DE69612874T2 - Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente - Google Patents

Arylethensulfonamid-derivate und diese enthaltende medikamente

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Description

    TECHNISCHES GEBIET:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Pharmazeutika, insbesondere Arylethensulfonamidderivate mit einer hohen Affinität zum Endothelinrezeptor, pharmazeutisch akzeptable Salze davon und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere einen Antagonisten für den Endothelinrezeptor.
    • STAND DER TECHNIK:
  • Endothelin ist ein endogenes, physiologisch wirksames Peptid, das aus 21 Aminosäuren besteht, und es ist bekannt, dass es in Endothelin drei Isopeptide ET-1, ET-2 und ET-3 gibt, in denen die Aminosäuresequenzen etwas unterschiedlich sind.
  • Endothelin zeigt seine physiologische Wirkung durch Bindung an einen Endothelinrezeptor auf einer Ziel- Zellmembran. Für den Endothelinrezeptor wurde bis jetzt geklärt, dass es wenigstens zwei Untertypen gibt, und diese Untertypen werden ETA bzw. ETB genannt. Diese Rezeptoren unterscheiden sich in ihrer Affinität für Endothelin. Der ETA-Rezeptor hat eine höhere Affinität für ET-1 und ET-2 als für ET-3, während der ETB-Rezeptor eine Affinität von ähnlichem Ausmass für die drei Typen von Endothelin besitzt.
  • Endothelin und Endothelinrezeptoren werden in verschiedenen Zellen verschiedener Organe produziert bzw. exprimiert, und eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen, die durch sie verursacht werden, ist bekannt. Zum Beispiel bindet im Blutgefäss ET-1, das in vaskulären Endothelialzellen produziert und abgesondert wird, den ETA-Rezeptor an glatten Muskelzellen des Blutgefässes, die in der Nähe vorhanden sind, und kontrahiert das Blutgefäss stark und andauernd. Andererseits exprimieren vaskuläre Endothelialzellen selbst den ETB-Rezeptor, und wenn ET-1 daran gebunden ist, wird Stickstoffmonoxid (NO) produziert und freigesetzt. Stickstoffmonoxid hat die Wirkung der Relaxierung der glatten Muskulatur der Blutgefässe. Wenn ET-1 experimentell intravenös in Ratten injiziert wird, wird tatsächlich eine lang andauernde Hypertonie nach einer vorübergehenden Hypotonie beobachtet.
  • Wie aus der oben erwähnten physiologischen Wirkung im Blutgefäss ersichtlich, besitzt ET-1 einen Aspekt als physiologisch wirksames Peptid mit einer sehr starken und andauernden Kontraktion für das Blutgefäss, und daher wurde sein Einfluss auf Krankheiten, insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen, seit seiner Entdeckung diskutiert.
  • Heutzutage wird darauf hingewiesen, dass eine Möglichkeit besteht, dass eine übermässige Ausscheidung von Endothelin, insbesondere ET-1 (genau genommen eine Zunahme der ET-1-Konzentration, entweder topisch oder in Geweben und im Kreislaufblut), nicht nur in kardiovaskulären Krankheiten auftritt, sondern ebenfalls in vielen anderen Krankheiten. So wurde berichtet, dass es bei essentiellem Hochdruck, pulmonalem Hochdruck, durch Erythropoietin induziertem Hochdruck, durch Cyclosporin A induziertem Hochdruck, Bronchialasthma, akuter Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, Glomerulonephritis, durch Cyclosporin induzierter Niereninsuffizienz, akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina, Stauungsherzinsuffizienz, zerebrovaskulärem Krampf hauptsächlich nach subarachnoidaler Blutung, zerebroischämischer Beeinträchtigung, Harninkontinenz, gutartiger Prostatahypertrophie, Arteriosklerose, Raynaud- Syndrom, diabetischer peripherer Kreislaufstörung, diabetischer Nierenerkrankung, Prä-Eklampsie, vorzeitiger Niederkunft, Verdauungsulkus, Leberinsuffizienz, Rheumatismus, Restenose nach PTCA, chronischer respiratorischer Insuffizienz, chronischen verschliessenden Lungenerkrankungen, pulmonaler Herzkrankheit, akuter respiratorischer Insuffizienz, Lungenödem, ischämischer Leberstörung, Respiratory- Distress-Syndrom beim Erwachsenen, interstitieller Pneumonie, Lungenfibrose, Glaukom, Osteoarthritis, chronischem Gelenksrheumatismus, Leberzirrhose, entzündlichen Darmerkrankungen ("inflammatory bowel diseases", IBD), Krebs, etc. auftritt [G. M. Rubanyi, M. A. Plokoff, Pharmacological Reviews, Bd. 46, Nr. 3,325 (1994); Saishin Igaku, Bd. 49, Nr. 3,335 (1994); Kidney International, 37, 1487-1491 (1990); Lancet, 339, 381-385 (1992); Cell Mol. Neurobiol., 13, 15-23 (1993); J. Clin. Endocrino. Metab., 76, 378-383 (1993); J. Clin. Pathol., 48(6), 519-524 (1995); Chest, 104(2), 476-480 (1993); Am. J. Med., 99(3), 155-160 (1995); Hepatology, 16, 95-99 (1992); etc.].
  • Entsprechend können Pharmazeutika, die die Bindung von ET-1 an den Endothelinrezeptor durch Bindung an den Endothelinrezeptor hemmen, d. h. Endothelinrezeptor- Antagonisten, wirksame präventive und therapeutische Mittel für die oben genannten Krankheiten sein.
  • Bezüglich solcher Endothelinrezeptor-Antagonisten wird eine Reihe von Benzolsulfonamidderivaten in den JP-OSen Hei-05/155864, Hei-05/222003, Hei-06/211810 und Hei-07/017972 offenbart. Insbesondere wurde von einer durch die folgende Formel dargestellten Verbindung:
  • die in Beispiel 67 der JP-OS Hei-05/222003 (generischer Name: Bosentan) offenbart ist, wegen ihrer Wirksamkeit und Absorption durch orale Verabreichung in pathogenen Tiermodellen berichtet (J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 228-2345, 1994; Hypertension, 224, 183-118, 1994; Clin. Pharmacol. Ther., 60, 124-137, 1996).
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen mit weit besserer antagonistischer Wirkung für den Endothelinrezeptor anzubieten.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben eine Durchmusterung für die Verbindungen mit hoher Affinität für den Endothelinrezeptor durchgeführt und als Ergebnis gefunden, dass neue Arylethensulfonamidderivate, die sich von herkömmlichen Verbindungen darin unterscheiden, dass die Arylethengruppe am Sulfonamid eines Pyrimidinrings substituiert ist, eine hohe Affinität für den Endothelinrezeptor aufweisen, insbesondere für den ETA- Rezeptor, und stark antagonistisch sind, wodurch die vorliegende Erfindung erhalten wurde.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein durch die folgende Formel (I) dargestelltes Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • (In der Formel ist:
  • Ar: eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierte 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe
  • X: ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine durch die Formel -NH- dargestellte Gruppe;
  • Y: ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom;
  • R&sub1;: ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls Halogensubstituierte Niederalkylgruppe, Cycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierte 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe;
  • R&sub2;: eine Niederalkylgruppe, Niederalkenylgruppe oder Niederalkinylgruppe, von denen jede mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppe, Cycloalkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe und Niederalkoxycarbonylgruppe besteht;
  • R&sub3;: eine Phenylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Niederalkylthiogruppe, Niederalkylsulfinylgruppe, Niederalkansulfonylgruppe, Carboxylgruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe und Carbamoylgruppe besteht; und
  • R&sub4; und R&sub5;: sie können gleich oder verschieden sein und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe.)
