ES2893374T3

ES2893374T3 - Amidas antimitóticas para el tratamiento de cáncer y de trastornos proliferativos

Info

Publication number: ES2893374T3
Application number: ES15710328T
Authority: ES
Inventors: Adam Siddiqui-Jain
Original assignee: Frost Biologic Inc
Current assignee: Frost Biologic Inc
Priority date: 2014-02-21
Filing date: 2015-02-20
Publication date: 2022-02-08
Anticipated expiration: 2035-02-20
Also published as: US11129813B2; US10772872B2; CN114634483B; AU2015218775A1; IL247293A0; US10016398B2; EP3107909B1; SG11201606869TA; MX2016010877A; KR102420508B1; CN114634483A; JP6506313B2; KR20160116009A; RU2016135555A3; BR112016019161A2; JP2017506267A; IL247293B; US20220008395A1; AU2015218775C1; US20170172984A1

Abstract

Un compuesto o una sal de la fórmula II **(Ver fórmula)** donde X1 se selecciona de N y CR7; X2 se selecciona de N y CR10; Ro 1nsoessueslteitcucidioon, a-Cd(eO:)-NHR, AhRaBló,g-eOnRoA,,a-lNquRiAloRCB,1--8Ss(Ous)2tiRtuAi,dhoeotenroocsiculsiltoitudiedo3, cicloalquilo C3-6 a 10 elementos sustituido sustituido o no sustituido; SnRoR3 Ass,eus-sStiet(ulOeidc)Roci,Ao,-nC-aSNd(,Oe-N:)2-ORHA2,,,h--OaSlRó(OgAe,)2n-NNoR,RAaCRlCqBu(,Oilao)RriClAo1,-8-CCs6(u-1Os0)tiNntuoRidAsoRuBos,tin-tuNoidRsouC,Csth(iOteut)iedNrooR,cAciRciclBill,ooa-NdlqeRuAi3lRo BaC, 3-1-N60RseuClsCetmOitu2eiRdnoAto,os- sustituido o no sustituido; R4 se o no selecciona sustituido, d-Ce(-OH),NhRaAlóRgBe, n-oO, RalAq,ui-lNoRCA1R-8Bs, u-sSti(tOui)d2oRAo, no y sustituido, cicloalquilo heterociclilo de 3 a C3-6 sustituido 10 elementos sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de: -H, o no sustituido y -ORA; halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido cada uno de R5, R6, R7 y R10 se selecciona independientemente de -H, halógeno y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido; R11 se selecciona y -NRARB; de -H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H y halógeno; cada uno de RA, RB y RC, cuando está presente, se selecciona independientemente de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido, alquenilo C2-8 no sustituido, alquinilo C2-8 no sustituido, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", - NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R", -NR'R", -NR'''CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", y heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido; R', R" y R"' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido, y cicloalquilo C3-6 no sustituido o R' y R" junto con los átomos que estos sustituyen, forman un anillo de 5, 6 o 7 elementos no sustituido; siempre que cuando X1 sea N, X2 sea CH y cada uno de R1, R2, R3, R4, R8, R9 y R11 sea hidrógeno, R5 y R6 no puedan ser ambos Cl; siempre que cuando X1 y X2 sean ambos CH, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 y R11 no sea hidrógeno; y siempre que cuando X1 sea CH, X2 sea C-Cl y R11 sea Cl u O-isopropilo, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 no sea hidrógeno; en donde los sustituyentes para alquilo sustituido se seleccionan independientemente de amino, alquilamino, alcoxi, alquilsulfanilo, oxo (=O), halo, acilo, nitro, hidroxilo, ciano, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicliltio, tiona (=S) e imino; en donde los sustituyentes para cicloalquilo sustituido se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo C1-8 no sustituido; en donde el arilo es un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y en donde el heterociclilo es un anillo no aromático heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado que comprende elementos de anillo de átomos de carbono y uno o más elementos de anillo de heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno; y en donde las sustituciones para el heterociclilo se seleccionan independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol y, alcoxi.

Description

DESCRIPCIÓN

Amidas antimitóticas para el tratamiento de cáncer y de trastornos proliferativos

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a compuestos químicos biológicamente activos, en concreto, heteroarilamidas para tratar trastornos proliferativos tales como el cáncer.

Antecedentes

Actualmente, el cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos de América, Unión Europea y Japón, y supone un problema creciente en todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, se prevé que las muertes mundiales anuales por cáncer alcancen los 15 millones de personas en 2020.

Los fármacos contra el cáncer existentes buscan explotar las diferencias intrínsecas entre las células cancerosas y las células normales para erradicar selectivamente la población de células malignas mientras se minimizan los efectos en las células normales que pueden llevar a efectos secundarios potencialmente nocivos. Mientras que las células normales son habitualmente quiescentes, la proliferación celular incontrolada es un rasgo distintivo de las células cancerosas, y esta característica distintiva es el fundamento de la eficacia de la mayor parte de las quimioterapias utilizadas clínicamente.

Los compuestos dirigidos directamente a la división celular o mitosis están entre los fármacos anticancerígenos más exitosos y ampliamente utilizados sea como parte de regímenes farmacológicos combinados o como terapias de agentes individuales de primera línea. Los agentes antimitóticos más ampliamente utilizados son los taxanos y los alcaloides de la vinca, productos naturales derivados de plantas, que estabilizan y desestabilizan, respectivamente, las redes de microtúbulos. Además de estos compuestos, se han aprobado recientemente otros derivados de productos naturales para el tratamiento del cáncer que incluyen la epotilona estabilizante de tubulina, la ixabepilona y el análogo de la halicondrina-B, eribulina, que desestablece la tubulina. La colchicina, otro producto natural inhibidor de la polimerización de la tubulina está aprobado para indicaciones distintas al cáncer.

Los antimitóticos basados en productos naturales se enfrentan a una serie de limitaciones intrínsecas que restringen severamente su utilidad clínica, incluyendo su dificultad de síntesis y/o aislamiento a partir de fuentes naturales, mala solubilidad, baja biodisponibilidad, toxicidades sistémicas que incluyen neurotoxicidad, y el desarrollo de resistencia a fármacos. Todas o algunas de estas limitaciones pueden superarse desarrollando compuestos sintéticos de moléculas pequeñas que trabajan a través de mecanismos antimitóticos similares.

Por lo tanto, sigue existiendo una gran necesidad de desarrollar nuevos agentes antimitóticos sintéticos de moléculas pequeñas que puedan superar las limitaciones de los productos naturales aprobados existentes y extender el ámbito y la eficacia de esta clase de agentes terapéuticos.

Resumen

Se describen compuestos y sales de la fórmula II,

donde X1 se selecciona de N y CR7; X2 se selecciona de N y CR10; R1 se selecciona de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA y heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido: R2 se selecciona de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido y -ORA; R3 se selecciona de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido,-CN, -NO2, -C(O)NRARB, -ORA, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, arilo C6-10 no sustituido y heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido; R4 se selecciona de -H, halógeno, alquilo Ci-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRARB, -NRARB, -ORa, -S(O)2Ra y heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido; cada uno de R5, R6, R7 y R10 se selecciona independientemente de -H, halógeno y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido; R11 se selecciona de -H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido y -NRARB; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H y halógeno; cada uno de R , R y R , cuando está presente, se selecciona independientemente de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido, alquenilo C2-8 no sustituido, alquinilo C2-8 no sustituido, -Cn , =0, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R”, - OC(O)NR'R", -NR'''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R", -NR'R", -NR'''CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R" y heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido; R', R" y R"' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido y cicloalquilo C3-6 no sustituido o R' y R", junto con los átomos que sustituyen, forman un anillo de 5, 6 o 7 elementos no sustituido; siempre que, cuando X1 sea N, X2 sea CH y cada uno de R1, R2, R3, R4, R8, R9 y R11 sea hidrógeno, R5 y R6 no puedan ser ambos CI; siempre que, cuando X1 y X2 sean ambos CH, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 y R11 no sea hidrógeno; y siempre que, cuando X1 sea CH, X2 sea C-CI y R11 sea Cl u O-isopropilo, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 no sea hidrógeno.

En algunas realizaciones, cada uno de R1, R3, y R4 se selecciona independientemente de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NraRb, -ORa, -NRaRb y heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido y R2 se selecciona de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido y -ORA. En algunas realizaciones, cada uno de R1, R2, R3 y R4 es -H. En algunas realizaciones, al menos uno de R1, R3, y R4 es halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRaRB, -o Ra, -NRaRb, -S(o )2Ra o heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R1 se selecciona de -H, cloro, trifluorometilo, ciclopropilo, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (4-metilpiperazin-1-il)etoxilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, ferc-butilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-il-amino y -OH; R2 se selecciona de -H, cloro y -OCH3; R3 se selecciona de -H, cloro, ciclopropilo, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, -S(O)2-ciclopropilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (4-metilpiperazin-1 -il)etoxilo, fenilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, ferc-butilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-il-amino y -OH; y R4 se selecciona de -H, cloro, trifluorometilo y -OCH3; en donde al menos uno de R1, R2, R3 y R4 no es -H.

En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 se selecciona de -S(O)2-ciclopropilo y 4-metil-piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 se selecciona de -S(O)2-ciclopropilo y 1 -metil-piperazin-1 -ilo y el otro de R1 y R3 se selecciona de -H, -CI, -S(O)2-ciclopropilo, - NH-ciclopropilo y ciclopropilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es -S(O)2-ciclopropilo y R3 es -H. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 es 4-metil-piperazin-1 -ilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 es piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y r"3 es -O-ciclopropilo y el otro de R1 y R3 es -H. En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R3 se selecciona de ciclopropilo, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, -S(O)2-ciclopropilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, piperazin-1-ilo, y oxetan-3-ilo.

En un aspecto, una composición farmacéutica que tiene un compuesto de la fórmula II descrito en la presente memoria y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, un método para tratar un trastorno proliferativo en un paciente que lo necesita incluye administrar al paciente un compuesto de la fórmula II descrito en la presente memoria o una composición farmacéutica descrita en la presente memoria. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es cáncer y se selecciona de cáncer adrenal, anal, de anemia aplásica, del conducto biliar, de vejiga, de hueso, de cerebro, de mama, de cuello uterino, del sistema nervioso central, de colon, endometrial, esofágico, de la familia Ewing, ocular, de la vesícula biliar, carcinoide gastrointestinal, estromal gastrointestinal, sarcoma de Kaposi, de riñón, laríngeo, leucemia, de hígado, de pulmón, linfomas, mesotelioma maligno, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, de la cavidad nasal y el seno paranasal, nasofaríngeo, neuroblastoma, de la cavidad bucal y orofaríngeo, osteosarcoma, de ovario, de páncreas, de pene, de hipófisis, de próstata, de recto, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, salival, sarcoma, de piel, de intestino delgado, de estómago, de testículo, del timo, de tiroides, sarcoma uterino, vaginal y de Wilms. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es un cáncer gástrico. En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo se selecciona de enfermedad de Castleman, enfermedad trofoblástica gestacional y enfermedad de Hodgkin.

Descripción detallada

Aunque la terminología utilizada en la presente solicitud es estándar dentro de la técnica, se proporcionan las siguientes definiciones de determinados términos para asegurar la claridad.

Las unidades, los prefijos y los símbolos pueden indicarse en su forma aceptada en el SI. Los intervalos numéricos citados en la presente memoria incluyen los números que definen el intervalo e incluyen y respaldan cada número entero dentro del intervalo definido. Salvo que se indique lo contrario, los términos “ un” o “una” deben interpretarse como “al menos un(a) de” . Los títulos de sección utilizados en la presente memoria son solo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitativos del objeto descrito.

El término “ alquilo” se refiere a un radical (grupo) hidrocarburo saturado, ramificado o de cadena lineal o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, incluyendo, aunque no de forma limitativa, C1-C6 saturado, tal como: metilo, etilo, 1 -propilo y 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo, 1,1-dimetiletilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2- metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, 2-etil-1 -butilo y similares. Los grupos alquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes se seleccionan de amino, alquilamino, alcoxi, alquilsulfanilo, oxo (=O), halo, acilo, nitro, hidroxilo, ciano, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicliltio, tiona (=S) e imino (=NR donde R puede ser H, alquilo o acetilo).

