는 SO2NHR50(여기서, R50은 헤테로아릴이다)인 화합물.
  31. 제28항에 있어서, N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(2,4,6-트리메틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드 및 N-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)-2-(3-(4-클로로-3-메틸-5-이소옥사졸릴)아미노설포닐-2,4,6-트리메틸벤질)벤조[b]티오펜-3-설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제1항의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제32항에 있어서, 나트륨 염인 염.
  34. 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 약제학적으로 허용되는 담체 속에 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키기에 유효한 양의 제10항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 약제학적으로 허용되는 담체 속에 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 단일 또는 복수 용량 투여용으로 제형화되는 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 단일 또는 복수 용량 투여용으로 제형화되는 조성물.
  38. 설폰아미드 또는 이의 유도체가 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제시키거나, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하기 위해 사용됨을 지시해주는 라벨을 포함하는 포장 재료와, 이러한 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 데 효과적인 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는 제품.
  39. 설폰아미드 또는 이의 유도체가 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제시키거나, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하기 위해 사용됨을 지시해주는 라벨을 포함하는 포장 재료와, 이러한 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 약 10μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 데 효과적인 제10항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하는 제품.
  40. 하나 이상의 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키기에 충분한 유효량의 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 치료 대상에게 투여함을 포함하는, 엔도텔린 매개된 질환의 치료방법.
  41. 하나 이상의 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키기에 충분한 유효량의 제10항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 치료 대상에게 투여함을 포함하는, 엔도텔린 매개된 질환의 치료방법.
  42. 제40항에 있어서, 질환이 고혈압, 심장혈관 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 폐고혈압증, 신생아 폐고혈압증, 에리트로포이에틴 매개된 고혈압, 천식 및 기관지협착증을 포함한 호흡기 질환과 염증성 질환, 녹내장 및 부적절한 망막 관류를 포함한 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 내독소 쇽, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 제엽염, 발기 기능장애, 폐경, 골다공증 및 골 대사 장애, 안면 홍조, 이상 응고 패턴, 비뇨생식기 불쾌감 및 심장혈관 질환의 발병률 증가를 포함한 갱년기 질환, 및 중년 여성의 난소 기능 감소와 관련된 기타 질환, 자간전증, 임신 도중 분만의 조절과 관리, 산화질소 약독화 질환, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽 및 면역억제제 매개된 신혈관수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  43. 제41항에 있어서, 질환이 고혈압, 심장혈관 질환, 심근 경색증을 포함한 심장 질환, 폐고혈압증, 신생아 폐고혈압증, 에리트로포이에틴 매개된 고혈압, 천식 및 기관지협착증을 포함한 호흡기 질환과 염증성 질환, 녹내장 및 부적절한 망막 관류를 포함한 안과 질환, 위장 질환, 신부전증, 내독소 쇽, 월경 장애, 산과 질환, 외상, 제엽염, 발기 기능장애, 폐경, 골다공증 및 골 대사 장애, 안면 홍조, 이상 응고 패턴, 비뇨생식기 불쾌감 및 심장혈관 질환의 발병률 증가를 포함한 갱년기 질환, 및 중년 여성의 난소 기능 감소와 관련된 기타 질환, 자간전증, 임신 도중 분만의 조절과 관리, 산화질소 약독화 질환, 아나필락시성 쇽, 출혈성 쇽 및 면역억제제 매개된 신혈관수축으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 질환이 천식 및 염증성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  45. 제42항에 있어서, 질환이 녹내장인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 질환이 천식 및 염증성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  47. 제43항에 있어서, 질환이 녹내장인 방법.
  48. 엔도텔린A(ETA) 또는 엔도텔린B(ETB) 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 접촉시킴과 동시에 또는 접촉시킨 후에, 당해 수용체를 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체와 접촉시킴을 포함하는, 엔도텔린A(ETA) 또는 엔도텔린B(ETB) 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드 결합의 억제방법.
