CZ20022293A3 - Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu - Google Patents

Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20022293A3
CZ20022293A3 CZ20022293A CZ20022293A CZ20022293A3 CZ 20022293 A3 CZ20022293 A3 CZ 20022293A3 CZ 20022293 A CZ20022293 A CZ 20022293A CZ 20022293 A CZ20022293 A CZ 20022293A CZ 20022293 A3 CZ20022293 A3 CZ 20022293A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
endothelin
compound
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Application number
CZ20022293A
Other languages
English (en)
Inventor
Chengde Wu
George W. Holland
Natalie Blok
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of CZ20022293A3 publication Critical patent/CZ20022293A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin, které pozměňují . aktivitu endothelinové skupiny peptidů. Zejména se týká použití sulfonamidů a sulfonamidových derivátů jako agonistů a antagonistů endothelinu.
Nárokuje se priorita oproti US předběžné přihlášce č. 60/174 104 autorů Wu a kol., podané 31. prosince 1999, nazvané Sulfonamides and derivátives thereof that modulate the activity of endothelin. Pro účely v USA a tam, kde je to vhodné, se zde předmět této provizorní přihlášky zahrnuje v plném rozsahu.
Dosavadní stav techniky
Cévní endotheliální tkáň uvolňuje řadu vazoaktivních látek včetně vazokonstrikčního peptidu odvozeného od endothelu, endothelinu (ET) [viz například Vanhoutte a kol., Annual Rev. Physiol. , 48., 307-320 (1986), Furchgott a Zawadski, Nátuře, 288. 373-376 (1980)]. Endothelin, který byl původně identifikován v supernatantu kultury buněk endothelu aorty vepře [viz Yanagisawa a kol., Nátuře, 332. 411-415 (1988)], je účinným vazokonstrikčním peptidem tvořeným 21 aminokyselinou. Je znám jako vysoce účinná vazopresorická látka a tvoří se řadou buněčných typů včetně buněk endothelu průdušnice, ledvin a mozku. Endothelin se připravuje jako prekurzor preproendothelin o 200 a 300 aminokyselinách, který obsahuje signální sekvenci, štěpící se endogenní proteasou s obdržením peptidu o 38 (u lidí) nebo 39 (u vepřů) ami• ·
2;
nokyselinách. Tento meziprodukt nazývaný velký endothelin se zpracovává in vivo na zralou biologicky aktivní formu předpokládaným enzymem přeměňujícím endothelin (ECE), který se ukazuje být metal-dependentní neutrální proteasou [viz například Kashiwabara a kol., FEBS Lttrs., 247, 337-340 (1989)] . Pro vyvolání fyziologických odpovědí se vyžaduje štěpení [viz například von Geldern a kol., Peptide Res., 4, 32-35 (1991)]. V buňkách endothelu aorty vepře se meziprodukt o 39 aminokyselinách, velký endothelin, hydrolyzuje v místě vazby Trp21-Val22 s obdržením endothelinu-1 a C-terminálního fragmentu. Podobné štěpení nastává v lidských buňkách u meziproduktu o 38 aminokyselinách. Byly identifikovány tři odlišné isopeptidy endothelinu, endothelin-l, endothelin-2 a endothelin-3, které vykazují mohut nou vazokonstrikční aktivitu.
Skupina tří isopeptidů, endothelinu-1, endothelinu-2 a endothelinu-3, se kóduje skupinou tří genů [viz Inoue a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 86, 2863-2867 (1989), viz též Saida a kol., J. Biol. Chem., 264, 14613-14616 (1989)]. Nukleotidové sekvence tři lidských genů se ve vyso ké míře zachovávají v oblasti kódující zralé peptidy o 21 aminokyselině a C-termínální podíly peptidů jsou identické. Endothelin-2 je (Trp6, Leu7) endothelin-1 a endothelin-3 je (Thr2, Phe4, Thr5, Tyr6, Lys7, Tyr14) endothelin-1. Tyto peptidy jsou tedy ve vysoké míře zachované při C-terminálních koncích. Uvolňování endothelinů z pěstovaných buněk en dothelu se moduluje řadou chemických a fyzikálních stimulů a ukazuje se regulace na úrovni transkripce a/nebo translace. Exprese genového kódování endothelinu-1 se zvyšuje chemickými podněty včetně adrenalinu thrombinu a Ca2* ionoforu Tvorba a uvolňování endothelinu z endothelu se stimuluje angiotensinem II, vazopresinem, endotoxinem, cyklosporinem a dalšími faktory [viz Brooks a kól., Eur. J. Pharm., 194. 115-117 (1991)] a inhibuje se oxidem dusnatým. Ukazuje se, že endotheliální buňky vylučují krátkodobé relaxační faktory odvozené od endothelu (EDRF) včetně oxidu dusnatého a příbuzných látek [Palmer a kol., Nátuře, 327, 524-526 (1987)] při stimulaci vazoaktivními prostředky, jako je acetylcholin a bradykinin. Vazokonstrikce vyvolaná endothelinem se též zeslabuje atriálním natriuretickým peptidem (ANP).
Endothelinové peptidy vykazují četné biologické aktivity in vitro a in vivo. Endothelin vyvolává silnou a přetrvávající vazokonstrikci in vivo u krys a v izolovaných preparátech hladkého svalstva cév. Rovněž vyvolává uvolňování eikosanoidů a relaxačního faktoru odvozeného od endothelu (EDRF) z promývaných vaskulárních systémů. Intravenózní podání endothelinu-1 a přídavek in vitro k vaskulárním a dalším tkáním hladkého svalstva poskytuje dlouhodobé presorické účinky respektive kontrakci [viz například Bolger a kol., Can. J. Physiol. Pharmacol., 69, 406-413 (1991)]. V izolovaných vaskulárních proužcích je například endothelin-1 vysoce účinným. (EC = 4 x 10”10 Μ), pomalu působícím, avšak přetrvávajícím kontraktilním prostředkem. In vivo zvyšuje jednotlivá dávka krevní tlak v průběhu zhruba 20 až 30 min. Vazokonstrikce vyvolaná endothelinem se neovlivňuje antagonisty známých neurotransmiterů nebo hormonálních faktorů, avšak ruší se antagonisty kanálů vápenatých iontů. Účinek antagonistů kanálů vápenatých iontů je však nejpravděpodobněji výsledkem inhibice přítoku vápenatých iontů, nebot tento přítok se požaduje pro dlouho přetrvávající kontraktilní odpověď na endothelin.
Endothelin rovněž zprostředkovává uvolňování reninu, stimuluje uvolňování ANP a vyvolává pozitivní inotropní pů-
sobení v atriu morčat. V plicích působí endothelin-1 jako účinný bronchokonstrikční prostředek [Maggi a kol i, Eur. J. Pharmacol., 160. 179-182 (1989)]. Endothelin zvyšuje renální vaskulární odpor, snižuje průtok krve ledvinami a snižuje glomerulární filtrační průtok. Je účinným mitogenem pro glomerulární mesangiální buňky a spouští v těchto buňkách, fosfoinostidovou kaskádu [Simonson a kol., J. Clin. Invest.,
85, 790-797 (1990) ] .
Existují specifická vazebná místa o vysoké afinitě (disociační konstanty v rozmezí 2 až 6 x 10_1θ M) pro endotheliny ve vaskulárním systému a v dalších tkáních včetně střeva, srdce, plic, ledvin, sleziny, nadledvinek a mozku. Vazba se neinhibuje katecholaminy, vazoaktivními peptidy, neurotoxiny či antagonisty kanálů vápenatých iontů. Endothelin se váže a interaguje s receptorovými místy, která jsou odlišná od ostatních autonomních receptorů a kanálů vápenatých iontů závislých na potenciálu. Kompetitivní vazebné studie ukazují na existenci více skupin receptorů s různými afinitami k endothelinovým isopeptidům. Sarafatoxiny, skupina peptidovych toxinů z hadího jedu Atractaspis eingadensis, který způsobuje závažné koronární vazospasmy u oběti hadího kousnutí, vykazují strukturní a funkční homologii s endothelinem-l a váží se kompetitivně na tytéž srdeční membránové receptory [Kloog a kol., Trends Pharmacol. Sci., 10, 212-214 (1989)] .
Byly identifikovány dva odlišné endothelinové receptory označované ET^ a ETb a klony DNA kódující každý receptor [Arai a kol., Nátuře, 348, 730-732 (1990), Sakurai a kol., Nátuře, 348. 732-735 (1990)]. Na základě sekvencí aminokyselin proteinů kódovaných klonovanou DNA se ukazuje, že každý receptor obsahuje 7 transmembránových domén a vyka• i > > * ' » >
i-
zuje strukturní podobnost membránových proteinů spojených s G-proteinem. V řadě tkání byla detekována mesengerová ribonukleová kyselina kódující oba detektory v různých tkáních včetně srdce, plic, ledvin a mozku. Distribuce dílčích typů receptoru je tkáňově specifická [Martin a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 162. 130-137 (1989)]. Receptory ET^ se ukazuji být selektivními pro endothelin-l a převládají v kardiovaskulárních tkáních. ETb receptory převládají v jiných než kardiovaskulárních tkáních včetně centrální nervové soustavy a ledvin a interagují se třemi endothelínovými isopeptidy [Sakurai a kol., Nátuře, 348. 732-734 (1990)]. Navíc se vyskytují ET^ receptory ve vaskulárním hladkém svalstvu a souvisejí s vazokonstrikcí a s kardiovaskulárními, renálními a centrálně nervovými chorobami, zatímco receptory ETb se vyskytují ve vaskulárním endothelu a souvisejí s vazodilatací [Takayanagi a kol., FEBS Lttrs., 282. 103-106 (1991)] a ukazují souvislost s bronchokonstrikčními poruchami.
Působením distribuce typů receptorů a diferenciální afinity každého isopeptidu ke každému typu receptoru se aktivita endothelinových isopeptidů v různých tkáních liší. Například endothelin-l inhibuje vazbu endothelinu-1 značeného radionuklidem 12 51 v kardiovaskulárních tkáních čtyřicetkrát až sedmsetkrát účinněji než endothelin-3. Vazba endothelinu-l značeného radionuklidem 125I v jiných než kardiovaskulárních tkáních, jako jsou tkáně ledvin, nadledvinek a mozečku, se inhibuje stejnou měrou endothelinem-1 i endothelinem-3, což ukazuje, že receptory E±ý převládají v kardiovaskulárních tkáních a receptory ETb převládají v jiných než kardiovaskulárních tkáních.
Hladiny endothelinu v krevní plazmě jsou u určitých —
chorobných stavů zvýšené (viz například mezinárodni přihlášku PCT WO 94/27979 a US patent č. 5 382 569, jejichž popisy se zde zahrnují jako celek formou odkazu). Hladiny endothelinu-1 v krevní plazmě u zdravých jednotlivců zjišťované radioimúnoeseji (RIA) jsou okolo 0,26 až 5 pg/ml. Hladiny v krevní plazmě endothelinu-1 a jeho prekurzoru velkého endothelinu, jsou zvýšené při šoku, infarktu myokardu, vazospastické angině pectoris, selhání ledvin a při různých poruchách pojivových tkáních. U pacientů, kteří se podrobují hemodialýze nebo transplantaci ledvin, nebo u těch, kteří utrpěli kardiogenní šok, infarkt myokardu nebo plicní hypertenzi, se popisují hladiny až 35 pg/ml [viz Stewart a kol., Annals Internal Med., 114. 464-469 (1991)]. Jelikož je pravděpodobné, že endothelin je spíše lokálním než systémovým regulačním faktorem,' je pravděpodobné, že hladiny endothelinu na rozhraní endothelu s hladkým svalstvem jsou mnohem vyšší než hladiny v krevním oběhu.
Zvýšené hladiny endothelinu se též nalézají u pacientů s ischemickou srdeční chorobou [Yasuda a kol., Amer.
Heart J., 119. 801-806 (1990), Ray a kol., Br. Heart J.,
67, 383-386 (1992)], Imunoreaktivita endothelinu v krevním oběhu a ve tkáních se zvyšuje více než dvakrát u pacientů s pokročilou aterosklerózou [Lerman a kol., New Engl. J. Med., 325. 997-1001 (1991)]. Zvýšená imunoreaktivita endothelinu též souvisí s Buergerovou chorobou [Kanno a kol., J. Amer. Med. Assoc., 264, 2868 (1990)] a s Raynaudovým syndromem [Zamora a kol., Lancet, 336. 1144-1147 (1990)]. Zvýšené hladiny endothelinu v krevním oběhu lze pozorovat u pacientů po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) [Tahara a kol., Metab. Clin. Exp., 40, 1235-1237 (1991), Sanjay a kol., Circulation, 84, (Suppl. 4), 726 (1991)] a u jednotlivců [Miyauchi a kol., Jpn. J. Pharmacol., 58.
279P, Stewart a kol., Ann. Internal Medicine, 114, 464-469 (1991)] s plicní hypertenzí. Existují tedy klinické humánní údaje potvrzující korelaci mezi zvýšenými hladinami endothelinu a četnými chorobnými stavy.
Agonisté a antagonisté endothelinu
Jelikož endothelin souvisí s určitými chorobnými stavy a účastní se četných fyziologických účinků, jsou zajímavé sloučeniny, které mohou interferovat s aktivitami souvisejícími s endothelinem nebo je mohou zesilovat, jako je tomu při interakci s receptorem endothelinu a vazokonstrikčni aktivitě. Byly identifikovány sloučeniny vykazující antagonistickou aktivitu vůči endothelinu. Například fermentační produkt Streptomyces misakiensis označený BE-18257B lze identifikovat jako antagonistu receptorů ET^. BE-18257B je cyklický pentapeptid, cyklo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lIe-L-Leu-D-Trp), inhibující vazbu endothelinu-1 značeného v kardiovaskulárních tkáních způsobem závislým na koncentraci (IC 1,4 μΜ v hladkém svalstvu aorty, 0,8 μΜ v membránách komor a 0,5 μΜ v kultuře buněk hladkého svalstva aorty) , avšak neinhibuje vazbu na receptory ve tkáních, ve kterých převládají receptory ETb při koncentracích až 100 μΜ. Lze připravit cyklické pentapeptidy příbuzné BE-18257B, jako je cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), které vykazují aktivitu jako ET^ receptoroví antagonisté [viz US patent č.
114 918, Ishikawa a kol., viz též EP Al 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd (7. října 1991)]. Studie stanovující inhibici vazby endothelinu-1 na endothelin-specifické receptory těmito-cyklickými peptidy ukazují, že se tyto cyklické peptidy přednostně vážou na ET^ receptory. Lze též identifikovat další peptidové a nepeptidové ET^ antagonisty (viz například 5 352 800, 5 334 598, 5 352 659, 5 248 807,
240 910, 5 198 548, 5 187 195, 5 082 838). Ty zahrnují další cyklické pentapeptidy, acyltripeptidy, hexapeptidové analogy, určité antrachinonové deriváty, indankarboxylové kyseliny, určité N-pyrimidinylbenzensulfonamidy, určité benzensulfonamidy a určité naftalensulfonamidy [Nakajima a kol., J. Antibiot., 44, 1348-1356 (1991), Miyata a kol.,
J. Antibiot., 45, 74-78 (1992), Ishikawa a kol., J. Med. Chem.,-35, 2139-2142 (1992), US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP Al 0 569 193, EP Al 0 558 258, EP Al 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd (7. října 1991), kanadská patentová přihláška 2 067 288, kanadská patentová přihláška 2 071 193, US patent č. 5 208 243, US patent č.
270 313, US patent č. 5 612 359, US patent č. 5 514 696,
US patent č. 5 378 715, Cody a kol., Med. Chem. Res., 3, 154-162 (1993), Miyata a kol., J. Antibiot., 45, 1041-1046 (1992), Miyata a kol., J. Antibiot., 45, 1029-1040 (1992),
Fujimoto a kol., FEBS Lett., 305, 41-44 (1992), Oshashi a kol., 45, 1684-1685 (2002), EP Al 0 496 452, Clozel a kol., Nátuře, 365. 759-761 (1993), mezinárodní patentová přihláška WO 93/08799, Nishikibe a kol., Life Sci., 52. 717-724 (1993) a Benigní a kol·., Kidney Int., 44., 440-444 (1993)]. Četné sulfonamidy, které jsou endothelinovými peptidovými antagonisty, se též popisují v US patentech č.
464 853, 5 594 021, 5 591 761, 5 571 821, 5 514 691, v mezinárodní přihlášce PCT č. 96/31492 a mezinárodní přihlášce PCT č. WO 97/27979. Obecně vykazují identifikované sloučeniny aktivity ve studiích in vitro jako antagonisté ETa při koncentracích řádu okolo 50 až 100 μΜ nebo méně. Řada těchto sloučenin rovněž vykazuje aktivitu v modelech na zvířatech in vivo.
Endothelinoví antagonisté a agonisté jako terapeutické prostředky
Uznává se, že sloučeniny vykazující aktivitu při koncentracích IC nebo EC řádu 10“ 4 nebo při nižších končentracích při standardních esejích in vitro určujících aktivitu antagonistů či agonistů endothelinu mají farmakologické využití (viz například US patent č. 5 352 800, 5 334 598,
352 659, 5 248 807, 5 240 910, 5 198 548, 5 187 195 a 5 082 838) . Díky této aktivitě se tyto sloučeniny považují za použitelné při léčení hypertenze, jako je periferní oběhové selhání, srdečního onemocnění, jako je angína pectoris, kardiomyopathie, arteriosklerózy, infarktu myokardu, plicní hypertenze, vazospasmu, vaskulární restenózy, Raynaudova syndromu, cerebrální mrtvice, jako je cerebrální arteriální spasmus, cerebrální ischemie, pozdní fáze cerebrálního spasmu po subarachnoidálním krvácení, astmatu, bronchokonstrikce renálního selhání, zejména post-ischemického renálního selhání, cyklosporinové nefrotoxicitv, jako je akutní renální selhání, kolitidy, stejně tak jako dalších zánětlivých onemocnění, endotoxického šoku způsobeného endothelinem nebo souvisejícího s endothelinem a dalších onemocnění, ve kterých hraje endothelin svou úlohu.
Vzhledem k četným fyziologickým účinkům endothelinu a jeho souvislosti s určitými chorobami se uvažuje, že endothelin hraje kritickou úlohu v těchto patofyziologických stavech [viz například Saito a kol., Hypertension, 15. 734-738 (1990), Tomita a kol., N. Engl. J. Med., 321, 1127 (1989), Kurihara a kol., J. Kardiovasc. Pharmacol., 13 (Suppl. 5), S13-S17 (1989), Doherty, J. Med. Chem., 35, 1493-1508 (1992), Morel a kol., Eur. J. Pharmacol., 167, 427-428 (1989)]. Podrobnější znalost funkce a struktury skupiny endothelinových peptidu by měla poskytnout pohled na postup a léčení těchto stavů.
' _ ΐ ,
Aby se napomohlo dalšímu pochopení a rozvoji léčení poruch souvisejících s endothelinem nebo zprostředkovaných endothelinem, je třeba identifikovat sloučeniny, které upravují či pozměňují endothelinovou aktivitu. Identifikace sloučenin, které modulují endothelinovou aktivitu, jako jsou ty, které působí jako specifičtí antagonisté či agonisté, může nejenom pomoci objasnit funkci endothelinu, avšak může též poskytnout terapeuticky užitečné sloučeniny. Zejména by sloučeniny, které specificky interferují s interakcí endothelinových peptidů s receptory Elý nebo ETb, měly být použitelné při stanovení základních charakteristik endothelinových peptidů, měly by pomoci při určení terapeutických prostředků a měly by být použitelné jako terapeutické prostředky specifické pro choroby. Jak se poznamenává výše, mnohé sloučeniny, zejména sulfonamidové sloučeniny, jsou silnými antagonisty endothelinu a jsou proto ideálními kandidáty na klinické použití. Pro klinické použití jsou potřebné vysoce účinné sloučeniny optimalizované ohledně aktivity in vivo, stejně tak jako stabilní formulace a vhodné přípravky pro různé způsoby podávání.
Proto je předmětem tohoto vynálezu poskytnout sloučeniny, které vykazují schopnost modulovat biologickou aktivitu jednoho či více endothélinových isopeptidů a vykazovat aktivitu in vivo. Dalším předmětem je poskytnutí sloučenin použitelných jako specifičtí antagonisté endothelinu in vivo. Předmětem vynálezu je též použití sloučenin specificky interagujících s endothelinovými peptidy nebo inhibujících jejich interakci s ET^ receptory. Dalším předmětem je poskytnutí formulací těchto sloučenin použitelných pro léčení chorob zprostředkovaných endothelinem. Tyto sloučeniny by měly být použitelné jako terapeutické prostředky pro léčení
- ii:
• «* • · β ββ·
chorob a poruch zprostředkovaných endothelinem.
Podstata vynálezu
Poskytují se sulfonamidy, sulfonamidové přípravky a způsoby modulace interakce endothelinového peptidu s receptory ETa a/nebo ETq. Zejména se poskytují sulfonamidy, sulfonamidové přípravky a způsoby inhibice vazby endothelinového peptidu s receptory ET^ nebo ETq. Tyto sulfonamidy jsou substituované nebo nesubstituované thienylové, furylové, pyrrolylové a fenylové sulfonamidy.
Zvláště preferovanými sulfonamidy jsou N-isoxazolylthienylové, furylové, pyrrolylové a fenylové sulfonamidy, ve kterých je thíofenový, furanový, pyrrolový či benzenový kruh substituovaný arylovou skupinou, přednostně fenylovou skupinou, která má pouze jeden či dva vodíkové substituenty. Tyto sloučeniny vykazují znamenitou vysokou schopnost, selektivitu, účinnost, biologickou dostupnost, poločas in vivo a stabilitu ve srovnání se sloučeninami, ve kterých má arylová skupina více než dva vodíkové substituenty a přitom se u nich předchází toxikologickým účinkům souvisejícím s hydrofobní povahou. Navíc tyto sloučeniny vykazují dobré profily ve standardních testech toxicity in vitro a in vivo.
Zde se ukazuje, že pro podávání in vivo je žádoucí dosažení správného stupně hydrofilní povahy poskytovaného sulfonamidu pro snížení možných hemolytických .vlastností sloučenin. Toho se dosahuje například u sloučenin, ve kterých je arylová skupina substitující tiofenový, furanový, pyrrolový či benzenový kruh tetra-, penta- či hexasubstituovaná, přednostně tetra- nebo pentasubstituovaná. Pokud je arylová skupina tetrasubstituovaná, dává se přednost substi-
-ί*·1’ .
ΦΦ ·· φφ Φ·· tuci v polohách 1, 2, 4 a 6. Substituent v poloze 1 je připojení k thiofenovému, furanovému, pyrrolovému či benzenovému kruhu. Jeden z těchto substituentů v polohách 2, 4 nebo 6 je přednostně polární skupina, jako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oximová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, a karboxamidová skupina. Tato substituce zvyšuje aktivitu endothelínových antagonistů a hydrofilní povahu sloučenin.
Jestliže je arylová skupina substituovaná třemi nepolárními skupinami,jako jsou alkylové skupiny, konkrétněji methylovými skupinami, potom je arylová skupina přednostně penta- nebo hexasubstituovaná. V takových pentasubstituovaných arylových skupinách představuje čtvrtý substituent připojení k thiofenovému, furanovému, pyrrolovému či benzenovému kruhu a pátý substituent je přednostně polární skupina, jako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oximová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina a karboxamidová skupina. Tato substituce se preferuje pro dosažení nejvyšších hladin aktivity pro terapeutické použití.
Výše popsané typy substituce poskytují sloučeniny s dobrou biologickou dostupností, dlouhým poločasem in vivo a/nebo dobrou účinností in vivo. Vzhledem k tomuto výkladu lze další takové optimální typy substiuentů a substituenty určit empiricky pomocí vhodných zvířecích modelů.
Sloučeniny pro použití v přípravcích a způsobech, které se zde poskytují, jsou sulfonamidy obecného vzorce I
Ar2-SO -N-Arx 2 i
H (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých Arx je arylová nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním či více substituenty, včetně alkylové skupiny, arylové skupiny, substituované arylové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo halidové skupiny, nebo alkylová skupina.
Zejména je Ar1 alkylová skupina nebo pětičlenný či šestičlenný, substituovaný či nesubstituovaný, aromatický nebo heteroaromatický kruh, zejména 3- nebo 5 -isoxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, včetně 2-pyrazinylové skupiny, thiazolylová skupina, včetně 2-thiazolylové skupiny, benzothiadiazolylová skupina, včetně 2,1,3-benzothiadiazol-5-ylové skupiny, benzoxadiazolylová skupina, včetně 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylové skupiny, pyrimidinylová skupina, včetně 2-pyrimidinylové skupiny nebo substituovaná benzenová skupina, včetně aryloxy-substituovaných benzenových skupin, nebo bicyklický či tricyklický karbocyklický nebo heterocyklický systém.
Preferovanějšími skupinami Arx jsou 3- nebo 5-isoxazolylová skupina. V těchto ztělesněních mají tyto sloučeniny obecný vzorec II
(II) ve kterém R1 a R2 představují následující případy (i), (ii) nebo (iii).
(i) R3- a R2 se navzájem nezávisle zvolí z příkladů atom vodíku, aminoskupina, nitroskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, alkyloxyskupina, haloalkylová skupina, alkylsulf inylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, haloalkylová skupina, haloarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina,alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná amidoskupina, a substituovaná či nesubstituovaná ureidoskupina, ve kterých alkylové, alkenylové a alkynylové části obsahují 1 až zhruba 14 atomů uhlíku a jsou přímé, rozvětvené či cyklické a arylové části obsahují od zhruba 4 do zhruba
- 15· ·« • · • ···
atomů uhlíku s tou výjimkou, že R2 není halidová ani pseudohalidová skupina nebo (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu -(CH2)n~, ve které n je 3 až 6 nebo (iii) R1 a R2 spolu tvoří 1,3-butadienylovou skupinu (-CH=CH-CH=CH-).
V preferovaných ztělesněních se Rx a R2 navzájem nezávisle zvolí z případů alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkynylová skupina, nižší haloalkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina nebo atom vodíku s tou výjimkou, že R2 není halidová skupina.
Ve sloučeninách pro použití v prostředcích a způsobech, které se zde popisují, je Ar2 thiofenová skupina, furanová skupina, pyrrolová skupina nebo fenylová skupina obecného vzorce
ve kterém M je -C(Y)-W-, (CH ) C(Y)(CH ) to 2 (CH ) C(Y)NH2 to (CH2) (CH ) (CH=CH)(CH ) to 2 (CH ) C(Y)(CH ) NH(CH )
TO 2 s 2
99 ♦ ♦ 9» 9 • 9 9 99 9
• · 9 9 9 « 9 • • 9
• 9 • 99 9 · 9 • 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 999 9 9 99
C=N(OH)(CH ) , (CH ) C(Y)(CH=CH) NH(CH ) , CH(OH)(CH ) , x- 2 τη e 2 xr 2
CH(CH )C(Y) (CH ) , CH(CH )C(Y) (CH ) (CH=CH)(CH ) , (CH)
3¾ 2 x* 3 2 m . 2 X x^ (CH ) O nebo (CH )S(O) , kde n je 0 až 2, m, sar jsou naZ xr 2 n vzájem nezávisle 0 až 6, přednostně 0 až 3, W je atom kyslíku, skupina NH nebo skupina (CH2)z, kde z je 0 až 6, přednostně 0 až 3, přednostněji 1, a Y je atom kyslíku, atom síry nebo tvoří spolu s Rs a atomy, ke kterým se připojují, tříčlenný až šestnáctičlenný nesubstituovaný či substituovaný cyklický nebo heterocyklický kruh, přednostně pětičlenný až šestičlenný, nesubstituovaný či substituovaný, cyklický nebo heterocyklický kruh, přednostněji šestičlenný nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický kruh, M je přednostně -C(Y)-W- nebo (CH ) , z
R3 a R4 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina nebo spolu tvoří alkylenovou či alkenylenovou skupinu, ve které R4X je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina nebo arylYx a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, a a b jsou navzájem nezávisle 0 nebo 1,
R5, R6, Rv, R® a R9 se nezávisle na sobě volí z následujících případů (i) nebo (ii):
•9 9*99
Λ 9 * <99 • 9 9 9
9 9 · e <' 9β •eee ·· ♦ · ·· • · · t · ’-ι · 9 ··· · ·
-L / 9Γ · « 9 · 9 · • · · · 9 9 «« ββ 9* (i) R5, Rs, R7, R® a R9 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina NHR3®, CONR3SR39, nitroskupina, kyanoskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenylthioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridů, aminokyselin, hexos, O-glykosidů, ribos, nižší alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH ) C(0)(CH ) CH , -(CH ) CH , (CH ) NH-nižší alkylová skupina, -(CH2)^C(O)NH^, D- nebo L- nebo racemická aminokyselinová skupina, skupina primárního či sekundárního amidu, O-glykosidu, hexosy nebo ribosy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina -(CH2)^COOH, -(CH.J^CH(COOH)(CH2)^CH3, C02-nižší alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH^)(0)2(CH^)CH3, C(=N-OR3®)(CH ) CH , C(O)C(O)(CH ) CH , -(CH ) N(CH ) , sul2 y 3 2 v 3 2 3 2 fonylchloridová skupina, skupina S(02)NHRso, OS (0)2NR3®R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(0)NHRso, -(CHjjDH a -C (O) N(H) N (H) Rso, ve kterých se R3®
- 18;
a R39 navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a přednostně se každá z těchto skupin volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14 a Rso je substituent, jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina nebo (ii) alespoň dvě ze skupin R5, Rs, R7, R® a R9 substituující přilehlé atomy uhlíku kruhu spolu tvoří alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu (to jest -O(CH ) -0-, -S-(CH ) -0-, -S-(CH ) -S-, kde n je 1 až 4, přednostně 1 nebo 2), která je nesubstituovaná nebo substituovaná náhradou jednoho či více atomů vodíku halidovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogen-nižší alkylovou skupinou a další z R5, R6, R7, Rs.a R9 se zvolí jako v případech (i) a
X je skupina -C(R3)=C(R4)-, S, 0 nebo NR11, kde R11 je atom vodíku, nebo obsahuje až 30 atomů uhlíku, přednostně 1 až 10, přednostněji 1 až 6 a volí se z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina,, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, skupina C(0)R15 a S(0)nRxs, ve které n je 0 až 2, R1S je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cyk• · · ·
loalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, Rxx a R1S jsou nesubstituované nebo substituované jedním či více substituenty, z nichž každý se volí nezávisle ze Z, který podle definice, která se zde popisuje, zahrnuje atom vodíku, halidovou skupinu, pseudohalidovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu aminokyselin, primárních a sekundárních amidů, O-glykosidů, hexos, ribos, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkoxyškupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkynylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu C(O)RXS, OC(O)R16, CO^R16, OCO^R16, SH,
S(O)nRxe, ve které n je 0 až 2, skupinu NHOH, NR12RXS, N02,
N , 0Rxs, RX2NCORXS a CONRX2RXS, Rx6 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, chloridová skupina, skupina NHRSO, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina nebo skupina -(CH2)^OH, R5° je substituent, jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina, x je 0 až 14, Rx2, který se volí nezávisle z R11 a Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová ..skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, skupina C(O)RXV a S(O)nRx7, ve které n je 0 až 2, je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, R12
- 20;
a R16 mohou společně tvořit alkylenovou skupinu, kde každá ze skupin Ř11, R12, R1S a R16 může být dále substituovaná kteroukoliv z příslušných skupin popsaných pro Z.
Ve všech ztělesněních tohoto vynálezu je X přednostně atom síry nebo skupina -CH=CH-, přednostněji atom síry.
V určitých ztělesněních se sloučeniny volí s podmínkou, že alespoň dva ze substituentů R5, Rs, R7, Rs a R9 jsou atomy vodíku. V dalších ztělesněních se sloučeniny volí s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R5, RG, R7,
Rs a R9 je atom vodíku.
V dalších ztělesněních mají sloučeniny obecný vzorec I nebo II s podmínkou, že tato sloučenina není specificky popsaná v mezinárodní patentové přihlášce publikace č. WO 94/27979, WO 96/31492, WO 98/13366 a WO/49162, jejichž popis se zde zahrnuje formou odkazu.
V dalších ztělesněních se sloučeniny volí s podmínkou, že R® není karboxylové skupina, skupina CONH ani fenylová skupina.
Ze sloučenin,; které se zde popisují, se preferují ty sloučeniny, které inhibují nebo zvyšují aktivitu zprostředkovanou endothelinem zhruba o 50% při koncentracích nižších než zhruba 10 μΜ. Preferovanější jsou ty, které inhibují či zvyšují aktivitu zprostředkovanou endothelinem zhruba o 50 % při koncentracích nižších než zhruba 1 μΜ, ještě lépe než zhruba 0,1 μΜ, ještě lépe než zhruba 0,01 μΜ a nejlépe než zhruba 0,001 μΜ. Je třeba poznamenat, že jak se popisuje níže, koncentrace IC stanovená ve zkouškách in vitro je nelineární funkcí teploty inkubace. Preferované hodnoty, které
• · · · · ·
21· • · ·· β e c
se zde definují, se týkají rozborů prováděných při teplotě 4 °C. Jestliže se tyto rozbory provádějí při teplotě 24 °C, pozorují se poněkud vyšší koncentrace ICso (viz tabulka 1).
