DE60034605T2 - Sulfonamide und deren Derivate als Modulatoren der Endothelin-Aktivität - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die die Aktivität der Familie der Endothelin-Peptide modulieren. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Sulfonamiden und Sulfonamidderivaten als Endothelin-Agonisten und -Antagonisten.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Das vaskuläre Endothelium setzt eine Vielzahl von vasoaktiven Substanzen frei, einschließlich des aus dem Endothelium stammenden gefäßverengenden Peptids Endothelin (ET) (siehe z.B. Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev. Physiol. 48: 307–320; Furchgott und Zawadski (1980) Nature 288: 373–376). Endothelin, das ursprünglich in dem Kulturüberstand von Endothelzellen aus Schweineaorta (siehe Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411–415) identifiziert wurde, ist ein wirksames, aus einundzwanzig Aminosäuren bestehendes, vasokonstriktorisches Peptid. Es ist ein hochwirksamer bekannter Vasopressor und wird von unzähligen Zelltypen produziert, einschließlich der Zellen des Endotheliums, der Tracheen, der Niere und des Gehirns. Endothelin wird synthetisiert als eine zweihundertunddrei Aminosäuren lange Vorstufe Preproendothelin, die eine Signalsequenz enthält, die durch eine endogene Protease gespalten wird, um ein achtunddreißig (Mensch) oder neununddreißig (Schwein) Aminosäuren umfassendes Peptid zu ergeben. Diese Zwischenstufe, als Big-Endothelin bezeichnet, wird in vivo zu der reifen biologisch aktiven Form durch ein putatives Endothelin-Konvertierungsenzym (ECE) Prozeßiert, das eine Metall-abhängige neutrale Protease zu sein scheint (siehe z.B. Kashiwabara et al. (1989) FEBS Letters 247: 337–340). Die Spaltung wird benötigt für die Induktion von physiologischen Reaktionen (siehe z.B. von Geldern et al. (1991) Peptide Res. 4: 32–35). In den Endothelzellen aus Schweineaorta wird die neununddreißig Aminosäuren lange Zwischenstufe, Big-Endothelin, bei der Trp21-Val22-Bindung hydrolysiert, um Endothelin-1 und ein C-terminales Fragment zu generieren. Eine ähnliche Spaltung findet in menschlichen Zellen bei einer achtunddreißig Aminosäuren langen Zwischenstufe statt. Drei unterschiedliche Endothelin-Isopeptide, Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3, die eine potente vasokonstriktorische Aktivität aufweisen, sind identifiziert worden.
  • Die Familie der drei Isopeptide Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3 werden durch eine Familie von drei Genen kodiert (siehe Inoue et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863–2867; siehe auch Saida et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 14613–14616). Die Nukleotidsequenzen der drei menschlichen Gene sind innerhalb der Region, welche die reifen 21 Aminosäuren langen Peptide kodiert, hoch konserviert und die C-terminalen Abschnitte der Peptide sind identisch. Endothelin-2 ist (Trp6,Leu7)-Endothelin-1 und Endothelin-3 ist (Thr2,Phe4,Thr5,Tyr6,Lys7,Tyr14)-Endothelin-1. Diese Peptide sind demzufolge an ihren C-terminalen Enden hoch konserviert. Die Freisetzung von Endothelinen aus kultivierten Endothelzellen wird durch eine Anzahl von chemischen und physikalischen Reizen moduliert und scheint auf dem Niveau der Transkription und/oder Translation reguliert zu werden. Die Expression des Gens, das Endothelin-1 kodiert, wird durch chemische Reize, einschließlich Adrenalin, Thrombin und Ca2+-Ionophore, erhöht. Die Produktion und die Freisetzung von Endothelin aus dem Endothelium wird durch Angiotensin II, Vasopressin, Endotoxin, Cyclosporin und andere Faktoren stimuliert (siehe Brooks et al. (1991) Eur. J. Pharm. 194: 115–117) und wird durch Stickstoffmonoxid gehemmt. Die Endothelzellen scheinen den kurzlebigen Endothelium-derived-Relaxing-Faktor (EDRF) zu sezernieren, einschließlich Stickstoffmonoxid oder einer verwandten Substanz (Palmer et al. (1987) Nature 327: 524–526), wenn sie mit vasoaktiven Wirkstoffen wie Acetylcholin und Bradykinin stimuliert werden. Die Endothelin-induzierte Vasokonstriktion wird auch durch atriales natriuretisches Peptid (ANP) herabgesetzt.
  • Die Endothelin-Peptide weisen unzählige biologische Aktivitäten in vivo und in vitro auf. Endothelin verursacht in vivo eine starke und anhaltende Vasokonstriktion in Ratten und in isolierten Präparationen von vaskulären glatten Muskeln; es verursacht auch die Freisetzung von Eicosanoiden und Endothelium-derived-Relaxing-Faktor (EDRF) aus perfundierten vaskulären Präparaten. Die intravenöse Verabreichung von Endothelin-1 und die Zugabe zu vaskulären und anderen Geweben aus glatter Muskulatur in vitro produziert langanhaltende Druckwirkungen beziehungsweise Kontraktion (siehe z.B. Bolger et al. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406–413). In isolierten vaskulären Streifen ist zum Beispiel Endothelin-1 ein potenter (EC50 = 4 × 10–10 M), langsam, aber anhaltend wirkender, kontraktiler Wirkstoff. In vivo steigert eine einzelne Dosis den Blutdruck in ungefähr zwanzig bis dreißig Minuten. Die Endothelin-induzierte Vasokonstriktion wird nicht durch Antagonisten gegen bekannte Neurotransmitter oder hormonale Faktoren beeinflußt, aber durch Antagonisten von Calcium-Kanälen komplett aufgehoben. Die Wirkung der Calcium-Kanal-Antagonisten ist jedoch sehr wahrscheinlich das Ergebnis der Inhibierung des Calcium-Einstromes, da der Calcium-Einstrom für die langanhaltenden Reaktionen auf Endothelin benötigt zu werden scheint.
  • Endothelin vermittelt auch die Freisetzung von Renin, stimuliert die ANP-Freisetzung und induziert positive ionotrope Wirkungen in den Arterien von Meerschweinchen. In der Lunge wirkt Endothelin-1 als ein potenter Bronchokonstriktor (Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179–182). Endothelin steigert den renalen vaskulären Widerstand, erniedrigt den renalen Blutfluß und erniedrigt die glomeruläre Filtrationsrate. Es ist ein potentes Mitogen für glomeruläre Mesangialzellen und wirkt auf die Phosphoinositid-Kaskade in solchen Zellen (Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790–797).
  • Es existieren spezifische hochaffine Bindungstellen (Dissoziationskonstanten in dem Bereich von 2–6 × 10–10 M) für die Endotheline in dem vaskulären System und in anderen Geweben, einschließlich von Darm, Herz, Lunge, Nieren, Milz, Nebennieren und Gehirn. Die Bindung wird nicht durch Catecholamine, vasoaktive Peptide, Neurotoxine oder Calcium-Kanal-Antagonisten gehemmt. Endothelin bindet an und interagiert mit Rezeptorstellen, die sich von anderen autonomen Rezeptoren und spannungsabhängigen Calcium-Kanälen unterscheiden. Kompetitive Bindungsstudien weisen darauf hin, daß es mehrere Klassen von Rezeptoren mit unterschiedlichen Affinitäten für die Isopeptide von Endothelin gibt. Die Sarafotoxine, eine Gruppe von Peptidtoxinen aus dem Schlangenserum der Schlange Atractaspis eingadensis, die schwere koronare Vasospasmen in Opfern von Schlangenbissen verursachen, besitzen strukturelle und funktionelle Homologien zu Endothelin-1 und binden kompetitiv an dieselben Membranrezeptoren am Herzen (Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212–214).
  • Zwei unterschiedliche Endothelin-Rezeptoren, als ETA und ETB bezeichnet, sind identifiziert worden und DNA-Klone, die für jeden Rezeptor kodieren, sind isoliert worden (Arai et al. (1990) Nature 348: 730–732; Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732–735). Basierend auf den Aminosäure-Sequenzen der Proteine, die durch die klonierte DNA kodiert werden, scheint es, daß jeder Rezeptor sieben die Membran durchspannende Domänen enthält und strukturelle Ähnlichkeiten mit den G-Protein-gekoppelten Membranproteinen aufweist. Die Boten-RNA, die beide Rezeptoren kodiert, ist in einer Anzahl von Geweben nachgewiesen worden, einschließlich Herz, Lunge, Niere und Gehirn. Die Verteilung der Rezeptorsubtypen ist gewebespezifisch (Martin et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130–137). ETA-Rezeptoren scheinen für Endothelin-1 selektiv zu sein und sind vorherrschend in kardiovaskulären Geweben. ETB-Rezeptoren sind in nicht-kardiovaskulären Geweben vorherrschend, einschließlich des zentralen Nervensystems und der Niere, und interagieren mit den drei Endothelin-Isopeptiden (Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732–734). Zusätzlich treten ETA-Rezeptoren in vaskulären glatten Muskeln auf, sind mit der Vasokonstriktion verbunden und sind mit Krankheiten des kardiovaskulären, renalen und zentralen Nervensystems assoziiert, während hingegen ETB-Rezeptoren in dem vaskulären Endothelium lokalisiert sind, verbunden mit der Gefäßerweiterung (Takayanagi et al. (1991) FEBS Letters 282: 103–106) und sind mit bronchokonstriktiven Krankheiten assoziiert worden.
  • Bedingt durch die Verteilung der Rezeptorsubtypen und der unterschiedlichen Affinität jedes Isopeptids für jeden Rezeptortyp, variiert die Aktivität der Endothelin-Isopeptide in den verschiedenen Geweben. Zum Beispiel hemmt Endothelin-1 die Bindung von 125I-markiertem Endothelin-1 in kardiovaskulären Geweben vierzig- bis siebenhundertfach potenter als Endothelin-3. Die Bindung von 125I-markiertem Endothelin-1 in nicht-kardiovaskulären Geweben, wie Niere, Nebenniere und Cerebellum, wird in dem selben Ausmaß durch Endothelin-1 und Endothelin-3 gehemmt, was darauf hinweist, daß ETA-Rezeptoren in den kardiovaskulären Geweben vorherrschen und ETB-Rezeptoren in den nicht-kardiovaskulären Geweben vorherrschen.
  • Die Plasmaspiegel von Endothelin sind bei bestimmten Krankheitsstadien erhöht (siehe z.B. Internationale PCT-Patentanmeldung WO 94/27 979 und U.S. Patentschrift Nr. 5,382,569, wobei die Offenbarungen hierin in ihrer Gesamtheit durch Verweis eingebunden sind). Die Plasmaspiegel von Endothelin in gesunden Patienten liegen, wie durch Radioimmunoassay (RIA) gemessen, bei ungefähr 0,26–5 pg/ml. Die Blutspiegel von Endothelin-1 und seinem Vorläufer, Big-Endothelin, sind erhöht bei Schock, Myokardinfarkt, vasospastischer Angina, Nierenversagen und einer Vielzahl von Krankheiten des Bindegewebes. In Patienten, die sich einer Hämodialyse oder Nierentransplantation unterziehen oder an kardiogenem Schock, Herzinfarkt oder pulmonaler Hypertonie leiden, sind Spiegel so hoch wie 35 pg/ml beobachtet worden (siehe Stewart et al. (1991) Annals Internal Med. 114: 464–469). Da Endothelin wahrscheinlich ein lokaler, denn ein systemischer Regulationsfaktor ist, ist es möglich, daß die Spiegel von Endothelin an der Grenzschicht von Endothelium/glatter Muskulatur sehr viel höher als die zirkulierenden Spiegel sind.
  • Erhöhte Spiegel von Endothelin sind auch in Patienten gemessen worden, die an ischämischen Herzkrankheiten leiden (Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119: 801–806, Ray et al. (1992) Br. Heart J. 67: 383–386). Die zirkulierende und die Gewebe-Immunoreaktivität von Endothelin ist mehr als zweifach erhöht in Patienten mit fortgeschrittener Atherosklerose (Lerman et al. (1991) New Engl. J. Med. 325: 997–1001). Erhöhte Endothelin-Immunoreaktivität ist auch mit Buerger-Krankheit (Kanno et al. (1990) J. Amer. Med. Assoc. 264: 2868) und dem Raynaud-Phänomen (Zamora et al. (1990) Lancet 336 1144–1147) assoziiert. Erhöhte zirkulierende Endothelin-Spiegel wurden in Patienten beobachtet, die sich einer perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA) unterzogen (Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235–1237; Sanjay et al. (1991) Circulation 84 (Suppl. 4): 726) und in Patienten mit pulmonaler Hypertonie (Miyauchi et al. (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 279P; Stewart et al. (1991) Ann. Internal Medicine 114: 464–469). Demzufolge gibt es humanklinische Daten, die die Korrelation zwischen erhöhten Endothelinspiegeln und zahllosen Krankheitszuständen unterstützen.
  • AGONISTEN UND ANTAGONISTEN VON ENDOTHELIN
  • Da Endothelin mit bestimmten Krankheitsstadien assoziiert ist und in zahllosen physiologischen Wirkungen eingebunden ist, sind Verbindungen von Interesse, die mit Endothelin-assoziierten Aktivitäten, wie der Endothelin-Rezeptor-Interaktion oder der gefäßverengenden Aktivität, interferieren oder sie verstärken können. Verbindungen, die antagonistische Aktivität gegenüber Endothelin aufweisen, sind identifiziert worden. Zum Beispiel ist ein Fermentationsprodukt von Streptomyces misakiensis, mit BE-18257B bezeichnet, als ein ETA-Rezeptor Antagonist identifiziert worden. BE-18257B ist ein cyclisches Pentapeptid, cyclo(D-Glu-L-Ala-allo-Ile-L-Leu-D-Trp), das die Bindung von 125I-markiertem Endothelin-1 in kardiovaskulären Geweben in einer konzentrationsabhängigen Art und Weise hemmt (IC50 1,4 μM in der glatten Aortenmuskulatur, 0,8 μM in Ventrikelmembranen und 0,5 μM in kultivierten Zellen aus der glatten Aortenmuskulatur), aber keine Inhibierung der Bindung bei Konzentrationen bis zu 100 μM an Rezeptoren in Geweben zeigt, in denen der ETB-Rezeptor vorherrscht. Cyclische Pentapetide, die mit BE-18257B verwandt sind, wie cyclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), sind synthetisiert worden und es ist gezeigt worden, daß sie Aktivität als Antagonisten für ETA-Rezeptoren aufweisen (siehe U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 an Ishikawa et al.; siehe auch EP A1 0 436 189 an BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991)). Untersuchungen, die die Inhibierung der Endothelin-Bindung an die Endothelin-spezifischen Rezeptoren durch diese cyclischen Peptide messen, weisen darauf hin, daß diese cyclischen Peptide bevorzugt an ETA-Rezeptoren binden. Andere Peptid- und Nicht-Peptid-Antagonisten von ETA sind identifiziert worden (siehe z.B. 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838).
  • Diese schließen andere cyclische Pentapeptide, Acyltripeptide, Hexapeptid-Analoga, bestimmte Anthrachinon-Derivate, Indancarbonsäuren, bestimmte N-Pyrimidylbenzensulfonamide, bestimmte Benzensulfonamide und bestimmte Naphthalensulfonamide ein (Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 44: 1348–1356; Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45: 74–78; Ishikawa et al. (1992) J. Med. Chem. 35: 2139–2142; U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 an Ishikawa et al.; EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EP A1 0 436 189 an BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991); Kanadische Patentanmeldung 2,067,288; Kanadische Patentanmeldung 2,071,193; U.S. Patentschrift Nr. 5,208,243; U.S. Patentschrift Nr. 5,270,313; U.S. Patentschrift Nr. 5,612,359, U.S. Patentschrift Nr. 5,514,696, U.S. Patentschrift Nr. 5,378,715; Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3: 154–162; Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45: 1041–1046; Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45: 1029–1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305: 41–44; Oshashi et al. (1002) J. Antibiot 45: 1684–1685; EP A1 0 496 452: Clozel et al. (1993) Nature 365: 759–761; Internationale Patentanmeldung WO 93/08799; Nishikibe et al. (1993) Life Sci. 52: 717–724; und Benigni et al. (1993) Kidney Int. 44: 440–444). Zahlreiche Sulfonamide, die Peptidantagonisten von Endothelin sind, sind ebenfalls beschrieben in den U.S. Patentschriften Nr. 5,464,853, 5,594,021, 5,591,761, 5,571,821, 5,514,691, den Internationalen PCT-Patentanmeldungen Nr. WO 96/34192, WO 98/49162 und der Internationalen PCT-Patentanmeldung Nr. WO 97/27979. Im allgemeinen weisen die identifizierten Verbindungen in in vitro-Assays Aktivitäten als ETA-Antagonisten bei Konzentrationen in der Größenordnung von ungefähr 50–100 μM oder weniger auf. Für eine Anzahl von solchen Verbindungen ist auch gezeigt worden, daß sie Aktivität in in vivo Tiermodellen besitzen.
  • ANTAGONISTEN UND AGONISTEN VON ENDOTHELIN ALS THERAPEUTISCHE WIRKSTOFFE
  • Es ist erkannt worden, daß Verbindungen, die eine Aktivität bei IC50- oder EC50-Konzentrationen in der Größenordnung von 10–4 oder niedriger in in-vitro-Standard-Assays aufweisen, welche die Aktivität von Endothelin-Antagonisten oder -Agonisten untersuchen, eine pharmakologische Verwendbarkeit aufweisen (siehe z.B., U.S. Patentschriften Nr. 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548, 5,187,195 und 5,082,838). Bedingt durch diese Aktivität werden solche Verbindungen als nützlich angesehen für die Behandlung von Hypertonie wie zum Beispiel peripherem Kreislaufkollaps, Herzkrankheiten wie Angina pectoris, Kardiomyopathie, Arteriosklerose, Herzinfarkt, pulmonaler Hypertonie, Vasospasmus, Vaskularer Stenose, Raynaud'scher Krankheit, Schlaganfall wie zum Beispiel Cerebralarterien-Spasmus, cerebraler Ischämie, cerebralem Spätphasen-Spasmus nach subarachnoider Blutung, Asthma, Bronchokonstriktion, Nierenversagen, insbesondere Post-ischämischem Nierenversagen, durch Cyclosporin verursachter Nierenschädigung wie akutes Nierenversagen, Kolitis sowie weitere entzündliche Krankheiten, Endotoxin-Schock, verursacht durch oder assoziiert mit Endothelin und andere Krankheiten, mit denen Endothelin in Verbindung gebracht worden ist.
  • Angesichts der zahlreichen physiologischen Wirkungen von Endothelin und seiner Assoziation mit bestimmten Krankheiten wird geglaubt, daß Endothelin eine kritische Rolle in diesen pathophysiologischen Bedingungen spielt (siehe z.B. Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734–738; Tomita et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 11–27; Kurihara et al. (1989) J. Kardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5): S13–S17; Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493–1508; Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427–428). Detaillierteres Wissen von der Funktion und Struktur von der Endothelinpeptid- Familie sollte einen Einblick in das Fortschreiten und die Behandlung solcher Erkrankungen bereitstellen.
  • Um eine Zunahme des weiteren Verständnisses von und der Entwicklung von Behandlungen für Durch Endothelin vermittelte oder -bedingte Erkrankungen zu unterstützen, ergibt sich die Notwendigkeit, Verbindungen zu identifizieren, die die Endothelin-Aktivität modulieren oder verändern. Die Identifizierung von Verbindungen, die die Endothelin-Aktivität modulieren, wie solche, die als spezifische Antagonisten oder Agonisten wirken, kann nicht nur Hilfestellung geben in der Erforschung der Funktion von Endothelin, sondern kann auch therapeutisch nützliche Verbindungen ergeben. Insbesondere, sollten Verbindungen, die spezifisch mit der Interaktion von Endothelinpeptiden mit den ETA- oder ETB-Rezeptoren interferieren, nützlich sein bei der Identifizierung von essentiellen Eigenschaften von Endothelinpeptiden, sollten Hilfestellung geben in der Entwicklung von therapeutischen Wirkstoffen und könnten nützlich sein als Krankheits-spezifische therapeutische Wirkstoffe. Wie vorstehend erwähnt, sind viele der Verbindungen, besonders die Sulfonamid-Verbindungen, potente Endothelin-Antagonisten und demzufolge ideale klinische Kandidaten. Für die klinische Verwendung werden potente Verbindungen benötigt, die für die Aktivität in vivo sowie für stabile Formulierungen und geeignete Formulierungen zur Verabreichung auf verschiedenen Routen optimiert sind.
  • Deswegen ist es hierin eine Aufgabe, Verbindungen bereitzustellen, die die Fähigkeit aufweisen, die biologische Aktivität von einem oder mehreren der Endothelin-Isopeptide zu modulieren, und die Aktivität in vivo aufweisen. Es ist eine weitere Aufgabe, Verbindungen bereitzustellen, die als spezifische Endothelin-Antagonisten in vivo Verwendung finden können. Es ist auch eine Aufgabe, Verbindungen zu verwenden, die spezifisch mit ETA-Rezeptoren interagieren oder die Interaktion von Endothelinpeptiden mit ETA-Rezeptoren inhibieren. Es ist auch eine Aufgabe hierin, Formulierungen von solchen Verbindungen bereitzustellen, die für die Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Krankheiten nützlich sind. Diese Verbindungen sollten als therapeutische Wirkstoffe für die Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Krankheiten und Leiden verwendet werden können.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Sulfonamide, Formulierungen von Sulfonamiden und Verfahren für die Modulation der Interaktion von einem Endothelinpeptid mit ETA- und/oder ETB-Rezeptoren werden bereitgestellt. Insbesondere werden Sulfonamide, Formulierungen von Sulfonamiden und Verfahren für die Inhibierung der Bindung von einem Endothelinpeptid an ETA- und/oder ETB-Rezeptoren bereitgestellt. Die Sulfonamide sind substituierte oder nicht-substituierte Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl- und Phenylsulfonamide.
  • Besonders bevorzugte Sulfonamide sind N-Isoxazolyl-, thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl- und Phenylsulfonamide, wobei der Thiophen-, Furan-, Pyrrol- oder Benzenring substituiert ist mit einer Arylgruppe, bevorzugt einer Phenylgruppe, die nur einen oder zwei Wasserstoffsubstituenten aufweist. Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete Potenz, Selektivität, Wirksamkeit, biologische Verfügbarkeit, in vivo Halbwertszeit und/oder Stabilität auf, verglichen mit Verbindungen, bei denen die Arylgruppe mehr als zwei Wasserstoffsubstituenten aufweist, während toxikologische Wirkungen, assoziiert mit der Hydrophobizität, vermieden werden. Darüber hinaus weisen diese Verbindungen gute Profile in Standard-in-vitro- und in vivo Toxizitätstests auf.
  • Es ist hierin gezeigt, daß es für die in vivo Verabreichung wünschenswert ist, den angemessenen Grad der Hydrophilität des hierin bereitgestellten Sulfonamids zu erreichen, um potentielle hämolytische Eigenschaften der Verbindungen zu vermindern. Dies wird zum Beispiel erreicht in Verbindungen, in denen die Arylgruppe, die den Thiophen-, Furan-, Pyrrol- oder Benzenring substituiert, tetra-, penta- oder hexa-substituiert ist, bevorzugt tetra- oder penta-substituiert. Wo die Arylgruppe tetra-substituiert ist, ist sie bevorzugt an den Positionen 1, 2, 4 und 6 substituiert. Der Substituent an der Position 1 ist die Verbindung zu dem Thiophen-, Furan-, Pyrrol- oder Benzenring. Einer der Substituenten an der Position 2, 4 oder 6 ist bevorzugt eine polare Gruppe, wie Hydroxyl, Acetoxy, Carboxy, Sulfonyl, Acyl, Heteroaryl, Oxim, Halogenid, Pseudohalogenid und Carboxamid. Solche Substitutionen erhöhen die antagonistische Endothelin-Aktivität und die Hydrophilität der Verbindungen.
  • Wenn die Arylgruppe mit drei nichtpolaren Gruppen, wie Alkylgruppen, spezifischer Methylgruppen, substituiert ist, dann ist die Arylgruppe bevorzugt penta- oder hexasubstituiert. In solchen pentasubstituierten Arylgruppen ist der vierte Substituent die Verbindung zu dem Thiophen-, Furan-, Pyrrol- oder Benzenring und der fünfte Substituent ist bevorzugt eine polare Gruppe, wie Hydroxyl, Acetoxy, Carboxy, Sulfonyl, Acyl, Heteroaryl, Oxim, Halogenid, Pseudohalogenid und Carboxamid. Solch eine Substitution ist bevorzugt, um die höchsten Level der Aktivität für die therapeutische Verwendung zu erreichen.
  • Die vorstehend angeführten Substitutionsmuster stellen Verbindungen mit guter biologischer Verfügbarkeit, langen in vivo Halbwertszeiten und/oder guter in vivo Wirksamkeit bereit. Angesichts der Offenbarung hierin können andere derart optimale Substitutionsmuster und Substituenten empirisch unter Verwendung von geeigneten Tiermodellen bestimmt werden.
  • Verbindungen für die Verwendung in den hierin bereitgestellten Formulierungen und Verfahren sind Sulfonamide, die die Formel I aufweisen:
    Figure 00130001
    und pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, in welchen Ar1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, die nicht substituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten, einschließlich einer Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer substituierten Arylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe oder einem Halogenid substituiert ist oder eine Alkylgruppe ist. Insbesondere ist Ar1 Alkyl oder ist ein fünf- oder sechsgliedriger substituierter oder unsubstituierter aromatischer oder heteroaromatischer Ring; vorzugsweise 3- oder 5-Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, einschließlich 2-Pyrazinyl, Thiazolyl, einschließlich 2-Thiazolyl, Benzothiadiazolyl, einschließlich 2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl, Benzoxadiazolyl, einschließlich 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl, Pyrimidinyl, einschließlich 2-Pyrimidinyl, oder substituierte Benzengruppen, einschließlich Aryloxy-substituierte Benzengruppen oder es ist ein bicyclischer oder tricyclischer Kohlenstoff- oder heterocyclischer Ring.
  • Bevorzugtere Gruppen für Ar1 sind 3- oder 5-Isoxazolyl. In diesen Ausführungsformen weisen die Verbindungen die Formel II auf:
    Figure 00130002
    in welcher R1 und R2 entweder (i), (ii) oder (iii) wie nachfolgend sind:
    • (i) R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amido und substituiertem oder unsubstituiertem Ureido, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder lineare oder verzweigte Ketten oder cyclisch sind und die Aryl-Anteile von etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist, oder
    • (ii) R1 und R2 bilden zusammen -(CH2)n-, wobei n 3 bis 6 ist, oder
    • (iii) R1 und R2 bilden zusammen 1,3-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-).
  • In hierin bevorzugten Ausführungsformen sind R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt unter Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Halogenalkyl, Halogenid, Pseudohalogenid oder Wasserstoff, ausgenommen, daß R2 nicht Halogenid ist.
  • In den Verbindungen für die Verwendung in den hierin bereitgestellten Zusammensetzungen und Verfahren ist Ar2 eine Thiophen-, Furan-, Pyrrol- oder Phenylgruppe, die die Formel aufweist:
    Figure 00150001
    in welchen M -C(Y)-W-, (CH2)mC(Y)(CH2)r, (CH2)mC(Y)NH(CH2)r, (CH2)(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)rCH(CH3)C(Y)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)n, (CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2), O oder (CH2)S(O)n ist; wobei n gleich 0–2 ist; m, s und r jeweils unabhängig 0 bis 6 sind, bevorzugt 0 bis 3, W gleich O, NH oder (CH2)z ist, wobei z gleich 0 bis 6 ist, bevorzugt 0 bis 3, insbesondere 1 und Y gleich O, S oder, zusammen mit R8 und den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring bilden; M ist bevorzugt -C(Y)-W- oder (CH2)z;
    R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Cyanoalkyl, C(O)R41, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl oder zusammen Alkylen oder Alkenylen bilden, wobei R41 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylsulfonylalkylamino, Alkylsulfonylarylamino, Arylsulfonylalkylamino oder Arylsulfonylarylamino ist;
    Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind; a und b jeweils unabhängig 0 oder 1 sind;
    R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt sind:
    • (i) R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, Cyano, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenylthio, Alkenylamino, Alkenyloxy, Alkenylsulfinyl, Alkenylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, (Alkyl-aminocarbonyl)alkyl, Acetoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Cyanoalkyl, Acetyl, Acetoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl, (Acetoxy)alkoxy, (Hydroxy)alkoxy, Formyl, Sulfonylchloriden, Aminosäuren, Hexosen, O-Glykosiden, Ribosen, niederem Alkyl, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-niederem Alkyl, -(CH2)xC(O)NH2, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einem primären oder sekundären Amid, O-Glykosid, einer Hexose oder Ribose, -S(O)2NH2, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acetoxyalkyl, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-niederem Alkyl, CN, Heteroaryl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, einem Sulfonylchlorid, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, C(O)NHR50, -(CH2)xOH und -C(O)N(H)N(H)R50; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y jeweils 0 bis 14 sind; und R50 ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl ist; oder
    • (ii) mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9, die benachbarte Kohlenstoffe an dem Ring substituieren, bilden zusammen Alkylendioxy, Alkylenthioxyoxy oder Alkylendithioxy (d.h. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, wobei n gleich 1 bis 4 ist, bevorzugt 1 oder 2), welches unsubstituiert oder substituiert ist durch Ersetzen von einem oder mehreren Wasserstoffen mit Halogenid, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Halogen-niederem Alkyl und die anderen von R5, R6, R7, R8 und R9 ausgewählt sind wie in (i); und X -C(R3)=C(R4)-, S, O oder NR11 ist, wobei R11 Wasserstoff ist oder bis zu etwa 30 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 6, und ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R15 und S(O)nR15, in welchen n gleich 0–2 ist; R15 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl; R11 und R15 sind unsubstituiert oder sind substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Z, welches, wie hierin definiert, Wasserstoff, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aminosäuren, primäre und sekundäre Amide, O-Glykoside, Hexosen, Ribosen, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16, in welchen n gleich 0–2 ist, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 und CONR12R16 einschließt; R16 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Chlorid, NHR50, Alkylaryl, Alkylheteroaryl oder -(CH2)xOH; R50 ist ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl; x ist 0 bis 14; R12, welches unabhängig ausgewählt ist aus R11 und Z, ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R17 und S(O)nR17, in welchen n gleich 0–2 ist; R17 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl; R12 und R16 können zusammen Alkylen bilden; jedes R11, R12, R15 und R16 kann weiterhin substituiert sein mit irgendeiner von den für Z dargelegten zweckmäßigen Gruppen.
  • In allen hierin enthaltenen Ausführungsformen ist X vorzugsweise S oder -CH=CH-, insbesondere S.
  • In bestimmten Ausführungsformen sind die Verbindungen ausgewählt mit der Maßgabe, daß mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff sind. In anderen Ausführungsformen sind die Verbindungen ausgewählt mit der Maßgabe, daß mindestens eins aus R5, R6, R7, R8 und R9 Wasserstoff ist.
  • In anderen Ausführungsformen sind die Verbindungen von der Formel I oder II mit der Maßgabe, daß die Verbindung nicht spezifisch in den Internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 94/27979, WO 96/31492, WO 98/13366 und WO 98/49162 offenbart ist, wobei die Offenbarungen von diesen hierin durch Verweis eingebunden sind.
  • In anderen Ausführungsformen sind die Verbindungen ausgewählt mit der Maßgabe, daß R8 nicht COOH, CONH2 oder Phenyl ist.
  • Von den hierin beschriebenen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, die eine Durch Endothelin vermittelte Aktivität bei Konzentrationen von weniger als etwa 10 μM mit etwa 50% inhibieren oder erhöhen. Mehr bevorzugt sind solche Verbindungen, die eine Durch Endothelin vermittelte Aktivität mit etwa 50% inhibieren oder erhöhen bei Konzentrationen von weniger als etwa 1 μM, insbesondere weniger als etwa 0,1 μM, sogar noch bevorzugter von weniger als etwa 0,01 μM und am meisten bevorzugt weniger als etwa 0,001 μM. Es ist zu beachten, daß, wie nachfolgend beschrieben, die in den in vitro-Assays bestimmte IC50-Konzentration eine nicht-lineare Funktion der Inkubationstemperatur ist. Die hierin aufgezählten bevorzugten Werte beziehen sich auf die Assays, die bei 4°C durchgeführt werden. Wenn die Assays bei 24°C durchgeführt werden, werden ein wenig höhere IC50-Konzentrationen (siehe Tabelle 1) beobachtet. Dementsprechend sind die bevorzugten IC50-Konzentrationen etwa 10mal höher. Weiterhin werden innerhalb dieser Verbindungen solche mehr bevorzugt, die die größte biologische Verfügbarkeit und Stabilität aufweisen, wie durch Standard-Tiermodelle bestimmt.