Como se utiliza en la presente memoria, “ alcoxi” se refiere a un grupo OR, donde R es alquilo (sustituido o no sustituido). La expresión “ alcoxi inferior” se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos, opcionalmente, con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente memoria, “ alquileno” se refiere a un grupo alquilo o un grupo cicloalquilo que tiene dos puntos de unión a dos restos (por ejemplo, {-C H 2- } y {-C H 2CH2- } etc.) donde las llaves indican puntos de unión. Los grupos alquileno pueden estar sustituidos, opcionalmente, con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente memoria, “anillo aromático” o “ arilo” significa un anillo o radical de anillo monocíclico o policíclico aromático que comprende átomos de carbono e hidrógeno. De forma típica, los grupos arilo tienen elementos de anillo de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, antacenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como restos carbocíclicos benzocondensados, tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Un grupo arilo está no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono.

El término “ alquilsulfanilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo que está unido a otro resto a través de un átomo de azufre divalente. Los grupos alquilsulfanilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “alquenilo” significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene, de forma típica, de 2 a 8 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace doble de carbonocarbono. Alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3- nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo y similares. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos, opcionalmente, con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de radicales dialquenilo incluyen, aunque no de forma limitativa, propandieno (aleno), 1,3-butadieno, 1,3-pentadieno, 1,4-pentadieno, 2-metil-1,3-butadieno (isopreno), 3-metil-1,2-butadieno, 1,3-hexadieno, 1,4-hexadieno, 1,5-hexadieno, 2,4-hexadieno, 2,3-dimetil-1,3-butadieno, 2-metil-1,3-pentadieno, 2-metil-1,4-pentadieno, 3-metil-1,4-pentadieno, 4-metil-1,3-pentadieno, 3-metil-1,3-pentadieno.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ alquinilo” significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene, de forma típica, de 2 a 8 átomos de carbono y que tiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los alquinilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1 -butinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1 -octinilo, 2-octinilo, 3-octinilo, 4-octinilo y 7-octinilo.

Como se utiliza en la presente memoria, “cicloalquilo” significa un radical alquilo monocíclico o policíclico saturado que tiene, de forma típica, de 3 a 6 átomos de carbono. Los cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo C1-8 no sustituido.

Como se utiliza en la presente memoria, “éster” incluye tanto ROCO- (en el caso de R=alquilo, alcoxicarbonil-) como RCOO-(en el caso de R=alquilo, alquilcarboniloxi-).

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ heterociclo” o “ heterociclilo” significa un anillo heterocíclico monocíclico o policíclico (que tiene, de forma típica, de 3 a 14 elementos) que es un anillo saturado o un anillo no aromático insaturado. Un heterociclo de 3 elementos puede contener de 1 a 3 heteroátomos y un heterociclo de 4 a 14 elementos puede contener de 1 a aproximadamente 8 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede estar cuaternizado, oxígeno y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Heterociclos representativos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 4H-piranilo, tetrahidropirrindinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Además, el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol y alcoxi. En esta definición, se contemplan solamente isómeros estables de tales grupos heterocíclicos sustituidos.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ halógeno” o “ halo” significa -F, -CI, -Br o -I.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ haloalquilo” significa un grupo alquilo en el que uno o más -H se reemplazan con un grupo halo. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CH2ICH3 y similares.

Como se utiliza en la presente memoria, el término “ haloalcoxi” significa un grupo alcoxi en el que uno o más -H se reemplazan con un grupo halo. Ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen -OCF3 y -OCHF2.

El término “alquilamino” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo amino en el que un átomo de hidrógeno unido al nitrógeno ha sido sustituido por un grupo alquilo. El término “dialquilamino” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo amino en el que dos átomos de hidrógeno unidos al nitrógeno han sido sustituidos por grupos alquilo, en los que los grupos alquilo pueden ser iguales o distintos. Los grupos alquilamino y los grupos dialquilamino pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

El término “condensado” , cuando se utiliza con arilo o heterociclo, se refiere al grupo arilo o heterociclo que comparte un enlace común con otro grupo cíclico, tal como un anillo fenilo.

El término “cáncer” se refiere a enfermedades patológicas asociadas al crecimiento de las células transformadas e incluye la progresión patológica de la enfermedad. Por tanto, el término incluye cánceres de todas las fases y de todo origen celular. Las células cancerosas tienen la capacidad de crecimiento autónomo (un estado o una afección anómalos caracterizados por el crecimiento celular de proliferación rápida). El término está destinado a incluir todos los tipos de crecimientos cancerosos o procesos oncogénicos, tejidos metastásicos o células, tejidos u órganos transformados malignamente, independientemente del tipo histopatológico o de la fase de invasividad. Ejemplos de cánceres incluyen, aunque no de forma limitativa, carcinoma y sarcoma, tal como leucemia, sarcomas, osteosarcoma, linfomas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de piel, cáncer testicular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cerebral, cáncer esofágico, cáncer de vejiga, cáncer cortical adrenal, cáncer de pulmón, cáncer de bronquios, cáncer de endometrio, cáncer nasofaríngeo, cáncer del cuello de útero o hepático o cáncer de lugar primario desconocido. Además, el cáncer puede estar asociado a un fenotipo de resistencia a fármacos.

Como se utiliza en la presente memoria, un “paciente” se refiere a una persona que necesita tratamiento para las enfermedades y afecciones afectadas por la modulación de la transición epitelial-mesenquimatosa o está afectado dentro de una o más de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria, o posee un riesgo reconocido de desarrollar una o más de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria según diagnostique un médico o profesional sanitario que le trate. La identificación de aquellos pacientes que necesitan un tratamiento para las afecciones identificadas en la presente memoria está plenamente dentro de la capacidad y el conocimiento de un experto. Un profesional sanitario experto puede identificar fácilmente, utilizando pruebas clínicas, un examen físico y los antecedentes médicos/familiares, a aquellos pacientes que necesiten tal tratamiento. Un paciente incluye un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, que necesite una actividad modulada de la proteína quinasa. Se entiende que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado vacuno, ovejas y seres humanos son ejemplos de animales dentro del ámbito del significado del término.

Los términos “tratamiento” , “ tratando” y “tratar” , como se utilizan en la presente memoria, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de prevenir, reducir el riesgo de incurrir o desarrollar, una afección o enfermedad determinada, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, ralentizar, detener, retrasar o revertir el avance o la gravedad y mantener el control y/o tratar las características existentes de una enfermedad, un trastorno o una afección patológica descrita en la presente memoria, que incluye la reducción o el alivio de síntomas o complicaciones o la cura o eliminación de la enfermedad, el trastorno o la afección. Los presentes métodos incluyen tratamiento médico terapéutico y/o profiláctico, según proceda.

Los términos “ hidroxilo” e “ hidroxi” se refieren ambos a un grupo OH.

En estructuras químicas donde existe un enlace doble de carbono-carbono (por ejemplo, olefinas), el enlace doble puede ser trans (E) o cis (Z).

Cuando un sustituyente particular, como un sustituyente alquilo, aparece múltiples veces en una estructura o un resto determinado, la identidad del sustituyente es independiente en cada caso y puede ser igual o distinta de otras apariciones de ese sustituyente en la estructura o resto.

Los compuestos descritos en la presente memoria se definen por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto por una estructura química y un nombre químico y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto.

Sustituyentes adecuados para los grupos alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo y heterociclilo incluyen cualquier sustituyente como se define en las reivindicaciones que forme un compuesto estable.

Cuando un grupo heterociclilo contiene un átomo de nitrógeno, este puede estar sustituido o no sustituido.

Las elecciones y combinaciones de sustituyentes y variables previstos por la presente invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término “estable” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útil para los fines detallados en la presente memoria (p. ej., la administración terapéutica o profiláctica a un paciente). De forma típica, tales compuestos son estables a una temperatura de 40 0C o menor, en ausencia de humedad excesiva, durante al menos una semana. Tales elecciones y combinaciones resultarán evidentes para los expertos y pueden determinarse sin experimentación excesiva.

Salvo que se indique lo contrario, los compuestos de la invención que contienen grupos funcionales reactivos (tales como, aunque no de forma limitativa, restos carboxi, hidroxi y amino) incluyen también derivados protegidos de los mismos. Los “derivados protegidos” son aquellos compuestos en los que uno o más sitios reactivos se bloquean con uno o más grupos protectores. Grupos protectores adecuados para los restos carboxi incluyen bencilo, ferc-butilo y similares. Grupos protectores adecuados para los grupos amino y amido incluyen acetilo, ferc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen bencilo, trimetilsililo (TMS) y similares. Otros grupos protectores adecuados son muy conocidos por los expertos, e incluyen los que se encuentran en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc.

1981.

Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “ sal farmacéuticamente aceptable” es una sal formada a partir de un ácido y un grupo básico de uno de los compuestos de la fórmula II o de la Tabla 1. Las sales ilustrativas incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La expresión “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere también a una sal preparada a partir de un compuesto de la fórmula II o de la Tabla 1 que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o tri-alquilaminas sustituidas con hidroxi o no sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-o tris-(2-hidroxialquilaminas inferiores), tales como mono-, bis-o tris-(2-hidroxi etil)-amina, 2-hidroxi-ferc-butilamina o tris-(hidroximetil)metil-amina, N,N,-dialquil-N-(hidroxi alquil)-aminas inferiores, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. La expresión “ sal farmacéuticamente aceptable” se refiere también a una sal preparada a partir de un compuesto de la fórmula II o de la Tabla 1 que tiene un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Ácidos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, sulfato de hidrógeno, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.

Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “solvato farmacéuticamente aceptable” es un solvato formado a partir de la asociación de una o más moléculas de disolvente con una o más moléculas de un compuesto de la fórmula II o de la Tabla 1. El término solvato incluye hidratos (p. ej., hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).

Como se utiliza en la presente memoria, un “trastorno proliferativo” o un “trastorno hiperproliferativo” y otros términos equivalentes significan una enfermedad o afección médica que implica el crecimiento patológico de las células. Los trastornos proliferativos incluyen cáncer, proliferación celular del músculo liso, esclerosis sistémica, cirrosis hepática, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, miocardiopatía idiopática, lupus eritematoso, retinopatía (p. ej., retinopatía diabética u otras retinopatías), neovascularización coroidea (p. ej., degeneración macular), hiperplasia cardíaca, trastornos asociados al aparato reproductor, tales como hiperplasia prostática benigna y quistes ováricos, fibrosis pulmonar, endometriosis, fibromatosis, harmatomas, linfangiomatosis, sarcoidosis y tumores desmoides.

La proliferación de células del músculo liso incluye la hiperproliferación de células en la vasculatura, por ejemplo, hiperplasia íntima de células del músculo liso, reestenosis y oclusión vascular, especialmente, estenosis posterior a la lesión vascular mediada biológica o mecánicamente, p. ej., lesión vascular asociada a angioplastia. Por otra parte, la hiperplasia de células del músculo liso intimal puede incluir la hiperplasia en el músculo liso que no sea de la vasculatura, p. ej., bloqueo del conducto biliar, las vías respiratorias bronquiales del pulmón en pacientes con asma, en los riñones de pacientes con fibrosis intersticial renal y similares.

Los trastornos proliferativos no cancerosos incluyen también la hiperproliferación de células en la piel, tales como psoriasis y sus diversas formas clínicas, síndrome de Reiter, pitiriasis rubra pilaris y variantes hiperproliferativas de trastornos de queratinización (p. ej., queratosis actínica, queratosis senil), esclerodermia y similares.

En algunas realizaciones, el trastorno proliferativo es cáncer. Los cánceres que pueden tratarse o prevenirse mediante los métodos descritos en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, sarcomas y carcinomas humanos, p. ej., fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovitis, mesotelioma, tumor de Ewing, liomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer del cuello de útero, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, p. ej., leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica crónica (granulocítica) y leucemia linfocítica crónica); y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y enfermedad de las cadenas pesadas.