V souladu s tím jsou preferované koncentrace ICso zhruba lOx vyšší. Dále se ze sloučenin více preferují ty, které vykazuji nejvyšší biologickou dostupnost a stabilitu podle standardních zvířecích modelů.
Pro použití ve způsobech, které se zde poskytují, patří mezi nejpreferovanější sloučeniny také ty, které jsou selektivní pro ET^, to jest, které interagují s receptory ETa při podstatně nižších koncentracích (při ICso alespoň lOx nižší, přednostně lOOx nižší), než jsou koncentrace, při kterých interagují s ETb receptory. Zejména se preferují sloučeniny, které interagují s ETa při IC^o nižší než zhruba 10 μΜ, přednostněji nižším než 1 μΜ, ještě přednostněji nižší než 0,1 μΜ avšak s ETq při ICso vyšším než zhruba 10 μΜ nebo sloučeniny, které interagují s ETb při ICso nižší než zhruba 10 μΜ, přednostně nižší než 1 μΜ, ještě lépe nižší než 0,1 μΜ, avšak s ET^ při ICso vyšší než zhruba 10 μΜ.
Předmětem zájmu jsou též jakékoliv farmaceuticky přijatelné deriváty, včetně solí, esterů, kyselin a bází, solvátů, hydrátů a lékových prekurzorů sulfonamidů. Preferují se farmaceuticky přijatelné soli včetně, avšak bez omezení, solí aminů, jako jsou, avšak bez omezení-, soli - N, Ν' -dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, amoniaku, diethanolaminu a dalších hydroxyalkylaminů, ethylendiaminů, N-methylglukamidu, prokainu, N-benzylfenethylaminu, 1-para-chlorbenzyl-2-pyrrolidin-l'-ylmethylbenzimidazolu, diethylaminu a dalších alkylaminů, piperazinu, tris(hydroxymethyl)aminomethanu, solí alkalických kovů, jako je, avšak bez omezení, lithium, draslík a sodík, solí kovů alkalických zemin, jako
a 'hý je, avšak bez omezení baryum, vápník a hořčík, solí přechodných kovů, jako je, avšak bez omezení, zinek a dalších solí kovů, jako je, avšak bez omezení, hydrogenfosforečnan sodný a fosforečnan dvoj sodný, přednostně sodných solí a také včetně, avšak bez omezení, solí minerálních kyselin, jako jsou, avšak bez omezení, hydrochloridy a sulfáty, solí organických kyselin, jako jsou, avšak bez omezení, acetáty, laktáty, maleáty, tartaráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. Zvláště se zde preferují soli alkalických kovů, zejména sodné soli. Nejpreferovanějšími solemi jsou sodné soli.
Rovněž se poskytují farmaceutické přípravky pro podávání příslušným způsobem a prostředky obsahující účinné koncentrace jedné či více sloučenin, které se zde popisují, nebo farmaceuticky přijatelných derivátů, jako jsou soli, estery, kyseliny a báze, solváty, hydráty a prekurzory sulfonamidů, přednostně soli, přednostněji sodné soli včetně, avšak bez omezení, fosfátových a hydrogenfosfátových sodných solí, nejpřednostněj i sodné soli, dodávající množství účinná pro léčení hypertenze, mrtvice, kardiovaskulárních onemocnění, srdečních onemocnění včetně infarktu myokardu, plicní hypertenze, neonatální plicní hypertenze, hypertenze zprostředkované erythropoetinem, respiračních chorob, zánětlivých chorob včetně astmatu, bronchokonstrikce, oftalmologických chorob včetně glaukomu a inadekvátní retinální perfuze, ------gastroenterických chorob, renálního selhání, endotoxického šoku, menstruačních poruch, porodních stavů, poranění, laminitidy, erektilní dysfunkce, menopauzy, osteoporózy a metabolických kostních poruch, klimakterických poruch včetně návalů horka, abnormálních typů srážení krve, urogenitálního diskomfortu a zvýšeného výskytu kardiovaskulárních chorob a dalších poruch souvisejících se snížením funkce vaječníků
u žen středního věku, preeklampsie, kontroly a vedení počáteční fáze porodu, anafylaktického šoku, hemoragického šoku, poruch snižovaných oxidem dusnatým a dalších chorob, při kterých se účastní fyziologické odpovědi zprostředkované endóthelinem nebo které zahrnují vazokonstrikci nebo jejichž symptomy se mohou zlepšovat podáváním antagonistů či agonistů endothelinu.
Tyto přípravky jsou prostředky vhodné pro podávání jakoukoliv požadovanou cestou a zahrnují roztoky, suspenze, emulze, tablety, dispergovatelné tablety, pilulky, tobolky, prášky, suché prášky pro inhalaci, přípravky s retardovaným uvolňováním, aerosoly pro nosní a respirační podávání, náplasti pro transdermální podávání a jakoukoliv další cestu podávání. Prostředky by měly být vhodné pro perorální podávání, parenterální podávání v injekci včetně subkutánního, intramuskulárního nebo intravenózního podávání ve formě injekčních vodných či olejových roztoků či emulzí, pro transdermální podávání a pro další zvolené způsoby podávání.
Rovněž se poskytují lyofilizované prášky sulfonamidových derivátů, způsoby jejich přípravy a přípravky obsahující rekonstituované formy lyofilizovaných prášků. Také se poskytují lahvičky a ampule a injekční stříkačky a další vhodné nádoby obsahující tyto prášky.
Preferované přípravky obsahují sterilní lyofilizovaný prásek obsahující farmaceuticky přijatelné soli, přednostně sodné soli, přednostněji jednu sodnou sůl sulfonamidů a také zahrnují tobolky a tablety. Účinná množství a koncentrace jsou schopné zlepšit symptomy poruch.
V jednom ztělesnění jsou tyto přípravky lyofilizova
né tuhé látky obsahující jednu či více solí, přednostně natrium-hydrogenfosfátové nebo sodné soli, přednostněji sodné soli, jedné či více sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I a také obsahují jednu či více z následujících složek: pufr, jako je fosforečnan sodný nebo draselný nebo citrát, solubilizační prostředek, jako je LABRASOL (glyceridy kaprylové kyseliny s polyethylenglykolem-8 dodávané Gattefosse SA, Francie), dimethylsulfoxid, bis(trimethylsilyl)acetamid, ethanol, propylenglykol (PG) nebo polyvinylpyrrolidon (PVP) a cukr či jiný glycid, jako je sorbitol nebo dextrosa.
V dalších ztělesněních jsou tyto přípravky tuhé dávkové formy, přednostně tobolky či tablety. V jednom takovém ztělesnění jsou tyto přípravky tuhé dávkové formy, přednostně tobolky či tablety, obsahující 10 až 100 %, přednostně 50 až 95 %, lépe 75 až 85 %, nejlépe 80 až 85 % (hmotnostních) jedné či více solí, přednostně natrium-hydrogenfosfátových či sodných solí, přednostněji sodných solí, jedné či více sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, zhruba 0 až 25 %, přednostně 8 až 15 % pomocné látky nebo pojivá, jako je laktosa nebo mikrokrystalická celulosa, zhruba 0 až 10 %·, přednostně zhruba 3 až 7 %, rozvolňovadla, jako je modifikovaný škrob nebo celulosový polymer, zejména zesífovaná sodná sůl karboxymethylcelulosy, jako je sodná sůl crosskarmelosy - (sodná sůl orosskarmelosy NF je komerčně dostupná pod názvem AC-DI-SOL, FMC Corporation, Philadelphia, PA) nebo sodná sůl glykolátu škrobu a 0 až 2 % maziva, jako je stearát hořečnatý, mastek á stearát vápenatý. Rozvolňovadlo, jako je sodná sůl crosskarmelosy nebo sodná sůl glykolátu škrobu, poskytuje rychlý rozpad celulosové matrice pro okamžité uvolnění účinné složky po rozpuštění polymeru potahu.
Ve všech ztělesněních lze přesné množství účinné složky
- ť.
- 25Í
a pomocných složek stanovit empiricky a závisí na způsobu podávání a léčené poruše.
Uvažují se zde též tuhé formy pro podávání, jako jsou tablety. Je třeba si uvědomit, že přesná množství a jejich složení může empiricky stanovit ten, kdo má zkušenost v oboru .
Poskytují se způsoby použití těchto sloučenin a prostředky pro modulaci interakce endothelinového peptidu s ET^ a/nebo ETb receptory. Tento způsob se uplatňuje přivedením receptorů do styku s jedním či více sulfonamidy nebo farmaceuticky přijatelnými deriváty těchto sulfonamidů, zejména s jejich solemi, před uvedením receptorů do styku s endothelinovým peptidem, současně s tímto uvedením do styku, nebo po něm.
Poskytují'se způsoby inhibice vazby endothelinového peptidu na endothelinový receptor. Tyto způsoby se provádějí uvedením receptoru do styku s jednou či více sloučeninami nebo s jejich farmaceuticky přijatelnými deriváty, zejména s jejich solemi, současně s uvedením receptoru do styku s endothelinovým peptidem, před tímto uvedením do styku nebo po něm.
Rovněž' se poskytuj í způsoby léčení poruch 'zprost- ~ ředkovaných endothelinem včetně, avšak bez omezení, hypertenze, astmatu, šoku, oční hypertenze, glaukomu, nepřiměřené retinální perfuze a dalších stavů, které jsou nějakým způsobem zprostředkované endothelinovým peptidem nebo pro léčení poruchy, která zahrnuje vazokonstrikcí, nebo která se zlepšuje podáváním endothelinových antagonistů či agonistů.
'iífCh.
• ·
Zejména se poskytují způsoby léčení poruch zprostředkovaných endothelinem podáváním účinných množství sulfonamidů nebo farmaceuticky přijatelných derivátů sulfonamidů. Zejména se poskytují způsoby léčení poruch zprostředkovaných endothelinem včetně hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění, srdečních onemocnění včetně infarktu myokardu, plicní hypertenze, neonatální plicní hypertenze, hypertenze zprostředkované erythropoetinem, respiračních chorob a zánětlivých chorob včetně astmatu, bronchokonstrikce, očních chorob včetně glaukomu a nepřiměřené retinální perfuze, gastroenterických chorob, renálního selhání, endotoxinového šoku, menstruačních poruch, porodních stavů, poranění, laminitidy, erektilní dysfunkce, menopauzy, osteoporózy a metabolických kostních poruch, klimakterických poruch včetně návalů horka, abnormálních typů srážení, urogenitálního diskomfortu a zvýšeného výskytu kardiovaskulárních onemocnění a dalších poruch souvisejících se snížením funkce vaječníků u žen středního věku, preeklampsie, kontroly a vedení porodu, poruch zeslabovaných' oxidem dusnatým, anafylaktického šoku, hemoragického šoku a dalších onemocnění, při kterých se uplatňují fyziologické odpovědi zprostředkované endothelinem, podáváním účinných množství jedné či více sloučenin, které se zde poskytují, ve farmaceuticky přijatelných nosných látkách. Preferované způsoby léčení jsou způsoby pro léčení hypertenze a selhání ledvin.
Preferovanější způsoby léčení jsou ty způsoby, které používají alespoň jednu sloučeninu, která inhibuje interakci endothelinu-1 s receptory ET^ při IC__o nižší než 10 μΜ, přednostně nižší než 5 μΜ, lépe nižší než zhruba 1 μΜ, ještě lépe nižší než 0,1 μΜ a nejlépe nižší než 0,05 μΜ. Ostatní preferované způsoby jsou ty, které používají prostředky obsahující farmaceuticky přijatelné soli jedné či více sloučeW* --li •V i**,-;* -
nin, která je (které jsou) selektivní pro ET^ nebo farmaceuticky přijatelné soli jedné či více sloučenin, která je (které jsou) selektivní pro ETq. Způsoby, při kterých jsou sloučeniny selektivní pro ETa, slouží pro léčení poruch, jako je hypertenze, které vyžadují vazodilataci a způsoby, při kterých se používají sloučeniny selektivní pro ET^, slouží pro léčení poruch, jako je astma, které vyžadují bronchodilataci.
Při provádění těchto způsobů se účinná množství prostředků obsahujících terapeuticky účinné koncentrace sloučenin formulovaná pro perorální, intravenózní a místní aplikaci při léčení hypertenze, kardiovaskulárních chorob, srdečních chorob, včetně infarktu myokardu, respiračních chorob včetně astmatu, zánětlivých chorob, oftalmologických chorob včetně glaukomu a nepřiměřené retinální perfuze, gastroenterických chorob, renálního selhání, renální vazokonstrikce zprostředkované imunosupresivními prostředky, vazokonstrikce zprostředkované erythropoetinem, endotoxinového šoku, anafylaktického šoku, hemoragického šoku, plicní hypertenze, neonatální plicní hypertenze, laminitidy, erektilní dysfunkce, poruch zeslabovaných oxidem dusnatým, menopauzy, osteoporózy a metabolických kostních poruch, klimakterických poruch včetně návalů horka, abnormálního typu krevního srážení, urogenitálního diskomfortu a zvýšeného výskytu kardiovaskulárních chorob a dalších poruch souvisejících se snížením funkce vaječníků u žen středního věku, preeklampsie, kontroly a vedení porodu a dalších chorob, při kterých endothelin zprostředkovává fyziologické odpovědi, podávají osobě vykazující symptomy jedné či více z těchto poruch. Množství jsou účinná pro zlepšení nebo eliminaci jednoho či více symptomů těchto poruch.
·· ····
28« ·· ·· ··
Také se poskytují způsoby identifikace a izolace podtypů endothelinových receptorů. Zejména se poskytují způsoby detekce, rozlišení a izolace endothelinových receptorů s použitím popisovaných sloučenin. Zejména se poskytují způsoby pro detekci, rozlišení a izolaci endothelinových receptorů s použitím sloučenin, které se zde popisují.
Dále se též poskytují způsoby identifikace sloučenin, které jsou vhodné pro léčení konkrétních chorob na základě jejich přednostní afinity k daného podtypu receptoru endothelinu.
Poskytují se výrobky obsahující obalový materiál, sloučeninu, která se zde poskytuje nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, který je účinný pro zlepšení symptomů poruchy zprostředkované endothelinem, antagonizuje účinky endothelinu nebo inhibuje vazbu endothelinového peptidu na ET. receptor s IC^o nižším než zhruba 10 μΜ uvnitř obalu s označením, které ukazuje, že se tato sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelný derivát používá pro zlepšení symptomů poruchy zprostředkované endothelinem, pro antagonistické působení proti účinkům endothelinu nebo pro inhibici vazby endothelinového peptidu na receptor endothelinu.
Následuje podrobný popis preferovaných ztělesnění.
Definice
Pokud se nedefinují jinak, mají zde veškeré používané technické a vědecké pojmy stejný smysl, jaký obvykle uvažuje ten, kdo má zkušenost v oboru, ke kterému tento vynález náleží. Veškeré patenty a publikace, které se zde citují, se zde zahrnuj i formou odkazu.
f λ ΐ..' -.,.;
29ϊ ·· ·♦ • · • ··· ·· ····
Pojem endothelinové (ET) peptidy, jak se zde používá, zahrnuje peptidy, které mají v podstatě aminokyselinovou sekvenci endothelinu-1, endothelinu-2 nebo endothelinu 3 a působí jako vysoce účinné endogenní vazokonstrikční peptidy .
Pojem endothelinem zprostředkovaný stav, jak se zde používá, znamená stav, který způsobuje abnormální endothelinová aktivita nebo stav, při kterém sloučeniny inhibující endothelínovou aktivitu nacházejí terapeutické použití. Tyto choroby zahrnují, avšak bez omezeni, hypertenzi, kardiovaskulární choroby, astma, zánětlivé choroby, oftalmologické choroby, menstruační poruchy, porodní stavy, gastroenterickou chorobu, renální selhání, plicní hypertenzi, endotoxický šok, anafylaktický šok nebo hemoragický šok. Stavy zprostředkované endothelinem též zahrnují stavy, kterém jsou následkem terapie prostředky, jako je erythropoetiri, a prostředky potlačující imunitu, které zvyšují hladiny endothelinu..
Pojem účinné množství sloučeniny pro léčení některé choroby, jak se zde používá, znamená množství, které je dostatečné pro zlepšení nebo které určitým způsobem snižuje symptomy související s chorobou. Toto množství lze podávat jednorázově nebo se může podávat podle určitého rozpisu, při kterém vykazuje účinnost. Toto množství může léčit chorobu, avšak obvykle se podává pro zlepšení symptomů choroby. Obvykle se požaduje opakované podávání pro dosažení požadovaného zlepšení symptomů.
Pojem agonista endothelinu, jak se zde používá, znamená sloučeninu, která zesiluje nebo vykazuje biologickou
• 4 ··· ·
- 30· • · « • · « ·· 44 aktivitu související s endothelinovým peptidem nebo vykazovanou endothelinovým peptidem.
Pojem endothelinový antagonista, jak se zde používá, znamená sloučeninu, jako je lék nebo protilátka, která inhibuje vazokonstrikci a kontrakci stimulovanou endothelinem a další fyziologické odpovědi zprostředkované endothelinem. Tento antagonista může působit interferencí s interakcí endothelinu s endothelin-specifickým receptorem nebo interferencí s fyziologickou odpovědí na biologickou aktivitu endothelinového isopeptidu, jako je vazokonstrikce. Endothelinový antagonista, jak se zde používá, tedy interferuje s endothelinem stimulovanou vazokonstrikci nebo jinou odpovědí nebo interferuje s interakcí endothelinu s endothelin-specifickým receptorem, jako jsou ET^ receptory, jak lze vyhodnotit pomocí zkoušek známých tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Účinnost potenciálních agonistů a antagonistů lze vyhodnotit způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Například lze agonistickou aktivitu endothelinu identifikovat jeho schopností stimulovat vazokonstrikci izolovaných segmentů hrudní aorty nebo kruhových segmentů portální vény krysy [Borges a kol., Tissue selectivity of endothelin
Eur. J. Pharmacol., 165. 223-230 (1989)]. Antagonistickou aktivitu endothelinu lze vyhodnotit schopností interferovat s vazokonstrikci vyvolanou endothelinem. Příklady eseji se popisují v kapitole Příklady provedení vynálezu. Jak se uvádí výše, určují se preferovaná rozmezí koncentrací IC5O s odkazem na eseje, při kterých se zkušební látka inkubuje s buňkami nesoucími endothelinový receptor při teplotě 4 °C. Uvádějí se údaje pro eseje, při kterých se provádí inkubační krok při méně preferované teplotě 24 °C. Uvažuje se, že pro účely srovnání jsou tyto koncentrace poněkud vyšší než kon44 4444
• 4
044
4
4
4 e • 4 4 4 «4 «4 centrace určené při teplotě 4 °C.
Pojem biologická dostupnost či perorální dostupnost se týká rychlosti a rozsahu absorpce. Způsoby stanovení biologické dostupnosti či perorální dostupnosti jsou dobře známé tomu, kdo má zkušenost v oboru. Například lze biologickou dostupnost či perorální dostupnost kterékoliv z popisovaných sloučenin stanovit empiricky podáním sloučeniny zvířeti s následným odebíráním vzorků krve v průběhu času a měřením koncentrace sloučeniny v krvi. Poločas (t 2) in vivo se definuje jako čas, po kterém se koncentrace sloučeniny v krvi sníží o polovinu. Stanovení plochy pod křivkou pro intravenózní podání lze použít pro určení plochy pod křivkou pro perorální podání poskytující údaje o biologické dostupnosti. Viz například Milo Gibal Biopharmaceutics and Pharmacology, 4. vydání, Lea a Sediger, 1991.
Pojem účinnost, jak se zde používá, se vztahuje k maximálnímu účinku, který může sloučenina poskytnout. Účinnost lze stanovit způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Například se může stanovit vlastnostmi sloučeniny a jejího receptorového-efektorového systému a odráží se v plato křivky koncentrace-účinek. Účinnost in vivo se týká účinnosti, která se stanoví na zvířecím modelu. Například lze účinnost in vivo sloučenin, které se zde popisují, popsat plicní hypertenzí u krys indukovanou hypoxií. Viz například DiCarlo a kol., Am. J. Physiol., 269, L690-L697 (1995).
Tvrzení, že sloučenina vykazuje dobrý profil ve standardních zkouškách toxicity in vitro nebo in vivo, jak se zde používá, znamená, že tato sloučenina vykazuje zlepšenou toleranci vzhledem k endothelinovým antagonistům. Konkrétně, jak se zde popisuje, sloučeniny vykazující vyšší hodnoty
·· ·· * * ·
9 ββ· • - · » « « · * · ·· 99
9999
9 9 • 9 ·
9 9 9 • · · · ·· 99
IC__o pro inhibici P450 enzymů, zejména enzymů CP4502C9,
2C19 a 3A4, vykazují dobré profily ve standardních zkouškách in vitro. Sloučeniny, při kterých se požaduje nižší dávka pro dosažení 50% inhibice vzrůstu středního plicního arteriálního tlaku (MPAP) ve standardních modelech akutní hypoxie in vivo, vykazují dobré profily in vivo.
Pojem biologická aktivita nebo bioaktivita endothelinu, jak se zde používá, zahrnuje jakoukoliv aktivitu indukovanou, zesilovanou nebo ovlivněnou endothelinem in vivo. Rovněž zahrnuje schopnost vazby na dané receptory a indukce funkční odpovědi, jako je vazokonstrikce. Může se hodnotit v esejích in vivo nebo in vitro jako jsou ty, jejichž příklady se zde popisují. Příslušné aktivity zahrnují, avšak bez omezení, vazokonstrikci, vazorelaxaci a bronchodilataci. ETb receptory se například exprimují ve vaskulárních buňkách endothelu a mohou zprostředkovávat vazodilataci a jiné takové odpovědi, zatímco ETa, které jsou endothelin-l-specifické, se vyskytují v hladkém svalstvu a jsou spojené s vazokonstrikcí. Pro vyhodnocení takové aktivity lze použít jakoukoliv esej známou tomu, kdo má zkušenost v oboru [viz například Spokes a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol., 13 (Suppl. 5), 191-192 (1989), Spinella a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88, 7443-7446 (1991), Cardell a kol., Neurochem. Int., 18, 571-574 (1991) a příklady, které se zde uvádějí] .
Hodnota IC , jak se zde uvádí, se týká množství, koncentrace nebo dávkování dané zkušební látky, která dosahuje 50% inhibice maximální odpovědi, jako je vazba endothelinu na tkáňové receptory, v eseji, která měří tuto odpověď.
Hodnota ΕΟ^θ, jak se zde používá, se týká dávkování, * 1 'fV*·
• · ··· • · · · • · · · • · · * • 9
koncentrace nebo množství dané zkušební látky, která vykazuje dávkově dependentní odpověď při 50 % maximální exprese dané odpovědi, která se indukuje, provokuje nebo zesiluje danou zkušební látkou.
Pojem sulfonamid, který je ETa selektivní, se týká sulfonamidů vykazujících ICso alespoň lOx nižší pro ΕΊ% receptory než pro ΕΊ% receptory.
Sulfonamid, který je ETs selektivní, se týká sulfonamidů vykazujících ICso alespoň lOx nižší pro ETb receptory než receptory.
Farmaceuticky přijatelné soli, estery, hydráty, solváty nebo jiné deriváty sloučenin zahrnují jakékoliv takové soli, estery a další deriváty, které může připravit ten,.kdo má zkušenost v oboru, s použitím známých způsobů přípravy těchto derivátů a které poskytují sloučeniny, které lze podávat zvířatům nebo lidem bez podstatných toxických účinků a které jsou buď farmaceuticky aktivní nebo slouží jako prekurzory léků. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, avšak bez omezení, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin včetně, avšak bez omezení, sodných solí, draselných soli, lithných soli, vápenatých solí a hořečnatých solí, solí . přechodných kovů, jako jsou zinečnaté soli, solí mědi a hliníku, polykationtovým solím s opačně nabitým iontem, jako jsou, avšak bez omezení, amonné a substituované amonné soli a soli organických aminů, jako jsou hydroxyalkylaminy a alkylaminy, soli minerálních kyselin, jako jsou, bez omezeni, hydrochloridy a sulfáty, soli organických kyselin, jako jsou, avšak bez omezení, acetáty, laktáty, maleáty, tartaráty, citráty, askorbáty, sukcináty, butyráty, valeráty a fumaráty. Rovněž se zde uvažují odpovídající estery.
ó
Pojem sodné soli, jak se zde užívá, se týká solí jakékoliv sodné sloučeniny, ve které opačně nabitý ion zahrnuje Na* a může zahrnovat další ionty, jako je HPO4 2_. Odkaz na sodnou sůl {spíše než sodné soli) se specificky týká soli, ve které je ion Na* opačně nabitým iontem.
Pojem léčení, jak se zde používá, znamená jakýkoliv způsob, při kterém se symptomy stavu, poruchy či choroby zlepšují nebo jinak příznivě pozměňují. Léčení též zahrnuje jakékoliv farmaceutické složení prostředků, které se zde popisují, jako je použití pro antikoncepční přípravky.
Zlepšení symptomů dané poruchy podáváním daného farmaceutického přípravku, jak se zde používá, se týká zmenšení, bud' trvalého či dočasného, které je přetrvávající či přechodné a které lze přisoudit podávání tohoto přípravku nebo které s ním souvisí.
Pojem v podstatě čistý, jak se zde užívá, znamená dostatečně homogenní tak, aby byl prostý snadno detekovatelných nečistot, které se určují standardními způsoby analýzy, jako je chromatografie na tenké vrstvě, gelová elektroforéza a vysokovýkonná kapalinová chromatografie, užívanými těmi, kteří mají zkušenost v oboru pro vyhodnocení této čistoty nebo dostatečné čistoty, takže další purifikace by zřetelně nepozměňovala fyzické a chemické vlastnosti, jako je biologické a enzymatické působení látky. Způsoby purifikace sloučenin pro získání v podstatě chemicky čistých látek jsou známé tomu, kdo má zkušenost v oboru. V podstatě chemicky čistá sloučenina může však být směsí stereoisomerů. V těchto případech může další purifikace zvýšit specifickou aktivitu sloučeniny.
• ·
Pojem biologická aktivita, jak se zde používá, se týká aktivit in vivo sloučeniny nebo fyziologických odpovědí vznikajících při podání in vivo sloučeniny, přípravku či jiné směsi. Biologická aktivita tedy zahrnuje terapeutické účinky a farmaceutickou aktivitu těchto látek, přípravků a směsí.
Zvýšená stabilita přípravku, jak se zde používá, znamená, že procento účinné složky přítomné v přípravku, jak se stanoví rozbory známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, jako je vysokovýkonná kapalinová chromatografie, plynová chromátografie a podobně, je po daném časovém období po přípravě přípravku významně vyšší než procento účinné složky přítomné v jiném přípravku po stejné době po přípravě tohoto přípravku. V tomto případě se uvažuje, že první přípravek má zvýšenou stabilitu vzhledem k druhému přípravku.
Pojem prekurzor léku, jak se zde používá, je sloučenina, která se po podání in vivo metabolizuje nebo jinak přeměňuje na biologicky, farmaceuticky či terapeuticky účinnou formu sloučeniny. Pro získání prekurzoru je farmaceuticky účinná sloučenina modifikovaná takovým způsobem, že se účinná sloučenina regeneruje metabolickým procesem. Tento prekurzor může být zvolen pro změnění metabolické stability či transportních charakteristik léku, pro maskování vedlejších účinků či toxicity, pro zlepšení příchutě léku nebo pro pozměnění dalších charakteristik či vlastností léku. Na základě znalostí o farmakodynamických procesech a metabolismu léku in vivo může ten, kdo má zkušenost v oboru, odvodit od známé farmaceuticky účinné sloučeniny prekurzory této sloučeniny [viz například Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, s.
388-392 (1985)]. Například sukcinylsulfathiazol je prekurzo rem 4-amino-N-(2-thiazolyl)benzensulfonamidu (sulfathiazolu) , který vykazuje pozměněné transportní vlastnosti.
Pojem kyselý isoster, jak se zde používá, znamená skupinu, která je při fyziologickém pH významně disociovaná Příklady vhodných kyselých isosterů zahrnují sulfoskupinu, fosfonoskupinu, alkylsulfonylkarbamoylovou skupinu, tetrazo lylovou skupinu, arylsulfonylkarbamoylovou skupinu nebo heteroaryl sulf onylkarbamoylovou skupinu.
Pojem atom halogenu nebo halid, jak se zde používá, se týká atomu fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem pseudohalidy, jak se zde používá, znamená slou ceniny, které se chovají v podstatě podobně jako halidy. Ty to sloučeniny lze použít stejným způsobem a lze s nimi zacházet stejným způsobem jako s halidy (X-, kde X je atom halogenu, jako je chlor nebo brom). Pseudohalidy zahrnují, avšak bez omezení, kyanid, kyanát, thiokyanát, selenokyanát a azid.
Pojem haloalkylová skupina, jak se zde používá, se týká nižší alkylové skupiny, ve které je alespoň jeden vodí kový atom nahrazen atomem halogenu včetně, avšak bez omezení, chlořmethylové skupiny, trifluormethylové skupiny, l-chlor-2-fluorethylové skupiny a podobně.
Pojem alkylová skupina, jak se zde používá, znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která má přímý či rozvět vený řetězec o přednostně jednom až dvanácti atomech uhlíku Preferované alkylové skupiny jsou nižší alkylové skupiny, což jsou alkylové skupiny obsahující jeden až zhruba šest
·· atomů uhlíku v řetězci. Rozvětvené znamená, že se k lineárnímu alkylovému řetězci připojuje jedna či více nižších alkylových skupin, jako je methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina. Alkylová skupina může být nesubstituovaná nebo nezávisle substituovaná jednou či více skupinami, jako jsou, avšak bez omezení, atom halogenu, karboxylová skupina, formylová skupina, sulfoskupina, sulfinoskupina, karbamoylová skupina, aminoskupina a iminoskupina. Příklady alkylových skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, skupinu kyseliny ethanové, kyseliny propanové, kyseliny ethansulfinové a kyseliny ethansulfonové.
Pojem nižší, jak se zde používá, se vztahuje k alkylovým, alkenylovým a alkynylovým skupinám obsahujícím 6 atomů uhlíku nebo méně. Rovněž se používá pro popis arylových skupin nebo heteroarylových skupin obsahujících 6 nebo méně atomů v kruhu. Nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina a nižší alkynylová skupina se týkají uhlíkatých řetězců majících méně než zhruba 6 atomů uhlíku. V preferovaných ztělesněních sloučenin, které se zde poskytují a které mají alkylové, alkenylové či alkynylové části, obsahují tyto sloučeniny nižší alkylové, nižší alkenylové a nižší alkynylové části.
Pojem alkenylová skupina, jak se zde používá, znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku, která může mít přímý,či rozvětvený řetězec o zhruba dvou až zhruba 10 atomech uhlíku. Preferované alkenylové skupiny mají 2 až zhruba 4 atomy uhlíku v řetězci. Rozvětvený znamená, že se k lineárnímu alkenylovému řetězci připojuje jedna či více alkylových či alkenylových skupin. Alkenylová skupina může být nesubstituovaná ne
• · bo nezávisle substituovaná alespoň jednou skupinou, jako je atom halogenu, karboxylové skupina, formylová skupina, sulfoskupina, sulfinoskupina, karbamoylová skupina, aminoskupina a iminoskupina. Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, karboxyethenylΟνου skupinu, karboxypropenylovou skupinu, sulfinoethenylovou skupinu a sulfonoethenylovou skupinu.
Pojem alkynylová skupina, jak se zde používá, znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu obsahující trojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku s přímým či rozvětveným řetězcem o zhruba 2 až zhruba 10 atomech uhlíku. Rozvětvený znamená, že se k lineárnímu alkynylovému řetězci připojuje alespoň jedna alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina.
Pojem arylová skupina, jak se zde používá, znamená aromatický monocyklický či multicyklický uhlovodíkový kruhový systém obsahující od 3 do 15 či 16 atomů uhlíku, přednostně od 5 do 10. Arylové skupiny zahrnují, avšak bez omezení, skupiny, jako je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, substituovaná naftylová skupina, ve kterých je substituentem nižší alkylová skupina, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupina. Preferované arylové skupiny jsou nižší arylové skupiny obsahující méně než 7 atomů uhlíku ve struktuře kruhu.
Názvy alkylová skupina, alkoxyskupina, karbonylová skupina, atd., jak se zde užívají, odpovídaji,smyslu obecně chápanému tím, kdo má zkušenost v oboru. Například pojem alkylová skupina, jak se zde používá, se vztahuje k nasycenému uhlovodíkovému řetězci, který obsahuje jeden či více atomů uhlíku, tento řetězec může být přímý či rozvětvený nebo může zahrnovat cyklické části nebo může být cyklický. Pojem ali• ·
cyklický, jak se zde používá, se týká arylových skupin, které jsou cyklické.