  • Ebenfalls unter den am meisten bevorzugten Verbindungen für die Verwendung in den hierin bereitgestellten Verfahren sind solche, die ETA-selektiv sind, d. h. sie interagieren mit ETA-Rezeptoren bei wesentlich niedrigeren Konzentrationen (bei einem mindestens 10mal niedrigeren, vorzugsweise 100mal niedrigeren IC50-Wert), als sie mit ETB-Rezeptoren interagieren. Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, die mit ETA mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 10 μM interagieren, vorzugsweise weniger als 1 μM, insbesondere weniger als 0,1 μM, aber mit ETB mit einem IC50-Wert von größer als etwa 10 μM interagieren oder Verbindungen, die mit ETB mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 10 μM interagieren, vorzugsweise weniger als 1 μM, insbesondere weniger als 0,1 μM, aber mit ETA mit einem IC50-Wert von größer als etwa 10 μM.
  • Auch von Interesse sind irgendwelche pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, einschließlich Salzen, Estern, Säuren und Basen, Solvaten, Hydraten und Prodrugs der Sulfonamide. Bevorzugt sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Aminsalze, wie zum Beispiel, aber nicht darauf beschränkt, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Ammoniak, Diethanolamin und andere Hydroxyalkylamine, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, 1-para-Chlorobenzyl-2-pyrrolidin-1'-yl-methylbenzimidazol, Diethylamin und andere Alkylamine, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel, aber nicht darauf beschränkt, Lithium, Kalium und Natrium, Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel, aber nicht darauf beschränkt, Barium, Calcium und Magnesium, Übergangsmetallsalze, wie zum Beispiel, aber nicht darauf beschränkt, Zink und andere Metallsalze, wie zum Beispiel, aber nicht darauf beschränkt, Natriumhydrogenphosphat und Dinatriumphosphat, vorzugsweise Natriumsalze, insbesondere das Natriumsalz, und auch einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Salze von Mineralsäuren, wie zum Beispiel, aber nicht darauf beschränkt, Salzsäuren und Sulfate, Salze von organischen Säuren, wie zum Beispiel, aber nicht darauf beschränkt, Acetate, Lactate, Malate, Tartrate, Citrate, Ascorbate, Succinate, Butyrate, Valerate und Fumarate. Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze, sind hierin bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind Natriumsalze.
  • Pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung durch eine zweckmäßige Route und Hilfsmittel, die wirksame Konzentrationen von einer oder mehreren der hierin bereitgestellten Verbindungen enthalten oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate, wie Salze, Ester, Säuren und Basen, Solvate, Hydrate und Prodrugs, der Sulfonamide, vorzugsweise Salze davon, insbesondere Natriumsalze, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Natriumsalze und Natriumhydrogenphosphat-Salze, am meisten bevorzugt das Natriumsalz, die wirksame Mengen liefern für die Behandlung von Hypertonie, Schlaganfall, Herzkreislaufkrankheiten, Herzkrankheiten einschließlich Herzinfarkt, pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen, Erythropoietinvermittelter Hypertonie, Atemwegskrankheiten und entzündlichen Krankheiten einschließlich Asthma, Bronchokonstriktion, ophthalmologischen Krankheiten einschließlich Glaukom und unzureichender Durchblutung der Netzhaut, gastroenteralen Krankheiten, Nierenversagen, Endotoxinschock, Menstruationsstörungen, mit einer Entbindung im Zusammenhang stehenden Leiden, Wunden, Laminitis, erektiler Dysfunktion, Menopause, Osteoporose und metabolischen Knochenerkrankungen, klimakterischen Störungen einschließlich Hitzewallungen, anormalen Gerinnungsmustern, urogenitalen Beschwerden und einem erhöhten Vorkommen von Herzkreislaufkrankheiten, und anderen mit der Abnahme der Eierstockfunktion in Frauen mittleren Alters assoziierten Störungen, Präeklampsie, Steuerung und Management der Wehen während der Schwangerschaft, anaphylactischem Schock, hämorrhagischem Schock, durch Stickoxid abgeschwächten Erkrankungen und anderen Krankheiten, mit denen Durch Endothelin vermittelte physiologische Reaktionen in Zusammenhang stehen oder die Vasokonstriktion beinhalten oder deren Symptome verbessert werden können durch die Verabreichung eines Endothelin-Antagonisten oder -Agonisten werden auch bereitgestellt.
  • Die Formulierungen sind Zusammensetzungen, die geeignet sind für die Verabreichung durch jede gewünschte Route und beinhalten Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, dispergierbare Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, trockene Pulver zur Inhalation, anhaltendfreisetzende Formulierungen, Aerosole für nasale und respiratorische Zuführung, Pflaster für transdermale Zuführung und jede andere geeignete Route. Die Zusammensetzungen sollten geeignet sein für die orale Verabreichung, die parenterale Verabreichung durch Injektion, einschließlich subkutan, intramuskulär oder intravenös, als eine injizierbare wäßrige oder ölige Lösung oder Emulsion, die transdermale Verabreichung und andere ausgewählte Routen.
  • Lyophilisierte Pulver der Sulfonamid-Derivate, Verfahren für ihre Herstellung und Formulierungen, die rekonstituierte Formen der lyophilisierten Pulver enthalten, werden auch bereitgestellt. Fläschchen und Ampullen und Spritzen und andere geeignete Behälter, die die Pulver enthalten, werden auch bereitgestellt.
  • Bevorzugte Formulierungen schließen ein steriles lyophilisiertes Pulver ein, das pharmazeutisch unbedenkliche Salze, vorzugsweise Natriumsalze, insbesondere ein Natriumsalz, eines Sulfonamids enthält und schließen auch Kapseln und Tabletten ein. Die wirksamen Mengen und Konzentrationen sind effektiv für das Verbessern jedes der Symptome jeder von den Krankheiten.
  • In einer Ausführungsform sind die Formulierungen lyophilisierte Feststoffe, die ein oder mehrere Salze enthalten, vorzugsweise Natriumhydrogenphosphat oder Natriumsalze, insbesondere Natriumsalze, einer oder mehrerer Sulfonamid-Verbindungen der Formel I und sie enthalten auch eines oder mehrere der nachfolgenden: Einen Puffer, wie Natrium- oder Kaliumphosphat oder Citrat; einen auflösenden Wirkstoff wie LABRASOL (PolyethylenGlykol-8-capryl-capringlyceride, verkauft durch Gattefosse SA, Frankreich), DMSO, Bis(trimethylsilyl)acetamid, Ethanol, PropylenGlykol (PG) oder Polyvinylpyrrolidin (PVP) und einen Zucker oder ein anderes Kohlenhydrat wie Sorbitol oder Dextrose.
  • In anderen Ausführungsformen sind die Formulierungen feste Dosisformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Formulierungen feste Dosisformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten, die 10–100%, vorzugsweise 50–95%, insbesondere 75–85%, am meisten bevorzugt 80–85% nach Gewicht, eines oder mehrerer Salze, vorzugsweise Natriumhydrogenphosphat oder Natriumsalze, insbesondere die Natriumsalze, einer oder mehrerer Sulfonamid-Verbindungen der Formel I enthalten; etwa 0–25%, vorzugsweise 8–15%, eines Arzneistoffträgers oder eines Bindemittels wie Lactose oder mikrokristalliner-Cellulose; etwa 0 bis 10%, vorzugsweise etwa 3 bis 7% eines Zerfallsmittels wie modifizierter Stärke oder Cellulosepolymer, insbesondere eine vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose wie Croscarmellose-Natrium (Croscarmellose-Natrium ist kommerziell erhältlich unter dem Namen AC-DI-SOL, FMC Corporation, Philadelphia, PA) oder Natrium-Stärke-Glykolat; und 0–2% eines Gleitmittels wie Magnesium-Stearat, Talkum und Calcium-Stearat. Das Zerfallsmittel, wie Croscarmellose-Natrium oder Natrium-Stärke-Glykolat, gewährleistet den schnellen Verfall der Cellulose-Matrix für die unmittelbare Freisetzung des aktiven Wirkstoffs, nachfolgend auf die Auflösung des Überzug-Polymers. In allen Ausführungsformen kann die präzise Menge des aktiven Bestandteils und der zusätzlichen Bestandteile empirisch bestimmt werden und sie ist eine Funktion der Route der Verabreichung und der Funktionsstörung, die behandelt wird.
  • Feste Formen zur Verabreichung wie Tabletten sind auch hierin vorgesehen. Es ist zu verstehen, daß die präzisen Mengen und die Zusammensetzung davon durch den Fachmann empirisch bestimmt werden kann.
  • Verfahren für die Verwendung solcher Verbindungen und Formulierungen für die Modulation der Interaktion eines Endothelinpeptids mit ETA- und/oder ETB-Rezeptorer werden bereitgestellt. Die Verfahren werden durchgeführt durch Inkontaktbringen der Rezeptoren mit einem oder mehreren der Sulfonamide oder pharmazeutisch unbedenklichen Derivate davon, insbesondere Salzen davon, gleichzeitig mit oder anschließend zum Inkontaktbringen der Rezeptoren mit einem Endothelinpeptid.
  • Verfahren zur Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen Endothelin-Rezeptor werden bereitgestellt. Diese Verfahren werden praktiziert durch Inkontaktbringen des Rezeptors mit einer oder mehreren der Verbindungen, oder pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten davon, insbesondere Salzen davon, gleichzeitig mit, vorher oder anschließend zum Inkontaktbringen des Rezeptors mit einem Endothelinpeptid.
  • Verfahren zur Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Erkrankungen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Hypertonie, Asthma, Schock, Augenhochdruck, Glaukom, unzureichender Durchblutung der Netzhaut und anderer Zustände, die auf irgendeine Weise durch ein Endothelinpeptid vermittelt werden oder für die Behandlung von Erkrankungen, die Vasokonstriktion beinhalten oder die durch die Verabreichung eines Endothelin-Antagonisten oder -Agonisten verbessert werden, werden bereitgestellt.
  • Insbesondere werden Verfahren für das Behandeln Durch Endothelin vermittelter Erkrankungen durch Verabreichen wirksamer Konzentrationen der Sulfonamide oder pharmazeutisch unbedenklicher Derivate der Sulfonamide bereitgestellt. Insbesondere werden Verfahren zur Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Erkrankungen, einschließlich Hypertonie, Herzkreislaufkrankheiten, Herzkrankheiten einschließlich Herzinfarkt, pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen, Erythropoietinvermittelter Hypertonie, Atemwegskrankheiten und entzündlichen Krankheiten einschließlich Asthma, Brochokonstriktion, ophthalmologischen Krankheiten einschließlich Glaukom und unzureichender Durchblutung der Netzhaut, gastroenteralen Krankheiten, Nierenversagen, Endotoxinschock, Menstruationsstörungen, mit einer Entbindung im Zusammenhang stehenden Leiden, Wunden, Laminitis, erektiler Dysfunktion, Menopause, Osteoporose und metabolischen Knochenerkrankungen, klimakterischen Störungen einschließlich Hitzewallungen, anormalen Gerinnungsmustern, urogenitalen Beschwerden und einem erhöhten Vorkommen von Herzkreislaufkrankheiten, und anderen mit der Abnahme der Eier stockfunktion in Frauen mittleren Alters assoziierten Erkrankungen, Präeklampsie, Steuerung und Management der Wehen während der Schwangerschaft, durch Stickoxid abgeschwächte Erkrankungen, anaphylactischem Schock, hämorrhagischem Schock, und anderen Krankheiten, mit denen Durch Endothelin vermittelte physiologische Reaktionen in Zusammenhang stehen, durch Verabreichung wirksamer Mengen von einer oder mehreren der hierin bereitgestellten Verbindungen in pharmazeutisch unbedenklichen Trägern bereitgestellt. Bevorzugte Verfahren der Behandlung sind Verfahren zur Behandlung von Hypertonie und Nierenversagen.
  • Bevorzugtere Verfahren für die Behandlung sind solche, die mindestens eine Verbindung verwenden, die die Interaktion von Endothelin-1 mit ETA-Rezeptoren bei einem IC50-Wert von weniger als etwa 10 μM inhibiert und vorzugsweise weniger als etwa 5 μM, insbesondere weniger als etwa 1 μM, sogar noch bevorzugter weniger als 0,1 μM und am meisten bevorzugt weniger als 0,05 μM. Andere bevorzugte Verfahren sind solche, die Formulierungen verwenden, die pharmazeutisch unbedenkliche Salze einer oder mehrerer Verbindungen enthalten, die ETA-selektiv sind oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze einer oder mehrerer Verbindungen, die ETB-selektiv sind. Verfahren, in denen die Verbindungen ETA-selektiv sind, sind für die Behandlung von Erkrankungen wie Hypertonie, die Vasodilatation erfordern; und Verfahren, in denen die Verbindungen ETB-selektiv sind, sind für die Behandlung von Erkrankungen wie Asthma, die Bronchodilatation erfordern.
  • Für die praktische Durchführung der Verfahren werden wirksame Mengen der Formulierungen, die therapeutisch wirksame Konzentrationen der Verbindungen enthalten, formuliert für orale, intravenöse, lokale oder topische Anwendungen für die Behandlung von Hypertonie, Herzkreislaufkrankheiten, Herzkrankheiten einschließlich Herzinfarkt, Atemwegskrankheiten, einschließlich Asthma, entzündlichen Krankheiten, ophthalmologischen Krankheiten einschließlich Glaukom und unzureichender Durchblutung der Netzhaut, gastroenteralen Krankheiten, Nierenversagen, durch das Immunsystem unterdrückende Mittel vermittelte renaler Vasokonstriktion, Erythropoietinvermittelter Vasokonstriktion, Endotoxinschock, anaphylactischem Schock, hämorrhagischem Schock, pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen, Laminitis, erektiler Dysfunktion, durch Stickstoffmonoxid abgeschwächten Erkrankungen, Menopause, Osteoporose und metabolische Knochenerkrankungen, klimakterischen Störungen einschließlich Hitzewallungen, anormalen Gerinnungsmustern, urogenitalen Beschwerden und einem erhöhten Vorkommen von Herzkreislaufkrankheiten, und anderen Erkrankungen assoziiert mit der Abnahme der Eierstockfunktion in Frauen mittleren Alters, Präeklampsie, Steuerung und Management der Wehen während der Schwangerschaft, und anderen Krankheiten, mit denen Durch Endothelin vermittelte physiologische Reaktionen in Zusammenhang stehen, an einen Patienten verabreicht, der die Symptome einer oder mehrerer dieser Erkrankungen aufweist. Die Mengen sind effektiv, um ein oder mehrere Symptome der Erkrankungen zu verbessern oder zu beseitigen.
  • Verfahren für die Identifizierung und Isolierung von Endothelin-Rezeptorsubtypen werden auch bereitgestellt. Insbesondere werden Verfahren zum Nachweis, der Unterscheidung und der Isolierung von Endothelin-Rezeptoren unter Verwendung der offenbarten Verbindungen bereitgestellt. Insbesondere werden Verfahren bereitgestellt zum Nachweis, der Unterscheidung und der Isolierung von Endothelin-Rezeptoren unter Verwendung der hierin bereitgestellten Verbindungen.
  • Zusätzlich werden auch Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereitgestellt, die geeignet sind für die Verwendung in der Behandlung besonderer Krankhei ten, basierend auf ihrer vorrangigen Affinität für einen besonderen Subtyp der Endothelin-Rezeptoren.
  • Erzeugnisse werden bereitgestellt, die Verpackungsmaterial enthalten, innerhalb des Verpackungsmaterials eine hier bereitgestellte Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon, wobei die Verbindung die Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verbessert, die Wirkungen von Endothelin antagonisiert oder die Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 10 μM inhibiert und ein Etikett, aus dem hervorgeht, daß die Verbindung oder das pharmazeutisch unbedenkliche Salz davon zur Verbesserung der Symptome von einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung, der Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin oder zum Inhibieren der Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor verwendet wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • DEFINITIONEN
  • Wenn nichts anderes definiert ist, haben alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich durch den Fachmann verstanden wird, dem diese Erfindung gehört. Alle hierin genannten Patente und Veröffentlichungen sind durch Verweis eingebunden.
  • Wie hierin verwendet, beinhalten Endothelin (ET)-Peptide Peptide, die im wesentlichen die Aminosäuresequenz von Endothelin-1, Endothelin-2 oder Endothelin-3 aufweisen und die als potente endogene Vasokonstriktor-Peptide agieren.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Durch Endothelin vermittelter Zustand ein Zustand, der durch anormale Endothelin-Aktivität verursacht ist oder einer, in welchem Verbindungen, die die Endothelin-Aktivität inhibieren, eine therapeutische Verwendung aufweisen. Solche Krankheiten schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, Hypotonie, Herzkreislauferkrankungen, Asthma, entzündliche Erkrankungen ophthalmologische Erkrankungen, Menstruationsstörungen, mit einer Entbindung im Zusammenhang stehende Leiden, gastroenterale Krankheiten, Nierenversagen, pulmonale Hypertonie, Endotoxinschock, anaphylactischer Schock oder hämorrhagischer Schock. Durch Endothelin vermittelte Zustände schließen auch Zustände ein, die aus der Therapie mit Wirkstoffen resultieren, wie Erythropoietin oder Immunsuppressiva, die Endothelin-Spiegel erhöhen.
  • Wie hierin verwendet, ist eine wirksame Menge einer Verbindung zur Behandlung einer besonderen Krankheit eine Menge, die ausreichend ist, die mit der Krankheit assoziierten Symptome zu verbessern oder auf irgendeine Weise zu vermindern, Solch eine Menge kann als eine einzelne Dosis verabreicht werden oder kann gemäß einem Regime, wodurch sie wirksam ist, verabreicht werden. Die Menge kann die Krankheit heilen, aber normalerweise wird sie verabreicht, um die Symptome der Krankheit zu verbessern. Normalerweise ist eine wiederholte Verabreichung nötig, um die gewünschte Verbesserung der Symptome zu erreichen.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Endothelin-Agonist eine Verbindung, die eine biologische Aktivität, assoziiert mit oder besessen von einem Endothelin-Peptid, verstärkt oder aufweist.
  • Wie hierin verwendet, ist ein Endothelin-Antagonist eine Verbindung, wie zum Beispiel ein Arzneistoff oder ein Antikörper, der die Durch Endothelin vermittelte Vasokonstriktion und Kontraktion und andere Durch Endothelin vermittelte physiologische Reaktionen inhibiert. Der Antagonist kann agieren durch Interferieren mit der Interaktion des Endothelin mit einem Endothelin-spezifischen Rezeptor oder durch Interferieren mit der physiologischen Reaktion auf oder der biologischen Aktivität von einem Endothelin-Isopeptid, wie zum Beispiel Vasokonstriktion. Somit, wie hierin verwendet, interferiert ein Endothelin-Antagonist mit Endothelin-stimulierter Vasokonstriktion oder anderen Reaktionen oder er interferiert mit der Interaktion eines Endothelin mit einem Endothelin-spezifischen Rezeptor, wie ETA-Rezeptoren, wie durch Fachleute mittels Assays festgestellt.
  • Die Wirksamkeit von potentiellen Agonisten und Antagonisten kann festgestellt werden unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel kann die Aktivität eines Endothelin-Agonisten identifiziert werden durch seine Fähigkeit, die Vasokonstriktion von isolierter Brustaorta der Ratte oder Ringsegmenten der Portalvene zu stimulieren (Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223–230). Die Aktivität von Endothelin-Antagonisten kann festgestellt werden durch die Fähigkeit, mit der Endothelin-induzierten Vasokonstriktion zu interferieren. Beispielhafte Assays sind in den BEISPIELEN dargelegt. Wie oben erwähnt, sind die bevorzugten IC50 Konzentrationsbereiche dargelegt mit Verweis auf Assays, in denen die Testverbindung mit den ET-Rezeptor-tragenden Zellen bei 4°C inkubiert wird. Die vorgelegten Daten sind identifiziert worden für Assays, in denen der Inkubationsschritt bei den weniger bevorzugten 24°C durchgeführt worden ist. Es versteht sich, daß für Zwecke des Vergleiches diese Konzentrationen etwas höher sind als die bei 4°C bestimmten Konzentrationen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich biologische Verfügbarkeit oder orale Verfügbarkeit auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption. Verfahren zur Bestimmung der biologischen Verfügbarkeit oder der oralen Verfügbarkeit sind dem Fachmann gut bekannt. Zum Beispiel kann die biologische Verfügbarkeit oder die orale Verfügbarkeit jeder der hierin beschriebenen Verbindungen empirisch bestimmt werden durch die Verabreichung der Verbindung an ein Tier, gefolgt von der Entnahme von Blutproben über die Zeit und dem Messen der Blutkonzentration der Verbindung. Die in vivo Halbwertszeit (t1/2) ist definiert als die Zeit, die gebraucht wird, um die Konzentration der Verbindung im Blut auf die Hälfte zu vermindern. Abschätzungen von der Fläche unter der Kurve für die intravenöse Verabreichung können verwendet werden, um die Fläche unter der Kurve für die orale Verabreichung abzuschätzen, was die Daten der biologischen Verfügbarkeit ergibt. Siehe z.B. Milo Gibal (1991) Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. Auflage (Lea and Sediger).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Wirksamkeit auf die maximale Wirkung, die durch eine Verbindung produziert werden kann. Die Wirksamkeit kann bestimmt werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren. Zum Beispiel kann sie bestimmt werden durch die Eigenschaften der Verbindung und ihres Rezeptor-Effektor-Systems und wird durch das Plateau der Konzentrations-Wirkungs-Kurve wiedergegeben. Die in vivo Wirksamkeit bezieht sich auf die Wirksamkeit, die in einem Tiermodell bestimmt worden ist. Zum Beispiel kann die in vivo Wirksamkeit der hierin beschriebenen Verbindungen bestimmt werden durch Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie in Ratten. Siehe z.B. DiCarlo et al. (1995) Am. J. Physiol. 269: L690–L697.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Abfragen, daß eine Verbindung, die ein gutes Profil in in vitro oder in in vivo Standard-Toxizitätstests aufweist, daß die Verbindung verbesserte Verträglichkeit relativ zu bekannten Endothelin-Antagonisten demonstriert. Insbesondere, wie hierin beschrieben, weisen Verbindungen, die höhere IC50-Werte für die Inhibierung von P450-Enzymen zeigen, insbesondere CP4502C9-, 2C19- und 3A4-Enzyme, gute Profile in in vitro Standard-Toxizitätstests auf. Verbindungen, für die eine niedrigere Dosis benötigt wird, um 50% Inhibierung der mittleren Zunahme des pulmonalen Arteriendruckes (MPAP) in einem in vivo Akuthypoxie-Standardmodell zu erzielen, weisen gute Profile in vivo auf.
  • Wie hierin verwendet, schließt die biologische Aktivität oder Bioaktivität von Endothelin jede durch Endothelin in vivo induzierte, verstärkte oder beeinflußte Aktivität ein. Sie beinhaltet auch die Fähigkeit, an besondere Rezeptoren zu binden und eine funktionale Reaktion, wie Vasokonstriktion, zu induzieren. Sie kann festgestellt werden durch in vivo Assays oder durch in vitro Assays, wie die hierin beispielhaft angeführten. Die relevanten Aktivitäten schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, Vasokonstriktion, Vasorelaxation und Bronchodilatation. Zum Beispiel scheinen ETB-Rezeptoren in vaskulären Endothelzellen exprimiert zu werden und können Vasodilatation und andere derartige Reaktionen vermitteln, während hingegen ETA-Rezeptoren, die spezifisch für Endothelin-1 sind, in der glatten Muskulatur auftreten und mit der Vasokonstriktion verbunden sind. Jeder Assay, der dem Fachmann bekannt ist, um solche Aktivitäten zu messen oder nachzuweisen, kann für die Feststellung solcher Aktivität verwendet werden (siehe z.B. Spokes et al. (1989) J. Kardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl. 5): S191–S192; Spinella et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7443–7446; Cardell et al. (1991) Neurochem. Int. 18: 571–574; und die Beispiele hierin).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich IC50 auf eine Menge, Konzentration oder Dosis einer besonderen Testverbindung, die eine 50%-ige Inhibierung einer Maximalreaktion, wie Bindung von Endothelin an Geweberezeptoren, in einem Assay, der solche Reaktionen mißt, erreicht.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich EC50 auf eine Dosis, Konzentration oder Menge einer besonderen Testsubstanz, die eine dosis-abhängige Reaktion bei 50% der maximalen Expression einer bestimmten Reaktion hervorruft, die durch die besondere Testverbindung induziert, erregt oder verstärkt wird.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich ein Sulfonamid, das ETA-selektiv ist, auf Sulfonamide, die einen IC50-Wert aufweisen, der mindestens 10mal niedriger ist hinsichtlich der ETA-Rezeptoren als der ETB-Rezeptoren.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich ein Sulfonamid, das ETB-selektiv ist, auf Sulfonamide, die einen IC50-Wert aufweisen, der mindestens 10mal niedriger ist hinsichtlich der ETB-Rezeptoren als der ETA-Rezeptoren.
  • Wie hierin verwendet, schließen pharmazeutisch unbedenkliche Salze, Ester, Hydrate, Solvate oder andere Derivate der Verbindungen beliebige solcher Salze, Ester und anderer Derivate ein, die durch den Fachmann unter Verwendung bekannter Verfahren für solche Derivatisierungen hergestellt werden können und die Verbindungen produzieren, die an Tiere oder Menschen ohne grundlegende toxische Wirkungen verabreicht werden können und die entweder pharmazeutisch aktiv sind oder Prodrugs sind. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, Salze von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Calciumsalze und Magnesiumsalze; Übergangsmetallsalze wie Zinksalze, Kupfersalze und Aluminiumsalze; polykationische Gegenionensalze, wie, aber nicht beschränkt auf, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze und organische Aminsalze, wie Hydroxylalkylamine und Alkylamine; Salze von Mineralsäuren, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Salzsäure und Sulfate; Salze von organischen Säuren, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Acetate, Lactate, Malate, Tartrate, Citrate, Ascorbate, Succinate, Butyrate, Valerate und Fumarate. Auch die korrespondierenden Ester sind hierin vorgesehen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Bezug auf „Natriumsalze" auf Salze von beliebigen Natriumverbindungen, in denen das Gegenion Na+ einschließt und andere Ionen, wie HPO4 2–, beinhalten kann; Bezug auf ein „Natriumsalz" (eher als Natriumsalze) bezieht sich spezifisch auf ein Salz, in dem Na+ das Gegenion ist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Behandlung jede Art und Weise, durch die die Symptome eines Zustands, einer Erkrankung oder Krankheit verbessert werden oder anderweitig förderlich verändert werden. Behandlung umfaßt auch jede pharmazeutische Verwendung der Zusammensetzungen hierin, wie die Verwendung von Wirkstoffen von Verhütungsmitteln.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Verbesserung von Symptomen einer besonderen Erkrankung durch die Verabreichung einer bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzung auf jede Verringerung, ob permanent oder temporär, dauernd oder vorübergehend, die zurückgeführt werden kann auf oder assoziiert werden kann mit der Verabreichung der Zusammensetzung.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet wesentlich rein ausreichend homogen, um frei von leicht nachweisbaren Verunreinigungen zu sein, wie bestimmt durch Standardmethoden der Analyse, wie zum Beispiel Dünnschicht-Chromatographie (DC), Gelelektrophorese und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), verwendet durch Fachleute, um solch eine Reinheit festzustellen, oder ausreichend rein, so daß eine weitere Reinigung nicht nachweisbar die physikalischen und chemischen Eigen schaften, wie enzymatische und biologische Aktivitäten, verändern würde. Verfahren zur Reinigung von den Verbindungen, um im wesentlichen chemisch reine Verbindungen herzustellen, sind dem Fachmann bekannt. Eine im wesentlichen chemisch reine Verbindung kann jedoch eine Mischung von Stereoisomeren sein. In solchen Fällen könnte eine weitere Reinigung die spezifische Aktivität der Verbindung erhöhen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich biologische Aktivität auf die in vivo Aktivitäten einer Verbindung oder auf physiologische Reaktionen, die aus der in vivo Verabreichung einer Verbindung, Zusammensetzung oder einer anderen Mischung resultiert. Somit umfaßt biologische Aktivität therapeutische Wirkungen und pharmazeutische Aktivität solcher Verbindungen, Zusammensetzungen und Mischungen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet erhöhte Stabilität einer Formulierung, daß der Prozentsatz der in der Formulierung anwesenden aktiven Komponente, wie bestimmt durch dem Fachmann bekannte Assays, wie zum Beispiel Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Gaschromatographie und dergleichen, für einen gegebenen Zeitraum nach der Präparation der Formulierung signifikant höher ist als der Prozentsatz der aktiven Komponente in einer weiteren Formulierung für den selben Zeitraum nach der Herstellung der Formulierung. In diesem Fall wird gesagt, daß die vorherige Formulierung eine erhöhte Stabilität relativ zu der letzteren Formulierung besitzt.
  • Wie hierin verwendet, ist eine Prodrug eine Verbindung, die, nach der in vivo Verabreichung, metabolisiert wird oder anderweitig zu der biologisch, pharmazeutisch oder therapeutisch aktiven Form der Verbindung umgewandelt wird. Um eine Prodrug herzustellen wird die pharmazeutisch aktive Verbindung so modifiziert, daß die aktive Verbindung durch metabolische Prozeße regeneriert wird.
  • Die Prodrug kann entwickelt werden, um die metabolische Stabilität oder die Transporteigenschaften eines Arzneistoffs zu verändern, um Nebenwirkungen oder Toxizität zu maskieren, um den Geschmack eines Arzneistoffs zu verbessern oder um die Eigenschaften oder Wirksamkeit eines Arzneistoffs zu verändern. Aufgrund der Kenntnis der pharmakodynamischen Prozeße und des Arzneistoffmetabolismus in vivo können Fachleute, sobald eine pharmazeutisch aktive Verbindung bekannt ist, Prodrugs von der Verbindung entwickeln (siehe z.B. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, Seiten 388–392). Zum Beispiel ist Succinylsulfathiazol eine Prodrug von 4-Amino-N-(2-thiazoyl)benzensulfonamid (Sulfathiazol), das veränderte Transporteigenschaften aufweist.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Säureisoster eine Gruppe, die bei physiologischem pH-Wert signifikant ionisiert ist. Beispiele von geeigneten Säureisosteren schließen Sulfo, Phosphono, Alkylsulfonylcarbamoyl, Tetrazolyl, Arylsulfonylcarbamoyl oder Heteroarylsulfonylcarbamoyl ein.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Halogen oder Halogenid auf die Halogenatome F, Cl, Br und I.
  • Wie hierin verwendet, sind Pseudohalogenide Verbindungen, die sich im wesentlichen ähnlich wie Halogenide verhalten. Solche Verbindungen können in derselben Weise verwendet werden und in derselben Weise behandelt werden wie Halogenide (X–, wobei X ein Halogen ist, wie Cl oder Br). Pseudohalogenide schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Cyanide, Cyanate, Thiocyanate, Selencyanate und Azide.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Halogenalkyl auf ein niederes Alkylradikal, in dem eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind einschließ lich, aber nicht darauf beschränkt, Chlormethyl, Trifluormethyl, 1-Chlor-2-fluorethyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Alkyl eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine lineare oder verzweigte Kette ist, die vorzugsweise etwa 1 bis 12 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkylgruppen sind niedere Alkylgruppen, was Alkyle sind, die 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in der Kette enthalten. Verzweigt bedeutet, daß eine oder mehrere niedere Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl oder Propyl mit einer linearen Alkylkette verknüpft sind. Die Alkylgruppe kann unsubstituiert sein oder unabhängig substituiert durch eine oder mehrere Gruppen wie, aber nicht beschränkt auf: Halogen, Carboxy, Formyl, Sulfo, Sulfino, Carbamoyl, Amino und Imino. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Methansäure, Ethansäure, Propansäure, Ethansulfinsäure und Ethansulfonsäure ein.
  • Wie hierin verwendet, beschreibt der Begriff niedere Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen, die etwa 6 Kohlenstoffatome oder weniger enthalten. Er wird auch verwendet, um Arylgruppen oder Heteroarylgruppen zu beschreiben, die 6 oder weniger Atome im Ring enthalten. Niederes Alkyl, niederes Alkenyl und niederes Alkinyl beziehen sich auf Kohlenstoffketten, die weniger als etwa 6 Kohlenstoffe aufweisen. In bevorzugten Ausführungsformen der hierin bereitgestellten Verbindungen, die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Anteile einschließen, beinhalten Anteile niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- und niedere Alkinyl-Anteile.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Alkenyl eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthält und linear- oder verzweigtkettig ist und etwa 2 bis 10 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Bevorzugte Alkenylgruppen weisen 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatome in der Kette auf. Ver zweigt bedeutet, daß eine oder mehrere niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppen mit einer linearen Alkenylkette verknüpft sind. Die Alkenylgruppe kann unsubstituiert sein oder unabhängig substituiert durch eine oder mehrere Gruppen wie Halogen, Carboxy, Formyl, Sulfo, Sulfino, Carbamoyl, Amino und Imino. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl, Carboxyethenyl, Carboxypropenyl, Sulfinoethenyl und Sulfonoethenyl ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Alkinyl eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung enthält und linear oder verzweigt sein kann und etwa 2 bis 10 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Verzweigt bedeutet, daß eine oder mehrere niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit einer linearen Alkinylkette verknüpft sind. Eine beispielhafte Alkinylgruppe ist Ethinyl.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Aryl ein aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Kohlenwasserstoff-Ringsystem, das von 3 bis 15 oder 16 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise von 5 bis 10. Arylgruppen beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Gruppen wie Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, substituiertes Naphthyl, in welchen der Substituent ein niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy ist. Bevorzugte Arylgruppen sind niedere Arylgruppen, die weniger als 7 Kohlenstoffe in der Ringstruktur enthalten.
  • Wie hierin verwendet, wird die Nomenklatur Alkyl, Alkoxy, Carbonyl usw. verwendet wie sie allgemein durch den Fachmann verstanden wird. Zum Beispiel, wie hierin verwendet, bezieht sich Alkyl auf gesättigte Kohlenstoffketten, die einen oder mehrere Kohlenstoffe enthalten; die Ketten können gerade oder verzweigt sein und beinhalten cyclische Anteile oder sind cyclisch. Wie hierin verwendet bezieht sich alicyclisch auf Arylgruppen, die cyclisch sind.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Cycloalkyl auf gesättigte cyclische Kohlenstoffketten; Cycloalkyenyl und Cycloalkinyl bezieht sich auf cyclische Kohlenstoffketten, die mindestens eine ungesättigte Doppelbindung, beziehungsweise Dreifachbindung enthalten. Der cyclische Anteil von den Kohlenstoffketten kann einen Ring oder zwei oder mehr fusionierte Ringe enthalten.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Cycloalkenyl ein nicht-aromatisches monocyclisches oder multicyclisches Ringsystem, das eine Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und etwa 3 bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhafte mynocyclische Cycloalkenylringe schließen Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl ein; bevorzugt ist Cyclohexenyl. Ein beispielhafter multicyclischer Cycloalkenylring ist Norbornylenyl. Die Cycloalkenylgruppe kann unabhängig substituiert sein durch ein oder mehrere Halogene oder Alkyle.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich „Halogenalkyl" auf ein niederes Alkylradikal, in dem eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Chlormethyl, Trifluormethyl, 1-Chlor-2-fluorethyl und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Halogenalkoxy" auf RO-, wobei R eine Halogenalkylgruppe ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Carboxamid" auf Gruppen der Formel RpCONH2, in denen R ausgewählt ist aus Alkyl oder Aryl, vorzugsweise aus niederem Alkyl oder niederem Aryl und p 0 oder 1 ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkylaminocarbonyl" auf -C(O)NHR, wobei R Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl oder Aryl, vorzugsweise niederes Aryl ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Dialkylaminocarbonyl" auf -C(O)NR'R, wobei R' und R unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl oder Aryl, vorzugsweise aus niederem Alkyl oder niederem Aryl; „Carboxamid" bezieht sich auf Gruppen der Formel NR'COR.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkoxycarbonyl" auf -C(O)OR, wobei R Alkyl ist, vorzugsweise niederes Alkyl oder Aryl, vorzugsweise niederes Aryl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkoxy" und „Thioalkoxy" auf RO- und RS-, wobei R Alkyl ist, vorzugsweise niederes Alkyl oder Aryl, vorzugsweise niederes Aryl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Halogenalkoxy" auf RO-, wobei R eine Halogenalkylgruppe ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Aminocarbonyl" auf -C(O)NH2.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkylaminocarbonyl" auf -C(O)NHR, wobei R Alkyl ist, vorzugsweise niederes Alkyl oder Aryl, vorzugsweise niederes Aryl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Alkoxycarbonyl" auf -C(O)OR, wobei R Alkyl ist, vorzugsweise niederes Alkyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich Cycloalkyl auf gesättigte cyclische Kohlenstoffketten; Cycloalkyenyl und Cycloalkinyl bezieht sich auf cyclische Kohlenstoffketten, die mindestens eine ungesättigte Dreifachbindung enthalten. Der cyclische Anteil der Kohlenstoffketten kann einen Ring oder zwei oder mehr fusionierte Ringe enthalten.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Alkylendioxy eine -O-Alkyl-O-Gruppe, wobei die Alkylgruppe so ist, wie vorstehend beschrieben. Ein Austauschanalog von Alkylendioxy bedeutet ein Alkylendioxy, wobei ein oder beide Sauerstoffatomen durch ein(e) sich ähnlich verhaltende(s) Atom oder Gruppe von Atomen wie S, N, NH, Se ausgetauscht ist. Eine beispielhafte Austausch-Alkylendioxy-Gruppe ist Ethylen-bis(sulfandiyl). Alkylenthioxyoxy ist -S-Alkyl-O-, -O-Alkyl-S- und Alkylendithioxy ist -S-Alkyl-S-.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Heteroaryl ein aromatisches monocyclisches oder fusioniertes Ringsystem, wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem ausgetauscht sind durch ein anderes Element oder andere Elemente als Kohlenstoff, zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Bevorzugte cyclische Gruppen enthalten einen oder zwei fusionierte Ringe und schließen von etwa 3 bis etwa 7 Glieder in jedem Ring ein. Ähnlich zu „Arylgruppen" können die Heteroarylgruppen unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Beispielhafte Hetreoarylgruppen beinhalten Pyrazinyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, (2- oder 3-)Thienyl, (2-, 3- oder 4-)Pyridyl, Imidazoyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolinyl, Indolyl, Isochinolinyl, Oxazolyl und 1,2,4-Oxadiazolyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen schließen 5- bis 6-gliedrige stickstoffhaltige Ringe, wie Pyrimidinyl, ein.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Alkoxycarbonyl eine Alkyl-O-CO-Gruppe. Beispielhafte Alkoxycarbonylgruppen beinhalten Methoxy- und Ethoxycarbonyl.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet Carbamoyl -CONH2. Wie alle hierin beschriebenen Gruppen, können diese Gruppen unsubstituiert oder substituiert sein. Substituiertes Carbamoyl beinhaltet Gruppen wie -CONY2Y3, wobei Y2 und Y3 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cyano(niederes Alkyl), Aralkyl, Heteroaralkyl, Carboxy(niederes Alkyl), Carboxy(Aryl-substituiertes niederes Alkyl), Carboxy(Carboxy-substituiertes niederes Alkyl), Carboxy(Hydroxy-substituiertes niederes Alkyl), Carboxy(Heteroaryl-substituiertes niederes Alkyl), Carbamoyl(niederes Alkyl), Alkoxycarbonyl(niederes Alkyl) oder Alkoxycarbonyl(Aryl-substituiertes niederes Alkyl), vorausgesetzt, daß nur eines von Y2 und Y3 Wasserstoff sein können und wenn eines von Y2 und Y3 Carboxy(niederes Alkyl), Carboxy(Aryl-substituiertes niederes Alkyl), Carbamoyl(niederes Alkyl), Alkoxycarbonyl (niederes Alkyl) oder Alkoxycarbonyl(Aryl-substituiertes niederes Alkyl) ist, dann ist das andere von Y2 und Y3 Wasserstoff oder Alkyl. Bevorzugt für Y2 und Y3 sind unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cyano(niederes Alkyl), Aralkyl, Heteroaralkyl, Carboxy(niederes Alkyl), Carboxy(Aryl-substituiertes niederes Alkyl) und Carbamoyl(niederes Alkyl).
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich jedes korrespondierende N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl)-, N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl)-, N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-, N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl)-, N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl)-, N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)-Derivat davon auf Verbindungen, in welchen Ar2 daßelbe ist, wie in der spezifisch dargelegten Verbindung, aber Ar1 N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl), N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl), N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl), N-(4-Halogen-5-methyl-3-isoxazolyl), N-(4-Halogen-3-methyl-5-isoxazolyl), oder N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl) ist, in welchen Halogen jedes Halogenid ist, vorzugsweise Cl oder Br.
  • Wie hierin verwendet, sind die Abkürzungen für beliebige schützende Gruppen, Aminosäuren und andere Verbindungen, wenn nicht anders vermerkt, in Übereinstimmung mit ihrer allgemeinen Verwendung, anerkannten Abkürzungen oder der IUPAC-IUB Kommission für Biochemische Nomenklatur (siehe (1972) Biochem. 11: 942–944).
  • A. VERBINDUNGEN ZUR VERWENDUNG BEI DER BEHANDLUNG VON DURCH ENDOTHELIN VERMITTELTEN KRANKHEITEN
  • Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Krankheiten unter Verwendung der Verbindungen der Formel I werden bereitgestellt. Insbesondere sind die hierin bereitgestellten Verbindungen Aryl-substituierte Thienyl-, Furanyl-, Pyrrolyl- oder Phenyl-Sulfonamide, wobei die Arylgruppe tetra-, penta- oder hexasubstituiert ist, bevorzugt tetra- oder pentasubstituiert. Besonders bevorzugte Sulfonamide sind N-Isoxazolylthiophensulfonamide, wobei das Thiophen mit einer Arylgruppe substituiert ist, die nur ein oder zwei Wasserstoff-Substituenten aufweist. Falls die Arylgruppe tetrasubstituiert ist, ist sie vorzugsweise an der Position 1, 2, 4 oder 6 substituiert und einer von diesen Substituenten ist eine polare Gruppe, wie Hydroxyl, Acetoxy, Carboxy, Sulfonyl, Acyl, Heteroaryl, Oxim, Halogenid, Pseudohalogenid und Carboxamid. Wenn die Arylgruppe an den Positionen 2, 4 und 6 mit nichtpolaren Gruppen, wie Alkylgruppen, spezifischer Methylgruppen, substituiert ist, dann ist die Arylgruppe bevorzugt penta- oder hexasubstituiert. In den pentasubstituierten Arylgruppen ist der vierte Substituent die Verbindung zu dem Thiophen-, Furan-, Pyrrol- oder Benzenring und der fünfte Substituent ist bevorzugt eine polare Gruppe, wie Hydroxyl, Acetoxy, Carboxy, Sulfonyl, Acyl, Heteroaryl, Oxim, Halid, Pseudohalid und Carboxamid.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen weisen eine gute biologische Verfügbarkeit auf, relativ lange in vivo Halbwertszeiten, gute Verträglichkeit und gute Wirksamkeit in in vivo Tiermodellen und anderen geeigneten Modellen.
  • In detailliert hierin beschriebenen Ausführungsformen ist Ar1 ein 3- oder 5-Isoxazolyl und die Sulfonamide weisen die Formel III auf:
    Figure 00430001
    oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, in welchen R1 und R2 entweder (i), (ii) oder (iii) wie nachfolgend sind:
    • (i) R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amido und substituiertem oder unsubstituiertem Ureido, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder lineare oder verzweigte Ketten oder cyclisch sind und die Aryl-Anteile von etwa 4 bis etwa 1 Kohlenstoffatome enthal ten, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist, oder
    • (ii) R1 und R2 bilden zusammen -(CH2)n-, wobei n 3 bis 6 ist, oder
    • (iii) R1 und R2 bilden zusammen 1,3-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-); M ist -C(Y)-W-, (CH2)mC(Y)(CH2)r, (CH2)mC(Y)NH(CH2)r, (CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH2)sNH(CH2)r, C=N(OH)(CH2)r, (CH2)mC(Y)(CH=CH)sNH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)r, CH(CH3)C(Y)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r, (CH2)r, (CH2)rO, (CH2)S(O)n, wobei n gleich 0–2 ist; wobei m, s und r jeweils unabhängig 0 bis 6 sind, bevorzugt 0 bis 3, W gleich O, NH oder (CH2)z ist, wobei z gleich 0 bis 6 ist, bevorzugt 0 bis 3, insbesondere 1 und Y gleich O, S oder, zusammen mit R8 und den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring bilden; vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring, insbesondere einen 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Ring; wobei M vorzugsweise -C(Y)-W- oder (CH2)z ist; R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Cyanoalkyl, C(O)R41, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl oder zusammen Alkylen oder Alkenylen bilden, wobei R41 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylsulfonylalkylamino, Alkylsulfonylarylamino, Arylsulfonylalkylamino oder Arylsulfonylarylamino ist; Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind; a und b jeweils unabhängig 0 oder 1 sind; R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt sind: (i) R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, Cyano, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenylthio, Alkenylamino, Alkenyloxy, Alkenylsulfinyl, Alkenylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, (Alkyl-aminocarbonyl)alkyl, Acetoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Cyanoalkyl, Acetyl, Acetoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl, (Acetoxy)alkoxy, (Hydroxy)alkoxy, Formyl, Sulfonylchloriden, Aminosäuren, Hexosen, O-Glykosiden, Ribosen, niederem Alkyl, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-niederem Alkyl, -(CH2)xC(O)NH2, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einen primären oder sekundären Amid, O-Glykosid, einer Hexose oder Ribose, -S(O)2NH2, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acetoxyalkyl, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-niederes Alkyl, CN, Heteroaryl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, C(O)NHR50, -(CH2)xOH und -C(O)N(H)N(H)R50; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y sind jeweils 0 bis 14; und R50 ist ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl; oder (ii) mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9, die benachbarte Kohlenstoffe an dem Ring substituieren, bilden zusammen Alkylendioxy, Alkylenthioxyoxy oder Alkylendithioxy (d.h. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, wobei n gleich 1 bis 4 ist, bevorzugt 1 oder 2), welches unsubstituiert oder substituiert ist durch Ersetzen eines oder mehrerer Wasserstoffe mit Halogenid, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Halogen-niederem Alkyl und die anderen von R5, R6, R7, R8 und R9 sind ausgewählt wie in (i); und X ist -C(R3)=C(R4)-, S, O oder NR11, wobei R11 Wasserstoff ist oder bis zu etwa 30 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 6 und ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R15 und S(O)nR15, in welchen n gleich 0–2 ist; R15 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl; R11 und R15 sind unsubstituiert oder sind substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt aus Z, welches, wie hierin definiert, Wasserstoff, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aminosäuren, primäre und sekundäre Amide, O-Glykoside, Hexosen, Ribosen, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16, wobei n gleich 0–2 ist, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 und CONR12R16 einschließt; R16 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Chlorid, NHR50, Alkylaryl, Alkylheteroaryl oder -(CH2)xOH; R50 ist ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl; x ist 0 bis 14; R12, welches unabhängig ausgewählt ist aus R11 und Z, ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, He terocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R17 und S(O)nR17, wobei n gleich 0–2 ist; R17 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl; R12 und R16 können zusammen Alkylen bilden; jedes R11, R12, R15 und R16 kann weiterhin substituiert sein mit irgendeiner von den für Z dargelegten zweckmäßigen Gruppen.
  • In allen hierin enthaltenen Ausführungsformen ist X vorzugsweise S oder -C(R3)=C(R4)-, insbesondere S oder -CH=CH-, am meisten bevorzugt S.
  • In einer Ausführungsform ist M vorzugsweise -C(Y)-W- und die Verbindungen zur Verwendung in den hierin bereitgestellten Zusammensetzungen und Verfahren weisen die Formel IV auf:
    Figure 00470001
    oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, in welchen R1–R9, X, Y, W, Y1, Y2, a und b wie vorstehend definiert sind.
  • In diesen Ausführungsformen sind die Verbindungen vorzugsweise von der Formel IV, wobei X gleich S oder -CH=CH- ist, vorzugsweise S; R1 Halogen oder niederes Alkyl ist; R2 niederes Alkyl ist; R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, niederes Alkyl, S(O)2NHR50 und OS(O)2NR38R39 ist;
    wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y sind jeweils unabhängig 0 bis 14; und R50 ist Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl;
    Y und R8 sind ausgewählt aus (i) oder (ii) wie nachfolgend:
    • (i) Y ist O; und R8 ist CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C(=N-OR38)(CH2)yCH3; oder
    • (ii) Y und R8 bilden zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring; vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring, insbesondere einen 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Ring, vorzugsweise bilden Y und R8 zusammen -CO-N= oder -CO-C(CN)=; R9 ist H; Y1 und Y2 sind jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff, a ist 1, wenn Y2 Kohlenstoff ist; a ist 0, wenn Y2 Stickstoff ist; b ist 1, wenn Y1 Kohlenstoff ist, b ist 0, wenn Y1 Stickstoff ist und W ist NH.
  • In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel IV 2-substituierte 3-Sulfonamide die die Formel V haben:
    Figure 00490001
    und pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei X gleich S oder -CH=CH- ist, vorzugsweise S; R1 Halogen oder niederes Alkyl ist; R2 niederes Alkyl ist; R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, Alkoxy, niederes Alkyl, S(O)2NHR50 und OS(O)2NR38R39 ist;
    wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y sind jeweils unabhängig 0 bis 14; und R50 ist Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl;
    Y und R8 sind ausgewählt aus (i) oder (ii) wie nachfolgend:
    • (i) Y ist O; und R8 ist CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C(=N-OR38)(CH2)yCH3; oder
    • (ii) Y und R8 bilden zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring; vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring, insbesondere einen 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Ring, vorzugsweise bilden Y und R8 zusammen -CO-N= oder -CO-C(CN)=; R9 ist H; Y1 und Y2 sind jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff, a ist 1, wenn Y2 Kohlenstoff ist; a ist 0, wenn Y2 Stickstoff ist; b ist 1, wenn Y1 Kohlenstoff ist, b ist 0, wenn Y1 Stickstoff ist und W ist NH.
  • In bevorzugteren Ausführungsformen sind die Verbindungen von der Formel V, wobei R1 Halogenid oder niederes Alkyl ist, vorzugsweise Cl oder Me, insbesondere Me. In diesen Ausführungsformen ist R2 niederes Alkyl, vorzugsweise Me; und R3 und R4 sind jeweils H.
  • In hierin detailliert beschriebenen Ausführungsformen sind die Verbindungen von der Formel V, wobei R5 Me oder Acetyl ist, vorzugsweise Me; R6 ist Me, Acetyl oder 2-Oxazolyl, vorzugsweise Me; R7 ist H, Me, OSO2NMe2, OCH2-Cyclopropyl, Hydroxy oder SO2NH-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl), vorzugsweise H;
    Y und R8 sind ausgewählt aus (i) oder (ii), vorzugsweise aus (i), wie nachfolgend:
    • (i) Y ist O und R8 ist C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-Oxazolyl, SO2-Isopropyl, SO2-n-Propyl, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-Propyl oder Ethyl; oder
    • (ii) Y und R8 bilden zusammen -CO-N= oder -CO-C(CN)=; R9 ist H; Y1 und Y2 sind jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff, vorzugsweise Kohlenstoff; a ist 1, wenn Y2 Kohlenstoff ist; a ist 0, wenn Y2 Stickstoff ist; b ist 1, wenn Y1 Kohlenstoff ist, b ist 0, wenn Y1 Stickstoff ist und W ist NH.
  • Demzufolge sind in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen von der Formel V, wobei X gleich S ist; R1 Cl oder Me ist, vorzugsweise Me, R2 ist Me; R3, R4 und R9 sind H; Y ist O; W ist NH und Y1 und Y2 sind jeweils Kohlenstoff. In diesen Ausführungsformen sind die Verbindungen Thiophen-Sulfonamide und weisen die Formel VI auf:
    Figure 00510001
    oder pharmazeutisch unbedenklich Derivate davon, wobei R1 Cl oder Me ist, vorzugsweise Me; R5 Me oder Acetyl ist, vorzugsweise Me; R6 Me, Acetyl oder 2-Oxazolyl ist, vorzugsweise Me; R7 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-Cyclopropyl, Hydroxy oder SO2NH-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) ist, vorzugsweise H; und R8 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-Oxazolyl, SO2-Isopropyl, SO2-n-Propyl, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, CI, n-Propyl oder Ethyl ist.
  • In hierin am meisten bevorzugten Ausführungsformen sind R1, R5 und R6 Me; R7 ist Wasserstoff; und R8 ist C(O)Me.
  • In einer weiteren Ausführungsform weisen die Verbindungen die Formel I auf, wobei Y1 und Y2 jeweils Stickstoff sind. In dieser Ausführungsform sind a und b jeweils vorzugsweise 0 und die anderen Variablen sind wie vorstehend beschrieben. In bevorzugten Ausführungsformen sind R5, R6 und R8 Alkyl, vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere Me; Y ist O und W ist NH. In bevorzugteren Ausführungsformen sind R3 und R4 jeweils H und X ist S. Demzufolge sind die Verbindungen dieser Ausführungsform N-(5-Isoxazolyl)-2- oder 3-(5-Pyrimidinylaminocarbonyl)thiophen-sulfonamide.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Ausführungsform beinhalten N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, N-(2-Cyano-3,4,6-trimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(3,4,6-trimethyl-2-propanoylphenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1-hydroxyethyl)-4,6-dimethylphenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2-[(dimethylamino)carbonyl]-4,6-dimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4-dimethyl-6-[(methyloxy)ethanimidoyl]phenyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophenyl)-carbonyl]amino}-2,4,6-trimethylphenyl-N,N-dimethylsulfamat, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-[(cyclopropylmethyl)-oxy]-2,4,6-trimethylphenyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4,6-trimethyl-5-pyrimidinyl)-2-thiophencarboxamid, N-(2-Acetyl-3,4,6-trimethylphenyl)-3-{((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-cyano-3,4,6-trimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid, N-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl-2-thio phencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)acetyl]-phenyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-{[methyl(2,2-dimethylpropyl)amino]-carbonyl}phenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-N-[2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]-sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2-propylsulfonyl)-4,6-dimethylphenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-N-[2,4-dimethyl-6-(propylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]-sulfonyl}-N-(2-ethyl-4,6-dimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,6-dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-2-thiophencarboxamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6,8-dimethyl-4-hydroxy-2-benzopyrimidinyl)thiophen-3-sulfonamid und N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyano-4-hydroxy-6,8-dimethylbenzo[b]pyridin-2-yl)thiophen-3-sulfonamid.
  • In anderen Ausführungsformen ist X -C(R3)=C(R4)- und die Verbindungen sind Benzensulfonamide der Formel VII:
    Figure 00530001
    und pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei R1 und R2 entweder (i), (ii) oder (iii) wie nachfolgend sind:
    • (i) R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amido und substituiertem oder unsubstituiertem Ureido, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder lineare oder verzweigte Ketten oder cyclisch sind und die Aryl-Anteile von etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist, oder
    • (ii) R1 und R2 bilden zusammen -(CH2)n-, wobei n gleich 3 bis 6 ist; oder
    • (iii) R1 und R2 bilden zusammen 1,3-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-); W gleich O, NH oder (CH2)z ist, wobei z gleich 0 bis 6 ist, bevorzugt 0 bis 3, insbesondere 1 und Y gleich O, S oder, zusammen mit R8 und den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, vorzugsweise einen 5- oder 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring, insbesondere einen 6-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten heterocyclischen Ring, wobei M vorzugsweise -C(Y)-W- oder (CH2)z ist; R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Cyanoalkyl, C(O)R41, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl oder zusammen Alkylen oder Alkenylen bilden, wobei R41 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylsulfonylalkylamino, Alkylsulfonylarylamino, Arylsulfonylalkylamino oder Arylsulfonylarylamino ist; Y1 und Y2 sind jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff; a und b sind jeweils unabhängig 0 oder 1; R5, R6, R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt: (i) R5, R6, R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig ausgewählt unter H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, Cyano, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenylthio, Alkenylamino, Alkenyloxy, Alkenylsulfinyl, Alkenylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, (Alkylaminocarbonyl)alkyl, Acetoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyallcenyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Cyanoalkyl, Acetyl, Acetoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl, (Acetoxy)alkoxy, (Hydroxy)alkoxy, Formyl, Sulfonylchloriden, Aminosäuren, Hexosen, O-Glykosiden, Ribosen, niederem Alkyl, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-niederem Alkyl, -(CH2)xC(O)NH2, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einem primären oder sekundären Amid, O-Glykosid, einer Hexose oder Ribose, -S(O)2NH2, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acetoxyalkyl, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-niederem Alkyl, CN, Heteroaryl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, C(O)NHR50, -(CH2)xOH und -C(O)N(H)N(H)R50; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y sind jeweils unabhängig 0 bis 14; und R50 ist ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl; oder (ii) mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9, die benachbarte Kohlenstoffe an dem Ring substituieren, bilden zusammen Alkylendioxy, Alkylenthioxyoxy oder Alkylendithioxy (d.h. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, wobei n gleich 1 bis 4 ist, bevorzugt 1 oder 2), welches unsubstituiert oder substituiert ist durch Ersetzen von einem oder mehreren Wasserstoffen mit Halogenid, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Halogen-niederem Alkyl und die anderen von R5, R6, R7, R8 und R9 sind ausgewählt wie in (i).
  • In bestimmten Ausführungsformen weisen die Verbindungen die Formel VII auf, wobei R3, R4 und R9 H sind; Y ist O und W ist NH. R1 und R2 sind in bevorzugten Ausführungsformen jeweils unabhängig ausgewählt unter Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Halogenalkyl, Halogenid, Pseudohalogenid oder Wasserstoff, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid ist. R1 ist vorzugsweise niederes Alkyl oder Halogenid, insbesondere Me oder Cl. R2 ist vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere Me.
  • In bevorzugteren Ausführungsformen weisen die Verbindungen die Formel VIII auf:
    Figure 00560001
    oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei R1 niederes Alkyl oder Halogenid ist, vorzugsweise Me oder Cl; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, niederes Alkyl, S(O)2NHR50 oder OS(O)2NR38R39 ist; und R8 ist CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C(=N-OR38)(CH2)yCH3.
  • In bevorzugteren Ausführungsformen sind die Verbindungen von der Formel VIII, wobei R5 Me oder Acetyl ist, vorzugsweise Me; R6 Me, Acetyl oder 2-Oxazolyl ist, vorzugsweise Me; R7 H, Me, OSO2NMe2, OCH2-Cyclopropyl, Hydroxy oder SO2NH-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) ist, vorzugsweise H; und R8 ist C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-Oxazolyl, SO2-Isopropyl, SO2-n-Propyl, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-Propyl oder Ethyl. Demzufolge sind in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen von der Formel VIII, wobei R5 und R6 Me sind und R7 Wasserstoff ist. In diesen Ausführungsformen ist R8 am meisten bevorzugt C(O)Me.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel VIII hierin schließen N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-acetyl-4,6-dimethylphenylaminocarbonyl)benzensulfonamid ein.
  • In anderen Ausführungsformen sind die Verbindungen von der Formel I, wobei M (CH2)z ist, wobei z gleich 0 bis 6 ist, vorzugsweise 0 bis 3, insbesondere 1. Demzufolge weisen in bevorzugteren Ausführungsformen die Verbindungen der Formel I die Formel IX auf:
    Figure 00580001
    oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei R1 und R2 entweder (i), (ii) oder (iii) wie nachfolgend sind:
    • (i) R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amido und substituiertem oder unsubstituiertem Ureido, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder lineare oder verzweigte Ketten oder cyclisch sind und die Aryl-Anteile von etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist, oder
    • (ii) R1 und R2 bilden zusammen -(CH2)n-, wobei n gleich 3 bis 6 ist; oder
    • (iii) R1 und R2 bilden zusammen 1,3-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-); R3 und R4 sind jeweils unabhängig ausgewählt unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Cyanoalkyl, C(O)R41, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl oder bilden zusammen Alkylen oder Alkenylen, wobei R41 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylsulfonylalkylamino, Alkylsulfonylarylamino, Arylsulfonylalkylamino oder Arylsulfonylarylamino ist; Y1 und Y2 sind jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff; a und b sind jeweils unabhängig 0 oder 1; R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt sind: (i) R5, R6, R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig ausgewählt unter H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, Cyano, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenylthio, Alkenylamino, Alkenyloxy, Alkenylsulfinyl, Alkenylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, (Alkylaminocarbonyl)alkyl, Acetoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Cyanoalkyl, Acetyl, Acetoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl, (Acetoxy)alkoxy, (Hydroxy)alkoxy, Formyl, Sulfonylchloriden, Aminosäuren, Hexosen, O-Glykosiden, Ribosen, niederem Alkyl, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-niederem Alkyl, -(CH2)xC(O)NH2, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, ein primäres oder sekundäres Amid, O-Glykosid, einer Hexose oder Ribose, -S(O)2NH2, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acetoxyalkyl, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-niederem Alkyl, CN, Heteroaryl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, C(O)NHR50, -(CH2)xOH und -C(O)N(H)N(H)R50; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y sind jeweils unabhängig 0 bis 14; und R50 ist ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl; oder (ii) mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9, die benachbarte Kohlenstoffe an dem Ring substituieren, bilden zusammen Alkylendioxy, Alkylenthioxyoxy oder Alkylendithioxy (d. h. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, wobei n gleich 1 bis 4 ist, bevorzugt 1 oder 2), welches unsubstituiert oder substituiert ist durch Ersetzen von einem oder mehreren Wasserstoffen mit Halogenid, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Halogen-niederem Alkyl und die anderen von R5, R6, R7, R8 und R9 sind ausgewählt wie in (i); und X ist -C(R3)=C(R4)-, S, O oder NR11, wobei R11 Wasserstoff ist oder bis zu etwa 30 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 6 und ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R15 und S(O)nR15, wobei n gleich 0–2 ist; R15 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl; R11 und R15 sind unsubstituiert oder sind substituiert mit einem oder mehreren Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt aus Z, welches, wie hierin definiert, Wasserstoff, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aminosäuren, primäre und sekundäre Amide, O-Glykoside, Hexosen, Ribosen, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, OH, CN, C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH, S(O)nR16, in welchen n gleich 0–2 ist, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16, R12NCOR16 und CONR12R16 einschließt; R16 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Chlorid, NHR50, Alkylaryl, Alkylheteroaryl oder -(CH2)xOH; R50 ist ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl; x ist 0 bis 14; R12, welches unabhängig ausgewählt ist aus R11 und Z, ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, C(O)R17 und S(O)nR17, wobei n gleich 0–2 ist; R17 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Aralkyl, Aralkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl; R12 und R16 können zusammen Alkylen bilden; jedes R11, R12, R15 und R16 kann weiterhin substituiert sein mit irgendeiner von den für Z dargelegten zweckmäßigen Gruppen.
  • In diesen Ausführungsformen bilden R3 und R4 vorzugsweise -CH=CH-CH=CH- und X ist vorzugsweise S. In bevorzugteren Ausführungsformen sind die Verbindungen der Formel IX Benzothiophen-3-sulfonamide, substituiert an der 2-Position mit einer Benzylgruppe. Demzufolge weisen in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen der Formel IX die Formel X auf:
    Figure 00620001
    oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei R1 und R2 entweder (i), (ii) oder (iii) wie nachfolgend sind:
    • (i) R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amido und substituiertem oder unsubstituiertem Ureido, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder lineare oder verzweigte Ketten oder cyclisch sind und die Aryl-Anteile von etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist, oder
    • (ii) R1 und R2 bilden zusammen -(CH2)n-, wobei n gleich 3 bis 6 ist; oder
    • (iii) R1 und R2 bilden zusammen 1,3-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-); Y1 und Y2 sind jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff; a und b sind jeweils unabhängig 0 oder 1; R5, R6, R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt: (i) R5, R6, R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig ausgewählt unter H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, Cyano, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenylthio, Alkenylamino, Alkenyloxy, Alkenylsulfinyl, Alkenylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, (Alkylaminocarbonyl)alkyl, Acetoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Cyanoalkyl, Acetyl, Acetoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl, (Acetoxy)alkoxy, (Hydroxy)alkoxy, Formyl, Sulfonylchloriden, Aminosäuren, Hexosen, O-Glykosiden, Ribosen, niederem Alkyl, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-niederem Alkyl, -(CH2)xC(O)NH2, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einem primären oder sekundären Amid, O-Glykosid, einer Hexose oder Ribose, -S(O)2NH2, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acetoxyalkyl, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-niederem Alkyl, CN, Heteroaryl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, C(O)NHR50, -(CH2)xOH und -C(O)N(H)N(H)R50; wobei X38 und X39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y sind jeweils unabhängig 0 bis 14; und R50 ist ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl; oder (ii) mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9, die benachbarte Kohlenstoffe an dem Ring substituieren, bilden zusammen Alkylendioxy, Alkylenthioxyoxy oder Alkylendithioxy (d. h. -O-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-O-, -S-(CH2)n-S-, wobei n gleich 1 bis 4 ist, bevorzugt 1 oder 2), welches unsubstituiert oder substituiert ist durch Ersetzen von einem oder mehreren Wasserstoffen mit Halogenid, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Halogen-niederem Alkyl und die anderen von R5, R6, R7, R8 und R9 ausgewählt sind wie in (i).
  • In bevorzugteren Ausführungsformen sind die Verbindungen von der Formel X, wobei R1 Halogen oder niederes Alkyl ist; R2 niederes Alkyl ist; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, niederes Alkyl, S(O)2NHR50 und OS(O)2NR38R39 ist;
    wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, und jeweils bevorzugt ausgewählt sind aus Wasserstoff, niederem Alkyl, niederem Alkoxy und niederem Halogenalkyl; x und y sind jeweils unabhängig 0 bis 14; und R50 ist Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl;
    R8 ist CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C (=N-OR38)(CH2)yCH3;
    R9 ist H; Y1 und Y2 sind jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff, a ist 1, wenn Y2 Kohlenstoff ist; a ist 0, wenn Y2 Stickstoff ist; b ist 1, wenn Y1 Kohlenstoff ist und b ist 0, wenn Y1 Stickstoff ist.
  • In diesen Ausführungsformen sind Y1 und Y2 vorzugsweise Kohlenstoff; a und b sind jeweils 1; R5, R6 und R8 sind vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere Me; und R7 ist vorzugsweise H oder SO2NHR50, wobei R50 Heteroaryl ist, insbesondere Isoxazolyl, am meisten bevorzugt 4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Ausführungsform beinhalten N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzyl)benzo[b]thiophen-3-sulfonamid und N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)aminosulfonyl-2,4,6-trimethylbenzyl)benzo[b]thiophen-3-sulfonamid.
  • Ebenfalls von Interesse sind beliebige pharmazeutisch unbedenkliche Derivate, einschließlich Salze, Ester, Säuren und Basen, Solvate, Hydrate und Prodrugs der Sulfonamiden. Bevorzugt sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze, insbesondere Alkalimetallsalze, am meisten bevorzugt Natriumsalze.
  • Besonders bevorzugte Derivate sind Salze der hierin beschriebenen Verbindungen, wobei W Alkylen ist, genauer CH2. Von diesen Derivaten sind die bevorzugten Salze die Natriumsalze.
  • In allen Ausführungsformen können die bevorzugten Substituenten auch durch Referenz zu Tabelle 1 bestimmt werden, welche beispielhafte Verbindungen darlegt. Bevorzugte Verbindungen sind solche in Tabelle 1, die die höchsten Aktivitäten aufweisen und bevorzugte Substituenten sind solche an den Verbindungen mit den höchsten Aktivitäten (Aktivität bei der niedrigsten Konzentration). TABELLE 1
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    • * ETA-antagonistische Aktivität relativ zu N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6-methylphenyl]acetyl}-thiophen-3-sulfonamid
    • -- Daten nicht vorhanden oder gemessen als%-Inhibierung bei 100 μM
  • Die hierin bereitgestellten Verbindungen weisen auch verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften auf, verglichen mit bekannten Endothelin-Antagonisten (siehe nachfolgende Tabelle 2). Wie in Tabelle 2 gezeigt, besitzen die hierin bereitgestellten Verbindungen eine erhöhte orale Verfügbarkeit und Selektivität, verglichen mit bekannten Endothelin-Antagonisten. Zum Beispiel zeigt N-(2-Acetyl-4,6-dimethyl-phenyl)-3-{[(3,4 dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid eine orale Verfügbarkeit von 148,1%, während N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6-methylphenyl)acetyl]-thiophen-3-sulfonamid eine orale Verfügbarkeit von 43,6% besitzt. Weiterhin zeigt N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid eine Selektivität der antagonistischen Wirkung auf ETA-Rezeptoren gegenüber ETB-Rezeptoren von 441.000, während N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6-methylphenyl)acetyl]-thiophen-3-sulfonamid eine Selektivität von 20.950 in demselben Assay besitzt.
  • Tabelle 2 stellt auch Daten bereit, die die verbesserte Verträglichkeit der hierin bereitgestellten Verbindungen, verglichen mit bekannten Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, sowohl in vitro als auch in vivo demonstrieren. Siehe BEISPIEL 24. Zum Beispiel weist N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid IC50-Werte von 7,6, 126,3 und 28,0 in in vitro-Assays auf, die die Inhibierung von CP4502C9-, 2C19-, beziehungsweise 3A4-Enzymen messen, während N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6-methylphenyl)acetyl]-thiophen-3-sulfonamid IC50-Werte von 0,03, 0,2, beziehungsweise 0,09 in demselben Assay besitzt. Weiterhin weist N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid in vivo eine 50%-ige Inhibierung der Zunahme des pulmonalen arteriellen Mitteldrucks (MPAP) bei ungefähr 1 mg/kg in einem akuten Hypoxie-Modell auf, während N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6-methylphenyl)acetyl]-thiophen-3-sulfonamid eine 50%-ige Inhibierung der Zunahme von MPAP bei 2,5 mg/kg in demselben Assay zeigt. Zusätzliche Daten sind in Tabelle 2 bereitgestellt.
  • Demzufolge besitzen die hierin bereitgestellten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften und eine verbesserte Verträglichkeit, verglichen mit bekannten Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie sowohl in vitro als auch in vivo demonstriert. TABELLE 2
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    • ♦ %
    • + IC50 für ETB/IC50 für ETA
    TABELLE 2 (Fortsetzung)
    Figure 00710002
    Figure 00720001
    • * IC50-Werte in μM
    TABELLE 2 (Fortsetzung)
    Figure 00720002
    Figure 00730001
    • # In vivo-Modell, Dosis, um 50% Inhibierung der Zunahme des pulmonalen arteriellen Mitteldrucks zu erreichen (mg/kg)
  • B. HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN
  • Die Herstellung von einigen der vorstehenden und anderen Verbindungen, die die erforderlichen Aktivitäten besitzen, ist in den Beispielen dargelegt. Verbindungen, deren Synthese nicht ausdrücklich beispielhaft angeführt ist, können durch Routinemodifikationen von einem oder mehreren Verfahren, die im Detail in den Beispielen beschrieben sind, durch Substitution entsprechend leicht erhältlicher Reagentien synthetisiert werden.
  • Viele der hierin beschriebenen Verbindungen sind 3-Sulfamoyl-2-arylaminocarbonylthiophen-Derivate. Im allgemeinen können diese Verbindungen hergestellt werden durch Koppeln der entsprechenden 3-Sulfamoylthienylcarbonsäuren mit einem substituierten oder unsubstituierten Anilin.
  • Die 3-Sulfamoylthienylcarbonsäuren können hergestellt werden durch eine Vielzahl von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind. Im allgemeinen beinhalten die meisten Synthesen die Kondensation von einem Carboalkoxythienylsulfonylchlorid mit einem Aminoisoxazol in trockenem Pyridin oder in Tetrahydrofuran (THF) und Natriumhydrid. Die danach folgende Hydrolyse der Carboalkoxy-Gruppe stellt die gewünschte Säure bereit. Die Sulfonylchloride und Aminoisoxazole können entweder käuflich erworben werden oder gemäß den in den Beispielen beschriebenen Verfahren oder unter Verwendung von anderen Verfahren, die den Fachleuten zur Verfügung stehen synthetisiert werden (siehe z.B. U.S. Patentschriften Nr. 4,659,369, 4,861,366 und 4,753,672).
  • Zum Beispiel können die Thienylsulfonylchloride durch die nachfolgenden Verfahren dargestellt werden. Eine 3-Sulfamoylthiophen-Vorstufe kann an der 2-Position durch Umsetzung mit, zum Beispiel, Brom oder N-Bromsuccinimid bromiert werden. Der danach folgende Metall-Halogen-Austausch mit einem Alkyllithium, z.B. n-Butyllithium, und die Umsetzung mit Kohlendioxid stellt die gewünschte Säure bereit. Wahlweise kann ein 2-Thienylcarbonsäure-Derivat an der 3-Position durch Umsetzen mit, z.B., Schwefeltrioxid in Schwefelsäure sulfoniert werden. Die Umwandlung der resultierenden Sulfonsäure zu einem Sulfonylchlorid (durch Umsetzen mit Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid), gefolgt von der Umsetzung mit dem entsprechenden Amin, stellt das gewünschte Sulfamoylthienylcarbonsäure-Derivat bereit. Das intermediäre Sulfonylchlorid kann auch direkt durch Umsetzen des Thienylcarbonsäure-Derivats mit Chlorsulfonsäure dargestellt werden.
  • Die N-(Alkylisoxazolyl)sulfonamide können durch Kondensieren eines Aminoisoxazols mit einem Sulfonylchlorid in trockenem Pyridin mit oder ohne den Katalysator 4-(Dimethylamino)pyridin dargestellt werden. Die N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfonamide und N-(4,5-Dimethyl-3-isoxazolyl)sulfonamide können aus den korrespondierenden Aminoisoxazolen, wie 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol, dargestellt werden. Zum Beispiel wurde N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl))-2-(carbomethoxy)-thiophen-3-sulfonamid dargestellt aus 2-Methoxycarbonylthiophen-3-sulfonylchlorid und 5-Amino-3,4-dimethyl-isoxazol in trockenem Pyridin.
  • Die N-(4-Halogenisoxazolyl)sulfonamide können durch Kondensieren von 4-Halogenisoxazol mit einem Sulfonylchlorid in THF mit Natriumhydrid als eine Base dargestellt werden. Zum Beispiel wurde N-(4-Brom-3-methyl-5-isoxazolyl))-thiophen-2-sulfonamid dargestellt aus 5-Amino-4-brom-3-methylisoxazol und Thiophen-2-sulfonylchlorid in THF und Natriumhydrid.
  • Diese Sulfonamide können auch aus dem korrespondierenden Sulfonylchlorid und dem Aminoisoxazol in Pyridin mit oder ohne den Katalysator 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) dargestellt werden. In einigen Fällen wird die Bis-sulfonyl-Verbindung als das hauptsächliche oder ausschließliche Produkt erhalten. Die bis-sulfonierten Produkte können im allgemeinen bei Raumtemperatur leicht zu den Sulfonamiden, unter Verwendung von Wäßrigem Natriumhydroxid und einem geeigneten Co-Solvens, wie Methanol oder Tetrahydrofuran, hydrolysiert werden.
  • Die substituierten Aniline können durch Nitrierung der entsprechenden Vorstufe, einem substituierten Benzen, mit z.B. einer Mischung aus Salpetersäure und Schwefelsäure oder Nitronium-tetrafluorborat, synthetisiert werden. Die Reduktion der resultierenden aromatischen Nitro-Verbindung mit, z.B., Zinkpulver, katalytischer Hydrierung, Zinnchlorid oder einem beliebigen anderen, den Fachleuten bekannten Verfahren, liefert das gewünschte Anilin.
  • Die Kopplung der Thienylcarbonsäure mit dem Anilin kann bewerkstelligt werden durch Umwandlung der Säure zu dem korrespondierenden Acylimidazol (durch Umsetzen mit, z.B., Carbonyldiimidazol) oder Acylchlorid (durch Umsetzen mit, z.B., Oxalylchlorid oder Thionylchlorid), gefolgt durch Umsetzen mit dem Anilin, um die gewünschten Arylaminocarbonylthiophen-Verbindungen zu ergeben.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen sind 3-Sulfamoyl-2-benzylaminocarbonylthiophen-Derivate. In der Darstellung dieser Verbindungen ist das Anilin in den vorstehenden Präparaten durch ein Benzylamin ersetzt. Entsprechende Benzylamine können durch Umsetzen des korrespondierenden Benzylhalogenids mit Azid synthetisiert werden, gefolgt durch Reduktion des resultierenden Benzylazids durch, z.B., katalytische Hydrierung oder Behandlung mit einem Trialkyl- oder Triarylphosphin.
  • Andere hierin beschriebene Verbindungen sind 3-Sulfamoyl-2-arylacetylthiophen-Derivate. Diese Verbindungen können erzeugt werden durch Zugabe eines entsprechenden Benzylmagnesium-Halogenids zu einem 3-Sulfamoyl-2-thienylcarbonsäure-Derivat, wie einem N-Methyl-N-methoxyamid. Dieses Amid kann durch Umsetzen der Säure mit Carbonyldiimidazol dargestellt werden, gefolgt durch Umsetzen mit N-Methyl-N-methoxyamin
  • Bestimmte hierin beschriebene Verbindungen können durch das in Übersicht I umrissene Verfahren dargestellt werden:
    Figure 00770001
    wobei R1 Halogen oder niederes Alkyl ist, bevorzugt mit Chlor und Methyl.
  • Für Verbindungen der Formel A bildet R60 mit CO genommen eine Carbonsäure oder ein Carbonsäure-Derivat. In diesem Beispiel ist R60 vorzugsweise OR4, wobei R4 ein niederes Alkyl oder Alkoxyalkyl ist, wobei Methyl oder Methoxymethyl bevorzugt ist, oder jede andere Gruppe, die mit der vorgesehenen Chemie übereinstimmt.
  • Für Verbindungen der Formel C oder D ist R60 OR4, OH, Halogen oder eine andere carbonsäurenaktivierende Gruppe, die mit den vorgesehenen chemischen Transformationen übereinstimmt, wobei Chlor besonders bevorzugt ist.
  • Für Verbindungen der Formeln D und F ist R61 jede sulfonamideschützende Gruppe, die mit der vorgesehenen Chemie übereinstimmt, zum Beispiel Methoxymethyl.
  • Für Verbindungen der Formel E kann Ar jeder aromatische oder heterocyclische Ring sein, wobei Benzen und Pyridin bevorzugt sind.
  • Prodrugs und andere Derivate der für die Verabreichung an Menschen geeigneten Verbindungen können auch entwickelt und dargestellt werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren (siehe z.B. Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach. Oxford University Press, New York, Seiten 388–392).
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen sind synthetisiert und getestet worden auf Aktivität in in vitro-Assays und, in einigen Fällen, in in vivo-Tiermodellen. Nukleare Magnetresonanz-Spektroskopie (NMR), Massenspektrometrie, infrarotspektroskopische und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Analysen wiesen darauf hin, daß die synthetisierten Verbindungen Strukturen aufweisen, die mit den für solche Verbindungen erwarteten übereinstimmen und die im allgemeinen zu mehr als 95% rein sind. Alle der beispielhaft erläuterten oder hierin beschriebenen Verbindungen weisen eine Aktivität als Endothelin-Antagonisten auf.
  • C. Evaluation der biologischen Aktivität der Verbindungen
  • Physiologische, pharmakologische und biochemische Standardprozeduren sind zum Testen der Verbindungen vorhanden, um diejenigen zu identifizieren, die eine beliebige biologische Aktivität von einem Endothelinpeptid besitzen oder die Fähigkeit, mit Endothelinpeptiden zu interferieren oder sie zu inhibieren. Verbindungen, die eine in vitro-Aktivität aufweisen, wie die Fähigkeit, an Endothelin-Rezeptoren zu binden oder mit einem oder mehreren der Endothelin-Peptide um die Bindung an Endothelin-Rezeptoren zu konkurrieren, können verwendet werden in den Verfahren zur Isolierung von Endothelin-Rezeptoren und den Verfahren zur Unterscheidung der Spezifitäten der Endothelin-Rezeptoren und sind Kandidaten für die Verwendung in den Verfahren zur Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Erkrankungen.
  • Demzufolge können andere bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II, zusätzlich zu den hierin spezifisch identifizierten, die Endothelin-Antagonisten oder -Agonisten sind, durch Verwendung solcher Screening-Assays identifiziert werden.
  • 1. IDENTIFIZIERUNG VON VERBINDUNGEN, DIE DIE AKTIVITÄT EINES ENDOTHELIN-PEPTIDS MODULIEREN.
  • Die Verbindungen werden auf ihre Fähigkeit hin getestet, die Aktivität von Endothelin-1 zu modulieren. Zahlreiche Assays sind dem Fachmann zur Evaluierung der Fähigkeit der Verbindungen zur Modulation der Aktivität von Endothelin bekannt (siehe z.B. U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 an Ishikawa et al.; EP-A1 0 436 189 für BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7. Oktober 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223–230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171–176). In vitro-Studien können durch in vivo-Studien untermauert werden (siehe z.B. U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 an Ishikawa et al.; EP-A1 0 436 189 an BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7. Oktober 1991)) und pharmazeutische Aktivitäten dadurch evaluiert werden. Solche Assays sind in den Beispielen hierin beschrieben und schließen die Fähigkeit ein, um die Bindung an ETA- und ETB-Rezeptoren zu konkurrieren, die an den Membranen vorhanden sind, die aus Zellinien isoliert wurden, die gentechnisch verändert wurden, um entweder die ETA- oder ETB-Rezeptoren an ihren Zelloberflächen zu exprimieren.
  • Die Eigenschaften eines potentiellen Antagonisten können festgestellt werden als eine Funktion von seiner Fähigkeit, eine in vitro durch Endothelin induzierte Aktivität in einem bestimmten Gewebe, wie der Portalvene und Aorta der Ratte sowie Ratten-Uterus, -Tracheen und -Samenleiter zu inhibieren (siehe z.B. Borges, R., Von Grafenstein, H. und Knight, D.E., "Tissue selectivity of endothelin," Eur. J. Pharmacol 165: 223–230, (1989)). Die Fähigkeit, als ein Endothelin-Antagonist in vivo zu wirken, kann in hypertensiven Ratten, ddy-Mäusen oder anderen anerkannten Tiermodellen getestet werden (siehe Kaltenbronn et al. (1990) J. Med. Chem. 33: 838–845, siehe auch, U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 an Ishikawa et al.; und EP-A1 0 436 189 an BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD (7. Oktober 1991); siehe auch Bolger et al. (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225: 291–309). Durch die Verwendung der Ergebnisse solcher Tierstudien können die pharmazeutische Wirksamkeit evaluiert und pharmazeutisch wirksame Dosierungen bestimmt werden. Ein potentieller Agonist kann auch unter Verwendung von in vitro- und in vivo-Assays, die dem Fachmann bekannt sind, evaluiert werden.
  • Die Endothelin-Aktivität kann identifiziert werden durch die Fähigkeit einer Testverbindung, die Konstriktion isolierter Brustaorta der Ratte zu stimulieren (Borges et al. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223–230). Um den Assay durchzuführen, wird das Endothelium ausgeschabt und Ringsegmente unter Spannung in einem Gewebebad befestigt und mit Endothelin in der Anwesenheit von der Testverbindung behandelt. Änderungen in der Endothelin-induzierten Spannung werden aufgezeichnet. Die Dosis-Wirkungs-Kurven können erzeugt und verwendet werden, um Informationen betreffend der relativen inhibitorischen Potenz der Testverbindung bereitzustellen. Andere Gewebe, einschließlich Herz, Skelettmuskel, Niere, Gebärmutter, Tracheen und Samenleiter können für die Evaluierung der Wirkungen einer bestimmten Testverbindung auf die Gewebekontraktion verwendet werden.
  • Endothelin-Isotyp-spezifische Antagonisten können identifiziert werden durch die Fähigkeit einer Testverbindung, mit der Endothelinbindung an unter schiedliche Gewebe oder Zellen, die unterschiedliche Endothelin-Rezeptorsubtypen exprimieren, zu interferieren oder mit den biologischen Wirkungen von Endothelin oder einem Endothelin-Isotyp zu interferieren (Takayanagi et al. (1991) Reg. Pep. 32: 23–37, Panek et al. (1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183: 566–571). Zum Beispiel werden ETB-Rezeptoren in vaskulären Endothelzellen exprimiert, die möglicherweise die Freisetzung von Prostacyclin und Endothelium-Derived Relaxing-Factor herbeiführen (De Nucci et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 9797). ETA-Rezeptoren werden nicht in kultivierten Endothelzellen nachgewiesen, die ETB-Rezeptoren exprimieren.
  • Die Bindung von Verbindungen oder die Inhibierung der Bindung von Endothelin an ETB-Rezeptoren kann festgestellt werden durch das Messen der Inhibierung von Endothelin-1-vermittelter Freisetzung von Prostacyclin, wie gemessen durch seinen hauptsächlichen stabilen Metaboliten, 6-Keto-PGF1α, aus kultivierten Endothelzellen von Rinderaorta (siehe z.B. Filep et al. (1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177: 171–176). Demzufolge kann die relative Affinität der Verbindungen für unterschiedliche Endothelin-Rezeptoren durch die Bestimmung der inhibitorischen Dosis-Wirkungs-Kurven unter Verwendung von Geweben, die sich in dem Rezeptor-Subtyp unterscheiden, evaluiert werden.
  • Unter Verwendung solcher Assays sind und können die relativen Affinitäten von den Verbindungen für ETA-Rezeptoren und ETB-Rezeptoren festgestellt werden. Diejenigen, die die gewünschten Eigenschaften, wie spezifische Inhibierung der Bindung von Endothelin-1, besitzen, werden ausgewählt. Die ausgewählten Verbindungen, die wünschenswerte Fähigkeiten aufweisen, können therapeutisch nützlich sein und werden für solche Anwendungen unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Assays getestet, von denen die Wirksamkeit in vivo evaluiert werden kann (siehe z.B. U.S.
  • Patentschrift Nr. 5,248,807; U.S. Patentschrift Nr. 5,240,910; U.S. Patentschrift Nr. 5,198,548; U.S. Patentschrift Nr. 5,187,195; U.S. Patentschrift Nr. 5,082,838; U.S. Patentschrift Nr. 5,230,999; veröffentlichte kanadische Patentanmeldungen Nr. 2,067,288 und 2,071,193; veröffentlichte britische Patentanmeldung Nr. 2,259,450; veröffentlichte internationale PCT Patentanmeldung Nr. WO 93/08799; Benigi et al. (1993) Kidney International 44: 440–444; und Nirei et al. (1993) Life Sciences 52: 1869–1874). Verbindungen, die in vitro-Aktivitäten aufweisen, die mit der Wirksamkeit in vivo korrelieren, werden dann in geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert und als Therapeutika verwendet.
  • Die Verbindungen können auch in Verfahren zur Identifizierung und Isolierung Endothelin-spezifischer Rezeptoren verwendet werden und Hilfe leisten in der Entwicklung von Verbindungen, die potentere Endothelin-Antagonisten oder -Agonisten sind oder die spezifischer für einen bestimmten Endothelin-Rezeptor sind.
  • 2. ISOLIERUNG VON ENDOTHELIN-REZEPTOREN
  • Ein Verfahren zur Identifizierung von Endothelin-Rezeptoren ist bereitgestellt. Für das Praktizieren dieses Verfahrens ist (sind) eine oder mehrere Verbindungen mit einem Träger verknüpft und werden in Verfahren zur Affinitätsreinigung der Rezeptoren verwendet. Durch das Auswählen von Verbindungen mit besonderen Spezifitäten können unterschiedliche Subklassen von ET-Rezeptoren identifiziert werden.
  • Eine oder mehrere der Verbindungen können mit einem entsprechenden Harz, wie Affi-Gel, kovalent oder durch andere Bindungen verknüpft werden, durch Verfahren, die dem Fachmann zur Bindung von Endothelin an solche Harze bekannt sind (siehe Schvartz et al. (1990) Endocrinology 126: 3218–3222). Die verknüpften Verbindungen können solche sein, die spezifisch sind für ETA- oder ETB-Rezeptoren oder andere Subklassen der Rezeptoren.
  • Das Harz wird mit einem geeigneten Puffer voräquilibriert, üblicherweise bei einem physiologischen pH-Wert (7 bis 8). Eine Zusammensetzung, die solubilisierte Rezeptoren aus einem ausgewählten Gewebe enthält, wird mit dem Harz, mit dem die Verbindung verknüpft ist, gemischt und die Rezeptoren selektiv eluiert. Die Rezeptoren können identifiziert werden durch Testen ihrer Bindung an ein Endothelin-Isopeptid oder -Analog oder durch andere Verfahren, durch welche Proteine identifiziert und gekennzeichnet werden. Die Präparation der Rezeptoren, des Harzes und das Elutionsverfahren können durchgeführt werden durch Modifizieren der Standardprotokolle, die dem Fachmann bekannt sind (siehe, z.B., Schvartz et al. (1990) Endocrinology 126: 3218–3222).
  • Andere Methoden zur Unterscheidung des Rezeptortyps, die auf der unterschiedlichen Affinität zu jeder der Verbindungen hierin basieren, werden bereitgestellt. Jeder der hierin zur Messung der Affinität ausgewählter Verbindungen für Endothelin-Rezeptoren beschriebene Assay kann auch verwendet werden, um die Rezeptor-Subtypen zu unterscheiden, basierend auf der Affinität von bestimmten hierin bereitgestellten Verbindungen. Insbesondere kann ein unbekannter Rezeptor als ein ETA- oder ETB-Rezeptor identifiziert werden durch Messen der Bindungsaffinität des unbekannten Rezeptors für eine hierin bereitgestellte Verbindung, die eine bekannte Affinität für einen Rezeptor gegenüber einem anderen aufweist. Solch eine begünstigte Interaktion ist nützlich für die Bestimmung der besonderen Erkrankung, die mit einer Verbindung, wie hierin beschrieben dargestellt, behandelt werden kann. Zum Beispiel sind Verbindungen mit hoher Affinität für ETA-Rezeptoren und geringer oder keiner Affinität für ETB-Rezeptoren Kandidaten für die Verwendung als hypertensive Wirkstoffe, während hingegen Verbindungen, die vorzugsweise mit ETB-Rezeptoren interagieren, Kandidaten für Anti-Asthma-Wirkstoffe sind.
  • D. FORMULIERUNG UND VERABREICHUNG DER ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Die Formulierungen der Sulfonamide sind hierin bereitgestellt. Die Formulierungen sind Zusammensetzungen, entwickelt für die Verabreichung der pharmazeutisch unbedenklichen Derivate, insbesondere von Salzen der hierin bereitgestellten Sulfonamid-Verbindungen. Wegen der beobachteten überlegenen Stabilitätseigenschaften der Salze, verglichen mit den neutralen Formen, sind solche Salze, insbesondere die Natriumsalze, besonderes geeignet für die orale und parenterale Verabreichung. Solche Zusammensetzungen beinhalten Lösungen, Suspensionen, Tabletten, dispergierbare Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, anhaltend-freisetzende Formulierungen und jede andere geeignete Formulierung. Vorzugsweise nehmen die Zusammensetzungen die Form einer Pille oder Tablette ein. Verfahren für die Herstellung der Tabletten, Kapseln und anderer solcher Formulierungen sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B. Ansel, H.C (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. Ausgabe, S. 126–163).
  • In den Formulierungen wird (werden) wirksame Konzentrationen von einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Derivat(en) mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff gemischt. Vorzugsweise werden die Sulfonamid-Verbindungen vor der Formulierung, wie vorstehend beschrieben, zu den korrespondierenden Salzen, vorzugsweise Natriumsalzen, derivatisiert. Die Konzentrationen der Salze der Verbindungen in den Formulierungen sind effektiv für die Zuführung einer Menge, bei der Verabreichung, die die Symptome der Durch Endothelin vermittelten Krankheit verbessert. Normalerweise sind die Zusammensetzungen für die Verabreichung einer Einzeldosis formuliert. Um eine Zusammensetzung zu formulieren, wird der Gewichtsanteil der Verbindung aufgelöst, suspendiert, dispergiert oder anderweitig mit einem ausgewählten Hilfsstoff so gemischt, daß der behandelte Zustand gelindert oder verbessert wird. Pharmazeutische Träger oder Hilfsstoffe, die geeignet sind für die Verabreichung der hierin bereitgestellten Verbindungen schließen jeden beliebigen Träger ein, der Fachleuten als geeignet für eine bestimmte Art und Weise der Verabreichung bekannt ist.
  • Zusätzlich können die Verbindungen als der einzige pharmazeutisch aktive Bestandteil in der Zusammensetzung formuliert sein oder können mit anderen aktiven Bestandteilen kombiniert werden. Liposomale Suspensionen, einschließlich gezielt ausgerichteter Gewebe-Liposomen, können auch als pharmazeutisch unbedenkliche Träger geeignet sein. Diese können gemäß den dem Fachmann bekannten Verfahren dargestellt werden. Zum Beispiel können Liposomen-Formulierungen, wie in der U.S. Patentschrift Nr. 4,522,811 beschrieben, dargestellt werden.
  • Die aktive Verbindung ist als Salz, vorzugsweise als ein Natriumsalz, in den pharmazeutisch unbedenklichen Träger in einer Menge eingeschlossen, die ausreichend ist, eine therapeutisch nutzbare Wirkung in der Abwesenheit von unerwünschten Nebenwirkungen in dem behandelten Patienten auszuüben. Die therapeutisch wirksame Konzentration kann empirisch durch Testen der Verbindungen in bekannten in vitro- und in vivo-Systemen bestimmt werden (siehe z.B. U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 an Ishikawa et al.; EP-A1 0 436 189 an BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7. Oktober 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223–230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171–176) und dann davon ausgehend für Dosierungen für Menschen extrapoliert werden.
  • Die Konzentration der aktiven Natriumsalz-Verbindung in der Arzneistoff-Zusammensetzung wird von der Absorption, den Inaktivierungs- und Ausscheidungsraten der aktiven Verbindung, den physikochemischen Eigenschaften der Verbindung, dem Zeitplan der Dosierung und der verabreichten Menge sowie anderen Faktoren, die dem Fachmann bekannt sind, abhängen. Die zugeführte Menge ist zum Beispiel ausreichend, um die Symptome der Hypertonie zu behandeln. Die wirksamen Mengen zur Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Erkrankungen sind erwartungsgemäß höher als die Mengen der Sulfonamid-Verbindung, die zur Behandlung bakterieller Infektionen verabreicht würde.
  • Normalerweise sollte eine therapeutisch wirksame Dosis eine Serumkonzentration des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 ng/ml bis etwa 50–100 μg/ml erzeugen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sollten normalerweise eine Dosis von etwa 0,001 mg bis etwa 2.000 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bereitstellen. Pharmazeutische Dosiseinheitsformen werden hergestellt, um von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg und vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 500 mg des grundlegenden aktiven Bestandteils oder einer Kombination von grundlegenden Bestandteilen pro Dosiseinheitsform bereitzustellen.
  • Der aktive Bestandteil kann auf einmal verabreicht werden oder er kann in eine Anzahl von kleineren Dosen aufgeteilt werden, die in Zeitabständen verabreicht werden. Es versteht sich, daß die präzise Dosierung und die Dauer der Behandlung eine Funktion der Krankheit ist, die behandelt wird und sie kann empirisch unter Verwendung bekannter Testprotokolle oder durch Extrapolation von in vivo- oder in vitro-Testdaten bestimmt werden. Es muß beachtet werden, daß Konzen trations- und Dosierungswerte auch mit der Schwere des zu lindernden Zustandes variieren können. Es muß weiter beachtet werden, daß für jede einzelne Person spezifische Dosierungsregime über die Zeit angepaßt werden sollten, gemäß den individuellen Bedürfnissen und dem professionellen Urteilsvermögen der die Verabreichung der Zusammensetzungen durchführenden oder überwachenden Person und daß die hierin dargelegten Konzentrationsbereiche nur beispielhaft sind und nicht beabsichtigen, den Umfang oder die Anwendung der beanspruchten Zusammensetzungen einzuschränken.
  • Bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche Derivate schließen Säuren, Salze, Ester, Hydrate, Solvate und Prodrug-Formen ein. Das Derivat wird als eine stabilere Form als die korrespondierende neutrale Verbindung ausgewählt. Bevorzugt sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze. Bevorzugtere Salze schließen Alkalimetallsalze, insbesondere Natriumsalze wie, aber nicht darauf beschränkt, ein Natriumhydrogenphosphat-Salz und ein Natriumsalz, am meisten bevorzugt das Natriumsalz, ein.
  • Somit werden wirksame Konzentrationen oder Mengen von einer oder mehreren der hierin bereitgestellten Verbindungen oder pharmazeutisch unbedenklichen Derivaten davon mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff für die systemische, topische oder lokale Verabreichung gemischt, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu bilden. Die Verbindungen werden in einer Menge eingefügt, die effektiv ist zum Verbessern oder Behandeln der Durch Endothelin vermittelten Erkrankung, für die die Behandlung vorgesehen ist. Die Konzentration der aktiven Verbindung in der Zusammensetzung wird von der Absorption, der Inaktivierung, den Ausscheidungsraten der aktiven Verbindung, dem Zeitplan der Dosierung, der verabreichten Menge, der besonderen Formulierung sowie anderen dem Fachmann bekannten Faktoren abhängen.
  • Die Zusammensetzungen sind vorgesehen zum Verabreichen durch eine geeignete Route, die oral, parenteral, rektal und topisch und lokal einschließt, abhängig von der zu behandelnden Erkrankung. Zum Beispiel wird für die Behandlung von Augenerkrankungen wie Glaukom eine Formulierung für intraokulare und auch intravitreale Injektion erwogen. Zur oralen Verabreichung werden gegenwärtig Kapseln und Tabletten bevorzugt. Für die parenterale Verabreichung ist die Rekonstitution eines lyophilisierten Pulvers, dargestellt wie hierin beschrieben, bevorzugt. Die Verbindungen in flüssiger, halbflüssiger oder fester Form sind in einer Art und Weise formuliert, die für jede Route der Verabreichung geeignet ist. Bevorzugte Arten der Verabreichung beinhalten parenterale und orale Arten der Verabreichung.
  • Lösungen oder Suspensionen, die für parenterale, intradermale, subkutane oder topische Anwendung verwendet werden, können jede der folgenden Komponenten einschließen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, Fettöl, Polyethylenglykol, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antimikrobielle Wirkstoffe, wie Benzylalkohol und Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure und Natriumbisulfit, chelatbildende Mittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA); Puffer, wie Acetate, Citrate und Phosphate und Mittel für die Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Parenterale Präparate können in Ampullen, Einwegspritzen oder Einzel- oder Mehrfachdosis-Fläschchen, hergestellt aus Glas, Plastik oder einem anderen geeigneten Material, eingeschlossen sein.
  • Unter Umständen, in denen die Verbindungen eine ungenügende Löslichkeit aufweisen, können Verfahren zum Löslichmachen verwendet werden. Solche Verfahren sind dem Fachmann bekannt und beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, das Verwenden von Co-Solventien, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), das Verwenden von Tensiden, wie Tween oder das Auflösen in Natriumbicarbonat. Derivate der Verbindungen, wie Prodrugs der Verbindungen, können auch verwendet werden in der Formulierung wirksamer pharmazeutischer Zusammensetzungen.
  • Nach dem Mischen oder der Zugabe des Natriumsalzes der Sulfonamid-Verbindung(en), kann die resultierende Mischung eine Lösung, Suspension, Emulsion oder ähnliches sein. Die Form der resultierenden Mischung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich der vorgesehenen Weise der Verabreichung und der Löslichkeit der Verbindung in dem gewählten Träger oder Hilfsstoff. Die wirksame Konzentration ist ausreichend für die Verbesserung der Symptome der behandelten Krankheit, Erkrankung oder Zustandes und kann empirisch ermittelt werden.
  • Die Formulierungen werden bereitgestellt für die Verabreichung an Menschen und Tiere in Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen und orale Suspensionen oder Lösungen und Öl-in-Wasser-Emulsionen, die geeignete Mengen der Verbindungen, insbesondere der pharmazeutisch unbedenklichen Salze, bevorzugt die Natriumsalze davon, enthalten. Die pharmazeutisch, therapeutisch aktiven Verbindungen und Derivate davon werden normalerweise in Einheitsdosierungsformen oder Mehrfachdosierungsformen formuliert und verabreicht. Einheitsdosisform, wie hierin verwendet, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, geeignet für Menschen und Tiere und individuell verpackt, wie es in dem Fachgebiet bekannt ist. Jede Einheitsdosis enthält eine vorbestimmte Menge der therapeutisch aktiven Verbindung, ausreichend, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzeugen, in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel. Beispiele für Einheitsdosisformen schließen Ampullen und Spritzen und individuell verpackte Tabletten oder Kapseln ein. Einheitsdosisformen können in Anteilen oder Mehrfachen davon verabreicht werden. Eine Mehrfachdosisform sind mehrere identische Einheitsdosierungsformen, verpackt in einem einzelnen Behälter, um in getrennten Einheitsdosisformen verabreicht zu werden. Beispiele für Mehrfachdosisformen schließen Fläschchen, Flaschen mit Tabletten oder Kapseln oder Halbliterflaschen oder Gallonen ein. Folglich ist eine Mehrfachdosisform ein mehrfaches von Einheitsdosen, die in der Verpackung nicht getrennt sind.
  • Die Zusammensetzung kann zusammen mit dem aktiven Bestandteil enthalten: Ein Verdünnungsmittel wie Lactose, Saccharose, Dicalciumphosphat oder Carboxymethylcellulose; ein Schmiermittel wie Magnesium-Stearat, Calcium-Stearat und Talkum; und ein Bindemittel wie Stärke, natürliche Gummis, Acacia-Gum-Gelatine, Glucose, Melasse, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose und Derivate davon, Povidon, Crospovidone und andere solche Bindemittel, die dem Fachmann bekannt sind. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können, zum Beispiel, dargestellt werden durch Auflösen, Dispergieren oder anderweitiges Mischen einer aktiven Verbindung, wie vorstehend definiert, und fakultativen pharmazeutischen Zusatzmitteln in einem Träger, wie zum Beispiel Wasser, Salzlösung, Wäßrige Dextrose, Glycerol, Glykol, Ethanol und dergleichen, um dadurch eine Lösung oder eine Suspension zu bilden. Falls gewünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch geringe Mengen von nicht-toxischen Hilfssubstanzen wie benetzende Mittel, Emulgatoren oder auflösende Mittel, pH-puffernde Mittel und dergleichen, zum Beispiel, Acetat, Natriumcitrat, Cyclodextrin-Derivate, Sorbitan-Monolaureat, Triethanolamin-Natriumacetat, Triethanolamin-Oleat und andere solche Mittel enthalten. Aktuelle Verfahren zur Darstellung solcher Dosisformen sind bekannt, oder sind für die Fachleute offensichtlich; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. Ausgabe, 1975. Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung wird, auf jeden Fall, ein Quantum von der aktiven Verbindung in einer Menge enthalten, die ausreichend ist, die Symptome der behandelten Person zu lindern.
  • Dosierungsformen oder Zusammensetzungen, die aktive Bestandteile in einem Bereich von 0,005% bis 100%, mit dem Ausgleich durch nicht-toxische Träger, enthalten, können dargestellt werden. Für die orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch unbedenkliche nicht-toxische Zusammensetzung durch das Einfügen jedes der normalerweise eingesetzten Arzneistoffträger, wie zum Beispiel pharmazeutische Grade von Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesium-Stearat, Talkum, Cellulose-Derivate, Croscarmellose-Natrium, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat oder Natriumsaccharin gebildet. Solche Zusammensetzungen beinhalten Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulver und anhaltend-freisetzende Formulierungen, wie, aber nicht darauf beschränkt, Implantate und mikroverkapselte Zuführsysteme und biologisch abbaubare, biokompatible Polymere, wie Kollagen, Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglykolsäure, Polyorthoester, Polymilchsäure und andere. Die Verfahren zur Darstellung dieser Formulierungen sind dem Fachmann bekannt. Die vorgesehenen Zusammensetzungen können 0,001%–100% aktiven Bestandteil enthalten, vorzugsweise 0,1–85%, normalerweise 75–95%.
  • Die Salze, vorzugsweise Natriumsalze, der aktiven Verbindungen können dargestellt werden mit Trägern, die die Verbindung gegen schnelle Eliminierung aus dem Körper schützen, wie zeitkontrollierte Freisetzungsformulierungen oder Beschichtungen.
  • Die Formulierungen können andere aktive Verbindungen einschließen, um die gewünschten Kombinationen der Eigenschaften zu erhalten. Die Verbindungen der Formel I, oder wie hierin beschriebene pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Derivate davon, können auch vorteilhaft für therapeutische oder prophylactische Zwecke verabreicht werden, zusammen mit einem weiteren pharmakologischen Wirkstoff, der allgemeingültig in dem Fachgebiet bekannt ist, wertvoll für die Behandlung von einer oder mehreren der hierin erwähnten Krankheiten oder medizinischen Zustände zu sein, wie beta-adrenerge Blocker (zum Beispiel Atenolol), ein Calciumkanal-Blocker (zum Beispiel Nifedipin), ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) (zum Beispiel Lisinopril), ein Diuretikum (zum Beispiel Furosemid oder Hydrochlorthiazid), ein Inhibitor des Endothelin-Converting-Enzyme (ECE) (zum Beispiel Phosphoramidon), ein Inhibitor der neutralen Endopeptidase (NEP), ein HMGCoA-Reduktase-Inhibitor, eine Stickstoffmonoxid-Donator, ein Antioxidant, ein Vasodilatator, ein Dopamin-Agonist, ein neuroprotektiver Wirkstoff, ein Steroid, ein Beta-Agonist, ein Antikoagulant oder ein thrombolytischer Wirkstoff. Es ist zu verstehen, daß solch eine Kombinationstherapie einen weiteren Aspekt der hierin bereitgestellten Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung ausmacht.
  • 1. FORMULIERUNGEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG
  • Orale pharmazeutische Dosierungsformen sind entweder fest, gelartig oder flüssig. Die festen Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate und lose Pulver. Die Typen der oralen Tabletten schließen zusammengepreßte, kaubare Pastillen und Tabletten ein, die magensaftresistent überzogen, Zuckerüberzogen oder Film-überzogen sind. Kapseln können harte oder weiche Gelatinekapseln sein, während Granulate und Pulver in der nicht-schäumenden oder schäumenden Form bereitgestellt werden können, in Kombination mit anderen Bestandteilen, die dem Fachmann bekannt sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen sind die Formulierungen feste Dosisformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten. Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können jeden der folgenden Bestandteile oder Verbindungen mit einer ähnlichen Beschaffenheit enthalten: ein Bindemittel, ein Verdünnungsmittel, ein Zerfallsmittel, ein Schmiermittel, ein Fließregulierungsmittel, ein süßendes Mittel und einen Aromastoff.
  • Beispiele für Bindemittel schließen mikrokristalline Cellulose, Tragant-Gummi, Glucoselösung, Acacia-Gummilösung, Gelatinelösung, Saccharose und Stärkepaste ein. Schmiermittel schließen Talkum, Stärke, Magnesium- oder Calcium-Stearat, Lycopodium und Stearinsäure ein. Verdünnungsmittel schließen, zum Beispiel, Lactose, Saccharose, Stärke, Kaolin, Salz, Mannitol und Dicalciumphosphat ein. Fließreguliermittel schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, kolloides Siliciumdioxid. Zerfallsmittel schließen Croscarmellose-Natrium, Natrium-Stärke-Glykolat, Alginsäure, Maisstärke, Kartoffelstärke, Bentonit, Methylcellulose, Agar und Carboxymethylcellulose ein. Färbende Mittel schließen, zum Beispiel, jeden der anerkannten, geprüften, wasserlöslichen FD- und C-Farbstoffe ein, Mischugen davon, und wasserunlösliche FD-und C-Farbstoffe, suspendiert in Aluminiumoxid-Hydrat. Süßende Mittel schließen Saccharose, Lactose, Mannitol und künstliche Süßstoffe, wie Natrium-Cyclamat und -Saccharin, und eine beliebige Anzahl von sprühgetrockneten Aromastoffen ein. Aromastoffe schließen natürliche Aromastoffe, extrahiert von Pflanzen, wie zum Beispiel Früchten, und synthetische Mischungen von Verbindungen ein, die einen angenehmen Geschmack erzeugen, wie, aber nicht beschränkt auf Pfefferminze und Methylsalicylat. Benetzende Mittel schließen Propylenglykol-Monostearat, Sorbitan-Monooleat, Diethylenglykol-Monolaureat und Polyoxyethylenlaurylether ein. Magensaftresistente Beschichtungen schließen Fettsäuren, Fette, Wachse, Schellack, mit Ammoniak-versetztes Schellack und Celluloseacetat-Phthalate ein. Filmüberzüge schließen Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyethylenglykol-4.000 und Celluloseacetat-Phthalat ein.
  • Falls eine orale Verabreichung gewünscht ist, könnte das Salz der Verbindung in einer Zusammensetzung bereitgestellt werden, die sie vor der sauren Umgebung des Magens schützt. Zum Beispiel kann die Verbindung in einer magensaftresistenten Beschichtung formuliert werden, die ihre Unversehrtheit in dem Magen aufrechterhält und die aktive Verbindung im Darm freisetzt. Die Zusammensetzung kann auch in Kombination mit einem gegen Magensäure wirkenden Mittel oder einem ähnlichen Bestandteil formuliert werden.
  • Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des oben angeführten Typs, einen flüssigen Trägerstoff, wie ein fettes Öl, enthalten. Zusätzlich können Dosierungs-Einheitsformen verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, zum Beispiel Überzüge aus Zucker und anderen magensaftresistenten Stoffen. Die Verbindungen können auch als eine Komponente eines Elixiers, einer Suspension, eines Sirups, einer Oblate, eines Sprinkels, Kaugummis oder dergleichen verabreicht werden. Ein Sirup kann, zusätzlich zu der aktiven Verbindung, Saccharose als süßendes Mittel enthalten und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und färbende Mittel und Aromastoffe.
  • Die aktiven Materialien können auch mit anderen aktiven Materialien, die nicht den gewünschten Einsatz beeinträchtigen, gemischt werden oder mit Materialien, die den gewünschten Einsatz ergänzen, wie gegen Magensäure wirkende Mittel, H2-Blocker und Diuretika. Falls die Verbindung zum Beispiel für die Behandlung von Asthma oder Hypertonie verwendet wird, kann sie mit anderen Bronchodilatatoren, beziehungsweise antihypertensiven Wirkstoffen verwendet werden. Der aktive Bestandteil ist eine Verbindung oder ein Salz davon, wie hierin beschrieben. Höhere Konzentrationen, bis zu 98 Gew.-% des aktiven Bestandteils, können eingesetzt werden.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Träger, die in Tabletten eingesetzt sind, sind Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Zerfallsmittel, färbende Mittel, aromatisierende Mittel und benetzende Mittel. Mit Magensaft-unlöslichen Überzügen versehene Tabletten, aufgrund der magensaftresistenten Beschichtung, widerstehen dem Einfluß der Magensäure und lösen sich oder zerfallen in den neutralen oder alkalischen Därmen. Zuckerüberzogene Tabletten sind verdichtete Tabletten, die aus unterschiedlichen Schichten von pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen angefertigt wurden. Filmüberzogene Tabletten sind verdichtete Tabletten, die mit einem Polymer oder anderen geeigneten Beschichtungen überzogen worden sind. Mehrfach verdichtete Tabletten sind verdichtete Tabletten, die durch mehr als einen Verdichtungscyclus hergestellt wurden – unter Verwendung der kürzlich erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen. Färbende Mittel können auch in den vorstehenden Dosierungsformen verwendet werden. Aromastoffe und süßende Mittel werden in verdichteten Tabletten, zuckerüberzogenen, mehrfach verdichteten und kaubaren Tabletten verwendet. Aromastoffe und süßende Mittel werden in verdichteten Tabletten, zuckerüberzogenen, mehrfach verdichteten und kaubaren Tabletten verwendet.
  • Flüssige orale Dosierungsformen schließen Wäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, rekonstituiert aus nicht-schäumenden Granulaten, und schäumende Präparate, rekonstituiert aus schäumenden Granulaten, ein. Wäßrige Lösungen schließen, zum Beispiel, Elixiere und Sirupe ein. Emulsionen sind entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in- Öl.
  • Elixiere sind klare, gesüßte, wasserhaltige alkoholische Zubereitungen. In Elixieren verwendete pharmazeutisch unbedenkliche Träger schließen Lösemittel ein. Sirupe sind konzentrierte Wäßrige Lösungen von einem Zucker, zum Beispiel Saccharose, und können ein Konservierungsmittel enthalten. Eine Emulsion ist ein Zweiphasen-System, in welchem eine Flüssigkeit in der Form von kleinen Globuli durchweg in einer weiteren Flüssigkeit fein verteilt ist. Pharmazeutisch unbedenkliche Träger, die in Emulsionen verwendet werden, sind nicht-Wäßrige Flüssigkeiten, emulgierende Mittel und Konservierungsstoffe. Suspensionen verwenden pharmazeutisch unbedenkliche Stellmittel und Konservierungsstoffe. Pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen, die in nicht-schäumenden Granulaten verwendet werden, um in eine flüssige orale Dosierungsform rekonstituiert zu werden, schließen Verdünnungsmittel, Süßstoffe und benetzende Mittel ein. Pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen, die in schäumenden Granulaten verwendet werden, um in eine flüssige orale Dosierungsform rekonstituiert zu werden, schließen organische Zusätze und eine Quelle für Kohlendioxid ein. Färbende Mittel und Aromastoffe können in all den vorstehenden Dosierungsformen verwendet werden.
  • Lösemittel schließen Glycerin, Sorbitol, Ethylalkohol und Sirup ein. Beispiele für Konservierungsstoffe schließen Glycerin, Methyl- und Propylparaben, Benzoesäure, Natriumbenzoat und Alkohol ein. Beispiele für nicht-Wäßrige Flüssigkeiten, die in den Emulsionen verwendet wurden, schließen Mineralöl und Baumwollsamenöl ein. Beispiele für emulgierende Mittel schließen Gelatine, Acacia- und Tragant-Gummi, Bentonit und Tenside wie Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat ein. Stellmittel schließen Natrium-Carboxymethylcellulose, Pektin, Tragant, Veegum und Acacia ein.
  • Verdünnungsmittel schließen Lactose und Saccharose ein. Süßende Mittel schließen Saccharose, Sirupe, Glycerin und künstliche Süßstoffe, wie Natrium-Cyclamat und -Saccharin ein. Benetzende Mittel schließen Propylenglykol-Monostearat, Sorbitan-Monooleat, Diethylenglykol-Monolaureat und Polyoxyethylenlaurylether ein. Organische Zusätze schließen Citronen- und Weinsäure ein. Quellen für Kohlendioxid schließen Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat ein. Färbende Mittel schließen jeden der anerkannten, geprüften, wasserlöslichen FD- und C-Farbstoffe und Mischungen davon ein. Aromastoffe schließen natürliche Aromastoffe, extrahiert von Pflanzen, wie zum Beispiel Früchten, und synthetische Mischungen von Verbindungen ein, die einen angenehmen Geschmack erzeugen.
  • Für eine feste Dosierungsform ist die Lösung oder Suspension, in zum Beispiel Propylencarbonat, Pflanzenölen oder Triglyceriden, vorzugsweise in einer Gelatinekapsel eingekapselt. Solche Lösungen und die Darstellung und das Verkapseln davon sind offenbart in den U.S. Patentschriften Nr. 4,328,245, 4,409,239 und 4,410,545. Für eine flüssige Dosierungsform kann die Lösung, zum Beispiel in einem Polyethylenglykol, mit einer ausreichenden Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Trägers, z.B. Wasser, verdünnt werden, um leicht für die Verabreichung abmessbar zu sein.
  • Wahlweise kann die flüssige oder halbfeste orale Formulierung dargestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der aktiven Verbindung oder des Salzes in Pflanzenölen, Glykolen, Triglyceriden, Propylenglykolestern (z.B. Propylencarbonat) und anderen solchen Trägern und der Verkapselung dieser Lösungen oder Suspensionen in harten oder weichen Hülsen von Gelatinekapseln. Andere nützliche Formulierungen beinhalten solche, die in den U.S. Patentschriften Nr. Re 28,819 und 4,358,603 dargelegt sind.
  • In einer Ausführungsform sind die Formulierungen feste Dosierungsformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Formulierungen feste Dosierungsformen, vorzugsweise Kapseln oder Tabletten, die 10–100 Gew.-%, vorzugsweise 50–95 Gew.-%, insbesondere 75–85 Gew.%, am meisten bevorzugt 80–85 Gew.-% eines oder mehrerer Sulfonamide oder Sulfonamid-Salze, vorzugsweise Natriumhydrogenphosphat- oder Natriumsalze, insbesondere die Natriumsalze, von einer oder mehreren Sulfonamid-Verbindungen der Formel I enthalten; etwa 0–25%, vorzugsweise 8–15%, eines Verdünnungsmittels oder eines Bindemittels, wie Lactose oder mikrokristalliner Cellulose; etwa 0 bis 10%, vorzugsweise etwa 0 bis 7% eines Zerfallsmittels wie modifizierter Stärke oder Cellulosepolymer, insbesondere eine vernetzte Natriumcarboxymethyl-Cellulose, wie Croscarmellose-Natrium (Croscarmellose-Natrium ist kommerziell erhältlich unter dem Namen AC-DI-SOL, FMC Corporation, Philadelphia, PA) oder Natrium-Stärke-Glykolat; und 0–2% eines Schmiermittels, wie Magnesium-Stearat, Talkum und Calcium-Stearat. Das Zerfallsmittel, wie Croscarmellose-Natrium oder Natrium-Stärke-Glykolat, gewährleistet den schnellen Verfall der Cellulose-Matrix für die unmittelbare Freisetzung des aktiven Wirkstoffs, nachfolgend auf die Auflösung des Beschichtungs-Polymers. In allen Ausführungsformen kann die präzise Menge des aktiven Bestandteils und der zusätzlichen Bestandteile empirisch bestimmt werden und sie ist eine Funktion des Verabreichungswegs und der Funktionsstörung, die behandelt wird.
  • In einer beispielhaften Ausführungsform sind die Formulierungen Kapseln, die etwa 50%–100%, vorzugsweise etwa 70–90%, insbesondere etwa 80–90%, am meisten bevorzugt etwa 83% eines oder mehrerer Salze einer oder mehrerer Sulfonamid-Verbindungen der Formel I enthalten; etwa 0–15%, vorzugsweise etwa 11% eines Verdünnungsmittels oder eines Bindemittels, wie Lactose oder mikrokristalliner Cellulose, enthalten; etwa 0–10%, bevorzugt etwa 5% eines Zerfallsmittels, wie Croscarmellose-Natrium oder Natrium-Stärke-Glykolat; und etwa 0 bis 5%, vorzugsweise etwa 1% eines Schmiermittels, wie Magnesium-Stearat. Feste Formen zur Verabreichung wie Tabletten sind auch hierin vorgesehen.
  • In einer beispielhaften bevorzugten Ausführungsform sind die Formulierungen Kapseln, die 83% eines oder mehrerer Natriumsalze einer oder mehrerer Sulfonamid-Verbindung(en) enthalten; 11% mikrokristalliner Cellulose; 5% eines Zerfallsmittels, wie Croscarmellose-Natrium oder Natrium-Stärke-Glykolat und 1% Magnesium-Stearat.
  • Die vorstehenden Ausführungsformen können auch in der Form einer Tablette formuliert werden, die fakultativ überzogen sein kann. Die Tabletten werden die hierin beschriebenen Zusammensetzungen enthalten.
  • In allen Ausführungsformen können die Tabletten- und Kapsel-Formulierungen, wie dem Fachmann bekannt, überzogen werden, um die Auflösung des aktiven Bestandteils zu modifizieren oder zu stärken. Folglich können sie, zum Beispiel, mit einer herkömmlichen, durch Magensaft verdaulichen Beschichtung, wie Phenylsalicylat, Wachsen und Celluloseacetat-phthalat, überzogen werden.
  • 2. INJECTABLES, LÖSUNGEN UND EMULSIONEN
  • Parenterale Verabreichung, allgemein gekennzeichnet durch Injektion, entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös, ist auch hierin vorgesehen. Injectables können in der herkömmlichen Form, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, geeignet zur Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion, oder als Emulsionen dargestellt werden. Geeignete Arzneistoffträger sind, zum Beispiel, Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerol oder Ethanol. Zusätzlich, falls gewünscht, können die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auch geringe Mengen von nicht-toxischen Hilfssubstanzen wie benetzende oder emulgierende Mittel, pH-puffernde Mittel, Stabilisatoren, Löslichkeitsverstärker und andere solche Mittel wie, zum Beispiel, Natriumacetat, Sorbitan-Monolaureat, Triethanolamin-Oleat und Cyclodextrine enthalten. Die Implantation eines Retard- oder anhalt-freisetzenden Systems, so daß ein konstantes Niveau der Dosierung aufrechterhalten wird (siehe z.B. U.S. Patentschrift Nr. 3,710,795) ist auch hierin vorgesehen. Der Prozentsatz der in solchen parenteralen Zusammensetzungen enthaltenen aktiven Verbindung ist höchst abhängig von ihrer spezifischen Beschaffenheit, sowie der Aktivität der Verbindung und den Bedürfnissen der Person.
  • Die parenterale Verabreichung der Formulierungen schließt intravenöse, subkutane und intramuskuläre Verabreichungen ein. Die Präparate für parenterale Verabreichung beinhalten sterile, injektionsfertige Lösungen, sterile trockene, lösliche Produkte, wie hierin beschriebene lyophilisierte Pulver, fertig zur Kombination mit einem Lösemittel unmittelbar vor der Verwendung, einschließlich hypodermischer Tabletten, sterile injektionsfertige Suspensionen, sterile trockene, unlösliche Produkte, fertig für die Kombination mit einem Hilfsstoff unmittelbar vor der Verwendung und sterile Emulsionen. Die Lösungen können entweder Wäßrig oder nicht-Wäßrig sein.
  • Falls intravenös verabreicht, schließen geeignete Träger physiologische Kochsalzlösung oder Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS) ein und Lösungen, die verdickende und löslich machende Mittel, wie Glucose, Polyethylenglykol und Polypropylenglykol und Mischungen davon, enthalten.
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Träger, die in parenteralen Präparaten verwendet werden, schließen Wäßrige Hilfsstoffe, nicht-Wäßrige Hilfsstoffe, antimikrobielle Mittel, Puffer, Antioxidantien, lokale Anästhetika, Suspensions- und Dispersions-Mittel, Emulgatoren, Komplex- oder Chelat-bildende Mittel und andere pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen ein.
  • Beispiele für Wäßrige Hilfsstoffe schließen Natriumchlorid zur Injektion, Ringerlösung zur Injektion, Isotonische Dextrose zur Injektion, Steriles Wasser zur Injektion, Dextrose- und Lactat-haltige Ringerlösung zur Injektion ein. Nicht-Wäßrige parenterale Hilfsstoffe schließen gehärtete Öle pflanzlichen Ursprungs, Baumwollsamenöl, Maisöl, Sesamöl und Erdnußöl ein. Antimikrobielle Mittel, die Phenole oder Cresole, quecksilberhaltige Verbindungen, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoesäureester, Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid einschließen, müssen in bakteriostatischen oder fungistatischen Konzentrationen zu parenteralen Präparaten, die in Mehrfachdosierungs-Behältern verpackt sind, zugesetzt werden. Isotonische Mittel schließen Natriumchlorid und Dextrose ein. Puffer schließen Phosphate und Citrate ein. Antioxidantien schließen Natriumbisulfat ein. Lokale Anästhetika schließen Procain-Hydrochlorid ein. Suspensions- und Dispersions-Mittel schließen Natrium-Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon ein. Emulgatoren schließen Polysorbat 80 (Tween 80) ein. Ein Komplex- oder Chelat-bildendes Mittel für Metallionen schließt EDTA ein. Pharmazeutische Träger können auch Ethylalkohol, Polyethylenglykol und Polypropylenglykol für wasser-mischbare Hilfsstoffe und Natriumhydroxid, Salzsäure, Citronensäure oder Milchsäure für die pH-Einstellung einschließen.
  • Die Konzentration der pharmazeutisch aktiven Verbindung wird so eingestellt, daß eine Injektion eine wirksame Menge bereitstellt, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen. Die genaue Dosis hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres ab, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist.
  • Die parenteralen Einheitsdosis-Präparate sind in einer Ampulle, einem Fläschchen oder einer Spritze mit einer Nadel verpackt. Alle Präparate für die parenterale Verabreichung müssen steril sein, wie es auf dem Fachgebiet bekannt ist und praktiziert wird.
  • Zur Veranschaulichung ist eine intravenöse oder intraarterielle Infusion einer sterilen, Wäßrigen Lösung, die eine aktive Verbindung enthält, eine wirksame Methode der Verabreichung. Eine weitere Ausführungsform ist eine sterile, Wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, die ein aktives Material enthält, das nach Bedarf injiziert wird, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzeugen.
  • Injectables sind für die lokale und systemische Verabreichung entwickelt. Normalerweise wird eine therapeutisch wirksame Dosierung so formuliert, daß sie eine Konzentration von mindestens etwa 0,1% w/w bis zu etwa 90% w/w oder mehr enthält, vorzugsweise mehr als 1% w/w der aktiven Verbindung für das (die) behandelte(n) Gewebe. Der aktive Bestandteil kann auf einmal verabreicht werden oder er kann in eine Anzahl von kleineren Dosen aufgeteilt werden, die in Zeitabständen verabreicht werden. Es versteht sich, daß die präzise Dosierung und die Dauer der Behandlung eine Funktion des Gewebes ist, das behandelt wird und sie kann empirisch unter Verwendung bekannter Testprotokolle oder durch Extrapolation von in vivo- oder in vitro-Testdaten bestimmt werden. Es muß beachtet werden, daß die Konzentrations- und Dosierungswerte auch mit dem Alter des zu behandelnden Patienten variieren können. Es muß weiter beachtet werden, daß für jede einzelne Person spezifische Dosierungsregime über die Zeit angepaßt werden sollten, gemäß den individuellen Bedürfnissen und dem professionellen Urteilsvermögen von der die Verabreichung der Formulierungen durchführenden oder überwachenden Person und daß die hierin dargelegten Konzentrationsbereiche nur beispielhaft sind und nicht beabsichtigen, den Umfang oder die Anwendung der beanspruchten Formulierungen einzuschränken.
  • Die Verbindung kann in mikronisierter oder einer anderen geeigneten Form suspendiert werden oder kann derivatisiert werden, um ein löslicheres aktives Produkt oder eine Prodrug herzustellen. Die Form der resultierenden Mischung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich der vorgesehenen Weise der Verabreichung und der Löslichkeit der Verbindung in dem gewählten Träger oder Hilfsstoff. Die wirksame Konzentration ist ausreichend für die Verbesserung der Symptome des behandelten Zustandes und kann empirisch ermittelt werden.
  • In vielen Fällen werden, im Vergleich zu den neutralen Verbindungen, die Lösungen der Natriumsalze, einschließlich des Natriumsalzes und der Natriumhydrogenphosphat-Salze, verordnet. Diese Salze weisen auch eine verbesserte Löslichkeit gegenüber den neutralen Verbindungen in Wäßrigen Medien auf. Für das Natriumsalz wurde, in bestimmten Wäßrigen Formulierungen, gefunden, daß es genau so stabil ist, wie das Natriumhydrogenphosphat-Salz.
  • 3. LYOPHILISIERTE PULVER
  • Von besonderem Interesse sind hierin die lyophilisierten Pulver, die zur Verabreichung rekonstituiert werden können als Lösungen, Emulsionen und andere Mischungen. Sie können auch als Festsubstanzen oder Gele rekonstituiert und formuliert werden.
  • In besonderen Ausführungsformen werden Formulierungen von Natriumhydrogenphosphat- oder Natriumsalzen, bevorzugt Natriumsalzen der Sulfonamid-Verbindungen bereitgestellt, die relativ zu den Formulierungen der neutralen Sulfonamide eine erhöhte Stabilität besitzen. Speziell wird die Formulierung von Sulfonamid-Natriumsalzen als ein steriles, lyophilisiertes Pulver bereitgestellt. Für diese Pulver wurde relativ zu den Formulierungen der neutralen Sulfonamide eine erhöhte Stabilität gefunden.
  • Das sterile, lyophilisierte Pulver wird durch Auflösen des Natriumsalzes in einer Natriumphosphat-Lösung, die Dextrose und andere geeignete Arzneistoffträger enthält, hergestellt. Die nachfolgende sterile Filtration der Lösung, gefolgt durch Lyophilisation unter Standardbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, stellt die gewünschte Formulierung bereit. Kurz gesagt, wird das lyophilisierte Pulver durch Auflösen von Dextrose, Sorbitol, Fructose, Maisstärke, Xylitol, Glycerin, Glucose, Saccharose oder anderer geeigneter Stoffe, etwa 1–20%, vorzugsweise etwa 5 bis 15% in einem geeigneten Puffer, wie Citrat, Natrium- oder Kaliumphosphat oder anderer solcher Puffer, die dem Fachmann bekannt sind, normalerweise bei etwa neutralem pH-Wert hergestellt. Dann wird ein ausgewähltes Salz, vorzugsweise das Natriumsalz von dem Sulfonamid (etwa 1 Gramm von dem Salz pro 10–100 Gramm der Pufferlösung, normalerweise etwa 1 Gramm/30 Gramm) zu der resultierenden Mischung hinzugefügt, vorzugsweise oberhalb der Raumtemperatur, insbesondere bei etwa 30–35 °C, und gerührt, bis es sich aufgelöst hat. Die resultierende Mischung wird durch Hinzufügen von weiterem Puffer verdünnt (so daß die resultierende Konzentration des Salzes um etwa 10–50%, normalerweise etwa 15–25%, sinkt). Die resultierende Mischung wird steril filtriert oder behandelt, um Partikel zu entfernen und die Sterilität sicherzustellen und in Fläschchen zur Lyophilisation aufgeteilt. Jedes Fläschchen wird eine einzelne Dosierung (100–500 mg, bevorzugt 250 mg) oder Mehrfachdosierungen des Sulfonamidsalzes enthalten. Das lyophilisierte Pulver kann unter entsprechenden Bedingungen, wie bei etwa 4 °C bis Raumtemperatur, gelagert werden. Einzelheiten einer beispielhaften Prozedur sind in den Beispielen dargelegt.
  • Die Rekonstitution dieses lyophilisierten Pulvers mit Wasser zur Injektion stellt eine Formulierung zur Verwendung in der parenteralen Verabreichung von Natriumsalzen der Sulfonamide bereit. Zur Rekonstitution werden etwa 1–50 mg, vorzugsweise 5–35, insbesondere etwa 9–30 pro ml sterilem Wasser oder einem anderen geeigneten Träger hinzugefügt. Die genaue Menge hängt von der behandelten Indikation und der gewählten Verbindung ab. Solch eine Menge kann empirisch bestimmt werden.
  • In einer Ausführungsform enthalten die Formulierungen lyophilisierte Feststoffe, die ein oder mehrere Natriumhydrogenphosphat- oder Natriumsalze, vorzugsweise Natriumsalze, einer oder mehrerer Sulfonamid-Verbindungen der Formel I enthalten und sie enthalten auch eines oder mehrere der nachfolgenden:
    einen Puffer, wie Natrium- oder Kaliumphosphat oder Citrat;
    einen auflösenden Wirkstoff wie LABRASOL, DMSO, Bis(trimethylsilyl)acetamid, Ethanol, Propylenglykol (PG) oder Polyvinylpyrrolidin (PVP) und einen Zucker wie Sorbitol oder Dextrose.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform enthalten die Formulierungen ein oder mehrere Natriumhydrogenphosphat- oder Natriumsalze, vorzugsweise Natriumsalze, einer oder mehrerer Sulfonamid-Verbindungen der Formel I, einen Puffer wie Natrium- oder Kaliumphosphat oder -Citrat und einen Zucker wie Sorbitol oder Dextrose.
  • In der am meisten bevorzugten Ausführungsform enthalten die Formulierungen ein oder mehrere Natriumsalze einer oder mehrerer Sulfonamid-Verbindungen der Formel I, einen Natriumphosphat-Puffer und Dextrose.
  • 4. TOPISCHE VERABREICHUNG
  • Topische Mischungen sind wie beschrieben für die lokale und systemische Verabreichung hergestellt. Die resultierende Mischung kann eine Lösung, Suspension, Emulsion oder dergleichen sein und sie sind als Cremes, Gele, Salben, Emulsionen, Lösungen, Elixiere, Lotionen, Suspensionen, Tinkturen, Pasten, Schaum, Aerosole, Spülungen, Sprays, Zäpfchen, Verbände, Hautpflaster oder beliebige andere Formulierungen, geeignet für die topische Anwendung, formuliert.
  • Die Natriumsalze oder andere Derivate der Verbindungen können als Aerosole für die topische Anwendung, wie zum Beispiel per Inhalation, formuliert werden (siehe z.B. U.S. Patentschriften Nr. 4,044,126, 4,414,209, und 4,364,923, die Aerosole für die Zuführung eines Steroids beschreiben, das nützlich ist in der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, insbesondere Asthma). Diese Formulierungen zur Verabreichung für die Atemwege kann in der Form eines Aerosols oder einer Lösung für einen Vernebler vorliegen, oder als ein mikrofeines Pulver für die Insufflation, alleine oder in Kombination mit einem inerten Träger wie Lactose. In solch einem Fall weisen die Partikel der Formulierung normalerweise Durchmesser von weniger als 50 Mikrometer, vorzugsweise weniger als 10 Mikrometer auf.
  • Die Natriumsalze der Verbindungen können formuliert werden für die lokale oder topische Anwendung, wie zum Beispiel für die topische Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute, wie im Auge in der Form von Gelen, Cremes und Lotionen und für Anwendungen am Auge oder für intracisternale oder intraspinale Anwendung. Die topische Anwendung ist für die transdermale Zuführung vorgesehen und auch für die Verabreichung an die Augen oder Schleimhaut oder für Inhalationstherapien. Nasale Lösungen der aktiven Verbindung, allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch unbedenklichen Arzneistoffträgern können auch verabreicht werden.
  • Diese Lösungen, insbesondere solche, die für die Verwendung am Auge vorgesehen sind, können als 0,01%–10%-ige isotonische Lösungen, pH-Wert etwa 5–7, mit den entsprechenden Salzen formuliert werden.
  • 5. ERZEUGNISSE
  • Schließlich können die Derivate, insbesondere die Salze, Säuren, Ester und Prodrugs, vorzugsweise die Natriumsalze, der Verbindungen als Erzeugnisse, die Verpackungsmaterial, ein Salz, Säure, Ester oder Prodrug, vorzugsweise ein Natriumsalz, einer hierin bereitgestellten Verbindung enthalten, die effektiv die Wirkungen von Endothelin antagonisiert, verpackt sein, wobei die Verbindung die Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verbessert oder die Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 10 μM inhibiert, innerhalb des Verpackungsmaterials, und ein Etikett, aus dem hervorgeht, daß die Verbindung oder das Salz davon zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, zur Behandlung Durch Endothelin vermittelter Erkrankungen oder zum Inhibieren der Bindung von einem Endothelinpeptid an einen ET-Rezeptor verwendet wird.
  • Die hierin bereitgestellten Erzeugnisse enthalten Verpackungsmaterialien. Die Verpackungsmaterialien zur Verwendung bei dem Verpacken pharmazeutischer Produkte sind dem Fachmann gut bekannt. Siehe z.B. U.S. Patentschriften Nr. 5,323,907, 5,052,558 und 5,033,352.
  • Beispiele für pharmazeutische Verpackungsmaterialien schließen ein, sind aber nicht darauf beschränkt, Blisterpackungen, Flaschen, Tuben, Inhalatoren, Pumpen, Beutel, Fläschchen, Behälter, Spritzen und jedes Verpackungsmaterial, das geeignet ist für eine ausgewählte Formulierung und die beabsichtigte Form der Verabreichung und Behandlung. Ein großes Aufgebot an den hierin bereitgestellten Formulierungen der Verbindungen und Zusammensetzungen ist vorgesehen, wie eine Vielzahl an Behandlungen für jede Erkrankung in denen PAI, insbesondere PAI-1, als ein Vermittler von oder Mitwirkender an den Symptomen oder Ursachen in Zusammenhang gebracht wird.
  • 6. FORMULIERUNGEN FÜR ANDERE ROUTEN DER VERABREICHUNG
  • Abhängig von dem behandelten Zustand, sind andere Verabreichungswege, wie topische Anwendung, transdermale Pflaster und rektale Verabreichung auch hierin vorgesehen.
  • Pharmazeutische Dosierungsformen für die rektale Verabreichung sind zum Beispiel rektale Zäpfchen, Kapseln und Tabletten für systemische Wirkungen. Rektale Zäpfchen bedeuten, wie hierin verwendet, feste Körper zur Einführung in das Rektum, die schmelzen oder bei Körpertemperatur weich werden, wobei sie einen oder mehrere pharmakologisch oder therapeutisch aktive Bestandteile freisetzen. Pharmazeutisch unbedenkliche Substanzen, die in rektalen Zäpfchen verwendet werden, sind Grundstoffe oder Hilfsstoffe und Mittel, um den Schmelzpunkt zu erhöhen. Beispiele von Grundstoffen schließen Kakaobutter (Kakaobutteröl), Glyceringelatine, Carbowachs (Polyoxyethylenglykol) und entsprechende Mischungen von Mono-, Di- und Triglyceriden von Fettsäuren ein. Kombinationen der verschiedenen Grundstoffe können verwendet werden. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunktes von Zäpfchen schließen Spermazet und Wachs ein. Rektale Zäpfchen können entweder durch verdichtende Verfahren oder durch Formung hergestellt werden. Das typische Gewicht eines rektalen Zäpfchens ist etwa 2 bis 3 g.
  • Tabletten und Kapseln für die rektale Verabreichung werden hergestellt unter Verwendung derselben pharmazeutisch unbedenklichen Substanz und durch dieselben Verfahren, wie für die Formulierungen für die orale Verabreichung.
  • Die nachfolgenden Beispiele sind für Zwecke der Veranschaulichung aufgenommen und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken. BEISPIEL 1 Herstellung von Verbindung 7: N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl}-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid Schritt 1: Herstellung von Verbindung 1:
    Figure 01100001
  • In einen 250-mL Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten, wurden 20,0 g 5-Amino-3,4-dimethylisoxazol, 50 mL Pyridin und 2,0 g (katalytische Menge) Dimethylaminopyridin hinzugefügt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, als 21,5 g 2-Carboxymethyl-3-thiophensulfonylchlorid in Portionen hinzugefügt wurden. Der Kolben wurde verschlossen, das Eisbad entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Hauptanteil des Pyridins wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und die Reststoffe zwischen Ethylacetat und 2 N HCl partitioniert. Die Schichten wurden abgetrennt und die Wäßrige Schicht mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit verdünnter HCl (2×) und Salzlauge (2×) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Kondensation durch Rotationsverdampfung ergaben 23,2 g von Verbindung 1 als ein Öl. Schritt 2A: Herstellung von Verbindung 2.
    Figure 01110001
  • In einen 1-L Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten und Tropftrichter, wurden 23,1 g von Verbindung 1, 500 mL Methylenchlorid und 28,4 g Diisopropylamin hinzugefügt. Die Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt und 6,0 mL Brommethylmethylether tropfenweise hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. An diesem Punkt wurden 200 mL Wasser hinzugefügt und die Reaktion für 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die Wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert (2×). Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit 0,5 N HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge gewaschen und zum Schluß über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Rotationsverdampfung ergaben ein Öl, das weiter über Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 25–30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 21,5 g von Verbindung 2 als Öl zu liefern. Schritt 2B: Herstellung von Verbindung 3.
    Figure 01110002
  • In einen 500-mL Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten, wurden 21,4 g von Verbindung 2, 120 mL Tetrahydrofuran und 120 mL 1 N Natriumhydroxid hinzugefügt. Die Reaktion wurde schnell gerührt, bis die Reaktion vollständig war (ungefähr 3–4 Std.). Der Hauptanteil des Tetrahydrofurans wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und die Reststoffe mit 50 mL Wasser gemischt. Diese Mischung wurde dann durch Hinzufügen von 130 mL 1N HCl angesäuert und dann mit 200 mL Ethylacetat extrahiert (2×). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (50 mL) und dann Salzlauge (50 mL) gewaschen und zum Schluß über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Kondensation durch Rotationsverdampfung ergaben 20,1 g von Verbindung 3 als ein gelbes Öl, welches beim Stehen fest wurde. Schritt 2C: Herstellung von Verbindung 4.
    Figure 01120001
  • In einen 1-L Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten und Tropftrichter, wurden 19,7 g von Verbindung 3, 200 mL Methylenchlorid und 5 Tropfen Pyridin hinzugefügt. Eine Lösung von 128 mL Oxalylchlorid in 100 mL Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugefügt. Der Tropftrichter wurde dann durch einen Rückflußkühler ersetzt und der Reaktionsansatz auf schonenden Rückfluß für 3 Std. erhitzt, wonach er durch Rotationsverdampfung kondensiert wurde, um 20,9 g von Verbindung 4 als eine braune Festsubstanz zu ergeben. Dieses Material wurde direkt in Schritt 3 ohne weitere Reinigung verwendet. Schritt 3: Herstellung von Verbindung 6.
    Figure 01130001
  • In einen 1-L Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten und Tropftrichter, wurden 18,5 g 2-Acetyl-4,6-dimethylanilin (5) und 150 mL Methylenchlorid hinzugefügt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 20,7 g von Verbindung 4, gelöst in 350 mL Methylenchlorid, hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und dann durch Rotationsverdampfung kondensiert. Zu den Reststoffen wurden 200 mL Ether hinzugefügt und die Mischung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde 3× mit 100 mL Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 3 × 100 mL 1 N HCl gewaschen, jeweils gefolgt von 100 mL Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge. Die Lösung wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und über Rotationsverdampfung kondensiert, um ein semi-kristallines Material zu ergeben. Dieses Material wurde mit 200 mL Ether trituriert, um 23,7 g von Verbindung 6 als eine weiße Festsubstanz zu ergeben. Schritt 4A: Herstellung von Verbindung 7.
    Figure 01140001
  • In einen 500-mL Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten und Rückflußkühler, wurden 23,7 g von Verbindung 6, 180 mL Methanol und 90 mL konzentrierte HCl hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 4 Std. erhitzt. Das Erhitzen wurde eingestellt und die Mischung gerührt und mit einem Eisbad gekühlt. Nach ungefähr 30 min wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit einer Mischung von Wasser und Methanol gewaschen, um 18,3 g von Verbindung 7 zu ergeben. Dieses Material wurde aus Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, um 16,8 g an Material als eine weiße Festsubstanz zu ergeben. Schmelzpunkt 158–160 °C. Schritt 4B: Herstellung von Verbindung 7 als Natriumsalz.
    Figure 01150001
  • Zu 16,8 g von Verbindung 7, aufgelöst in 800 mL Ethylacetat und 200 mL Tetrahydrofuran wurden 100 mL gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzugefügt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit zusätzlichen 2 × 100 mL an gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonat-Waschlösungen wurden mit Ethylacetat rückextrahiert und die vereinigten organischen Lösungen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung kondensiert, um einen Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde in 300 mL Wasser aufgelöst und die resultierende Lösung filtriert und lyophilisiert, um 15,5 g des Natriumsalzes von Verbindung 7 als eine weiße Festsubstanz zu ergeben. BEISPIEL 2 Herstellung von Verbindung 9: N-(2-Cyano-3,4,6-trimethylphenyl}-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid
    Figure 01160001
  • N-(2-Cyano-3,4,6-trimethylphenyl}-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid wurde durch die Prozedur von Beispiel 1 hergestellt, außer daß 2-Cyano-3,4,6-trimethylanilin (8) statt 2-Acetyl-4,6-dimethylanilin in Schritt 3 eingesetzt wurde. BEISPIEL 3 Herstellung von Verbindung 16: 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3,4,6-trimethyl-2-propanoylphenyl)-2-thiophencarboxamid Schritt 1: Herstellung von Verbindun 10: 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarbonsäure
    Figure 01160002
  • In einen 500-mL Rundbodenkolben, der 46,5 g 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarbonsäure-methylester enthielt, wurden 250 mL 1 N Natriumhydroxid hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Die Reaktionslösung wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100 mL). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und über Rotationsverdampfung kondensiert, um 42,5 g von Verbindung 10 als eine Festsubstanz zu ergeben. Schritt 2A: Herstellung von Verbindung 11: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-methoxymethyl-2-thiophencarbonsäuremethoxymethylester
    Figure 01170001
  • In einen 2-L Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten und Tropftrichter, wurden 42,5 g von Verbindung 10, 500 mL Methylenchlorid und 40,1 g Diisopropylethylamin hinzugefügt. Die Reaktion wurde mit einem Eisbad gekühlt und 21,5 mL Brommethylmethylether tropfenweise hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 200 mL Wasser wurden hinzugefügt und die Reaktion für 30 min gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die Wäßrige Schicht mit 100 mL Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit jeweils 50 mL 0,5 N HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge gewaschen und zum Schluß über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat durch Rotationsverdampfung kondensiert, um ein Öl zu ergeben, das weiter über Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 25–30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 38,1 g von Verbindung 11 als ein Öl zu liefern. Schritt 2B: Herstellung von Verbindung 12.
    Figure 01180001
  • In einen 1-L Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten, wurden 38 g von Verbindung 11, 250 mL Tetrahydrofuran und 250 mL 1 N Natriumhydroxid hinzugefügt. Die Reaktion wurde schnell gerührt, bis die Reaktion vollständig war (ungefähr 4 Std.). Der Hauptanteil des Tetrahydrofurans wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und die Reststoffe mit 50 mL Wasser gemischt. Diese Lösung wurde dann durch die Zugabe von 260 mL 1 N HCl angesäuert. Diese Mischung wurde dann zweimal mit 200 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit jeweils 50 mL Wasser und Salzlauge gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrieren und Kondensation durch Rotationsverdampfung ergaben 30,8 g von Verbindung 12 als ein gelbes Öl, welches beim Stehen fest wurde. Schritt 2C: Herstellung von Verbindung 13.
    Figure 01180002
  • In einen 1-L Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten und Tropftrichter, wurden 30 g von Verbindung 12, 200 mL Methylenchlorid und 5 Tropfen Pyridin hinzugefügt. Eine Lösung von 29,2 Thionylchlorid in 200 mL Methylenchlorid wurde tropfenweise hinzugefügt. Der Tropftrichter wurde dann durch einen Rückflußkühler ersetzt und der Reaktionsansatz unter schonendem Rückfluß für 4 Std. erhitzt. Die Reaktion wurde dann durch Rotationsverdampfung kondensiert, um 31,4 g von Verbindung 13 als eine braune Festsubstanz zu ergeben. Dieses Material wurde direkt in Schritt 3 ohne weitere Reinigung verwendet. Schritt 3: Herstellung von Verbindung 15.
    Figure 01190001
  • In einen 1-L Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten und Tropftrichter, wurden 19,8 g von Verbindung 14 und 150 mL Methylenchlorid hinzugefügt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 20,0 g von Verbindung 13, gelöst in 350 mL Methylenchlorid, hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und dann durch Rotationsverdampfung kondensiert. Zu den Reststoffen wurden 200 mL Ether hinzugefügt und die Mischung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 100 mL Ether gewaschen, gefolgt durch 2 × 200 mL heißem Ethylacetat. Die vereinigten Waschlösungen wurden mit 3 × 100 mL 1 N HCl gewaschen, jeweils gefolgt von 100 mL Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlauge. Die Lösung wurde dann mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und über Rotationsverdampfung kondensiert, um ein semi-kristallines Material zu ergeben. Dieses Material wurde mit 100 mL Ether trituriert, um 20,1 g von Verbindung 15 als eine weiße Festsubstanz zu ergeben. Schritt 4: Herstellung von Verbindung 16.
    Figure 01200001
  • Durch die Prozedur von Beispiel 1, Schritt 4A wurde Verbindung 15 zu Verbindung 16 umgeformt, einer Festsubstanz, Schmelzpunkt 166–170 °C. BEISPIEL 4 Herstellung von Verbindung 18: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1-hydroxyethyl)-4,6-dimethylphenyl]-2-thiophencarboxamid
    Figure 01210001
  • Zu einer Lösung von 100 mg von Verbindung 17 (Natriumsalz) in Wasser wurden 100 mg Natriumborhydrid hinzugefügt. Nach 3 Std. wurden zusätzliche 100 mg Natriumborhydrid hinzugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit einem Überschuß gesättigter Ammoniumchloridlösung gemischt und mit Ethylacetat (3 × 50 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und verdampft, um Verbindung 18 (Natriumsalz) als eine Festsubstanz zu ergeben, mp 147–154 °C. BEISPIEL 5 Herstellung von Verbindung 20: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2-[{dimethylamino)carbonyl]-4,6-dimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid
    Figure 01220001
  • Verbindung 20 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2-[(Dimethylamino)carbonyl]-4,6-dimethylanilin (19) in Schritt 3 an Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 20 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten. BEISPIEL 6 Herstellung von Verbindung 22: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-[(methyloxy)ethanimidoyl]phenyl}-2-thiophencarboxamid
    Figure 01230001
  • Verbindung 17 wurde mit Methoxyamin (21) in Ethanollösung umgesetzt, um Verbindung 22 als eine weiße Festsubstanz zu ergeben; Schmelzpunkt 140–145 °C. BEISPIEL 7 Herstellung von Verbindung 24: 3-{[(3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophenyl)carbonyl]amino}-2,4,6-trimethylphenyl-N,N-dimethylsulfamat
    Figure 01230002
  • Zu einer eiskalten Lösung von 700 mg 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-hydroxy-2,4,6-trimethylphenyl}-2-thiophencarboxamid (23) in 15 mL Dimethylformamid wurden 247 mg Kalium-t-butoxid hinzugefügt. Nach einer kurzen Zeitspanne wurden 317 mg Dimethylaminosulfonylchlorid hinzugefügt. Wenn die Reaktion als beendet beurteilt wurde, wurde sie mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 mL) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und verdampft, um Verbindung 24 als eine weiße Festsubstanz zu ergeben; Schmelzpunkt 169–174 °C. BEISPIEL 8 Herstellung von Verbindung 26: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-[(cyclopropylmethyl)-oxy]-2,4,6-trimethylphenyl}-2-thiophencarboxamid
    Figure 01240001
  • Zu einer eiskalten Lösung von 700 mg 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-hydroxy-2,4,6-trimethylphenyl}-2-thiophencarboxamid (23) in 15 mL Dimethylformamid wurden 247 mg Kalium-t-butoxid hinzugefügt. Nach einer kurzen Zeitspanne wurden 135 mg Cyclopropylmethylbromid (25) hinzugefügt. Wenn die Reaktion als beendet beurteilt wurde, wurde sie mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 mL) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert, und verdampft, um Verbindung 26 als eine weiße Festsubstanz zu ergeben; Schmelzpunkt 155–158 °C. BEISPIEL 9 Herstellung von Verbindung 28: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4,6-trimethyl-5-pyrimidinyl)-2-thiophencarboxamid
    Figure 01250001
  • Verbindung 28 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 5-Amino-2,4,6-trimethylpyrimidin (27) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 28 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten, Schmelzpunkt 170–175 °C. BEISPIEL 10 Herstellung von Verbindung 30: N-(2-Acetyl-3,4,6-trimethylphenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid
    Figure 01260001
  • Verbindung 30 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2-Acetyl-3,4,6-trimethylanilin (29) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 30 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 223–225 °C. BEISPIEL 11 Herstellung von Verbindung 32: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-cyano-3,4,6-trimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid
    Figure 01270001
  • Verbindung 32 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2-Cyano-3,4,6-trimethylanilin (31) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 32 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 218–220 °C. BEISPIEL 12 Herstellung von Verbindung 34: N-(2-Chlor-4,6-dimethyphenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid
    Figure 01280001
  • Verbindung 34 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2-Chlor-4,6-dimethylanilin (33) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 34 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 174–176 °C. BEISPIEL 13 Herstellung von Verbindung 36: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl-2-thiophencarboxamid
    Figure 01290001
  • Verbindung 36 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 4,6-Diacetyl-3-hydroxy-2-propylanilin (35) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 36 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 163–167 °C. BEISPIEL 14 Herstellung von Verbindung 38: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)acetyl]phenyl}-2-thiophencarboxamid
    Figure 01300001
  • Die Zwischenverbindung 53 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2,4-Dimethyl-6-(2-chloracetyl)anilin (37) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde.
  • Eine Lösung von 400 mg von Verbindung 53 und 1,2 g Natriummethansulfonat in 10 mL Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur gerührt. Wenn die Reaktion als beendet beurteilt wurde, wurde sie mit Wasser verdünnt, mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 30 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und über Rotationsverdampfung kondensiert, um Verbindung 38 als eine Festsubstanz zu ergeben; Schmelzpunkt 172–175 °C. BEISPIEL 15 Herstellung von Verbindung 40: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-{[methyl-(2,2-dimethylpropyl)amino]carbonyl}phenyl)-2-thiophencarboxamid
    Figure 01310001
  • Verbindung 40 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2-{[Methyl-(2,2-dimethylpropyl)amino]carbonyl}-4,6-dimethylanilin (39) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 40 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 174–176 °C. BEISPIEL 16 Herstellung von Verbindung 42: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboxamid
    Figure 01320001
  • Verbindung 42 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2,4-Dimethyl-6-(methylsulfonyl)anilin (41) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 42 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 208–210 °C. BEISPIEL 17 Herstellung von Verbindung 44: 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-2-thiophencarboxamid
    Figure 01330001
  • Verbindung 44 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2,4-Dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)anilin (43) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 44 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 176–178 °C. BEISPIEL 18 Herstellung von Verbindung 46: 3-{[(4-Chlor-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2-propylsulfonyl)-4,6-dimethylphenyl]-2-thiophencarboxamid
    Figure 01340001
  • Verbindung 46 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer. daß 2-(2-Propylsulfonyl)-4,6-dimethylanilin (45) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 46 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 190–192 °C. BEISPIEL 19 Herstellung von Verbindung 48: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(propylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboxamid
    Figure 01350001
  • Verbindung 48 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2,4-Dimethyl-6-(propylsulfonyl)anilin (47) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 48 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 152–155 °C. BEISPIEL 20 Herstellung von Verbindung 50: 3{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-ethyl-4,6-dimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid
    Figure 01360001
  • Verbindung 50 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2-Ethyl-4,6-dimethylanilin (49) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 50 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 152–154 °C. BEISPIEL 21 Herstellung von Verbindung 52: 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,6-dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-2-thiophencarboxamid
    Figure 01370001
  • Verbindung 52 wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 3 hergestellt, außer daß 2,6-Dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)anilin (51) in Schritt 3 an der Stelle von Verbindung 12 verwendet wurde. Verbindung 52 wurde als eine weiße Festsubstanz erhalten; Schmelzpunkt 205–207 °C.
  • BEISPIEL 22
  • Formulierungen von Sulfonamid-Natriumsalzen
  • A. Formulierung von Sulfonamid-Natriumsalzen zur intravenösen Verabreichung
  • Der Phosphatpuffer wird hergestellt durch Hinzufügen von 3200 mL sterilem Wasser zur Injektion, USP, zu einem graduierten 4-L Zylinder. Dibasisches Natriumphosphat-Heptahydrat, USP (21,44 g), wurde zu dem sterilen Wasser hinzugefügt und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt oder bis die Festsubstanz sich aufgelöst hatte. Monobasisches Natriumphosphat, USP (11,04 g), wurde hinzugefügt und die Mischung wurde gerührt, bis sich die Festsubstanz aufgelöst hatte. Die Lösung wurde auf 4 L verdünnt und gerührt. 3000 g von dem Natriumphosphatpuffer wird in ein acht-Liter Becherglas gegeben. Dextrose, USP (200,0 g) wird hinzugefügt und die Mischung in einem Wasserbad auf 30–35°C erhitzt und gerührt bis sich eine vollkommene Lösung gebildet hat. Ein Sulfonamidsalz (100,0 g) wird unter gründlichem Mischen hinzugefügt. Diese Mischung wurde für ein Minimum von zehn Minuten gerührt oder bis sich eine Lösung gebildet hatte. Nachdem sich das Natriumsalz aufgelöst hatte, wurde die Lösung von dem Wasserbad entfernt. Die Lösung wurde auf 4000 g mit Natriumphosphatpuffer verdünnt und für fünf Minuten gerührt. Diese Lösung wurde unter Verwendung eines sterilen 0,22 Mikrometer Porengröße Durapore-Millipak 200 Filters sterilfiltriert. Die filtrierte Lösung wurde in sterile Fläschchen abgefüllt und unter Standardbedingungen lyophilisiert. Die Fläschchen wurden mit Stopfen versehen. Das lyophilisierte Produkt wurde dann entweder mit 9,4 mL oder 19,4 mL Wasser zur Injektion rekonstituiert, um eine Endkonzentration von 25 mg/ml, beziehungsweise von 12,5 mg/ml zu geben.
  • B. Formulierung von Sulfonamid-Natriumsalzen zur oralen Verabreichung
  • Diese Formulierungen können durch Verfahren dargestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe z.B. Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms. (4. Ausgabe) 1985 (Lea & Febiger)). Im allgemeinen können die Tabletten dargestellt werden durch nasse oder trockene Granulation der Bestandteile, gefolgt von der Tablettierung. Wahlweise können die kombinierten Bestandteile durch direkte Tablettierung zu Tabletten geformt werden. In der Darstellung von Kapseln werden die kombinierten Sulfonamid-Natriumsalze, die Arzneistoffträger (Verdünnungsmittel), die Bindemittel, die Zerfallsmittel und die Schmiermittel direkt in die Kapselhülle eingefüllt. Die optimale Menge der aktiven und inerten Bestandteile in diesen Formulierungen kann empirisch durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, bestimmt werden. Im allgemeinen wird die Menge des aktiven Bestandteiles (d. h. Sulfonamid-Natriumsalz) ausreichend sein, um eine therapeutisch wirksame Dosis des aktiven Bestandteils bereitzustellen. Die therapeutisch wirksame Dosis kann empirisch durch Testen der Verbindungen in bekannten in vitro- und in vivo-Systemen bestimmt werden (siehe z.B. U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 für Ishikawa et al.; EP-A1 0 436 189 an BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7. Oktober 1991); Borges et al. (1989) Eur. J. Pharm. 165: 223–230; Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171–176) und dann davon ausgehend auf Dosierungen für Menschen extrapoliert werden.
  • BEISPIEL 23
  • Assays zur Identifizierung von Verbindungen, die Endothelin-antagonistische und/oder agonistische Aktivität aufweisen
  • Die Verbindungen, die potentielle Endothelin-Antagonisten sind, können identifiziert werden durch Testen ihrer Fähigkeit, mit der Bindung von 125I-markiertem ET-1 an menschliche ETA-Rezeptoren oder ETB-Rezeptoren, die auf isolierten Zellmembranen vorhanden sind, zu konkurrieren. Die Wirksamkeit der Testverbindung als ein Antagonist oder Agonist der Reaktion des biologischen Gewebes auf Endothelin kann auch festgestellt werden durch Messen der Wirkung auf die Endothelin-induzierte Kontraktion von Brustaorta-Ringen der Ratte. Die Fähigkeit der Verbindungen, als Antagonist oder Agonist für ETB-Rezeptoren zu wirken, kann festgestellt werden durch Testen der Fähigkeit der Verbindungen, ob die durch Endothelin-1 induzierte Prostacyclin-Freisetzung aus kultivierten Endothelzellen der Rinderaorta inhibiert wird.
  • A. Inhibierung der Endothelin-Bindung – Bindungs-Test #1: Inhibierung der Bindung an ETA-Rezeptoren
  • TE671-Zellen (ATTC Zugangs-Nr. HTB 139) exprimieren ETA- Rezeptoren. Diese Zellen wurden bis zur Konfluenz in T-175 Kolben heranwachsen lassen. Zellen von mehreren Kolben wurden durch Abkratzen gesammelt, vereinigt und für 10 min bei 190 × g zentrifugiert. Die Zellen wurden in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), die 10 mM EDTA enthielt, unter Verwendung eines Tenbroeck-Homogenisators resuspendiert. Die Suspension wurde bei 4 °C bei 57.800 × g für 15 min zentrifugiert, das Pellet wurde in 5 ml Puffer A (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin 100 KIU/ml) resupendiert und dann einmal eingefroren und aufgetaut. 5 ml Puffer B (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MnCl2 und 0,001% Deoxyribonuclease Typ 1) wurde hinzugefügt, die Suspension durch Umdrehen gemischt und dann bei 37 °C für 30 Minuten inkubiert. Die Mischung wurde bei 57.800 × g, wie vorstehende beschrieben, zentrifugiert, das Pellet zweimal mit Puffer A gewaschen und dann in Puffer C (30 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin (100 KIU/ml)) resuspendiert, um eine Endkonzentration des Proteins von 2 mg/ml zu geben, und bei –70 °C bis zur Verwendung gelagert.
  • Die Membransuspension wurde mit Bindungspuffer (30 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0,5% Bacitracin) auf eine Konzentration von 8 μg/50 μl verdünnt. 125I-Endothelin-1 (3.000 cpm; 50 μL) wurde hinzugefügt zu 50 μL von entweder: (A) Endothelin-1 (für die unspezifische Bindung) um eine Endkonzentration von 80 nM zu geben; (B) Bindungspuffer (für die Gesamtbindung); oder (C) einer Testverbindung (Endkonzentration 1 nM bis 100 μM). Die Membransuspension (50 μL), die bis zu 8 μg Membranprotein enthält, wurde jeweils zu (A), (B) oder (C) hinzugefügt. Die Mischungen wurden geschüttelt und bei 4 °C für 16 – 18 Stunden inkubiert und dann bei 4 °C für 25 Min bei 2.500 × g zentrifugiert. Wahlweise wurde die Inkubation bei 24 °C durchgeführt. Wenn bei 24 °C inkubiert wurde, waren die IC50-Konzentrationen 2- bis 10-fach höher, als wenn die Inkubation bei 4 °C durchgeführt wird. Dies muß berücksichtigt werden, wenn die IC50-Konzentrationen innerhalb der hierin bereitgestellten Verbindungen verglichen werden.
  • Der Überstand, der nicht gebundene Radioaktivität enthält, wurde abgegossen und das Pellet in einem Genesys Multiwell-Gammazähler gezählt. Das Ausmaß der Inhibierung der Bindung (D) wurde gemäß der folgenden Gleichung kalkuliert:
    Figure 01410001
  • Jeder Test wurde im allgemeinen als Triplikat ausgeführt.
  • B. Inhibierung der Endothelin-Bindung – Bindungs-Test #2: Inhibierung der Bindung an ETB-Rezeptoren
  • COS7-Zellen wurden mit DNA transfiziert, die den ETB-Rezeptor kodiert. Die resultierenden Zellen, die den menschlichen ETB-Rezeptor exprimieren, wurden bis zur Konfluenz in T-150 Kolben heranwachsen lassen. Die Membranen wurden wie vorstehend beschrieben präpariert. Der Bindungsassay wurde wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung der Membranpräparation, die mit Bindungspuffer auf eine Konzentration von 1 μg/50 μl verdünnt wurde, durchgeführt.
  • Kurz gesagt, wurden die vorstehend beschriebenen COS7-Zellen, die mit der DNA, die den ETB-Rezeptor kodiert, transfiziert und die den menschlichen ETB-Rezeptor auf ihren Oberflächen exprimieren, wurden bis zur Konfluenz in T-175 Kolben heranwachsen lassen. Zellen von mehreren Kolben wurden durch Abkratzen gesammelt, vereinigt und für 10 Min bei 190 × g zentrifugiert. Die Zellen wurden in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS), die 10 mM EDTA enthielt, unter Verwendung eines Tenbroeck-Homogenisators resuspendiert. Die Suspension wurde bei 4 °C bei 57.800 × g für 15 Min zentrifugiert, das Pellet wurde in 5 ml Puffer A (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin (100 KIU/ml)) resuspendiert und dann einmal eingefroren und aufgetaut. Fünf ml Puffer B (5 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM MnCl2 und 0,001% Deoxyribonuclease Typ 1) wurde hinzugefügt, die Suspension durch Umdrehen gemischt und dann bei 37 °C für 30 Minuten inkubiert. Die Mischung wurde bei 57.800 × g, wie vorstehend beschrieben, zentrifugiert, das Pellet zweimal mit Puffer A gewaschen und dann in Puffer C (30 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend Aprotinin (100 KIU/ml)) resuspendiert, um eine Endkonzentration des Proteins von 2 mg/ml zu geben.
  • Der Bindungsassay wurde wie vorstehend beschrieben unter Verwendung der Membranpräparation, die mit Bindungspuffer auf eine Konzentration von 1 μg/50 μl verdünnt wurde, durchgeführt.
  • C. Test auf Aktivität gegen Endothelin-induzierte Kontraktion von isolierten Brustaorta-Ringen der Ratte.
  • Die Wirksamkeit der Testverbindung als ein Antagonist oder Agonist der Reaktion des biologischen Gewebes auf Endothelin wird auch festgestellt durch Messen der Wirkung auf die Endothelin-induzierte Kontraktion von Brustaorta-Ringen der Ratte (siehe z.B. Borges et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 165: 223–230) oder durch Messen der Fähigkeit, das Gewebe zu kontrahieren, wenn sie alleine hinzugefügt werden.
  • Die zu testenden Verbindungen werden als 100 μM Stammlösungen hergestellt. Falls notwendig, um die Auflösung zu bewirken, werden die Verbindungen zuerst in einer minimalen Menge an DMSO aufgelöst und dann mit 150 mM NaCl verdünnt. Da DMSO die Relaxation der Aorta-Ringe verursachen kann, wurden Kontrollösungen, die unterschiedliche Konzentrationen von DMSO enthielten, gete stet.
  • Der Brustteil der Aorta von erwachsenen Ratten wird herausgeschnitten, das Endothelium durch schonendes Reiben ausgeschabt und dann in 3-mm Ringsegmente geschnitten. Die Segmente werden unter einer Vorspannung von 2 g in einem 10 ml Organbad, gefüllt mit Krebs-Henseleit-Lösung, die gesättigt ist mit einer Gasmischung von 95% O2 und 5% CO2 (118 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,2 mM MgSO4, 1,2 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 2,5 mM CaCl2, 10 mM D-Glucose), suspendiert.
  • Es existiert eine Korrelation zwischen der Aktivität als ein Antagonist von der Endothelin-induzierten Kontraktion der Brustaorta-Ringe und der Aktivität als ein Inhibitor der Bindung von Endothelin an Endothelin-Rezeptoren. Der pA2 ist eine lineare Funktion des Logarithmus des IC50-Wertes.
  • D. Assay zur Identifizierung von Verbindungen, die antagonistische und/oder agonistische Aktivität gegen ETB-Rezeptoren aufweisen
  • 1. Stimulation der Prostacyclin-Freisetzung
  • Da Endothelin-1 die Freisetzung von Prostacyclin aus kultivierten Endothelzellen aus Rinderaorta stimuliert, können die Verbindungen, die agonistische oder antagonistische Aktivität haben, durch ihre Fähigkeit, die durch Endothelin-1 induzierte Prostacyclin-Freisetzung aus solchen Endothelzellen zu hemmen, mittels Messen von 6-Keto-PGF1α identifiziert werden, im wesentlichen wie beschrieben durch Filep et al. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177: 171–176. Rinderaortazellen werden aus Kollagenase-behandelter Rinderaorta erhalten, in Kulturplatten ausgesät, wachsen gelassen in Medium 199, ergänzt mit hitze-inaktiviertem 15% fötalem Kälberserum und L-Glutamin (2 mM), Penicillin, Streptomycin und Fungizon, und mindestens viermal subkultiviert. Die Zellen werden dann in Platten mit sechs Vertiefungen in demselben Medium ausgesät. Nachdem die Zellen Konfluenz erreicht haben, wird acht Stunden vor dem Assay das Medium ersetzt. Die Zellen werden dann inkubiert mit a) nur Medium, b) Medium, das Endothelin-1 (10 nm) enthält, c) Testverbindung alleine und d) Testverbindung + Endothelin-1 (10 nM).
  • Nach einer Inkubation für 15 min wird das Medium aus jeder Vertiefung entfernt und die Konzentrationen von 6-Keto-PGF1α werden durch einen direkten Immunoassay gemessen. Die Prostacyclin-Produktion wird kalkuliert als die Differenz zwischen der Menge an 6-Keto-PGF1α, freigesetzt durch die mit Endothelin-1 angeregten Zellen, abzüglich der Menge, die durch die identisch behandelten nicht-angeregten Zellen freigesetzt wurde. Verbindungen, die die Freisetzung von 6-Keto-PGF1α stimulieren, besitzen agonistische Aktivität und solche, die die Endothelin-1 induzierte 6-Keto-PGF1α Freisetzung hemmen, besitzen antagonistische Aktivität.
  • 2. Inhibierung von Sarafotoxin 6c-induzierter Kontraktion.
  • Sarafotoxin 6c ist ein spezifischer ETB-Antagonist, der Streifen des Magenfundus der Ratte kontrahiert. Die Wirksamkeit von Testverbindungen, die Sarafotoxin 6c-induzierte Kontraktion von Streifen des Magenfundus der Ratte zu inhibieren, wird als ein Maß für die antagonistische ETB-Aktivität genommen. Zwei isolierte Streifen des Magenfundus der Ratte werden unter einer Belastung von 1 g in einem 10 ml Organbad, gefüllt mit Krebs-Henseleit-Lösung, die 10 μM Cyclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123; siehe U.S. Patentschrift Nr. 5,114,918 an Ishikawa et al.) und 5 μM Indomethacin enthält und gesättigt ist mit einer Gasmischung von 95% O2, 5% CO2, suspendiert. Änderungen in der Spannung werden isometrisch gemessen und unter Verwendung eines Grass-Polygraphen, der an einen Kraft-Messfühler gekoppelt ist, aufgezeichnet. Sarafotoxin 6c wird mit allmählicher Steigerung zu einem Streifen hinzugefügt, während der zweite Streifen für 15 Minuten mit einer Testverbindung vor der Zugabe der sich steigernden Dosen von Sarafotoxin 6c vorinkubiert wird. Die Wirkungen der Testverbindungen auf die Dosis-Wirkungs-Kurve für Sarafotoxin 6c werden untersucht.
  • E. Modell der Deoxycorticosteronacetat (DOCA)-Salzhypertensiven Ratte zum Feststellen der in vivo-Aktivität ausgewählter Verbindungen
  • Ausgewählte hierin offenbarte Verbindungen sind auf ihre Aktivität in dem Modell der Deoxycorticosteronacetat (DOCA)-Salz-hypertensiven Ratte getestet worden. Um diese Tests durchzuführen, wurden MDX4-4210 Elastomer-Implantate aus Silastic, die 47 mg DOCA enthielten, gemäß der Methode von Ommsbee et al. hergestellt ((1973) J. Pharm. Sci. 62: 255–257). Kurz gesagt wird DOCA für die anhaltende Freisetzung in Siliciumkautschuck-Implantate eingeschlossen. Um die Implantate herzustellen, wird das DOCA in unpolymerisierten Silikonkautschuk eingeschlossen, Katalysator hinzugefügt und die Mischung in eine hemizylindrische Form gegossen.
  • Bei Sprague-Dawley Ratten (7–8 Wochen alt) wurde einseitig eine Niere unter Ketamin-Anästhesie operativ entfernt und ein DOCA-Implantat wurde in den linken lateralen Unterleib des Tieres plaziert. Den Ratten wurde erlaubt, sich für drei Wochen zu erholen. Während der Erholung wurde ihnen freier Zugang zu normalem Rattenfutter und 0,9% NaCl-Trinklösung anstelle von Trinkwasser gewährt. Die Ratten entwickelten eine Hypertonie innerhalb von 3 Wochen.
  • Alle Tiere wurden zwischen 21 und 30 Tage nach der Operation in den Tests verwendet. Der mittlere arterielle Blutdruck in diesen Tieren reichte von 165 bis 200 mm Hg.
  • An dem Tag des Experimentes wurden Katheter unter Brevital-Anästhesie in die rechte Femoralarterie zur Messung des Blutdruckes eingesetzt und in die rechte Femoralvene zur Verabreichung einer ausgewählten Verbindung. Die Tiere wurden in einem Restrainer untergebracht und es wurde ihnen erlaubt, sich für ein Minimum von 60 Min zu erholen oder bis ein gleichmäßiger mittlerer arterieller Blutdruck gemessen wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde die ausgewählte Verbindung oder der Kontroll-Hilfsstoff entweder intravenös, als eine 60-minütige Infusion, oder oral, durch eine orale Sonde, verabreicht. Der Blutdruck wurde kontinuierlich für weitere 10 Stunden aufgezeichnet.
  • F. Wirkung der intravenösen Verabreichung auf ET-1 induzierte Blutdrucksteigerung in wachen, autonomisch-blockierten Ratten; ein Modell zum Feststellen der in vivo-Aktivität ausgewählter Verbindungen.
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten (250–450 g) wurden anästhesiert (Brevital 50 mg/kg, IP) und Kanülen wurden in die Femoralarterie eingesetzt, um den mittleren arteriellen Druck (MAP) zu messen und in die Femoralvene zur intravenösen Verabreichung von Arzneistoffen. Die Tiere wurden in einem Restrainer untergebracht und ihnen erlaubt, das Bewußtsein wiederzuerlangen. Dreißig Minuten später wurde eine autonomische Blockade verabreicht (Atropinmethylnitrat, 3 mg/kg, IV, gefolgt von Propranolol, 2 mg/kg, IV). Eine Stunde später erhielten die Tiere eine Bolusinjektion von Hilfsstoff (0,5 ml), gefolgt dreißig Minuten später von einer intravenösen Bolusverabreichung von ET-1 (Kontrolle, 1 μg/kg). Auf die Erholung von dieser Belastung folgend wurden Testverbindungen mittels intravenöser Bolusverabreichung (0,5 ml) verabreicht und dann mit ET-1 dreißig Minuten später eine nochmalige Belastung durchgeführt. Die Ergebnisse werden wiedergegeben als Prozent Inhibierung der ET-1 induzierten Blutdrucksteigerung nach Verabreichung der Testverbindung, verglichen mit der Blutdrucksteigerung, induziert durch die ET-1-Kontrollbelastung. In einigen Fällen wurde eine dritte ET-1 Belastung neunzig Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung verabreicht.
  • G. Ergebnisse
  • 1. In vitro
  • Der IC50-Wert für jede der Verbindungen der vorhergehenden Beispiele für ETA- und ETB-Rezeptoren ist gemessen worden. Fast alle der Verbindungen weisen einen IC50-Wert von weniger als 10 μM für einen oder beide der ETA- und ETB-Rezeptoren auf. Viele der Verbindungen weisen einen IC50-Wert von weniger als etwa 1 μM auf und einige der Verbindungen weisen einen IC50-Wert von weniger als etwa 0,1 μM auf. Eine Anzahl der Verbindungen weisen einen IC50-Wert für ETA-Rezeptoren auf, der wesentlich kleiner (10- bis 100-fach oder mehr) als für ETB-Rezeptoren ist und folglich sind sie selektiv für ETA-Rezeptoren. Andere der Verbindungen sind ETB-selektiv.
  • 2. In vivo
  • Ausgewählte Verbindungen, wie N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, sind getestet worden in dem Hypertonie-Modell der Ratte und waren wirksam in der Erniedrigung des Blutdruckes.
  • BEISPIEL 24
  • Assays zur Feststellung toxikologischer Eigenschaften der Verbindungen
  • A. Cytochrom-P450-Enzym Assays
  • In vitro-Assays zum Bestimmen der Konzentration der hierin bereitgestellten Verbindungen, die für eine Inhibierung von 50% des Substratmetabolismus (IC50) durch unterschiedliche Cytochrom-P450-Enzyme (2C9, 2C19, 3A4) benötigt werden, wurden unter Verwendung des Assays für rekombinante Cytochrom-P450-Enzyme des Menschen, entwickelt durch Gentest Corporation, durchgeführt. Diese Assays enthalten Gentest SupersomeTM (spezifische menschliche Cytochrom-P450-Enzyme, co-exprimiert mit P450-Reduktase und Cytochrom-bs), ein NADPH-Regenerationssystem, Substrat und eine Konzentrationsauswahl der hierin bereitgestellten Verbindungen. Das fluoreszierende Produkt war der gemessene Endpunkt für diese Assays. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung einer vier-Parameter logistischen Gleichung mit der unteren Grenze fixiert bei 0% und der oberen Grenze fixiert bei 100% Inhibierung. (Die Werte bedeuten den Mittelwert von IC50 ± SD (Standardabweichung), wenn n größer ist als 1).
  • i. Allgemeine Assay-Bedingungen
  • Die Assays wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen unter Verwendung fluorometrischer Assays, entwickelt durch Gentest Corporation, durchgeführt. Die 12 Vertiefungen in jeder Reihe wurden für eine Inhibierungskurve verwendet. Die Vertiefungen 1 bis 8 enthielten serielle 1:3-Verdünnungen der Testverbindung. Die Vertiefungen 9 bis 12 enthielten keinen Inhibitor und die Vertiefungen 11 und 12 waren die Leerwerte für die Hintergrundfluoreszenz (Stopplösung wurde vor dem Enzym hinzugefügt). Alle Konzentrationskurven wurden als Duplikate ausgeführt. Die Inkubationen wurden durch die Zugabe von Enzym und Substrat zu der vorgewärmten Reaktionsmischung gestartet. Nach einer spezifischen Inkubationsdauer wurde die Reaktion durch die Zugabe von Stopplösung abgestoppt. Die Metaboliten-Produktion pro Vertiefung wurde durch Messen der Fluoreszenz unter Verwendung eines Fluoreszenz-Plattenlesegerätes bestimmt. Die detaillierten experimentellen Prozeduren für jedes Enzym sind nachfolgend aufgelistet. Siehe, allgemein, Methodology of a high throughput method for measuring cytochrome P450 inhibition (Gentest Corporation, Technical Bulletin); Crespi, C. L.; Miller, V. P.; und Penman, B. W. (1997) Anal. Biochem. 248: 188–190; und Geungerich, F.P. (1997) Adv. Pharm. 43: 7–35.
  • ii. CYP2C9-Assay
  • Eine 0,2 ml/Vertiefung Reaktionsmischung, die 2 pmol CYP2C9 (P258), 1,3 mM NADP+, 3,3 mM Glucose-6-phosphat, 3,3 mM Magnesiumchlorid, 0,4 U/ml Glucose-6-phosphatdehydrogenase und 75 μM 7-Methoxy-4-trifluormethylcoumarin in 25 mM Kaliumphosphat (pH 7,4) enthält, wurde bei 37 °C für 45 Minuten inkubiert. Sulfaphenazol, ein Standard-Inhibitor von CYP2C9, wurde seriell von der höchsten Konzentration von 10 μM verdünnt und fungierte als positive Kontrolle. Die Testverbindung wurde seriell von der höchsten Konzentration von 100 μM verdünnt. Nach der Inkubation wurde die Reaktion durch die Zugabe von 75 μl Stopplösung (80% Acetonitril/20% 0,5 M Tris-Base) abgestoppt und die Fluoreszenz/Vertiefung wurde unter Verwendung eines Spectra-Fluor (Tecan) oder Cytofluor-2350 (Millipore) Fluoreszenz-Plattenlesegerätes gemessen. Eine Anregungswellenlänge von 409 nm (30 nm Bandbreite) und eine Emissionswellenlänge von 535 nm (25 nm Bandbreite), oder eine Anregungswellenlänge von 400 nm (30 nm Bandbreite) und eine Emissionswellenlänge von 460 nm (40 nm Bandbreite) wurden entsprechend benutzt.
  • iii. CYP2C19-Assay
  • Eine 0,2 ml/Vertiefung Reaktionsmischung, die 1 pmol CYP2C19 (P259), 1,3 mM NADP+, 3,3 mM Glucose-6-phosphat, 3,3 mM Magnesiumchlorid, 0,4 U/ml Glucose-6- phosphatdehydrogenase und 25 μM 3-Cyano-7-ethoxycoumarin in 50 mM Kaliumphosphat (pH 7,4) enthält, wurde bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Tranylcypromin, ein Standard-Inhibitor von CYP2C19, wurde seriell von der höchsten Konzentration von 500 μM verdünnt und fungierte als positive Kontrolle. Die Testverbindung wurde seriell von der höchsten Konzentration von 100 μM verdünnt. Nach der Inkubation wurde die Reaktion durch die Zugabe von 75 μl Stopplösung (80% Acetonitril/20% 0,5 M Tris-Base) abgestoppt und die Fluoreszenz/Vertiefung wurde innerhalb 1 Stunde unter Verwendung eines Spectra-Fluor (Tecan) Fluoreszenz-Plattenlesegerätes gemessen. Eine Anregungswellenlänge von 409 nm (30 nm Bandbreite) und eine Emissionswellenlänge von 465 nm (25 nm Bandbreite) wurden verwendet.
  • iv. CYP3A4-Assay
  • Eine 0,2 ml/Vertiefung Reaktionsmischung, die 4 pmol CYP3A4 (P202), 1,3 mM NADP+, 3,3 mM Glucose-6-phosphat, 3,3 mM Magnesiumchlorid, 0,4 U/ml Glucose-6-phosphatdehydrogenase, 0,01% Pluronic F68 und 50 μM Resorufinbenzylether in 200 mM Kaliumphosphat (pH 7,4) enthält, wurde bei 37°C für 30 Minuten inkubiert. Ketoconazol, ein Standard-Inhibitor von 3A4, wurde seriell von der höchsten Konzentration von 5 μM verdünnt und fungierte als positive Kontrolle. Die Testverbindung wurde seriell von der höchsten Konzentration von 100 μM verdünnt. Nach der Inkubation wurde die Reaktion durch die Zugabe von 75 μl Stopplösung (80% Acetonitril/20% 0,5 M Tris-Base) abgestoppt und die Fluoreszenz/Vertiefung wurde innerhalb 1 Stunde unter Verwendung eines Spectra-Fluor (Tecan) Fluoreszenz-Plattenlesegerätes gemessen. Eine Anregungswellenlänge von 530 nm (30 nm Bandbreite) und eine Emissionswellenlänge von 580 nm (4 nm Bandbreite) wurden verwendet.
  • v. Analyse
  • Die Fluoreszenzwerte von den doppelten Vertiefungen für jede einzelne Konzentration, die vier Vertiefungen, wo keine Testverbindung hinzugefügt wurde (dies entspricht 0% Inhibierung) und die vier Vertiefungen des „Stopp-Leerwertes" (diese Vertiefungen repräsentieren den „Hintergrund", da die Reaktion vor der Zugabe von Enzym abgestoppt wurde) wurden für jede Verbindung gemittelt.
  • Die „% Inhibierung" wurden kalkuliert wie folgt:
    Figure 01510001
  • Kurven von Konzentration versus%-Inhibierung wurden in Prism (GraphPad, Inc.) erstellt. Die Daten wurden unter Verwendung der „Obere und untere Grenze fest"-Routine analysiert. Die verwendete Gleichung war: Y-0 + 100/(1 + 10_((Log IC50-X)*Hill-Steigung))wobei:
    X der Logarithmus der Konzentration ist.
    Y die Reaktion (% Inhibierung) ist und bei 0% startet und bis 100% mit einer sigmoiden Form geht.
  • Diese Gleichung ist identisch zu der „vier-Parameter logistischen Gleichung".
  • vi. Ergebnisse
  • Der IC50-Mittelwert der Testverbindungen auf die unterschiedliche CYP-Enzym-vermittelten Metabolit-Bildungen sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Assay-Werte wurden unter Verwendung eines bekannten Inhibitors für jedes CYP-Enzym analysiert (positive Kontrolle). Experimente wurden als gültig zur Einbeziehung in Tabelle 2 betrachtet, wenn der IC50-Wert der positiven Kontrolle innerhalb einer Standardabweichung von dem Ausgangsmittelwert für die positiven Kontrollen für dieses CYP war. Experimente, wo der IC50-Wert der positiven Kontrolle außerhalb der einen Standardabweichung fällt, wurden ausgeschlossen.
  • B. Hypoxie-Protokolle
  • Eine hypoxische Belastung (10,0 ± 0,5% O2) wurde durch das Plazieren der Ratten in eine 3301-Plexiglas Glove-Box (Manostat, Brooklyn, New York, USA) erreicht. Die Kammer wurde begast durch periodische Zugabe von N2 in die Kammer aus einem Vorratsbehälter für flüssiges N2. Ein Baralyme-CO2-Gaswäscher (Allied Health Care Products, St. Louis, Missouri, USA) hielt die CO2-Konzentration <0,2%. Die relative Luftfeuchtigkeit innerhalb der Kammer wurde <70% mit wasserfreiem CaSO4 gehalten. Borsäure wurde verwendet, um die NH3-Spiegel innerhalb der Kammer auf einem Minimum zu halten. Siehe Tilton et al. (2000) Pulm. Pharm. Ther, 13: 87–97.
  • i. Akute Hypoxie-Protokolle
  • In dem Anfangsexperiment wurden die Wirkungen von einer Testverbindung auf den mittleren arteriellen Blutdruck (MPAP) von Ratten festgestellt, die anschließend mit akuter Hypoxie für eine Dauer von 90 Min belastet wurden. Unter Pentobarbital-Natrium Anästhesie (50 mg/kg, ip) wurden eine Femoralarterie und eine Femoralvene mit Kanülen versehen und die Pulmonal-Arterie wurde über die rechte Jugularisvene mit einer „Closed-Chest"-Technik mit einer Kanüle versehen. Alle Katheter wurden über Polyethylen(PE 20)-Schläuche verbunden und wurden an der Rückseite des Nackens herausgeführt durch einen subkutan untertunnelten Edelstahldraht (0,018 Inch Durchmesser). Zwei Tage später wurde MPAP durch die femoralen und pulmonalen arteriellen Kanülen über Meßfühler aufgezeichnet, die an einen Polygraph-Recorder angeschlossen waren. Sobald stabile Aufzeichnungsspuren erhalten wurden, wurden wache, nicht-eingeschränkte Ratten einer Hypoxie (10% O2, 1 atm) ausgesetzt und die Wirkungen der Hypoxie auf diesen Parameter wurden über einen Zeitraum von 90 Min aufgezeichnet. Ein Testverbindungs-Präventionsprotokoll (5 mg/kg infundiert iv über einen Zeitraum von 10 Min, der 10 Min vor Einsetzen der Hypoxie beendet wurde) und ein Testverbindungs-Interventionsprotokoll (5 mg/kg infundiert iv über einen Zeitraum von 10 Min, der 50 Min nach Einsetzen der Hypoxie beginnt) wurden in die experimentelle Ausführung mit eingeschlossen.
  • ii. Ergebnisse
  • Die akute Belastung mit einer normobaren Hypoxie war mit einer biphasischen Zunahme in MPAP von dem Grundlinien-Level von 19 mm Hg auf 24,5 mm Hg innerhalb von 5 Min verbunden, gefolgt von einer Abnahme auf 21 mm Hg während der nächsten 10 Min, dann eine Rückkehr auf Spitzenwerte von ~25 mm Hg während der restlichen Zeit der Hypoxie-Belastung. Der pulmonale Druck kehrte schnell zu den Grundlinien-Werten zurück, wenn diese Gruppe am Ende des Experimentes wieder zur Raumluft zurückgebracht wurde. Wie in Tabelle 2 gezeigt, waren die hierin bereitgestellten Verbindungen wirksam in der Inhibierung der Hypoxie-induzierten Vasokonstriktion bei Dosierungen, die niedriger lagen als die Dosierungen, die für bekannte Endothelin-Antagonisten benötigt wurden.
  • Die Ausführungsformen der Erfindung werden weiter in den folgenden numerierten Sätzen beschrieben.
    • 1. Eine Verbindung, die die Formel IV aufweist:
      Figure 01540001
      oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei: X gleich S oder -C(R3)=C(R4)- ist; R1 Halogen oder niederes Alkyl ist; R2 niederes Alkyl ist; R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Cyanoalkyl, C(O)R41, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl oder zusammen Alkylen oder Alkenylen bilden, wobei R41 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylsulfonylalkylamino, Alkylsulfonylarylamino, Arylsulfonylalkylamino oder Arylsulfonylarylamino ist; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, niederes Alkyl, S(O)2NHR50 und OS(O)2NR38R39 ist; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl; x und y jeweils unabhängig 0 bis 14 sind; R50 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl ist; Y und R8 ausgewählt sind aus (i) oder (ii) wie nachfolgend: (i) Y ist O; und R8 ist CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C(=N-OR38)(CH2)yCH3; oder (ii) Y und R8 bilden zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring; R9 gleich H ist; Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind; a gleich 1 ist, falls Y2 Kohlenstoff ist; a gleich 0 ist, falls Y2 Stickstoff ist; b gleich 1 ist, falls Y1 Kohlenstoff ist; b gleich 0 ist, falls Y1 Stickstoff ist; und W gleich NH ist.
    • 2. Die Verbindung von Satz 1, wobei: X gleich S ist; R3 und R4 jeweils H sind; Y1 und Y2 jeweils Kohlenstoff sind und a und b jeweils 1 sind.
    • 3. Die Verbindung von Satz 1, wobei die Verbindung die Formel V aufweist:
      Figure 01560001
      und pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei: X gleich S oder -CH=CH- ist; R1 Halogen oder niederes Alkyl ist; R2 niederes Alkyl ist; R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, niederem Alkyl, S(O)2NHR50 und OS(O)2NR38R39; R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl; x und y jeweils unabhängig 0 bis 14 sind; R50 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl ist; Y und R8 ausgewählt sind aus (i) oder (ii) wie nachfolgend: (i) Y ist O; und R8 ist CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C(=N-OR38)(CH2)yCH3; oder (ii) Y und R8 bilden zusammen mit den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16-gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring; R9 gleich H ist; Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind; a gleich 1 ist, falls Y2 Kohlenstoff ist; a gleich 0 ist, falls Y2 Stickstoff ist; b gleich 1 ist, falls Y1 Kohlenstoff ist; b gleich 0 ist, falls Y1 Stickstoff ist; W gleich NH ist.
    • 4. Die Verbindung von Satz 3, wobei R1 Cl oder Me ist und R2 Me ist.
    • 5. Die Verbindung von Satz 3, wobei: R5 gleich Me oder Acetyl ist,; R6 gleich Me, Acetyl oder 2-Oxazolyl ist; R7 gleich H, Me, OSO2NMe2, OCH2-Cyclopropyl, Hydroxy oder SO2NH-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) ist; Y und R8 aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt sind: (i) Y ist O und R8 ist C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-Oxazolyl, SO2-Isopropyl, SO2-n-Propyl, CH(OH)Me, C(G)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-Propyl oder Ethyl; oder (ii) Y und R8 bilden zusammen -CO-N= oder -CO-C(CN)=; R9 gleich H ist; Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind; a gleich 1 ist, falls Y2 Kohlenstoff ist; a gleich 0 ist, falls Y2 Stickstoff ist; b gleich 1 ist, falls Y1 Kohlenstoff ist; b gleich 0 ist, falls Y1 Stickstoff ist; W gleich NH ist.
    • 6. Die Verbindung von Satz 3, wobei: X gleich S ist; R1 gleich Cl oder Me ist; R2 gleich Me ist; R3, R4 und R9 gleich H sind; Y gleich O ist; W gleich NH ist; und Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff sind.