  • Bevorzugte Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, sind durch die oben genannte Formel (I) dargestellte Arylethensulfonamidderivate, worin gilt:
  • Ar ist eine Arylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Niederalkylgruppe (die Niederalkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe besteht), Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Niederalkylgruppe (die Niederalkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe besteht), Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe und Mono- oder Diniederalkylaminogruppe besteht; und
  • R&sub1; ist Wasserstoff; eine Niederalkylgruppe, die mit (einem) Halogenatom(en) substituiert sein kann; eine Cycloalkylgruppe; eine Arylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Niederalkylgruppe (die Niederalkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Diniederalkylaminogruppe besteht), Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Niederalkylgruppe (die Niederalkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Diniederalkylaminogruppe besteht), Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe besteht;
  • oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
  • (1) durch die oben genannte Formel (I) dargestellte Arylethensulfonamidderivate oder Salze davon, worin gilt:
  • Ar ist eine Arylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und Cyanogruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Niederalkylgruppe und Niederalkoxygruppe besteht;
  • X ist ein Sauerstoffatom oder eine durch die Formel -NHdargestellte Gruppe;
  • Y ist ein Sauerstoffatom;
  • R&sub1; ist eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkylgruppe; Cycloalkylgruppe; Arylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und Cyanogruppe besteht; und
  • R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe und Niederalkoxycarbonylgruppe besteht;
  • (2) durch die Formel (I) dargestellte Arylethensulfonamidderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin gilt:
  • Ar ist eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, eine Naphthylgruppe oder Phenylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogensubstituierten Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe und einem Halogenatom besteht;
  • R&sub1; ist eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkylgruppe; Cycloalkylgruppe; Phenylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten Niederalkylgruppe und Niederalkoxygruppe besteht;
  • R&sub2; ist eine Niederalkinylgruppe oder Niederalkylgruppe, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxylgruppe, Niederalkoxygruppe, Cycloalkylgruppe und einem Halogenatom besteht; und
  • R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Niederalkylgruppe, Niederalkoxygruppe und Niederalkoxycarbonylgruppe besteht;
  • (3) durch die Formel (I) dargestellte Arylethylsulfonamidderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin gilt:
  • Ar ist eine gegebenenfalls Niederalkyl-substituierte Phenylgruppe oder Thienylgruppe;
  • X ist ein Sauerstoffatom;
  • R&sub1; ist eine Phenylgruppe, die mit einer Niederalkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann;
  • R&sub2; ist eine Niederalkinylgruppe oder Niederalkylgruppe, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxylgruppe und einem Halogenatom besteht;
  • R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit (einer) Niederalkoxygruppe(n) substituiert ist;
  • (4) durch die Formel (I) dargestellte Arylethensulfonamidderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin gilt:
  • Ar ist eine Phenylgruppe oder Thienylgruppe;
  • R&sub1; ist eine Pyrimidinylgruppe;
  • R&sub2; ist eine Niederalkylgruppe, die mit (einem) Halogenatom(en) substituiert sein kann;
  • R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit (einer) Niederalkoxygruppe(n) substituiert ist;
  • R&sub4; ist ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe; und
  • R&sub5; ist ein Wasserstoffatom; oder
  • (5) durch die Formel (I) dargestellte Arylethensulfonamidderivate oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, ausgewählt aus der Gruppe, die aus den folgenden Verbindungen sowie Salzen davon besteht:
  • N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-(2-Fluorethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-(2-Propinyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-methyl-2-phenylethensulfonamid, N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-ethyl-2-phenylethensulfonamid und N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-thienyl)ethensulfonamid.
  • Ausserdem betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, und insbesondere betrifft sie Endothelinrezeptor-Antagonisten. Spezieller betrifft sie präventive oder therapeutische Mittel für Krankheiten, an denen ein Endothelinrezeptor beteiligt ist, wie essentieller Hochdruck, pulmonaler Hochdruck, durch Erythropoietin induzierter Hochdruck, durch Cyclosporin A induzierter Hochdruck, Bronchialasthma, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, Glomerulonephritis, durch Cyclosporin induzierte Niereninsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina, Stauungsherzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Krampf hauptsächlich nach subarachnoidaler Blutung, zerebroischämische Beeinträchtigung, Harninkontinenz, gutartige Prostatahypertrophie, Arteriosklerose, Raynaud- Syndrom, diabetische periphere Kreislaufstörung, diabetische Nierenerkrankung, Prä-Eklampsie, vorzeitige Niederkunft, Verdauungsulkus, Leberinsuffizienz, Rheumatismus, Restenose nach PTCA, chronische respiratorische Insuffizienz, chronische verschliessende Lungenerkrankungen, pulmonale Herzkrankheit, akute respiratorische Insuffizienz, Lungenödem, ischämische Leberstörung, Respiratory-Distress-Syndrom beim Erwachsenen, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Glaukom, Osteoarthritis, chronischer Gelenksrheumatismus, Leberzirrhose, entzündliche Darmerkrankungen ("inflammatory bowel diseases", IBD) oder Krebs.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird im Detail wie folgt erläutert.
  • Der in den Definitionen für die Gruppen in Formel (I) der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff "Nieder" meint eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wenn nicht anders bezeichnet.
  • Entsprechend sind Beispiele für eine "Niederalkylgruppe" eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec- Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Isopentylgruppe, Neopentylgruppe, tert-Pentylgruppe, 1-Methylbutylgruppe, 2-Methylbutylgruppe, 1,2- Dimethylpropylgruppe, Hexylgruppe, Isohexylgruppe, 1-Methylpentylgruppe, 2-Methylpentylgruppe, 3-Methylpentylgruppe, 1,1-Dimethylbutylgruppe, 1,2- Dimethylbutylgruppe, 2,2-Dimethylbutylgruppe, 1,3- Dimethylbutylgruppe, 2,3-Dimethylbutylgruppe, 3,3- Dimethylbutylgruppe, 1-Ethylbutylgruppe, 2-Ethylbutylgrupe, 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, 1,2,2- Trimethylpropylgruppe, 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe und 1- Ethyl-2-methylpropylgruppe. Darunter sind jene mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe und Isopropylgruppe ist besonders bevorzugt.
  • Eine "Niederalkenylgruppe" ist eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und ihre spezifischen Beispiele sind eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, 1-Methylvinylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 3-Butenylgruppe, 2-Methyl-1-propenylgruppe, 2-Methylallylgruppe, 1-Methyl- 1-propenylgruppe, 1-Pentenylgruppe, 2-Pentenylgruppe, 3-Pentenylgruppe, 4-Pentenylgruppe, 3-Methyl-1- butenylgruppe, 3-Methyl-2-butenylgruppe, 3-Methyl-3- butenylgruppe, 2-Methyl-1-butenylgruppe, 2-Methyl-2- butenylgruppe, 2-Methyl-3-butenylgruppe, 1-Methyl-1- butenylgruppe, 1-Methyl-2-butenylgruppe, 1-Methyl-3- butenylgruppe, 1,1-Dimethylallylgruppe, 1,2-Dimethyl-1- propenylgruppe, 1,2-Dimethyl-2-propenylgruppe, 1-Ethyl-1- propenylgruppe, 1-Ethyl-2-propenylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 2-Hexenylgruppe, 3-Hexenylgruppe, 4-Hexenylgruppe, 5-Hexenylgruppe, 1,1-Dimethyl-1-butenylgruppe, 1,1- Dimethyl-2-butenylgruppe, 1,1-Dimethyl-3-butenylgruppe, 3,3-Dimethyl-1-butenylgruppe, 1-Methyl-1-pentenylgruppe, 1-Methyl-2-pentenylgruppe, 1-Methyl-3-pentenylgruppe, 1-Methyl-4-pentenylgruppe, 4-Methyl-1-pentenylgruppe, 4-Methyl-2-pentenylgruppe und 4-Methyl-3-pentenylgruppe, und darunter ist eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Eine "Niederalkinylgruppe" ist eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und ihre Beispiele sind eine Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe, 2-Propinylgruppe, 1-Butinylgruppe, 2-Butinylgruppe, 3-Butinylgruppe, 1-Methyl-2- propinylgruppe, 1-Pentinylgruppe, 2-Pentinylgruppe, 3-Pentinylgruppe, 4-Pentinylgruppe, 3-Methyl-1- butinylgruppe, 2-Methyl-3-butinylgruppe, 1-Methyl-2- butinylgruppe, 1-Methyl-3-butinylgruppe, 1,1-Dimethyl-2- propinylgruppe, 1-Hexinylgruppe, 2-Hexinylgruppe, 3-Hexinylgruppe, 4-Hexinylgruppe und 5-Hexinylgruppe. Darunter ist die Alkinylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Eine "Arylgruppe" in der "gegebenenfalls substituierten Arylgruppe" steht für eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, ausgewählt aus einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Indenylgruppe, Anthrylgruppe und Phenanthrylgruppe. Insbesondere ist sie eine Phenylgruppe und Naphthylgruppe.
  • Diese Gruppen können mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein oder bevorzugt mit ein bis fünf Substituenten. Jeder Substituent kann dafür verwendet werden, soweit es ein Substituent ist, der üblicherweise als Substituent für eine Arylgruppe verwendet wird. Die Substituenten werden ausgewählt aus einer Niederalkylgruppe (die Niederalkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe besteht), Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylendioxygruppe.