Pojem cykloalkylová skupina, jak se zde používá, se týká nasycených cyklických uhlíkatých řetězců, pojmy cykloalkenylová a cykloalkynylová skupina se týkají cyklických uhlíkatých řetězců, které zahrnují alespoň jednu nenasycenou dvojnou či trojnou vazbu. Cyklické části uhlíkatých řetězců mohou zahrnovat jeden, dva či více kondenzovaných kruhů.
Pojem cykloalkenylová skupina, jak se zde používá, znamená nearomatický monocyklický či multicyklický kruhový systém obsahující dvojnou vazbu mezi dvěma atomy uhlíku a mající zhruba 3 až zhruba 10 atomů uhlíku. Příklady monocyklických cykloalkenylových kruhů zahrnují cyklopentenylovou nebo cyklohexenylovou skupinu, preferuje se čyklohexenylová skupina. Příkladem multicyklického cykloalkenylového kruhu je norbornylenylová skupina. Cykloalkenylovou skupinu lze nezávisle substituovat alespoň jedním atomem halogenu nebo alespoň jednou alkylovou skupinou.
Pojem haloalkylová skupina, jak se zde používá, se týká nižší alkylové skupiny, ve kterém je alespoň jeden z atomů uhlíku nahrazen atomem halogenu včetně, avšak bez omezení, chlořmethýlové skupiny, trifluormethylové skupiny, l-chlor-2-fluorethylové skupiny a podobně:
Pojem haloalkoxyskupina, jak se zde používá, se týká skupiny RO-, ve které R je haloalkylová skupina.
Pojem karboxamidová skupina, jak se zde používá, se týká skupin obecného vzorce R^CONH^, ve kterém R se volí z případů alkylové či arylové skupiny, přednostně nižší al• · · · · ·
kýlové nebo nižší arylové skupiny a p je 0 nebo 1.
Pojem alkylaminokarbonylová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NHR, ve které R je atom vodíku, alkylová skupina, přednostně nižší alkylová skupina nebo arylová skupina, přednostně nižší arylová skupina.
Pojem dialkylaminokarbonylová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NR'R, ve které R' a R se nezávisle na sobě zvolí z případů alkylové či arylové skupiny, přednostně z případů nižší alkylové či nižší arylové skupiny, karboamidová skupina se týká skupin obecného vzorce NR'COR.
Pojem alkoxykarbonylová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)OR, ve které R je alkylová skupina, přednostně nižší alkylová skupina nebo arylová skupina, přednostně nižší arylová skupina.
Pojem alkoxyskupina a thioalkoxyskupina se týká skupin RO- respektive RS-, ve kterých R je alkylová skupina, přednostně nižší alkylová skupina nebo arylová skupina, přednostně nižší arylová skupina.
Pojem haloalkoxyskupina, jak se zde používá, se týká skupiny R0-, ve které R je haloalkylová skupina.
Pojem aminokarbonylová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)NH .
Pojem alkylaminokarbonylová skupina se týká skupiny -C(0)NHR, ve které R je alkylová skupina, přednostně nižší alkylová skupina nebo arylová skupina, přednostně nižší ary-
lová skupina.
Pojem alkoxykarbonylová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny -C(O)OR, ve které R je alkylová skupina, přednostně nižší alkylová skupina.
Pojem cykloalkylová skupina, jak se zde používá, se týká nasycených cyklických uhlíkatých řetězců, cykloalkenylová a cykloalkynylová skupina se týká cyklických uhlíkatých řetězců zahrnujících alespoň jednu nenasycenou dvojnou či trojnou vazbu. Cyklické části uhlíkatých řetězců mohou zahrnovat jeden kruh nebo dva či více kondenzovaných kruhů.
Pojem alkylendioxyskupina, jak se zde používá, znamená skupinu -O-alkyl-O-,' ve které alkylová skupina odpovídá popisu výše. Substituční analog alkylendioxyskupiny znamená alkylendioxyskupinu, ve kterých je alespoň jeden atom kyslíku nahrazen atomem či skupinou, která se chová podobně, jako je atom síry, atom dusíku, skupina NH, atom selenu. Příkladem substituční alkylendioxyskupiny je ethylenbis(sulfandiylová skupina). Alkylenthioxyskupina je skupina -S-alkyl-O-, -O-alkyl-S- a alkylendithioxyskupina je skupina -S-alkyl-S-.
Pojem heteroarylová skupina, jak se zde používá, znamená aromatický, monocyklický či kondenzovaný kruhový systém, ve kterém jeden či více atomů uhlíku v kruhovém systému je nahrazen (jsou nahrazeny) atomem prvku (prvků) jiným, než je atom uhlíku, například atomem dusíku, kyslíku nebo síry. Preferované cyklické skupiny obsahují jeden nebo dva kondenzované kruhy a zahrnují od zhruba 3 do zhruba 7 členů v každém kruhu. Podobně, jako je tomu v případě arylových skupin , mohou být heteroarylové skupiny nesubstituovaná nebo substituované jedním či více substituentů. Příklady hetero
arylových skupin zahrnují pyrazinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, (2- nebo 3-)thienylovou skupinu, (2-,3- nebo 4-)pyridylovou skupinu, imidazoylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu a 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu. Preferované heteroarylové skupiny zahrnují 5-členné a 6-členné uhlíkaté kruhy, jako je pyrimidinylový kruh.
Pojem alkoxykarbonylová skupina, jak se zde používá, znamená skupinu alkyl-0-C0-. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnuj i methoxykarbonylovou skupinu a ethoxykarbonylovou skupinu.
Pojem karbamoylová skupina, jak se zde používá, znamená skupinu -CONH__. Podobně jako u všech skupin, které se zde popisují, mohou být tyto skupiny nesubstituované nebo substituované. Substituovaná karbamoylová skupina zahrnuje skupiny, jako je -CONY2Y3, ve kterých Y2 a Y3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, kyano(nižší alkylová) skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, karboxy(nižší alkylová) skupina, karboxy(aryl-substituovaná nižší alkylová) skupina, karboxy(karboxy-substituovaná nižší alkylová) skupina, karboxy(hydroxy-substituovaná nižší alkylová) skupina, karboxy(heteroaryl-substituovaná nižší alkylová) skupina, karbamoyl(nižší alkylová) skupina, alkoxykarbony 1 (nižší alkylová) skupina nebo alkoxykarbonyl(aryl-substituovaná nižší alkylová) skupina s podmínkou, že pouze jeden z Y2 a Y3 může být atomem vodíku a pokud jeden z Y2 a Y3 je karboxy(nižší alkylová) skupina, karboxy(aryl-substituovaná nižší alkylová) skupina, karbamoyl(nižší alkylo-
vá) skupina,, alkoxykarbonyl(nižší alkylová) skupina nebo alkoxykarbonyl(aryl-substituovaná nižší alkylová) skupina, potom druhý z Y2 a Y3 je atom vodíku či alkylová skupina. Preferované Y2 a Y3 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, kyano(nižší alkylová) skupina, arylalkylová skupina, heteroaralkylová skupina, karboxy(nižší alkylová) skupina, karboxy(aryl-substituovaná nižší alkylová) skupina a karbamoyl(nižší alkylová) skupina.
Jakékoliv z odpovídajících N-(4-halo-3-methyl-5isoxazolylových), N- (4-halo-5-methyl-3-isoxazoylových),
N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolylovych), N-(4-halo-5-methyl-3-isoxazolylových), N-(4-halo-3-methyl-5-isoxazolylových),
N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolylovych) derivátů se týkají sloučenin, ve kterých Ar2 je stejný, jako se popisuje specificky pro sloučeninu, avšak Ar1 je N-(4-halo-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina, N-(4-halo-5-methyl-3-isoxazolylová) skupina, N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolylová) skupina, N-(4-halo-5-methyl-3-isoxazolylová) skupina, N-(4-halo-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina, nebo N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolylová) skupina, kde halo značí jakýkoliv halid, přednostně chlor nebo brom.
Zkratky pro jakékoliv chránící skupiny, aminokyseliny a další sloučeniny, jak se zde užívají, jsou pokud se nepopisuje jinak, v souladu s běžným použitím, uznávanými zkratkami nebo s názvoslovím IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature [viz Biochem. , 11, 942-944 (1972),].
A. Sloučeniny pro použití při léčení chorob zprostředkovaných endothelinem
Poskytují se sloučeniny, přípravky a způsoby pro lé-
cení chorob zprostředkovaných endothelinem. Sloučeniny, kte ré se zde zvláště poskytují, jsou aryl-substituované thieny lově, furanylové, pyrrolylové nebo fenylové sulfonamidy, ve kterých je arylová skupina, tetra-, penta- nebo hexasubstituovaná, přednostně tetra- nebo pentasubstituovaná. Zvláště preferovanými sulfonamidy jsou N-isoxazolylthiofensulfonamidy, ve kterých se substituuje thiofen arylovou skupinou, která má pouze jeden či dva vodíkové substituenty. Je-li arylová skupina tetrasubstituovaná, je přednostně substituo váná v polohách 1, 2, 4 a 6 a jedním z těchto substituentů bude polární skupina, jako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oximová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina a kárboxamidová skupina. Je-li arylová skupina substituovaná v polohách 2, 4 a 6 nepolárními skupinami, jako jsou alkylové skupiny, konkrétněj methylové skupiny, potom je tato arylová skupina přednostně pentasubstituovaná nebo hexasubstituovaná. U pentasubstituo váných arylových skupin je čtvrtým substituentem připojení k thiofenu, furanu, pyrrolu či benzenovému kruhu a pátým substituentem je přednostně polární skupina, jako je hydroxylová skupina, acetoxyskupina, karboxylová skupina, sulfonylová skupina, acylová skupina, heteroarylová skupina, oxi mová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina a karboxamidová skupina.
Sloučeniny, které se zde popisují, vykazují dobrou biologickou dostupnost, relativně dlouhý poločas in vivo, dobrou toleranci a účinnost ve zvířecích modelech in vivo i v dalších vhodných modelech.
Ve ztělesněních, které se zde podrobně popisují, je Ar1 3- nebo 5-isoxazolyl a sulfonamidy mají obecný vzorec /
(III) nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých Rx a R2 jsou podle následujících případů (i), (ii) nebo (iii):
(i) Rx a R2 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, aminoskupina, nitroskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylakylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina,
9'9 9999 • ··· alkylthioskupina, alkyloxyskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina,Kalkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, haloalkylová skupina, haloaryl ová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná Či nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná či nesubstituovaná ureidoskupina, ve které alkylové, alkenylové a alkynylové části obsahuji od l do zhruba 14 atomů uhlíku a mají buď přímé či rozvětvené řetězce nebo jsou cyklické a arylové části obsahují od zhruba 4 do zhruba 16 atomů uhlíku s tou výjimkou, že R2 není halidová ani pseudohalidová skupina nebo (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu -(CH) -, ve které n je 3 až 6 nebo (iii) R1 a R2 spolu tvoří 1,3-butadienylovou skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
M je -C(Y)-W-, (CH2)mC(Y)(CH2)^, (CH2)mC(Y)NH(CH2)^, (CH ) ‘(CH=CH) (CH ) , (CH ) C(Y) (CH ) NH(CH ) , C=N(OH) 2 m. 2 x 2 m 2 s 2 oř (CH ) , (CH ) C(Y)(CH=CH) NH(CH ) , CH(OH)(CH ) , CH(CH )2 r 2 m s 2 r 3 r 3
C(Y)(CH ) , CH(CH )C(Y)(CH ) (CH=CH)(CH ) , (CH ) , (CHJ^O, (CH2)S(O)n, ve kterých n je 0 až 2, m, s a r jsou navzájem nezávisle 0 až 6, přednostně 0 až 3, Ví je atom kyslíku, skupina NH nebo skupina (CH_,) , ve které z je 0 až 6, přednostně 0 až 3, lépe 1 a Y je atom kyslíku, atom síry nebo spolu s Re a atomy, ke kterým se připojují, tvoří tříčlenný až šestnáctičlenný, substituovaný či nesubstituovaný, cyklický či heterocyklický kruh, přednostně pětičlenný nebo šestičlenný, substituovaný či nesubstituovaný cyklický nebo heterocyklický kruh, přednostněji šestičlenný nesubstituova-
ný či substituovaný heterocyklický kruh, M je přednostně
-C(Y)-W- nebo -CH ) ,
R3 a R4 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina nebo spolu tvoří alkylenovou či alkenylenovou skupinu, ve které R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina nebo arylsulfonylarylaminoskupina,
Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, a a b jsou navzájem nezávisle 0 nebo 1,
R5, R6, R7, Rs a R9 se navzájem nezávisle zvolí z případů (i) nebo (ii), které následují:
(i) R5, R6, R7, Rs a R9 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina NHR3®, CONR3SR3S>, nitroskupina, kyanoskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenylthioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryl- 48 • ’·« • · ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkýlová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, sulfonylchloridová skupina, skupina aminokyselin, hexos, O-glykosidů, ribosy, nižší alkylová skupina, CN,
-(CH ) C(0)(CH ) CH , -(CH ) CH , (CH ) NH-nižší alkylová skupina,- - (CH2)^C(O)NH2, skupina D-, L- nebo racemických aminokyselin a primárních či sekundárních amidů, O-glykosidová skupina, skupina nexosy nebo ribosy, skupina -S(O)2NH3, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina -(CH2)_^COOH, -(CH ) CH(COOH)(CH ) CH, , CO -nižší alkylová skupina, skupina CN, heteroarylová skupina, skupina C (O) (CH2) (0) 2 (CH ) CH , C(=N-0R3S)(CH ) CH , -C(O)C(O)(CH ) CH ,
-(CH2)JT(CH3)2, S(0)2NHRso, 0S(0)_NR3SR39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(0)NHR5°, -(CH2)xOH a skupina -C(0)N(H)N(H)R5°, ve kterých R38’ a R3S> se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a každá z nich se přednostně volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14, a R5° je substituent, jako je atom vodíku, nižší
·· ···· • · · alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina, nebo (ii) alespoň dva z Rs, R6, R7, R® a R9, které substi tuují přilehlé atomy uhlíku kruhu, společně tvoří alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu (to jest -0-(CH_J n-0-, -S-(CHz)^-0-, -S-(CH^)n-S-, kde n je 1 až 4, přednostně 1 až 2), která je substituovaná či nesubstituované nahrazením jednoho či více atomů vodíku halidovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogen-nižší alkylovou skupinou a další Rs, Re, R7, R® a R9 se volí jako v případě (i) a
X je skupina -C(R3)=C(R4)-, atom síry, atom kyslíku nebo NR11, ve které R11 je atom vodíku nebo substituent obsahující až 30 atomů uhlíku, přednostně 1 až 10, lépe 1 až 6 a volí se z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkeny lová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylary lová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová sku pina, cykloalkynylová skupina, skupina C(O)R1S a S(O)nRls, ve které n je 0 až 2, R5 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, al kylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová sku pina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina,·cykloalkenylo vá skupina nebo cykloalkynylová skupina, R11 a R15 jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním či více substi tuenty, z nichž každý se volí nezávisle ze substituentů Z, kterými jsou podle definice atom vodíku, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, al kenylová skupina,, alkynylová skupina, arylová skupina, skupina aminokyselin, primárních a sekundárních amidů, O-glykosidů, hexos, ribos, alkylarylová skupina, alkylhete-
«· ·· roarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, hydroxylová skupina, kyanoskupina, skupina C(O)Rxe, OC(O)Rxe, CO2RXS, OCO2RXS,
SH, S(O)nRx6, ve kterých n je 0 až 2, skupina NHOH,
NRX2RXS, N0s, N3, ORxs, Rx2NCORx6 a C0NRx2Rx6, Rx6 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, chloridová skupina, skupina NHRSO, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina nebo skupina -(CH2)^OH, Rs° je substituent, jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina, x je 0 až 14, Rx2, který se volí nezávisle ze substituentů Rxx a Z, se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, skupina G(O)RX-7 a S(O)nR17, ve kterých n je 0 až 2, Rxv je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, Rx2 a RXG mohou společně tvořit alkylenovou skupinu, každý ze substituentů Rxx, Rx2, RX5 a Rxs může být dále substituovaný kteroukoliv vhodnou skupinou z těch, které se popisují pro Z.
Ve všech ztělesněních, které se zde popisují, je X přednostně atom síry nebo -C(R3)=C(R4)-, přednostněji atom síry nebo -CH=CH-, nejlépe atom síry.
»· ·♦ · · • · ··« · 9
- · · « ·· ·· ·· 9·· •9 ··»·
V jednom ztělesnění je M přednostně -C(Y)-W- a sloučeniny pro použití v přípravcích a způsobech, které se zde poskytují, mají obecný vzorec IV.
4 44
4 4 « 4 4 4 4
4 4 4
- 4 4 4 4
4·
4
4 ·
·· 444· • 4
4
4
4 · « • 4 ·4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, kde Rl-R9, X, Y, W, Y1, Y2, a a b se definují výše.
V těchto ztělesněních mají tyto sloučeniny přednostně vzorec IV, ve kterém X je atom síry nebo skupina -CH=CH-, přednostně atom síry, R1 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, R2 je nižší alkylová skupina, oba R3 a R4 jsou atomy vodíku, R5 je nižší alkylová skupina nebo skupina -(CH2)^C{0)(CH2)^CH3, Re je nižší alkylová skupina, skupina -(CHJ^CÍO) (CH2)^CH3 nebo heteroarylová skupina, R”7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina S(0)2NHRSO a OS(0)zNR3SR39, ve kterých R3® a R39 jsou navzájem nezávisle zvolené z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a každý z nich se přednostně volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14 a R5° je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina,
Y a R® se volí z případů (i) nebo (ii), které následuj i :
(i) Y je atom kyslíku a R® je C0NR3SR39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH ) C(0)(CH ) CH nebo C{=N-0R3®)(CH ) CH nebo
2 γ 3 2 3
(ii) Y a R® spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří 3-členný až 16-členný, substituovaný či nesubstituovaný, cyklický či heterocyklický kruh, přednostně 5-členný nebo 6-členný, nesubstituovaný či substituovaný cyklický či heterocyklický kruh, přednostněji 6-členný nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický kruh, přednostně tvoří Y a R® společně -CO-N= nebo -CO-C(CN)=,
R9 je atom vodíku, Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom uhlíku nebo atom dusíku, a je 1, jestliže Y2 je atom uhlíku, a je 0, jestliže Y2 je atom dusíku, b je 1, jestliže Y1 je atom uhlíku, b je 0, jestliže Y1 je atom dusíku a W je skupina NH.
Ve zvláště preferovaných ztělesněních jsou sloučeniny obecného vzorce IV 2-substituované-3-sulfonamidy obecného vzorce V
(V) a-jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých X je atom síry nebo -CH=CH-, přednostně atom síry, R1 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, R2 je nižší alkylová skupina, R3 a R4 jsou oba atomy vodíku, R5 je nižší alkylová skupina nebo skupina -(CH^)^0(0)(CH2)CH3, Rs je nižší alkylová skupina, skupina - (CH2) (0) (CH2) ^CH3 nebo heteroarylová skupina, R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina S(0)2NHR5° a OS(0)2nr38r39, ve kterých R3S a R39 se nezávisle na sobě volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová Skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a přednostně se každý z nich volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14 a R5° je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina,
Y a R® se volí z případů (i) nebo (ii), které následuj i :
(i) Y je atom kyslíku a R8 je skupina C0NR3eR39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH.J^CÍO) (CH2) CH3, alkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(0) (CH ) S(0) (CH ) CH nebo C(=N-0R3S)(CH ) CH nebo
2 2 y 3 2 y 3 (ii) * * * (ii) Y a R8 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří 3-členný až 16-členný, substituovaný či nesubstituovaný, cyklický či heterocyklický kruh, přednostně 5-členný až
6-členný nesubstituovaný nebo substituovaný, cyklický nebo heterocyklický kruh, přednostněji 6-členný substituovaný či nesubstituovaný heterocyklický kruh, přednostně tvoří
Y a R8 společně -CO-N= nebo -CO-C(CN)=,
Rs je atom vodíku, Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, a je 1, jestliže Y2 je atom uhlíku, a je 0, jestliže Y2 je atom dusíku, b je 1, jestliže Y1 je atom uhlíku, b je 0, jestliže Yx je atom dusíku, a W je nitroskupina.
V preferovanějších ztělesněních mají sloučeniny obecný vzorec V, ve kterém R1 je halidová nebo nižší alkylová skupina, přednostně atom chloru nebo methylová skupina.
V těchto ztělesněních je R2 nižší alkylová skupina, přednostně methylová skupina a oba substituenty R3 a R4 jsou atomy vodíku, .
Ve ztělesněních, které se zde podrobně popisují, mají sloučeniny obecný vzorec V, ve kterém Rs je methylová skupina nebo acetylová skupina, přednostně methylová skupina, R6 je methylová skupina, acetylová skupina nebo oxazolylová skupina, přednostně methylová skupina, R7 je atom vodíku, methylová skupina, skupina OSO2NMe2, OCH -cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina nebo
SO2NH-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina, přednostně atom vodíku,
Y a R8 se volí z případů (i) nebo (ii) , přednostně z případů (i), následujícím způsobem:
(i) Y je atom kyslíku a R® je skupina C(O)CH2S02CH2,
C(O)Me, kyanoskupina, C(O)N(Me)(CH2-terc-Bu), SO2Me, 2-oxazolylová skupina, SO -isopropylová skupina, S02-n-propylo• ·
vá skupina, skupina CH(OH)Me, C(O)NMe2, C(=N-OMe)Me, methylová skupina, skupina C(O)Et, atom chloru, n-propylová skupina nebo ethylová skupina nebo (ii) Y a Rs společně tvoří skupinu -CO-N= nebo -CO-C(CN)=,
R9 je atom vodíku, Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom uhlíku nebo atom dusíku, přednostně atom uhlíku, a je 1, jestliže Y2 je atom uhlíku, a je 0, jestliže Y2 je atom dusíku, b je 1, jestliže Y1 je atom uhlíku, b je 0, jestliže Y1 je atom dusíku, a W je skupina NH.
V preferovaných ztělesněních mají tedy sloučeniny obecný vzorec V, ve kterém X je atom síry, R1 je atom chloru nebo methylová skupina, přednostně methylová skupina, R2 je methylová skupina, R3, R4 a R9 jsou atomy vodíku; Y je atom kyslíku, W je skupina NH a oba Y1 a Y2 jsou atomy uhlíku.
V těchto ztělesněních jsou tyto sloučeniny thiofensulfonamidy obecného vzorce VI
nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých R1 je atom chloru nebo methylová skupina, přednostně methylová skupina, Rs je methylová skupina nebo acetylová skupina, přednostně methylová skupina, Rs je methylová skupina, acetylová skupina nebo 2-oxazolylová skupina, přednostně methylová skupina, R7 je atom vodíku, methylová skupina, skupina OSO^NMe^, OCH2-cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina nebo SO^NH-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina, přednostně atom vodíku, a R® je skupina C(0)CH2SO2CH3, C(0)Me, kyanoskupina, skupina C(0)N(Me)(CH^-terc-Bu) ,
SO2Me, 2-oxazolylová skupina, S02-isopropylová skupina , S02-n-propylová skupina, skupina CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, methylová skupina, C(O)Et, atom chloru, n-propylová skupina nebo ethylová skupina.
V nejpreferovanějších ztělesněních jsou R1, Rs a Rs methylové skupiny, R7 je atom vodíku a R® je skupina C(O)Me.
V dalším ztělesnění mají sloučeniny obecný vzorec I, ve kterém Y1 a Y2 jsou oba atomy dusíku. V tomto ztělesnění jsou a i b přednostně 0 a další proměnné jsou podle popisu výše. V preferovaných ztělesněních jsou Rs, Rs a R® alkylové skupiny, přednostně nižší alkylové skupiny, přednostněji methylová skupina, Y je atom kyslíku a W je skupina NH. V preferovanějších ztělesněních jsou oba R3 a R4 atomy vodíku X je atom síry. Sloučeniný podle tohoto ztělesnění jsou tedy N-(5-isoxazolyl)-2- nebo 3-(5-pyrimidinylaminokarbonyl)thiofensulfonamidy.
Preferované sloučeniny podle ztělesnění popsaných výše zahrnují sloučeniny podle následujícího seznamu:
• · · · • ·
N- (2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid,
N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-3-{[{3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(3,4,6-trimethyl-2-propanoylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1-hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl]-2-thiofenkarboxamid, .3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2-[(dimethylamino)karbonyl]-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4-dimethyl-6-[(methyloxy)ethanimidoyl]fenyl}-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(3 -{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2 -thiofenyl)karbonyl]amino}-2,4,6-trimethylfenyl-N,N-dimethylsulfamat,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-t(cyklopropylmethyl)oxy]-2-4,6-trimethylfenyl}-2-thiofenkarboxamid,
-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-4,6-trimethyl-5-pyrimidinyl)-2-thiofenkarboxamid,
N-(2-acetyl-3,4,6-trimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid,
·· ····
• ·
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl) -2-thiofenkarboxamid,
N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylíenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)acetyl]fenyl}-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-[methyl(2,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl}fenyl)-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2-propylsulfonyl)-4,6-dimethylfenyl]-2-thiofenkarboxamid,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(propylsulfonyl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid,
3- { [(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl} -N-(2-ethyl-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid,
• · · ,’βο.·3-{[{4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl} -N-[2,6-dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid,
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(6,8-dimethyl-4-hydroxy-2-benzopyrimidinyl)thiofen-3-sulfonamid a
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-kyano-4-hydroxy-6,8-dimethylbenzo[b]pyrid-2-yl)thiofen-3-sulfonamid.
V dalších ztělesněních je X -C (R3) =C (R4) - a tyto sloučeniny jsou benzensulfonamidy obecného vzorce VII
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých R1 a R2 jsou podle příkladů (i), (ii) nebo (iii), které následuj í :
(i) R1 a R2 se nezávisle na sobě volí z případů atom vodíku, aminoskupina, nitroskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, al-
2: ‘s-aď ;
kylthioskupina, alkyloxyskupina, haloalkylová skupina, alkylsulf inyl ová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, haloalkylová skupina, haloarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná či nesubstituovaná ureidoskupina, ve kterých alkylové, alkenylové a alkynylové části obsahují od 1 do zhruba 14 atomů uhlíku a mají bud' přímý nebo rozvětvený řetězec nebo jsou cyklické a arylové části obsahují od zhruba 4 do zhruba 16 atomů uhlíku s tou výjimkou, že R2 není halidovou skupinou ani pseudohalidovou skupinou nebo (ii) R1 a R2 společně tvoří skupinu -(CH2)n-, ve které n je 3 až 6 nebo (iii) R1 a R2 společně tvoří 1,3-butadienylovou skupinu (-CH=ČH-CH=CH-),
W je atom kyslíku, skupina NH nebo skupina (CH ) , ve které z je 0 až 6, přednostně 0 až 3, lépe 1, a Y je atom kyslíku, atom síry nebo společně s R® a atomy, ke kterým se připojují, tvoří 3-členný až 16-členný, nesubstituovaný či substituovaný, cyklický či heterocyklický kruh, přednostně 5-členný nebo 6-členný nesubstituovaný nebo substituovaný, cyklický nebo heterocyklický kruh, přednostněji 6-členný nesubstituovaný či substituovaný heterocyklický kruh, M je přednostně skupina -C(Y)-W- nebo (CH2) ,
R3 a R4 se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina nebo společně tvoří alkylenovou či alkenylenovou skupinu, ve které R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina nebo arylsu1fony1ary1aminoskupina,
Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom uhlíku nebo atom dusíku, a a b jsou navzájem nezávisle 0 nebo 1,
Rs, Rs, Rv, R® a R9 se navzájem nezávisle volí z následujících případů (i) nebo (ii) (i) R5, R6, R'7 *, R®/ a R9 se navzájem nezávisle volí z .případů atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina NHR3 *®,
CONR3SR39, nitroskupina, kyanoskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenylthioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, ♦ · *e%.acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridů, aminokyselin, hexos, O-glykosidů, ribos, nižší alkylová skupina, kyanoskupina, skupina - (CH ) C(O.)(CH ) CH , - (CH ) CH , - (CH ) NH-nižší alkylová skupina, skupina -(CH2) ^C (O) NH2, skupina D-, L- nebo racemických aminokyselin, skupina primárního či sekundárního amidu, O-glykosidu, hexosy nebo ribosy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina -(CH2)^COOH, -(CHz)^CH(COOH)(CH^)yCH3, CO2-nižší alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(O)(CH2)(0) (CH ) CH C(=N-0R3®)(CH ) CH , -C(0)C(0)(CH ) CH , -(CH ) y 3 2 y 3. 2 y 3 2 cc
N(CH3)2, S(0)2NHR3°, OS(0)2NR3sR39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(0)NHR5°, -(CHz) OH a -C(0)N(H)N(H)Rso, ve kterých se R3p a R39 volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a každá z nich se přednostně volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14 a R5° je substituent, jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina nebo (ii) alespoň dva z R5, Rs, R7, R® a R9, které substituují přilehlé uhlíky kruhu, tvoří společně alkylendioxysku-
pinu, alkylenthioxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu (to jest -O-(CH ) -0-, -S-(CH ) -0-, -S-(CH ) -S-, kde n je 1 až 4, přednostně 1 nebo 2), která je nesubstituovaná nebo substituovaná s náhradou jednoho či více vodíků halidovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogen-nižší alkylovou skupinou a další z R5, R6, R7, R® a R9 se volí jako v případu (i).
V určitých ztělesněních mají sloučeniny obecný vzorec VII, ve kterém R3, R4 a R9 jsou atom vodíku, Y je atom kyslíku a W je skupina NH. R1 a R2 jsou v preferovaných ztělesněních navzájem nezávisle zvolené z případů alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkynylová skupina, nižší haloalkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina nebo atom vodíku s tou výjimkou, že R2 není halidová skupina. R1 je přednostně nižší alkylová skupina nebo halidová skupina, přednostněji methylová skupina nebo atom chloru. R2 je přednostně nižší alkylová skupina, přednostněji methylová skupina.
V preferovanějších ztělesněních mají sloučeniny obecný vzorec VIII
(VIII)
♦ · ··· · ·- Í5Í5 nebo se používají farmaceuticky přijatelné deriváty těchto sloučenin, ve kterých R^ je nižší alkylová skupina nebo halidová skupina, přednostně methylová skupina nebo atom chloru, R5 je nižší alkylová skupina nebo skupina -(CH ) C(0)(CH2)^CH3, Rs je nižší alkylová skupina, skupina -{CH^J^C(0)(CH2)^CH3 nebo heteroarylová skupina, R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina S(0)2NHRSO nebo OS(O)2NR3®R39 a R® je skupina C0NR3®R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CHa)xC(0)(CH2) CH3, alkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C (0) (CH2) xS (0) 2 (CH2) yCH3 nebo
C(=N-0R3®)(CH ) CH .
y 3
V preferovanějších ztělesněních mají sloučeniny obecný vzorec Vlil, ve kterém R5 je methylová skupina nebo acetylová skupina, přednostně methylová skupina, R6 je methylová skupina, acetylová skupina nebo 2-oxazolylová skupina, přednostně methylová skupina, R7 je atom vodíku, methylová skupina, skupina 0S02NMe2, 0CH2~cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina nebo S02NH-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina, přednostně atom vodíku, a R® je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(0)Me, kyanoskupina, C(0)N(Me)(CH^-terc-Bu), S02Me, 2-oxazolylová skupina, SO -isopropylová skupina, S02-n-propylová skupina, skupina CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, methylová skupina, skupina C(O)Et, atom chloru, n-propylová skupina nebo ethylová skupina.
V preferovaných ztělesněních mají tedy sloučeniny obecný vzorec VIII, ve kterém Rs a Rs jsou methylové skupiny a R7 je atom vodíku. V těchto ztělesněních se nejvíce preferuje případ, ve kterém R® je skupina C(0)Me.
·· • Φ φφφφ φφ ·♦
Preferované sloučeniny obecného vzorce VIII zahrnují N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-acetyl-4,6-dimethylfenylaminokarbonyl)benzensulfonamid.
V dalších ztělesněních mají sloučeniny obecný vzorec I, ve kterém M je-skupina (CH2)z, kde z je 0 až 6, přednost ně 0 až 3, přednostněji 1. V preferovanějších ztělesněních tedy mají sloučeniny obecného vzorce I obecný vzorec IX.
*» ···· ·· ·· ·« • · · 11
nebo se používají jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých R1 a R2 se volí z případů (i), (ii) nebo (iii), které se popisují níže.