  49. 엔도텔린A(ETA) 또는 엔도텔린B(ETB) 수용체를 엔도텔린 펩타이드와 접촉시키기 전에, 접촉시킴과 동시에 또는 접촉시킨 후에, 당해 수용체를 제10항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체와 접촉시킴을 포함하는, 엔도텔린A(ETA) 또는 엔도텔린B(ETB) 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드 결합의 억제방법.
  50. 엔도텔린 수용체를 제1항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체와 접촉시킴을 포함하는, 엔도텔린 수용체 매개된 활성의 변화방법.
  51. 엔도텔린 수용체를 제10항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체와 접촉시킴을 포함하는, 엔도텔린 수용체 매개된 활성의 변화방법.
  52. 제34항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 당을 함유하는 인산나트륨완충 용액을 포함하는 약제학적 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속 염인 약제학적 조성물.
  54. 제1항에 따르는 화합물의 염을 포함하는 동결건조된 산제.
  55. 제54항에 있어서,
    설폰아미드 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 당 또는 탄수화물을 함유하는 인산나트륨 완충 용액에 용해시키는 단계(a),
    생성된 용액을 멸균성 여과시키는 단계(b) 및
    여과된 용액을 표준 조건하에서 동결건조시켜 멸균성 산제를 제조하는 단계(c)를 포함하는 방법으로 제조한 동결건조된 산제.
  56. 제55항에 있어서, 당 또는 탄수화물이 덱스트로즈를 함유하는 산제.
  57. 설폰아미드 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제시키거나, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하기 위해 사용됨을 지시해주는 라벨을 포함하는 포장 재료와, 이러한 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 약 1μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 데 효과적인 제54항에 따르는 산제를 포함하는 제품.
  58. 제54항의 약제 제형을 함유하는 멸균성 바이알을 포함하는 배합제.
  59. 제58항에 있어서, 멸균성 바이알이 소정량의 단일 용량 투여용 산제를 함유하는 배합제.
  60. 제58항에 있어서, 멸균성 바이알이 소정량의 주사용 멸균수를 함유하고, 설폰아미드 나트륨 염의 최종 농도가 약 1 내지 250mg/ml인 배합제.
  61. 제34항에 있어서, 정제 또는 캡슐제로서 제형화되는 약제학적 조성물.
  62. 제61항에 있어서, 장용제피(enteric coating)를 추가로 포함하는 조성물.
  63. 제61항에 있어서, 장용제피가 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 피마자유, 에틸 셀룰로즈 슈도라텍스, 페닐 살리실레이트, n-부틸 스테아레이트, 스테아르산 및 카누바 왁스로부터 선택되는 조성물.
  64. 제35항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 당을 함유하는 인산나트륨 완충 용액을 포함하는 약제학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 화합물이 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속 염인 약제학적 조성물.
  66. 제10항에 따르는 화합물의 염을 포함하는 동결건조된 산제.
  67. 제66항에 있어서,
    설폰아미드 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 당 또는 탄수화물을 함유하는 인산나트륨 완충 용액에 용해시키는 단계(a),
    생성된 용액을 멸균성 여과시키는 단계(b) 및
    여과된 용액을 표준 조건하에서 동결건조시켜 멸균성 산제를 제조하는 단계(c)를 포함하는 방법으로 제조한 동결건조된 산제.
  68. 제67항에 있어서, 당 또는 탄수화물이 덱스트로즈를 함유하는 산제.
  69. 설폰아미드 또는 이의 염이 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 수용체에 대한 엔도텔린의 결합을 억제시키거나, 엔도텔린 매개된 질환을 치료하기 위해 사용됨을 지시해주는 라벨을 포함하는 포장 재료와, 이러한 포장 재료 내에 함유된 것으로서, 엔도텔린의 효과를 길항시키거나, 엔도텔린 매개된 질환 증상을 완화시키거나, 약 1μM 미만의 IC50에서 ET 수용체에 대한 엔도텔린 펩타이드의 결합을 억제시키는 데 효과적인 제66항에 따르는 산제를 포함하는 제품.
  70. 제66항의 약제 제형을 함유하는 멸균성 바이알을 포함하는 배합제.
  71. 제70항에 있어서, 멸균성 바이알이 소정량의 단일 용량 투여용 산제를 함유하는 배합제.
  72. 제70항에 있어서, 멸균성 바이알이 소정량의 주사용 멸균수를 함유하고, 설폰아미드 나트륨 염의 최종 농도가 약 1 내지 250mg/ml인 배합제.
  73. 제35항에 있어서, 정제 또는 캡슐제로서 제형화되는 약제학적 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 장용제피(enteric coating)를 추가로 포함하는 조성물.
  75. 제73항에 있어서, 장용제피가 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 피마자유, 에틸 셀룰로즈 슈도라텍스, 페닐 살리실레이트, n-부틸 스테아레이트, 스테아르산 및 카누바 왁스로부터 선택되는 조성물.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
BR9812258A (pt) 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität
CA2473461C (en) 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
US7205307B2 (en) * 2002-02-14 2007-04-17 Icagen, Inc. Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
WO2004043917A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
KR101182619B1 (ko) 2004-02-24 2012-09-18 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
RS52268B (en) * 2004-11-22 2012-10-31 Eli Lilly And Company GLUTAMATERGIC RECEPTOR AMPLIFIERS
ES2393117T3 (es) 2005-09-12 2012-12-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Composición farmacéutica estable que comprende una pirimidina-sulfamida
RU2008136317A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Способы и композиции для лечения диагностикой сердечной недостаточности
BRPI0709588A2 (pt) * 2006-03-13 2011-07-19 Encysive Pharmaceuticals Inc formulações de sitaxsentan sódico
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
KR20090036126A (ko) * 2006-08-04 2009-04-13 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐｝-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법
US20080070961A1 (en) * 2006-08-04 2008-03-20 Reichwein John F Polymorphs of N-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4 dimethyl-5-isoxazolyl)-amino]sulfonyl}-2-thiophene-carboxamide
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
BRPI0809740A2 (pt) 2007-04-10 2014-11-04 Auspex Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada pela endotelina, método de inibição da ligação de uma endotelina para um receptor et ou et e, método para modular atividade mediada pelo recptor de endotelina"
KR100860539B1 (ko) * 2007-05-11 2008-09-26 한국화학연구원 아미노싸이오펜 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
JP2010531357A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
KR101933251B1 (ko) * 2012-01-31 2018-12-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 시탁센탄 유도체
KR101197618B1 (ko) * 2012-03-13 2012-11-07 한국화학연구원 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
CN117255791A (zh) 2021-06-22 2023-12-19 亚克医药株式会社 化合物、内皮素a受体拮抗剂及医药组合物
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
ES462774A1 (es) * 1977-09-29 1978-05-16 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de nuevos ftalil derivados de sulfamidas.
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
EP0523141A4 (en) 1990-03-30 1993-04-21 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
ES2089256T3 (es) 1991-02-15 1996-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Antagonista de la endotelina.
TW270116B (ko) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
JP2667294B2 (ja) 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (ko) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
EP0714391A1 (en) 1993-08-19 1996-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5962682A (en) 1994-12-20 1999-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
KR100359396B1 (ko) 1995-04-04 2003-03-15 텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션 엔도텔린의활성을조절하는티에닐-,푸릴-및피롤릴설폰아미드및이의유도체
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE69612874T2 (de) 1995-12-20 2001-10-04 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU2529297A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US6133263A (en) 1996-04-10 2000-10-17 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
BR9812258A (pt) * 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286051T1 (de) 2005-01-15
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NZ519717A (en) 2003-06-30
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ES2285334T3 (es) 2007-11-16
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US6686382B2 (en) 2004-02-03
PL355951A1 (en) 2004-05-31
DK1533311T3 (da) 2007-09-17
BR0016821A (pt) 2002-12-10

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EP1533311B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

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