Compuestos antiproliferativos

La presente descripción aborda la necesidad de agentes antimitóticos antiproliferativos eficaces para tratar directamente cánceres o para mejorar la eficacia de otros tratamientos para el cáncer. La descripción se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que son útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos, tales como el cáncer.

En una realización, se describen los compuestos de la fórmula II

que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, donde X1 se selecciona de N y CR7 y X2 se selecciona de N y CR10.

R1 se selecciona de: -H, halógeno alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRARB, -Ora, -NRaRb, -S(O)2RA, heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido;

R se selecciona de: H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido ^{a b c a b a b a a a}CN, -NO2, -OR ^aA, -N ^CRCC(O)RA ^a, -C(O)NRARB, ⁿ-NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRC ^CCO2RA ^A, -SRA, -S(O)RA, -S(O^R' A S(O)2NRARB, arilo C6-10 no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido;

R se selecciona de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido -C(O)NRaRb, -ORa, -NRaRb, -S(O)2RA y heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido

R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido y -ORa;

cada uno de R5, R6, R7 y R10 se selecciona independientemente de -H, halógeno y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido;

R " se selecciona de -H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido y -NRARB;

cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H y halógeno;

cada uno de RA, RB y RC, cuando está presente, se selecciona independientemente de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido, alquenilo C2-8 no sustituido, alquinilo C2-8 no sustituido, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR'''C(O)R', -NR'"C(O)NR'R”, -NR'R”, -NR'''CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2n R'R”, -NR'S(O)2R” y heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido;

R', R" y R” ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido y cicloalquilo C3-6 no sustituido o R' y R", junto con los átomos que estos sustituyen, forman un anillo de 5, 6 o 7 elementos no sustituido;

siempre que cuando X1 sea N, X2 sea CH y cada uno de R1, R2, R3, R4, R8, R9 y R11 sean hidrógeno, R5 y R6 no puedan ser ambos CI;

siempre que, cuando X1 y X2 sean ambos CH, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 y R11 no sea hidrógeno; y

siempre que, cuando X1 sea CH, X2 sea C-CI y R11 sea Cl u O-isopropilo, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 R8 y R9 no sea hidrógeno;

en donde los sustituyentes para alquilo sustituido se seleccionan independientemente de amino, alquilamino, alcoxi, alquilsulfanilo, oxo (=O), halo, acilo, nitro, hidroxilo, ciano, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicliltio, tiona (=S) e imino;

en donde los sustituyentes para cicloalquilo sustituido se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo C1-8 no sustituido;

en donde el arilo es un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno, y

en donde el heterociclilo es un anillo no aromático heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado que comprende elementos de anillo de átomos de carbono y uno o más elementos de anillo de heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y en donde las sustituciones para el heterociclilo se seleccionan independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol y alcoxi.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, X1 es CR7. En algunas realizaciones, X1 es C-H. En algunas realizaciones, X1 es N. En algunas realizaciones, X1 es C-F. En algunas realizaciones, X2 es CR10. En algunas realizaciones, X2 es C-H. En algunas realizaciones, X2 es N. En algunas realizaciones, X1 es CR7 y X2 es CR10. En algunas realizaciones, X1 y X2 son ambos C-H. En algunas realizaciones, X1 y X2 son N. En algunas realizaciones, X1 es CR7 y X2 es N. En algunas realizaciones, X1 es N y X2es CR10. En algunas realizaciones, X1 es CH y X2 es N. En algunas realizaciones, X1 es C-H y X2 es N. En algunas realizaciones, X1 es C-F y X2 es N. En algunas realizaciones, X1 es N y R7 está ausente.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R1 es H. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-8 no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)NRARB. En algunas realizaciones, R1 es -ORA. En algunas realizaciones, R1 es -NRARB. En algunas realizaciones, R1 es -S(O)2RA. En algunas realizaciones, R1 es heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R1 se selecciona de: -H, cloro, trifluorometilo, ciclopropilo, -C(=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (4-metilpiperazin-1 -il)etoxilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, ferc-butilo, -S(O)2--ciclopropilo, piperazinil-1-ilo, pirrolidinil-3-ilamino y -OH. En algunas realizaciones, R1 es -H. En algunas realizaciones, R1 es cloro. En algunas realizaciones, R1 es trifluorometilo. En algunas realizaciones, R1 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es -(C=O)NHCH3. En algunas realizaciones, R1 es -OCH3. En algunas realizaciones, R1 es -O-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es -NH-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es 4-metil-piperazin-1-ilo.

En algunas realizaciones, R1 es (4-metilpiperazin-1-il)etoxilo. En algunas realizaciones, R1 es oxetan-3-ilo. En algunas realizaciones, R1 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R1 es y ferc-butilo. En algunas realizaciones, R1 es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es piperazinil-1-ilo. En algunas realizaciones, R1 es pirrolidin-3-il-amino. En algunas realizaciones, R1 es -OH.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R2 es -H. En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, R2 es cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-8 no sustituido. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, R2 es -ORA.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R2 se selecciona de: -H, cloro, trifluorometilo, ciclopropilo, -OCH3, -O-ciclopropilo, ciclobutilo, ferc-butilo y -OH. En algunas realizaciones, R2 es -H. En algunas realizaciones, R2 es cloro. En algunas realizaciones, R2 es trifluorometilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R2 es -OCH3. En algunas realizaciones, R2 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R2 es y ferc-butilo. En algunas realizaciones, R2 es cloro u -OCH3. En algunas realizaciones, R2 es -OH. En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R3 es H. En algunas realizaciones, R3 es halógeno. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-8 no sustituido. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilo. En algunas realizaciones, R3 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R3 es cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, R3 es -CN. En algunas realizaciones, R3 es -NO2. En algunas realizaciones, R3 es -C(O)NRARB. En algunas realizaciones, R3 es -ORA. En algunas realizaciones, R3 es -NRcC(O)Ra. En algunas realizaciones, R3 es -NRcC(O)NRaRb. En algunas realizaciones, R3 es -NRaRb. En algunas realizaciones, R3 es -SRA. En algunas realizaciones, R3 es -S(O)RA. En algunas realizaciones, R3 es -S(O)2RA. En algunas realizaciones, R3 es -S(O)2NRARB. En algunas realizaciones, R3 es arilo C6-10 no sustituido. En algunas realizaciones, R3 es heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido. En algunas realizaciones de compuestos representados por la fórmula II, R3 se selecciona de: -H, cloro, trifluorometilo, ciclopropilo, -C(=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, ferc-butilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo y -OH. En algunas realizaciones, R3 es cloro. En algunas realizacione: ;, R3 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R3 es -(C=O)NHCH3. En algunas realizaciones, R3 es -OCH3. En algunas realizaciones, R3 es -O-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R3 es -NH-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R3 es oxetan-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R3 es y ferc-butilo. En algunas realizaciones, R3 es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R3 es piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R3 es pirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es -OH.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R4 es H. En algunas realizaciones, R4 es halógeno. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-8 no sustituido. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilo. En algunas realizaciones, R4 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, R4 es cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)NRARB. En algunas realizaciones, R4 es -ORA. En algunas realizaciones, R4 es -NRARB. En algunas realizaciones, R4 es -S(O)2RA. En algunas realizaciones, R4 es heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R4 se selecciona de: -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA y heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R4 se selecciona de: -H, cloro, trifluorometilo, ciclopropilo, -C(=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, fercbutilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-il-amino y -OH. En algunas realizaciones, R4 es -H. En algunas realizaciones, R4 es cloro. En algunas realizaciones, R4 es trifluorometilo. En algunas realizaciones, R4 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R4 es -(C=O)NHCH3. En algunas realizaciones, R4 es -OCH3. En algunas realizaciones, R4 es -O-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R4 es -NH-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R4 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R4 es y ferc-butilo. En algunas realizaciones, R4 es cloro trifluorometilo u -OCH3. En algunas realizaciones, R4 es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R4 es piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, R4 es pirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R4 es -OH.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, cada uno de R1, R2, R3 y R4 es -H. En algunas realizaciones representadas por la fórmula II, al menos uno de R1, R2, R3 y R4 no es -H.

En algunas realizaciones de la fórmula II, al menos uno de R1, R3 y R4 es halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA o heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido.

En algunas realizaciones de los compuestos representados por la fórmula II, R1 se selecciona de -H, cloro, trifluorometilo, ciclopropilo, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, fercbutilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-il-amino y -OH; R2 se selecciona de -H, cloro y -OCH3; R3 se selecciona de cloro, ciclopropilo, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, ferc-butilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-il-amino y -OH; y R4 se selecciona de -H, cloro, trifluorometilo y -OCH3, en donde al menos uno de R1, R2, R3 y R4 no es -H.

En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 se selecciona de -S(O)2-ciclopropilo y 4-metil-piperazin-l-ilo. En algunas realizaciones, uno de R1 y R3 se selecciona de -S(O)2-ciclopropilo y 4-metil-piperazin-1-ilo y el otro de R1 y R3 se selecciona de -H, -CI, -S(O)2-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo y ciclopropilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, R1 es -S(O)2-ciclopropilo y R3 es -H. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 es 4-metil-piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 es piperazin-1-ilo. En algunas realizaciones, al menos uno de R1 y R3 es -O-ciclopropilo y el otro de R1 y R3 es -H. En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R3 se selecciona de ciclopropilo, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, -S(O)2-ciclopropilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo y oxetan-3-ilo.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R5 es H. En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R6 es H. En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula I, R5 y R6 son H.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R7 es H.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R8 se selecciona de -H y halógeno. En algunas realizaciones, R8 es -H. En algunas realizaciones, R8 es halógeno. En algunas realizaciones, R8 es flúor. En algunas realizaciones, R8 es cloro. En algunas realizaciones, R8 es bromo. En algunas realizaciones, R8 es yodo.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R9 se selecciona de -H y halógeno. En algunas realizaciones, R9 es -H. En algunas realizaciones, R9 es halógeno. En algunas realizaciones, R9 es flúor. En algunas realizaciones, R9 es cloro. En algunas realizaciones, R9 es bromo. En algunas realizaciones, R9 es yodo.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II. R8 y R9 son H. En algunas realizaciones, R8 es flúor y R9 es -H.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R10 es H.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R11 se selecciona de -H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido y -NRARB. En algunas realizaciones, R11 es -H. En algunas realizaciones, R11 es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R11 es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, R11 es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, R11 es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R11 es -NRARB.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, R11 se selecciona de -H, -CH3 y -NH2. En algunas realizaciones, R11 es -H. En algunas realizaciones, R11 es -CH3. En algunas realizaciones, R11 es -NH2.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula II, RA es -H. En algunas realizaciones, RA es halógeno. En algunas realizaciones, RA es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RA es alquilo C1-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RA es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, RA es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RA es ciclopropilo. En algunas realizaciones, RA es cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, RA es cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, RA es alquenilo C2-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RA es alquinilo C2-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RA es -CN. En algunas realizaciones, RA es =O. En algunas realizaciones, RA es -NO2. En algunas realizaciones, RA es -OR'. En algunas realizaciones, RA es -OC(O)R'. En algunas realizaciones, RA es -CO2R'. En algunas realizaciones, RA es -C(O)R'. En algunas realizaciones, RA es -C(O)NR'R". En algunas realizaciones, RA es -OC(O)NR'R". En algunas realizaciones, RA es -NR"'C(O)R'. En algunas realizaciones, RA es -NR"'C(O)NR'R". En algunas realizaciones, R^ es -NR'R". En algunas realizaciones, RA es -NR'''CO2R'. En algunas realizaciones, RA es -SR'. En algunas realizaciones, RA es -S(O)R'. En algunas realizaciones, RA es -S(O)2R'. En algunas realizaciones, RA es -S(O)2-cicloalquilo. En algunas realizaciones, RA es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, RA es -S(O)2-cicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RA es -S(O)2-cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, RA es -S(O)2-cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, RA es -S(O)2NR'R". En algunas realizaciones, RA es -NR(O)2R". En algunas realizaciones, RA es heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido. En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula I, RB es -H. En algunas realizaciones, RB es halógeno. En algunas realizaciones, RB es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RB es alquilo C1-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RB es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, RB es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RB es ciclopropilo. En algunas realizaciones, RB es cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, RB es cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, RB es alquenilo C2-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RB es alquinilo C2-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RB es -Cn . En algunas realizaciones, Rb es =O. En algunas realizaciones, RB es -NO2. En algunas realizaciones, RB es -OR'. En algunas realizaciones, RB es -OC(O)R'. En algunas realizaciones, RB es -CO2R'. En algunas realizaciones, RB es -C(O)R'. En algunas realizaciones, Rb es -C(O)NR'R". En algunas realizaciones, RB es -OC(O)NR'R". En algunas realizaciones, RB es -NR"'C(O)R'. En algunas realizaciones, RB es -NR"'C(O)NR'R". En algunas realizaciones, RB es -NR'R". En algunas realizaciones, RB es -NR'''CO2R'. En algunas realizaciones, RB es -SR'. En algunas realizaciones, RB es -S(O)R'. En algunas realizaciones, Rb es -S(O)2R'. En algunas realizaciones, RB es -S(O)2-cicloalquilo. En algunas realizaciones, RB es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, RB es -S(O)2-cicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RB es -S(O)2-cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, RB es -S(O)2-cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, RB es -S(O)2NR'R". En algunas realizaciones, RB es -NR'S(O)2R”. En algunas realizaciones, RB es heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido. En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula I, RC es -H. En algunas realizaciones, RC es halógeno. En algunas realizaciones, RC es alquilo C1-8 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RC es alquilo C1-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RC es alquilo C1-8 sustituido. En algunas realizaciones, RC es cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RC es ciclopropilo. En algunas realizaciones, RC es cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, RC es cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, RC es alquenilo C2-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RC es alquinilo C2-8 no sustituido. En algunas realizaciones, RC es -Cn . En algunas realizaciones, RC es =O. En algunas realizaciones, RC es -NO2. En algunas realizaciones, RB es -OR'. En algunas realizaciones, RC es -OC(O)R'. En algunas realizaciones, RC es -CQ>R'. En algunas realizaciones, RC es -C(O)R'. En algunas realizaciones, RC es -C(O)NR'R". En algunas realizaciones, RC es -OC(O)NR'R". En algunas realizaciones, RC es -NR"'C(O)R'. En algunas realizaciones, R6 es -NR"'C(O)NR'R". En algunas realizaciones, RC es -NR'R". En algunas realizaciones, RC es -NR'''CO2R'. En algunas realizaciones, RC es -SR'. En algunas realizaciones, RC es S(O)R'. En algunas realizaciones, RC es -S(O)2R'. En algunas realizaciones, RC es -S(O)2-cicloalquilo. En algunas realizaciones, RC es -S(O)2-ciclopropilo. En algunas realizaciones, RC es -S(O)2-cicloalquilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, RC es -S(O)2-cicloalquilo C3-6 sustituido. En algunas realizaciones, RC es -S(O)2-cicloalquilo C3-6 no sustituido. En algunas realizaciones, RC es -S(O)2NR'R". En algunas realizaciones, RC es -NR(O)2R". En algunas realizaciones, RC es heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido.