(i) R1 a R2 se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, aminoskupina, nitroskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina,' arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkyl thioskupina, alkyloxyskupina, haloalkylová skupina, alkyl sulf inylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, haloalkylová skupina, haloarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná či nesubstituovaná ureidoskupina, ve kterých alkylové, alkenylové a alkynylová části obsahují od 1 do zhruba 14 atomů uhlíku a mají buď přímý či rozvětvený řetězec nebo jsou cyklické a arylové části obsahují od zhruba 4 do zhruba 16 atomů uhlíku s tou výjimkou, že R2 není halidová skupina ani pséudohalidová skupina nebo (ii) R4 a R2 spolu tvoří skupinu - (CH ) -, ve které n
n.
je 3 až 6, nebo (iii) R4 a R2 společně tvoří 1,3-butadienylovou skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
R3 a R4 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R44, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina nebo společně tvoří alV 'V
btfL 4Í?í*&« N5 ťll »e ··» kylenovou či alkenylenovou skupinu, ve které R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina nebo arylsulfonylarylaminoskupina,
Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, a a b jsou navzájem nezávisle 0 nebo 1,
Rs, Re, R7, R® a R® se navzájem nezávisle volí z případů (i) nebo (ii), které následují:
(i) Rs, Rs, R7, R® a R9 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina NHR3®, CONR38R3®, nitroskupina, kyanoskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenylthioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová. skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina,
J áL ν'*?* Ó X
(acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridů, aminokyselin, hexos, O-glykosidů, ribos, nižší alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH ) C(0)(CH ) CH , -(CH ) CH , (CH ) NH-nižší alkýlová skupina, skupina -(CH^)^C(O)NH2, skupina D-, L- nebo racemických aminokyselin, skupina primárních či sekundárních amidů, O-glykosidů, hexosy nebo ribosy, skupina -S(O)2NH__, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina - (CH2) _^COOH, - (CH ) CH(COOH)(CH2)^CH3, CO2~nižší alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(0)(CH ) S(0) (CH ) CH ,
C(=N-OR38)(CH ) CH , -C(O)C(O)(CH ) CH , -(CH ) N(CH ) , S(O)2NHRs°, OS(O)2NR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(O)NHRS°, -(CH2)^OH a -C (0) N (Η) N (Η) R5° , ve kterých se R38 a R39 volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylováskupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a přednostněji se každý z těchto substituentů volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkoxyskupina, x a y se volí navzájem nezávisle 0 až 14 a Rs° je substituent, jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina nebo (ii) alespoň dva ze substituentů R5, Rs, R7, Rs a R9, které substituují přilehlé uhlíky kruhu, tvoří společně alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu (to jest -0-(CH2)n-0-, -S-(CH2) -0-,
-S-(CH ) -S-, ve kterých n je 1 až 4, přednostně 1 nebo 2), která je nesubstituovaná nebo substituovaná náhradou jednoho či více atomů vodíku halidovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogen-nižší alkylovou skupinou a další ze substituentů Rs, Re, R7, R8 a R9 se volí jako v případě (i) a
X je skupina -C(R3)=C(R4)-, atom síry, atom kyslíku nebo skupina NRXX, ve které Rxx je atom vodíku nebo skupina obsahující až 30 atomů uhlíku, přednostně 1 až 10, přednostněji 1 až 6 a volí se z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, skupina C(O)RXS a S(O)nRxs, ve které n je 0 až 2, RX5 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, Rxx a Rxs jsou nesubstituované nebo jsou substituované jedním či více substituenty, z nichž každý se volí nezávisle z případů Z, které se zde definují a zahrnují atom vodíku, halidovou skupinu, pseudohalidovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu aminokyselin, primárních a sekundárních amidů, O-glykosidů, hexos, ribos, alkylarylovou skupinu, alkylheteroarylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aralkoxyskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, cykloalkynylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu C(O)RX6, OC(O)RX6, CO2Rxs, OCO2Rxs, thioskupinu, skupinu S(O)nRX6, ve které n je 0 až 2, skupinu NHOH, NRX2RXS, nitroskupinu, nitridovou
• · skupinu, skupinu OR16, R12NCOR16 a CONR3-2R16, RlS je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, chloridová skupina, skupina NHR5°, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina nebo skupina -(CH2)^OH, Rso je substituent, jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina, x je 0 až 14, R3-2, který se volí nezávisle z R11 a Z je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkynylová skupina, skupina C(O)R17 a S(O)nR17, ve kterých n je 0 až 2, R17 je atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, aralkylová skupina, aralkoxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo cykloalkynylová skupina, R12 a R1<5 mohou společně tvořit alkylenovou skupinu, každý z R14, R12, R4S a R46 může být dále substituovaný kteroukoliv z vhodných skupin popsaných pro Z.
V těchto ztělesněních tvoří R3 a R4 přednostně -CH=CH-CH=CH- a X je přednostně atom síry. V preferovanějších ztělesněních jsou sloučeniny obecného vzorce IX benzothiofen-3-sulfonamidy substituované v poloze 2 benzylovou skupinou. V preferovanějších ztělesněních.tedy mají sloučeniny obecného vzorce IX obecný vzorec X.
• · · ·
(X) nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých R1 a R2 jsou podle následujících případů (i), (ii) nebo (iii) :
(i) R1 a R2 se nezávisle na sobě volí z případů atom vodíku, aminoskupina, nitroskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, alkyloxyskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, haloalkylová skupina, haloarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná či nesubstituovaná ureidoskupi-
na, ve které alkylové, alkenylové a alkynylové části obsahují od 1 do zhruba 14 atomů uhlíku a mají buď přímé či rozvětvené řetězce nebo jsou cyklické a arylové části obsahují od zhruba 4 do zhruba 16 atomů uhlíku s tou výjimkou, že R2 není halidová ani pseudohalidová skupina, nebo (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu ~(CH2) ve které n je 3 až 6 nebo (iii) R1 a R2 spolu tvoří 1,3-butadienylovou skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, a a b jsou navzájem nezávisle 0 nebo 1,
Rs, Rs, R7, Rs a R9 se všechny nezávisle na sobě volí z případů (i) nebo (ii), které následují:
(i) R5, Rs, R7, R® a R9 se všechny volí nezávisle na sobě z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina NHR3®, CONR3®R39, nitroskupina, kyanoskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina,, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenylthioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina,
' í-Ί -u - /
• ·
alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkýlová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridů, aminokyselin, hexos, O-glykosidů, ribos, nižší alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH ) C(O)(CH ) CH , -(CH ) CH , (CH ) NH-nižší alkylová skupina, skupina - (CH2) JZ (0) NH2, skupina D-, Lnebo racemických amidokyselin, primárního či sekundárního amidu, O-glykosidu, hexosy nebo ribosy, skupina -S(0)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkynylová skupina, skupina -(CHz)^COOH,
-(CH2)XCH(COOH)(CH2) CH3, CO2-nižší alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová' skupina, skupina C(0)(CH (0)2~ (CH2)yCH3, C(=N-OR3S) (CH2)^CH3, -C (O) C (O) (CH2) CH3 ,
N(CH3)2, S(0)2NHR5°, OS(0)2NR3SR39, alkylarylová skupina, alkyl heteroaryl ová skupina, skupina C(0)NHRso, -;(CH2) OH a -C(0)N(H)N(H)Rso, ve kterých se R38 a R39 volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a přednostně se tyto substituenty volí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14 a Rso je substituent, jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina nebo (ii) alespoň dva ze substituentů R5, R6, R7, Ra a R9, které substituují přilehlé atomy kruhu, tvoří společně
alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu (to jest -0-(CH2)n-0-, -S-(CH2)n~0-,
-S-’(CH )n~S-, kde n je 1 až 4, přednostně 1 nebo 2), která je nesubstituovaná či substituovaná náhradou jednoho či více vodíků halidovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou a ostatní Rs, R®, R7, R® a R9 se zvolí jako v případě (i).
V preferovanějších ztělesněních mají sloučeniny obecný vzorec X, ve kterém R1 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, R2 je nižší alkylová skupina, R5 je nižší alkylová skupina nebo skupina - (CH2) _^C (0) <CH2) yCH3, R® je nižší alkylová skupina, skupina -(CH^)(0)(CH^)nebo heteroarylová skupina, R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina
S(0)2NHR5° a OS(0)2NR38R39, ve kterých R3® a R39 se nezávisle na sobě- zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina a přednostně se zvolí z případů atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina a nižší haloalkylová skupina, x a y jsou nezávisle na sobě 0 až 14 a R5° je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina,
R® je skupina CONR38R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)^C(O)(CH2)^CH3, alkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O)(CH2)^S-
(O) (CH ) CH nebo C(=N-OR38)(CH ) CH ,
2 y 3 2 y 3 '
R9 je atom vodíku, Y1 a Y2 jsou nezávisle na sobě atom uhlíku nebo atom dusíku, a je 1, jestliže Y2 je atom uhlíku, a je 0, jestliže Y2 je atom dusíku, b je 1, jestliže Y1 je atom uhlíku a b je 0, jestliže Y1 je atom dusíku.
V těchto ztělesněních jsou Y1 a Y2 přednostně atomy uhlíku, a a b jsou oba 1, R5, Rs a R8 jsou přednostně nižší alkylová skupina, přednostněji methylová skupina a R7 je přednostně atom vodíku nebo skupina SO2NHR5°, ve které R5° je heteroarylová skupina, přednostně isoxazolylová skupina, přednostněji 4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylová skupina.
Preferované sloučeniny podle tohoto ztělesnění zahrnují N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid a N-(4-chlor-3 -methyl-5-isoxazolyl)-2- (3- (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) aminosulf onyl-2,4,6-trimethylbenzyl) benzo [b] thiofen-3-sulfonamid.
Předmětem zájmu jsou též kterékoliv farmaceuticky přijatelné deriváty, včetně solí, esterů, kyselin a bází, solvátů, hydrátů a prekurzorů sulfonamidů. Preferované jsou farmaceuticky přijatelné soli, zejména soli alkalických kovů, nejlépe sodné soli.
·♦
Zvláště preferovanými deriváty jsou soli sloučenin, které se zde popisují, ve kterých W je alkylenová skupina, konkrétněji skupina CH2. Z těchto derivátů jsou preferovanými solemi sodné soli.
Ve všech ztělesněních lze preferované substituenty
též stanovit odkazem na tabulku 1, která poskytuje seznam příkladů sloučenin. Preferované sloučeniny jsou ty sloučeniny z tabulky 1, které vykazují nejvyšší aktivity a preferované substituenty jsou substituenty na sloučeninách s nejvyššími aktivitami (aktivita při nejnižší koncentraci).
Tabulka 1
Sloučenina
Aktivita ET *
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4- 1,0
-(methylendioxy)-6-methylfenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl- 18,1 -5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3- 38,0
-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl- 18,6 -5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 23,9
-N-(3,4,6-trimethyl-2-propanoylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 26,4
-N-[2-(1-hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl]-2-thiofenkarboxamid
— ·
- { [ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino] sulfonyl} - 14,4
-N-{2- [ (dimethylamino)karbony1] -4,6-dimethylfenyl}-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 23,6
-N-{2,4-dimethyl-6-[(methyloxy)ethanimidoyl)fenyl}-2-thiofenkarboxamid
3-{[(3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]- 0,3 sulf onyl}-2 -thienyl)karbonyl]amino}-2,4,6-1rimethylfenyl-N,N-dimethylsulfamat
3-{((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 9,4
-N-{3-[(cyklopropyImethyl)oxy]72,4,6-trimethylfenyl}-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 2,0
-N-(2,4,6-trimethyl-5-pyrimidiny Γ)-2-thiofenkarboxamid
N-(2-acetyl-3,4,6-trimethylfenyl)-3 -{[(4-chlor-3- 103,8
-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulEonyl}-2-thiofenkarboxamid ,
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 55,7 -N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl) - 3 - { [ (4-chlor-3- 20,7 methyl-5 -isoxazolyl)amino]sulf onyl}-2 -thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 0,1
'“-‘SŽÍV í • ··« • '·
-Ν- (4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylfenyl) -2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 13,7 -N-(2,4-dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)acetyl] fenyl}-2-thiofenkarboxamid
-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 2,7
-N-(2,4-dimethyl-6-{[methyl(2,2-dimethyIpropyl)amino]karbonyl}fenyl)-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 64,1 -N-[2,4.-dimethyl-6-(methylsulfonyl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 17,9 -N-[2,4-dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(2-propyl sulf onyl) -4,6-dimethylf enyl] -2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(propylsulfonyl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid
3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 0,05
-N-(2-acetyl-4,5-methylendioxyfenyl)-2-thiofenkarboxamid
-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 2,4
-N-[2,4,6-trimethylfenyl]-2-thiofenkarboxamid
Λ; ί . ϊ*
A 'ářý. *
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 6,4 -2-(2,4,6-trimethylfenylacetyl)thiofen
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 4,7 -N-(3-methoxykarbonyl-2,4,6-trimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 0,15
-N-(2-acetyl-4,5-methylendioxyfenyl)-2-thiof enkarboxamid
3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 1,04
-N-(2-karbamoyl-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolvl)amino]sulfonyl}- 0,05
-N-(2-karboxyl-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
-{[(4-chlor-3-methyl-5 -isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 3,8
-N-(2-ethyl-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamid
- { [(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}- 1,1
-N-[2,6-dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]-2-thiofenkarboxamid
Aktivita antagonisty ETý vztažená na aktivitu N-(4-chlor-3-methyl-5 -isoxazolyl)-2 - {[3,4-(methylendioxy-6-methylfenyl)acetyl]thiofen-3-sulfonamidu údaje nejsou dostupné, nebo se měří jako % inhibice @ 100 μΜ
.SkX*»fe.
- ·
Sloučeniny, které se zde poskytují, rovněž vykazují zlepšené farmakokinetické vlastnosti ve srovnání se známými antagonisty endothelinu (viz tabulku 2, níže). Jak ukazuje tabulka 2, sloučeniny, které se zde popisují, mají zvýšenou perorální dostupnost a selektivitu ve srovnání se známými antagonisty endothelinu. Například N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid vykazuje perorální dostupnost 148,i %, zatímco N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[(3,4-methylendioxy)-6-methylfenyl]acetyl)thiofen-3-sulfonamid vykazuje perorální dostupnost 43,6 %. Dále N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid vykazuje selektivitu antagonismu pro receptory ET^ oproti receptorům ET 441 000, zatímco N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy) - 6-methylfenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid vykazuje selektivitu 20 950 ve stejné eseji.
Tabulka 2 též poskytuje údaje prokazující zlepšenou toleranci in vitro i in vivo sloučenin, které se zde poskytují, ve srovnání se známými antagonisty receptorů. Viz příklad 24. Například N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid má hodnoty IC5O 7,6, 126,3 a 28,0 v esejích in vitro, které stanovují inhibici enzymů CP4502C9, 2C19 respektive 3A4, zatímco N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[(3,4-methylendioxy)-6-methylfenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid má hodnoty ICso 0,03, 0,2 respektive 0,09 ve stejných esejích. Dále N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid vykazuje 50% inhibici vzrůstu středního plicního arteriálního tlaku (MPAP) při zhruba 1 mg/kg v modelu akutní hypoxie, zatímco N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- { [ (3,4-
- :
-methylendioxy) - 6-methylfenyl]acetyl}thiofen-3 -sulfonamid vykazuje 50% inhibici vzrůstu ΜΡΆΡ ve stejné eseji při 2,5 mg/kg. Další údaje poskytuje tabulka 2.
Sloučeniny, které se zde poskytují, tedy mají zlepšené farmakokinetické vlastnosti a zlepšenou toleranci, jak prokazují rozbory in vitro i in vivo ve srovnání se známými
J antagonisty endothelinových receptorů.
Tabulka 2
Sloučenina Perorální Selektivita* Poločas dostupnost* eliminace (h)
N- {'4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) -2-{[{3,4-methylendioxy)-6-methylfenyl]acetyl}thiofen-3-sulfonamid
43,6
950
4,5
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
25,1
442 000
4,0
N-. (2-methansulfonylacetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl} -2-thiofensulfonamid
16,7
500
12,2
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl}-2 -thiofenkarboxamid
148,1
441 000
6,0
N-(2-methansulfonyl-4,6-dimethylfenyl)-3 -{[(4-chlor-3
456 000
1,5 «f «Uť. ‘jj.
iii*. . ;
·· 4« ·♦ · ······ • · · · · 99 · · · • · · ·· · · · · · ·
- 83 -♦··· ·· · ···· ·· ·· ·· ··· .·· ··
-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
N-(2-(2-oxazolyl)-4,6-dimethyl- - 119 000 fenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino] sulfonyl}-2-thiofensulf onamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)- - 549 800
-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulf onamid
N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-3- - 166 000
- { [ (4-chlor-,3-methyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)- - 330 000
-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
5,1
2,6
5,3 ·*· o, o
* IC pro ET /IC pro ET
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučenina CP450 - CP450
2C9* 2C19*
CP450
3A4*
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2- 0,03 0,2
-{[(3,4-(methylendioxy)-6-methylfenyl]acetyl}thiofen-3 -sulfonamid
0,09
3,3 ·· *· 44 * *· 4444 • · · · · 44 4 ♦ « « ·«· ·· · «« ·
4*·***· · · · · ·
4··· · · » · · « « ·· 44 44 444 ·· #·
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3- 1,67 48,8
-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-2-thiofensulfonamid
N-(2-methansulfonylacetyl-4,6- 5,1 50,6
-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-2-thiofensulfonamid
4,0
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3- 7,6
-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid
N-(2-methansulfonyl-4,6-dimethyl- 5,3 fenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
126,3
6,2
28,0
13,7
N- (2-(2-oxazolyl)-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
N-(2-kyano-3,4,6-1rimethylfenyl) -3 - { [ (4-chlor-3-methyl-5-isúxazolyl)amino]sulfonyl)-2 -thiofensulfonamid
0,77 13,53
1,44
N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-2 -thiofensulfonamid
0,56 4,60
3,86
9 99« ·· 99 99 · 9 9 « « 999 9 9 « 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · · * •9 99 99
9 9
9 φ
9 9 9 « 9 9
99
Ν-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)- 2,38 14,36 3,30
-3 - { [(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
Hodnoty IC__o v μΜ.
Tabulka 2 (pokračování)
Sloučenina c (gg) Akutní hypoxi
N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{[3,4-(methylendioxy)-6-methylfenyl]acětyl}thiofen-3 -sulfonamid 133,2 2,5
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl) -3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid 58,8 1
N-(2-methansulfonylacetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid 37,3 >5
N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3- {-[ (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) amino] sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid 157,2 1
N-(2-methansulfonyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2 -thiofensulfonamid 10,3
’ 4*. i , ' ,S
···
- 8čf ·'· ··» ·
·. · ·
Ν-(2-(2-oxazolyl)-4,6-dimethylfenyl) - 66
-3-{[{4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-3- 45,7
-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-3- 49,5
-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid
N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-3- 85,8
-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofensulfonamid až 5 až 5
Model in vivo, dávka pro dosažení 50% inhibice středního vzrůstu plicního arteriálního tlaku (mg/kg)
B. Příprava sloučenin
Příprava některých z výše popsaných a dalších sloučenin vykazujících požadované aktivity se popisuje v příkladech provedení vynálezu. Sloučeniny, jejichž syntéza není explicitně popsaná na příkladech, lze připravovat rutinní modifikací některého ze způsobů podrobně popsaných v příkladech náhradou příslušných dostupných reakčních prostředků.
Mnohé ze sloučenin, které se zde popisují, jsou 3-sulfamoyl-2-arylaminokarbonylthiofenové deriváty. Obecně lze tyto sloučeniny připravit spojováním příslušné 3-sulfamoylthienylkarboxylové kyseliny se substituovaným či nesub-
i·/
87;
··»
stituovaným anilinem.
3-Sulfamoylthienylkarboxylové kyseliny lze připravit řadou způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Obecně většina příprav zahrnuje kondenzaci karboalkoxythienylsulfonylchloridu s aminoisoxazolem v suchém pyridinu nebo tetrahydrofuranu a hydroxidu sodném. Následná hydrolýza karboalkoxyskupiny poskytuje požadované kyseliny. Sulfonylchloridy a aminoisoxazoly lze buď obdržet komerčně nebo připravit podle způsobů popsaných v příkladech nebo s použitím dalších způsobů, které jsou dostupné tomu, kdo má zkušenost v oboru, (viz například US patent č. 4 659 369, 4 861 366 a 4 753 672).
Thienylsulfonylchloridy lze například připravit následujícími způsoby. 3-Sulfamoylthiofenový prekurzor se může brómovat v poloze 2 reakcí například s bromem nebo
N-bromsukcinimidem. Následná výměna kov-halogen s alkyllithiem, například n-butyllithiem, a reakce s oxidem uhličitým poskytuje požadovanou kyselinu. Alternativně lze sulfonovat 2-thienylkarboxylovou kyselinu v poloze 3 reakcí například s oxidem sírovým v kyselině sírové. Konverze výsledné sulfonové kyseliny na sulfonylchlorid (reakcí s chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, oxychloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxalylchloridem) s následnou reakcí s příslušným aminem poskytuje požadovaný derivát sulfamoylthienylkarboxylové kyseliny. Meziprodukt sulfonylchlorid lze též připravit přímo reakcí derivátu thienylkarboxylové kyseliny s kyselinou chlorsulfonovou.
N-(Alkylisoxazolyl)sulfonamidy lze připravit kondenzací aminoisoxazolu se sulfonylchloridem v suchém pyridinu za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalyzátoru 4-(di- , > V ái.'
• · ·
• · · ·
methylamino)pyridinu. N-(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfonamidy a N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)sulfonamidy lze připravit z odpovídajícího aminodimethylisoxazolu, jako je 5-amino-3,4-dimethylisoxazol. Například N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2-(karbomethoxy)thiofen-3-sulfonamid se připraví z 2-methoxykarbonylthiofen-3-sulfonylchloridů a 5-amino-3,4-dimethylisoxazolů v suchém pyridinu.
N-(4-Haloisoxazolyl)sulfonamidy lze připravit kondenzací amino-4-haloisoxazolu se sulfonylchloridem v tetrahydrofuranu s použitím hydridu sodného jako báze. Například N-(4-brom-3-methyl-5-isoxazolyl)thiofen-2-sulfonamid se připraví z 5-amino-4-brom-3-methylisoxazolu a thiofen-2-sulfonylchloridu v tetrahydrofuranu s použitím hydridu sodného .
Tyto sulfonamidy lze též připravit z odpovídajícího sulfonylchloridů a aminoisoxazolu v pyridinu za přítomnosti nebo bez přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu (DMAP). V některých případech se obdrží bis-sulfonylová sloučenina jako hlavní nebo jediný produkt. Bis-sulfonové produkty lze snadno hydrolyzovat na sulfonamid s použitím vodného hydroxidu sodného a vhodného pomocného rozpouštědla, jako je methanol nebo tetrahydrofuran, obecně při teplotě místnosti.
Substituované aniliny lze připravit nitrací příslušného prekurzorového substituovaného benzenu, například směsí kyseliny dusičné a sírové nebo nitronium-tetrafluorborátem. Redukce výsledné aromatické nitrosloučeniny, například práškovým zinkem, katalytickou hydrogenací, chloridem cínatým nebo jakýmkoliv jiným způsobem známým těm, kteří mají zkušenost v oboru, poskytuje požadovaný anilin.
-Λ
'Á
Připojení thienylkarboxylové kyseliny k anilinu lze uskutečnit převedením této kyseliny na odpovídající acylimidazol (například reakcí s karbonyldiimidazolem) nebo acylchlorid (například reakcí s oxalylchloridem nebo thionylchloridem) s následnou reakcí s anilinem poskytuje požadované arylaminokarbonylthiofenové sloučeniny.
Některé z popisovaných sloučenin jsou 3-sulfamoyl-2-benzylaminokarbonylthiofenové deriváty. Při přípravě těchto sloučenin se anilin v přípravě popsané výše nahradí benzylaminem. Příslušné benzylaminy lze připravit reakcí odpoví dajicího benzylhalidu s azidem s následnou redukcí výsledného benzylazidu, například katalytickou hydrogenací nebo zpracováním trialkyl- nebo triarylfosfinem.
Ostatní sloučeniny, které se zde popisují, jsou 3-sulfamoyl-2-arylacetylthiofenové deriváty. Tyto sloučeniny lze připravit adicí příslušného benzylmagnesium-halidu na derivát kyseliny 3-sulfamoyl-2-thienylkarboxylové, jako je N-methyl-N-methoxyamid. Tento amid lze připravit reakcí kyseliny s karbonyldiimidazolem s následnou reakcí s N-methyl-N-methoxyaminem.
Některé sloučeniny, které se zde popisují, lze připravit způsobem popsaným ve schématu 1.
Schéma 1
ve kterém R1 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina, preferuje se chlor a methylová skupina.
U sloučenin obecného vzorce A tvoří Rso spolu s CO tvoří karboxylovou kyselinu nebo její derivát. V tomto případě je Rso přednostně OR4, kde R4 je nižší alkylová skupina nebo alkoxyalkylová skupina, preferuje se methylová skupina nebo methoxymethylová skupina, nebo kterákoliv jiná skupina konzistentní se zamýšlenou chemickou reakcí.
Ve sloučeninách obecných vzorců C nebo D je Rso skupina OR4, hydroxylová skupina, atom halogenu nebo jiná skupina aktivující karboxylovou kyselinu konzistentní se zamýšlenými chemickými transformacemi, zvláště se preferuje atom chloru.
v·6 t λ·« .Ů s-tv
Ve sloučeninách obecných vzorců D a F je RS1 jakákoliv skupina chránící sulfonamidovou skupinu konzistentní se zamýšlenou chemickou reakcí, například methoxymethylová sku pina.
Ve sloučeninách obecného vzorce E může Ar být jakýko liv aromatický nebo heterocyklický kruh, preferuje se benze nový a pyrimidinový kruh.
Prekurzory a další deriváty sloučenin vhodné pro podávání lidem lze též navrhnout a připravit způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru [viz například Nogrady, Médi cinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, str. 388-392 (1985)].
Sloučeniny, které se zde popisují, se připravují a jejich aktivita se testuje v esejích in vitro a v některých případech na zvířecích modelech in vivo. Spektroskopie ká nukleární magnetická resonance (NMR), hmotnostní spektro metrie, infračervená spektrometrie a vysokovýkonná kapalino vá chromatografie ukazují, že připravené sloučeniny mají struktury konzistentním s těmi, které se očekávají pro tyto sloučeniny a jejich čistota je obecně vyšší než 95 %. Veške ré sloučeniny, které se zde popisují nebo ukazují na příkla dech, vykazují aktivitu jako endothelinoví antagonisté.
C. Vyhodnocení biologické aktivity sloučenin
Pro testování sloučenin pro určení, zda mají jakékoliv biologické aktivity endothelinového peptidu nebo schopnost interferovat s endothelinovými peptidy či inhibovat je jsou k dispozici standardní fyziologické, farmakologické
a biochemické způsoby. Sloučeniny vykazující aktivity in vitro, jako je schopnost vázat se na endothelinové receptory, nebo konkurovat jednomu či více endothelinovým peptidům při vazbě na endothelinové receptory, se mohou použít ve způsobech izolace endothelinových receptorů a způsobech rozlišení specifičnosti endothelinových receptorů a jsou kandidáty pro použití ve způsobech léčení poruch zprostředkovaných endothelinem.
Proto lze další preferované sloučeniny obecných vzorců I a II navíc k těm, které se specificky identifikují zde, které jsou endothelinovými antagonisty či agonisty, identifikovat s použitím screeningových eseji.
1. Identifikace sloučenin modulujících aktivitu endothelinového peptidu
Sloučeniny se testují ohledně schopnosti pozměňovat aktivitu endothelinu-1. Tomu, kdo má zkušenost v oboru, jsou známy četné eseje pro hodnocení schopnosti sloučenin pozměňovat aktivitu andothelinu [viz například US patent č.
'5 114 918, Ishikawa a kol., EP Al 0436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. října 1991), Borges a kol., Eur. J.
Pharm., 165, 223-23Ó (1989),Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 177. 171-176 (1991)]. Studie in vitro lze doplnit studiemi in vivo [viz například US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP Al 0436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. října 1991)] a vyhodnotit tak .farmaceutickou aktivitu. Tyto studie se popisují zde v příkladech provedení vynálezu a zahrnují schopnost konkurence při vazbě na ET^ a ETb receptory přítomné na membránách izolovaných z buněčných linií, které již byly geneticky zkonstruovány pro expresi buď ET^ nebo ETq receptorů na jejich buněčných povr-
ších.
Vlastnosti potenciálního antagonisty lze vyhodnotit jako funkci jeho schopnosti inhibovat endothelinem indukovanou aktivitu in vitro s použitím určité tkáně, jako je krysí portální véna a aorta, stejně tak jako krysí děloha, trachea a vas deferens [viz například R. Borges, H. Von Grafenstein a D. E. Knight, Tissue selectivity of endothelin, Eur. J. Pharmacol, 165. 223-230 (1989)]. Schopnost sloučeniny působit jako endothelinový antagonísta in vivo se může testovat u hyperfenzních krys, myší ddy nebo dalších zavedených zvířecích modelů [viz Kaltenbronn a kol., J. Med. Chem., 33. 838-845 (1990), viz též US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol. a ΕΡ Al 0436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. října 1991), viz též Bolger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 291-309 (1983)]. S použitím výsledků těchto studií na zvířatech lze vyhodnotit farmaceutickou účinnost a stanovit farmaceuticky účinné dávky. Potenciální antagonista se též může vyhodnotit' s použitím eseji in vitro a in vivo známých tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Endothelinovou aktivitu lze též identifikovat podle schopnosti testované sloučeniny stimulovat konstrikci izolované krysí thorakální aorty [Borges a kol., Tissue selectivity of endothelin, Eur. J. Pharmacol., 165. 223-230 (1989)]. Pro provedení eseje se odstraní endothel a kruhové segmenty připevěné pod napětím ve tkáňové lázni se zpracují endothelinem za přítomnosti zkušební látky. Změny tenze vyvolané endothelinem se zaznamenávají. Lze vytvořit křivky dávkové odpovědi a použít je pro získání informace ohledně relativní inhibiční schopnosti zkoušené látky. Pro hodnocení účinků dané zkušební sloučeniny na tkáňovou kontrakci lze použít další tkáně včetně srdce, kosterního svalu, ledviny, dělohy, trachey a vas deferens.
Antagonisté specifičtí pro isotyp endothelinu se mohou identifikovat schopností testované sloučeniny interferovat s vazbou endothelinu na různé tkáně nebo buňky exprimující různé subtypy endothelinových receptorů nebo interferovat s biologickými účinky endothelinu nebo isotypu endothelinu [Takayanagi a kol., Reg. Pep., 32., 23-37 (1991), Pánek a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183. 566-571 (1992)]. ETb receptory se například exprimují ve vaskulární ch buňkách endothelu, které případně zprostředkovávají uvolňování prostacyklinu a relaxačního faktoru odvozeného of endothelu [De Nucci a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, 9797 (1988)]. ET^ receptory se v pěstovaných buňkách endothelu exprimujících ETb receptory nedetekují.
Vazbu sloučenin nebo inhibici vazby endothelinu na ETb receptory lze vyhodnotit změřením inhibice uvolňování prostacyklinu zprostředkovaného endothelinem-1 na základě měření jeho hlavního stabilního metabolitu 6-keto PGF z pěstovaných buněk endothelu bovinní aorty [viz například Filep a kol., Biochem. and Biophys Res. Commun., 177,
171-176 (1991)]. Relativní afinitu sloučenin k různým endothelinovým receptorům lze tedy vyhodnotit stanovením křivek inhibiční dávkové odpovědi s použitím tkání, které se liší v subtypu receptorů.
S použitím těchto rozborů lze vyhodnotit relativní afinity sloučeniny k ET a ET receptorům. Ty sloučeniny, t -TA Ε» které'mají požadované vlastnosti, jako je specifická inhibice vazby endotehlinu-1, se vyberou. Vybrané sloučeniny vykazující požadované aktivity mohou být terapeuticky použitelné a testují se ohledně těchto použití pomocí výše popsaných
- S?5
·· fc • fcfc • · · • fc • • • fcfc · • fc
• fc • * • · « • •
• · • • • • • « ·
• · • · • fcfc • · • ·
eseji, ze kterých lze vyhodnotit účinnost in vivo [viz například US patent č. 5 248 807, US patent č. 5 240 910, US patent č. 5 198 548, US patent č. 5 187 195, US patent č.
082 838, US patent č. 5 230 999 publikovaný v Canadiari Application č. 2 067 288 a 2 071 193, Great Britain Application č. 2 259 450, Published International PCT Application č. WO 93/08799, Benigi a kol., Kidney International, 44, 440-444 (1993) a Nirei a kol., Life Sciences, 52., 1869-1874 (1993)]. Poté se sloučeniny vykazující aktivity in vitro, které korelují s účinností in vivo, formulují do vhodných farmaceutických přípravků a používají se jako terapeutické prostředky.
Tyto sloučeniny lze též použít ve způsobech identifikace a izolace endothelin-specifických receptorů a pro pomoc při návrhu sloučenin, které jsou účinnějšími endothelinovými antagonisty či agonisty nebo které jsou specifičtější pro daný endothelinový receptor.
2. Izolace endothelinových receptorů
Poskytuje se způsob identifikace endothelinových receptorů. Při provádění tohoto způsobu se jedna či více sloučenin připojuje na nosič a používá se ve způsobech afinitní purifikace receptorů. Volbou sloučenin s danou specifičností lze identifikovat podskupiny ET receptorů.