    • 7. Die Verbindung von Satz 6, wobei die Verbindung die Formel VI aufweist:
      Figure 01580001
      oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei: R1 gleich Cl oder Me ist; R5 gleich Me oder Acetyl ist; R6 gleich Me, Acetyl oder 2-Oxazolyl ist; R7 gleich H, Me, OSO2NMe2, OCH2-Cyclopropyl, Hydroxy oder SO2NH-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) ist; und R8 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-Oxazolyl, SO2-Isopropyl, SO2-n-Propyl, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-Propyl oder Ethyl ist.
    • 8. Die Verbindung von Satz 7, wobei R1, R5 und R6 Me sind und R7 Wasserstoff ist.
    • 9. Die Verbindung von Satz 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, N-(2-Cyano-3,4,6-trimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(3,4,6-trimethyl-2-propanoylphenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1-hydroxyethyl)-4,6-dimethyl phenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2-[(dimethylamino)carbonyl]-4,6-dimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4-dimethyl-6-[(methyloxy)ethanimidoyl]phenyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophenyl)-carbonyl]amino}-2,4,6-trimethylphenyl-N,N-dimethylsulfamat, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-[(cyclopropylmethyl)-oxy]-2,4,6-trimethylphenyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfon[yl}-N-(2,4,6-trimethyl-5-pyrimidinyl)-2-thiophencarboxamid, N-(2-Acetyl-3,4,6-trimethylphenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-cyano-3,4,6-trimethyl-phenyl)-2-thiophencarboxamid, N-(2-Chlor-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylphenyl-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)acetyl]-phenyl}-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-{[methyl(2,2-dimethylpropyl)amino]-carbonyl}phenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-N-[2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]-sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2-propylsulfonyl)-4,6-dimethylphenyl]-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-N-[2,4-dimethyl-6-(propylsulfonyl)phenyl]2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]-sulfonyl}-N-(2-ethyl-4,6-dimethylphenyl)-2-thiophencarboxamid, 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,6- dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-2-thiophencarboxamid, N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6,8-dimethyl-4-hydroxy-2-benzopyrimidinyl)thiophen-3-sulfonamid und N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-cyano-4-hydroxy-6,8-dimethylbenzo[b]pyridin-2-yl)thiophen-3-sulfonamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon.
    • 10. Die Verbindung von Fall 1, die N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl}-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarboxamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon ist.
    • 11. Ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, umfassend die Verbindung von Fall 10.
    • 12. Das Salz von Fall 11, das ein Natriumsalz ist.
    • 13. Die Verbindung von Fall 1, wobei Y1 und Y2 jeweils Stickstoff sind.
    • 14. Die Verbindung von Fall 13, wobei a und b jeweils 0 sind.
    • 15. Die Verbindung von Fall 13, wobei R5, R6 und R8 Alkyl sind; Y gleich O ist und W gleich NH ist.
    • 16. Die Verbindung von Fall 13, wobei R3 und R4 jeweils H sind und X gleich S ist.
    • 17. Die Verbindung von Fall 13, die 3-{[(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4,6-trimethyl-5-pyrimidinyl)-2-thiophencarboxamid oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon ist.
    • 18. Die Verbindung von Fall 1, wobei X gleich -C(R3)=C(R4)- ist.
    • 19. Die Verbindung von Fall 18, die die Formel VII aufweist:
      Figure 01610001
      und pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei R1 und R2 entweder (i), (ii) oder (iii) wie nachfolgend sind: (i) R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertem oder unsubstituiertem Amido und substituiertem oder unsubstituiertem Ureido, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder lineare oder verzweigte Ketten oder cyclisch sind und die Aryl-Anteile von etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist, oder (ii) R1 und R2 bilden zusammen -(CH2)n-, wobei n gleich 3 bis 6 ist; oder (iii) R1 und R2 bilden zusammen 1,3-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-); W gleich O, NH oder (CH2)z ist, wobei z gleich 0 bis 6 ist und Y gleich O, S ist oder, zusammen mit R8 und den Atomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3- bis 16- gliedrigen unsubstituierten oder substituierten cyclischen oder heterocyclischen Ring bildet; R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind zwischen Wasserstoff, Halogen, Cyano, Cyanoalkyl, C(O)R41, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Aryl oder zusammen Alkylen oder Alkenylen bilden, wobei R41 Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Alkylsulfonylalkylamino, Alkylsulfonylarylamino, Arylsulfonylalkylamino oder Arylsulfonylarylamino ist; Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind; a und b jeweils unabhängig 0 oder 1 sind; R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt sind: (i) R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, Cyano, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenylthio, Alkenylamino, Alkenyloxy, Alkenylsulfinyl, Alkenylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, (Alkyl-aminocarbonyl)alkyl, Acetoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Cyanoalkyl, Acetyl, Acetoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl, (Acetoxy)alkoxy, (Hydroxy)alkoxy, Formyl, Sulfonylchloriden, Aminosäuren, Hexosen, O-Glykosiden, Ribosen, niederem Alkyl, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)NH2, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einen primären oder sekundären Amid, O-Glykosid, einer Hexose oder Ribose, -S(O)2NH2, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acetoxyalkyl, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-niederem Alkyl, CN, Hetero aryl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)3NHR50, OS(O)2NR38R39, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, C(O)NHR50,-(CH2)xOH und -C(O)N(H)N(H)R50; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl; x und y jeweils unabhängig 0 bis 14 sind; R50 ein Substituent wie Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl ist; oder (ii) mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9, die benachbarte Kohlenstoffe an dem Ring substituieren, bilden zusammen Alkylendioxy, Alkylenthioxyoxy oder Alkylendithioxy, welches unsubstituiert oder substituiert ist durch Ersetzen eines oder mehrerer Wasserstoffe mit Halogenid, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Halogen-niederem Alkyl und die anderen von R5, R6, R7, R8 und R9 sind ausgewählt wie in (i).
    • 20. Die Verbindung von Fall 19, wobei R3, R4 und R9 gleich H sind; Y gleich O ist und W gleich NH ist.
    • 21. Die Verbindung von Fall 19, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Halogenalkyl, Halogenid, Pseudohalogenid oder Wasserstoff, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid ist.
    • 22. Die Verbindung von Fall 19, wobei R1 niederes Alkyl oder Halogenid ist und R2 niederes Alkyl ist.
    • 23. Die Verbindung von Fall 19, wobei die Verbindung die Formel VIII aufweist:
      Figure 01640001
      oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei: R1 niederes Alkyl oder Halogenid ist; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, niederes Alkyl, S(O)2NHR50 oder OS(O)2NR38R39 ist; und R8 CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C (=N-OR38)(CH2)yCH3 ist.
    • 24. Die Verbindung von Fall 23, wobei: R5 gleich Me oder Acetyl ist; R6 gleich Me, Acetyl oder 2-Oxazolyl ist; R7 gleich H, Me, OSO2NMe2, OCH2-Cyclopropyl, Hydroxy oder SO2NH-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) ist; und R8 C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, CN, C(O)N(Me)(CH2-t-Bu), SO2Me, 2-Oxazolyl, SO2-Isopropyl, SO2-n-Propyl, CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, Me, C(O)Et, Cl, n-Propyl oder Ethyl ist.
    • 25. Die Verbindung von Fall 23, wobei R5 und R6 Me sind; R7 Wasserstoff ist und R8 C(O)Me ist.
    • 26. Die Verbindung von Fall 23, die N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-acetyl-4,6-dimethylphenylaminocarbonyl)benzensulfonamid ist.
    • 27. Die Verbindung von Fall 1, wobei M gleich (CH2)z ist, wobei z gleich 0 bis 6 ist.
    • 28. Die Verbindung von Fall 27, wobei die Verbindung die Formel X aufweist:
      Figure 01650001
      oder pharmazeutisch unbedenkliche Derivate davon, wobei R1 und R2 entweder (i), (ii) oder (iii) wie nachfolgend sind: (i) R1 und R2 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, NH2, NO2, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Alkyloxy, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aryloxy, Arylamino, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Halogenaryl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, Arylcarbonyl, Formyl, substituiertes oder unsubstituiertes Amido und substituiertes oder unsubstituiertes Ureido, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Anteile von 1 bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten und entweder lineare oder verzweigte Ketten oder cyclisch sind und die Aryl-Anteile von etwa 4 bis etwa 16 Kohlenstoffatome enthalten, ausgenommen daß R2 nicht Halogenid oder Pseudohalogenid ist, oder (ii) R1 und R2 bilden zusammen -(CH2)n-, wobei n gleich 3 bis 6 ist; oder (iii) R1 und R2 bilden zusammen 1,3-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-); Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind; a und b jeweils unabhängig 0 oder 1 sind; R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig aus (i) oder (ii) wie nachfolgend ausgewählt sind: (i) R5, R6, R7, R8 und R9 sind jeweils unabhängig ausgewählt unter H, OH, NHR38, CONR38R39, NO2, Cyano, Halogenid, Pseudohalogenid, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Alkylthio, Halogenalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenylthio, Alkenylamino, Alkenyloxy, Alkenylsulfinyl, Alkenylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminocarbonyl, (Alkylaminocarbonyl)alkyl, Acetoxy, Hydroxyl, Carboxyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Cyanoalkyl, Acetyl, Acetoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkoxy, Hydroxyalkyl, (Acetoxy)alkoxy, (Hydroxy)alkoxy, Formyl, Sulfonylchloriden, Aminosäuren, Hexosen, O-Glykosiden, Ribosen, niederem Alkyl, CN, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xCH3, (CH2)xNH-niederem Alkyl, -(CH2)xC(O)NH2, einer D-, L- oder racemischen Aminosäure, einem primären oder sekundären Amid, O-Glykosid, einer Hexose oder Ribose, -S(O)2NH2, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acetoxyalkyl, -(CH2)xCOOH, -(CH2)xCH(COOH)(CH2)yCH3, CO2-niederem Alkyl, CN, Heteroaryl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3, C(=N-OR38)(CH2)yCH3, -C(O)C(O)(CH2)yCH3, -(CH2)xN(CH3)2, S(O)2NHR50, OS(O)2NR38R39, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, C(O)NHR50, -(CH2)xOH und -C(O)N(H)N(H)R50; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, x und y jeweils unabhängig 0 bis 14 sind und R50 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl ist; oder (ii) mindestens zwei aus R5, R6, R7, R8 und R9, die benachbarte Kohlenstoffe an dem Ring substituieren, bilden zusammen Alkylendioxy, Alkylenthioxyoxy oder Alkylendithioxy, welches unsubstituiert oder substituiert ist durch Ersetzen eines oder mehrerer Wasserstoffe mit Halogenid, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder Halogen-niederem Alkyl und die anderen von R5, R6, R7, R8 und R9 sind ausgewählt wie in (i).
    • 29. Die Verbindung von Fall 28, wobei: R1 Halogen oder niederes Alkyl ist; R2 niederes Alkyl ist; R5 niederes Alkyl oder -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 ist; R6 niederes Alkyl, -(CH2)xC(O)(CH2)yCH3 oder Heteroaryl ist; R7 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, niederes Alkyl, S(O)2NHR50 und OS(O)2NR38R39 ist; wobei R38 und R39 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Halogenalkyl; Alkylaryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkinyl, x und y jeweils unabhängig 0 bis 14 sind und R50 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Heteroaryl ist; R8 CONR38R39, CN, Heteroaryl, Alkylsulfonyl, (CH2)xC(O)(CH2)yCH3, Alkyl, Halogenid, Pseudohalogenid, Hydroxyalkyl, C(O)(CH2)xS(O)2(CH2)yCH3 oder C (=N-OR38)(CH2)yCH3 ist; R9 H ist; Y1 und Y2 jeweils unabhängig Kohlenstoff oder Stickstoff sind, a 1 ist, wenn Y2 Kohlenstoff ist; a 0 ist, wenn Y2 Stickstoff ist; b 1 ist, wenn Y1 Kohlenstoff ist und b 0 ist, wenn Y1 Stickstoff ist.
    • 30. Die Verbindung von Fall 29, wobei Y1 und Y2 Kohlenstoff sind; a und b jeweils 1 sind; R5, R6 und R8 niederes Alkyl sind und R7 gleich H oder SO2NHR50 ist, wobei R50 Heteroaryl ist.
    • 31. Die Verbindung von Fall 28, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzyl)benzo[b]thiophen-3-sulfonamid und N-(4-Chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)aminosulfonyl-2,4,6-trimethylbenzyl)benzo[b]thiophen-3-sulfonamid.
    • 32. Ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz der Verbindung von Fall 1.
    • 33. Das Salz von Fall 32, das ein Natriumsalz ist.
    • 34. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung von Fall 1 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats davon in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wobei die Menge wirksam ist zum Verbessern der Symptome einer durch Endothelin vermittelten Krankheit.
    • 35. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung von Fall 10 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats davon in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wobei die Menge wirksam ist zum Verbessern der Symptome einer durch Endothelin vermittelten Krankheit.
    • 36. Die Zusammensetzung von Fall 34, die für die Verabreichung als Einzel- oder Mehrfachdosierung formuliert ist.
    • 37. Die Zusammensetzung von Fall 35, die für die Verabreichung als Einzel- oder Mehrfachdosierung formuliert ist.
    • 38. Ein Erzeugnis, umfassend Verpackungsmaterial und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon von Fall 1, die innerhalb des Verpackungsmaterials enthalten sind, wobei die Verbindung wirksam ist zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, Verbesserung der Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung oder Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 10 μM und das Verpackungsmaterial ein Etikett einschließt, aus dem hervorgeht, daß das Sulfonamid oder das Derivat davon zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, zur Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen Endothelin-Rezeptor oder zur Behandlung einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verwendet wird.
    • 39. Ein Erzeugnis, umfassend Verpackungsmaterial und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Derivat davon von Fall 10, die innerhalb des Verpackungsmaterials enthalten sind, wobei die Verbindung wirksam ist zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, der Verbesserung der Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung oder der Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 10 μM und das Verpackungsmaterial ein Etikett einschließt, aus dem hervorgeht, daß das Sulfonamid oder das Derivat davon zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, zur Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an einen Endothelin-Rezeptor oder zur Behandlung einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verwendet wird.
    • 40. Ein Verfahren für die Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Krankheiten, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung von Fall 1 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats davon an eine Person, wobei die wirksame Menge ausreichend ist, eines oder mehrere der Symptome der Krankheit zu verbessern.
    • 41. Ein Verfahren für die Behandlung von Durch Endothelin vermittelten Krankheiten, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung von Fall 10 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Derivats davon an eine Person, wobei die wirksame Menge ausreichend ist, eines oder mehrere der Symptome der Krankheit zu verbessern.
    • 42. Das Verfahren von Fall 40, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der aus Hypertonie, Herzkreislaufkrankheiten, Herzkrankheiten einschließlich Herzinfarkt, pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen, erythropoietinvermittelter Hypertonie, Atemwegskrankheiten und entzündlichen Krankheiten einschließlich Asthma, Bronchokonstriktion, ophthalmologischen Krankheiten einschließlich Glaukom und unzureichender Durchblutung der Netzhaut, gastroenteralen Krankheiten, Nierenversagen, Endotoxinschock, Menstruationsstörungen, mit einer Entbindung im Zusammenhang stehenden Leiden, Wunden, Laminitis, erektiler Dysfunktion, Menopause, Osteoporose und metabolischen Knochenerkrankungen, klimakterischen Störungen einschließlich Hitzewallungen, anormalen Gerinnungsmustern, urogenitalen Beschwerden und einem erhöhten Vorkommen von Herzkreislaufkrankheiten, und anderen mit der Abnahme der Eierstockfunktion in Frauen mittleren Alters assoziierten Erkrankungen, Präeklampsie, Steuerung und Management der Wehen während der Schwangerschaft, durch Stickoxid abgeschwächte Erkrankungen, anaphylactischem Schock, hämorrhagischem Schock und durch das Immunsystem unterdrückende Mittel vermittelter renaler Vasokonstriktionr bestehenden Gruppe.
    • 43. Das Verfahren von Fall 41, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der aus Hypertonie, Herzkreislaufkrankheiten, Herzkrankheiten einschließlich Herzinfarkt, pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen, erythropoietinvermittelter Hypertonie, Atemwegskrankheiten und entzündlichen Krankheiten einschließlich Asthma, Bronchokonstriktion, ophthalmologischen Krankheiten einschließlich Glaukom und unzureichender Durchblutung der Netzhaut, gastroenteralen Krankheiten, Nierenversagen, Endotoxinschock, Menstruationsstörungen, mit einer Entbindung im Zusammenhang stehenden Leiden, Wunden, Laminitis, erektiler Dysfunktion, Menopause, Osteoporose und metabolischen Knochenerkrankungen, klimakterischen Störungen einschließlich Hitzewallungen, anormalen Gerinnungsmustern, urogenitalen Beschwerden und einem erhöhten Vorkommen von Herzkreislaufkrankheiten, und anderen mit der Abnahme der Eierstockfunktion in Frauen mittleren Alters assoziierten Erkrankungen, Präeklampsie, Steuerung und Management der Wehen während der Schwangerschaft, durch Stickoxid abgeschwächte Erkrankungen, anaphylactischem Schock, hämorrhagischem Schock und durch das Immunsystem unterdrückende Mittel vermittelter renaler Vasokonstriktion bestehenden Gruppe.
    • 44. Das Verfahren von Fall 42, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma und entzündlichen Krankheiten.
    • 45. Das Verfahren von Fall 42, wobei die Krankheit ein Glaukom ist.
    • 46. Das Verfahren von Fall 43, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Asthma und entzündlichen Krankheiten.
    • 47. Das Verfahren von Fall 43, wobei die Krankheit ein Glaukom ist.
    • 48. Ein Verfahren zum Inhibieren der Bindung eines Endothelinpeptids an einen EndothelinA-(ETA-) oder EndothelinB-(ETB-)Rezeptor, umfassend das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung von Fall 1 oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Derivat davon, wobei: das Kontaktieren beeinflußt wird vor, gleichzeitig mit oder im Anschluß an das Kontaktieren des Rezeptors mit dem Endothelinpeptid.
    • 49. Ein Verfahren zum Inhibieren der Bindung eines Endothelinpeptids an einen EndothelinA-(ETA-) oder EndothelinB-(ETB-)Rezeptor, umfassend das Kontaktieren des Rezeptors mit einer Verbindung von Fall 10 oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Derivat davon, wobei: das Kontaktieren beeinflußt wird vor, gleichzeitig mit oder im Anschluß an das Kontaktieren des Rezeptors mit dem Endothelinpeptid.
    • 50. Ein Verfahren zum Verändern der Durch Endothelin vermittelten Aktivität, umfassend das Kontaktieren eines Endothelin-Rezeptors mit einer Verbindung von Fall 1 oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Derivat davon.
    • 51. Ein Verfahren zum Verändern der Durch Endothelin vermittelten Aktivität, umfassend das Kontaktieren eines Endothelin-Rezeptors mit einer Verbindung von Fall 10 oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Derivat davon.
    • 52. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Fall 34, wobei der pharmazeutisch unbedenkliche Träger eine Natriumphosphat-Pufferlösung umfaßt, die einen Zucker enthält.
    • 53. Die pharmazeutische Formulierung von Fall 52, wobei die Verbindung ein pharmazeutisch unbedenkliches Alkalimetallsalz ist.
    • 54. Ein lyophilisiertes Pulver, umfassend ein Salz der Verbindung von Fall 1.
    • 55. Das lyophilisierte Pulver von Fall 54, dargestellt durch einen Prozeß, umfassend: (a) Auflösen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der Sulfonamid-Verbindung in einer Natriumphosphat-Pufferlösung, die einen Zucker oder ein Kohlenhydrat enthält; (b) Sterilfiltrieren der resultierenden Lösung; und (c) Lyophilisieren der filtrierten Lösung unter Standardbedingungen, um ein steriles Pulver zu erzeugen.
    • 56. Das Pulver von Fall 55, wobei der Zucker oder das Kohlenhydrat Dextrose enthält.
    • 57. Ein Erzeugnis, umfassend Verpackungsmaterial und in dem Verpackungsmaterial enthalten das Pulver von Fall 54, wobei die Verbindung die Wirkungen von Endothelin antagonisiert, die Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung bessert oder die Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 1 μM inhibiert und das Verpackungsmaterial ein Etikett einschließt, aus dem hervorgeht, daß das Sulfonamid oder das Salz davon zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, zum Inhibieren der Bindung von einem Endothelinpeptid an einen Endothelin-Rezeptor oder zur Behandlung einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verwendet wird.
    • 58. Eine Kombination, umfassend: ein steriles Fläschchen, das die pharmazeutische Formulierung von Fall 54 enthält.
    • 59. Die Kombination von Fall 58, wobei das sterile Fläschchen eine für die Einzeldosisverabreichung bestimmte Menge des Pulvers enthält.
    • 60. Die Kombination von Fall 58, wobei das sterile Fläschchen auch eine Menge an sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält und die Endkonzentration des Sulfonamidnatriumsalzes zwischen etwa 1 und 250 mg/mL liegt.
    • 61. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Fall 34, die als eine Tablette oder Kapsel formuliert ist.
    • 62. Die Zusammensetzung von Fall 61, weiterhin umfassend eine magensaftresistente Beschichtung.
    • 63. Die Zusammensetzung von Fall 61, wobei die Beschichtung ausgewählt ist aus Celluloseacetatphthalat, Polyethylenglykol, Polyoxyethylensorbitan, Rizinusöl, Ethylcellulose-pseudolatex, Salicylsäurephenylester, Stearinsäure-n-butylester, Stearinsäure und Karnaubawachs.
    • 64. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Fall 35, wobei der pharmazeutisch unbedenkliche Träger eine Natriumphosphat-Pufferlösung umfaßt, die einen Zucker enthält.
    • 65. Die pharmazeutische Formulierung von Fall 64, wobei die Verbindung ein pharmazeutisch unbedenkliches Alkalimetallsalz ist.
    • 66. Ein lyophilisiertes Pulver, umfassend ein Salz der Verbindung von Fall 10.
    • 67. Das lyophilisierte Pulver von Fall 66, dargestellt durch einen Prozeß, umfassend: (a) Auflösen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der Sulfonamid-Verbindung in einer Natriumphosphat-Pufferlösung, die einen Zucker oder ein Kohlenhydrat enthält; (b) Sterilfiltrieren der resultierenden Lösung; und (c) Lyophilisieren der filtrierten Lösung unter Standardbedingungen, um ein steriles Pulver zu erzeugen.
    • 68. Das Pulver von Fall 67, wobei der Zucker oder das Kohlenhydrat Dextrose enthält.
    • 69. Ein Erzeugnis, umfassend Verpackungsmaterial und in dem Verpackungsmaterial enthalten das Pulver von Fall 66, wobei die Verbindung die Wirkungen von Endothelin antagonisiert, die Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung bessert oder die Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50-Wert von weniger als etwa 1 μM inhibiert und das Verpackungsmaterial ein Etikett einschließt, aus dem hervorgeht, daß das Sulfonamid oder das Salz davon zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, zum Inhibieren der Bindung von einem Endothelinpeptid an einen Endothelin-Rezeptor oder zur Behandlung einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verwendet wird.
    • 70. Eine Kombination, umfassend: ein steriles Fläschchen, das die pharmazeutische Formulierung von Satz 66 enthält.
    • 71. Die Kombination von Satz 70, wobei das sterile Fläschchen eine für die Einzeldosisverabreichung bestimmte Menge des Pulvers enthält.
    • 72. Die Kombination von Satz 70, wobei das sterile Fläschchen auch eine Menge an sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält und die Endkonzentration des Sulfonamidnotriumsalzes zwischen etwa 1 und 250 mg/mL liegt.
    • 73. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Satz 35, die als eine Tablette oder Kapsel formuliert ist.
    • 74. Die Zusammensetzung von Satz 73, weiterhin umfassend eine magensaftresistente Beschichtung.
    • 75. Die Zusammensetzung von Satz 73, wobei die Beschichtung ausgewählt ist aus Celluloseacetatphthalat, Polyethylenglykol, Polyoxyethylensorbitan, Rizinusöl, Ethylcellulose-pseudolatex, Salicylsäurephenylester, Stearinsäure-n-butylester, Stearinsäure und Karnaubawachs.

Claims (25)

  1. N-(2-Acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiophencarbonsäureamid und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
  2. Pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindung nach Anspruch 1.
  3. Salz nach Anspruch 2, bei dem es sich um ein Natriumsalz handelt.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, formuliert für die Einzeldosisverabreichung.
  6. Erzeugnis, umfassend Verpackungsmaterial und im Verpackungsmaterial enthalten eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei die Verbindung die Wirkungen von Endothelin antagonisiert, die Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung bessert oder die Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50 von weniger als etwa 10 μM inhibiert und das Verpackungsmaterial ein Etikett einschließt, aus dem hervorgeht, daß die Verbindung bzw. das Salz davon zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, zum Inhibieren der Bindung von Endothelin an einen ET-Rezeptor oder zur Behandlung einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verwendet wird.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von durch Endothelin vermittelten Krankheiten.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der aus Hypertonie, Herzkreislaufkrankheiten, Herzkrankheiten einschließlich Herzinfarkt, pulmonaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen, erythropoietinvermittelter Hypertonie, Atemwegskrankheiten und entzündlichen Krankheiten einschließlich Asthma, Brochokonstriktion, ophthalmologischen Krankheiten einschließlich Glaukom und unzureichender Durchblutung der Netzhaut, gastroenteralen Krankheiten, Nierenversagen, Endotoxinschock, Menstruationsstörungen, mit einer Entbindung im Zusammenhang stehenden Leiden, Wunden, Laminitis, erektiler Dysfunktion, Menopause, Osteoporose und metabolischen Knochenerkrankungen, klimakterischen Störungen einschließlich Hitzewallungen, anormalen Gerinnungsmustern, urogenitalen Beschwerden und einem erhöhten Vorkommen von Herzkreislaufkrankheiten, und anderen mit der Abnahme der Eierstockfunktion in Frauen mittleren Alters assoziierten Störungen, Präeklampsie, Steuerung und Management der Wehen während der Schwangerschaft, durch Stickoxid abgeschwächten Erkrankungen, anaphylactischem Schock, hämorrhagischem Schock und durch das Immunsystem unterdrückende Mittel vermittelter renaler Vasokonstriktion bestehenden Gruppe.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der aus pulmonaler Hypertonie, Asthma und entzündlichen Krankheiten bestehenden Gruppe.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der Krankheit um Glaukom handelt.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung bei der Inhibierung der Bindung eines Endothelinpeptids an den EndothelinA-(ETA-) oder EndothelinB-(ETB-)Rezeptor.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung bei der Veränderung der durch den Endothelinrezeptor vermittelten Aktivität.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der pharmazeutisch unbedenkliche Träger eine zuckerhaltige Natriumphosphat-Pufferlösung umfaßt.
  14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Verbindung um ein pharmazeutisch unbedenkliches Alkalisalz handelt.
  15. Lyophilisiertes Pulver, enthaltend ein Salz der Verbindung nach Anspruch 1.
  16. Lyophilisiertes Pulver, hergestellt durch ein Verfahren, bei dem man: (a) ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz der Verbindung nach Anspruch 1 in einer Zucker oder ein Kohlenhydrat enthaltenden Natriumphosphat-Pufferlösung löst; (b) die auf diese Weise erhaltene Lösung steril filtriert und (c) die filtrierte Lösung unter Standardbedingungen lyophilisiert und so ein steriles Pulver gewinnt.
  17. Pulver nach Anspruch 16, wobei der Zucker bzw. das Kohlenhydrat Dextrose enthält.
  18. Erzeugnis, umfassend Verpackungsmaterial und in dem Verpackungsmaterial enthalten das Pulver nach Anspruch 15, wobei die Verbindung die Wirkungen von Endothelin antagonisiert, die Symptome einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung bessert oder die Bindung eines Endothelinpeptids an einen ET-Rezeptor mit einem IC50 von weniger als etwa 1 μM inhibiert und das Verpackungsmaterial ein Etikett einschließt, aus dem hervorgeht, daß die Verbindung bzw. das Salz davon zur Antagonisierung der Wirkungen von Endothelin, zum Inhibieren der Bindung von Endothelin an einen ET-Rezeptor oder zur Behandlung einer durch Endothelin vermittelten Erkrankung verwendet wird.
  19. Kombination, enthaltend: eine das lyophilisierte Pulver nach Anspruch 15 enthaltende sterile Ampulle.
  20. Kombination nach Anspruch 19, wobei die sterile Ampulle eine für eine Einzeldosisverabreichung bestimmte Menge des Pulvers enthält.
  21. Kombination nach Anspruch 19, wobei die sterile Ampulle ebenfalls eine Menge an sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält und die Endkonzentration des Sulfonamidnatriumsalzes zwischen etwa 1 und 250 mg/ml liegt.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, formuliert als Tablette oder Kapsel.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, weiterhin umfassend eine magensaftresistente Beschichtung.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei die Beschichtung ausgewählt ist aus Celluloseacetatphthalat, Polyethylenglykol, Polyoxyethylensorbi tan, Rizinusöl, Ethylcellulose-pseudolatex, Salicylsäurephenylester, Stearinsäure-n-butylester, Stearinsäure und Karnaubawachs.
  25. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch Endothelin vermittelten Erkrankungen.
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WO (1) WO2001049685A2 (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
ES2241133T3 (es) 1997-04-28 2005-10-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina.
IL150311A0 (en) 1999-12-31 2002-12-01 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
PT1471054E (pt) 2002-01-11 2009-09-23 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de aminoálcool ou derivado de ácido fosfónico e composição medicinal que os contém
US7205307B2 (en) * 2002-02-14 2007-04-17 Icagen, Inc. Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
WO2004043917A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
US7910617B2 (en) 2004-02-24 2011-03-22 Sankyo Company, Limited Method for suppressing the number of peripheral blood lymphocytes using an amino alcohol compound
PL1817301T3 (pl) * 2004-11-22 2012-08-31 Lilly Co Eli Związki wzmacniające receptory glutaminianu
DK1928409T3 (da) * 2005-09-12 2012-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Stabil farmaceutisk sammensætning omfattende pyrimidin-sulfamid
EP1996162A2 (de) * 2006-03-13 2008-12-03 Encysive Pharmaceuticals, Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von diastolischer herzinsuffizienz
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
US20090318704A1 (en) * 2006-08-04 2009-12-24 Reichwein John F Processes for the Preparation of N-(2-Acetyl-4,6-Dimethylphenyl)-3--2-Thiophenecarboxamide
MX2009001129A (es) * 2006-08-04 2009-03-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Polimorfos de n-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4-dimetil-5-iso xazolil)-amino]sulfonil}-2-tiofeno-carboxamida.
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
US7863308B2 (en) 2007-04-10 2011-01-04 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted thiophenes
KR100860539B1 (ko) * 2007-05-11 2008-09-26 한국화학연구원 아미노싸이오펜 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
BRPI0812966A2 (pt) * 2007-06-25 2017-05-16 Encysive Pharmaceuticals Inc formulações de n-(2-acetil-4,6-dimetilfenil)-3-{[(3,4 dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil}-2-tiofenocarboxamida
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
KR101933251B1 (ko) * 2012-01-31 2018-12-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 시탁센탄 유도체
KR101197618B1 (ko) * 2012-03-13 2012-11-07 한국화학연구원 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
CA3217189A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Alchemedicine, Inc. Compound, endothelin a receptor antagonist and pharmaceutical composition
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
ES462774A1 (es) * 1977-09-29 1978-05-16 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de nuevos ftalil derivados de sulfamidas.
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
WO1991015479A1 (en) 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
DE69212011T2 (de) 1991-02-15 1997-01-09 Takeda Chemical Industries Ltd Endothelin Antagoniste
TW270116B (de) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
AU669866B2 (en) 1991-11-05 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (de) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
JPH09501920A (ja) 1993-08-19 1997-02-25 ワーナー−ランバート・コンパニー 非ペプチドエンドセリンアンタゴニスト▲ｉ▼
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
PT799206E (pt) 1994-12-20 2003-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de aril- e heteroaril-sulfonamida processo para a sua preparacao e sua utilizacao como antagonistas da endotelina
JP3233642B2 (ja) * 1995-04-04 2001-11-26 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
ATE201202T1 (de) 1995-12-20 2001-06-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6133263A (en) 1996-04-10 2000-10-17 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
AU2529297A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ES2241133T3 (es) * 1997-04-28 2005-10-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Sulfamidas para el tratamiento de los trastornos inducidos por la endotelina.
IL150311A0 (en) 1999-12-31 2002-12-01 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

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