En algunas realizaciones de los compuestos de la fórmula I, R' es -H. En algunas realizaciones, R' es alquilo C1-4 no sustituido. En algunas realizaciones, R' es cicloalquilo. En algunas realizaciones, R" es -H. En algunas realizaciones, R" es alquilo C1-4 no sustituido. En algunas realizaciones, R" es cicloalquilo. En algunas realizaciones, R' y R", junto con los átomos que estos sustituyen, forman un anillo de 5, 6 o 7 elementos sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R'" es -H. En algunas realizaciones, R'" es alquilo C1-4 no sustituido. En algunas realizaciones, R'" es cicloalquilo.

En otra realización, los compuestos se seleccionan de los compuestos 1-5, 8, 9, 12, 16-18, 21-60, 63-68 y 70 en la Tabla 1. En algunas realizaciones, los compuestos se seleccionan de los compuestos 1-5, 8,9, 16-18, 21-23, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 38, 40-42, 45 y 46. En algunas realizaciones, los compuestos se seleccionan de los compuestos, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37, 39, 43 y 44. En algunas realizaciones, el compuesto es el compuesto 12.

Formulaciones y vías de administración

Los compuestos descritos en la presente memoria, o las sales de adición o los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse a un paciente utilizando una amplia diversidad de rutas o modos de administración. Rutas de administración adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, inhalación, transdérmica, oral, rectal, transmucosa, intestinal y parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas e intravenosas.

Los compuestos descritos en la presente memoria, o las sales y/o los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención y/o en cócteles combinados con otros agentes terapéuticos. Por supuesto, la elección de agentes terapéuticos que pueden coadministrarse con los compuestos de la invención dependerá, en parte, de la afección que se esté tratando.

Por ejemplo, cuando se administran a un paciente sujeto a un tratamiento de cáncer, los compuestos pueden administrarse en cócteles que contienen otros agentes anticancerígenos y/o agentes potenciadores complementarios. Los compuestos también pueden administrarse en cócteles que contienen agentes que tratan los efectos secundarios de la radioterapia, tales como antieméticos, protectores contra la radiación, etc.

Los fármacos anticancerígenos que pueden coadministrarse con los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, aunque no de forma limitativa, aminoglutetimida; asparaginasa; bleomicina; busulfano; carboplatino; carmustina (BCNU); clorambucilo; cisplatino (c/s-DDP); ciclofosfamida; citarabina HCl; dacarbazina; dactinomicina; daunorrubicina HCl; doxorrubicina HCl; fosfato sódico de estramustina; etopósido (VP-16); floxuridina; fluorouracilo (5-FU); flutamida; hidroxiurea (hidroxicarbamida); ifosfamida; interferón a-2a, a-2b, acetato de lueprolida (análogo del factor liberador de LHRH); lomustina (CCNU); HCl de mecloretamina (mostaza de nitrógeno); melfalano; mercaptopurina; mesna; metotrexato (MTX); mitomicina; mitotano (o.p'-DDD); mitoxantrona HCl; octreotida; plicamicina; procarbazina HCl; estreptozocina; citrato de tamoxifeno; tioguanina; tiotepa; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; amsacrina (m-AMSA); azacitidina; hexametilmelamina (HMM); interleucina 2; mitoguazona (metil-GAG; metil glioxal bis-guanilhidrazona; MGBG); pentostatina; semustina (metil-CCNU); tenipósido (VM-26); paclitaxel y otros taxanos; y sulfato de vindesina.

Los agentes potenciadores complementarios que pueden coadministrarse con los compuestos de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, fármacos antidepresivos tricíclicos (tales como imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina y maprotilina); fármacos no tricíclicos y antidepresivos (tales como sertralina, trazodona y citalopram); antagonistas de Ca2+ (tales como verapamilo, nifedipina, nitrendipina y caroverina); anfotericina (tal como Tween 80 y maleato de perhexilina); análogos de triparanol (tales como tamoxifeno); fármacos antiarrítmicos (tales como quinidina); fármacos antihipertensivos (tales como reserpina); reductores de tiol (tales como butionina y sulfoximina); y leucovorina cálcica.

El(los) compuesto(s) activo(s) puede(n) administrarse por sí mismos o en forma de una composición farmacéutica en donde el(los) compuesto(s) activo(s) está(n) en mezcla con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas para su uso con los compuestos descritos anteriormente pueden formularse de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y adyuvantes que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la ruta de administración elegida.

Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente, en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosal, se utilizan en la formulación penetrantes adecuados para permear la barrera. Tales penetrantes se conocen de forma general en la técnica.

Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando el(los) compuesto(s) activo(s) con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse de un excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir adyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato sódico.

Los núcleos de grageas (comprimido) se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para ello, pueden utilizarse soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos al recubrimiento de comprimidos o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden utilizarse por vía oral incluyen cápsulas de dos piezas hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de dos piezas pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas, tales como lactosa, aglomerantes, tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato magnésico, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración.

Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional.

Para la administración por inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado (tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contenga una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.

Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección (tal como inyección en bolo o infusión continua). Las formulaciones inyectables pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria (en ampollas o en envases de dosis múltiples) con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. De forma adicional, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones para inyección oleosas adecuadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión (tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano). Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado (tal como agua estéril libre de pirógenos) antes del uso.

Los compuestos pueden formularse también en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención (tales como los que contienen bases convencionales de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos).

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos pueden formularse también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación o administración transcutánea (tal como subcutánea o intramuscular), inyección intramuscular o un parche transdérmico. Por tanto, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (tales como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados moderadamente solubles (tales como una sal moderadamente soluble).

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes en fase sólida o en gel adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, aunque no de forma limitativa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilenglicoles.

Dosificaciones eficaces

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso con los compuestos descritos anteriormente incluyen composiciones en donde el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz (una cantidad eficaz para lograr su fin previsto). Por supuesto, la cantidad real eficaz para una aplicación particular dependerá de la afección que se esté tratando. Por ejemplo, cuando se administran en métodos para inhibir la proliferación celular, tales composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz para lograr este resultado. Cuando se administran a pacientes que padecen trastornos caracterizados por una proliferación celular anómala, tales composiciones contendrán una cantidad de ingrediente activo eficaz para prevenir el desarrollo de o aliviar los síntomas existentes del paciente que se esté tratando o prolongar la supervivencia del paciente que se esté tratando. Para su uso en el tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz incluye, además, la cantidad de compuesto que detiene o hace retroceder el crecimiento de un tumor. La determinación de una cantidad eficaz se encuentra dentro de las capacidades de los expertos.

Para cualquier compuesto descrito en la presente memoria, la cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse inicialmente a partir de matrices de cultivo celular. Las concentraciones diana en plasma serán aquellas concentraciones de compuesto(s) activo(s) que son capaces de inducir al menos aproximadamente un 25 % de inhibición de proliferación celular en ensayos de cultivo celular, dependiendo, por supuesto, de la aplicación particular deseada. Se prefieren concentraciones diana en plasma de compuesto(s) activo(s) que sean capaces de inducir al menos aproximadamente 50 %, 75 % o incluso 90 % o más de inhibición de la proliferación celular en ensayos de cultivo celular. El porcentaje de inhibición de la proliferación celular en el paciente puede controlarse para evaluar la idoneidad de la concentración en plasma del fármaco obtenida, y la dosificación puede ajustarse hacia arriba o hacia abajo para conseguir el porcentaje deseado de inhibición.

Las cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en seres humanos pueden determinarse también a partir de modelos animales. Por ejemplo, puede formular una dosis para seres humanos para lograr una concentración circulante que se ha visto es eficaz en animales. Modelos animales útiles para enfermedades caracterizadas por una proliferación celular anómala son bien conocidos en la técnica. En particular, las siguientes referencias proporcionan modelos animales adecuados para xenoinjertos de cáncer (Corbett y col., 1996, J. Exp. Ther. Oncol. 1:95-108; Dykes et al., 1992, Contrib. Oncol. Basel. Karger 42:1-22), reestenosis (Carter y col., 1994, J. Am. Coll. Cardiol: 24(5):1398-1405), atherosclerosis (Zhu y col., 1994, Cardiology 85(6):370-377) and neovascularization (Epstein y col., 1987, Cornea 6(4):250-257). La dosificación en seres humanos puede ajustarse controlando la inhibición de la proliferación celular y ajustando la dosificación hacia arriba o hacia abajo, como se ha descrito anteriormente.

Una dosis terapéuticamente eficaz puede determinarse también a partir de datos de seres humanos para compuestos que se sabe presentan actividades farmacológicas similares. Ajustar la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos basándose en los métodos descritos anteriormente y en otros métodos bien conocidos en la técnica está dentro de las capacidades del experto ordinario.

En el caso de la administración local, la concentración circulante sistémica del compuesto administrado no será de particular importancia. En tales casos, el compuesto se administra para lograr una concentración en el área local eficaz para lograr el resultado deseado.