Jedna nebo více sloučenin se může připojit na příslušnou pryskyřici, jako je Affi-gel, kovalentně nebo jinou vazbou, způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru ohledně připojování endothelinu na tyto pryskyřice [viz Schvartz akol., Endocrinology, 126. 3218-3222 (1990)].' Připojené sloučeniny mohou být takové, které jsou specifické
9Í pro ET^ nebo ETb receptory nebo jinou podskupinu receptorů.
Pryskyřice se předem uvede do rovnováhy s vhodným pufrem, obecně při fyziologickém pH (7 až 8) . Prostředek obsahující solubilizované receptory ze zvolené tkáně se smísí s pryskyřicí, ke které se připojuje sloučenina, a receptory se selektivně eluují. Receptory lze identifikovat jejich testováním ohledně vazby k endothelinovému isopeptidu nebo analogu nebo jinými způsoby, kterými se proteiny identifikují a charakterizují. Příprava receptorů, pryskyřice a způsob eluce se může provádět modifikací standardních způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru [viz například Schvartz a kol., Endocrinology, 126, 3218-3222 (1990)].
Poskytují se další způsoby rozlišení typu receptorů na základě diferenciální afinity ke kterékoliv z popisovaných sloučenin. Kterákoliv z eseji, které se zde popisují pro měření aktivity zvolených sloučenin k endothelinovým receptorům, se též může použít pro rozlišení receptorových subtypů na základě afinity k daným sloučeninám, které se zde popisují. Zejména lze neznámý receptor identifikovat jako ET^ nebo ETb receptor měřením vazebné afinity neznámého receptoru ke sloučenině, která se zde popisuje, která má známou afinitu k jednomu receptorů oproti druhému. Tato preferenční interakce je použitelná pro stanovení dané choroby, kterou lze léčit sloučeninou připravenou tak, jak se zde popisuje. Například sloučeniny s vysokou afinitou k receptorům ET^ a nízkou nebo žádnou afinitou k receptorům ETb jsou kandidáty pro použití jako hypertenzní prostředky, zatímco sloučeniny, které preferenčně interagují s receptory ETB, jsou kandidáty pro použití jako protiastmatické prostředky.
D. Formulace a podávání přípravků
- 9?
Zde se poskytují formulace sulfonamidů. Formulace jsou přípravky určené pro podávání farmaceuticky přijatelných derivátů, zejména solí sulfonamidových sloučenin. Vzhledem k pozorovaným znamenitým charakteristikám stability solí ve srovnání s neutrálními formami jsou tyto soli, zejména sodné soli, zvláště vhodné pro perorální a parenterální podávání. Tyto přípravky zahrnují roztoky, suspenze, tablety, dispergovatelné tablety, pilulky, tobolky, prášky, přípravky s retardovaným uvolňováním a jakékoliv další vhodné přípravky. Přednostně se přípravky užívají ve formě pilulek či tablet. Způsoby přípravy tablet, tobolek a.dalších takových přípravků jsou známy tomu, kdo má zkušenost v oboru (viz například H. C. Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. vydání, str. 126-163, 1985).
V přípravcích se účinné koncentrace jednoho či více farmaceuticky přijatelných derivátů mísí s vhodným farmaceutickým nosičem či vehikulem. Přednostně se tvoří deriváty sulfonamidových sloučenin jako odpovídající soli, přednostně sodné soli, před formulací, jak se popisuje výše. Koncentrace solí sloučenin v přípravcích jsou účinné pro dodání množství při podávání, které zlepšuje symptomy choroby zprostředkované endothelinem. Obvykle se přípravky formulují pro jednorázové podávání. Pro formulaci přípravku se hmotnostní frakce sloučeniny rozpustí, suspenduje, disperguje nebo jinak smísí se zvoleným vehikulem při takové účinné koncentraci, která ulehčuje či zlepšuje léčený stav. Farmaceutické nosiče či vehikula vhodné pro podávání sloučenin, které se zde poskytují, zahrnují veškeré nosiče známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, vhodné pro daný způsob podávání. Navíc lze sloučeniny formulovat jako jedinou farmaceuticky aktivní složku v přípravku nebo je lze kombinovat s jinými aktivními
i*.
• ··· _· · <
• · složkami. Jako farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být též vhodné liposomální suspenze včetně tkáňově cílených liposomů. Ty lze připravit podle způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Například lze získat liposomové přípravky podle popisu v US patentu č. 4 522 811.
Účinná sloučenina jako sůl, přednostně jako sodná sůl, je přidaná do farmaceuticky přijatelného nosiče v množství dostatečném pro dosažení terapeuticky účinného působení bez nežádoucích vedlejších účinků na léčeného pacienta. Terapeuticky účinná koncentrace se může stanovit empiricky testováním sloučenin ve známých systémech in vitro a in vivo [viz například US patent č. 5 114, 918, Ishikawa a kol., EP Al 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., (7. října 1991), Borges a kol., Eur. J. Pharm., 165, 223-230 (1989), Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 177. 171-176 (1991)] s následnou extrapolací výsledků pro humánní dávky.
Koncentrace sodné soli aktivní látky v lékovém přípravku závisí na rychlostech absorpce, inaktivace a vylučování aktivní látky, na fyzikálně chemických vlastnostech této látky, na rozpisu dávkování a podávaném množství, stejně tak jako na dalších faktorech známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Například množství, které se podává, je dostatečné pro léčení symptomů hypertenze. Účinná množství pro léčení poruch zprostředkovaných endothelinem se předpokládají vyšší, než je množství sulfonamidové sloučeniny, která by se podávala pro léčení bakteriálních infekcí.
Obvykle by terapeuticky účinné dávkování mělo poskytovat sérové koncentrace aktivní složky od zhruba 0,1 ng/ml do zhruba 50 až 100 μg/ml. Farmaceutické prostředky by ob-vykle měly zajistit dávkování od zhruba 0,001 mg do zhruba
2000 mg sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti denně. Farmaceutické formy dávkové jednotky se připraví pro zajištění zhruba 1 mg až zhruba 100 mg a přednostně od zhruba 10 do zhruba 500 mg základní aktivní složky nebo kombinace základních složek na formu dávkové jednotky.
Účinnou složku lze podávat najednou nebo může být rozdělená do několika menších dávek podávaných v časových intervalech. Je třeba si uvědomit, že přesné dávkování a trvání léčby je závislé na léčené chorobě a může se určit empiricky s použitím známých testovacích způsobů nebo extrapolací zkušebních údajů získaných in vivo nebo in vitro. Je třeba poznamenat, že koncentrace a dávkování se též mohou měnit v závislosti na závažnosti stavu, který se má ulehčit. Je třeba dále chápat, že pro jakýkoliv konkrétní subjekt je třeba upravit specifické dávkové rozpisy v průběhu času v závislosti na individuální potřebě a profesionálním posouzení osobou podávající přípravky nebo dohlížející na podávání přípravků a že koncentrační rozmezí, která se zde udávají, slouží pouze jako příklad a nemají znamenat omezení rozsahu či praxe nárokovaných přípravků.
Preferované farmaceuticky přijatelné deriváty zahrnují kyseliny, soli, estery, hydráty, solváty a prekurzorové formy. Derivát se volí tak, aby byl stabilnější formou než odpovídající neutrální sloučenina. Preferují se farmaceuticky přijatelné soli. Preferované soli zahrnují soli alkalických kovů, zejména sodné soli, jako je, avšak bez omezení, sodná hydrogenfosfátová sůl a sodná sůl, přednostně sodná sůl.
Proto se účinné koncentrace či množství jedné či více zde poskytovaných látek nebo jejich farmaceuticky přijatel.•ί'Χΐί.
i.· • ···♦ ι«ο:: :
·· '·· ných derivátů smísí s vhodným farmaceutickým nosičem či vehikulem pro systémové či místní podávání pro vytvoření farmaceutických přípravků. Sloučeniny se přidávají v množství účinném pro zlepšení či léčení poruchy zprostředkované endothelinem, pro kterou se léčení zamýšlí.Koncentrace účinné látky v přípravku závisí na rychlostech absorpce, inaktivace a vylučování aktivní látky, na rozpisu dávkování, na podávaném množství, na konkrétním přípravku, stejně tak jako na dalších faktorech známých tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Přípravky jsou určeny pro podávání vhodnou cestou, která zahrnuje perorální, parenterální, rektální a lokální aplikaci v závislosti na léčené poruše. Například pro léčení očních poruch, jako je glaukom, se uvažuje přípravek pro intraokulární a též intravitreální injekci. Pro perorální podávání se preferují tobolky a tablety. Pro parenterální podávání se preferuje rekonstituce lyofilizovaného prášku připraveného podle popisu. Sloučeniny v kapalné, polokapalné či tuhé formě se formulují způsobem vhodným pro každý způsob podávání. Preferované způsoby podávání zahrnují parenterální a perorální způsoby podávání.
Roztoky či suspenze používané pro parenterální, intradermální, subkutánní nebo lokální· aplikace mohou zahrnovat kteroukoliv z následujících složek: sterilní zřeďovací prostředek, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, polyethylenglykol, glycerol, propylenglykol nebo další syntetické rozpouštědlo, antimikrobiální prostředky, jako je benzylalkohol a methylparabeny, antioxidační prostředky, jako je kyselina askorbová a bisulfit sodný, chelatotvorné prostředky, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová (EDTA), pufry, jako jsou acetáty, citráty a fosfáty, a prostředky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný
ílosl:’í.
nebo dextrosa. Parenterální přípravky lze uzavírat v ampulí ch, jednorázových stříkačkách nebo v lahvičkách ze skla, plastu nebo jiného vhodného materiálu pro jednu dávku či více dávek.
V případech, ve kterých sloučeniny vykazují nedostatečnou rozpustnost, lze použít způsoby pro solubilizaci sloučenin. Tyto způsoby jsou známé tomu, kdo má zkušenost v oboru a zahrnují, avšak bez omezení, použití pomocných rozpouštědel, jako je dimethylsulfoxid, použití povrchově aktivních látek, jako je tween, nebo rozpuštění ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Deriváty sloučenin, jako jsou prekurzory sloučenin, lze též použít při formulaci účinných farmaceutických přípravků.
Při míšení či přídavku sodné soli sulfonamidové sloučeniny (sulfonamidových sloučenin) může být výslednou směsí roztok, suspenze, emulze či podobně. Forma výsledné směsi závisí na řadě faktorů včetně zamýšleného způsobu podávání a rozpustnosti sloučeniny ve zvoleném nosiči či vehikulu. Účinná koncentrace je dostatečná pro zlepšení symptomů choroby, poruchy či stavu, který se má léčit, a může se stanovit empiricky.
Přípravky se zajišťují pro podávání lidem a zvířatům v jednotkových dávkových formách, jako jsou tablety, tobolky, pilulky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky či suspenze a perorální roztoky či suspenze a emulze olej/voda obsahující vhodná množství sloučenin, zejména farmaceuticky přijatelných solí, přednostně sodných solí těchto sloučenin. Farmaceuticky přijatelné účinné složky a jejich deriváty se obvykle formulují a podávají v jednotkových dávkových formách nebo ve formách pro více dávek. Jednotkové • 4 44 • «4
4 444
- ιδ2::
.4 4 4 4 • 4
• 4 44 dávkové formy, jak se zde popisují, se týkají fyzikálně diskrétních jednotek vhodných pro lidi a zvířata a balených jednotlivě, jak je známo v oboru. Každá jednotková dávka obsahuje předem určené množství terapeuticky účinné látky dostatečné k poskytnutí požadovaného terapeutického účinku spolu s požadovaným farmaceutickým nosičem, vehikulem či zřeďovacím prostředkem. Příklady jednotkových forem zahrnují ampule a injekční stříkačky, jednotlivě balenou tabletu či tobolku. Jednotkové dávkové formy lze podávat v jejich zlomcích či násobcích. Vícedávková forma představuje několik stejných jednotkových dávkových forem balených v jednom obalu pro podávání v oddělených jednotlivých dávkách. Příklady několika dávkových forem zahrnují lahvičky, láhve tablet nebo tobolek nebo láhve obsahující objemová množství. Několikadávková forma je tedy násobkem jednotkových dávek, které nejsou v balení odděleny.
Přípravek může obsahovat spolu s účinnou složkou zřeďovací prostředek, jako je laktosa, sacharosa, dikalcium-fosfát nebo karboxymethylcelulosa, mazivo, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý a mastek a pojivo, jako je škrob, přirozené klovatiny, jako je akáciová želatina, glukosu, molasasy, polyvinylpyrrolidon, celulosy a jejich deriváty, povidon, krospovidony a další pojivá známá tomu, kdo má zkušenost v oboru. Kapalné farmaceutické prostředky schopné podávání se mohou například připravit rozpuštěním, dispergováním nebo jiným smísením účinné látky, jak se definuje výše, a případných farmaceutických adjuvantních látek v nosiči, jako je například voda, fyziologický roztok, vodný roztok dextrosy, glycerol, glykoly, ethanol a podobně, s obdržením roztoku či suspenze. V případě požadavku může farmaceutický prostředek pro podávání též obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčecí prostředky,
··
- 10¾.
99 99 4 44 «999
* · • 9 49 9 • 9
• 499 9 · 9 • 9 •
• · · 9 9 9 9 • • ·
99 999 99 9 ·
emulgační prostředky nebo solubilizační prostředky, prostředky pro pufrování pH a podobně, například acetát, citrát sodný, deriváty cyklodextrinu, sorbitan-monolaurát, triethanolamin, octan sodný, oleát triethanolaminu a další takové prostředky. Skutečné způsoby přípravy takových dávkových forem jsou známé nebo budou zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydání, 1975. Přípravek nebo formulace pro podávání v každém případě obsahuje množství účinné sloučeniny dostatečné pro ulehčení symptomů léčeného subjektu.
Lze připravit dávkové formy či přípravky obsahující 0,005 % až 100 % účinné složky a zbytek netoxického nosiče. Pro peroráíní podávání se farmaceuticky přijatelný netoxický přípravek vytvoří s použitím kterékoliv z normálně používaných pomocných látek, jako jsou například manitol, laktosa, škrob, stearát hořečnatý, mastek, deriváty celulósy, sodná sůl kroskaramelosy, glukosa, sacharosa, uhličitan hořečnatý nebo sodná sůl sacharinu farmaceutikcé kvality. Tyto přípravky zahrnují roztoky, suspenze, tablety, tobolky, prášky a přípravky s retardovaným uvolňováním, jako jsou, avšak bez omezení, implantáty a mikrozapouzdřené dodávací systémy, a biodegradovatelné, biokompatibilní polymery, jako je kolagen, ethylenvinylacetát, poylanhydridy, polyglykolová kyselina, polyorthoestery, polymléčná kyselina a další. Způsoby přípravy těchto přípravků jsou známé tomu, kdo má zkušenost v oboru. Uvažované přípravky mohou obsahovat 0,001 % až 100 % účinné složky, přednostně 0,1 až 85 %, obvykle 75 až 95 %.
Soli, přednostně sodné soli účinných sloučenin, se mohou připravit s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlému vylučování z těla, jako jsou přípravky pro uvolňo í * ludříiíří.:
104 vání v průběhu času nebo povlaky.
Přípravky mohou zahrnovat další účinné složky pro obdržení požadovnaých kombinací vlastností. Sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli a deriváty těchto sloučenin, jak se zde popisují, se též mohou výhodně podávat pro terapeutické a preventivní účely spolu s jiným farmakologickým prostředkem známým obecně v oboru pro léčení jedné či více chorob či chorobných stavů, které se zde popisují výše, jako jsou beta-adrenergní blokátor (například atenolol), blokátor kanálů vápenatých iontů (například nifedipin), inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin (ACE) (například lisinopril), diuretikum (například furosemid nebo hydrochlorthiazid), inhibitor enzymu přeměňujícího endothelin (ECE) (například fosforamidonj, inhibitor neutrální endopeptidasy (NEP), inhibotor reduktasy HMGCoA, donúr oxidu dusnatého, antíoxidační prostředek, vasodilatační prostředek, dopaminový agonista, neuroprotektivní prostředek, steroid, beta-agonista, antikoagulační prostředek nebo trombolytický prostředek. Je třeba si uvědomit, že. tato kombinovaná terapie zahrnuje další aspekt prostředků a způsobů léčení, které se zde poskytují.
1. Přípravky pro perorální podávání
Perorální farmaceutické dávkové formy jsou buď tuhé, gelovité či kapalné. Tuhé dávkové formy jsou tablety, tobolky, granule a sypké prášky. Typy perorálních tablet zahrnují ztlačené žvýkací pastilky a tablety, které mohou být enterosolventní, potahované cukrem nebo filmem. Tobolky mohou být tvrdé či měkké, želatinové tobolky, zatímco granule a prášky mohou být v šumivé nebo nešumivé formě v kombinaci s jinými složkami známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
• 9 99
9 9
9 9 99
- 105 · «9 99 99 »
V určitých ztělesněních jsou tyto přípravky tuhé dávkové formy, přednostně tobolky či tablety. Tablety, pilulky, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat kteroukoliv z následujících složek či sloučenin podobné povahy: pojivo, zředbvací prostředek, rozvolňovadlo, mazivo, leštící prostředek, sladidlo a příchutí.
Příklady pojiv zahrnují mikrokrystalickou celulosu, tragakant, roztok glukosy, akáciovou klovatinu, roztok želatiny, sacharosu a škrobovou pastu. Maziva zahrnují mastek, škrob, stearát horečnatý nebo vápenatý, lykopodium a kyselinu stearovou. Zředbvací prostředky zahrnují například laktosu, sacharosu, škrob, kaolin, sůl, mannitol a dikalcium-fosfát. Leštící prostředky zahrnují, avšak bez omezení, koloidní oxid křemičitý. Rozvolňovadla zahrnují sodnou sůl croskaramelosy, sodnou sůl glykolátu škrobu, kyselinu alginovou, kukuřičný škrob, bramborový škrob, bentonit, methylcelulosu, agar a karboxymethylcelulosu. Barviva zahrnují například kterékoliv ze schválených certifikovaných barviv FD a C rozpustných ve vodě, jejich směsi a barviva FD ! a C nerozpustná ve vodě, suspendovaná na hydrátu oxidu hlinitého. Sladidla zahrnují sacharosu, laktosu, mannitol a umělá sladidla, jako je cyklamát sodný a sacharin a jakékoliv množství příchutí sušených ve spreji. Příchutě zahrnují přirozené příchutě extrahované z rostlin, například z ovoce, a syntetické směsi sloučenin poskytující příjemný pocit, jako jsou, avšak bez omezení, máta a salicylát sodný. Smáčecí prostředky zahrnují propylenglvkol-monostearát, sorbitan-monooleát, diethylenglykol-monolaurát a polyoxyethylen(laural)ether. Emetické povlaky zahrnují mastné kyseliny, tuky, vosky, šelak, amoniovaný šelak a ftaláty acetátu celulosy. Filmové potahy zahrnují hydroxyethylcelulosu, sod2 XM,·
106
nou sůl karboxymethylcelulosy, polyethylenglykol 4000 a ftalát acetátu celulosy.
Pokud se požaduje perorální podávání, může, se sůl či sloučenina poskytnout v přípravku, který ji chrání před kyselým prostředím v žaludku. Například lze přípravek formulovat v enterickém potahu, který udržuje svou integritu v žaludku a uvolňuje účinnou sloučeninu ve střevě. Přípravek se též může formulovat v kombinaci s prostředkem proti okyselení nebo jinou takovou složkou.
Pokud je dávkovou jednotkovou formou tobolka, může obsahovat, navíc k materiálu výše popsaných typů, kapalný nosič, jako je mastný olej. Navíc mohou formy dávkové jednotky obsahovat různé další látky modifikující fyzikální formu dávkové jednotky, například cukrové potahy a další enterické prostředky. Sloučeniny lze též podávat jako složku elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, spreje, žvýkací gumy či podobně. Sirup může navíc k účinným složkám obsahovat:sacharosu jako sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva a příchutě.
Účinné složky se též mohou mísit s jinými účinnými složkami, které nezhoršují požadované působení, nebo s látkami, které poskytují požadované působení jako prostředky proti překyselení žaludku, H2 blokátory a diuretika. Jestliže se například sloučenina použije pro léčení astmatu či hypertenze, může se použít spolu s jinými bronchodilatačními prostředky a antihypertenzními prostředky. Účinná složka je sloučenina nebo její sůl, jak se zde popisuje. Může být přítomná ve vyšších koncentracích až do 98 hmotnostních %.
Farmaceuticky přijatelné nosné látky zahrnuté do
- 107
tablet jsou pojivá, maziva, zřeďovací prostředky, rozvolňovadla, barviva, příchutě a smáčecí prostředky. Entericky potahované tablety odolávají díky svému enterickému potahu působení kyseliny v žaludku a rozpouštějí se či rozpadají v neutrálních či alkalických střevech. Tablety obalované cukrem jsou lisované tablety, na které se nanášej i různé vrstvy farmaceuticky přijatelných látek. Tablety potahované filmem jsou lisované tablety potahované polymerním či jiným vhodným potahem. Vícekrát lisované tablety jsou lisované tablety zhotovované více než jedním lisovacím cyklem s použitím výše popsaných farmaceuticky přijatelných látek. Barvivá se též mohou použít ve výše popsaných dávkových formách. Příchutě a sladidla se používají v lisovaných tabletách, tabletách potahovaných cukrem, několikrát lisovaných tabletách a žvýkatelných tabletách. Příchutě a sladidla jsou zvláště použitelné při tvorbě žvýkatelných tablet a pastilek.
Kapalné perorální dávkové formy zahrnují vodné roztoky, emulze, suspenze, roztoky a /nebo suspenze rekonstituované z nešumivých granulí a šumivé přípravky rekonstituované ze šumivých granulí. Vodné roztoky zahrnuji například elixíry a sirupy. Emulze jsou bud' typu olej ve vodě nebo voda v olej i.
Elixíry jsou čiré, oslazené, hydroalkoholické přípravky. Farmaceuticky přijatelné nosiče používané v elixírech zahrnují rozpouštědla. Sirupy jsou koncetrované vodné roztoky cukru, například sacharosy, a mohou obsahovat konzervační složku. Emulze je dvoufázový systém, ve kterém je jedna kapalina dispergovaná ve formě malých kuliček v celém objemu druhé kapaliny. Farmaceuticky přijatelné nosiče používané v emulzích jsou nevodné kapaliny, emulgační prost
108 — ·
ředky a konzervační prostředky. Suspenze používají farmaceuticky přijatelné suspenzační prostředky a konzervační prostředky. Farmaceuticky přijatelné látky používané v nešumivých granulích, které se mají rekonstiutovat na kapalnou perorální dávkovou formu, zahrnují zřeďovací prostředky, sladidla a smáčecí prostředky. Farmaceuticky přijatelná látka použitá v šumivých granulích, které se mají rekonstituovat na kapalnou perorální dávkovou formu, zahrnuje organické přísady a zdroj oxidu uhličitého. Barviva a příchutě se používají ve všech výše popsaných dávkových formách.
Rozpouštědla zahrnují glycerin, -sorbitol, ethylalkohol a sirup. Příklady konzervačních prostředků zahrnují glycerol, methyl- a propylparaben, kyselinu benzoovou, benzoát sodný a alkohol. Příklady nevodných kapalin používaných v emulzích zahrnují minerální olej a olej bavlníkových semen. Příklady emulgačních prostředků zahrnují želatinu, akáciovou klovat inu, tragakant, bentonit a povrchově aktivní látky, jako je polyoxyethylensorbitan-monooleát.
Suspenzační prostředky zahrnují sodnou sůl karboxymethylcelulosy, pektin, tragakant, Veegum a akáciovou klovatinu. Zřeďovací prostředky zahrnují laktosu a sacharosu. Sladidla zahrnují sacharosu, sirupy, glycerol a umělá sladidla, jako je cyklamát sodný a sacharin. Smáčecí prostředky zahrnují propylenglykol-monostearát, sorbitan-monooleát, diethylenglykol-monolaurát a polyoxyethylen(lauryl)ether. Organické přísady zahrnují kyselinu citrónovou a kyselinu vinnou. Zdroje oxidu uhličitého zahrnují hydrogenunličitan sodný a uhličitan sodný. Barviva zahrnují kterékoliv ze schválených certifikovaných FD a C barviv rozpustných ve vodě a jejich směsi. Příchutě zahrnují přirozené příchutě extrahované z rostlin, jako je ovoce, a syntetické směsi slou109
cenin poskytující pocit příjemné chuti.
Pro tuhé dávkové formy se roztok či suspenze například v propylen-karbonátu, rostlinných olejích či triglyceridech přednostně uzavírá do želatinové tobolky. Tyto rozto ky a přípravky a jejich uzavírání do tobolek se popisují v US patentu č. 4 328 245, 4 409 239 a 4 410 545. Pro kapal nou dávkovou formu se může roztok, například v polyethylenglykolu, zředit dostatečným množstvím farmaceuticky přijatelného kapalného nosiče, například vody tak, aby se dal snadno odměřovat pro podávání.
Alternativně lze připravit kapalné či polotuhé perorální přípravky rozpuštěním či dispergováním účinné slouče niny či soli v rostlinných olejích, glykolech, triglyceridech, propylenglykolesterech (například propylen-karbonátu) a dalších takových nosných látkách a uzavřením těchto rozto ků či suspenzí v tvrdých či měkkých schránkách želatinové tobolky. Další použitelné formulace zahrnují ty, které se popisují v US patentech č. Re 28 819 a 4 358 603.
V jednom ztělesněni jsou přípravky pevnými dávkovými formami, přednostně tobolkami či tabletami. V preferovaném ztělesnění jsou formulace tuhé dávkové formy, přednostně to bolky či tablety obsahující 10 až 100 %, přednostně 50 až 95 %, lépe 75 až 85 %, nejlépe 80 až 85 % (hmotnostních) jednoho či více sulfonamidů či sulfonamidových solí, přednostně natrium-hydrogenfosfátových solí či sodných solí, přednostněji sodných solí, jedné či více sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, zhruba 0 až 25 %, přednostně 8 až 15 % zřeďovacího prostředku či pojivá, jako je laktosa či mikrokrystalická celulosa, zhruba 0 až 10 %, přednostně 0 až 7 % rozvolňovadla, jako je modifikovaný škrob či celuyX· i'·*) ý· • · · · «· · ······ • · · » · * · · · · • · ··· ·· · · · ·
- 110 * ·· · · · · · · · · • · 9 9 · 9 99 9 9 9 99 losový polymer, zejména zesíčovaná sodná sůl karboxymethylcelulosy, jako je sodná sůl croskaramelosy (Crosscarmellose sodium NF lze obdržet .komerčně pod názvem AC-DI-SOL, od FMC Corporation, Philadelphia, PA) nebo sodná sůl glykolátu škrobu a 0 až 2 % maziva, jako je stearát hořečnatý, mastek a stearát vápenatý. Rozvolňovadlo, jako je sodná sůl kroskaramelosy nebo sodná sůl glykolátu škrobu, poskytuje rychlý rozpad celulosové matrice pro okamžité uvolňování účinné složky po rozpuštění polymeru potahu. Ve všech ztělesněních lze přesné množství účinné složky a pomocných složek stanovit empiricky a závisí na způsobu podávání a poruše, která se má léčit.
V jednom přikladu ztělesnění jsou přípravky tobolky obsahující zhruba 50 % až 100 %, přednostně zhruba 70 až 90 %, lépe zhruba 80 až 90 %, nejlépe zhruba 83 % jedné či více sodných solí jedné či více sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, zhruba 0 až 15 %, přednostně zhruba 11 % zřeďovacího prostředku či pojivá, jako je laktosa nebo mikrokrystalická celulosa, zhruba 0 až 10 %, přednostně zhruba 5 % rozvolňovadla, jako je sodná sůl kroskaramelosy nebo sodná sůl glykolátu škrobu a zhruba 0 až 5 %, přednostně zhruba % maziva, jako je stearát hořečnatý. Tuhé formy pro podávání, jako jsou tablety, se zde rovněž uvažují.
V příkladu preferovaného ztělesnění jsou přípravky tobolky obsahující 83 % jedné či vice sodných solí jedné či více sulfonamidových sloučenin, 11 % mikrokrystálické celulosy, 5 % rozvolňovadla, jako je sodná sůl kroskaramelosy nebo sodná sůl glykolátu škrobu a 1 % stearátu hořečnatého.
Výše popsaná ztělesnění lze též obdržet ve formě tablety, která může být případně potahovaná. Tablety obsahují
prostředky, které se zde popisují.
Ve všech ztělesněních mohou být tablety a tobolky potahované, jak je známo tomu, kdo má zkušenost v oboru, pro pozměnění či zadržení rozpouštění účinné složky. Mohou být tedy například potahované konvenčním enterickým potahem, jako je fenylsalicylát, vosky a ftalát acetátu celulosy.
2. Injekční přípravky, roztoky a emulze
Parenterální podávání, obvykle charakterizované jako injekce, subkutánní, intramuskulárhí či intravenózní, se zde rovněž uvažuje. Injekční přípravky lze připravit v konvenčních formách, buď jako kapalné roztoky či suspenze, jako tuhé formy vhodné pro přípravu roztoku či suspenze v kapalině před injekcí nebo jako emulze. Vhodné pomocné látky jsou například voda, fyziologický roztok, dextrosa, glycerol nebo alkohol. Navíc v případě požadavku mohou farmaceutické přípravky pro podání rovněž obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčecí či emulgační prostředky, pufry pro úpravu pH, stabilizátory, látky zvyšující rozpustnost a další takové prostředky, jako je například octan sodný, sorbitan-monolaurát, triethanolaminoleát a cyklodextriny. Rovněž se zde uvažuje implantace systému s pomalým uvolňováním či zadržovaným uvolňováním tak; aby se udržovala: konstantní hladina dávky (viz například US. patent č.
710 795). Procento účinné složky obsažené v těchto parenterální ch prostředcích značně závisí na její specifické povaze, stejně tak jako na aktivitě sloučeniny a potřebě subj ektu.
Parenterální podávání přípravků zahrnuje intravenózní, subkutánní a intramuskulární podávání. Přípravky pro pa tanutí '
40fetfž2AiÍMÍ»‘,‘l‘· - -4*1»
- 112 :renterální podávání zahrnují sterilní roztoky připravené pro injekce, sterilní suché rozpustné produkty, jako jsou lyofilizované prášky, které se zde popisují, připravené pro spojení s rozpouštědlem přímo před použitím, včetně hypodermálních tablet, sterilních suspenzí připravených pro injekci, sterilních suchých nerozpustných produktů připravených pro spojení s vehikulem bezprostředně před použitím a sterilních emulzí. Roztoky mohou být buď vodné nebo nevodné.
Při intravenózním podávání zahrnují vhodné nosiče fyziologický roztok nebo fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (PBS) a roztoky obsahující zahušťovací a solubilizační prostředky, jako je glukosa, polyethylenglykol, polypropylenglykol a jejich směsi.
Farmaceuticky přijatelné nosiče používané v parenterálních přípravcích zahrnují vodná vehikula, nevodná vehikula, antimikrobiální prostředky, isotonické prostředky, pufry, antioxidační prostředky, lokální anestetika, suspenzační a dispergační prostředky, emulgační prostředky, sekvestrační a chelatotvorné prostředky a další farmaceuticky přijatelné látky.
Příklady vodných prostředí zahrnují roztok chloridu sodného pro injekce, Ringerův roztok pro injekce, isotonický roztok dextrosy pro injekce, sterilní vodu pro injekce, roztok dextrosy a laktátovaný Ringerův roztok pro injekce. Nevodná parenterální vehikula zahrnují nevysychavé oleje rostlinného původu, oleje bavlníkových semen, kukuřičný olej, sezamový olej a podzemnicový olej. K parenterálním přípravkům baleným v obalu pro více dávek je třeba přidat antimikrobiální prostředky v bakteriostatických či fungistatických koncentracích zahrnující fenoly nebo kresoly, sloučeni
Í2*
- 113
ny rtuti, benzylalkohol, chlorbutanol, estery kyseliny methyl- a propyl-p-hydroxybenzoové, thimerosal, benzalkoniumchlorid a benzethoniumchlorid. Isotonické prostředky zahrnují chlorid sodný a dextrosu. Puf.ry zahrnují fosfátový a citrátový pufr. Antioxidační prostředky zahrnují bisulfát sodný. Místní anestetika zahrnují prokainhydrochlorid. Suspenzační a dispergační prostředky zahrnují sodnou sůl karboxymethylcelulosy, hydroxypropylmethylcelulosu a polyvinylpyrrolidon. Emulgační prostředky zahrnují Polysorbát 80 (Tween 80), Sekvestrační či chelatotvorný prostředek kovových iontů zahrnuje kyselinu ethylendiamintetraoctovou. Farmaceutické nosiče též zahrnují ethylalkohol, polyethylenglykol a polypropylenglykol pro vehikula mísitelná s vodou a hydroxid sodný, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu citrónovou nebo kyselinu mléčnou pro úpravu pH.