  • Der Begriff "5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe" in der "gegebenenfalls substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heteroarylgruppe" steht für eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe, die 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom, und diese Heteroarylgruppe wird ausgewählt aus einer Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Triazolylgruppe, Oxadiazolylgruppe, Thiadiazolylgruppe, Tetrazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyridazinylgruppe und Pyrazinylgruppe.
  • Bevorzugte Beispiele für eine "gegebenenfalls substituierte 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe" für Ar in der vorliegenden Erfindung sind eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Oxazolylgruppe und Isoxazolylgruppe, und besonders bevorzugte Beispiele sind eine Furylgruppe und Thienylgruppe. Beispiele für die bevorzugten Gruppen für R&sub1; sind eine Furylgruppe, Thienylgruppe, Thiazolylgruppe, Pyridylgruppe und Pyrimidinylgruppe und besonders bevorzugt eine Pyrimidinylgruppe.
  • Diese Gruppen können mit einem oder mehreren beliebigen Substituenten substituiert sein oder bevorzugt mit ein bis vier Substituenten. Jeder Substituent kann verwendet werden, soweit es ein Substituent ist, der üblicherweise als Substituent für eine Heteroarylgruppe verwendet wird. Die Substituenten werden ausgewählt aus einer Niederalkylgruppe (die Niederalkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer Niederalkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe besteht), Niederalkoxygruppe, Niederalkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe oder Mono- oder Diniederalkylaminogruppe.
  • Eine bevorzugte "Cycloalkylgruppe" ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Ihre spezifischen Beispiele sind eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe und Cyclooctylgruppe, und bevorzugte Beispiele sind eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cylopentylgruppe und Cyclohexylgruppe.
  • Beispiele für eine "Niederalkoxygruppe" sind eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec- Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Pentyloxygruppe (Amyloxygruppe), Isopentyloxygruppe, tert-Pentyloxygruppe, Neopentyloxygruppe, 2-Methylbutoxygruppe, 1,2-Dimethylpropoxygruppe, 1-Ethylpropoxygruppe und Hexyloxygruppe. Unter diesen sind jene mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und eine Methoxygruppe und Ethoxygruppe sind besonders bevorzugt.
  • Beispiele für ein "Halogenatom" sind ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom, und bevorzugte Beispiele sind ein Fluoratom und ein Chloratom.
  • Eine Niederalkylgruppe, die mit (einem) Halogenatom(en) in der "gegebenenfalls Halogen-substituierten Niederalkylgruppe" substituiert sind, ist eine Gruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch die oben genannten Halogenatome ersetzt sind. Bevorzugt ist sie eine mit 1 bis 4 Halogenatomen substituierte Niederalkylgruppe, wie eine Chlormethylgruppe, Fluormethylgruppe, Brommethylgruppe, Iodmethylgruppe, Dichlormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Dibrommethylgruppe, Trichlormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, 2-Chlorethylgruppe, 2-Fluorethylgruppe, 2-Bromethylgruppe, 2-Iodethylgruppe, 2,2-Dichlorethylgruppe, 2,2-Difluorethylgruppe, 2,2- Dibromethylgruppe, 2,2,2-Trichlorethylgruppe, 2,2,2- Trifluorethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, 1-Fluorethylgruppe, 1-Bromethylgruppe, 1-Iodethylgruppe, 1,2-Dichlorethylgruppe, 1,2-Difluorethylgruppe, 1,1- Dibromethylgruppe, 1,2,2-Trichlorethylgruppe, 1,2,2- Trifluorethylgruppe, 1-Brom-2-chlorethylgruppe, 3-Chlorpropylgruppe, 3-Fluorpropylgruppe, 3,3- Dichlorpropylgruppe, 3,3-Difluorpropylgruppe, 3,3,3- Trifluorpropylgruppe, 4-Chlorbutylgruppe und 5-Fluorpentylgruppe. Darunter ist eine Niederalkylgrüppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Chlor- oder Fluoratomen substituiert sind, bevorzugt, und besonders bevorzugt ist eine Trifluormethylgruppe.
  • Eine "Niederalkoxycarbonylgruppe" ist eine Gruppe, in der ein Ester aus einer Carboxylgruppe und einem linearen oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet ist, und ihre Beispiele sind eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe, Butoxycarbonylgruppe, Isobutoxycarbonylgruppe, sec-Butoxycarbonylgruppe, tert- Butoxycarbonylgruppe, Pentyloxycarbonylgruppe, Isopentyloxycarbonylgruppe, Neopentyloxycarbonylgruppe, tert-Pentyloxycarbonylgruppe und Hexyloxycarbonylgruppe. Unter diesen sind jene mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und eine Methoxycarbonylgruppe und eine Ethoxycarbonylgruppe sind besonders bevorzugt.
  • Eine "Niederalkylthiogruppe" ist eine Gruppe, in der das Wasserstoffatom der Mercaptogruppe durch die oben genannte "Niederalkylgruppe" ersetzt ist, und ihre spezifischen Beispiele sind eine Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, Propylthiogruppe, Isopropylthiogruppe, Butylthiogruppe, Isobutylthiogruppe, Pentylthiogruppe, Isopentylthiogruppe und Hexylthiogruppe. Darunter ist eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und jene mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, Propylthiogruppe und Isopropylthiogruppe, sind besonders bevorzugt.
  • Beispiele für eine "Niederalkylsulfinylgruppe" sind eine Methylsulfinylgruppe, Ethylsulfinylgruppe, Propylsulfinylgruppe, Isopropylsulfinylgruppe, Butylsulfinylgruppe, Isobutylsulfinylgruppe, Pentylsulfinylgruppe, Isopentylsulfinylgruppe, Hexylsulfinylgruppe und Isohexylsulfinylgruppe. Darunter ist eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und jene mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylsulfinylgruppe, Ethylsulfinylgruppe, Propylsulfinylgruppe und Isopropylsulfinylgruppe, sind besonders bevorzugt.
  • Beispiele für eine "Niederalkansulfonylgruppe" sind eine Methansulfonylgruppe, Ethansulfonylgruppe, Propansulfonylgruppe, Isopropansulfonylgruppe, Butansulfonylgruppe, Isobutansulfonylgruppe, Pentansulfonylgruppe, Isopentansulfonylgruppe, Hexansulfonylgruppe und Isohexansulfonylgruppe. Darunter sind Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und jene mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, Ethansulfonylgruppe, Propansulfonylgruppe und Isopropansulfonylgruppe, sind besonders bevorzugt.
  • Eine "Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe" ist eine Aminogruppe, in der 1 oder 2 Wasserstoffatome durch die oben genannte(n) Alkylgruppe(n) ersetzt sind. Für den Fall der Di-niederalkylaminogruppe können die zwei Alkylgruppen gleich oder verschieden sein. Beispiele für die Mono- (niederalkyl)-aminogruppe sind eine Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe, Isobutylaminogruppe, sec- Butylaminogruppe, tert-Butylaminogruppe und Pentylaminogruppe, während Beispiele für die Di- (niederalkyl)-aminogruppe eine Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Dipropylaminogruppe, Methylethylaminogruppe, Methylpropylaminogruppe, Methylisopropylaminogruppe, Methylbutylaminogruppe, Methylisobutylaminogruppe, Ethylpropylaminogruppe und Ethylisopropylaminogruppe sind.
  • Spezifische Beispiele für eine "C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe" sind eine Methylendioxygruppe, Ethylendioxygruppe und Propylendioxygruppe.
  • In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gibt es geometrische Isomere, wie cis- und trans-Verbindungen [oder eine (E)-Verbindung und eine (Z)-Verbindung], aufgrund der Doppelbindungen, und die vorliegende Erfindung umfasst jedes der getrennten Isomere [die (E)- Verbindung oder (Z)-Verbindung] und eine Mischung daraus. In der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung, in der die Gruppen R&sub4; und R&sub5; in einer trans-Konfiguration vorliegen, besonders bevorzugt.
  • Daneben können geometrische Isomere und Tautomere vorliegen, abhängig von den Typen der Substituenten, und die vorliegende Erfindung umfasst jedes der getrennten Isomere und eine Mischung daraus.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und optische Isomere [eine (R)-Verbindung und eine (S)-Verbindung] kann aufgrund dessen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst eine Mischung dieser optischen Isomere und ebenfalls eine daraus abgetrennte Verbindung.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann ein Säureadditionssalz bilden, oder abhängig vom Typ des (der) Substituenten kann ebenso ein Salz mit einer Base gebildet werden. Ein solches Salz ist ein pharmazeutisch akzeptables Salz, und seine spezifischen Beispiele sind ein Säureadditionssalz, wie ein Salz mit einer anorganischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) oder mit einer organischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Asparaginsäure und Glutaminsäure), und ein Salz mit einer Base, wie einer anorganischen Base (z. B. Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium) und einer organischen Base (z. B. Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin und Ornithin), sowie ein Ammoniumsalz.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ausserdem verschiedene Arten von Hydraten und Solvaten der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung und Salze davon sowie polymorphe Kristalle.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze davon können durch Einsatz der verschiedenen bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden, wobei von den Eigenschaften auf Basis des Typs ihres Grundgerüsts oder ihrer Substituenten Gebrauch gemacht wird. Zugleich ist es manchmal effektiver in der Herstellungstechnik, dass die funktionelle Gruppe, abhängig vom Typ der funktionellen Gruppe, mit einer geeigneten Schutzgruppe substituiert wird, d. h. mit einer Gruppe, die leicht zur funktionellen Gruppe konvertiert werden kann. Danach wird die Schutzgruppe entfernt, falls erforderlich, worauf die gewünschte Verbindung erhalten wird. Beispiele für eine solche funktionelle Gruppe sind eine Hydroxylgruppe und Carboxylgruppe, während Beispiele für die Schutzgruppe dafür jene sind, die z. B. erwähnt werden in "Protective Groups in Organic Synthesis" (2. Auflage) von Greene and Wuts, und sie können in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise verwendet werden.
  • Repräsentative Herstellungsverfahren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend angegeben. ERSTES HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • (In den Formeln ist Z eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom und ein organischer Sulfonsäurerest; und M ist ein Wasserstoffatom oder Alkalimetallatom.)
  • Beispiele für den Sulfonsäurerest sind eine Alkansulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxygruppe und eine Ethansulfonyloxygruppe, und eine aromatische Sulfonyloxygruppe, wie eine Benzolsulfonyloxygruppe und eine Toluolsulfonyloxygruppe (insbesondere eine p-Toluolsulfonyloxygruppe).
  • Beispiele für das Alkalimetallatom sind Natrium und Kalium.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (I) wird erhalten durch die Reaktion einer durch die Formel (11) dargestellten Verbindung mit einer geeigneten Abgangsgruppe mit einem durch die Formel (III) dargestellten Alkohol-, Thiol-, Amin- oder Alkalimetallsubstituenten, um eine Veretherung oder N-Alkylierung durchzuführen.
  • Es ist vorteilhaft, diese Reaktion in einer solchen Weise durchzuführen, dass die Verbindung (11) mit der Verbindung (III) in einer der Reaktion entsprechenden Menge in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Ether, Dioxan, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Dichlormethan, Dichlorethan und Chloroform, in Gegenwart, falls erforderlich, einer anorganischen Base, wie Natrium, Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Luthidin und N,N-Dimethylanilin, unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, abhängig von der Reaktion, umgesetzt wird. ZWEITES HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (I) kann durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Hydroxylgruppe, Mercaptogruppe oder einem Alkalimetallderivat davon mit einer Verbindung der Formel (V) mit einer geeigneten Abgangsgruppe hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann in der gleichen Weise wie im ersten Herstellungsverfahren durchgeführt werden. DRITTES HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (I) kann wie folgt hergestellt werden. So wird ein Methansulfonsäurederivat der Formel (VI) mit einem Benzaldehydderivat der Formel (VII) (erster Schritt) umgesetzt, und die resultierende Alkoholverbindung der Formel (VIIT) wird einer Dehydratisierungsreaktion unterworfen (zweiter Schritt).
  • Es ist vorteilhaft, den ersten Schritt in einer solchen Weise durchzuführen, dass ein Methansulfonsäurederivat (VI) mit einem Benzaldehydderivat (VII) in einer der Reaktion entsprechenden Menge in einem inerten Lösungsmittel, wie Diethylether, THF, DMF und Benzol, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, n-Butyllithium und N,N,N',N'- Tetramethylethylendiamin, bei einer Temperatur im Bereich von -60ºC bis zu einer warmen Temperatur umgesetzt wird.
  • Es ist vorteilhaft, den zweiten Schritt in einer solchen Weise durchzuführen, dass die Alkoholverbindung (VIII) bei Raumtemperatur bis Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol und Methylenchlorid, aufbewahrt wird.
  • Falls gewünscht, kann ein Dehydratisierungsmittel, wie Pyrimidinium-p-toluolsulfonat, Schwefelsäure und Mesylchlorid-triethylamin, hinzugegeben werden.
  • Nachfolgend werden repräsentative Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe im Detail erläutert werden. HERSTELLUNGSVERFAHREN A
  • Die Ausgangsverbindung (11) im ersten Herstellungsverfahren kann hergestellt werden durch die Reaktion von Pyrimidindihalogenid (IX) mit Arylethensulfonamid (X) oder einen Salz davon. Das Pyrimidindihalogenid (IX) kann durch das in JP-OS Hei-05/222003 genannte Verfahren oder ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Das Salz (X) des Arylethensulfonamids kann durch die Reaktion eines freien Sulfonamids mit einer geeigneten anorganischen Base hergestellt werden. HERSTELLUNGSVERFAHREN B
  • Die Verbindung (IV), die ein Ausgangsstoff für das zweite Herstellungsverfahren ist, wird durch die Reaktion eines Halogenids der Formel (11) mit einem Sulfurisierungsmittel, wie Natriumhydrogensulfid, einem Hydroxid, wie Natriumhydroxid, oder Aminierungsmittel, wie Ammoniak, hergestellt.
  • Die Verbindung, in der X ein Schwefelatom in den obigen Formeln ist, wird durch eine Sulfurisierungsreaktion hergestellt.
  • Es ist vorteilhaft, die Reaktion in einer solchen Weise durchzuführen, dass das Halogenid (11) mit einem Sulfurisierungsmittel, wie Schwefelwasserstoff und Natriumhydrogensulfid, in einer der Reaktion entsprechenden Menge in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Chloroform, THF und DMF, bei Raumtemperatur bis Erwärmen umgesetzt wird. HERSTELLUNGSVERFAHREN C
  • Der Ausgangsstoff (VI) im dritten Herstellungsverfahren wird wie folgt hergestellt. So wird die Verbindung (IX) mit einem Methansulfonamidderivat (XI) umgesetzt (erster Schritt), und die resultierende Verbindung (XII) wird mit einer Verbindung (III) umgesetzt (zweiter Schritt).
  • Bezüglich des ersten Schrittes ist es vorteilhaft, die Reaktion unter den gleichen Bedingungen wie im Herstellungsverfahren A durchzuführen.
  • Bezüglich des zweiten Schrittes ist es vorteilhaft, die Reaktion unter den gleichen Bedingungen wie im ersten Herstellungsverfahren durchzuführen.
  • Das durch jedes der oben genannten Herstellungsverfahren erhaltene Reaktionsprodukt wird isoliert und als freie Verbindung oder Salz oder Solvat davon, wie ein Hydrat, gereinigt. Das Salz kann mittels einer üblichen Salzbildungsreaktion hergestellt werden.
  • Die Isolierung und Reinigung kann mittels üblicher chemischer Operationen, wie Extraktion, Aufkonzentration, Eindampfen, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation und verschiedenen chromatografischen Techniken, durchgeführt werden.
  • Jedes der Isomere kann durch übliche Mittel unter Verwendung der physikochemischen Unterschiede zwischen den Isomeren abgetrennt werden. Für den Fall optischer Isomere können sie z. B. durch übliche racemische Auftrennungsmittel, wie fraktionierte Kristallisation und Chromatografie, getrennt werden. Bezüglich eines optischen Isomers ist es ebenfalls möglich, das Isomer aus einer geeigneten optisch aktiven Ausgangsverbindung zu synthetisieren.
    • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT:
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine Affinität für Endothelinrezeptoren, und sie besitzen speziell eine hohe Affinität für den ETA-Rezeptor, der einer der Untertypen der Endothelinrezeptoren ist.
  • Entsprechend weisen die erfindungsgemässen Verbindungen die Wirkung der kompetitiven Hemmung der Bindung von Endothelin an Rezeptoren auf und können zur Behandlung verschiedener Krankheiten verwendet werden, an denen Endothelin beteiligt ist, wie kardiovaskuläre Krankheiten. Beispiele für solche Krankheiten sind essentieller Hochdruck, pulmonaler Hochdruck, durch Erythropoietin induzierter Hochdruck, durch Cyclosporin A induzierter Hochdruck, Bronchialasthma, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, Glomerulonephritis, durch Cyclosporin induzierte Niereninsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina, Stauungsherzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Krampf hauptsächlich nach subarachnoidaler Blutung, zerebroischämische Beeinträchtigung, Harninkontinenz, gutartige Prostatahypertrophie, Arteriosklerose, Raynaud- Syndrom, diabetische periphere Kreislaufstörung, diabetische Nierenerkrankung, Prä-Eklampsie, vorzeitige Niederkunft, Verdauungsulkus, Leberinsuffizienz, Rheumatismus, Restenose nach PTCA, chronische respiratorische Insuffizienz, chronische verschliessende Lungenerkrankungen, pulmonale Herzkrankheit, akute respiratorische Insuffizienz, Lungenödem, ischämische Leberstörung, Respiratory-Distress-Syndrom beim Erwachsenen, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Glaukom, Osteoarthritis, chronischer Gelenksrheumatismus, Leberzirrhose, entzündliche Darmerkrankungen oder Krebs.
  • Zusätzlich zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine ausgezeichnete Absorption per os, und ausserdem ist ihre Nachhaltigkeitseigenschaft ebenfalls gut.
  • Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde durch die folgenden pharmakologischen Untersuchungen bestätigt.
    • (1) Test zur Hemmung der Bindung von Endothelin (ET-1) an den menschlichen ETA-Rezeptor: Durchführungsverfahren:
  • Die cDNA des menschlichen ETA-Rezeptors wurde aus mRNA der menschlichen Lunge mittels einer RT-PCR erhalten und dann in pEF-BOS, einen Expressionsvektor, zur Herstellung eines Plasmids übertragen. Das hergestellte Plasmid wurde zu einer Kultur aus COS-1-Zellen (eine aus Nierenzellen der afrikanischen grünen Meerkatze stammende Zellinie) mit DEAE-Dextran gegeben, und die cDNA des menschlichem ETA wurde in die COS-1-Zellen transfiziert. Dann wurde für 3 Tage in einem herkömmlichem DMEM (mit 10% FBS) inkubiert, und die daraus gewonnenen COS-1-Zellen wurden in einem hypotonischen Puffer (10 mM Tris-HCl und 5 mM EDTA; pH 7,4) suspendiert, gefolgt von Homogenisieren der Zellen unter Verwendung eines Polytron. Die Suspension, in der die Zellen homogenisiert wurden, wurde einer Ultrazentrifugation unterworfen (100.000 g für 30 Minuten bei 4ºC), die resultierende Ausfällung (Zellmembranfraktion) wurde in einem Tris-Puffer (50 mM Tris-HCl und 10 mM MgCl&sub2;; pH 7,4) erneut suspendiert, und die Suspension wurde durch Einfrieren bei -80ºC konserviert (Proteinmenge: ca. 1 mg/ml).
  • Bei der Durchführung des Experiments zur Bindung des Rezeptors wurde die gefrorene Zellmembranprobe aufgeschmolzen und in einem Inkubationspuffer (50 mM Tris- HCl, 10 mM MgCl&sub2; und 0,01% Rinderserumalbumin; pH 7,4) erneut suspendiert. Die Membransuspension (200 ul), die 1,25 ug als Membranprotein enthielt, 25 ul eines Inkubationspuffers, der eine Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen enthielt, und 25 ul [125T]-ET-1 (spezifische Aktivität: 2.200 C1/mM; Endkonzentration 25 uM) wurden zusammen bei 25ºC für 3 Stunden inkubiert und dann durch einen Glasfaserfilter unter Verwendung eines Brandel-Zellernters filtriert. Die Messung der Radioaktivität auf dem Glasfaserfilter wurde mittels eines γ-Zählers (Zählereffizienz: 81%) durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde durch die Verwendung eines Testpuffers bestimmt, der 0,1 uM ET-1 enthielt. Die Hemmaktivität der Testverbindung gegenüber [1251] -ET-1 wurde als Konzentration (IC50) berechnet, die zur Hemmung von 50% der spezifischen Bindung notwendig war.
    • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen unterdrücken stark die Bindung von ET-1 an den menschlichen ETA-Rezeptor. Das Ergebnis wird in der folgenden Tabelle gezeigt.
    • TABELLE 1
  • Getestete Verbindung IC&sub5;&sub0; (nM)
  • Beispiel 1 1,6
  • Beispiel 2 3,1
  • Beispiel 6 4,8
  • Beispiel 8 2,9
  • Beispiel 13 5,5
  • Beispiel 22 9,5
  • Beispiel 27 5,9
  • Beispiel 32 5,1
  • Beispiel 33 7,7
  • Beispiel 34 9,7
  • Beispiel 37 1,6
  • Beispiel 38 3,3
  • Beispiel 39 2,8
  • Beispiel 42 1,5
  • Beispiel 45 4,4
  • Beispiel 47 3,0
    • (2) TEST ZUR HEMMUNG DER DURCH ET-1 INDUZIERTEN KONTRAKTION IN EINER RINGPRÄPARATIONSPROBE DER RATTEN- AORTA: Durchführungsverfahren:
  • Ringpräparationen mit einer Länge von 2 mm wurden aus der Torax-Aorta männlicher Wistar-Ratten präpariert (Körpergewicht: 300 bis 350 g). Die innere Höhle des Rings wurde leicht mit Sanitärbaumwolle gerieben, um das Endothel zu entfernen. Jede der Ringpräparationen wurde mit einer Ruhespannung von 1 g in ein Organbad eingesetzt, das mit 10 ml einer Krebs-Henseleit-Lösung gefüllt war, die mit 95% CO&sub2; und 5% O&sub2; begast wurde. Die von der Ringpräparation erzeugte Spannung wurde isometrisch aufgezeichnet. Nach Inkubieren für 10 Minuten zusammen mit einer Testverbindung wurde ET-1 zum Organbad in kumulativer Weise hinzugegeben. Die antagonistische Aktivität der Testverbindung gegenüber dem ET-1-Rezeptor wurde als Konzentration (pA2) der Testverbindung berechnet, die notwendig ist, um die ET-1-Konzentrations- Reaktionskurve zweifach nach rechts von der Breite (Dosisverhältnis) der ET-1-Konzentrations-Reaktionskurve bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung zu verschieben.
    • Ergebnisse:
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen unterdrückten stark die Kontraktion, die durch ET-1 in der Arterien-Ringprobe von Ratten induziert wurde.
    • (3) TEST ZUR HEMMUNG VON MIT BIG-ET-1 INDUZIERTEN BLUTDRUCKREAKTIONEN IN RATTEN MIT AUSGEBOHRTEM RÜCKENMARK: Durchführungsverfahren:
  • Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht: 250 bis 350 g) wurden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i. p.) anästhesiert, und eine Kanüle zur künstlichen Beatmung wurde in die Luftröhre eingeführt. Das Rückgrat wurde durch Einfügen eines Stahlstabs gebrochen, und dann wurde die Ratte mit einer künstlichen Beatmungsmaschine verbunden. Ein Katheter zur Messung des systemischen arteriellen Blutdrucks wurde in eine Schlagader eingeführt, während ein anderer Katheter zur Verabreichung von Big-ET-1 in die Femoralvene eingeführt wurde. Nach 30 Minuten ab der oralen Verabreichung einer Testverbindung mit Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg wurde das Rückenmark der Ratte ausgebohrt, und dann wurde Big-ET-1 intravenös mit Dosen von 0,1 bis 3,2 nmol/kg in kumulativer Weise intravenös verabreicht. Die Aktivität der Testverbindung wurde durch die Dosis ausgewertet (DR2-Wert), durch die die Dosis-Reaktionskurve der Blutdruckreaktionen durch Big-ET-1 in zweifachem Ausmass nach rechts verschoben wurde.
    • Ergebnisse:
  • Die orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen zeigte eine ausgezeichnete supressive Wirkung für Big-ET-1-induzierte Blutdruckreaktionen in Ratten mit ausgebohrtem Rückenmark. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle gezeigt. TABELLE 2
  • *: Vergleichsverbindung: Die in Beispiel 67 aus JP-OS Hei-05/222003 genannte Verbindung (generischer Name: Bosentan)
    • (4) TEST ZUR HEMMUNG DER BIG-ET-1-INDUZIERTEN BLUTDRUCKREAKTIONEN IN RATTEN BEI BEWUSSTSEIN:
  • Männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht: 250 bis 350 g) wurden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i. p.) anästhesiert. Ein Katheter zur Messung des systemischen arteriellen Blutdrucks wurde in eine Schlagader eingeführt, während ein anderer Katheter zur Verabreichung von Big-ET-1 in eine Drosselvene eingeführt wurde. Das Experiment wurde 2 oder 3 Tage nach der Operation durchgeführt. So wurde Big-ET-1 intravenös an Ratten bei Bewusstsein mit einer Dosis von 0,5 nmol/kg jede Stunde verabreicht. 30 Minuten nach der dritten Verabreichung von Big-ET-1 wurde eine Testverbindung oral in Dosen von 0,3 bis 3 mg/kg verabreicht. Die Aktivität der Testverbindung wurde durch die Hemmung der Big-ET-1-induzierten Blutdruckreaktionen ausgewertet.
    • Ergebnisse:
  • Als Ergebnis der Untersuchung zeigten die erfindungsgemässen Verbindungen eine ausgezeichnete supressive Wirkung für die Big-ET-1-induzierten Blutdruckreaktionen in Ratten bei Bewusstsein.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung (I) oder Salze davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält, kann hergestellt werden durch ein üblicherweise verwendetes Verfahren aus einer oder mehreren der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen oder eines Salzes davon und aus einem pharmazeutischen Träger, Füllstoff und anderen Additiven, die üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden. Die Verabreichung kann entweder durch orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Pillen, Kapseln, Granalien, Pulver und Flüssigkeit oder durch parenterale Verabreichung unter Verwendung intravenöser oder intramuskulärer Injektionen, Suppositorien und perkutaner Mittel erfolgen.
  • Bezüglich einer festen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung gemäss der vorliegenden Erfindung werden Tabletten, Pulver, Granalien etc. verwendet. In einer solchen festen Zusammensetzung werden ein oder mehrere Wirkstoffe mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Mannitol, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiummetasilicataluminat, vermischt. Die Zusammensetzung kann ebenfalls (ein) andere(s) Additiv(e) als das inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie ein Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat), Tablettensprengmittel (z. B. Calciumcelluloseglykolat), einen Stabilisator (z. B. Lactose) und einen Hilfssolubilisator (z. B. Glutaminsäure und Asparaginsäure). Tabletten und Pillen können, falls erforderlich, mit einem Zuckerüberzug oder einem magensaftresistenten oder enterischen Film überzogen werden, wie Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
  • Die flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung schliesst pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere etc. ein und enthält üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsstoffe, wie reines Wasser und Ethanol. Daneben kann die Zusammensetzung neben dem inerten Verdünnungsmittel ebenfalls Hilfsstoffe, wie Feuchthaltemittel und Suspendiermittel, sowie Süssstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe und Antiseptika enthalten.
  • Injektionen zur parenteralen Verabreichung schliessen aseptische wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Wässrige Lösungen und Suspensionen enthalten z. B. destilliertes Wasser für Injektionen und eine physiologische Kochsalzlösung. Nicht- wässrige Lösungen und Suspensionen enthalten z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, Polysolvat 80 (Handelsbezeichnung) etc.. Solche Zusammensetzungen können ausserdem Hilfsstoffe enthalten, wie Antiseptika, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisatoren (z. B. Lactose) und Hilfssolubilisatoren (z. B. Glutaminsäure und Asparaginsäure). Sie können aseptisch gemacht werden z. B. mittels Filtration durch Hindurchführen durch einen bakteriellen Rückhaltefilter, Vermischen mit einem antiseptischen Mittel oder Bestrahlung. Sie können ebenfalls durch Herstellung einer aseptischen festen Zusammensetzung verwendet werden, gefolgt von Auflösen in aseptischem Wasser oder einem aseptischen Lösungsmittel zur Injektion vor der Verwendung.
  • Für den Fall der oralen Verabreichung beträgt die tägliche Dosis gewöhnlich ca. 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht oder bevorzugt 0,1 bis 5 mg/kg, und diese wird auf einmal oder durch Aufteilen auf zwei- bis viermal am Tag verabreicht. Für den Fall der intravenösen Verabreichung beträgt eine geeignete Dosis pro Tag ca. 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, und sie wird auf einmal oder durch Aufteilen auf zwei- oder mehrmals am Tag verabreicht. Die Dosis kann in geeigneter Weise für jeden Fall ausgewählt werden, wobei das Symptom, Alter, Geschlecht etc. berücksichtigt werden.
    • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG:
  • Die vorliegende Erfindung wird in weiteren Einzelheiten mittels der folgenden Beispiele erläutert. Daneben werden die Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen verwendeten Ausgangsverbindungen als Referenzbeispiele angegeben.
    • REFERENZBEISPIEL 1
  • Natriumhydrid (60%-ig) (480 mg) wurde zu einer Lösung aus 1,00 g 2-Phenylethensulfonamid in 10 ml Dimethylformamid unter Eiskühlung gegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 15 Minuten. Zu dieser Reaktionslösung wurden 1,91 g 4,6-Dichlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-pyrimidin unter Rühren gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt und in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und in heissem Ethanol pulverisiert. Nach Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration aufgefangen, wodurch 1,91 g N-[6-Chlor-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2- phenylethensulfonamid erhalten wurden.
    • REFERENZBEISPIEL 2
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)ethensulfonamid wurde in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 3
  • N-[6-Chlor-5-(4-methoxycarbonyl-2-propylphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurde in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 hergestellt.
  • 4, 6-Dichlor-5-(4-methoxycarbonyl-2-propylphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-pyrimidin, das der Ausgangsstoff für die oben hergestellte Verbindung ist, wurde wie folgt synthetisiert.
  • Zu 3,00 g 4,6-Dihydroxy-5-(4-methoxycarbonyl-2- propylphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-pyrimidin wurden 10 ml Phosphoroxychlorid und 1,2 ml Collidin gegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und die Kristalle im Rückstand wurden in Ether pulverisiert und durch Filtration gewonnen, wodurch 1,76 g 4,6-Dichlor-5-(4- methoxycarbonyl-2-propylphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)- pyrimidin erhalten wurden.
  • Die Verbindungen der folgenden Referenzbeispiele wurden in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 synthetisiert.
    • REFERENZBEISPIEL 4
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-trifluormethyl-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 5
  • N-[6-Chlor-2-cyclopropyl-5-(2-methoxyphenoxy)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 6
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-phenyl-4-pyrimidinyl]-2- phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 7
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 8
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-nitrophenyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 9
  • N-[6-Chlor-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 10
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 11
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 12
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 13
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyridyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 14
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 15
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-pyridyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 16
  • N-[6-Chlor-2-(6-chlor-3-pyridyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 17
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(6-trifluormethyl-3- pyridyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 18
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-thienyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 19
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-thienyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 20
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-methyl-4-thiazolyl)- 4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 21
  • N-[6-Chlor-2-(3-furyl-5-(2-methoxyphenoxy)-4-pyrimidinyl]- 2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 22
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-methyl-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 23
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-methyl-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 24
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-methylphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 25
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-tert-butylphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 26
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-chlorphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 27
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-thienyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 28
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-trifluorphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 29
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 30
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-naphthyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 31
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(1-naphthyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 32
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-chlorphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 33
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-methoxycarbonylphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 34
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(3-thienyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 35
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(3-chlorphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 36
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenyl-1-propylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 37
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-methyl-2-phenylethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 38
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-methylphenyl)ethensulfonamid.
    • REFERENZBEISPIEL 39
  • N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2,4, 6-trimethylphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 1
  • Natrium (230 mg) wurde in 5,6 ml Ethylenglykol aufgelöst, und 495 mg N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurden unter Eiskühlung und Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80ºC für 3 Stunden gerührt und in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Die sich daraus abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, und die resultierenden Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) unter Erhalt von 500 mg N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2- phenylethensulfonamid gereinigt.
  • Zu einer methanolischen Lösung aus 104 g des resultierenden Sulfonamidderivats wurden 2 ml 0,1 N ethanolische KOH-Lösung gegeben, gefolgt von Aufkonzentration im Vakuum. Der resultierende Feststoff wurde in Ether pulverisiert und durch Filtration unter Erhalt von 84 mg Kalium-N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2- phenylethensulfonamidat aufgefangen.
    • BEISPIEL 2
  • Natrium (181 mg) wurde in 10 ml Methanol aufgelöst, und 400 mg N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)- 4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Die sich daraus abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, und die resultierenden Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 40 : 1) gereinigt. Die resultierende gelbe, amorphe Substanz wurde in Ether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von 273 mg N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid aufgefangen.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 3 bis 6 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • BEISPIEL 3
  • N-[6-Ethoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 4
  • N-[5-(2-Methoxyphenoxy)-6-propoxy-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 5
  • N-[6-Cyclopropylmethoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 6
  • N-[6-(2-Methoxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 7
  • Natrium (181 mg) wurde zu 10 ml Isopropylalkohol gegeben, und nach 1 Stunde wurden 100 ml Isopropylalkohol hinzugegeben, gefolgt von Erwärmen auf 60ºC zur Auflösung. Zu dieser Reaktionslösung wurden 400 mg N-[6-Chlor-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2- phenylethensulfonamid unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1,25 Stunden und dann bei 60ºC für 45 Minuten gerührt, gefolgt von Giessen in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Filtration. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Ethylacetat) gereinigt. Die resultierende amorphe Substanz wurde in Ether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von 57 mg N-[6-Isopropoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid aufgefangen.
    • BEISPIEL 8
  • Zu einer Lösung aus 258 mg Fluorethanol in 20 ml Dimethylformamid wurden 194 mg Natriumhydrid (60%-ig) unter Eiskühlung gegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Zu dieser Reaktionslösung wurden 400 mg N-[6- Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid unter Rühren und Eiskühlung gegeben, gefolgt von Rühren für 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Diese Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 40 : 1) gereinigt. Die resultierende amorphe Substanz wurde in Ether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von 240 mg N-[6-(2-Fluorethoxy)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2- phenylethensulfonamid aufgefangen.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 9 bis 10 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 8 hergestellt.
    • BEISPIEL 9
  • N-[6-(2,2-Difluorethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 10
  • N-[5-(2-Methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-6-(2,2,2- trifluorethoxy)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 11
  • Natrium (693 mg) wurde zu 18,2 ml Aminoethanol gegeben und darin aufgelöst. Zu dieser Reaktionslösung wurden 3,00 g N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC für 1 Stunde und dann bei 80ºC für 2 Stunden gerührt, gefolgt von Giessen in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis. Diese Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Die resultierende amorphe Substanz wurde in Ether pulverisiert und durch Filtration unter Erhalt von 2,40 g N-[6-(2-Hydroxyethylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2- (2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl)-2-phenylethensulfonamid aufgefangen.
    • BEISPIEL 12
  • Natrium (1,031 g) wurde in 20,130 g 1,3-Propandiol aufgelöst, und 2,091 g N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2- (2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 50 Minuten und dann bei 60ºC für 50 Minuten gerührt und in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Dies wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 100 : 1 bis 20 : 1) gereinigt. Der resultierende Sirup wurde in Ether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von 1,817 g N-[6-(3-Hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2- (2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid aufgefangen.
    • BEISPIEL 13
  • Natrium (185 mg) wurde in 5 ml 2-Propin-1-ol aufgelöst, und 390 mg N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60ºC für 1 Stunde gerührt und in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Dies wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 1 : 1 bis 30 : 1) gereinigt. Der resultierende Sirup wurde in Ether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von 342 mg N-[6-(2-propinyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid aufgefangen.
    • BEISPIEL 14
  • Natrium (315 mg) wurde in 7,7 ml Ethylenglykol aufgelöst, und 700 mg N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-(3-methylphenyl)ethensulfonamid wurden unter Rühren hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90ºC für 30 Minuten gerührt und in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Die sich daraus abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, und die resultierenden Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Die resultierende amorphe Substanz wurde in Ether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von 533 mg N-[6-(2-Hydroxyethoxy)- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2- (3-methylphenyl)ethensulfonamid aufgefangen.
    • BEISPIEL 15
  • (a) Zu 508 mg N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2- (2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurden 10,3 ml ethanolische 0,1 M Kaliumhydroxidlösung gegeben, gefolgt von Rühren über Nacht. Die sich daraus abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und aus Ethanol-Wasser unter Erhalt von 330 mg Kalium-N- [6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid umkristallisiert.
  • (b) Zu 1,00 g N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2- (2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurden 10 ml Ethanol-Wasser (4 : 1) und 110 mg Natriummethoxid gegeben, gefolgt von Erwärmen zum Rückfluss. Dazu wurden 18 ml Ethanol-Wasser (4 : 1) gegeben, so dass sich die Kristalle vollständig auflösten. Dies wurde heiss filtriert, das Filtrat wurde bei Raumtemperatur gerührt, und die sich daraus abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen. Die Kristalle wurden mit Ethanol-Wasser (4 : 1) unter Erhalt von 80 mg Natrium-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamidmonohydrat gewaschen.
    • BEISPIEL 16
  • Natrium (356 mg) wurde in 20 ml Methanol aufgelöst, und 900 mg N-[6-Chlor-5-(4-methoxycarbonyl-2-propylphenoxy)-2- (2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden und 40 Minuten, bei 60ºC für 1 Stunde und 50 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach wurde die Mischung in eine Mischung aus 1 N Salzsäure und Eis gegossen. Die sich daraus abtrennenden Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen, und die resultierenden Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform : Ethanol = 20 : 1) gereinigt. Die resultierende amorphe Substanz wurde in Ether kristallisiert und durch Filtration unter Erhalt von 452 mg N-[6-Methoxy-5-(4- methoxycarbonyl-2-propylphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid aufgefangen.
    • BEISPIEL 17
  • Natriummethoxid (336 mg) wurde zu einer Lösung aus 320 mg N-[6-Chlor-5-(2-methoxyphenoxy)-2-trifluormethyl-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid in 10 ml N,N- Dimethylformamid gegeben, gefolgt von Rühren über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Eis und 1 N Salzsäure gegeben, und der sich daraus abtrennende Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen. Dieser Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt, und das resultierende Öl wurde unter Erhalt von 210 mg N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)- 2-trifluormethyl-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid aus Ether kristallisiert.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 18 bis 25 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt, ausser dass die Reaktion, falls erforderlich, bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen auf eine. Temperatur von 110ºC durchgeführt wurde. Daneben wurde die ein Salz bildende Verbindung durch Unterwerfung der gleichen Salzbildungsreaktion wie in Beispiel 15 synthetisiert.
    • BEISPIEL 18
  • Kalium-N-[2-cyclopropyl-6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamidat.
    • BEISPIEL 19
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-phenyl-4-pyrimidinyl]- 2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 20
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 21
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-nitrophenyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 22
  • N-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)- 4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 23
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-methoxyphenyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 24
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 25
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 26 bis 27 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • BEISPIEL 26
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyridyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 27
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(4-pyridyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 28 bis 29 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt, ausser dass die Reaktion, falls erforderlich, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf 110ºC durchgeführt wurde.
    • BEISPIEL 28
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-pyridyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 29
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(6-methoxy-3-pyridyl)- 4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 30
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(6-trifluormethyl-3- pyridyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 31 bis 34 wurden in der gleichen wie in Beispiel 17 hergestellt, ausser dass die Reaktion, falls erforderlich, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf 110ºC durchgeführt wurde.
    • BEISPIEL 31
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-thienyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 32
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-thienyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 33
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-methyl-4- thiazolyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 34
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(3-furyl)-4- pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 35
  • N-[5-(2-Methoxyphenoxy)-6-(2-propinyloxy)-2-(6- trifluormethyl-3-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 13 hergestellt.
    • BEISPIEL 36
  • N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(6- trifluormethyl-3-pyridyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 37 bis 42 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 hergestellt, ausser dass die Reaktion, falls erforderlich, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf 110ºC durchgeführt wurde. Daneben wurde die ein Salz bildende Verbindung durch Unterwerfen einer weiteren Salzbildungsreaktion in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 synthetisiert.
    • BEISPIEL 37
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-methyl-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 38
  • Kalium-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-ethyl-2- phenylethensulfonamidat.
    • BEISPIEL 39
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-methylphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 40
  • Kalium-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-(4-tert-butylphenyl)ethensulfonamidat.
    • BEISPIEL 41
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-chlorphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 42
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-thienyl)ethensulfonamid.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 43 bis 48 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt. Daneben wurde die ein Salz bildende Verbindung durch Unterwerfen der gleichen Salzbildungsreaktion wie in Beispiel 15 synthetisiert.
    • BEISPIEL 43
  • Kalium-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-(4-trifluorphenyl)ethensulfonamidat.
    • BEISPIEL 44
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-methoxyphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 45
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-naphthyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 46
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(1-naphthyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 47
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-chlorphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 48
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(4-carboxyphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 49
  • Konzentrierte Schwefelsäure (0,1 ml) wurde zu einer Lösung aus 150 mg N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-(4-carboxyphenyl)ethensulfonamid in 10 ml Methanol gegeben, gefolgt von Rühren über Nacht im Rückfluss. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, und der resultierende Feststoff unter Erhalt von 102 mg N-[6-Methoxy-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-(4- methoxycarbonylphenyl)-ethensulfonamid aus Ethylacetat umkristallisiert.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 50 bis 51 wurden in der gleichen wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • BEISPIEL 50
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(3-thienyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 51
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(3-chlorphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 52
  • Kalium-N-[6-methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenyl-1-propylethensulfonamidat wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 17 und Beispiel 15(a) hergestellt.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele 53 bis 55 wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt.
    • BEISPIEL 53
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-methyl-2-phenylethensulfonamid.
    • BEISPIEL 54
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2-methylphenyl)ethensulfonamid.
    • BEISPIEL 55
  • N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]-2-(2,4, 6-trimethylphenyl)ethensulfonamid.
  • Die Strukturformeln und physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen der obigen Referenzbeispiele werden in den Tabellen 3 bis 4 gezeigt, und die Strukturformeln und physikochemischen Eigenschaften der Verbindungen der Beispiele werde in den Tabellen 5 bis 8 gezeigt.
  • Die in den Tabellen verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
  • Ref: Referenzbeispiel Nr.
  • Bsp: Beispiel Nr.
  • Sa: Salz
  • Smp: Schmelzpunkt
  • NMR: Kernspinresonanz (DMSO-d&sub6;, TMS innerer Standard, wenn nicht anders angegeben) δ:
  • "ana": Daten der Elementaranalyse
  • theor: theoretischer Wert
  • gef: gefundener Wert
  • m/z: Daten der Massenanalyse (m/z)
  • N. P.: im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet
  • Ph: Phenylgruppe
  • Pmy: Pyrimidinylgruppe
  • cPr: Cyclopropylgruppe
  • nPr: n-Propylgruppe
  • The: Thienylgruppe
  • Naph: Naphthylgruppe
  • tBu: tert-Butylgruppe
  • Py: Pyridylgruppe
  • Thi: Thiazolylgruppe
  • Fur: Furylgruppe
  • triMeO: Trimethoxygruppe
  • diMeO: Dimethoxygruppe
  • triMe: Trimethylgruppe TABELLE 3 TABELLE 4 TABELLE 5 TABELLE 6 TABELLE 7 TABELLE 8
  • Die Verbindungen, deren chemische Strukturformeln in der folgenden Tabelle 9 angegeben sind, können leicht durch das beinahe gleiche Verfahren, das in den obigen Beispielen oder Herstellungsverfahren genannt ist, oder durch Anwendung einiger Modifikationen hergestellt werden, die für die Fachleute naheliegend sind.
  • Die Abkürzungen in der Tabelle haben die gleichen Bedeutungen, die schon definiert wurden. Daneben bedeutet "Verb." in der Tabelle die Verbindungsnummer. TABELLE 9

Claims (9)

1. Arylethensulfonamidderivat, dargestellt durch die folgende Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:
(in der Formel ist
Ar: eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl und Phenanthryl, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-Gruppe besteht), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe besteht), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe besteht;
X: ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine durch die Formel -NH- dargestellte Gruppe;
Y: ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom;
R&sub1;: ein Wasserstoff; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit (einem) Halogenatom(en) substituiert sein kann; eine Cycloalkylgruppe; eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl und Phenanthryl, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe (die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe besteht), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-Gruppe, Hydroxylgruppe und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe (die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe kann mit ein bis vier Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-Gruppe besteht), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe und Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylamino-Gruppe besteht;
R&sub2;: eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe oder C2&submin;&sub6;-Alkinylgruppe, die jeweils mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, Cycloalkylgruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe besteht;
R&sub3;: eine Phenylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogensubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfinylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfinylgruppe, Carboxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe und Carbamoylgruppe besteht; und
R&sub4; und R&sub5;: können gleich oder verschieden sein und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl).
2. Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäss Anspruch 1, worin gilt:
Ar ist eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl und Phenanthryl, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe und Cyanogruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe besteht;
X ist ein Sauerstoffatom oder eine durch die Formel -NH- dargestellte Gruppe;
Y ist ein Sauerstoffatom;
R&sub1; ist eine gegebenenfalls Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; Cycloalkylgruppe; Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Anthryl und Phenanthryl, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, Cyanogruppe und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, Carboxylgruppe, einem Halogen, einer Nitrogruppe und Cyanogruppe besteht; und
R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogensubstituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe besteht.
3. Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäss Anspruch 2, worin gilt:
Ar ist eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, eine Naphthylgruppe oder Phenylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe und einem Halogenatom besteht;
R&sub1; ist eine gegebenenfalls Halogen-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe; Cycloalkylgruppe; Phenylgruppe, die mit ein bis fünf Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Nitrogruppe und C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylendioxygruppe besteht; oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer gegebenenfalls Halogen-substituierten C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe besteht; und
R&sub2; ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, Cycloalkylgruppe und einem Halogenatom besteht; und
R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit ein bis vier Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe besteht.
4. Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäss Anspruch 3, worin gilt:
Ar ist eine gegebenenfalls C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-substituierte Phenylgruppe oder Thienylgruppe;
X ist ein Sauerstoffatom;
R&sub1; ist eine Phenylgruppe, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl, die mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sein kann;
R&sub2; ist eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer Hydroxylgruppe und einem Halogenatom besteht; und
R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit (einer) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe(n) substituiert ist.
5. Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäss Anspruch 4, worin gilt:
Ar ist eine Phenylgruppe oder Thienylgruppe;
R&sub1; ist eine Pyrimidinylgruppe;
R&sub2; ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die mit (einem) Halogenatom(en) substituiert sein kann;
R&sub3; ist eine Phenylgruppe, die mit (einer) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe(n) substituiert ist;
R&sub4; ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe; und
R&sub5; ist ein Wasserstoffatom.
6. Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäss Anspruch 1, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den folgenden Verbindungen sowie Salzen davon besteht:
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)- 4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-(2-Fluorethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-(2-Propinyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid, N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)- 4-pyrimidinyl]-1-methyl-2-phenylethensulfonamid, N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)- 4-pyrimidinyl]-1-ethyl-2-phenylethensulfonamid und N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)- 4-pyrimidinyl]-2-(2-thienyl)ethensulfonamid.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Arylethensulfonamidderivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, das in Anspruch 1 erwähnt ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
8. Verwendung eines Arylethensulfonamidderivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das in der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten nützlich ist, an denen ein Endothelinrezeptor beteiligt ist.
9. Verwendung eines Arylethensulfonamidderivats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäss Anspruch 8, worin die Krankheit essentieller Hochdruck, pulmonaler Hochdruck, durch Erythropoietin induzierter Hochdruck, durch Cyclosporin A induzierter Hochdruck, Bronchialasthma, akute Niereninsuffizienz, chronische Niereninsuffizienz, Glomerulonephritis, durch Cyclosporin induzierte Niereninsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, instabile Angina, Stauungsherzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Krampf hauptsächlich nach subarachnoidaler Blutung, zerebroischämische Beeinträchtigung, Harninkontinenz, gutartige Prostatahypertrophie, Arteriosklerose, Raynaud-Syndrom, diabetische periphere Kreislaufstörung, diabetische Nierenerkrankung, Prä- Eklampsie, vorzeitige Niederkunft, Verdauungsulkus, Leberinsuffizienz, Rheumatismus, Restenose nach PTCA, chronische respiratorische Insuffizienz, chronische verschliessende Lungenerkrankungen, pulmonale Herzkrankheit, akute respiratorische Insuffizienz, Lungenödem, ischämische Leberstörung, Respiratory- Distress-Syndrom beim Erwachsenen, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Glaukom, Osteoarthritis, chronischer Gelenksrheumatismus, Leberzirrhose, entzündliche Darmerkrankungen ("inflammatory bowel diseases", IBD) oder Krebs ist.
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