Cuando se tratan trastornos caracterizados por una proliferación celular anómala, incluyendo el cáncer, se considera que una concentración circulante del compuesto administrado de aproximadamente 0,001 pM a aproximadamente 20 pM es eficaz, o aproximadamente 0,1 pM a aproximadamente 5 pM.

Las dosis para pacientes para la administración oral de los compuestos descritos en la presente memoria para el tratamiento o la prevención de trastornos de proliferación celular varían, de forma típica, de aproximadamente 80 mg/día a 16.000 mg/día, de forma más típica, de aproximadamente 800 mg/día a 8000 mg/día y, de la forma más típica, de aproximadamente 800 mg/día a 4000 mg/día. Dicho en términos de peso corporal del paciente, las dosificaciones típicas varían de aproximadamente 1 a 200 mg/kg/día, de forma más típica, de aproximadamente 10 a 100 mg/kg/día y, de la forma más típica, de aproximadamente 10 a 50 mg/kg/día. Dicho en términos de áreas de superficie corporal del paciente, las dosificaciones típicas varían de aproximadamente 40 a 8000 mg/m2/día, más de forma más típica, de aproximadamente 400 a 4.000 mg/m2/día y, de la forma más típica, de aproximadamente 400 a 2.000 mg/m2/día.

Para otros modos de administración, la cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles en plasma del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica particular que se esté tratando. Para su uso en el tratamiento de cánceres tumorigénicos, los compuestos pueden administrarse antes, durante o después de la extirpación quirúrgica del tumor. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse al tumor mediante inyección en la masa tumoral antes de la cirugía en una sola dosis o en varias dosis. El tumor, o una cantidad lo mayor posible del tumor, puede extirparse quirúrgicamente a continuación. Pueden aplicarse dosificaciones adicionales del fármaco en el lugar del tumor después de la extirpación. De forma alternativa, la extirpación quirúrgica de la mayor cantidad posible del tumor puede preceder a la administración de los compuestos en el lugar del tumor.

Combinado con los principios proporcionados en la presente memoria, seleccionando entre los diversos compuestos activos y factores de peso, tales como potencia, biodisponibilidad relativa, peso corporal del paciente, gravedad de los efectos secundarios adversos y forma de administración preferida, puede planificarse una pauta de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz que no cause toxicidad sustancial y aun así sea completamente eficaz para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente particular. Por supuesto, muchos factores son importantes para determinar una pauta terapéutica adecuada para una indicación o un paciente particular. Las indicaciones severas, tales como cáncer invasivo o metastásico, pueden exigir la administración de dosificaciones más altas en comparación con las indicaciones menos severas, como cáncer no metastásico detectado tempranamente.

Ejemplos

Los compuestos de las fórmulas I - III se enumeran e identifican con los datos de RMN de 1H en la Tabla I. ND indica que los datos de RMN de 1H no se identificaron. Los compuestos enumerados en la Tabla I se caracterizan de forma adicional en la Tabla II. Los métodos para preparar cada uno de los compuestos de la Tabla I también se identifican en la Tabla II. NA en la columna de síntesis de monómeros de la Tabla II indica que el monómero utilizado como material de partida estaba disponible comercialmente, excepto para los compuestos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 y 68. Los métodos para la preparación de los compuestos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 y 68 se describen en otra parte de los Ejemplos.

Procedimiento 1 de acoplamiento general

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,5 equiv.) a una solución agitada de N-metilimidazol (1,0 equiv.) en diclorometano (25 ml), se enfrió a 0 0C y la mezcla de reacción se agitó 10 a 15 min. Se añadió ácido carboxílico A (1,0 equiv.) a 0 0C y nuevamente la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a entre 10 0C y 15 0C. La amina B (1,2 equiv.) se añadió a la mezcla de reacción, que posteriormente se calentó en un tubo de vidrio sellado a entre 55 0C y 60 0C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El material residual se trituró con diclorometano (50 ml), se filtró y la torta húmeda se lavó con diclorometano (100 ml) y seguidamente se secó a presión reducida para obtener el producto puro. La purificación adicional mediante cromatografía rápida sobre sílice se llevó a cabo cuando fue necesario.

Procedimiento 2 de acoplamiento general

Se añadió HATU (1,5 equiv.) a una solución agitada de ácido carboxílico A (1,0 equiv.) y amina B (1,2 equiv.) en DMF (25 ml) a 0 0C y, después de 30 min de agitación adicional, se añadió DIPEA (4,0 equiv.) en forma de gotas y la mezcla de reacción total se agitó a TA durante 16 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua helada a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo (100 ml) y éter dietílico (100 ml) antes del secado a presión reducida para obtener el producto puro. La purificación adicional mediante cromatografía rápida sobre sílice se llevó a cabo cuando fue necesario.

Procedimiento 3 de acoplamiento general

Se añadieron anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (1,5 equiv.) y DIPEA (4 equiv.) a una solución agitada de ácido carboxílico A (1,0 equiv.) y amina B (1,2 equiv.) en DMF (25 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se agitó durante 5 min y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La torta húmeda se secó a presión reducida y se lavó con éter dietílico y n-pentano para obtener un producto en bruto. La purificación adicional mediante cromatografía rápida sobre sílice se llevó a cabo cuando fue necesario.

Procedimiento 4 de acoplamiento general

Se añadieron COMU (1,5 equiv.) y DIPEA (4 equiv.) a una solución agitada de ácido carboxílico A (1,0 equiv.) y amina B (1,2 equiv.) en THF (2 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, se agitó durante 5 min y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La torta se secó a presión reducida y se lavó con éter dietílico y n-pentano para obtener un producto en bruto. La purificación adicional mediante cromatografía rápida sobre sílice se llevó a cabo cuando fue necesario.

Procedimiento 5 de acoplamiento general

Se añadió POCI3 (3 equiv.) a una solución agitada de ácido carboxílico A (1,0 equiv.) y amina B (1,0 equiv.) en piridina (25 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto, que después se purificó mediante HPLC preparativa.

Procedimiento A de síntesis de monómero

Se añadieron 1-bromo-3-ciclopropilbenceno (0,20 g, 1,4 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-borónico (0,28 g, 1,4 mmol, 1,0 equiv.) y CS2CO3 (1,41 g, 4,3 mmol, 1,5 equiv.) a una mezcla de dioxano (8 ml) y agua (2 ml) que posteriormente se desgasificó con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,087 g, 4,3 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 0C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-amina pura (80 mg; 37 %).

Procedimiento B de síntesis de monómero

Etapa 1: se añadieron CS2CO3 (56,6 g, 174,4 mmol, 3,0 equiv.) y Nal (872 mg, 5,81 mmol, 0,1 equiv.) a una solución agitada de 3-bromofenol (10 g, 58,13 mmol, 1,0 equiv.) y bromociclopropano (13,95 g, 116,2 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. La mezcla de reacción se diluyó después con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener 1-bromo-3-(ciclopropiloxi)benceno puro (4,0 g; 32,5 %).

Etapa 2: se desgasificó una solución agitada de 1-bromo-3-(ciclopropiloxi)benceno (1 g, 4,71 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,65 g, 4,712 mmol, 1,0 equiv.) y CS2CO3 (4,6 g, 14,13 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (30 ml) y agua (10 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,272 g, 0,235 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-[3-(ciclopropiloxi)fenil]piridin-2-amina pura (1,0 g; 56,6 %).

Procedimiento C de síntesis de monómero

Etapa 1: se añadieron BINAP (0,079 g, 0,11 mmol, 0,01 equiv.), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,11 mmol, 0,01 equiv.), DBU (1,73 g, 10,28 mmol, 0,8 equiv.) y í-butóxido de sodio (1,8 g, 19,06 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1,3-dibromobenceno (3 g, 12,8 mmol, 1,0 equiv.) y ciclopropilamina (0,511 g, 8,9 mmol, 0,7 equiv.) en tolueno (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 10 h, tras lo que se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (utilizando gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 3-bromo-W-ciclopropilanilina pura (0,5 g; 18,5 %).

Etapa 2: se desgasificó una solución agitada de 3-bromo-W-ciclopropilanilina (1 g, 4,73 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,65 g, 4,73 mmol, 1,0 equiv.) y CS2CO3 (4,6 g, 14,13 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de dioxano y agua (3:1,40 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,272 g, 0,235 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 0C durante 16 h, tras lo que se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (utilizando gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-[3-(ciclopropilamino)fenil]piridin-2-amina pura (0,6 g; 57 %).

Procedimiento D de síntesis de monómero

Etapa 1: se añadieron BINAP (0,266 g, 0,42 mmol, 0,01 equiv.), Pd2(dba)3 (0,391 g, 0,42 mmol, 0,01 equiv.), DBU (5,19 g, 34,18 mmol, 0,8 equiv.) y í-butóxido de sodio (6,15 g, 64,1 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1,3-dibromobenceno (10 g, 42,7 mmol, 1,0 equiv.) y N-metilpiperazina (2,99 g, 29,9 mmol, 0,7 equiv.) en tolueno (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 10 h, tras lo que se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sobre gel de sílice de malla 100-200), eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 1-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina pura (4,0 g; 37 %).

Etapa 2: se desgasificó una solución agitada de 1-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina (1,7 g, 6,69 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,923 g, 6,69 mmol, 1,0 equiv.) y Na2CO3 (1,4 g, 13,38 mmol, 2,0 equiv.) en una mezcla de tolueno, EtOH y agua (2:2:1, 25 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,386 g, 0,334 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo que se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]piridin-2-amina pura (1,0 g; 55,8 %).

Procedimiento E de síntesis de monómero

Etapa 1: se añadieron 3-bromofenol (5,0 g, 29,06 mmol) y 2-(morfolin-4-il)etanol (4,18 g, 29,06 mmol) a una solución agitada de TPP (8,3 g, 31,97 mmol, 1,0 equiv.) en THF (100 ml) a TA. La mezcla de reacción se enfrió a 0 0C y se añadió DIAD (6,45 g, 31,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después, se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 75 % en éter de petróleo para obtener 4-[2-(3-bromofenoxi)etil]morfolina pura (3,0 g; 34,4 %).

Etapa 2: Se desgasificó una solución agitada de 4-[2-(3-bromofenoxi)etil]morfolina (1 g, 3,35 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,463 g, 3,35 mmol, 1,0 equiv.) y CS2CO3 (3,26 g, 1,05 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (30 ml) y agua (10 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,193 g, 0,167 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-amina pura (300 mg; 28,8 %).

Procedimiento F de síntesis de monómero

Se desgasificó una solución de 3-bromobifenilo (500 mg, 2,155 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,297 g, 2,15 mmol, 1,0 equiv.) y Na2CO3 (452 mg, 4,31 mmol, 2,0 equiv.) en una mezcla de tolueno, EtOH y agua (2:2:1, 5 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,124 g, 0,107 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-(bifenil-3-il)piridin-2-amina pura (200 mg; 37,7 %).

Procedimiento G de síntesis de monómero

Se desgasificó una solución de ácido fenilborónico (500 mg, 4,09 mmol, 1,0 equiv.), 5-bromopirimidin-2-amina (0,709 g, 4,09 mmol, 1,0 equiv.) y Na2CO3 (860 mg, 8,19 mmol, 2,0 equiv.) en una mezcla de tolueno, EtOH y agua (2:2:1, 5 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,236 g, 0,204 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo que se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-fenilpirimidin-2-amina pura (200 mg; 28,5 %).

Procedimiento H de síntesis de monómero

Se desgasificó una solución de 3-(3-bromofenil)oxetano (1 g, 4,71 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,658 g, 4,71 mmol, 1,0 equiv.) y CS2CO3 (4,6 g, 14,13 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (10 ml) y agua (3 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,272 g, 0,235 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo que se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-[3-(oxetan-3-il)fenil]piridin-2-amina pura (600 mg; 56,2 %).

Procedimiento I de síntesis de monómero

Se desgasificó una solución de 1-bromo-3-ciclobutilbenceno (500 mg, 2,38 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,328 g, 2,38 mmol, 1,0 equiv.) y CS2CO3 (2,32 g, 7,14 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (5 ml) y agua (3 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,137 g, 0,119 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-(3-ciclobutilfenil)piridin-2-amina pura (300 mg; 56,2 %).

Procedimiento J de síntesis de monómero

Se desgasificó una solución agitada de 1 -bromo-3-ferc-butilbenceno (500 mg, 2,35 mmol, 1,0 equiv.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,325 g, 2,35 mmol, 1,0 equiv.) y CS2CO3 (2,29 g, 7,05 mmol, 3,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (5 ml)y agua (3 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,136 g, 0,117 mmol, 0,05 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 5-(3-íerc-butilfenil)piridin-2-amina (250 mg; 46,9 %).

Procedimiento K de síntesis de monómero

Se desgasificó una solución agitada de 5-bromopiridin-2-amina (77 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.), ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico (100 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.) y K3PO4 (114 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.) en una mezcla de tolueno (20 ml) y agua (10 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (10,4 mg 0,009 mmol 0,02 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 8 h, tras lo que se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material resultante se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y, después, se lavó con agua fría (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 20-25 % en éter de petróleo para obtener 5-(5-cloro-2-metoxifenil)piridin-2-amina (80 mg; 59,7 %).

Procedimiento L de síntesis de monómero

Se desgasificó una solución agitada de 5-bromopiridin-2-amina (77 mg, 0,45 mmol, 1,0 equiv.), ácido 5-cloro-4-metoxifenilborónico (100 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.) y K3PO4 (114 mg, 0,54 mmol, 1,2 equiv.) en tolueno:agua (20:10 ml) con argón durante 30 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (10,4 mg 0,009 mmol, 0,02 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 8 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material restante se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y, después, se lavó con agua fría (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 20-25 % en éter de petróleo para obtener 5-(5-cloro-4-metoxifenil)piridin-2-amina (90 mg, 67,1 %).

Procedimiento M de síntesis de monómero

Etapa 1: se añadieron BINAP (0,414 g, 0,667 mmol, 0,009 equiv.), Pd2(dba)3 (0,300 g, 0,222 mmol, 0,003 equiv.), DBU (9,7 g, 59,99 mmol, 0,81 equiv.) y í-butóxido de sodio (10,6 g, 111,1 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1,3-dibromo-5-clorobenceno (20 g, 74,1 mmol, 1,0 equiv.) y N-metilpiperazina (6,7 g, 66,7 mmol, 0,9 equiv.) en tolueno (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 48 h, tiempo tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y después se lavó con agua fría (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida sobre alúmina neutra eluyendo con acetato de etilo al 25 % en éter de petróleo para obtener 1-(3-bromo-5-clorofenil)-4-metilpiperazina pura (9,0 g; 42 %).

Etapa 2: se añadieron Pd(PPh3)4 (0,802 g, 0,694 mmol, 0,1 equiv.) y CS2CO3 (3,3 g, 10,42 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1-(3-bromo-5-clorofenil)-4-metilpiperazina (2 g, 6,94 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 6-aminopiridin-3-borónico (0,862 g, 0,694 mmol, 0,9 equiv.) en dioxano (20 ml, previamente desgasificado con nitrógeno durante 10 min). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con metanol al 10 % en DCM para proporcionar 5-[5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]piridin-2-amina pura (1,2 g; 57 %).

Procedimiento N de síntesis de monómero

Se añadieron Pd(PPh3)4 (0,50 g, 0,454 mmol, 0,1 equiv.) y Cs2CO3 (2,95 g, 9,08 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de 1-(3-bromo-5-clorofenil)-4-metilpiperazina (1,30 g, 4,54 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 6-amino-2-metilpiridin-3-borónico (1,00 g, 4,54 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (20 ml, previamente desgasificado con nitrógeno durante 10 min). La mezcla de reacción se calentó a 80 0C durante 18 h, tiempo tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con metanol al 10 % en DCM para proporcionar 5-[5-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-amina pura (1,2 g; 85 %).

Procedimiento C de síntesis de monómero

Etapa 1: se añadió m-CPBA (12,5 g, 73,05 mmol, 4,0 equiv.) a una solución agitada de sulfuro de ciclopropil 3,5-diclorofenilo (4,0 g, 18,26 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (40 ml) a 0 0C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a TA, después, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaCH 1 N (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar ciclopropil 3,5-diclorofenil sulfona en bruto (5 g) [m/z (M H+) = 251,00].

Etapa 2: se añadieron BINAP (33 mg, 0,053 mmol, 0,009 equiv.), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,017 mmol, 0,003 equiv.), DBU (784 mg, 4,840 mmol, 0,81 equiv.) y í-butóxido de sodio (860 mg, 8,964 mmol, 1,50 equiv.) a una solución agitada de ciclopropil 3,5-diclorofenil sulfona (1.500 mg, 5,976 mmol, 1,00 equiv.) y N-metilpiperazina (597 mg, 5,976 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre alúmina neutra) y eluyendo con acetato de etilo al 100 % para obtener 1-[3-cloro-5-(ciclopropilsulfonil)fenil]-4-metilpiperazina pura (1,3 g; 69 %) [m/z (M H+) = 315,18].

Etapa 3: se añadieron Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,079 mmol, 0,05 equiv.) y CS2CO3 (1,554 mg 4,78 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de 1-[3-cloro-5-(ciclopropilsulfonil)fenil]-4-metilpiperazina (500 mg, 1,59 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 6-aminopiridin-3-borónico (220 mg, 1,59 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con metanol al 10 % en DCM para proporcionar 5-[3-(ciclopropilsulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]piridin-2-amina pura (0,25 g; 42 %).

Procedimiento P de síntesis de monómero

Se añadieron Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,075 mmol, 0,1 equiv.) y Cs2CO3 (500 mg, 1,50 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de 1-[3-cloro-5-(ciclopropilsulfonil)fenil]-4-metilpiperazina (230 mg, 0,75 mmol, 1,0 equiv.) y 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (200 mg, 0,90 mmol, 1,2 equiv.) en dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con metanol al 10 % en DCM para proporcionar 5-[3-(ciclopropilsulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-amina pura (160 mg; 57 %) [m/z (M H+) = 387,29].

Procedimiento Q de síntesis de monómero (Referencia)

Se añadieron Pd2(dba)3 (72 mg, 0,078 mmol, 0,01 equiv.) y K3PO4 (3,32 g, 15,63 mmol, 2,0 equiv.) a una solución de ácido tiofeno-3-borónico (1,00 g, 7,815 mmol, 1,0 equiv.) y 5-bromopiridin-2-amina (1,76 g, 10,159 mmol, 1,3 equiv.) en n-butanol (100 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 90 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre alúmina neutra) eluyendo con acetato de etilo al 100 % para obtener 5-(tiofen-3-il)piridin-2-amina pura (200 mg; 15 %).

Procedimiento R de síntesis de monómero (Referencia)

Se añadieron Pd(PPh3)4 (651 mg, 0,564 mmol, 0,1 equiv.) y Cs2CO3 (5,50 g, 16,92 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de 4-bromo-2-metiltiofeno (1,00 g, 5,64 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (1,10 g, 8,47 mmol, 1,5 equiv.) en una mezcla de dioxano (10 ml) y agua (3 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre alúmina neutra) eluyendo con acetato de etilo al 100 % para obtener 5-(5-metiltiofen-3-il)piridin-2-amina pura (1,0 g; 46,7 %).

Síntesis S de monómero

Etapa 1: se añadió NaHMDS (2 M en THF, 361 ml, 722,5 mmol, 2,5 equiv.) a una solución agitada de 5-bromopiridin-2-amina (50 g, 289,0 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 ml) a 00C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, seguido de la adición de (Boc)2O (82 ml, 375,7 mmol, 1,3 equiv.) disuelto en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después, se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto que se purificó mediante trituración con éter de petróleo para obtener (5-bromopiridin-2-il)carbamato de ferc-butilo puro (60 g; 76 %).

Etapa 2: se añadieron acetato de potasio (21,50 g, 219,70 mmol, 3,0 equiv.) y PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,99 g, 3,67 mmol, 0,05 equiv.) a una solución agitada de (5-bromopiridin-2-il)carbamato (20,00 g, 73,26 mmol, 1,0 equiv.) y bis(pinacolato) diboro (37,00 g, 146,50 mmol, 2,0 equiv.) en dioxano (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno a TA. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre alúmina neutra) eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo para obtener ferc-butil-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato puro (15,0 g; 64 %).

Etapa 3: se añadieron bromociclopropano (13 g, 105,82 mmol, 2,0 equiv.), CS2CO3 (51 g, 158,73 mmol, 3,0 equiv.) y Nal (793 mg, 5,29 mmol, 0,1 equiv.) a una solución agitada de 3-bromobencenotiol (10 g, 52,91 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (100 ml) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 120 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. La mezcla de reacción se lavó después con agua fría y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con éter de petróleo al 100 % para obtener 1-bromo-3-(ciclopropilsulfanil)benceno puro (7,0 g; 57,7 %).

Etapa 4: se añadió m-CPBA (21 g, 122,80 mmol, 4,0 equiv.) a una solución agitada de 1-bromo-3-(ciclopropilsulfanil)benceno (7 g, 30,70 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y, después, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa de NaOH 1 N (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 1-bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benceno en bruto (7,0 g).

Etapas 5/6: se añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato (12,3 g, 38,60 mmol, 1,0 equiv.), Pd(PPh3)4 (4,4 g, 3,86 mmol, 0,1 equiv.) y CS2CO3 (37,6 g, 115,80 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de 1-bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benceno (10,0 g, 38,60 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (200 ml) y agua (50 ml) desgasificada previamente con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener {5-[3(ciclopropilsulfonil)fenil]piridin-2-il}carbamato de ferc-butilo en bruto (25,0 g). Este material se disolvió en HCI en dioxano (4 N, 50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA, después se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa acuosa se basificó con NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, después, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener 5-[3(ciclopropilsulfonil)fenil]piridin-2-amina en bruto (14 g) que se usó sin purificación adicional.

Síntesis T de monómero

Se añadieron 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (150 mg, 0,681 mmol, 1,0 equiv.), Pd(pph3)4 (78 mg, 0,068 mmol, 0,1 equiv.) y CS2CO3 (440 mg, 1,362 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de 1 bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benceno (180 mg, 0,681 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (5 ml) previamente desgasificado con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre alúmina neutra) eluyendo con metanol al 10 % en DCM para dar 5-[3-(ciclopropilsulfonil)fenil]-6-metilpiridin-2-amina (200 mg; 99 %).

Síntesis U de monómero

Se añadieron Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,12 mmol, 0,1 equiv.) y Na2CO3 (0,53 g, 5,04 mmol, 3,6 equiv.) a una solución agitada de 1-bromo-3-(ciclopropiloxi)benceno (0,30 g, 1,40 mmol,1,0 equiv.) y 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,50 g, 2,10 mmol, 1,5 equiv.) en una mezcla de dioxano (3 ml) y agua (1,5 ml) previamente desgasificada con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con EtOAc al 40 % en éter de petróleo para proporcionar 5-[3-(ciclopropiloxi)fenil]-3-fluoropiridin-2-amina pura (250 mg; 73,5 %).

Síntesis V de monómero

Se añadieron Pd(PPh3)4 (1,1 g, 1,03 mmol, 0,1 equiv.) y Na2CO3 (1,6 g, 15,37 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1-bromo-3-ciclopropilbenceno (2,0 g, 10,25 mmol, 1,0 equiv.) y 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (2,6 g, 11,28 mmol, 1,1 equiv.) en una mezcla de dioxano (3 ml) y agua (1,5 ml) previamente desgasificada con argón durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con EtOAc al 100 % para proporcionar 5-(3-ciclopropilfenil)-3-fluoropiridin-2-amina pura (500 mg; 21,5 %).

Síntesis W de monómero (Referencia)

Se añadieron Pd(PPh3)4 (1,40 g, 1,22 mmol, 0,1 equiv.) y Na2CO3 (1,94 g, 18,39 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 3-bromotiofeno (2,00 g, 12,26 mmol, 1,0 equiv.) y 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (3,20 g, 13,49 mmol, 1,1 equiv.) en una mezcla de dioxano (20 ml) y agua (5 ml) previamente desgasificada con argón durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con EtOAc al 100 % para proporcionar 3-fluoro-5-(tiofen-3-il)piridin-2-amina pura (1,3 g; 54,6 %).

Síntesis X de monómero

Se añadieron Pd(PPh3)4 (0,89 g, 0,77 mmol, 0,1 equiv.) y Na2CO3 (1,20 g, 11,58 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1 -bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benceno (2,00 g, 7,72 mmol, 1,0 equiv.) y 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,80 g, 7,72 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (20 ml) y agua (5 ml) previamente desgasificada con nitrógeno durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 6 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 100 % para producir 5-[3-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-fluoropiridin-2-amina (600 mg; 26,6 %).

Síntesis de N-{5-{3-cianopropilaminol-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]piridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (51)

Se añadieron BINAP (14 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv.), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv.), X-Phos (11 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv.) y NaOtBu (68 mg, 0,708 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de N-{5-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]piridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (100 mg, 0,236 mmol, 1,0 equiv.) y ciclopropilamina (13 mg, 0,236 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno a TA. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con metanol al 10 % en DCM para proporcionar N-{5-[3-cianopropilaminol-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]piridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida pura (20 mg; 19,2 %).

Síntesis de N-{5-[3-ciclopropilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (52)

Se añadieron BINAP (10 mg, 0,017 mmol, 0,05 equiv.), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,034 mmol, 0,1 equiv.), X-Phos (16 mg, 0,034 mmol, 0,1 equiv.) y NaOtBu (49 mg, 0,516 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de N-{5-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (150 mg, 0,344 mmol, 1,0 equiv.) y ciclopropilamina (20 mg, 0,412 mmol, 1,2 equiv.) en dioxano (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a TA. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con metanol al 10 % en DCM para proporcionar N-(5-(3-(ciclopropilamino)-5-(4-merilpiperazin-1-il)fenil)-6-metilpiridin-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida pura (20 mg; 12,7 %).

Síntesis de N-{5-[3-ciclopropil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (53)

Se añadieron BINAP (7 mg, 0,012 mmol, 0,05 equiv.), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv.), X-Phos (10 mg, 0,024 mmol, 0,1 equiv.) y KF (27 mg, 0,472 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de N-{5-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (100 mg, 0,236 mmol, 1,0 equiv.) y ciclopropilamina (24 mg, 0,283 mmol, 1,2 equiv.) en dioxano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno a TA. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 18 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar N-{5-[3-ciclopropil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida pura (20 mg; 19,8 %).

Síntesis de N-{5-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (54)

Etapa 1: se añadieron BINAP (2,32 g, 3,70 mmol, 0,1 equiv.), Pd(OAc)2 (0,41 g, 1,86 mmol, 0,05 equiv.) y CS2CO3 (18,23 g, 55,90 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1 -cloro-3,5-dibromobenceno (10,00 g, 37,00 mmol, 1,0 equiv.) y 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-fluoropiridin-2-amina (8,97 g, 48,10 mmol, 1,3 equiv.) en tolueno (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 5 % en éter de petróleo para proporcionar 4-[3-cloro-5-(5-fluoro-6-aminopiridin-3-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo puro (4,10 g; 29,4 %).

Etapa 2: se añadió POCI3 (0,27 ml, 2,94 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de ácido 2-metilpirimidin-5-carboxílico (136 mg, 0,98 mmol, 1,0 equiv.) y 4-[3-cloro-5-(5-fluoro-6-aminopiridin-3-il)fenil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (400 mg, 0,98 mmol, 1,0 equiv.) en piridina (4 ml) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-{5-[3-cloro-5-(4-Boc-piperazin-1-il)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida pura (300 mg; 58 %).

Etapa 3: se disolvió N-{5-[3-cloro-5-(4-Boc-piperazin-1-il)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (200 mg, 0,37 mmol) en HCl en dioxano (4 N, 50 ml) y se agitó durante 16 h a TA. Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua, se basificó con NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una), después, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. Este material se trituró con hexano para proporcionar N-{5-[3-ciclopropil-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida pura (121 mg; 75 %).

Síntesis de 2-metil-N-{5-[3-(pirrolidin-3-ilamino)fenil]piridin-2-il}pirimidin-5-carboxamida (55)

Etapa 1: se añadieron Pd2(dba)2(1,294 g, 1,413 mmol, 0,1 equiv.), Xantphos (0,818 g, 1,413 mmol, 0,1 equiv.) y Cs2COs (6,890 g, 21,010 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1-bromo-3-yodobenceno (4,000 g, 14,134 mmol, 1,0 equiv.) y ferc-butil-3-aminopirrolidin-1-carboxilato (2,633 g, 14,134 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (50 ml) en atmósfera de argón a TA. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA.

Después, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y, después, se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para proporcionar ferc-butil-3-[(3-bromofenil)amino]pirrolidin-1-carboxilato puro (1,0 g; 20,8 %).

Etapa 2: se añadieron Pd (PPh3)4 (169 mg, 0,147 mmol, 0,05 equiv.) y CS2CO3 (2,867 g, 8,823 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de ferc-butil-3-[(3-bromofenil)amino]pirrolidin-1-carboxilato (1,000 g, 2,941 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 6-aminopiridin-3-ilborónico (0,405 g, 2,941 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (30 ml) y agua (10 ml) a TA en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 40 % en éter de petróleo para proporcionar ferc-butil-3-{[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]amino}pirrolidin-1-carboxilato puro (300 mg; 29 %).

Etapas 3/4: se añadieron yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio (288 mg, 11,299 mmol, 2,0 equiv.) y DIPEA (0,2 ml) a una solución agitada de ferc-butil-3-{[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]amino}pirrolidin-1-carboxilato (200 g, 0,565 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 2-metil-pirimidin-5-carboxílico (78 mg, 0,565 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a TA, después, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. Este material se purificó mediante HPLC preparativa y, después, se disolvió en una solución de HCI en dioxano (4 N, 50 ml). Después de agitar durante 1 hora a TA, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto final se aisló mediante trituración con pentano para dar 2-metil-N-{5-[3-(pirrolidin-3-ilamino)fenil]piridin-2-il}pirimidin-5-carboxamida (55) (40 mg; 17 %).

Síntesis de 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]pirimidin-5-carboxamida (56)

Etapa 1: se añadieron TEA (1,116 g, 11,049 mmol, 4,0 equiv.) y (Boc)2O (1,204 g, 5,524 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de ácido 6-[(2-aminoetil)amino]piridin-3-carboxílico (0,500 g, 2,762 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (5 ml). Las mezclas de reacción se agitaron durante 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en una mezcla de agua y ácido acético (50 ml cada uno). Después de la extracción con acetato de etilo (150 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar un producto en bruto. La trituración con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo dio ácido 6-({2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]etil}amino)piridin-3-carboxílico puro (200 mg; 25,7 %) [m/z (M H+) = 282,13].

Etapas 2/3: se añadieron yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio (971 mg, 3,809 mmol, 4,0 equiv.) y DIPEA (0,3 ml, 1,902 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de 5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-amina (200 mg, 0,952 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 6-({2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]etil}amino)piridin-3-carboxílico (267 mg, 0,952 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo. Después, el material purificado se disolvió en una solución de HCI en dioxano (4 N, 50 ml) y se agitó durante 1 hora a Ta . Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante trituración con pentano, dando lugar a 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]pirimidin-5-carboxamida pura (56) (37 mg; 11,1 %).

Síntesis de 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3-ciclopropiloxifenil)piridin-2-il]pirimidin-5-carboxamida (58)

Etapas 1/2

Etapas 1/2: se añadieron yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio (679 mg, 2,66 mmol, 2,0 equiv.) y DIPEA (344 mg, 463 pl, 2,66 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de 5-[3-(ciclopropiloxi)fenil]piridin-2-amina (300 mg, 1,33 mmol, 1,0 equiv.) y ácido 6-({2-[(ferc-butoxicarbonil)amino]etil}amino)piridin-3-carboxílico (373 mg, 1,33 mmol, 1,0 equiv.) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo. Después, el material purificado se disolvió en una solución de HCI en dioxano (4 N, 50 ml) y se agitó durante 1 hora a Ta . Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante trituración con pentano, lo que dio como resultado 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3-ciclopropiloxifenil)piridin-2-il]pirimidin-5-carboxamida (58) (10 mg; 2,8 %).

Síntesis de N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]-2-hidroxipirimidin-5-carboxamida (60)

Se calentó una mezcla de N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]-2-metoxipirimidin-5-carboxamida (250 mg, 0,722 mmol, 1,0 equiv.) y clorhidrato de piridina (332 mg, 2,890 mmol, 4,0 equiv.) a 150 0C durante 6 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]-2-hidroxipirimidin-5-carboxamida (60) (17 mg; 7,1 %).

Síntesis de N-[5-(3-ciclopropil-5-hidroxifenil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida (65)

Etapa 1: se añadió POCl3 (5,30 ml, 56,7 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de ácido 2-metilpirimidin-5-carboxílico (2,62 g, 18,9 mmol, 1,0 equiv.) y 5-bromopiridin-2-amina (3,00 g, 18,9 mmol, 1,0 equiv.) en piridina (30 ml) a 0 y la solución resultante se agitó durante 1 h a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (4,00 g; 71,9 %).

Etapa 2: se añadieron acetato de potasio (5,30 g, 54,40 mmol, 4,0 equiv.) y PdCl2(dppf) CH2CI2 (556 mg, 0,68 mmol, 0,05 equiv.) a una solución agitada de A/-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (4,00 g, 13,60 mmol, 1,0 equiv.) y bis(pinacolato)diboro (3,79 g, 14,90 mmol, 1,1 equiv.) en dioxano (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno a TA. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre alúmina neutra) eluyendo con acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo para obtener A/-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (2,00 g; 43 %).

Etapa 3: se añadieron Pd(PPh3)4 (600 mg, 0,53 mmol, 0,1 equiv.) y CS2CO3 (3,40 g, 10,52 mmol, 2,0 equiv.) a una solución agitada de W-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (1,78 g, 5,26 mmol, 1,0 equiv.) y dibromoanisol (1,40 g, 5,26 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (14 ml) a TA en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 230-400) eluyendo con metanol al 2 % en DCM para proporcionar W-[5-(3-bromo-5-metoxifenil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida pura (1,20 g; 57 %).

Etapa 4: se añadieron ácido ciclopropilborónico (516 mg, 6,0 mmol, 2,0 equiv.), Pd2(dba)3 (274 mg, 0,3 mmol, 0,1 equiv.), S-Phos (123 mg, 0,3 mmol, 0,1 equiv.) y KF (522 mg, 9,0 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de W-[5-(3-bromo-5-metoxifenil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida (1.200 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 0C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar W-{5-[3-(ciclopropiloxi)-5-metoxifenil]piridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida en bruto (600 mg) que se usó sin purificación adicional.

Etapa 5: se añadió BBr3 (689 mg, 2,77 mmol, 2,0 equiv.) gota a gota a una solución agitada de W-{5-[3-(ciclopropiloxi)-5-metoxifenil]piridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (500 mg, 1,38 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C y después se inactivó con NaHCO3 acuoso. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para dar N-[5-(3-ciclopropil-5-hidroxifenil)piridin-2-il]-2-metilpirimidin-5-carboxamida (65) (35 mg; 7,3 %).

Síntesis de N-{5-[3-(ciclopropilamino)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (69)

Etapa 1: se añadieron BINAP (237 mg, 0,381 mmol, 0,009 equiv.), Pd2(dba)3, (116 mg, 0,127 mmol, 0,003 equiv.), DBU (5,5 g, 33,890 mmol, 0,8 equiv.) y ferc-butóxido de sodio (6,1 g, 63,550 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 1,3-dibromobenceno (10,0 g, 42,37 mmol, 1,0 equiv.) y ciclopropilamina (2,5 g, 42,37 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto resultante se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo para obtener 3-bromo-W-ciclopropilanilina pura (2,0 g; 22,2 %).

Etapa 2: se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,3 g, 5,209 mmol, 1,10 equiv.), acetato de potasio (1,4 g, 14,208 mmol, 3,00 equiv.) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (38 mg, 0,047 mmol, 0,01 equiv.) a una solución agitada de 3-bromo-W-ciclopropilanilina (1,0 g, 4,736 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 h, tras lo cual se dejó enfriar hasta TA. Después, la mezcla de reacción se filtró, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El material se purificó mediante cromatografía rápida (sobre gel de sílice de malla 100-200) eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo para obtener 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-W-ciclopropilanilina pura (1,0 g; 81,4 %).

Etapa 3: se añadió POCI3 (0,4 ml, 4,04 mmol, 3,0 equiv.) a una solución agitada de ácido 2-metilpirimidin-5-carboxílico (500 mg, 3,68 mmol, 1,0 equiv.) y 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina (700 mg, 3,68 mmol, 1,0 equiv.) en piridina (10 ml) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA, tras lo cual se vertió en agua helada. El sólido resultante se secó para proporcionar N-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (700 mg; 61,4 %).

Etapa 4: se añadieron Pd(PPh3)4 (177 mg, 0,154 mmol, 0,1 equiv.) y Na2CO3 (244 mg, 2,310 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-ciclopropilanilina (400 mg, 1,540 mmol, 1,0 equiv.) y N-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpirimidin-5-carboxamida (478 mg, 1,540 mmol, 1,0 equiv.) en una mezcla de dioxano (20 ml) y agua (5 ml) previamente desgasificada con argón durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h, tras lo cual se dejó enfriar a TA. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo y, después, se lavó con salmuera acuosa. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para producir N-{5-[3-(ciclopropilamino)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}-2-metilpirimidin-5-carboxamida (68) (120 mg; 21,4 %).

Tabla I.

Tabla II.

Ensayo de polimerización de tubulina

El ensayo de polimerización de tubulina utiliza tubulina neuronal y las mediciones se basan en el mejoramiento de la fluorescencia debido a la incorporación de un marcador fluorescente en los microtúbulos a medida que se produce la polimerización. El ensayo genera una curva de polimerización que representa las tres fases de formación de microtúbulos (nucleación, crecimiento y equilibrio). Los valores de CI50 para los compuestos sometidos a ensayo pueden generarse a partir de las curvas de polimerización observadas.

Procedimiento: todas las diluciones de los compuestos (en DMSO) se prepararon antes de las siguientes etapas. Se ajustó un lector de placas M2 de Molecular Devices a 37 0C. Una vez que la temperatura interna del lector de placas alcanzó 37 °C, se puso una placa de 96 pocillos (Corning Costar, en el n.° 3686) en el fluorímetro y se dejó calentar a 37 °C durante 30 minutos. Se resuspendió un total de 10 mg de tubulina porcina en 8 ml de tampón de polimerización [tampón 1 (PIPES 80 mM, pH 6,9, MgCl2 2,0 mM, EGTA 0,5 mM, GTP 1,0 mM y marcador fluorescente 10 pM) complementado con glicerol al 20 %] para generar 2,0 mg/ml de materia prima de tubulina y esto se mantuvo en hielo. Las soluciones madre de compuesto 50 x en DMSO al 100 % se añadieron a 1 pl/pocillo por duplicado en los pocillos de la placa de 96 pocillos a 37 °C y se dejaron recalentar durante 5 minutos a 37 °C. Durante esta incubación, la solución madre de 2,0 mg/ml de tubulina se puso en un canal de plástico desechable y se dejó calentar brevemente a temperatura ambiente. Para iniciar la reacción se añadieron a cada pocillo 50 pl/pocillo de tubulina 2,0 mg/ml en tampón de polimerización utilizando una pipeta multicanal, y las mediciones de fluorescencia se iniciaron inmediatamente.

Análisis de datos: los datos de fluorescencia obtenidos para los compuestos sometidos a ensayo se analizaron de la siguiente forma. La velocidad máxima (Vmáx) de la polimerización de tubulina se determinó utilizando una regresión lineal de los datos de fluorescencia promediados en cada punto temporal utilizando el soporte lógico GraphPad Prism 5.0. A continuación se normalizaron las determinaciones de Vmáx para cada compuesto en cada concentración con respecto a las reacciones que contenían DMSO (concentración final de 2 %), pero sin compuestos de ensayo. Esto convirtió los datos a % de actividad, que se refiere al porcentaje de la Vmáx de una reacción no inhibida. Seguidamente se representaron las curvas de respuesta a la concentración como % de la actividad en comparación con el Log10 de la concentración del compuesto en micromolar y se ajustaron mediante una regresión no lineal a una ecuación de dosis-respuesta sigmoide de 4 parámetros utilizando el soporte lógico GraphPad Prism 5.0 para determinar la CI50 para cada compuesto.

Los resultados de los compuestos seleccionados sometidos a ensayo se muestran en la Tabla III y corresponden a los compuestos identificados en las Tablas I y II, así como a dos compuestos comparativos, en concreto, vinblastina y vincristina.

Tabla III.

Protocolo de ensayo de viabilidad celular

Las células se tripsinizaron, contaron y resembraron en una placa de cultivo de tejidos de 384 pocillos a 1.000 células por pocillo en 25 ml de medio. Las células se incubaron a 37 0C en una atmósfera de CO2 al 5 % durante 24 horas. Los compuestos experimentales, inicialmente disueltos en DMSO y diluidos adicionalmente en medio, se añadieron a los pocillos y se incubaron durante 72 horas. La viabilidad celular se midió utilizando el sistema de ensayo de detección por luminiscencia ATPlite de 1 etapa (Perkin Elmer) como se describe en las instrucciones del kit de ensayo. Los resultados con los compuestos seleccionados se muestran en la Tabla IV.

Líneas de cultivo celular y medios: (1) las células A2780 se cultivaron en medio RPMI con FBS al 10 % y antibióticos al 1 %. Las células se dividieron, de forma típica, cada 3-5 días en una dilución 1:10; (2) las células PC3 se cultivaron en medio RPMI con FBS al 10 % y antibióticos al 1 %. Las células se dividieron, de forma típica, cada 3-5 días en una dilución 1:4; (3) las células MCF-7 se cultivaron en medio K-12F con FBS al 10 % y antibióticos al 1 %. Las células se dividieron, de forma típica, cada 3-5 días en una dilución 1:10.

Tabla IV.

Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto o una sal de la fórmula II

donde

X1 se selecciona de N y CR7;

X2 se selecciona de N y CR10;

R1 se selecciona de: -H, halógeno alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido;

R3 se selecciona de: -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -CN, -NO2, -OR, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRaRb, -NRcC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRcCO2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, arilo C6-10 no sustituido, heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido;

R4 se selecciona de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRAR , -Ora, -NRaRb, -S(O)2Ra, y heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona de: -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido -OR A

cada uno de R5, R6 R7 y R10 se selecciona independientemente de H, halógeno y alquilo C1-8 sustituido o no sustituido;

R11 se selecciona de -H, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, y -NRaRb;

cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de -H y halógeno;

cada uno de RA, RB y RC, cuando está presente, se selecciona independientemente de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido, alquenilo C2-8 no sustituido, alquinilo C2-8 no sustituido, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R”, -NR'''C(O)R', -NR"'C(O)NR'R", -NR'R”, -NR'''CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", y heterociclilo de 3 a 10 elementos no sustituido;

R', R" y R"' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 no sustituido, y cicloalquilo C3-6 no sustituido o R' y R" junto con los átomos que estos sustituyen, forman un anillo de 5, 6 o 7 elementos no sustituido;

siempre que cuando X1 sea N, X2 sea CH y cada uno de R1, R2, R3, R4, R8 R9 y R11 sea ^{hidrógêno, R5 y} J ^{R6 no}1 ^p1^uedaO^{n ser ambos Cl;}-( o O A C

siempre que cuando X y X sean ambos CH, al menos uno de R , R , R , R , R R6, R8, R9 y R11 no sea hidrógeno; y

siempre que cuando X1 sea CH, X2 sea C-Cl y R11 sea Cl u O-isopropilo, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 y R9 no sea hidrógeno;

en donde los sustituyentes para alquilo sustituido se seleccionan independientemente de amino, alquilamino, alcoxi, alquilsulfanilo, oxo (=O), halo, acilo, nitro, hidroxilo, ciano, carbociclilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilamino, heterocicliltio, tiona (=S) e imino;

en donde los sustituyentes para cicloalquilo sustituido se seleccionan independientemente de halógeno y alquilo C1-8 no sustituido;

en donde el arilo es un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno

y

en donde el heterociclilo es un anillo no aromático heterocíclico monocíclico o policíclico saturado o insaturado que comprende elementos de anillo de átomos de carbono y uno o más elementos de anillo de heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre, y nitrógeno; y en donde las sustituciones para el heterociclilo se seleccionan independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol y, alcoxi.
2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en donde cada uno de R1, R3 y R4 se selecciona independientemente de -H, halógeno alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRaRb OR , -NRARB, y heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona de -H, halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 no sustituido y -ORA.
3. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en donde al menos uno de R1, R3 y R4 es halógeno, alquilo C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-6 sustituido o no sustituido, -C(O)NRARB, - OR, -NRaRb, -S(O)2Ra o heterociclilo de 3 a 10 elementos sustituido o no sustituido.
4. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, en donde

R1 se selecciona de -H, cloro, trifluorometilo, ciclopropilo, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (4-metilpiperazin-1-il)etoxilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, ferc-butilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-il-amino, y -OH;

R2 se selecciona de -H, cloro y -OCH3;

R3 se selecciona de -H, cloro, ciclopropilo, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, -S(O)2-ciclopropilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (4-metilpiperazin-1-il)etoxilo, oxetan-3-ilo, ciclobutilo, fercbutilo, -S(O)2-ciclopropilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-3-il-amino, y -OH; y

R4 se selecciona de -H, cloro, trifluorometilo, y -OCH3;

en donde al menos uno de R1, R2, R3, y R4 no es -H.
5. El compuesto o la sal de la reivindicación 4, en donde al menos uno de R1 y R3 se selecciona de -S(O)2-ciclopropilo y 4-metil-piperazin-1 -ilo.
6. El compuesto o la sal de la reivindicación 5, en donde uno de R1 y R3 se selecciona de -S(O)2-ciclopropilo y 4-metil-piperazin-1-ilo y el otro de R1 y R3 se selecciona de -H, -Cl, -S(O)2-ciclopropilo, -NH-ciclopropilo, y ciclopropilo.
7. El compuesto o la sal de la reivindicación 6, en donde al menos uno de R1 y R3 es -S(O)2-ciclopropilo.
8. El compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde R1 es -S(O)2-ciclopropilo y R3 es -H.
9. El compuesto o la sal de la reivindicación 4, en donde al menos uno de R1 y R3 es -O-ciclopropilo y el otro de R1 y R3 es -H.
10. El compuesto o la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde X1 es C-H; X2 es N; R5, R6, R8, y R9 son -H; y R11 es -CH3.
11. El compuesto o la sal del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
12. El compuesto o la sal del mismo de la reivindicación 1, en donde el compuesto es
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente según la reivindicación 14, en donde el trastorno proliferativo es cáncer y se selecciona de cáncer adrenal, anal, de anemia aplásica, de conducto biliar, de vejiga, de hueso, de cerebro, de mama, de cuello uterino, del sistema nervioso central, de colon, de endometrio, esofágico, de la familia Ewing, ocular, de la vesícula biliar, carcinoide gastrointestinal, estroma gastrointestinal, sarcoma de Kaposi, de riñón, laríngeo, leucemia, de hígado, de pulmón, linfomas, mesotelioma maligno, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, de la cavidad nasal y el seno paranasal, nasofaríngeo, neuroblastoma, de la cavidad bucal y orofaríngeo, osteosarcoma, de ovario, pancreático, de hipófisis, de próstata, rectal, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, salivar, sarcoma, de piel, de intestino delgado, de estómago, de testículo, del timo, de tiroides, sarcoma de útero, vaginal, gástrico, y de tumor de Wilms.