Koncentrace farmaceuticky účinné látky se' upravuje tak, aby injekce poskytovala účinné množství pro dosažení požadovaného farmakologického účinku. Přesná dávka závisí na stáří, hmotnosti a stavu pacienta či zvířete, jak je známo v oboru.
Parenterální přípravky dávkové jednotky se balí v ampuli, lahvičce nebo injekční stříkačce s jehlou. Veškeré přípravky pro parenterální podávání musí být sterilní, jak je známo a jak se provádí v oboru.
Pro ilustraci je intravenózní či intraarteriální infuze sterilního vodného roztoku obsahujícího aktivní sloučeninu efektivním způsobem podávání. Dalším ztělesněním je sterilní vodný či olejový roztok nebo suspenze obsahující účinnou látku podávanou injekčně podle potřeby pro obdržení požadovaného farmakologického účinku.
114
Injekční přípravky jsou určeny pro místní a systémové podávání. Obvykle se terapeuticky účinné dávkování formuluje tak, aby obsahovalo koncentraci alespoň od zhruba 0,1 hmotnostních % do zhruba 90 hmotnostních % nebo více, přednostně více než 1 hmotnostní % účinné složky v léčené tkáni (tkáních) . Účinná složka se může podávat jednorázově nebo se může rozdělit do několika menších dávek pro podávání v časových intervalech. Je třeba si uvědomit, že přesné dávkování a trvání léčení závisí na tkáni, která se má léčit, a může se stanovit empiricky s použitím známých způsobů zkoušek nebo extrapolací z údajů zkoušek in vivo nebo in vitro. Je třeba poznamenat, že hodnoty koncentrací a dávkování se také mohou měnit v závislosti na stáří léčeného jednotlivce. Dále je třeba si uvědomit, že pro daný subjekt je třeba specifický režim dávkování upravit v čase podle individuální potřeby a profesionálního posouzení osoby podávající nebo dohlížející na podání přípravků a že koncentrační rozmezí) která se zde popisují, slouží pouze jako příklady a nezamýšlejí se tak, aby omezovaly rozsah či praxi nárokovaných přípravků.
Sloučenina může být suspendovaná v mikronizované či jiné vhodné formě nebo se může derivatizovat s obdržením rozpustnějšího účinného přípravku nebo prekurzoru. Forma výsledné směsi závisí na řadě faktorů včetně zamýšleného způsobu podávání a rozpustnosti sloučeniny ve zvoleném nosiči či vehikulu. Účinná koncentrace je dostatečná pro zlepšení symptomů stavu a může se.stanovit empiricky.
V mnoha případech se lépe rozpouštějí sodné soli včetně samotné sodné soli a natrium-hydrogenfosfátové soli než neutrální sloučenina. Tyto soli též vykazují zlepšenou rozpustnost oproti neutrální sloučenině ve vodných prostře-
.Ý~.
”· *, \ I4
115 -
dích. Sodná sůl je v určitých vodných prostředcích stejně stabilní jako natrium-hydrogenfosfátová sůl.
3. Lyofilizované prášky
Předmětem zvláštního zájmu jsou lyofilizované prášky, které se mohou rekonstituovat pro podáni ve formě roztoků, emulzí a dalších směsí. Mohou se též rekonstruovat a formulovat jako tuhé látky či gely.
V konkrétních ztělesněních se poskytují přípravky natrium-hydrogenfosfátových nebo sodných, přednostně sodných, solí sulfonamidových sloučenin, které jsou stabilnější ve srovnání s přípravky neutrálních sulfonamidů. Zejména se poskytují přípravky sulfonamidových sodných solí ve formě sterilního lyofilizovaného prášku. Tyto prášky mají zvýšenou stabilitu ve srovnání s přípravky neutrálních sulfonamidů.
Sterilní lyofilizovaný prášek se připraví rozpuštěním sodné soli v pufru fosforečnanu sodného obsahujícím dextrosu nebo další vhodnou pomocnou látku. Následná sterilní filtrace roztoku s následující lyofilizací za standardních podmínek známých tomu, kdo má zkušenost v oboru, poskytuje požadovaný přípravek. Ve stručnosti se lyofilizovaný prášek připraví rozpuštěním dextrosy, sorbitalu, fruktosy, kukuřičného sirupu, xylitolu, glycerolu, glukosy, sacharosy či dalšího vhodného prostředku, zhruba 1 až 20 %, přednostně zhruba 5 až 15 % ve vhodném pufru, jako je citrátový, natriumči kalium-fosfátový nebo další pufr známý tomu, kdo má zkušenost v oboru, obvykle při neutrálním pH. Poté se k výsledné směsi přidá sodná sůl sulfonamidů (zhruba 1 g soli na 10 až 100 g roztoku pufru, obvykle zhruba 1 g/30 g) přednostně při vyšší teplotě než je teplota místnosti, ještě lépe při
- 116 ·· ·· • · · • « ···
teplotě zhruba 30 až 35 °C, a míchá se do rozpuštění. Výsledná směs se zředí přídavkem dalšího pufru (takže výsledná koncentrace soli klesne zhruba o 10 až 50 %, obvykle zhruba o 15 až 25 %). Výsledná směs se sterilně filtruje nebo zpracuje pro odstranění částic a zajištění sterility a rozděluje se do lahviček pro lyofilizaci. Každá lahvička obsahuje jednotlivou dávku (100 až 500 mg, přednostně 250 mg) nebo více dávek sulfonamidové soli. Lyofilizovaný prášek lze ukládat za příslušných podmínek, jako jsou teploty od zhruba 4 °C do teploty místnosti. Podrobnosti a příklady způsobu provedení se popisují v příkladech.
Rekonstituce lyofilizovaného prášku vodou pro injekce poskytuje přípravek pro použití při parenterálním podání sodných solí sulfonamidů. Při rekonstituci se přidává zhruba 1 až 50 mg, přednostně 5 až 35 mg, lépe zhruba 9 až 30 mg na ml sterilní vody či jiného vhodného nosiče. Přesné množství závisí na léčené indikaci a zvolené sloučenině. Toto množství lze stanovit empiricky.
V jednom ztělesnění obsahují přípravky lyofilizované tuhé látky s obsahem jedné či více natrium-hydrogenfosfátové nebo sodné soli, přednostně sodné soli, jedné či více sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I a rovněž obsahují jednu či více z následujících složek:.
( pufr, jako je natrium- či kalium-fosfátový pufr či citrátový pufr, solubilizační prostředek, jako je LABRASOL, dimethylsulfoxid, bis(trimethylsilyl)acetamid, ethanol, propylenglykol (PG) nebo polyvinylpyrrolidon (PVP) a
117;-
cukr, jako je sorbitol nebo dextrosa.
V preferovanějších ztělesněních obsahují přípravky jednu či více natrium-hydrogenfosfátových či sodných, přednostně sodných, solí jedné či více sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, pufr, jako je fosfát sodný či draselný nebo citrát a cukr, jako je, sorbitol nebo dextrosa.
V nejpreferovanějších ztělesněních obsahují přípravky jednu či více sodných solí a jednu či více sulfonamidových sloučenin obecného vzorce I, natrium-fosfátový pufr a dextrosu.
4„ Místní způsoby podávání
Směsi pro místní podávání se připravují tak, jak se popisuje pro lokální a systémové podávání. Výslednou směsí může být roztok, suspenze, emulze nebo podobně a tyto směsi se formulují jako krémy, gely, masti, emulze, roztoky, elixíry, pleúové vody, suspenze, tinktury, pasty, pěny, aerosoly» výplachy, spreje, čípky, zábaly, dermální náplasti a další přípravky vhodné pro místní podávání.
Sodné soli a další deriváty sloučenin lze formulovat jako aerosoly pro místní podávání, jako je inhalace (viz například US patenty č. 4 044 126, 4 414 209 a 4 364 923, které popisují aerosoly pro dodávku steroidů použitelné pro léčení zánětlivých onemocnění, zejména astmatu). Tyto formulace pro podávání do respiračních cest mohou být ve formě aerosolu nebo roztoku pro rozprašovací zařízení nebo ve formě mikrojemného prášku pro insuflaci, samotného či v kombinaci s inertním nosičem, jako je laktosa. V tomto případě budou mít částice přípravku obvykle průměry menší než 50
- 118 ··· ·· • · · • · :· ··
gm, přednostně menší než 10 μπι.
Sodné soli sloučenin lze formulovat pro lokální či místní podávání, jako je místní podávání na kůži a sliznice, jako je do oka, ve formě gelů, krémů a pleúových vod a pro aplikaci do oka nebo pro intracisternální či . intrastinální způsob podávání. Místní podávání se zamýšlí pro transdermální podávání a také pro podávání do očí či sliznice nebo pro inhalační terapii. Nosní roztoky aktivní látky, samotné či v kombinaci s jinou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, se rovněž mohou podávat.
Tyto roztoky, zejména ty, které jsou určené pro použití v očním lékařství, lze připravovat jako 0,01% až 10% isotonické roztoky, pH zhruba 5 až 7 s příslušnými solemi.
5. Výrobky
Konečně lze deriváty, zejména soli, kyseliny, estery a prekurzory, přednostně sodné soli sloučenin, balit jako výrobky obsahující obalový materiál, sůl, kyselinu, ester nebo prekurzor, přednostně sodnou sůl sloučeniny, která se zde popisuje, která je účinná pro antagonizaci účinků endothelinu, zlepšení symptomů poruchy zprostředkované endothelinem nebo inhibici vazby endothelinového peptidu na ET receptor při IC__o nižší než zhruba 10 μΜ uvnitř obalu s označením, které ukazuje, že se sloučenina nebo její sůl používá pro antagonistické působení proti účinkům endothelinu, léčení poruch zprostředkovaných endothelinem či inhibici vazby endothelinového peptidu na ET receptor.
Výrobky, které se zde poskytují, obsahují obalové materiály. Obalové materiály pro použití při balení farmaceu-
119
·· ·· · • · ····
• • • • · • · • ·· •
• • ·· · · • • · •
• • • • · · • • · • *
«· ee ·« • * ··
tických produktů jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru. Viz například US patent č. 5 323 907, 5 052 558 a 5 033 352. Příklady farmaceutických obalových materiálů, avšak bez omezení, zahrnují obaly blistr, lahve, trubičky, inhalátory, čerpadla, sáčky, lahvičky, kontejnery, injekční stříkačky a jakýkoliv obalový materiál vhodný pro zvolený přípravek a zamýšlený způsob podávání a léčení. Široké rozmezí formulací sloučenin a prostředků, které se zde poskytují, se zamýšlí jako prostředky pro celou šíři léčení jakékoliv poruchy, které se účastní PAI, konkrétně PAI-1 jako mediátor či činitel přispívající k symptomům či příčině onemocnění .
6. Přípravky pro j iné způsoby podávání
V závislosti na léčeném stavu se zde uvažují též jiné cesty podávání, jako je místní podávání, transdermální náplasti, rektální podávání.
Například farmaceutické dávkové formy pro rektální podávání jsou rektální čípky, tobolky a tablety pro systémové působení. Rektální čípky, které se zde používají, znamenají tuhá tělíska pro vložení do konečníku, která tají nebo měknou při tělesné teplotě s uvolňováním jedné civíce farmakolofgicky či terapeuticky účinných složek. Farmaceuticky přijatelné látky používané v rektálních čípcích jsou báze či vehikula a prostředky pro zvýšení teploty tání. Příklady bází zahrnují kakaové máslo (theobromový olej), glycerinželatinu, karbowax (poyloxyethylenglykol) a příslušné směsi mono-, di- a triglyceridů mastných kyselin. Lze použít kombinace různých bází. Prostředky pro zvýšení teploty tání čípků zahrnují vorvaňovinu a vosk. Rektální čípky se mohou připravovat bud' lisováním nebo litím. Obvyklá hmotnost rek-
• 9 99 99 · ·» ···· • · · · 9 · · φ « « • 9 9 99 99 9 · · ·
- 120·-·· · · · · · ·· · tálního čípku je zhruba 2 až 3 g.
Tablety a tobolky pro rektální podávání lze připravit s použitím téže farmaceuticky přijatelné látky a stejnými způsoby jako v případě přípravku pro perorální podávání.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pouze pro znázornění a nezamýšlejí se tak, aby omezovaly rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Příprava sloučeniny 7: N-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamidu
Krok 1: příprava sloučeniny 1
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml s magnetickým míchadlem se přidá 20,0 g 5-amino-3,4-dimethylisoxazolů, 50 ml pyridinu a 2,0 g (katalytické množství) dimethylaminopyridinu. Směs se ochladí v ledové lázni a po částech se přidává 21,5 g 2-karboxymethyl-3-thiofensulfonylchloridu. Baňka
121
A A AA A A • A A AAAA
• • • • A • · A A A
• • AAA , · · • A • •
•
• - • • A • · • A A A A
• · • A A A A A · A A A A
se uzavře, ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Většina pyridinu se odstraní na rotačním odpařovacím zařízení a zbývající látky se rozdělí mezi ethyl-acetát a 2N roztok kyseliny chlorovodíkové. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2x). Spojené extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného (2x) a poté se vysuší síranem hořečnatým. Filtrace a kondenzace při odpaření na rotačním zařízení poskytuje 23,2 g sloučeniny 1 ve formě olej ovité kapaliny.
Krok 2A: příprava sloučeniny 2
Do baňky s kulatým dnem o.obsahu 1 litr vybavené magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou se přidá 23,1 g sloučeniny 1, 500 ml methylenchloridu a 28,4 g diisopropylaminu. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidává 6,0 ml brommethyl(methyl)etheru. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Poté se přidá 200 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 30 min. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2x methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se poté promyjí 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou,
·· ···· •4 44 4« 4
4 4 4 4 44 • 4 444 4*4 4
- 122 ·-«* » * · · * • · · * · · · · · nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a konečně se vysuší síranem hořečnatým. Filtrace a odpaření na rotačním zařízení poskytuje olejovitou kapalinu, která se dále purifikuje chromatografií na silikagelu 25 až 30% směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením 21,5 g sloučeniny 2 ve formě olej ovité kapaliny.
Krok 2B: příprava sloučeniny 3
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml vybavené magnetickým míchadlem se přidá 21,4 g sloučeniny 2, 120 ml tetrahydrofuranu a 120 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se rychle míchá do ukončení reakce (zhruba 3 až 4 h). Většina tetrahydrofuranu se odstraní na rotačním odpařovacím zařízení a zbývající látky se smísí s 50 ml vody. Tato směs se poté okyselí přídavkem 130 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje 200 ml (2x) ethyl-acetátu. Spojené extrakty se promyjí vodou (50 ml), poté nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a konečně se vysuší síranem hořečnatým. Filtrace a kondenzace při odpařování na rotačním zařízení poskytuje 20,1 g sloučeniny 3 ve formě žluté olej ovité kapaliny, která stáním tuhne.
Krok 2C: příprava sloučeniny 4
Λ-’Ιίί . I.
' * ' v ·*
·· ·· 44 ·
4 * β 4 44
4 444 4 4 4 _ 1 97 ·_ · · 444 4 · · · · · · · ·
44 44 44«
444· • 4 4
4· • < 4 • 4 4 4 ·· ··
Do baňky s kulatým dnem o obsahu l litr vybavené magnetickým míchadlem a přikapávaci nálevkou se přidá 19,7 g sloučeniny 3, 200 ml methylenchloridu a 5 kapek pyridinu. Poté se po kapkách přidává roztok 128 ml oxalylchloridu ve 100 ml methylenchloridu. Přikapávaci nálevka se poté zamění za zpětný chladič a reakční směs se vaří za podmínek mírného refluxu po dobu 3 h a poté se zahustí při rotačním odpařování s obdržením 20,9 g sloučeniny 4 ve formě hnědé tuhé látky. Tato látka se užívá přímo v kroku 3 bez další purifikace.
Krok 3: příprava sloučeniny 6 <f , J ú
124
(5) (6)
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 litr vybavené magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou se přidá 18,5 g .2-acetyl-4,6-dimethylanilinu (5) a 150 ml methylenchloridu . K této směsi se po kapkách přidává roztok 20,7 g sloučeniny 4 rozpuštěné ve 350 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a poté se zahustí odpařováním na rotačním zařízení. Ke zbývaj ícím látkám se přidá 200 ml etheru a směs se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 3x 100 ml etheru. Spojené filtráty se promyjí 3x 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Roztok se poté vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří na rotačním zařízení s obdržením semikrystalické látky. Tato látka se trituruje 200 ml etheru s obdržením 23,7 g sloučeniny 6 ve formě bílé tuhé látky.
Krok 4A: příprava sloučeniny 7 s IÍÍm* r,dÍe<Í4 >
- 125 :
φ φ
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml vybavené magnetickým míchadlem a zpětným chladičem se přidá 23,7 g sloučeniny 6, 180 ml methanolu a 90 mlrkoncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 h. Zahřívání se přeruší a směs se míchá a chladí ledovou lázní. Po zhruba 30 min se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje směsí vody a methanolu s obdržením 18,3 g sloučeniny 7. Tato látka se překrystaluje ze směsi ethyl-acetát/hexan s obdržením 16,8 g produktu ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 158 až 160 °C.
Krok 4B: příprava sodné soli sloučeniny 7
o • · • ·
Κ 16,8 g sloučeniny 7 solubilizované v 800 ml ethyl-acetátu a 200 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje dalšími 2x100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené bikarbonátové podíly se reextrahují ethyl-acetátem a spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení s obdržením pěny. Tato látka se solubilizuje ve 300 ml vody a výsledný roztok se zfiltruje a lyofilizuje s obdržením 15,5 g sodné soli sloučeniny 7 ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 9: Ň-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-3-{[{3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamidu
- 127
N-(2-Kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5 -isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid se připraví způsobem příkladu 1 s tím rozdílem, že se v kroku 3 2-kyano -3,4,6-trimethylanilin 8 nahradí 2-acetyl-4,6-dimethylanilinem.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 16: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-N-(3,4,6-trimethyl-2-propanoylfenyl)-2-thiofenkarboxamidu
Krok 1: Příprava sloučeniny 10: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxylové kyseliny
so, s co2H
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml obsahující 46,5 g methylesteru kyseliny 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxylové se přidá 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá tak dlou ho, až v ní nezbývá žádná výchozí látka. Reakční roztok se okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyl-acetátem (3x100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na rotačním zařízení
128 S
s obdržením 42,5 g sloučeniny 10 ve formě tuhé látky.
Krok 2A: Příprava sloučeniny 11: methoxyesteru 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-methoxymethyl-2 -thiofenkarboxylové kyseliny
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 2 litry vybavené magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou se přidá 42,5 g sloučeniny 10, 500 ml methylenchloridu a 40,1 g diisopropylethylaminu. Reakční směs se ochladí ledovou lázni a po kapkách se přidává 21,5 ml brommethyl(methyl)etheru. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 200 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 30 min. Vrstvy se odpaří a vodná vrstva se promyje 100 ml methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se promyjí 50 ml 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové, stejnými objemy vody, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného a poté se konečně vysuší síranem hořečnatým. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí odpařováním na rotačním zařízení s obdržením olejovité kapaliny, která se dále purifikuje chromatografií na silikagelu s použitím 25 až 30% směsi ethyl-acetát/hexan jako elučního prostředku s obdržením 38,1 g sloučeniny ll ve formě olejo-
129
vité kapaliny.
Krok 2B: příprava sloučeniny 12
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 litr vybavené magnetickým míchadlem se přidá 38 g sloučeniny li, 250 ml tetrahydrofuranu a 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se rychle míchá do dokončení reakce (zhruba 4 h) Většina tetrahydrofuranu se odpaří na rotačním zařízení a zbývající látky se smísí s 50 ml vody. Tento roztok se po té okyselí přídavkem 260 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se poté dvakrát extrahuje 200 ml ethyl-acetátu. Spojené extrakty se promyjí objemy po 50 ml vody a na syceného roztoku chloridu sodného a poté se vysuší síranem hořečnatým. Filtrace a odpaření na rotačním zařízení poskytuje 30,8 g sloučeniny 12 ve formě žluté olejovité kapaliny která stáním tuhne.
Krok 2C: příprava sloučeniny 13
- 130
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 litr vybavené magnetickým míchadlem.a přikapávací nálevkou se přidá 30 g sloučeniny 12, 200 ml methylenchloridu a 5 kapek pyridinu. Po kapkách se přidává roztok 29,2 g thionylchloridu ve 200 ml methylenchloridu. Poté se překapávací nálevka zamění za zpětný chladič a reakční směs se vaří za podmínek mírného refluxu po dobu 4 h. Poté se odpaří na rotačním zařížení s obdržením 31,4 g sloučeniny 13 ve formě hnědé tuhé látky. Tato látka se používá přímo v kroku 3 bez další purifikace.
Krok 3: příprava sloučeniny 15
131 • ·
(15)
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 1 litr vybavené magnetickým míchadlem a přikapávací nálevkou se přidá 19,8 g sloučeniny 14 a 150 ml methylenchloridu. Do této směsi se po kapkách přidává roztok 20,0 g sloučeniny 13 rozpuštěné ve 350 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu·3 h a poté se odpaří na rotačním zařízení. Ke zbývající látce se přidá 200 ml etheru a směs se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 100 ml etheru a poté 2x200 ml horkého ethyl-acetátu. Spojené promývací podíly se promyjí 3x100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a potom po 100 ml vody, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného. Poté se roztok vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na rotačním zařízení s použitím polokrystalické látky. Tato látka se trituruje 100 ml etheru s obdržením 20,1 g sloučeniny 15 ve formě bílé •J 4* fa'.:'·
132 Í tuhé látky.
Krok 4: příprava sloučeniny 16 cl
N
O
CH.
HN
SO.
s
CH.
O ch3
Způsobem příkladu l, krok 4A se sloučenina 15 převede na sloučeninu 16, tuhou látku o teplotě tání 166 až 170 °C.
Příklad 4
Příprava sloučeniny 18: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2-(1-hydroxyethyl)-4,6-dimethylfenyl] -2-thiof enkarboxamidu
• ·
(17) (18)
K roztoku 100 mg sloučeniny 17 (sodná sůl) ve vodě se přidá 100 mg natrium-borohydridu. Po 3 h se přidá dalších 100 mg natrium-borohydridu a roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se smísí s přebytkem nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje ethyl-acetátem (3x50 ml). Extrakty se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří s obdržením sloučeniny 18 (sodná sůl) ve formě tuhé látky o teplotě tání 147 až 154 °C.
Příklad 5
Příprava sloučeniny 20: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2-[(dimethylamino)karbonyl]-4,S-dimethylfenyl}-2-thiofenkarboxamidu
···· • · · · • · · · • ·· · · • · ·
134·-·· · · · · « ·· ··
CH,
CH,
Sloučenina 20 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použi je 2-[ (dimethylamino) karbonyl]-4,6-dimethylanilin (19). Sloučenina 20 se obdrží ve formě bílé tuhé látky.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 22: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino] sulfonyl}-N-{2,4-dimethyl-6- [ (methyloxy)ethanimidoyl] -fenyl}-2 -thiofenkarboxamidu
·· ····
135 :» ·· • · • ···
Sloučenina 17 reaguje s methoxyaminem (21) v roztoku ethanolu s obdržením sloučeniny 22 ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 140 až 145 °C.
Příklad 7
Příprava sloučeniny 24: 3-{ [ (3-{ [ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-2-thiofenyl)karbonyl]amino}-2,4,6-trimethylfenyl-N,N-dimethylsulfamátu
(23) (24)
K ledově chladnému roztoku 700 mg 3-{ [ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-hydroxy-2,4,6-trimethylfenyl}-2-thiofenkarboxamidu (23) v 15 ml dimethylformamidu se přidá 247 mg kalium-terč-butoxidu. Po krátké době se přidá 317 mg dimethylaminosulfonylchloridu. Když se reakce považuje za ukončenou, zředí se směs vodou a okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x30 ml) a spojené extrakty se vysuší
- 136:
·· >« • 0 0
00 0 ·
0· 00·· síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením sloučeni ny 24 ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 169 až 174 °C
Příklad 8
Příprava sloučeniny 26: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-N-{3-[(cyklopropylmethyl)oxy]-2,4,6-trimethylfenyl}-2-thiofenkarboxamidu
(23)
K ledově chladnému roztoku 700 mg 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{3-hydroxy-2,4,6-trimethylfenyl}-2-thiofenkarboxamidu 23 v 15 ml dimethylformamidu se přidá 247 mg kalium-terč-butoxidu. Po krátké době se přidá 135 mg cyklopropylmethylbromidu 25. Když se reakce považuje za ukončenou, zředí se směs vodou a okyselí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x30 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří s obdržením sloučeni
- 131 ny 26 ve formě bílé tuhé látky o teplotě táni 155 až 158 °C.
Příklad 9
Příprava sloučeniny 28: 3-{[ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl}-N-(2,4,6-trimethyl-5-pyrimidiny!)-2-thiof e nka rboxami du
Sloučenina 28 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se místo sloučeniny 12 použije v kroku 3 5-amino-2,4,6-trimethylpyrimidin 27. Sloučenina 28 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 170 až 175 °C.
Příklad 10
Příprava sloučeniny 30: N-(2-acetyl-3,4,6-trimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofénkarboxamidu
Sloučenina 30 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 2-acetyl-3,4,6-trimethylanilin 29. Sloučenina 30 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 223 až 225 °C.
Příklad 11 příprava sloučeniny 32: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-(2-kyano-3,4,6-trimethyfenyl)-2-thiofenkarboxamidu
139
Sloučenina 32 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 použije místo sloučeniny 12 2-kyano-3,4,6-trimethylanilin 31. Sloučenina 32 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 218 až 220 °C.
Příklad 12
Příprava sloučeniny 34: N-(2-chlor-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamidu
Sloučenina 34 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 2-chlor-4,6-dimethylanilin 33. Sloučenina 34 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 174 až 176 °C.
Příklad 13
Příprava sloučeniny 36: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl)-N-(4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylfenyl) -2 -thiofenkarboxamidu
140
Sloučenina 36 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 4,6-diacetyl-3-hydroxy-2-propylanilin 35. Sloučenina 36 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 163 až 167 °C.
Příklad 14
Příprava sloučeniny 38: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-{2,4-dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)acetyl]fenyl}-2-thiofenkarbóxamidu
(37)
141
(53) (38)
Meziprodukt 53 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v-kroku 3 místo sloučeniny 12 použi je 2,4-dimethyl-6-(2-chloracetyl)anilin 37.
. Roztok 400 mg sloučeniny 53 a 1,2 g natrium-methansulfonátu v 10 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti. Když se reakce považuje za ukončenou, zředí se směs -vodou, okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethyl-acetátem (3x30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na rotačním zařízení s obdržením sloučeniny 38 ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 172 až 175 °C.
Příklad 15
Příprava sloučeniny 40: 3-{ [ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-N-(2,4-dimethyl-6-{[methyl(2,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl}fenyl-2 -thiofenkarboxamidu
142 :
·· ·· ·· ··· ·· · ·
Sloučenina 40 se připraví podle způsobu příkladu 2 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 přidá 2-{[methyl-(2,2-dimethylpropyl)amino]karbonyl}-4,6-dimethylanilin 39. Sloučenina 40 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 174 až 176 °C.
Příklad 16
Příprava sloučeniny 42: 3-{ [ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)fenyl]-2-thiofenkarboxamidu
143
• · ·
Sloučenina 42 se připraví podle způsobu příkladu 2 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 2,4-dimethyl-6-(methylsulfonyl)anilin 4.1. Sloučenina 42 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 208 až 210 °C.
'Příklad 17
Příprava sloučeniny 44: 3-{ [ (4-chlor-3-methyl-5-isóxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,4-dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)fenyl]2 - thiof enkarboxamidu
·&£«.- dus-·’'
144 -·
Sloučenina 44 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 2,4-dimethyl-6-(1,3-oxazol-2-yl)anilin 43. Sloučenina 44 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 176 až 178 °C.
Příklad 18
Příprava sloučeniny 46 : 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino] sulfonyl}-N- [2- (2-propyl sul fonyl) -4,6-dimethyl fenyl] -2-thiofenkarboxamidu ,
t·:,
145
Sloučenina 46 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 2-(2-propylsulfonyl)-4,6-dimethylanilin 45. Sloučenina 46 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 190 až 192 °C.
Příklad.19
Příprava sloučeniny 48: 3-{ [ (4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino] sulfonyl}-N- [2,4-dimethyl-6 - (propylsulfonyl) fenyl] -2-thiofenkarboxamidu
- 146
Sloučenina 48 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije2,4-dimethyl-6-(propylsulfonyl)anilin 47. Sloučenina 48 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 152 až 155 °C.
Příklad 20
Příprava sloučeniny 50: 3-{[(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl) amino]sulfonyl}-N-(2-ethyl-4,6-dimethylfenyl)-2-thiofenkarboxamidu '
147
Sloučenina 50 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 2-ethyl-4,6-dimethylanilin 49. Sloučenina 50 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 152 až 154 °C.
Příklad 21
Příprava sloučeniny 52: 3-{((4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-N-[2,6-dimethyl-4-(l,3-oxazol-2-yl)fenyl]- 2-thiofenkarboxamídu
Sloučenina 52 se připraví podle způsobu příkladu 3 s tím rozdílem, že se v kroku 3 místo sloučeniny 12 použije 2,6-dimethyl-4-(1,3-oxazol-2-yl)anilin 51. Sloučenina 52 se obdrží ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 205 až 207 °C.
Příklad 22 i?„ú#
- 148
Příprava sodných solí sulfonamidů
A. Příprava sodných solí sulfonamidů pro intravenózní podávání
Fosfátový pufr se připraví přídavkem 3200 ml sterilní vody pro injekce USP do odměrného válce o obsahu 4 litry. Přidá se heptahydrát hydrogenfošforečnanu sodného, USP (21,44 g) do sterilní vody a směs se míchá po dobu 5 min nebo do rozpuštění tuhé látky. Přidá se dihydrogenfosforečnan sodný USP (11,04 g) a směs se míchá do rozpuštění tuhé látky. Roztok se zředí na 4,0 litry a míchá. Do 8-litrové kádinky se přidá 3000 g pufru fosforečnanu sodného. Přidá se dextrosa USP (200,0 g) a směs se zahřívá na teplotu 30 až 35 °C ve vodní lázni a míchá se do úplného rozpuštění. Přidá se sodná sůl sulfonamidů (100,0 g) za účinného míchání. Směs se míchá po dobu alespoň 10 min nebo do rozpuštění. Po rozpuštění sodné soli se roztok odstraní z vodní lázně. Zředí se na 4000 g pufrem fosforečnanu sodného a míchá se po dobu 5 min. Tento roztok se sterilně zfiltruje s použitím sterilního filtru Durapore Millipak 200 0,22 μτα. Zfiltrovány roztok se plní do sterilních lahviček a lyofilizuje za standardních podmínek. Lahvičky se zazátkují. Lyofilizovaný přípravek se poté rekonstituuje 9,4 ml nebo 19,4 ml vody pro injekce s obdržením konečných koncentrací 25 mg/ml respektive 12,5 mg/ml.
B. Příprava sodných solí sulfonamidů pro perorální podávání
Tyto přípravky lze připravit způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru (viz například Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. vydání, Lea & Febiger, 1985). Obecně lze tablety připravit vlhkou či suchou granu
A . :
- i 149
lácí složek s následným lisováním. Alternativně lze kombinované složky spojovat do tablet přímým lisováním. Při přípravě tobolek se kombinovaná sulfonamidová sodná sůl, pomocná látka (zředbvací prostředek), pojivo, rozvolňovadlo a mazivo plní přímo do schránky tobolky. Optimální množství účinných a inertních složek v těchto přípravcích lze stanovit empiricky způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Obecně je množství účinné složky (to jest sodné soli sulfonamidů) dostatečné k tomu, aby poskytlo terapeuticky účinnou dávku účinné složky. Terapeuticky účinnou dávku lze stanovit empiricky testováním sloučenin ve známých systémech in vitro a in vivo [viz například US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol., EP· Al 0 436 189, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (7. října 1991), Borges a kol., Eur. J. Pharm.- 165, 223-230 (1989), Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 177. 171-176 (1991)] a výsledky se extrapolují pro humánní dávkování . ;
Příklad 23
Eseje pro identifikaci sloučenin vykazujících antagonistickou a/nebo agonistickou aktivitu vůči endothelinu
Sloučeniny, které jsou potenciálními antagonisty endothelinu, se identifikují testováním jejich schopnosti' konkurovat s ET-l značeným radionuklidem 125I při vazbě na lidské ET^ receptory nebo ETq receptory přítomné na izolovaných buněčných membránách. Účinnost zkoušené látky, jako antagonisty či agonisty biologické tkáňové odpovědi endothelinu lze též vyhodnotit měřením účinku na endothelinem indukovanou kontrakci izolovaných krysích kroužků hrudní aorty. Schopnost těchto sloučenin působit jako antagonisté či agonisté ETb receptorů se může vyhodnotit testováním schopnosti
150
·· ·· • · • ·· ·*· ·
• • • • ·. • · • • •
• • • · · • • • • • •
•
• • • · • • • • • • ·
e · • · ·· • · · ·· ··
sloučenin inhibovat uvolňování prostacyklinu vyvolané endothelinem-1 z kultivovaných bovinních endotheliálních buněk aorty.
A.. Inhibice vazby endothelinu - zkouška vazby #1: inhibice vazby na receptory ET^
Buňky TE 671 (od ATCC pod č. HTB 139) exprimují ET^ receptory. Tyto buňky se pěstují do vzájemného propojení v baňkách T-175. Buňky z více baněk se sbírají seškrábáním, spojí se a centrifugují po dobu 10 min při 190 g. Buňky se resuspendují ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem (PBS) s obsahem 10 mM EDTA s použitím homogenizačního zařízení Tenbroeck. Suspenze se centrifuguje při teplotě 4 °C při 57 800 g po dobu 15 min, peleta se resuspenduje v 5 ml pufru A [pufr HEPES 5 mM, pH 7,4, s obsahem aprotininu (100 KIU/ml)] a poté se zmrazí a ponechává se roztát najednou. Přidá se 5 ml pufru B (5 mM pufr HEPES, pH 7,4 obsahující 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleasy typu 1) a suspenze se promíchá převrácením a poté se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 30 min. Směs se centrifuguje při 57 800 g, jak se popisuje výše, promyje se 2x pufrem A a poté se resuspenduje v pufru C [pufr HEPES 30 mM, pH 7,4, s obsahem aprotininu (100 KIU/ml)] s obdržením konečné koncentrace proteinu 2 mg/ml a ukládá se do použiti při teplotě -70 °C.
Suspenze membrán se zředí vazebným pufrem (30 mM pufr HEPES, pH 7,4, s koncentracemi 150 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu hořečnatého, 0,5 % Bacitracinu) na koncentraci 8 /zg/50 μg. Přidá se endothelin-l značený radionuklidem 125I (3 000 imp/min, 50 ml) do 50 μΐ buď (A) endothelinu-1 (pro nespecifickou vazbu) s obdržením konečné koncentrace 80 nM,
44 44 « 44 9944 · · 4 9 · ·· *
444 · · · 9 4 4
151 -ί
9 9 9 4 4 9 · 9 9 «4 44 44 <99 44 49 (Β) vazebného pufru (pro celkovou vazbu) nebo (C) zkušební látky (konečná koncentrace 1 nM až 100 μΜ). Suspenze membrán (50 μΐ) Obsahující až 8 membránového proteinu se přidá do každého z (A), (B) nebo (C). Směsi se třepou a inkubují při teplotě 4 °C po dobu 16 až 18 h a poté se centrifugují při teplotě 4 °C po dobu 25 min při 2 500 g. Alternativně se inkubace provádí při teplotě 24 °C. Při inkubaci při 24 °C jsou koncentrace IC 2x lOx vyšší než při provádění inkubace při teplotě 4 °C. To je třeba uvážit při srovnávání koncentrací ICso v rámci sloučenin, které se zde poskytují.
Supernatant obsahující nenavázaný radionuklid a četnost impulsů pelety se měří na vícestudnovém počítači gama Genesys. Stupeň inhibice vazby (D) se vypočítá z rovnice ' (C) - (A) . % D = 100 - ---------x 100 (B) - (A)
Každá zkouška se obecně provádí třikrát.
B. Inhibice vazby endothelinu - test vazby #2: inhibice vazby na receptory ETb
Na buňky COS7 se přenese DNA kódující receptor ETq. Výsledné buňky exprimující lidský receptor ETb se ponechají růst do propojení v baňkách T-150. Membrány se připraví, jak se popisuje výše. Zkouška vazby se provede podle popisu výše s použitím membránového přípravku zředěného vazebným pufrem na koncentraci 1 μ9/50 μΐ.
Ve stručnosti se buňky COS7 popsané výše s přenesenou DNA kódující ETb receptor, které exprimují ETb receptor na
’ - v : „ ·
A· AAAA
A A A
A · A
152
A A A* » « « , • AAAA • A A AA AAA
A A A A A A A« svém povrchu, ponechají růst do propojení v baňkách T-175. Buňky z více baněk se sbírají seškrábáním, spojí a centrifugují po dobu 10 min při 190 g. Buňky se resuspendují ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem (PBS) obsahujícím koncentraci 10 nM kyseliny ethylendiamintetraoctové s použitím homogenizačniho zařízení Tenbroeck. Suspenze se centrifuguje při teplotě 4 °C, při 57 800 g po dobu 15 min, peleta se resuspenduje v 5 ml pufru A [5 mM pufru HEPES, pH 7,4, s obsahem aprotininu (100 KIU/ml)], která se mrazí a ponechává roztát najednou. 5 ml pufru B (pufr HEPES 5 mM, pH 7,4, s obsahem 10 mM chloridu manganatého a 0,001 % deoxyribonukleasy typu 1) se přidá a suspenze se promíchá převrácením a poté se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 30 min.
Směs se centrifuguje při 57 800 g, jak se popisuje výše, peleta se promyje 2x pufrem A a poté se resuspenduje v pufru C [pufr HEPES 30 mM, pH 7,4, s obsahem aprotininu (100 KIU/ml)] s obdržením konečné koncentrace proteinu 2 mg/ml.
Zkouška vazby se provede, jak se popisuje výše, s použitím membránového přípravku zředěného na 1 /zg/50 μΐ vazebného pufru.
C. Zkouška aktivity proti kontrakci izolovaných krysích kroužků hrudní aorty vyvolané endothelinem
Účinnost zkoušené látky jako antagonisty či agonisty biologické tkáňové odpovědi endothelinu se též vyhodnocuje měřením účinku na endothelinem vyvolanou kontrakci izolovaných kroužků krysí hrudní aorty [viz například Borges a kol, Eur. J. Pharmacol., 165, 223-230 (1989)] nebo měřením schopnosti kontrakce tkáně samotné.
Sloučeniny pro testování se připraví jako zásobní
-ίϋ. . X» ňt *(*»
153
roztoky o koncentraci 100 μΜ. Je-li třeba provést rozpuštění, rozpustí se sloučeniny nejprve v minimálním množství dimethylsulfoxidu a zředí se 150 mM roztokem chloridu sodného. Jelikož.dimethylsulfoxid způsobuje relaxaci kroužků aorty, testují se kontrolní roztoky obsahující různé koncentrace dimethylsulfoxidu.
Hrudní část aorty dospělých krys se vyřízne, endothel se odstraní jemným odřením a poté se aorta nařeže na kruhové segmenty po 3 mm. Segmenty se zavěsí s předpětím 2 g v orgánové lázni 10 ml naplněné Krebsovým-Henseleitovým roztokem nasyceným plynnou směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého (koncentrace 118 mM chloridu sodného, 4,7 mM chloridu draselného, 1,2 mM síranu hořečnatého, 1,2 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého, 10 mM D-glukosy).
Existuje určitá korelace mezi antagonistickým působením na kontrakci kroužku hrudní aorty vyvolanou endothelinem a inhibičním působením vazby endothelinu na endothelinové receptory. pA= je lineární funkcí logaritmu IC .
D. Esej pro zjištění sloučenin, které vykazují agonistické . a/nebo antagonistické působení na ETb receptory
1. Stimulace uvolňování prostacyklinu
Jelikož endothelin-1 stimuluje uvolňování prostacyklinu z kultivovaných bovinních buněk endothelu aorty, určí se sloučeniny vykazující agonistickou či antagonistickou aktivitu na základě jejich schopnosti inhibovat endothelinem-1 vyvolané uvolňování prostacyklinu z těchto endotheliálních buněk měřením 6-keto v podstatě tak, jak se
•.«íiSiíiáfcijí
154 .- ·
popisuje [Filep a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun.,
177, 171-176 (1991)]. Bovinní buňky aorty se obdrží z bovinní aorty zpracované kolagenasou, nasadí na kultivační desky, pěstují v Médiu 199 s přídavkem tepelně inaktivovaného 15% fetálního telecího séra a L-glutaminu (2 mM), penicilinu, streptomycinu a fungizonu a kultivují se alespoň 4x. Tyto buňky se poté přenesou do 6-jamkových misek ve stejném médiu. 8 h před eseji, po propojení buněk, se médium vymění. Buňky se poté inkubuji a) samotným médiem, b) médiem obsahujícím endothelin-1 {10 nM), c) samotnou zkušební látkou a d) zkušební látkou + endothelinem-1 (10 nM) .
Po 15 min inkubace se médium odstraní z každé jamky a koncentrace 6-keto PGFiaifa se měří přímou imunoesejí. Tvorba prostacyklinu se vypočítá jako rozdíl mezi množstvím 6-keto PGFiaifa uvolněným buňkami s endothelinem-1 a množstvím uvolňovaným identicky zpracovanými buňkami bez endothelinu. Sloučeniny stimulující uvolňování 6-keto PGF^^^ vykazují agonistické působení a ty, které inhibují uvolňování 6-keto PGFiaifa vykazují antagonistické působení.
2. Inhibice kontrakce vyvolané sarafotoxinem 6c
Sarafotoxin 6c je specifický antagonista ETq způsobující kontrakci proužků dna krysího žaludku. Účinnost zkoušených látek inhibovat tuto kontrakci proužků dna krysího žaludku indukovanou sarafotoxinem 6c se užívá pro měření antagonistického působení na ΕΤβ. Dva izolované proužky dna krysího žaludku se zavěsí se zátěží 1 g v orgánové lázni 10 ml naplněné Krebsovým-Henseleitovým roztokem obsahujícím koncentraci 10 μΜ cyklo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123, viz US patent č. 5 114 918, Ishikawa a kol.), 5 μΜ indomethacinu a nasyceným plynnou směsí 95 % kyslíku/5 % oxidu uhličitého.
ři?'
155
Změny napětí se měří izometricky a zaznamenávají zařízením Grass Polygraph připojeným k převaděči síly. Sarafotoxin 6c se přidá kumulativně k jednomu proužku, zatímco druhý proužek se preinkubuje po dobu 15 min se zkoušenou látkou před přídavkem kumulativních dávek sarafotoxinu 6c. Zjišúují se účinky zkoušených látek na křivku koncentrace - odpověď pro sarafotoxin 6c.
E. Hypertenzní krysí model s deoxykortikosteron-acetátovou (DOCA) solí pro vyhodnocení zvolených sloučenin in vivo
Zvolené sloučeniny, které se zde popisují, se testuj ohledně aktivity na hypertenzním krysím modelu s deoxykortikosteron-acetátovou (DOCA) solí.. Pro provedení těchto zkoušek se připraví silastikové MDX4-4,210 elastomerní implantáty s obsahem 47 mg DOCA podle způsobu Ornmsbee a kol. [J. Pharm. Sci., 62, 255-257 (1973)]. Ve stručnosti se DOCA inkorporuje do implantátů silikonové trubičky pro retardova né uvolňování. Pro přípravu implantátů se DOCA inkorporuje do nepolymerizovaného silikovaného kaučuku, přidá se kataly zátor a směs se nalije do polóválcové formy.
Krysy Sprague Dawley (7 až 8 týdnů stáří) se podrobí jednostranné nefrektomii pod ketaminovou anestézí a implantát s DOCA se umístí na levou stranu zvířete. Krysy se ponechají zotavit po dobu tří týdnů. Během období zotavení dostávají volný přísun normální krysí diety a pijí 0,9% roz tok chloridu sodného místo vody. Hypertenze se rozvine v průběhu 3 týdnů.
Veškerá zvířata se používají ve zkouškách mezi dny 21 a 30 po chirurgickém zákroku. Střední arteriální krevní tlak u těchto zvířat je v rozmezí 165 až 200 mm Hg.
ΐϊΜϋίϊ í
v
156
V den experimentu se zavedou katetry pod anestézí brevitalem do pravé femorální arterie pro měření krevního tlaku a do pravé femorální vény pro podávání zvolené sloučeniny. Zvířata se fixují a ponechají se zotavit alespoň po dobu 60 min nebo do dosažení ustáleného středního arteriálního krevního tlaku. V této době se podává zvolená sloučenina nebo kontrolní vehikulum buď intravenózně ve formě infuze po dobu 60 min nebo perorálně sondou. Krevní tlak se zaznamenává nepřetržitě po dobu dalších 10 h.
F. Účinek intravenózního podání na presorické odpovědi indukované endothelinem ET-l u autonomně blokovaných krys při vědomí, model pro hodnocení aktivity in vivo zvolených sloučenin
Samci krys Sprague Dawley (250 až 450 g) se podrobí anestézi (Brevitalem 50 mg/kg, intraperitoneálně) a zavedou se kanyly do femorální arterie pro měření středního arteriálního tlaku (MAP) a do femorální vény pro intravenózní podávání léku. Zvířata se fixují a ponechají se do obnovení vědomí. 30 min po autonomní blokádě se podá (methyl-nitrát atropinu, 3 mg/kg, intravenózně a poté propranolol, 2 mg/kg, intravenózně). Po 1 h zvířata dostanou bolus injekce vehikula (0,5 ml) a po dalších 30 min intravenózní bolus ET-l (kontrola, 1 /xg/kg). Po zotavení z této zátěže se podávají zkoušené látky intravenózním podáním bolušu (0,5 ml) a po dalších 30 min opět ET-l. Výsledky se vyjadřují jako procento inhibice presorické odpovědi vyvolané endothelinem ET-l po podání zkoušené látky ve srovnání s presorickou odpovědí vyvolanou kontrolním podáním ET-l. V některých případech se podává třetí dávka ET-l 90 min po podání zkoušené látky.
157
G. Výsledky
1. In vitro
ICso pro každou sloučeninu z předchozích příkladů se měří pro receptory ETa a ETb, Téměř veškeré sloučeniny mají ICso nižší než 10 μΜ pro jeden z obou nebo oba typy recepto rů ET^ a ETb. Mnohé sloučeniny mají IC__o nižší než zhruba 10 μΜ, jiné mají ICso nižší než zhruba 1 μΜ a některé ze sloučenin mají IC5O nižší než zhruba 0,1 μΜ. Řada sloučenin má ICso pro ETa receptory, která je podstatně nižší (lOx až lOOx či více) než pro receptory ETb, takže jsou selektivní pro receptory ET^. Jiné sloučeniny jsou selektivní pro receptory ETb .
2. In vivo
Zvolené sloučeniny, jako je N-(2-acetyl-4,6-dimethyl fenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid, se testují na modelu hypertenzních krys a jsou účinné při snižování krevního tlaku.
Příklad 24
Eseje pro vyhodnocení toxikologických vlastností sloučenin
A. Eseje cytochrom P450 enzymu
Eseje in vitro pro stanovení koncentrace sloučenin, které se zde poskytují, požadované pro 50% inhibici substrá tového metabolismu (IC ) různých lidských cytochrom P450 enzymů (2C9, 2C19, 3A4), se provádějí s použitím eseji lid
158
ského rekombinantního cytochrom P450 enzymu vyvinuté Gentest Corporation. Tyto eseje obsahují Gentest Supersomes™ (specifický lidský cytochrom P450 enzym exprimovaný spolu s P450 reduktasou a cytochromem bs), regenerační systém NADPH, substrát a koncentrační rozmezí sloučenin, které se zde poskytují. Fluorescenční produkt se měří jako konečná hodnota těchto eseji. ICsQ se vypočítávají s použitím čtyřparametrové logistické rovnice se spodní hodnotou nastavenou na 0 % inhibice a horní hodnotou nastavenou na 100 % inhibice. (Hodnoty jsou střední ICso ± směrodatná odchylka, kde n je větší než 1).
i. Obecné podmínky eseje
Eseje se provádějí na 96-jamkových mikrotitračních miskách s použitím fluorometrických souprav pro eseje vyvinutých Gentest Corporation. Pro jednu inhibiční křivku se používá 12 jamek v každé řadě. Jamky 1 až 8 obsahují řadová zředění 1:3 zkoušené látky. Jamky 9 až 12 neobsahují žádný inhibitor a jamky 11 a 12 jsou roztoky blanku pro fluorescenci pozadí (roztok pro zastavení se přidává před enzymem). Veškeré koncentrační křivky se měří dvakrát. Inkubace se zahajuje přídavkem enzymu a substrátu ke předem ohřáté reakční směsi. Po specifické inkubační době se reakce zastaví přídavkem roztoku pro zastavení. Tvorba metabolitu. na jamku se stanoví měřením fluorescence s použitím čtecího zařízení pro odečítání fluorescenčních desek. Podrobný experimentální postup pro každý enzym se popisuje níže. Viz obecně metodologii způsobu pro měření inhibice cytochromu P450 (Gentest Corporation, Technical Bulletin), C. L. Crespi, V. P. Miller a B. W. Penman, Anal. Biochem., 248. 188-190 (1997) a F. P. Geungerich, Adv. Pharm., 43. 7-35 (1997).
159 ii. Esej CYP2C9
Reakční směs 0,2 ml/jamka obsahující 2 pmol CYP2C9 (P258), 1,3 mM NADP*, 3,3 mM glukosa-6-fosfátu, 3,3 mM chloridu hořečnatého, 0,4 jednotek/ml glukosa-6-fosfát dehydrogenasy a 75 μΜ 7-methoxy-4-trifluormethylkumarinu ve 25 mM roztoku fosforečnanu draselného (pH 7,4) se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 45 min. Sulfafenazol, standardní inhibitor CYP2C9, se sériově zředí z nejvyšší koncentrace 10 μΜ a slouží jako pozitivní kontrola. Zkoušená látka se sériově zředí od nejvyšší koncentrace 10 μΜ. Po inkubaci se reakce zastaví přídavkem 75 μΐ roztoku pro zastavení (80 % acetonitrilu/20 % 0,5 M báze Tris) a fluorescence na jamku se měří s použitím zařízení pro odečítání desek Spectra Fluor (Tecan) nebo Cytofluor 2350 (Millipore). Používá se excitační vlnová délka 409 nm (šířka pásma 30 nm) a emisní vlnová délka 535 nm (šířka pásma 25 nm) nebo excitační vlnová délka 400 nm (šířka pásma 30 nm) a emisní vlnová délka 460 nm (šířka pásma 40 nm).
iii. Esej CYP2C19
Směs 0,2 ml/jamka reakční směsi obsahující 1 pmol CYP2C19 (P259), 1,3 mM NADP*, 3,3 mM glukosa-6-fosfátu, 3,3 mM chloridu hořečnatého, 0,4 jednotek/ml glukosa-6-fosfát dehydrogenasy a 25 μΜ 3-kyano-7-ethoxykumarinu v 50 mM fosforečnanu draselném (pH 7,4) se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 45 min. Tranylcypromin, standardní inhibitor CYP2C19, se sériově zředí z nejvyšší koncentrace 500 μΜ a slouží jako pozitivní kontrola. Zkoušená látka se sériově zředí od nejvyšší koncentrace 100 μΜ. Po inkubaci se reakce zastaví přídavkem 75 μΐ roztoku pro zastavení (80 % acetonitrilu/20 % 0,5 M báze Tris) a fluorescence na jamku f, jrialtť , :
160
se měří s použitím zařízení pro odečítání desek Spectra Fluor (Tecan) nebo Cytofluor 2350 (Millipore). Používá se excitační vlnová délka 409 nm (šířka pásma 30 nm) a emisní vlnová délka 465 nm. (šířka pásma 25 nm).
iv. Esej CYP3A4
Směs 0,2 ml/jamka obsahující 4 pmol CYP3A4 (P202),
1,3 mM NADP*, 3,3 mM glukosa-6-fosfátu, 3,3 mM chloridu hořečnatého, 0,4 jednotek/ml glukosa-6-fosfát dehydrogenasy, 0,01 % pluronik F68 a 50 μΜ resorufin(benzyl)etheru ve 200 mM fosforečnanu hořečnatém (pH 7,4) se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 30 min. Ketokonazol, standardní inhibitor 3A4, se sériově zředí z nejvyšší koncentrace 5 μΜ a slouží jako pozitivní kontrola. Zkoušená látka se sériově zředí od nejvyšší koncentrace 100 μΜ. Po inkubaci se reakce zastaví přídavkem 75 μΐ roztoku pro zastavení (80 % acetonitrilu/20 % 0,5 M báze Tris) a fluorescence na jamku se měří po dobu 1 h s použitím zařízení pro odečítání desek Spectra Fluor (Tecan). Používá se excitační vlnová délka 530 nm (šířka pásma 30 nm) a emisní vlnová délka 580 nm (šířka pásma 4 nm) .
v. Analýza
Fluorescenční hodnoty z dvojic jamek pro každou jednotlivou koncentraci se čtyři jamky, do kterých se nepřidává žádná zkoušená látka (inhibice 0 %), a čtyři jamky stop-blank (tyto jamky představují pozadí, jelikož reakce se zastaví před přídavkem enzymu) průměrují pro každou sloučeninu .
Procento inhibice se vypočítává následujícím způso
161
bem:
100 - (průměr jednotlivé fluorescenční hodnoty - pozadí) x 100 (% inhibice - pozadí)
Křivky koncentrace proti % inhibice se -vynášejí v Prism (GraphPad, lne.). Data se analyzují s použitím způsobu Top&Bottom Fixed. Použitá rovnice je:
Y-0 + 100/(1 + 10 ((Log C=Q-X)*HillSlope))
Ve které:
X je logaritmus koncentrace.
Y je odpověď (% inhibice) a pohybuje se od 0 do 100 % v sigmoidálním tvaru.
Tato rovnice je identická se čtyřparametrovou logistickou rovnicí. - ’ vi. Výsledky
Střední ICSO testovaných sloučenin na různých metabolitech zprostředkovaných CYP enzymem jsou v tabulce 2. Hodnoty eseje se validují s použitím známého inhibitoru pro každý analyzovaný CYP (pozitivní kontrola). Experimenty se považují za validní pro zařazení do tabulky 2, jestliže je hodnota ICso pozitivní kontroly v rozmezí jedné standardní odchylky od původního středu pozitivní kontroly tohoto CYP. Pokusy, při kterých je pozitivní kontrola ICsb mimo rozmezí jedné standardní odchylky, se vylučují.
B. Průběh hypoxie
Expozice hypoxii (10,0 ± 0,5 % kyslíku) se uskutečňu162 je. umístěním krys do digestoře z plexiskla 3301 (Manostat, Brooklyn, New York, USA). Komora se plní plynem přídavkem dusíku přerušovaně z reservoáru kapalného dusíku. Promývací zařízení pro CO2 (Allied Health Care Products, St. Louis, Missouri, USA) udržuje koncentraci oxidu uhličitého <0,2 %. Relativní vlhkost v komoře se udržuje <70 % bezvodým síranem vápenatým. Používá se kyselina boritá pro udržení hladin amoniaku v komoře na minimálním množství. Viz Tilton a kol., 13, 87-97 (2000) .
i. Postup akutní hypoxie
V počátečním experimentu se hodnotí účinky testované sloučeniny na střední plicní arteriální tlak (MPAP) krys postupně exponovaných akutní hypoxii po dobu 90 min. Pod anestézií sodnou solí pentobarbitalu (50 mg/kg intraperitoneálně) se opatří kanylou femorální arterie a véna a plicní arterie se opatří kanylou průchodem pravou jugulární vénou způsobem uzavřeného hrudníku. Všechny katetry se připojí na polyethylenové trubičky (PE 20) a vyvedou se na zadní straně krku pod kůží pomocí drátu z nerezavějící oceli (0,46 mm) .
Po dvou dnech se MPAP odečítá z femorálních a plicních arteriální ch kanyl prostřednictvím převaděčů připojených na polygrafické zapisovací zařízení. Po obdržení ustálených záznamů se krysy, které jsou bez fixace při vědomí, vystaví hypoxii (10 % kyslíku při atmosférickém tlaku) a účinky hypoxie na tento parametr se zaznamenávají v průběhu 90 min. Prevenční průběh testované sloučeniny (5 mg/kg v intravenózní infuzi v průběhu doby 10 min končící 10 min před nástupem hypoxie) a intervenční průběh testované sloučeniny (5 mg/kg v intravenózní infuzi v průběhu 10 min počínaje 50 min po nástupu hypoxie) se zahrnou do experimentálního programu.
163
ii. Výsledky
Akutní expozice normobarické hypoxii souvisí s dvoufázovým vzrůstem MPAP z hladiny výchozí hodnoty 2,53 kPa na 3,26 kPa v průběhu 5 min s následujícím poklesem na 2,80 kPa v průběhu dalších 10 min a poté s návratem k vrcholovým hladinám zhruba 3,33 kPa v průběhu zbývající doby expozice hypoxii. Plicní tlak se rychle vrací k výchozím hodnotám, jestliže se tato skupina vrátí zpět do atmosféry místnosti na konci experimentu. Jak ukazuje.tabulka 2, jsou poskytované sloučeniny účinné při inhibici vazokonstrikce vyvolané hypoxii při dávkách nižších než jsou dávky požadované pro známé endothelinové antagonisty.
Jelikož modifikace budou zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, je třeba uvažovat, že se tento vynález omezuje pouze obsahem připojených nároků.

Claims (69)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce IV nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých
    X je atom síry nebo skupina -C (R3)=C(R4)-,
    R^je nižší alkylová skupina,
    R2 je nižší alkylová skupina,
    R3 a R4 se nezávisle volí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R4:L, alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina
    165
    • · ·· • ··· ·» · « • • · • .· • ·· · • • • • • • • • • • • • · • • • • · • • • . · • • • • • • · • · • · e • e • »
    a arylová skupina nebo spolu tvoří alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, ve které R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina nebo arylsulfonylarylaminoskupina,
    Rs je nižší alkylová skupina nebo skupina -(CH)C(O)(CH ) CH , '
    Rs je nižší alkylová skupina, skupina -(CH2)^C(O)(CH2)^CH3 nebo heteroarylová skupina,
    R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina S(O)2NHR5° a OS(O)2NR38R39,
    R38 a R39 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová a cykloalkynylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14,
    Rso je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina,
    Y a Rs se zvolí z následujících případů (i) nebo (ii) . · i . ν'*' .1 fit \ „ i· is* i Λ 1166 ·< ·9 99 9 99 99·· • · 9 9999 99 9 • 9 9 99 9< 9 9 9 9
    9 99 9 9 9 9 9 ·· · 9 • 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 •9 99 99 999 99 99 (i) Y je atom kyslíku a
    R8 je skupina CONR3SR39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CHz)xC(O)(CH^)yCH3, halidová skupina, pseudohalidová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(O){CH ) S(0) (CH ) CH nebo C(=N-OR3®)2 x 2 2 y 3 (CH ) CH nebo
  2. 2 y 3 (ii) Y a Rs spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří 3-členný až 16-členný nesubstituovaný či substituovaný, cyklický či heterocyklický kruh,
    R9 je atom vodíku,
    Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, a je 1, jestliže Y2 je atom uhlíku, a je 0, jestliže Y2 je atom dusíku, b je 1, jestliže Y1 je atom uhlíku, b je 0, jestliže Y1 je atom dusíku a W je skupina NH.‘
    2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    X je atom síry, R3 a R4 jsou oba atomy vodíku, Y1 a Y2 jsou oba atomy uhlíku a a i b jsou 1.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce V
    167 a její farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých
    X je atom síry nebo skupina -CH=CH-,
    Rx je nižší alkylová skupina,
    R2 je nižší alkylová skupina,
    R3 a R4 jsou oba atomy vodíku,
    Rs je nižší alkylová skupina nebo skupina -(CH ) C(0)<CH2ÁyCH3,_
    Re je nižší alkylová skupina, skupina - (CH2)^C (0) (CH__ Λ CH3 nebo heteroarylová skupina,
    R7 se zvolí z případů atom vodíku, .hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina S(0)2NHRso a OS(0)2NR3SR39, .
    R3® a R39 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, „•sl
    168
    44 • • • • • 4* • ··· 44 4 44 4 44 4 4 • « 4 4 4 4 4 • 4 4 4 . · • « • 4 4 4 • ' 4 4 4 · 44 4 4 444 4 4 4 4
    arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová a cykloalkynylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14,
    R5° je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina,
    Y a Rs se zvolí z následujících případů (i) nebo (ii) (i) Y je atom kyslíku a
    Ra je skupina CONR3eR39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)(0)(CH2) CH^, halidová skupina, pseudohalidová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(0)(CH^)^S(0)2(CH^)^CH3 nebo C(=N-0R3S)~ (CH ) CH nebo
    2 y 3 (ii) Y a R8 spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří
    3-členný až 16-členný nesubstituovaný či substituovaný, cyklický či heterocyklický kruh,
    R9 je atom vodíku,
    Yx a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, , a je l, jestliže Y2 je atom uhlíku, a je 0, jestliže Y2 je atom dusíku, b je l, jestliže Y1 je atom uhlíku, b je 0, jestliže Yx je ti., «έ’-ί ' . ' tr .Ji/·,
    169
    ·· fc· fcfc • • fc ··· · fc • fc ' • · ·· 9 • • • • • fcfc fc · • • • • • • • • fc • · • fc • fc fc 9 • O·· • • «· fc · • fc
    atom dusíku a W je skupina NH.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R1 je methylová skupina a R2 je methylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3, ve které
    R5 je methylová skupina nebo acetylové skupina,
    Rs je methylová skupina, acetylová skupina nebo 2-oxazolylová skupina,
    R7 je atom vodíku, methylová skupina, skupina OSO^NME^,
    OCH-cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina nebo skupina SO2NH-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina,
    Y a R8 se zvolí z následujících případů (i) nebo (ii):
    (i) Y je atom kyslíku a
    R8 je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, skupina C(0)N(Me)(CH2-terc-Bu), skupina SO2Me, 2-oxazolylová skupina, S02-isopropylová skupina, S02-n-propylová skupina, skupina CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, C(O)Et nebo atom chloru nebo (ii) Y a R® spolu tvoří skupinu -C0-N= nebo -CO-C(CN)=,
    R9 je atom vodíku,
    Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku,
    170 a jel, pokud Y2 je atom uhlíku, a je 0, pokud Y2 je atom dusíku, b je 1, pokud Y1 je atom uhlíku, b je 0, pokud Y1 je atom dusíku a
    W je skupina NH.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 3, ve které
    X je atom síry,
    R1 je methylová skupina,
    R2 je methylová skupina,
    R3, R4 a R9 jsou atomy vodíku,
    Y je atom kyslíku,
    W je skupina NH a
    Y1 i Y2 jsou oba atomy uhlíku.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce VI •é. «-Λ.
    171 nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých
    R1 je methylová skupina,
    R“je methylová skupina nebo acetylová skupina,
    Rs je methylová skupina, acetylová skupina nebo 2-oxazolylová skupina,
    R7 je atom vodíku, methylová skupina, skupina OSO2NMe2, OCH2-cyklopropylová skupina, hydroxylová skupina nebo SO2NH-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina a
    R® je skupina C(0)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, skupina C(O)N(Me)CH2-terc-Bu), SO2Me, 2-oxazolylová skupina, S02-isopropylová skupina, S02-n-propylová skupina, skupina CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, C(O)Et a atom chloru.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které Rx, Rs a R6 jsou methylové skupiny a R7 je atom vodíku.
    172
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, která se zvolí ze skupiny sloučenin zahrnující N- (2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3 -{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid, N-(2-kyano-3,4,6-trimethylfenyl)-3-{ [ (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je Ň-(2-acetyl-4,6-dimethylfenyl)-3-{[(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)amino]sulfonyl}-2-thiofenkarboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty.
  11. 11. Farmaceuticky přijatelná sůl obsahující sloučeninu podle nároku 10.
  12. 12. Sůl podle nároku 11, kterou je sodná sůl.
    oba 13 . Sloučenina atomy dusíku. podle nároku 1, ve které Y1 i Y2 jsou 0. 14. Sloučenina podle nároku 13, ve které a i b jsou 15. Sloučenina podle nároku 13, ve které Rs a R6 j sou
    alkylové skupiny, Y je atom kyslíku a W je skupina NH.
  13. 16. Sloučenina podle nároku 13, ve které R3 a R4 jsou oba atomy vodíku a X je atom síry.
  14. 17. Sloučenina obecného vzorce VII
    173 a její farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých R1 a R2 jsou některé z následujících případů (i), (ii) nebo (iii) :
    (i) R1 a R2 se nezávisle na sobě zvolí z příkladů atom vodíku, aminoskupina, nitroskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, alkyloxyskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, haloalkylová skupina, haloarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná či nesubstituované amidoskupina a substituovaná či nesubstituované ureidoskupina, ve kterých alkylové, alkenylové a alkynylové části obsahují od 1 do zhruba 14 atomů uhlíku a jsou buď přímé, rozvětvené či .i'-·.·/
    - 174
    • · ·'· 9 9 9 • 9 • 4 · 4 • · • 9 9 9 9 9 9 • • · • · 4 4 · 4 4 4 4 • · • 9 4 · 4 • · • «
    cyklické a arylové části obsahují od zhruba 4 do zhruba 16 atomů uhlíku s tou výjimkou, že R2 není ani halidová ani pseudohalidová skupina nebo (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu _(CH ) -, ve které n je 3 až 6 nebo (iii) R1 a R2 spolu tvoří 1,3-butadienylovou skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
    W je atom kyslíku, skupina NH nebo (CH2)z, kde z je 0 až 6 a Y je atom kyslíku, atom síry nebo spolu s R® a s atomy, ke kterým se připojují, tvoří 3-členný až 16-členný, nesubstitúovaný či substituovaný, cyklický či heterocyklický kruh,
    R3 a R4 se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina, skupina C(O)R41,' alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina a arylová skupina nebo spolu tvoří alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu, kde R41 je alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, arylaminoskupina, diarylaminoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonylalkylaminoskupina, alkylsulfonylarylaminoskupina, arylsulfonylalkylaminoskupina nebo arylsulfonylarylaminoskupina,
    Y1 a Y2 jsou oba nezávisle na sobě atom uhlíku nebo atom dusíku, a a b jsou oba nezávisle na sobě 0 nebo 1,
    R5, Rs, R7, R® a R9 se nezávisle na sobě zvolí z následujíAA A ·· ·· · A A ····
    A A AAAA · A · •AAA AA A AA A
    175 -:
    AAA·· A AAA·
    A A A A A A AAA A A A A cích případů (i) nebo (ii):
    (i) Rs, R6, R7, R® a R9 se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina NHR3®, CONR3®R39, kyanoskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenylthioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxya1kýlová skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxya1kýlová skupina, (acetoxy)alkoxskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupina sulfonylchloridů, aminokyselin, hexos, O-glykosidů, ribos, nižší alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH2)^C(0)(CH2)^CH3, -(CH2) CH3, (CH_J ^NH-nižší alkylová skupina, skupina -(CH2)(0)NHz a skupina D-, L- nebo racemické aminokyseliny, primárního či sekundárního amidu, O-glykosidu, hexosy nebo ribosy, skupina -S(O) NH , hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina -(CHJ^COOH, - (CHo) ^CH (COOH) (CHJ CH3, CO^-nižší alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(0)(CH ) S(0) (CH ) CH, C(=N-0R3®)(CH ) CH , -C(O)C(O)(CH ) CH , -(CH ) N(CH ) , S(O) NHR5°, OS(0) NR3®R39, al2 2 3^ 2 2 2 kylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina
    - 17 6
    ·· ·» • · • ·· ··· · • · • • · ·· • · • • · ··· • · • • · • • · • · • · • · • ·
    C(O)NHR®°, -<CH2)xOH a -C (O) N (Η) N (H) Rso, ve kterých R3® a R39 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupína, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14,
    R5° je substituent jako je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupína nebo heteroarylová skupina nebo (ii) alespoň dva z Rs, R6, R7, R® a R9 substituující přilehlé atomy uhlíku kruhu, spolu tvoří alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu, která je nesubstituované či substituovaná náhradou jednoho či více atomů vodíků halidovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogen-nižší alkylovou skupinou a další z R5, Ř®, R7, R® a R9 se zvolí jako v případech (i) .
  15. 18. Sloučenina podle nároku 17, ve které R3, R4 a R9 jsou atomy vodíku, Y je atom kyslíku a W je skupina NH.
  16. 19. Sloučenina podle nároku 17, ve které R1 a R2 se navzájem nezávisle zvolí z případů alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkynylová skupina, nižší haloalkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina nebo atom vodíku s tou výjimkou, že R2 není halidová skupina.
    177
  17. 20. Sloučenina podle nároku 17, ve které R1 je nižší alkylová skupina nebo halidová skupina a R2 je nižší alkylová skupina.
  18. 21. Sloučenina podle nároku 17 obecného vzorce VIII (VIII) nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých
    R1 je nižší alkylová skupina nebo halidová skupina,
    Rs je nižší alkylová skupina nebo skupina -(CH ) C(0)(CH ) CH ,
    R6 je nižší alkylová skupina, skupina -(CH2)xC(O)(CH2)^CH^ nebo heteroarylová skupina,
    R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina S(O)2NHR5° nebo OS(O)2NR3SR3S a
    Rs je skupina CONR3®R39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CH2)^C(O)(CH2)^CH, alkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová
    178 — 4
    4 4 44 • 4 4 ·· 4 44 4 • 4 4 • 4 • 4 4 4 4 • · • · « • • • • 4 4 • 4 • · 4 • • 4 4 • 4 • · • ·' • β 44 4 44 «4
    skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C (0) (CH2) (0) (CH ) CH nebo C(=N-0R3®)(CH ) CH .
  19. 22. Sloučenina podle nároku 21, ve které
    R3 je methylová skupina nebo acetylová skupina,
    R6 je methylová skupina, acetylová skupina nebo 2-oxazolylová skupina,
    R7 je atom vodíku, methylová skupina, skupina OSO^NMe^, OCH2-cykloproplyová skupina, hydroxylová skupina nebo SO2NH-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylová) skupina a
    R8 je skupina C(O)CH2SO2CH3, C(O)Me, kyanoskupina, skupina C(0)N(Me)(CH-terc-Bu), SO2Me, 2-oxazolylová skupina, S02-isopropylová skupina, S02-n-propylová skupina, skupina CH(0H)Me, C(0)NMe2, C(=N-0Me)Me, methylová skupina, skupina C(O)Et, atom chloru, n-propylová skupina nebo ethylová skupina .
  20. 23. Sloučenina podle nároku 21, ve které R5 a R6 je methylová skupina, R7 je atom vodíku a R® je skupina C(0)Me.
  21. 24. Sloučenina podle nároku 21, kterou je N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(2-acetyl-4,6-dimethylfenylaminokarbonyl)benzensulfonamid.
  22. 25. Sloučenina obecného vzorce X
    49 44 · 44 4944
    4 4· · 4 · 4 44 4 • 9 949 4 9 4 φ · 4
    - 179
    4 4 4 4. 4 4 44 4 ·· 4 4 nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých R4 a R2 jsou podle případů (i), (ii) nebo (iii), které následuji:
    (i) R4 a R2 se nezávisle na sobě zvolí z případů atom vodíku, aminoskupina, nitroskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová Skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, alkyloxyskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aryloxyskupina, arylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinylová skupina, arylsulfonylová skupina, haloalkylová skupina, haloarylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, formylová skupina, substituovaná či nesubstituovaná amidoskupina a substituovaná či nesubstituovaná ureidoskupina, ve kterých alkylové, alkenylové a alkynylové části obsahují od 1 do zhruba 14 atomů uhlíku a jsou buď přímé, rozvětvené či
    18 0
    ·* ·· ·· 9 • · • ·· 9 • 9 • • 9 9 9 9 9 9 • • ··· 9 9 9 9 • • • • • • · 9 9 9 • 9 9 • · ·· 9 9 '· ·' · 9 9 99
    cyklické a arylové části obsahují od zhruba 4 do zhruba 16 atomů uhlíku s tou výjimkou, že R2 není halidovou skupinou ani pseudohalidovou skupinou nebo (ii) R1 a R2 spolu tvoří skupinu - (CH) -, kde n je 3 až 6 nebo (iii) R1 a R2 spolu tvoří 1,3-butadienylovou skupinu (-CH=CH-CH=CH-),
    Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, a a b jsou navzájem nezávisle 0 nebo 1,
    R5, Rs, R7, R8 a R® se nezávisle na sobě zvolí z .případů (i) nebo (ii), které následují:
    (i) R5, R6, R7, R8 a R8 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, skupina NHR3®, CONR3®R38, nitroskupina, kyanoskupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, alkylthioskupina, haloalkylová skupina, alkylsulfinylová skupina, alkylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenylthioskupina, alkenylaminoskupina, alkenyloxyskupina, alkenylsulfinylová skupina, alkenylsulfonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, arylaminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (alkyl-aminokarbonyl)alkylová skupina, acetoxyskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, karboxyalkylová skupina, karboxyalkenylová skupina, alkylsulfonylaminoalkylová skupina, kyanoalkylová skupina, acetylová skupina, acetoxyalkylová skupina, hydroxyalkylová
    - 181
    -:
    «,« skupina, alkoxyalkoxyskupina, hydroxyalkylová skupina, (acetoxy)alkoxyskupina, (hydroxy)alkoxyskupina, formylová skupina, skupiny sulfonylchloridů, aminokyselin, hexos, O-glykosidů, ribos, nižší alkylová skupina, kyanoskupina, skupina -(CH ) C(O)(CH ) CH , -(CH ) CH , (CH ) NH-nižší alkylová skupina, skupina -(CHz)^C(0)NH2, skupina D-, líného racemických aminokyselin, primárních či sekundárních amidů, O-glykosidu, hexosy nebo ribosy, skupina -S(O)2NH2, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, acetoxyalkylová skupina, skupina -(CH2)^COOH, -(CH2)scCH(COOH)(CH2)^CH3, C02-nižší alkylová skupina, kyanoskupina, heteroarylová skupina, skupina C(0)(CH3)(O)2(CH2)^CH3, C(=N-OR38)(CH ) CH , -C(O)C(O)(CH ) CH , -(CH ) N(CH ) , S(0)2NHRso, OS(0)2NR38R39, alkylarylová skupina, alkylheteroarylová skupina, skupina C(0)NHRso, -(CH2)_jDH a -C(Ó)N(H)N(H)RSO, ve kterých R38 a R39 se navzájem nezávisle zvolí z případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina a cykloalkynylová skupina, x a y jsou nezávisle na sobě 0 až 14 a Rso je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina nebo (ii) alespoň dva z R5, Re, R7, Re a R9, substituující přilehlé atomy uhlíku kruhu, spolu tvoří alkylendioxyskupinu, alkylenthioxyoxyskupinu nebo alkylendithioxyskupinu, která je nesubstituovaná či substituovaná náhradou jednoho či více atomů vodíků halidovou skupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo halogen-nižší alkylovou skupinou
    182 • 0 0 ♦’ 0« · 00 0000 • 0 0 · ' 0 · · 0 0 0 • 0 00« · 0 · 0 0 0 0 0 0 · 0 0 · 0 0 ,0 0 0 • 00 0 ' 0 · . 0 0 00 ·
    0 0 00; 0 0 00 0 0 0' 0 0 a další z R5, Rs, R7, R® a R9 se zvolí jako v případech (i).
  23. 26. Sloučenina podle nároku 25, ve které
    R1 je atom halogenu nebo nižší alkylová skupina,
    R2 je nižší alkylová skupina,
    Rs je nižší alkylová skupina nebo skupina -(CH)xC(0)(CH2)^CH3
    Re je nižší alkylová skupina, skupina -(CH2)^C(O)(CH2)yCH3 nebo heteroarylová skupina,
    R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, skupina S(O)2NHR5° a OS(O)2NR3SR39, ve kterých se R3® a R39 navzájem závisle zvolí z1 případů atom vodíku, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, haloalkylová skupina, alkylarylová skupina, heterocyklylová skupina, arylalkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina cykloalkynylová skupina, x a y jsou navzájem nezávisle 0 až 14 a R5° je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo heteroarylová skupina,
    R® je skupina CONR3eR39, kyanoskupina, heteroarylová skupina, alkylsulfonylová skupina, skupina (CHz)xC(0)(CH2)yCH3, alkylová skupina, halidová skupina, pseudohalidová skupina, hydroxyalkylová skupina, skupina C(0)(CH^)(0)2(CH2)yCH^ nebo C(=N-0R3®)(CH ) CH ,
    2 y 3
    R9 je atom vodíku, Y1 a Y2 jsou navzájem nezávisle atom
    - 183 uhlíku nebo atom dusíku, a je 1, jestliže Y2 je atom uhlíku, a je 0, jestliže Y2 je atom dusíku, b je 1, jestliže Yx je atom uhlíku a b je 0, jestliže Yx je atom dusíku.
  24. 27. Sloučenina podle nároku 26, ve které Yx a Y2 jsou atomy uhlíku, a a b jsou 1, R5, R® a Rs jsou nižší alkylové skupiny a R7 je atom vodíku nebo skupina SO2NHR5°, ve které Rso je heteroarylová skupina.
  25. 28. Sloučenina podle nároku 25, zvolená ze skupiny sloučenin N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-{2,4,6-trimethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid a N-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-(3-(4-chlor-3-methyl-5-isoxazolylj aminosulfonyl-2,4,6-trimethylbenzyl)benzo[b]thiofen-3-sulfonamid.
  26. 29. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle nároku 1.
  27. 30. Sůl podle nároku 29, kterou je sodná sůl.
  28. 31.. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů ve farmaceuticky přijatelném nosiči, kde toto množství je účinné pro zlepšení symptomů choroby zprostředkované endothelinem.
  29. 32. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 10 nebo farmaceuticky přijatelných derivátů této sloučeniny ve farmaceuticky přijatelném nosiči, kde toto množství je účinné pro zlepšení symptomů choroby zprostředŮ -í.
    184
    ·· ·· 9 9 9 99 . 9 99» • 9 • • 9 • '9 • 9 • 9 9 999 9 · * 9 9 • 9 9 • 9 • · • • • 9 · • • • 9 9 9 199 9 • 9
    kované endothelinem.
  30. 33. Přípravek podle nároku 31, vyznačuj ící se ti m, že se připravuje pro podání jedné dávky nebo více dávek.
  31. 34. Přípravek podle nároku 32, vyznačuj ící se t i m, že se připravuje pro podání v jedné dávce nebo ve více dávkách.
  32. 35. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje obalový materiál a sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty podle nároku 1 uvnitř tohoto obalového materiálu a tato sloučenina je účinná při antagonistickém působení vůči účinkům endothelinu, zlepšování symptomů poruchy zprostředkované endothelinem nebo inhibici vazby endothelinového peptidu na receptor endothelinu při ICso nižší než zhruba 10 μΜ a obalový materiál zahrnuje označení, které ukazuje, že se tento sulfonamid nebo derivát používá pro antagonistické působení vůči účinkům endothelinu, pro inhibici vazby endothelinu na endothelinový receptor nebo pro léčení poruchy zprostředkované endothelinem.
  33. 36. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje obalový materiál a sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty podle nároku 10 uvnitř tohoto obalového materiálu a tato sloučenina je účinná při antagonistickém působení vůči účinkům endothelinu, zlepšování symptomů poruchy zprostředkované endothelinem nebo inhibici vazby endothelinového peptidu na receptor endothelinu při IC__o nižší než zhruba 10 μΜ a obalový materiál zahrnuje označení, které ukazuje, že se tento sulfonamid nebo derivát používá pro antagonistické působení vůči účinkům endothelinu, pro
    185
    94 - 44 44 4 • 4 4 44 4 9 4 '4 4 4 9'4 • '· '4 4 · '4 9 4 4 4 4 · 4 4 4 9 4 9 9 9 4 · 4 9 ·· 4 4 <4 4 4 '·· 4 4
    inhibici vazby endothelinu na endothelinový receptor nebo pro léčení poruchy zprostředkované endothelinem.
  34. 37. Způsob léčení chorob zprostředkovaných endothelinem, vyznačující se tím, že se pacientovi podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů a toto účinné množství je postačující pro zlepšení jednoho či více symptomů choroby.
  35. 38. Způsob léčení chorob zprostředkovaných endothelinem, vyznačující se tím, že se· pacientovi podává účinné množství sloučeniny podle nároku 10 nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů a toto účinné množství je postačující pro zlepšení jednoho či více symptomů choroby.
  36. 39. Způsob podle nároku 37, vyznačuj ící s e t i m, že se toto onemocnění volí ze skupiny zahrnující hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu, plicní hypertenzi, plicní hypertenzi u novorozenců, hypertenzi zprostředkovanou erythropoetinem, respirační onemocnění a zánětlivá onemocnění včetně astmatu a bronchokonstrikce, oftalmologické choroby včetně glaukomu a nepřiměřené retinální perfuze, gastroenterické choroby, renální selhání, endotoxinový šok, menstruační poruchy, porodní stavy, poranění, laminitidu, erektilní dysfunkci, menopauzu, osteoporózu a metabolické kostní poruchy, klimakterické poruchy včetně návalů horka, abnormální způsob srážení krve, urogenitální diskomfort a zvýšený výskyt kardiovaskulární choroby a další poruchy související se snížením funkce vaječníků u žen středního věku, preeklampsiě, kontrolu porodních stavů a vedení počáteční fáze porodu, po-.
    186
    99 • 9 9 9 9 9 9 9999 • 9 9 >9 9 9 '9 9 · 9 • • 999 9 9 9 9 .9 9 • 9 • 9 9 · 9 9 9 9 · 9 9 99 9« 9 9 (9 9 9 9 9
    ruchy zeslabované oxidem dusnatým, anafylaktický šok, hernoragický šok a renální vazokonstrikci zprostředkovanou imunosupresivními prostředky.
  37. 40. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se t i m, že se toto onemocnění volí ze skupiny zahrnující hypertenzi, kardiovaskulární onemocnění, srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu, plicní hypertenzi, plicní hypertenzi u novorozenců, hypertenzi zprostředkovanou erythropoetinem, respirační onemocnění a zánětlivá onemocnění včetně astmatu a bronchokonstrikce, oftalmologické choroby včetně glaukomu a nepřiměřené retinální perfuze, gastroenterické choroby, renální selhání,, endotoxinový šok, menstruační poruchy, porodní stavy, poranění, laminitidu, erektilní dysfunkci, menopauzu, osteoporózu a metabolické kostní poruchy, klimakterické poruchy včetně návalů horka, abnormální způsob srážení krve, urogenitální diskomfort a zvýšený výskyt kardiovaskulární choroby a další poruchy související se snížením funkce vaječníků u žen středního věku, preeklampsie, kontrolu porodních stavů a vedení počáteční fáze porodu, poruchy zeslabované oxidem dusnatým, anafylaktický šok, hemoragický šok a renální vazokonstrikci zprostředkovanou imunosupresivními prostředky.
  38. 41. Způsob podle nároku 39, vyznačuj ící se t i m, že se toto onemocnění volí ze skupiny zahrnující astma a zánětlivé choroby.
  39. 42. Způsob podle nároku 39, vyznačuj ící se t i m, že touto chorobou je glaukom.
  40. 43. Způsob podle nároku 40, vyznačuj íci se t i m, že se toto onemocnění volí ze skupiny zahrnují187
    • 4 44 • 4 4 44 4 44 4 4 4 '4 4 4 4 4 4 <4 4 4 4 444 4 · • 4 • 4 4 • 4 4 • 4 · 4 4 '4 4 · 44 ··, 44 14 4 4 4· 4 4
    cí astma a zánětlivé choroby.
  41. 44. Způsob podle nároku 40, vyznačuj ící se t í m, že touto chorobou je glaukom.
  42. 45. Způsob inhibice vazby endothelinového peptidu na receptor endothelinu (ET ) nebo endothelinu (ET ), vyznačující se tím, že se tento receptor uvede do styku se sloučeninou podle nároku 1 nebo s jejím farmaceuticky přijatelným derivátem a toto uvedení do styku· se uskuteční před kontaktem receptoru s endothlinovým peptidem, .současně s tímto kontaktem nebo po něm.
    .
  43. 46. Způsob inhibice vazby endothelinového peptidu na receptor endothelinu (ET ) nebo endothelinu (ET ), vyznačující se t í m, že se tento receptor uvede do styku se sloučeninou podle nároku 10 nebo s jejím farmaceuticky přijatelným derivátem a toto uvedení do styku se uskuteční před kontaktem receptoru s endothelinovým peptidem, současně s tímto kontaktem nebo po něm.
  44. 47. Způsob úpravy aktivity zprostředkované endothelinovým receptorem, vyznačující se tím, že se endothelinový receptor uvede do styku se sloučeninou podle nároku 1 nebo s jejím farmaceuticky přijatelným derivátem.
  45. 48. Způsob úpravy aktivity zprostředkované endothelinovým receptorem, vyznačující se, tím, že se endothelinový receptor uvede do styku se sloučeninou podle nároku 10 nebo s jejím farmaceuticky přijatelným derivátem.
  46. 49. Farmaceutický přípravek podle nároku 31, v yznačující se tím, že farmaceuticky přijatel- 188
    • 9 • 9 · '9 9 9999 • • 9 '9 ·. '9 9 9 • 9. 9 • 99· 9 · • ‘9 9 -9 • 9 • • 9 • 9 • • • 9 9 • · >9 9 l··· <9 · 9 9
    ný nosič zahrnuje pufrovací roztok fosforečnanu sodného obsahující cukr.
  47. 50. Farmaceutický přípravek podle nároku 49, vyznačující se tím, že touto sloučeninou je farmaceuticky přijatelná sůl alkalického kovu.
  48. 51. Lyofilizovaný prášek, vyznačuj ící se. ti m, že obsahuje sůl sloučeniny podle nároku 1.
  49. 52. Lyofilizovaný prášek podle nároku 51, v y z n ač u j i c i se t i m, že se obdrží způsobem zahrnujícím následující kroky:
    (a) rozpuštění farmaceuticky přijatelné soli sulfonamidové sloučeniny v pufrovacím roztoku fosforečnanu sodného obsahujícím cukr či sacharid, (b) sterilní filtrace výsledného roztoku a (c) lyofilizace filtrovaného roztoku za standardních podmínek s obdržením sterilního prášku.
  50. 53. Prášek podle nároku 52, vyznačuj ící se t i m, že tento cukr či sacharid obsahuje dextrosu.
  51. 54. Výrobek, vyznačující se tím, že. obsahuje obalový materiál a prášek podle nároku 51, který je uvnitř tohoto obalového materiálu, a použitá sloučenina je účinná při antagonistickém působení endothelinu, zlepšení symptomu poruchy zprostředkované endothelinem nebo inhibici vazby endothellnového peptidu na endothelinový receptor při ICso menší než zhruba 1 μΜ a obalový materiál zahrnuje ozna
    - 189
    00 • · • 0 0 0 0 0 · .0 · ·· • · · 00 *000 • · 0 • · · • · ' · ·· • · · •0 0 · · · 0 0 0 · '· · .0 ·
    cení ukazující, že se tento sulfonamid nebo jeho sůl používá pro antagonistické působení na účinky endothelinu, inhibici vazby endothelinu na endothelinový receptor nebo léčení poruchy zprostředkované endothelinem.
  52. 55. Přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sterilní lahvičku obsahující farmaceutický prostředek podle nároku 51.
  53. 56. Přípravek podle nároku 55, vyznačuj ící se t i m, že tato sterilní lahvička obsahuje množství prášku sloužící pro podání jedné dávky.
  54. 57. Přípravek podle nároku 55, vyznačuj ící se t i m, že tato sterilní lahvička též obsahuje určité množství sterilní vody pro injekce a konečná koncentrace sulfonamidové sodné soli je mezi zhruba 1 a 250 mg/ml.
  55. 58. Farmaceutický přípravek podle nároku 31, v yz n a č u j i c i s e tím, že je připravený ve formě tablety či tobolky.
  56. 59. Farmaceutický přípravek podle nároku 58, v yznačující se tím, že je též opatřen enterickým potahem.
  57. 60. Přípravek podle nároku 58, vyznačuj ící se t i m, že se tento potah zvolí z acetát-ftalátu celulosy, polyethylenglykolu, polyoxyethylensorbitanu, ricinového oleje, ethylcelulosového pseudolatexu, fenyl-salicylátu, n-butyl-stearátu, kyseliny stearové a karnaubského vosku.
    v luúů.
    190 '99 »9 99 9 99 ····
    9 9 9 9 9 99 9 9 '9
    9 9 999 ,9 · · « · ·
    9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 99 '·· 999 .99 99
  58. 61. Farmaceutický přípravek podle nároku 32, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič zahrnuje pufrovací roztok fosforečnanu sodného s obsahem cukru.
  59. 62. Farmaceutický přípravek podle nároku 61, v yznačující setím, že touto sloučeninou je farmaceuticky přijatelná sůl alkalického kovu.
  60. 63. Lyofilizovaný prášek, vyznačuj ící setím, že obsahuje sůl sloučeniny podle nároku 10.
    .
  61. 64. Lyofilizovaný prášek podle nároku 63, vyznačující se t í m, že se obdrží způsobem zahrnujícím následující kroky:
    (a) rozpuštění farmaceuticky přijatelné soli sulfonamidové sloučeniny v pufrovacím roztoku fosforečnanu sodného obsahujícím cukr či sacharid, (b) sterilní filtrace výsledného roztoku a (c) lyofilizace filtrovaného roztoku za standardních podmínek s obdržením sterilního prášku.
  62. 65. Prášek podle nároku 64, vyznačuj ící se tím, tento cukr či sacharid obsahuje dextrosu.
  63. 66. Výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje obalový materiál a prášek podle nároku 63, který je uvnitř tohoto obalového materiálu a použitá sloučenina je účinná při antagonistickém působení endothelinu, zlepšení symptomu poruchy zprostředkované endothelinem nebo inhibici
    4 4
    9 4
    - 191 ·· 44
    4 4 4
    4 9 «49
    4 9 4 4
    4 4 9 ·
    44 44 • 4444 • 4 » 9
    4 * • · 4
    4 9 vazby endothelinového peptidu na endothelinový receptor při ICso menší než zhruba 1 μΜ a obalový materiál zahrnuje označení ukazující, že se tento sulfonamid nebo jeho sůl používá pro antagonistické působení na účinky endothelinu, inhibici vazby endothelinu na endothelinový receptor nebo léčení poruchy zprostředkované endothelinem.
  64. 67. Přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sterilní lahvičku obsahující farmaceutický prostředek podle nároku 66.
  65. 68. Přípravek podle nároku 67, vyznačuj ící se t i m, že tato sterilní lahvička obsahuje množství prášku sloužící pro podání jedné dávky.
  66. 69. Přípravek podle nároku 67, vyznačuj ící se t i m, že tato sterilní lahvička též obsahuje určité množství sterilní vody pro injekce a konečná koncentrace sulfonamidové sodné soli je mezi-zhruba 1 a 250 mg/ml.
  67. 70. Farmaceutický přípravek podle nároku 32, vyznačuj ícíse tím, že je připravený ve formě tablety či tobolky.
  68. 71. Farmaceutický přípravek podle nároku 70, vyznačující se tím, že je též opatřen enterickým potahem.
  69. 72. Přípravek podle-nároku 70,vyznačuj ící se t i m, že se tento potah zvolí z acetát-ftalátu celulosy, polyethylenglykolu, polyoxyethylensorbitanu, ricinového oleje, ethylcelulosového pseudolatexu, fenyl-salicylátu, n-butyl-stearátu, kyseliny stearové a karnaubského vosku.
CZ20022293A 1999-12-31 2000-12-29 Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu CZ20022293A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17410499P 1999-12-31 1999-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022293A3 true CZ20022293A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=22634839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022293A CZ20022293A3 (cs) 1999-12-31 2000-12-29 Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6686382B2 (cs)
EP (1) EP1244657B1 (cs)
JP (1) JP4202649B2 (cs)
KR (1) KR20020072285A (cs)
CN (1) CN1414965A (cs)
AT (2) ATE360628T1 (cs)
AU (1) AU2464301A (cs)
BR (1) BR0016821A (cs)
CA (1) CA2395684C (cs)
CZ (1) CZ20022293A3 (cs)
DE (2) DE60017195T2 (cs)
DK (1) DK1533311T3 (cs)
EA (1) EA004735B1 (cs)
EE (1) EE200200363A (cs)
ES (2) ES2236028T3 (cs)
HU (1) HUP0203935A3 (cs)
IL (1) IL150311A0 (cs)
MX (1) MXPA02006461A (cs)
NO (1) NO20023168L (cs)
NZ (1) NZ519717A (cs)
PL (1) PL197782B1 (cs)
PT (1) PT1533311E (cs)
SK (1) SK9532002A3 (cs)
WO (1) WO2001049685A2 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
BR9812258A (pt) 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität
CA2473461C (en) 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
US7205307B2 (en) * 2002-02-14 2007-04-17 Icagen, Inc. Pyrimidines as novel openers of potassium ion channels
WO2004043917A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
KR101182619B1 (ko) 2004-02-24 2012-09-18 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
RS52268B (en) * 2004-11-22 2012-10-31 Eli Lilly And Company GLUTAMATERGIC RECEPTOR AMPLIFIERS
ES2393117T3 (es) 2005-09-12 2012-12-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Composición farmacéutica estable que comprende una pirimidina-sulfamida
RU2008136317A (ru) * 2006-03-13 2010-04-20 Инсайсив Фармасьютикалз, Инк. (US) Способы и композиции для лечения диагностикой сердечной недостаточности
BRPI0709588A2 (pt) * 2006-03-13 2011-07-19 Encysive Pharmaceuticals Inc formulações de sitaxsentan sódico
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
KR20090036126A (ko) * 2006-08-04 2009-04-13 엔싸이시브 파마슈티칼즈 인코퍼레이티드 Ｎ-(2-아세틸-4,6-디메틸페닐)-3-｛[(3,4 디메틸-5-이속사졸릴)아미노]술포닐｝-2-티오펜카르복스아미드의 제조 방법
US20080070961A1 (en) * 2006-08-04 2008-03-20 Reichwein John F Polymorphs of N-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-{[(3,4 dimethyl-5-isoxazolyl)-amino]sulfonyl}-2-thiophene-carboxamide
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
BRPI0809740A2 (pt) 2007-04-10 2014-11-04 Auspex Pharmaceuticals Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma desordem mediada pela endotelina, método de inibição da ligação de uma endotelina para um receptor et ou et e, método para modular atividade mediada pelo recptor de endotelina"
KR100860539B1 (ko) * 2007-05-11 2008-09-26 한국화학연구원 아미노싸이오펜 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
JP2010531357A (ja) * 2007-06-25 2010-09-24 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの製剤
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
KR101933251B1 (ko) * 2012-01-31 2018-12-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 시탁센탄 유도체
KR101197618B1 (ko) * 2012-03-13 2012-11-07 한국화학연구원 결핵의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
US11498903B2 (en) 2017-08-17 2022-11-15 Bristol-Myers Squibb Company 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
CN117255791A (zh) 2021-06-22 2023-12-19 亚克医药株式会社 化合物、内皮素a受体拮抗剂及医药组合物
CA3237199A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
ES462774A1 (es) * 1977-09-29 1978-05-16 Andreu Sa Dr Procedimiento para la obtencion de nuevos ftalil derivados de sulfamidas.
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5306822A (en) 1988-05-25 1994-04-26 Warner-Lambert Company Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
EP0523141A4 (en) 1990-03-30 1993-04-21 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
ES2089256T3 (es) 1991-02-15 1996-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Antagonista de la endotelina.
TW270116B (cs) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
JP2667294B2 (ja) 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (cs) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
EP0714391A1 (en) 1993-08-19 1996-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5962682A (en) 1994-12-20 1999-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
KR100359396B1 (ko) 1995-04-04 2003-03-15 텍사스 바이오테크놀로지 코포레이션 엔도텔린의활성을조절하는티에닐-,푸릴-및피롤릴설폰아미드및이의유도체
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE69612874T2 (de) 1995-12-20 2001-10-04 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU2529297A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US6133263A (en) 1996-04-10 2000-10-17 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
BR9812258A (pt) * 1997-04-28 2000-07-25 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas para tratamento de distúrbios mediados por endotelina
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
ATE360628T1 (de) 1999-12-31 2007-05-15 Encysive Pharmaceuticals Inc Sulfonamide und deren derivate als modulatoren der endothelin-aktivität

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286051T1 (de) 2005-01-15
NO20023168D0 (no) 2002-06-28
DE60017195T2 (de) 2005-12-22
JP2003519230A (ja) 2003-06-17
JP4202649B2 (ja) 2008-12-24
KR20020072285A (ko) 2002-09-14
ATE360628T1 (de) 2007-05-15
DE60017195D1 (de) 2005-02-03
CA2395684C (en) 2012-01-03
DE60034605D1 (de) 2007-06-06
AU2464301A (en) 2001-07-16
WO2001049685A2 (en) 2001-07-12
CN1414965A (zh) 2003-04-30
PT1533311E (pt) 2007-06-14
DE60034605T2 (de) 2007-09-06
HUP0203935A3 (en) 2006-02-28
HUP0203935A2 (hu) 2003-04-28
NO20023168L (no) 2002-08-30
CA2395684A1 (en) 2001-07-12
EA004735B1 (ru) 2004-08-26
PL197782B1 (pl) 2008-04-30
EA200200713A1 (ru) 2002-12-26
WO2001049685A3 (en) 2002-02-14
EP1244657B1 (en) 2004-12-29
US20010056183A1 (en) 2001-12-27
SK9532002A3 (en) 2003-06-03
NZ519717A (en) 2003-06-30
EE200200363A (et) 2003-08-15
MXPA02006461A (es) 2003-09-05
ES2285334T3 (es) 2007-11-16
ES2236028T3 (es) 2005-07-16
EP1244657A2 (en) 2002-10-02
IL150311A0 (en) 2002-12-01
US6686382B2 (en) 2004-02-03
PL355951A1 (en) 2004-05-31
DK1533311T3 (da) 2007-09-17
BR0016821A (pt) 2002-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3743520B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体
US6683103B2 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
EP1498418B1 (en) Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
CZ20022293A3 (cs) Sulfonamidy a jejich deriváty, které upravují aktivitu endothelinu
EP1533311B1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin