BR112016019161B1

BR112016019161B1 - Amidas antimitóticas, composições farmacêuticas que as compreendem e uso das mesmas

Info

Publication number: BR112016019161B1
Application number: BR112016019161-7A
Authority: BR
Inventors: Adam Siddiqui-Jain
Original assignee: Frost Biologic, Inc
Priority date: 2014-02-21
Filing date: 2015-02-20
Publication date: 2022-12-20
Also published as: RU2016135555A; RU2016135555A3; RU2713179C2; US20170172984A1; WO2015127284A3; IL247293A0; CA2940237C; US20200397758A1; US11129813B2; CA2940237A1; AU2015218775C1; SG11201606869TA; IL247293B; KR20160116009A; MX2016010877A; ES2893374T3; WO2015127284A2; US20180325871A1; JP2017506267A; AU2015218775A1

Abstract

AMIDAS ANTIMITÓTICAS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS COMPREENDEM E USO DAS MESMAS. Novas heteroaril amidas antimitóticas e sais farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula I onde Ar, R5, R6, R8, R9, R11, X1, e X2 são conforme definidos neste documento, como compostos para o tratamento e prevenção de câncer e doenças e distúrbios proliferativos.

Description

Campo técnico da invenção

[001] A presente invenção refere-se a compostos químicos biologicamente ativos, a saber, amidas heteroarila para o tratamento de distúrbios proliferativos, tais como câncer.

Antecedentes

[002] O câncer é atualmente a segunda causa principal de morte nos Estados Unidos da América, União Europeia e Japão e representa um problema mundial crescente. De acordo com a organização mundial da saúde, as mortes anuais globais por câncer estão projetadas para alcançar 15 milhões em 2020.

[003] Os fármacos existentes para câncer buscam explorar diferenças intrínsecas entre as células cancerígenas e as células normais para erradicar seletivamente a população de células malignas, enquanto minimiza os efeitos sobre as células normais que podem levar a efeitos colaterais potencialmente prejudiciais. Enquanto as células normais são tipicamente quiescentes, a proliferação celular descontrolada é uma marca das células cancerígenas e esta característica de distinção fundamenta a eficácia das quimioterapias clinicamente mais usadas.

[004] Os compostos que atingem diretamente a divisão celular ou mitose estão entre os fármacos anticâncer mais bem-sucedidos e amplamente usados, tanto como parte dos regimes de fármaco combinatórios quanto terapias de agente único de primeira linha. Os agentes antimitóticos mais amplamente usados são os taxanos e alcaloides da vinca, produtos naturais derivados de planta, que respectivamente estabilizam e desestabilizam as redes de microtúbulo. Além desses compostos, outros derivados de produtos naturais foram recentemente aprovados para o tratamento de câncer, incluindo epotilona de estabilização de tubulina, Ixabepilona e Eribulina análoga de halicondrina-B de desestabilização de tubulina. A colchicina, outro produto natural inibidor de polimerização de tubulina é aprovado para outras indicações além de câncer.

[005] Os antimitóticos com base em produtos naturais enfrentam uma série de limitações intrínsecas que restringem severamente suas utilidades clínicas, incluindo dificuldade de síntese e/ou isolamento de recursos naturais, pouca solubilidade, baixa biodisponibilidade, toxicidades sistêmicas que incluem neurotoxicidade e o desenvolvimento de resistência ao fármaco. Todas ou algumas dessas limitações podem ser superadas pelo desenvolvimento de compostos sintéticos de moléculas pequenas que funcionam através de mecanismos antimitóticos.

[006] Consequentemente, há ainda uma grande necessidade de desenvolver novos agentes sintéticos antimitóticos de moléculas pequenas que podem superar as limitações dos produtos naturais existentes aprovados e ampliar o escopo e a eficácia desta classe de terapêuticos.

Sumário

[007] Compostos, sais, pró-fármacos e solvatos de fórmula I estão descritos,

em que o Ar, X1, X2, R5, R6, R8, R9, e R11 tem os s gn ca os oravan e definidos. Os compostos podem ser usados para o tratamento e prevenção de câncer e doenças e distúrbios proliferativos.

[008] Em algumas modalidades, Ar é uma fenila opcionalmente substituída ou anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído, cada tendo de 0 a 5 substituintes selecionados de halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, - NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, - S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; desde que, quando Ar for fenila, pelo menos uma ortossubstituição é -H; X1 é selecionado de N e CR7; X2 é selecionado de N e CR10; cada de R5, R6, R7, R10, e R11 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, - C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, - NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, - S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de H, halogênio, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, e - SRA; cada de RA, RB, e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, -OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, - C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, -NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”,- NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; R’, R”, e R”’ são cada independentemente -H, C1-4 alquila não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, ou R’ e R” junto com os átomos que eles substituem formam um anel de 5, 6, ou 7 membros substituído ou não substituído; desde que, quando X1 for N, X2 for CH, e Ar for fenila não substituída e cada de R8, R9, e R11 for hidrogênio, então R5 e R6 não pode ser Cl ou OCH3; desde que, quando X1 e X2 forem ambos CH e Ar for fenila não substituída, então pelo menos um de R5, R6, R8, R9, e R11 não é hidrogênio; desde que, quando X1 for CH, X2 for C-Cl, Ar for fenila não substituída, e R11 for Cl ou O-isopropila, então, pelo menos um de R5, R6, R8, e R9 não será hidrogênio; e desde que, quando Ar for 1H-pirazolo-1-ila, então Ar não será substituída por piridin-3-ila e trifluorometila.

[009] Em algumas modalidades, o composto é de fórmula II

[0010] onde X1 é selecionado de N e CR7; X2 é selecionado de N e CR10; cada de R1, R2, R3, e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, - AB C A C AB AB C A C A A OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , -NR S(O)2R , -SR , -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; cada de R5, R6, R7, R10, e R11 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, - OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de -H, halogênio, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, e -SRA; cada de RA, RB, e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, -OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, -NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”, -NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, - NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; R’, R”, e R”’ são cada independentemente hidrogênio, C1-4 alquila não substituída, e C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída ou R’ e R” junto com os átomos que eles substituem formam um anel de 5, 6, ou 7 membros substituído ou não substituído; desde que, quando X1 for N, X2 for CH, 1 2 3 4 8 9 11 5 6 e cada de R , R , R , R , R , R , e R for hidrogênio, então R e R não pode ser Cl ou OCH3; desde que, quando X1 e X2 forem ambos CH, então, pelo menos um de R1 2 3 4 5 6 8 9 11 1 , R , R , R , R , R , R , R , e R não é hidrogênio; e desde que, quando X for CH, X2 for C-Cl, e R11 for Cl ou O-isopropila, então, pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, e R9 não será hidrogênio.

[0011] Em algumas modalidades, cada de R1, R2, R3, e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, -C(O)NRARB, -ORA, - NRARB, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, cada de R1, R2, R3, e R4 é -H. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1, R2, R3, e R4 é halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, ou heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R1 é selecionado de -H, cloro, trifluorometila, ciclopropila, -(C=O)NHCH3, -OCH3, - O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, (4-metilpiperazin-1- il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2-ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-il-amino, e -OH; R2 é selecionado de -H, cloro, e - OCH3; R3 é selecionado de -H, cloro, ciclopropila, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O- ciclopropila, -NH-ciclopropila, -S(O)2-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, (4- metilpiperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-il-amino, e -OH; e R4 é selecionado de - H, cloro, trifluorometila, e -OCH3; em que pelo menos um de R1, R2, R3, e R4 não é -H.

[0012] Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é selecionado de -S(O)2-ciclopropila e 4-metil-piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, um de R1 e R3 é selecionado de -S(O)2-ciclopropila e 4-metil-piperazin-1-ila e o outro de R1 e R3 é selecionado de -H, -Cl, -S(O)2-ciclopropila, -NH-ciclopropila, e ciclopropila. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é -S(O)2- ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é -S(O)2-ciclopropila e R3 é -H. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é 4-metil-piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é -O-ciclopropila e o outro de R1 e R3 é - H. Em algumas modalidades, cada de R1 e R3 é selecionado de ciclopropila, -O- ciclopropila, -NH-ciclopropila, -S(O)2-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, piperazin-1-ila, e oxetan-3-ila.

[0013] Em algumas modalidades, o composto é de fórmula III

[0014] onde X1 é selecionado de N e CR7; X2 é selecionado de N e CR10; cada de D1, D2, D3, e D4 é selecionado de CR1, CR2, CR3, CR4, N, O, e S; B é selecionado de C e N; cada de R1, R2, R3, e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, - OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; cada de R5, R6, R7, R10, e R11 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de -H, halogênio, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, e -SRA; cada de RA, RB, e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, -OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, -NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”, -NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, - NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; R’, R”, e R”’ são cada independentemente selecionados de - H, C1-4 alquila não substituída, e C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída ou R’ e R” junto com os átomos que eles substituem formam um anel de 5, 6, ou 7 membros substituído ou não substituído; desde que, quando B e D1 são N, então D2 e D4 não podem ser C-piridin-3-ila ou C-trifluorometila.

[0015] Em algumas modalidades, B é C. Em algumas modalidades, cada de D1, D2, e D4 é CH e D3 é S. Em algumas modalidades, cada de D2, D3, e D4 é CH e D1 é S. Em algumas modalidades, cada de D1, D3, e D4 é CH e D2 é O. Em algumas modalidades, cada de D1, D2, e D3 é CH e D4 é O.

[0016] Em algumas modalidades, X1 é C-H. Em algumas modalidades, X1 é C-F. Em algumas modalidades, X2 é C-H. Em algumas modalidades, X2 é N. Em algumas modalidades, R5 e R6 são ambos -H. Em algumas modalidades, R5 é -CH3 e R6 é -H. Em algumas modalidades, cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de -H e halogênio. Em algumas modalidades, ambos de R8 e R9 é -H. Em algumas modalidades, R8 é flúor e R9 é -H. Em algumas modalidades, R11 é selecionado de -H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, e -NRARB. Em algumas modalidades, R11 é selecionado de -H, -CH3, e -NH2. Em algumas modalidades, R11 é -H. Em algumas modalidades, R11 é -CH3. Em algumas modalidades, R11 é -NH2. Em algumas modalidades, X1 é N e R7 é ausente.

[0017] Em um aspecto, uma composição farmacêutica tendo um composto de qualquer uma das fórmulas I - III ou qualquer um dos compostos descritos aqui e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0018] Em outro aspecto, um método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um paciente em necessidade do mesmo, inclui administrar um composto de qualquer uma das fórmulas I - II ou qualquer um dos compostos descritos aqui ou uma composição farmacêutica descrita neste documento ao paciente. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é câncer e é selecionado de cânceres adrenal, anal, anemia aplástica, ducto biliar, bexiga, ósseo, cérebro, mama, cervical, sistema nervoso central, cólon, endometrial, esofágico, família de Ewing, ocular, vesícula biliar, carcinoide gastrointestinal, estroma gastrointestinal, sarcoma de Kaposi, rim, laríngeo, leucemia, fígado, pulmão, linfomas, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, cavidade nasal e seio paranasal, nasofaríngeo, neuroblastoma, cavidade oral e orofaríngea, osteossarcoma, ovariano, pancreático, peniano, pituitário, próstata, retal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, salivar, sarcoma, pele, intestino delgado, estômago, testicular, timo, tireoide, sarcoma uterino, vaginal, e tumor de Wilms. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é um câncer gástrico. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é selecionado da doença de Castleman, doença trofoblástica gestacional, e doença de Hodgkin.

Descrição detalhada

[0019] Embora a terminologia usada neste pedido esteja de acordo com a técnica, as definições a seguir de certos termos são providas para garantir clareza.

[0020] Unidades, prefixos, e símbolos podem ser denotados na forma de SI aceito. As faixas numéricas recitadas aqui são inclusivas dos números definindo a faixa e incluem e suportam cada número inteiro dentro da faixa definida. A menos que observado de outra forma, os termos “um(a)” ou “uns(umas)” devem ser interpretados como significando “pelo menos um de.” Os títulos de seção usados aqui são para fins organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitando o objeto descrito. Todos os documentos, ou partes de documentos citados neste pedido, incluindo, entre outros, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, e tratados, estão expressamente incorporados por referência em sua totalidade para qualquer finalidade.

[0021] O termo “alquila” refere-se a um radical (grupo) hidrocarboneto cíclico ou de cadeia saturada, ramificada ou reta tendo de 1 a 16 átomos de carbono incluindo, entre outros, C1-C6 saturado, tais como: metila, etila, 1- propila e 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila, 1,1-dimetiletila, 1- pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2,2- dimetilpropila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4- metil-1-pentila, 3,3-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-2-butila, 2-etil-1-butila e similares. Os grupos alquila podem ser não substituídos ou substituídos. Exemplos de substituintes adequados incluem, entre outros, amino, alquilamino, alcóxi, alquilsulfanila, oxo (=O), halo, acila, nitro, hidroxila, ciano, arila, alquilarila, arilóxi, arilsulfanila, arilamino, carbociclila, carbociclilóxi, carbocicliltio, carbociclilamino, heterociclila, heterociclilóxi, heterociclilamino, heterocicliltio, tiona (=S), imino (=NR onde R pode ser H, alquila, acetila, ou aralquil) e similares.

[0022] Como usado aqui, “aralquila” refere-se a um grupo arila que é fixado a outra porção via um ligante de alquileno. Os grupos aralquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0023] Como usado aqui, “alcóxi” refere-se a um grupo OR, onde R é alquila (substituída ou não substituída) ou arila. O termo “alcóxi inferior” refere-se a grupos alcóxi tendo de um a seis átomos de carbono. Os grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0024] Como usado aqui, “alquileno” refere-se a um grupo alquila ou um grupo cicloalquila que tem dois pontos de fixação a duas porções (por exemplo, {-CH2-} e {-CH2CH2-} etc.) onde os parênteses indicam pontos de fixação. Os grupos alquileno podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0025] Como usado aqui, “anel aromático” ou “arila” significa um anel aromático monocíclico ou policíclico ou radical de anel compreendendo átomos de carbono e hidrogênio. Tipicamente, os grupos arila têm anéis de átomo de carbono de cerca de 6 a cerca de 14 membros. Exemplos de grupos arila adequados incluem, entre outros, fenila, antacenila, fluorenila, indenila, azulenila, e naftila, bem como porções carbocíclicas benzo-fundidas, tais como 5,6,7,8-tetra-hidronaftila. Um grupo arila pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes (incluindo, entre outros, alquila ou alquila substituída por um ou mais halo, tal como trifluorometila ou hidróxi), hidróxi, alcóxi, alquilsulfanila, ciano, halo, amino, tiol, tioéter, e nitro. Em certas modalidades, o grupo arila é um anel monocíclico, em que o anel compreende 6 átomos de carbono.

[0026] O termo “arilalquila” refere-se a alquila substituída por arila. A parte arila pode ser arila carbocíclica (também referida como carboarila), arila heterocíclica (também referida como heteroarila), ou biarila.

[0027] O termo “alquilsulfanila”, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila que é ligado a outra porção por meio de um átomo de enxofre divalente. Os grupos alquilsulfanila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0028] O termo “arilsulfanila”, como usado aqui, refere-se a um grupo arila que é ligado a outra porção por meio de um átomo de enxofre divalente. Os grupos arilsulfanila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0029] Como usado aqui, o termo “alquenila” significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo, tipicamente, de 2 a 10 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. As alquenilas representativas de cadeia reta e ramificada incluem vinila, alila, 1- butenila, 2-butenila, isobutilenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-metil-1-butenila, 1-metil-2-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 1- heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, 2-octenila, 3-octenila, 1- nonenila, 2-nonenila, 3-nonenila, 1-decenila, 2-decenila, 3-decenila e similares. Os grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de radicais dialquenila incluem, entre outros, propandieno (aleno), 1,3-butadieno, 1,3-pentadieno, 1,4-pentadieno, 2-metil- 1,3-butadieno (isopreno), 3-metil-1,2-butadieno, 1,3-hexadieno, 1,4-hexadieno, 1,5-hexadieno, 2,4-hexadieno, 2,3-dimetil-1,3-butadieno, 2-metil-1,3- pentadieno, 2-metil-1,4-pentadieno, 3-metil-1,4-pentadieno, 4-metil-1,3- pentadieno, 3-metil-1,3-pentadieno, e similares.

[0030] Como usado aqui, o termo “alquinila” significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo, tipicamente, de 2 a 10 átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. As alquinilas representativas de cadeia reta e ramificada incluem acetilenila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1-butinila, 4- pentinila,-1-hexinila, 2-hexinila, 5-hexinila, 1-heptinila, 2-heptinila, 6-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 3-octinila, 4-octinila, 7-octinila, 1-noninila, 2-noninila, 8- noninila, 1-decinila, 2-decinila, 5-decinila, 9-decinila e similares. Os grupos alquinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0031] Como usado aqui, “cicloalquila” significa um radical alquila mono ou policíclico tendo, tipicamente, de 3 a 14 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a quantidade de carbono no anel é de 3 a 6. As cicloalquilas representativas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, adamantila, decahidro-naftila, octa- hidropentaleno, biciclo[1,1.1]pentanila, e similares. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Substituintes adequados incluem halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, - NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, - S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros, onde RA, RB, e RC serão melhor definidos aqui.

[0032] Como usado aqui, o termo “cicloalquenila” significa um radical alquenila cíclico não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono no sistema cíclico e tendo, tipicamente, de 5 a 14 átomos de carbono. As cicloalquenilas representativas incluem ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptenila, ciclo-heptadienila, ciclo- heptatrienila, ciclo-octenila, ciclo-octadienila, ciclo-octatrienila, ciclo- octatetraenila, ciclone-nenila, ciclo-nonadienila, ciclodecenila, ciclodecadienila e similares. Os grupos cicloalquenila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0033] Como usado aqui, “éster” inclui tanto ROCO- (no caso de R=alquila, alcoxicarbonil-) e RCOO- (no caso de R=alquila, alquilcarbonilóxi-).

[0034] Como usado aqui, o termo “heterociclo” ou “heterociclila” significa um anel heterocíclico monocíclico ou policíclico (tendo, tipicamente, 3 a 10 membros) que é tanto um anel saturado ou um anel não aromático não saturado. Um heterociclo de 3 membros pode conter de 1 a 3 heteroátomos, e um heterociclo de 4 a 14 membros pode conter de 1 a cerca de 8 heteroátomos. Cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, que pode ser quaternizado, oxigênio, e enxofre, incluindo sulfóxido e sulfona. O heterociclo pode ser fixado via qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Os heterociclos representativos incluem morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 4H-piranila, tetra- hidropirindinila, tetra-hidropirimidinila, tetra-hidrotiofenila, tetra- hidrotiopiranila, e similares. Além disso, a heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes (incluindo, sem limitação, halo, alquila, haloalquila, arila, hidroxila, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, e alcóxi). Apenas os isômeros estáveis de tais grupos heterocíclicos substituídos são contemplados nesta definição.

[0035] Como usado aqui, o termo “heteroaromático” ou “heteroarila” significa um anel heteroaromático monocíclico ou policíclico (ou radical do mesmo) compreendendo membros do anel de átomo de carbono e um ou mais membros do anel heteroátomo (tal como, por exemplo, oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Tipicamente, o anel heteroaromático tem de 5 a cerca de 14 membros do anel em cujo, pelo menos, 1 membro do anel é um heteroátomo selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em outra modalidade, o anel heteroaromático é um anel de 5 ou 6 membros e pode conter de 1 a cerca de 4 heteroátomos. Em outra modalidade, o sistema do anel heteroaromático tem um anel de 7 a 14 membros e pode conter de 1 a cerca de 7 heteroátomos. As heteroarilas representativas incluem piridila, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, indolizinila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, triazolila, piridinila, tiadiazolila, pirazinila, quinolila, isoquniolila, indazolila, benzoxazolila, benzofurila, benzotiazolila, indolizinila, imidazopiridinila, isotiazolila, tetrazolila, benzo[1,3]dioxolila, 2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxadiazolila, indolila, tetra-hidroindolila, azaindolila, imidazopiridila, qunizaolinila, purinila, pirrolo[2,3]pirimidila, pirazolo[3,4]pirimidila ou benzo(b)tienila e similares. Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes tipo heterociclo.

[0036] Um grupo heteroaralquila refere-se a um grupo heteroarila que é fixado a outra porção via um ligante de alquileno. Os grupos heteroaralquila podem ser substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes.

[0037] O termo “heteroalquila”, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila que tem um ou mais carbonos na cadeia alquila substituída por um -O-, - S- ou -NR-, em que Ré H ou uma alquila inferior. Os grupos heteroalquila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0038] Como usado aqui, o termo “halogênio” ou “halo” significa -F, -Cl, - Br ou -I.

[0039] Como usado aqui, o termo “haloalquila” significa um grupo alquila em que um ou mais -H é substituído por um grupo halo. Exemplos de grupos haloalquila incluem -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, - CH2ICH3, e similares.

[0040] Como usado aqui, o termo “haloalcóxi” significa um grupo alcóxi em que um ou mais -H é substituído por um grupo halo. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem -OCF3 e -OCHF2.

[0041] O termo “alquilamino”, como usado aqui, refere-se a um grupo amino em que um átomo de hidrogênio fixado ao nitrogênio foi substituído por um grupo alquila. O termo “dialquilamino”, como usado aqui, refere-se a um grupo amino em que dois átomos de hidrogênio fixados ao nitrogênio foram substituídos por grupos alquila, em que os grupos alquila podem ser iguais ou diferentes. Os grupos alquilamino e os grupos dialquilamino podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.

[0042] O termo “fundido” quando usado com arila ou heterociclo refere- se ao grupo arila ou heterociclo compartilhando uma ligação comum com outro grupo cíclico, tal como um anel fenila.

[0043] O termo “câncer” refere-se a doenças patológicas associadas ao crescimento de células transformadas, e inclui a progressão patológica da doença. Assim, o termo inclui cânceres de todos os estágios e de toda origem celular. As células cancerígenas têm a capacidade de crescimento autônomo (um estado anormal ou condição caracterizada por proliferar rapidamente o crescimento celular). O termo destina-se a incluir todos os tipos de crescimento cancerígeno ou processos oncogênicos, tecidos metastáticos ou células, tecidos ou órgãos transformados malignamente, independentemente do tipo histopatológico, ou estágio de invasividade. Exemplos de cânceres incluem, entre outros, carcinoma e sarcoma, tal como leucemia, sarcomas, osteossarcoma, linfomas, melanoma, câncer de ovário, câncer de pele, câncer testicular, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer renal, câncer de mama, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço, câncer cerebral, câncer de esôfago, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, câncer de pulmão, câncer de brônquios, câncer endometrial, câncer nasofaringeal, câncer cervical ou hepático, ou câncer de local primário desconhecido. Em adição, o câncer pode ser associado a um fenótipo de resistência a fármaco.

[0044] Como usado aqui, um “paciente” refere-se a alguém em necessidade de tratamento para doenças e condições afetado pela transição epitélio-mesenquimal modulante ou que esteja infectado por uma ou mais doenças ou condições descritas aqui ou esteja em risco reconhecido de desenvolver uma ou mais das doenças ou condições descritas neste documento, conforme diagnosticado por um médico especialista ou clínico. A identificação destes pacientes em necessidade de tratamento para as condições identificadas neste documento, está dentro da capacidade e conhecimento de alguém versado na técnica. Um clínico versado na técnica pode prontamente identificar, pelo uso de testes clínicos, exame físico e histórico médico/familiar, tais pacientes que precisam de tal tratamento. Um paciente inclui um animal de sangue quente, tal como um mamífero que esteja precisando de atividade de proteína quinase modulada. Entende-se que porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratos, camundongos, cavalos, gado, ovelhas e seres humanos são exemplos de animais dentro do escopo do significado do termo.

[0045] Os termos “tratamento”, “tratando” e “tratar”, como usados aqui, incluem seus significados aceitos, ou seja, a administração e cuidado de um paciente com o objetivo de prevenir, reduzir o risco de inocorrência ou desenvolvimento de uma determinada condição ou doença, proibindo, restringindo, aliviando, atenuando, retardando, interrompendo, atrasando, ou revertendo a progressão ou gravidade, e mantendo controlada e/ou tratando as características existentes de uma doença, distúrbio, ou condição patológica descrita neste documento, incluindo a atenuação ou alívio dos sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio ou condição. Os métodos presentes incluem tanto tratamento médico terapêutico e/ou profilático, conforme apropriado.

[0046] Os termos “hidroxila” e “hidróxi” referem-se a um grupo OH.

[0047] Nas estruturas químicas onde uma ligação dupla carbono-carbono existe (por exemplo, olefinas), a ligação dupla pode ser trans (E), ou cis (Z).

[0048] Embora um substituinte específico, tal como um substituinte alquila, ocorra diversas vezes em uma determinada estrutura ou porção, a identidade do substituinte é independente em cada caso e pode ser igual ou diferente de outras ocorrências de tal substituinte na estrutura ou porção.

[0049] Os compostos descritos aqui estão definidos por suas estruturas químicas e/ou nomes químicos. Quando um composto é referido tanto pela estrutura química e o nome químico, e a estrutura química e o nome químico conflitarem, a estrutura química determina a identidade do composto.

[0050] Substituintes adequados para grupos alquila, alcóxi, alquilsulfanila, alquilamino, dialquilamino, alquileno, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila incluem qualquer substituinte que formará um composto estável. Exemplos de substituintes para uma alquila, alcóxi, alquilsulfanila, alquilamino, dialquilamino, alquileno, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, aralquila, heteroarila, e heteroaralquila incluem: uma alquila, um alcóxi, uma alquilsulfanila, um alquilamino, um dialquilamino, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila, uma arila, uma heteroarila, uma aralquila, uma heteraralquila, uma haloalquila, -C(O)NR’R’’, - NR’’’C(O)R’’’’, halo, -OR’’’, ciano, nitro, haloalcóxi, -C(O)R’’’, -NR’R’’, -SR’’’, - C(O)OR’’’, -OC(O)R’’’, -NR’’’C(O)NR’R’’, -OC(O)NR’R’’, -NR’’’C(O)OR’’’’, -S(O)pR’’’, ou -S(O)pNR’R’’, em que R’ e R’’ para cada ocorrência são, independentemente, H, uma alquila, uma cicloalquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila, uma arila, uma heteroarila, uma aralquila, ou uma heteraralquila; ou R’e R’’ tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão fixados é uma heterociclila ou uma heteroarila; e R’’’ e R’’’’ para cada ocorrência são, independentemente, H, uma alquila, uma cicloalquila, uma alquenila, uma alquinila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila, uma arila, uma heteroarila, uma aralquila, ou uma heteraralquila;

[0051] Em adição, alquila, cicloalquila, alquileno, uma heterociclila, e qualquer parte saturada dos grupos alquenila, cicloalquenila, alquinila, aralquila, e heteroaralquila, pode ser substituída por =O, =S, =N-R (onde R é -H, uma alquila, acetila, ou aralquila).

[0052] Quando um grupo heterociclila, heteroarila, ou heteroaralquila contém um átomo de nitrogênio, ele pode ser substituído ou não substituído. Quando um átomo de nitrogênio no anel aromático de um grupo heteroarila tem um substituinte o nitrogênio pode ser um nitrogênio quaternário.

[0053] Escolhas e combinações de substituintes e variáveis previstas pela presente invenção são apenas as que resultam na formação de compostos estáveis. O termo “estável”, como usado aqui, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir fabricação e que mantém a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os fins detalhados neste documento (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo). Tipicamente, tais compostos são estáveis a uma temperatura de 40° C ou menos, na ausência de umidade excessiva, por pelo menos uma semana. Tais escolhas e combinações ficarão aparentes aos versados na técnica e podem ser determinadas sem experimentação excessiva.

[0054] Salvo indicado o contrário, os compostos da invenção contendo grupos funcionais reativos (tais como, sem limitação, porções de carbóxi, hidróxi, e amino) também incluem derivados protegidos dos mesmos. “Derivados protegidos” são aqueles compostos em que um local ou locais reativos são bloqueados com um ou mais grupos de proteção. Os grupos de proteção adequados para as porções de carbóxi incluem benzila, terc-butila, e similares. Os grupos de proteção adequados para os grupos amino e amido incluem acetila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares. Os grupos de proteção adequados para hidróxi incluem benzila, trimetilsilila (TMS) e similares. Outros grupos de proteção adequados são bem-conhecidos por aqueles versados a técnica e incluem aqueles descobertos em T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981, todos os ensinamentos estão incorporados aqui por referência.

[0055] Como usado neste documento e salvo indicado em contrário, o termo “pró-fármaco” significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar ou do contrário reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para prover um composto, salvo conforme descrito aqui. Os pró-fármacos só podem se tornar ativos mediante reação sob condições biológicas, mas eles podem ter atividade em suas formas não reagidas. Exemplos de pró-fármacos contemplados nesta invenção incluem, entre outros, análogos ou derivados de compostos de qualquer uma das fórmulas I - III, ou de Tabela 1 que compreendem porções bio-hidrolizáveis, tais como amidas bio-hidrolizáveis, ésteres bio-hidrolizáveis, carbamatos bio-hidrolizáveis, carbonatos bio- hidrolizáveis, ureídos bio-hidrolizáveis e análogos de fosfato bio-hidrolizáveis. Outros exemplos de pró-fármacos incluem derivados de compostos de qualquer uma das fórmulas I - III ou de Tabela 1 que compreendem porções —NO, —NO2, —ONO, ou —ONO2. Os pró-fármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem-conhecidos, tais como aqueles descritos por 1 Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed), todos os ensinamentos estão incorporados aqui por referência.

[0056] Como usado aqui e salvo indicado em contrário, os termos “amida bio-hidrolizável”, “éster bio-hidrolizável”, “carbamato bio-hidrolizável”, “carbonato bio-hidrolizável”, “ureído bio-hidrolizável” e “análogo de fosfato bio- hidrolizável” significam uma amida, éster, carbamato, carbonato, ureído ou análogo de fosfato, respectivamente, que: 1) não destrói a atividade biológica do composto e confere a esse composto propriedades vantajosas in vivo, tais como absorção, duração de ação, ou início de ação; ou 2) é biologicamente inativo mas é convertido in vivo ao composto biologicamente ativo. Exemplos de amidas bio-hidrolizáveis incluem, entre outros, alquilamidas inferiores, amidas a-aminoácidas, alcoxiacil amidas, e alquilaminoalquilcarbonil amidas. Exemplos de ésteres bio-hidrolizáveis incluem, entre outros, alquil ésteres inferiores, alcoxiacilóxi ésteres, alquil acilamino alquil ésteres, e colina ésteres. Exemplos de carbamatos bio-hidrolizáveis incluem, entre outros, alquilaminas inferiores, etilenodiaminas substituídas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas e heteroaromáticas, e poliéter aminas.

[0057] Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável”, é um sal formado de um grupo ácido e básico de um dos compostos de qualquer uma das fórmulas I - III ou da Tabela 1. Sais ilustrativos incluem, entre outros, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato, e pamoato (ou seja, 1,1‘-metileno-bis-(2-hidróxi-3- naftoato)). O termo “sal farmaceuticamente aceitável” também se refere a um sal preparado de um composto de qualquer uma das fórmulas I - III ou da Tabela 1 tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional ácido carboxílico, e uma base orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável. As bases adequadas incluem, entre outras, hidróxidos de metais alcalinos tais como sódio, potássio, e lítio; hidróxidos de metal alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia e aminas orgânicas, tais como mono, di ou trialquilaminas não substituídas ou substituídas por hidróxi; diciclo-hexilamina; tributil amina; piridina; N-metila, N- etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis, ou tris-(2-hidróxi-alquilaminas inferiores), tais como mono, bis, ou tris-(2-hidroxietil)-amina, 2-hidróxi-terc- butilamina, ou tris-(hidroximetil)metil-amina, N,N,-di-alquil inferior-N- (hidroxialquil inferior)-aminas, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e aminoácidos tais como arginina, lisina, e similares. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” também se refere a um sal preparado de um composto de qualquer uma das fórmulas I - III ou da Tabela 1 tendo um grupo funcional básico, tal como um grupo funcional amino, e um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. Os ácidos adequados incluem, entre outros, sulfato de hidrogênio, ácido cítrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido lático, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucarônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico.

[0058] Como usado aqui, o termo “solvato farmaceuticamente aceitável” é um solvato formado da associação de uma ou mais moléculas de solvente com uma ou mais moléculas de um composto de qualquer uma das fórmulas I - III ou da Tabela 1. O termo solvato inclui hidratos (por exemplo, hemi-hidrato, mono- hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato, e similares).

[0059] Como usado aqui, um “distúrbio proliferativo” ou um “distúrbio hiperproliferativo” e outros termos equivalentes significam uma doença ou condição médica envolvendo o crescimento patológico de células. Os distúrbios proliferativos incluem câncer, proliferação de célula do músculo liso, esclerose sistêmica, cirrose do fígado, síndrome da angústia respiratória de adulto, cardiomiopatia idiopática, lúpus eritematoso, retinopatia (por exemplo, retinopatia diabética ou outras retinopatias), neovascularização coroidal (por exemplo, degeneração macular), hiperplasia cardíaca, distúrbios associados ao sistema reprodutivo, tal como hiperplasia prostática benigna e cistos de ovário, fibrose pulmonar, endometriose, fibromatose, hamartomas, linfangiomatose, sarcoidose, e tumores desmoides.

[0060] A proliferação de célula do músculo liso inclui hiperproliferação de células na vasculatura, por exemplo, hiperplasia íntima de célula do músculo liso, restenose e oclusão vascular, particularmente estenose após lesão vascular mediada biológica e mecanicamente, por exemplo, lesão vascular associada com angioplastia. Além disso, a hiperplasia íntima de célula do músculo liso pode incluir hiperplasia no músculo liso em vez de vasculatura, por exemplo, bloqueio do duto biliar, vias aéreas bronquiais do pulmão em pacientes com asma, nos rins dos pacientes com fibrose intersticial renal, e similares.

[0061] Os distúrbios proliferativos não cancerígenos também incluem hiperproliferação de células na pele, tais como psoríase e suas formas clínicas variadas, síndrome de Reiter, pitiríase rubra pilar, e variantes hiperproliferativas de distúrbios de queratinização (por exemplo, queratose actínica, queratose senil), esclerodermia, e similares.

[0062] Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo é câncer. Os cânceres que podem ser tratados ou prevenidos pelos métodos descritos neste documento incluem, entre outros, sarcomas e carcinomas humanos, por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de células sudoríparas, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de células pequenas, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma; leucemias, por exemplo, leucemia linfocítica aguda e leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica e eritroleucemia); leucemia crônica (leucemia mielocítica crônica (granulocítica) e leucemia linfocítica crônica); e policitemia vera, linfoma (doença de Hodgkin e doença não de Hodgkin), mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrobm, e doença de cadeia pesada.

Compostos antiproliferativos

[0063] A presente descrição aborda uma necessidade para agentes antimitóticos antiproliferativos eficazes para tratar diretamente cânceres ou melhorar a eficácia de outros tratamentos de câncer. A descrição refere-se a compostos e composições farmacêuticas que são úteis para tratar ou prevenir distúrbios proliferativos, tais como câncer.

[0064] Em uma modalidade, os compostos de fórmula I são descritos

que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e pró-fármacos, onde Ar é uma fenila opcionalmente substituída ou anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído, cada tendo de 0 a 5 substituintes selecionados de halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-C6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, - CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, - NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros; desde que, quando Ar for fenila, pelo menos uma ortossubstituição é H.

[0065] X1 é selecionado de N e CR7, e X2 é selecionado de N e CR10.

[0066] Cada de R5, R6, R7, R10, e R11 é independentemente selecionado de - H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-8 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0067] Cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de H, halogênio, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, e -SRA.

[0068] Cada de RA, RB, e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, - OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, - NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”, -NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, - NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0069] Cada de R’, R”, e R”’ são independentemente hidrogênio, C1-4 alquila não substituída, e C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, ou R’ e R” juntos com os átomos que eles substituem formam um anel substituído ou não substituído de 5, 6, ou 7 membros.

[0070] Nos compostos de Fórmula I, as exclusões a seguir podem ser aplicadas: (1) quando X1 for N, X2 for CH, e Ar for fenila não substituída e cada de R8, R9, e R11 for hidrogênio, então R5 e R6 não pode ser Cl ou OCH3; (2) quando X1 e X2 forem ambos CH e Ar for fenila não substituída, então, pelo menos um de R5, R6, R8, R9, e R11 não é hidrogênio; (3) quando X1 for CH, X2 for C-Cl, Ar for fenila não substituída, e R11 for Cl ou O-isopropila, então, pelo menos um de R5, R6, R8, e R9 não é hidrogênio; (4) quando Ar for N-(5-(3-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il), X1 for CH, e cada de R5, R6, R7, R8, R9, e R11 não é hidrogênio; (5) quando Ar for N-(5-(3-(piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il), X1 e X2 forem CH, e cada de R5, R6, R8 e R9 for H, então R11 não é -OCH2CF3, 2- (pirrolidin-1-il)etóxi, 2-morfolinoetóxi, ou ciano;

[0071] ou alternativamente a (4) e (5) acima, quando Ar for 1H-pirazolo-1- ila, então Ar não é substituído por piridin-3-il e trifluorometila;

[0072] ou alternativamente a todos de (1)-(5) acima, um ou mais dos seguintes compostos podem ser excluídos:

[0073] Em outra modalidade, os compostos de fórmula II são descritos

que incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e pró-fármacos, onde X1 é selecionado de N e CR7, e X2 é selecionado de N e CR10.

[0074] Cada de R1, R2, R3, e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, - OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA,-S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0075] Cada de R5, R6, R7, R10, e R11 é independentemente selecionado de - H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, - C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, - NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, - S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0076] Cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de -H, halogênio, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, e -SRA.

[0077] Cada de RA, RB, e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, - OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, - NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”, -NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, - NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0078] R’, R”, e R”’ são cada independentemente hidrogênio, C1-4 alquila não substituída, e C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, ou R’ e R” juntos com os átomos que eles substituem formam um anel substituído ou não substituído de 5, 6, ou 7 membros.

[0079] Nos compostos de Fórmula II, as exclusões a seguir podem ser aplicadas: 1 2 1 2 3 4 8 9 11 (1) quando X for N, X for CH, e cada de R , R , R , R , R , R , e R for hidrogênio, então R5 e R6 não podem ser Cl ou OCH3; (2) quando X1 e X2 forem ambos CH, então, pelo menos um de R1, R2, R3 4 5 6 8 9 11 , R , R , R , R , R , e R não é hidrogênio; (3) quando X1 for CH, X2 for C-Cl, e R11 for Cl ou O-isopropila, então, pelo 1234568 9 menos um de R , R , R , R , R , R , R , e R não é hidrogênio;

[0080] ou alternativamente a (1)-(3) acima, qualquer um ou mais dos compostos identificados como exceções potenciais à fórmula I acima.

[0081] Em outra modalidade, os compostos de fórmula III são descritos

[0082] Cada de D1, D2, D3, e D4 é selecionado de CR1, CR2, CR3, CR4, N, O, e S. B é selecionado de C e N.

[0083] Cada de R1, R2, R3, e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, - OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0084] Cada de R5, R6, R7, R10, e R11 é independentemente selecionado de - H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, - C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, - NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, - S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0085] Cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de H, halogênio, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, e -SRA.

[0086] Cada de RA, RB, e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, - OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, -C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, - NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”, -NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, - NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[0087] R’, R”, e R”’ são cada independentemente hidrogênio, C1-4 alquila não substituída, e C1-6 cicloalquila substituída ou não substituída ou R’ e R” juntos com os átomos que eles substituem formam um anel substituído ou não substituído de 5, 6, ou 7 membros.

[0088] Nos compostos de Fórmula III, as exclusões a seguir podem ser aplicadas: (1) quando B e D1 forem N, D2 for C-3-piridila, D3 for CH, e D4 for C(CF3), X1 for CH, e cada de R5, R6, R8, R9, R11 forem H, então X2 não é N; e (2) quando B e D1 forem N, D2 for C-3-piridila, D3 for CH, e D4 for C(CF3), X1 e X2 forem CH, e cada de R2, R3, R6, R7 forem H, então R5 não é OCH2CF3, 2- (pirrolidin-1-il)etóxi, 2-morfolinoetóxi, ou ciano;

[0089] ou alternativamente a (1) e (2) acima, quando B e D1 forem N, então D2 e D4 não podem ser C-piridin-3-ila ou C-trifluorometila;

[0090] ou alternativamente a (1) e (2) acima, qualquer um ou mais dos compostos identificados acima com relação à fórmula I acima.

[0091] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas I-III, X1 é CR7. Em algumas modalidades, X1 é C-H. Em alguma modalidade, X1 é N. Em algumas modalidades, X1 é C-F. Em algumas modalidades, X2 é CR10. Em algumas modalidades, X2 é C-H. Em alguma modalidade, X2 é N. Em algumas modalidades, X1 é CR7 e X2 é CR10. Em algumas modalidades, X1 e X2 são ambos C-H. Em algumas modalidades, X1 e X2 são ambos N. Em algumas modalidades, X1 é CR7 e X2 é N. Em algumas modalidades, X1 é N e X2 é CR10. Em algumas modalidades, X1 é CH e X2 é N. Em algumas modalidades, X1 é C-H e X2 é N. Em algumas modalidades, X1 é C-F e X2 é N. Em algumas modalidades, X1 é N e R7 está ausente.

[0092] Em algumas modalidades dos compostos representados pela fórmula III, B é C. Em algumas modalidades, B é N.

[0093] Em algumas modalidades dos compostos representados pela fórmula III, D1 é CR1. Em algumas modalidades, D1 é N. Em algumas modalidades, D1 é O. Em algumas modalidades, D1 é S.

[0094] Em algumas modalidades dos compostos representados pela fórmula III, D2 é CR2. Em algumas modalidades, D2 é N. Em algumas modalidades, D2 é O. Em algumas modalidades, D2 é S.

[0095] Em algumas modalidades dos compostos representados pela fórmula III, D3 é CR3. Em algumas modalidades, D3 é N. Em algumas modalidades, D3 é O. Em algumas modalidades, D3 é S.

[0096] Em algumas modalidades dos compostos representados pela fórmula III, D4 é CR4. Em algumas modalidades, D4 é N. Em algumas modalidades, D4 é O. Em algumas modalidades, D4 é S.

[0097] Em algumas modalidades dos compostos representados pela fórmula III, cada de D1, D2, e D4 é CH e D3 é S. Em algumas modalidades, cada de D2, D3, e D4 é CH e D1 é S. Em algumas modalidades, cada de D1, D3, e D4 é CH e D2 é O. Em algumas modalidades, cada de D1, D2, e D3 é CH e D4 é O.

[0098] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R1 é H. Em algumas modalidades, R1 é halogênio. Em algumas modalidades, R1 é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C1-8 alquila não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C18 alquila substituída. Em algumas modalidades, R1 é cicloalquila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, R1 é C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C2-8 alquenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C2-8 alquenila não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C2-8 alquenila substituída. Em algumas modalidades, R1 é C2-8 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C2-8 alquinila não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C2-8 alquinila substituída. Em algumas modalidades, R1 é -CN. Em algumas modalidades, R1 é - NO2. Em algumas modalidades, R1 é -C(O)RA. Em algumas modalidades, R1 é - CO2RA. Em algumas modalidades, R1 é -C(O)NRARB. Em algumas modalidades, R1 é -ORA. Em algumas modalidades, R1 é -OC(O)RA. Em algumas modalidades, R1 é -OC(O)NRARB. Em algumas modalidades, R1 é -NRCC(O)RA. Em algumas modalidades, R1 é -RCC(O) NRARB. Em algumas modalidades, R1 é -NRARB. Em algumas modalidades, R1 é -NRCCO2RA. Em algumas modalidades, R1 é - NRCS(O)2RA. Em algumas modalidades, R1 é -SRA. Em algumas modalidades, R1 é -S(O)RA. Em algumas modalidades, R1 é -S(O)2RA. Em algumas modalidades, R1 é -S(O)2NRARB. Em algumas modalidades, R1 é C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é C6-10 arila substituída. Em algumas modalidades, R1 é C6-10 arila não substituída. Em algumas modalidades, R1 é heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R1 é heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R1 é heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R1 é heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R1 é heterociclila substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R1 é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros.

[0099] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R1 é selecionado de: -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, -C(O)NRARB, -ORA, - NRARB, -S(O)2RA, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[00100] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R1 é selecionado de: -H, cloro, trifluorometila, ciclopropila, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, 4- metilpiperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazinil-1-ila, pirrolidini-3-il-amino, e -OH. Em algumas modalidades, R1 é -H. Em algumas modalidades, R1 é cloro. Em algumas modalidades, R1 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é -(C=O)NHCH3. Em algumas modalidades, R1 é - OCH3. Em algumas modalidades, R1 é -O-ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é -NH-ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é 4-metil-piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, R1 é 4-metilpiperazin-1-il)etoxila. Em algumas modalidades, R1 é fenila. Em algumas modalidades, R1 é oxetan-3-ila. Em algumas modalidades, R1 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R1 é terc-butila. Em algumas modalidades, R1 é -S(O)2-ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é piperazinil-1-ila. Em algumas modalidades, R1 é pirrolidini-3-il-amino. Em algumas modalidades, R1 é -OH.

[00101] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R2 é -H. Em algumas modalidades, R2 é halogênio. Em algumas modalidades, R2 é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R2 é cicloalquila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, R2 é C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C1-8 alquila não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C18 alquila substituída. Em algumas modalidades, R2 é C2-8 alquenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C2-8 alquenila não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C2-8 alquenila substituída. Em algumas modalidades, R2 é C2-8 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C2-8 alquinila não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C2-8 alquinila substituída. Em algumas modalidades, R2 é -CN. Em algumas modalidades, R2 é - NO2. Em algumas modalidades, R2 é -C(O)RA. Em algumas modalidades, R2 é - CO2RA. Em algumas modalidades, R2 é -C(O)NRARB. Em algumas modalidades, R2 é -ORA. Em algumas modalidades, R2 é -OC(O)RA. Em algumas modalidades, R2 é -OC(O)NRARB. Em algumas modalidades, R2 é -NRCC(O)RA. Em algumas modalidades, R2 é -RCC(O) NRARB. Em algumas modalidades, R2 é -NRARB. Em algumas modalidades, R2 é -NRCCO2RA. Em algumas modalidades, R2 é - NRCS(O)2RA. Em algumas modalidades, R2 é -SRA. Em algumas modalidades, R2 é -S(O)RA. Em algumas modalidades, R2 é -S(O)2RA. Em algumas modalidades, R2 é -S(O)2NRARB. Em algumas modalidades, R2 é C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R2 é C6-10 arila substituída. Em algumas modalidades, R2 é C6-10 arila não substituída. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R2 é heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R2 é heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R2 é heterociclila substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R2 é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros.

[00102] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R2 é selecionado de: -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, -C(O)NRARB, - ORA, -NRARB, -S(O)2RA, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[00103] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R2 é selecionado de: -H, cloro, trifluorometila, ciclopropila, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, 4- metilpiperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazinil-1-ila, pirrolidini-3-il-amino, e -OH. Em algumas modalidades, R2 é -H. Em algumas modalidades, R2 é cloro. Em algumas modalidades, R2 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R2 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é -(C=O)NHCH3. Em algumas modalidades, R2 é - OCH3. Em algumas modalidades, R2 é -O-ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é -NH-ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é 4-metil-piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, R2 é 4-metilpiperazin-1-il)etoxila. Em algumas modalidades, R2 é fenila. Em algumas modalidades, R2 é oxetan-3-ila. Em algumas modalidades, R2 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R2 é terc-butila. Em algumas modalidades, R2 é cloro ou -OCH3. Em algumas modalidades, R2 é - S(O)2-ciclopropila. Em algumas modalidades, R2 é piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, R2 é pirrolidin-3-il-amino. Em algumas modalidades, R2 é -OH.

[00104] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R3 é H. Em algumas modalidades, R3 é halogênio. Em algumas modalidades, R3 é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C1-8 alquila não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C1-8 alquila substituída. Em algumas modalidades, R3 é cicloalquila. Em algumas modalidades, R3 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, R3 é C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquenila não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquenila substituída. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquinila não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C2-8 alquinila substituída. Em algumas modalidades, R3 é -CN. Em algumas modalidades, R3 é - NO2. Em algumas modalidades, R3 é -C(O)RA. Em algumas modalidades, R3 é - CO2RA. Em algumas modalidades, R3 é -C(O)NRARB. Em algumas modalidades, R3 é -ORA. Em algumas modalidades, R3 é -OC(O)RA. Em algumas modalidades, R3 é -OC(O)NRARB. Em algumas modalidades, R3 é -NRCC(O)RA. Em algumas modalidades, R3 é -RCC(O)NRARB. Em algumas modalidades, R3 é -NRARB. Em algumas modalidades, R3 é -NRCCO2RA. Em algumas modalidades, R3 é - NRCS(O)2RA. Em algumas modalidades, R3 é -SRA. Em algumas modalidades, R3 é -S(O)RA. Em algumas modalidades, R3 é -S(O)2RA. Em algumas modalidades, R3 é -S(O)2NRARB. Em algumas modalidades, R3 é C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R3 é C6-10 arila substituída. Em algumas modalidades, R3 é C6-10 arila não substituída. Em algumas modalidades, R3 é heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R3 é heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R3 é heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R3 é heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R3 é heterociclila substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R3 é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros.

[00105] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R3 é selecionado de: -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, -C(O)NRARB, - ORA, -NRARB, -S(O)2RA, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[00106] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R3 é selecionado de: -H, cloro, trifluorometila, ciclopropila, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, 4- metil-piperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-ila, e -OH. Em algumas modalidades, R3 é cloro. Em algumas modalidades, R3 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é -(C=O)NHCH3. Em algumas modalidades, R3 é -OCH3. Em algumas modalidades, R3 é -O-ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é -NH-ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é 4-metil-piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, R3 é 4- metilpiperazin-1-il)etoxila. Em algumas modalidades, R3 é fenila. Em algumas modalidades, R3 é oxetan-3-ila. Em algumas modalidades, R3 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R3 é terc-butila. Em algumas modalidades, R3 é -S(O)2- ciclopropila. Em algumas modalidades, R3 é piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, R3 é pirrolidin-3-ila. Em algumas modalidades, R3 é -OH.

[00107] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R4 é H. Em algumas modalidades, R4 é halogênio. Em algumas modalidades, R4 é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C1-8 alquila não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C1-8 alquila substituída. Em algumas modalidades, R4 é cicloalquila. Em algumas modalidades, R4 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, R4 é C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C2-8 alquenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C2-8 alquenila não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C2-8 alquenila substituída. Em algumas modalidades, R4 é C2-8 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C2-8 alquinila não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C2-8 alquinila substituída. Em algumas modalidades, R4 é -CN. Em algumas modalidades, R4 é - NO2. Em algumas modalidades, R4 é -C(O)RA. Em algumas modalidades, R4 é - CO2RA. Em algumas modalidades, R4 é -C(O)NRARB. Em algumas modalidades, R4 é -ORA. Em algumas modalidades, R4 é -OC(O)RA. Em algumas modalidades, R4 é -OC(O)NRARB. Em algumas modalidades, R4 é -NRCC(O)RA. Em algumas modalidades, R4 é -RCC(O)NRARB. Em algumas modalidades, R4 é -NRARB. Em algumas modalidades, R4 é -NRCCO2RA. Em algumas modalidades, R4 é - NRCS(O)2RA. Em algumas modalidades, R4 é -SRA. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)RA. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)2RA. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)2NRARB. Em algumas modalidades, R4 é C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R4 é C6-10 arila substituída. Em algumas modalidades, R4 é C6-10 arila não substituída. Em algumas modalidades, R4 é heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R4 é heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R4 é heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, R4 é heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R4 é heterociclila substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, R4 é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros.

[00108] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R4 é selecionado de: -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, cicloalquila, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, e heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[00109] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R4 é selecionado de: -H, cloro, trifluorometila, ciclopropila, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, 4- metilpiperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-il-amino, e -OH. Em algumas modalidades, R4 é -H. Em algumas modalidades, R4 é cloro. Em algumas modalidades, R4 é trifluorometila. Em algumas modalidades, R4 é ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é -(C=O)NHCH3. Em algumas modalidades, R4 é - OCH3. Em algumas modalidades, R4 é -O-ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é -NH-ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é 4-metil-piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, R4 é 4-metilpiperazin-1-il)etoxila. Em algumas modalidades, R4 é fenila. Em algumas modalidades, R4 é oxetan-3-ila. Em algumas modalidades, R4 é ciclobutila. Em algumas modalidades, R4 é terc-butila. Em algumas modalidades, R4 é cloro trifluorometila, ou -OCH3. Em algumas modalidades, R4 é -S(O)2-ciclopropila. Em algumas modalidades, R4 é piperazin- 1-ila. Em algumas modalidades, R4 é pirrolidin-3-ila. Em algumas modalidades, R4 é -OH.

[00110] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, cada de R1, R2, R3, e R4 é -H. Em algumas modalidades representadas pela fórmula II, pelo menos um de R1, R2, R3, e R4 não é -H.

[00111] Em algumas modalidades da fórmula II, pelo menos um de R1, R2, R3, e R4 é halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, cicloalquila, - C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros, ou heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros.

[00112] Em algumas modalidades dos compostos representados pelas fórmulas II e III, R1 é selecionado de -H, cloro, trifluorometila, ciclopropila, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, 4- metilpiperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-il-amino, e -OH; R2 é selecionado de -H, cloro e -OCH3; R3 é selecionado de cloro, ciclopropila, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O- ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, 4-metilpiperazin-1- il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2-ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-il-amino, e -OH; e R4 é selecionado de -H, cloro, trifluorometila, e -OCH3, em que pelo menos um de R1, R2, R3, e R4 não é -H.

[00113] Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é selecionado de -S(O)2-ciclopropila e 4-metil-piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, um de R1 e R3 é selecionado de -S(O)2-ciclopropila e 4-metil- piperazin-1-ila e o outro de R1 e R3 é selecionado de -H, -Cl, -S(O)2-ciclopropila, - NH-ciclopropila, e ciclopropila. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é -S(O)2-ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é -S(O)2-ciclopropila e R3 é -H. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é 4-metil-piperazin-1- ila. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é piperazin-1-ila. Em algumas modalidades, pelo menos um de R1 e R3 é -O-ciclopropila e o outro de R1 e R3 é -H. Em algumas modalidades, cada de R1 e R3 é selecionado de ciclopropila, -O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, -S(O)2-ciclopropila, 4-metil- piperazin-1-ila, piperazin-1-ila, e oxetan-3-ila.

[00114] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R5 é H. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R6 é H. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R5 e R6 são ambos H.

[00115] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R7 é H.

[00116] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R8 é selecionado de -H e halogênio. Em algumas modalidades, R8 é -H. Em algumas modalidades, R8 é halogênio. Em algumas modalidades, R8 é flúor. Em algumas modalidades, R8 é cloro. Em algumas modalidades, R8 é bromo. Em algumas modalidades, R8 é iodo.

[00117] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R9 é selecionado de -H e halogênio. Em algumas modalidades, R9 é -H. Em algumas modalidades, R9 é halogênio. Em algumas modalidades, R9 é flúor. Em algumas modalidades, R9 é cloro. Em algumas modalidades, R9 é bromo. Em algumas modalidades, R9 é iodo.

[00118] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R8 e R8 são ambos -H. Em algumas modalidades, R8 é flúor e R9 é -H.

[00119] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R10 é H.

[00120] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R11 é selecionado de -H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, cicloalquila e - NRARB. Em algumas modalidades, R11 é -H. Em algumas modalidades, R11 é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R11 é C1-8 alquila substituída. Em algumas modalidades, R11 é C1-8 alquila substituída. Em algumas modalidades, R11 é cicloalquila. Em algumas modalidades, R11 é -NRARB.

[00121] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R11 é selecionado de -H, -CH3, e -NH2. Em algumas modalidades, R11 é -H. Em algumas modalidades, R11 é -CH3. Em algumas modalidades, R11 é -NH2.

[00122] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, RA é -H. Em algumas modalidades, RA é halogênio. Em algumas modalidades, RA é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RA é C1-8 alquila não substituída. Em algumas modalidades, RA é C1-8 alquila substituída. Em algumas modalidades, RA é cicloalquila. Em algumas modalidades, RA é ciclopropila. Em algumas modalidades, RA é C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RA é C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, RA é C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, RA é C2-8 alquenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RA é C2-8 alquenila não substituída. Em algumas modalidades, RA é C2-8 alquenila substituída. Em algumas modalidades, RA é C2-8 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RA é C2-8 alquinila não substituída. Em algumas modalidades, RA é C2-8 alquinila substituída. Em algumas modalidades, RA é -CN. Em algumas modalidades, RA é =O. Em algumas modalidades, RA é -NO2,. Em algumas modalidades, RA é -OR’. Em algumas modalidades, RA é -OC(O)R’. Em algumas modalidades, RA é -CO2R’. Em algumas modalidades, RA é -C(O)R’. Em algumas modalidades, RA é -C(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RA é -OC(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RA é - NR’”C(O)R’. Em algumas modalidades, RA é -NR’”C(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RA é -NR’R”. Em algumas modalidades, RA é -NR’”CO2R’. Em algumas modalidades, RA é -SR’. Em algumas modalidades, RA é -S(O)R’. Em algumas modalidades, RA é -S(O)2R’. Em algumas modalidades, RA é -S(O)2- cicloalquila. Em algumas modalidades, RA é -S(O)2-ciclopropila. Em algumas modalidades, RA é -S(O)2-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RA é -S(O)2-C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, RA é -S(O)2-C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, RA é -S(O)2NR’R”. Em algumas modalidades, RA é -NR’S(O)2R”. Em algumas modalidades, RA é C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RA é C6-10 arila não substituída. Em algumas modalidades, RA é C6-10 arila substituída. Em algumas modalidades, RA é heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RA é heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RA é heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RA é heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, RA é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, RA é heterociclila substituída de 3 a 10 membros

[00123] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, RB é -H. Em algumas modalidades, RB é halogênio. Em algumas modalidades, RB é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RB é C1-8 alquila não substituída. Em algumas modalidades, RB é C1-8 alquila substituída. Em algumas modalidades, RB é cicloalquila. Em algumas modalidades, RB é ciclopropila. Em algumas modalidades, RB é C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RB é C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, RB é C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, RB é C2-8 alquenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RB é C2-8 alquenila não substituída. Em algumas modalidades, RB é C2-8 alquenila substituída. Em algumas modalidades, RB é C2-8 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RB é C2-8 alquinila não substituída. Em algumas modalidades, RB é C2-8 alquinila substituída. Em algumas modalidades, RB é -CN. Em algumas modalidades, RB é =O. Em algumas modalidades, RB é -NO2,. Em algumas modalidades, RB é -OR’. Em algumas modalidades, RB é -OC(O)R’. Em algumas modalidades, RB é -CO2R’. Em algumas modalidades, RB é -C(O)R’. Em algumas modalidades, RB é -C(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RB é -OC(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RB é - NR’”C(O)R’. Em algumas modalidades, RB é -NR’”C(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RB é -NR’R”. Em algumas modalidades, RB é -NR’”CO2R’. Em algumas modalidades, RB é -SR’. Em algumas modalidades, RB é -S(O)R’. Em algumas modalidades, RB é -S(O)2R’. Em algumas modalidades, RB é -S(O)2- cicloalquila. Em algumas modalidades, RB é -S(O)2-ciclopropila. Em algumas modalidades, RB é -S(O)2-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RB é -S(O)2-C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, RB é -S(O)2-C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, RB é -S(O)2NR’R”. Em algumas modalidades, RB é -NR’S(O)2R”. Em algumas modalidades, RB é C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RB é C6-10 arila não substituída. Em algumas modalidades, RB é C6-10 arila substituída. Em algumas modalidades, RB é heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RB é heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RB é heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RB é heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, RB é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, RB é heterociclila substituída de 3 a 10 membros.

[00124] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, RC é -H. Em algumas modalidades, RC é halogênio. Em algumas modalidades, RC é C1-8 alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RC é C1-8 alquila não substituída. Em algumas modalidades, RC é C1-8 alquila substituída. Em algumas modalidades, RC é cicloalquila. Em algumas modalidades, RC é ciclopropila. Em algumas modalidades, RC é C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RC é C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, RC é C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, RC é C2-8 alquenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RC é C2-8 alquenila não substituída. Em algumas modalidades, RC é C2-8 alquenila substituída. Em algumas modalidades, RC é C2-8 alquinila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RC é C2-8 alquinila não substituída. Em algumas modalidades, RC é C2-8 alquinila substituída. Em algumas modalidades, RC é -CN. Em algumas modalidades, RC é =O. Em algumas modalidades, RC é -NO2,. Em algumas modalidades, RB é -OR’. Em algumas modalidades, RC é -OC(O)R’. Em algumas modalidades, RC é -CO2R’. Em algumas modalidades, RC é -C(O)R’. Em algumas modalidades, RC é -C(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RC é -OC(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RC é - NR’”C(O)R’. Em algumas modalidades, RC é -NR’”C(O)NR’R”. Em algumas modalidades, RC é -NR’R”. Em algumas modalidades, RC é -NR’”CO2R’. Em algumas modalidades, RC é -SR’. Em algumas modalidades, RC é -S(O)R’. Em algumas modalidades, RC é -S(O)2R’. Em algumas modalidades, RC é -S(O)2- cicloalquila. Em algumas modalidades, RC é -S(O)2-ciclopropila. Em algumas modalidades, RC é -S(O)2-cicloalquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RC é -S(O)2-C3-6 cicloalquila substituída. Em algumas modalidades, RC é -S(O)2-C3-6 cicloalquila não substituída. Em algumas modalidades, RC é -S(O)2NR’R”. Em algumas modalidades, RC é -NR’S(O)2R”. Em algumas modalidades, RC é C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, RC é C6-10 arila não substituída. Em algumas modalidades, RC é C6-10 arila substituída. Em algumas modalidades, RC é heteroarila substituída ou não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RC é heteroarila não substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RC é heteroarila substituída de 5 a 10 membros. Em algumas modalidades, RC é heterociclila substituída ou não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, RC é heterociclila não substituída de 3 a 10 membros. Em algumas modalidades, RC é heterociclila substituída de 3 a 10 membros.

[00125] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula I - III, R’ é -H. Em algumas modalidades, R’ é C1-4 alquila não substituída. Em algumas modalidades, R’ é cicloalquila. Em algumas modalidades, R’’ é -H. Em algumas modalidades, R’’ é C1-4 alquila não substituída. Em algumas modalidades, R’’ é cicloalquila. Em algumas modalidades, R’ e R” juntos com os átomos que eles substituem formam um anel substituído ou não substituído de 5, 6, ou 7 membros. Em algumas modalidades, R’’’ é -H. Em algumas modalidades, R’’’ é C1-4 alquila não substituída. Em algumas modalidades, R’’’ é cicloalquila.

[00126] Em outra modalidade, os compostos são selecionados dos compostos 1-5, 7-12, e 16-46 na Tabela 1. Em algumas modalidades, os compostos são selecionados dos compostos 1-5, 7-9, 16-23, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 38, 40-42, 45, e 46. Em algumas modalidades, os compostos são selecionados dos compostos 10, 11, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37, 39, 43, e 44. Em algumas modalidades, o composto é composto 12. Em algumas modalidades, os compostos são selecionados dos compostos 7, 11, 19, e 20. Em outra modalidade, os compostos são selecionados dos compostos 6 e 13-15 na Tabela 1.

Formulações e Vias de Administração

[00127] Os compostos descritos neste documento, ou sais de adição ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser distribuídos a um paciente usando uma ampla variedade de vias ou modos de administração. As vias de administração adequadas incluem, entre outras, inalação, administração transdérmica, oral, retal, transmucosal, intestinal e parenteral, incluindo injeções intramusculares, subcutâneas e intravenosas.

[00128] Os compostos descritos aqui, ou sais e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados sozinhos, em combinação com outros compostos da invenção, e/ou em coquetéis combinados com outros agentes terapêuticos. Obviamente, a escolha dos agentes terapêuticos que podem ser coadministrados com os compostos da invenção dependerá, em parte, da condição a ser tratada.

[00129] Por exemplo, quando administrado a um paciente passando por tratamento de câncer, os compostos podem ser administrados em coquetéis contendo outros agentes anticâncer e/ou agentes de potencialização suplementar. Os compostos também podem ser administrados em coquetéis contendo agentes que tratam os efeitos colaterais da radioterapia, tais como antieméticos, protetores de radiação etc.

[00130] Os fármacos anticâncer que podem ser coadministrados com os compostos descritos aqui, entre outros, Aminoglutetimida; Asparaginase; Bleomicina; Bussulfano; Carboplatina; Carmustina (BCNU); Clorambucila; Cisplatina (cis-DDP); Ciclofosfamida; Citarabina HCl; Dacarbazina; Dactinomicina; Daunorrubicina HCl; Doxorrubicina HCl; Estramustina fosfato de sódio; Etoposídeo (VP-16); Floxuridina; Fluorouracila (5-FU); Flutamida; Hidroxiureia (hidroxicarbamida); Ifosfamida; Interferon α-2a, α-2b, Acetato de leuprolida (análogo do fator de liberação de LHRH); Lomustina (CCNU); Mecloretamina HCl (mostarda de nitrogênio); Melfalan; Mercaptopurina; Mesna; Metotrexato (MTX); Mitomicina; Mitotano (o.p'-DDD); Mitoxantrona HCl; Octreotídeo; Plicamicina; Procarbazina HCl; Estreptozocina; Citrato de tamoxifeno; Tioguanina; Tiotepa; Sulfato de vinblastina; Sulfato de vincristina; Amsacrina (m- AMSA); Azacitidina; Hexametilmelamina (HMM); Interleucina 2; Mitoguazona (metil-GAG; metilglioxal bis-guanilhidrazona; MGBG); Pentostatina; Semustina (metil-CCNU); Teniposídeo (VM-26); paclitaxel e outros taxanos; e Sulfato de vindesina.

[00131] Os agentes de potencialização suplementar que podem ser coadministrados com os compostos da invenção incluem, entre outros, fármacos antidepressivos tricíclicos (tais como imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina e maprotilina); fármacos antidepressivos e não tricíclicos (tais como sertralina, trazodona e citalopram); antagonistas de Ca2+ (tais como verapamil, nifedipina, nitrendipina e caroverina); Anfotericina (tais como Tween 80 e maleato perhexilina); análogos de triparanol (tais como tamoxifen); fármacos antiarrítmicos (tais como quinidina); fármacos anti-hipertensivos (tais como reserpina); depletores de tiol (tais como butionina e sulfoximina); e leucovorina de cálcio.

[00132] O(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser administrado(s) per se ou na forma de uma composição farmacêutica em que o(s) composto(s) ativo(s) está (estão) na mistura com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas para uso com os compostos descritos acima podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos nas preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação adequada depende da via de administração escolhida.

[00133] Para injeção, os agentes da invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente, em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Para administração transmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.

[00134] Para administração oral, os compostos podem ser formulados prontamente combinando o(s) composto(s) ativo(s) com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem-conhecidos na técnica. Tais veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas de excipientes sólidos, opcionalmente, moendo uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter núcleos de comprimidos ou drágea. Os excipientes adequados são, em particular, materiais de enchimento tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, os agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tais como alginato de sódio.

[00135] Os núcleos de drágea (comprimido) são providos com revestimentos adequados. Para esta finalidade, as soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses do composto ativo.

[00136] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas moles vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos na mistura com material de enchimento, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Em adição, os estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração.

[00137] Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.

[00138] Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente invenção são convenientemente distribuídos na forma de uma apresentação aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado (tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado). No caso de um aerossol pressurizado a dosagem unitária pode ser determinada provendo uma válvula para distribuir uma quantidade dosimetrada. As cápsulas e cartuchos de gelatina para uso em um inalador ou insulflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.

[00139] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção (tal como por injeção em bólus ou infusão contínua). As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária (em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses) com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos ou oleosos, e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão.

[00140] As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma hidrossolúvel. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões apropriadas para injeção oleosa. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácido graxo sintético, tais como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomos. As suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão (tal como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, ou dextrano). Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

[00141] Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado (tal como água livre de pirogênio estéril) antes do uso.

[00142] Os compostos também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção (tais como supositório convencional contendo bases como manteiga de cacau ou outros glicerídeos).

[00143] Em adição às formulações descritas previamente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas por implantação ou distribuição transcutânea (tal como subcutaneamente ou intramuscularmente), injeção intramuscular ou emplastro transdérmico. Assim, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (tais como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados solúveis sobressalentes (tais como sal solúvel sobressalente).

[00144] As composições farmacêuticas também podem compreender veículos ou excipientes de fase em gel ou sólidos adequados. Exemplos de tais veículos ou excipientes incluem, entre outros, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares diversos, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros, tais como polietilenoglicóis.

Dosagens Eficazes

[00145] As composições farmacêuticas adequadas para uso com os compostos descritos acima incluem composições em que o ingrediente ativo está contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz (uma quantidade eficaz para obter o objetivo pretendido). Obviamente, a quantidade real eficaz para uma aplicação específica dependerá da condição a ser tratada. Por exemplo, quando administrada nos métodos para inibir a proliferação celular, tais composições conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para obter seu resultado. Quando administrada a pacientes que sofrem de distúrbios caracterizados por proliferação de célula anormal, tais composições conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para prevenir o desenvolvimento do ou aliviar a existência de sintomas do, ou prolongar a sobrevivência do paciente a ser tratado. Para uso no tratamento de câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz inclui a quantidade de composto que suspende ou regride o crescimento de um tumor. A determinação de uma quantidade eficaz está dentro das capacidades daqueles versados na técnica.

[00146] Para qualquer composto descrito neste documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de suspensões de cultura celular. As concentrações de plasma alvo serão aquelas concentrações de composto(s) ativo(s) que são capazes de induzir pelo menos cerca de 25% de inibição de proliferação celular nos ensaios de cultura celular dependendo, obviamente, da aplicação específica desejada. As concentrações de plasma alvo do(s) composto(s) ativo(s) que são capazes de induzir pelo menos cerca de 50%, 75%, ou mesmo 90% ou maior inibição de proliferação celular nos ensaios de cultura celular são preferidas. A porcentagem de inibição de proliferação celular no paciente pode ser monitorada para avaliar a adequação da concentração de fármaco do plasma obtida, e a dosagem pode ser ajustada para mais ou para menos para obter a porcentagem de inibição desejada.

[00147] As quantidades terapeuticamente eficazes para uso em seres humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para seres humanos pode ser formulada para obter uma concentração de circulação que foi considerada eficaz em animais. Modelos animais úteis para doenças caracterizadas por proliferação de célula anormal são bem-conhecidos na técnica. Em particular, as referências a seguir proveem modelos animais adequados para xenoenxertos de câncer (Corbett et al., 1996, J. Exp. Ther. Oncol. 1:95-108; Dykes et al., 1992, Contrib. Oncol. Basel. Karger 42:1-22), restenose (Carter et al., 1994, J. Am. Coll. Cardiol: 24(5):1398-1405), ateroesclerose (Zhu et al., 1994, Cardiology 85(6):370-377) e neovascularização (Epstein et al., 1987, Cornea 6(4):250-257). A dosagem em seres humanos pode ser ajustada por monitorização da inibição de proliferação celular e ajuste da dosagem para mais ou para menos, como descrito acima.

[00148] Uma dose terapeuticamente eficaz também pode ser determinada a partir de dados humanos para compostos que são conhecidos por exibir atividades farmacológicas similares. Ajustar a dose para obter eficácia máxima em seres humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos bem-conhecidos na técnica, está dentro das capacidades de um versado na técnica.

[00149] No caso do local de administração, a concentração de circulação sistêmica do composto administrado não será de grande importância. Em tais exemplos, o composto é administrado de modo a obter uma concentração na área local eficaz para obter o resultado pretendido.

[00150] Ao tratar distúrbios caracterizados pela proliferação de célula anormal, incluindo câncer, uma concentração de circulação do composto administrado de cerca de 0,001 μM a cerca de 20 μM é considerada eficaz, ou de cerca de 0,1 μM a cerca de 5 μM.

[00151] As doses para paciente para a administração oral dos compostos descritos aqui, para o tratamento ou prevenção dos distúrbios de célula proliferativa variam, tipicamente de cerca de 80 mg/dia a 16.000 mg/dia, mais tipicamente de cerca de 800 mg/dia a 8.000 mg/dia, e ainda mais tipicamente de cerca de 800 mg/dia a 4.000 mg/dia. As dosagens típicas estabelecidas em termos do peso corporal do paciente variam de cerca de 1 a 200 mg/kg/dia, mais tipicamente de cerca de 10 a 100 mg/kg/dia, e ainda mais tipicamente de cerca de 10 a 50 mg/kg/dia. As dosagens típicas estabelecidas em termos das áreas de superfície corporal do paciente variam de cerca de 40 a 8.000 mg/m2/dia, mais tipicamente de cerca de 400 a 4.000 mg/m2/dia, e ainda mais tipicamente de cerca de 400 a 2.000 mg/m2/dia.

[00152] Para outros modos de administração, a quantidade e intervalo da dosagem podem ser ajustados individualmente para prover níveis de plasma do composto administrado eficaz para a indicação clínica específica a ser tratada. Para uso no tratamento de cânceres tumorigênicos, os compostos podem ser administrados antes, durante, ou após remoção cirúrgica do tumor. Por exemplo, os compostos podem ser administrados ao tumor via injeção na massa de tumor antes da cirurgia em dose única ou diversas. O tumor, ou o máximo do tumor, pode então ser removido cirurgicamente. Outras dosagens do fármaco no local do tumor podem ser aplicadas após a remoção. Alternativamente, a remoção cirúrgica do máximo do tumor pode preceder a administração dos compostos no local do tumor.

[00153] Combinado com os ensinamentos providos aqui, escolhendo entre os vários compostos ativos e fatores de pesagem, tais como potência, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, gravidade dos efeitos colaterais adversos e modo de administração preferido, um regime de tratamento terapêutico ou profilático eficaz pode ser planejado sem causar toxicidade substancial e já ser totalmente eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente específico. Obviamente, muitos fatores são importantes na determinação de um regime terapêutico adequado para uma indicação ou paciente específico. Indicações graves, tais como câncer invasivo ou metastático, podem garantir administração de dosagens maiores como comparado com indicações menos graves, tal como câncer não metastático detectado precocemente.

Exemplos

[00154] Os compostos de Fórmulas I - III estão listados e identificados com dados 1H-RMN na Tabela I. ND indica que os dados 1H-RMN não foram identificados. Os compostos listados na Tabela I estão melhor caracterizados na Tabela II. Os métodos para preparação de cada um dos compostos na Tabela I também estão identificados na Tabela II. NA na coluna de síntese de monômero da Tabela II indica que o monômero usado como o material de partida foi comercialmente disponível exceto para os compostos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 e 68. Métodos para a preparação dos compostos 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 e 68 estão descritos em outra parte nos Exemplos. Procedimento de Acoplamento Geral 1

[00155] Cloreto de metanossulfonila (1,5 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de N-metilimidazol (1,0 eq.) em diclorometano (25 mL), resfriada 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 10 a 15 min. Ácido carboxílico A (1,0 eq.) foi adicionado a 0 °C e novamente a mistura de reação foi agitada por 20 min a 10 °C a 15 °C. Amina B (1,2 eq.) foi adicionada à mistura de reação, que foi subsequentemente aquecida em um tubo de vidro vedado a 55 °C a 60 °C por 16 h. Após completação da reação, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O material residual foi triturado com diclorometano (50 mL), filtrado e a massa úmida foi lavada com diclorometano (100 mL), em seguida seca sob pressão reduzida para obter produto puro. Purificação adicional por cromatografia instantânea sobre sílica foi realizada quando necessário. Procedimento de Acoplamento Geral 2

[00156] HATU (1,5 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de Ácido carboxílico A (1,0 eq.) e Amina B (1,2 eq.) em DMF (25 mL) à 0 °C e, após 30 min. de agitação adicional, DIPEA (4,0 eq.) foi adicionada em gotas e a mistura de reação total foi agitada à TA por 16 h. Após completação da reação, água gelada foi adicionada à mistura de reação e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila (100 ml) e dietil éter (100 ml) antes de secar sob pressão reduzida para obter produto puro. Purificação adicional por cromatografia instantânea sobre sílica foi realizada quando necessário. Procedimento de Acoplamento Geral 3

[00157] Ácido 1-propanofosfônico cíclico anidro (1,5 eq.) e DIPEA (4 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de Ácido carboxílico A (1,0 eq.) e Amina B (1,2 eq.) em DMF (25 mL) à TA. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à TA. A mistura de reação foi então derramada em água gelada, agitada por 5 min. e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. A massa úmida foi seca sob pressão reduzida e lavada com dietil éter e n-pentano para obter um produto bruto. Purificação adicional por cromatografia instantânea sobre sílica foi realizada quando necessário. Procedimento de Acoplamento Geral 4

[00158] COMU (1,5 eq.) e DIPEA (4 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de Ácido carboxílico A (1,0 eq.) e Amina B (1,2 eq.) em THF (2 mL) à TA. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à TA. A mistura de reação foi então derramada em água gelada, agitada por 5 min. e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água. A massa foi seca sob pressão reduzida e lavada com dietil éter e n-pentano para obter um produto bruto. Purificação adicional por cromatografia instantânea sobre sílica foi realizada quando necessário. Procedimento de Acoplamento Geral 5

[00159] POCl3 (3 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de ácido carboxílico A (1,0 eq.) e amina B (1,0 eq.) em piridina (25 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL), em seguida, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi então purificado por HPLC preparativa. Procedimento de Síntese de Monômero A

[00160] 1-Bromo-3-ciclopropilabenzeno (0,20 g, 1,4 mmol, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridina-3-borônico (0,28 g, 1,4 mmol, 1,0 eq.) e CS2CO3 (1,41 g, 4,3 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma mistura de dioxano (8 mL) e água (2 mL) que foi posteriormente desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,087 g, 4,3 mmols, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h. Após completação da reação, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água gelada (100 mL) e salmoura (25 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2- amina pura (80 mg; 37%). Procedimento de Síntese de Monômero B

[00161] Etapa-1: CS2CO3 (56,6 g, 174,4 mmols, 3,0 eq.) e NaI (872 mg, 5,81 mmols, 0,1 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 3-bromofenol (10 g, 58,13 mmols, 1,0 eq.) e bromociclopropano (13,95 g, 116,2 mmols, 2,0 eq.) em DMF (50 mL). A mistura de reação foi aquecida a 150 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (200 mL) então lavada com água fria(100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 2% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 1-bromo-3-(ciclopropilóxi)benzeno puro (4,0 g; 32,5%).

[00162] Etapa-2: uma solução agitada de 1-bromo-3- (ciclopropilóxi)benzeno (1 g, 4,71 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3- ilborônico (0,65 g, 4,712 mmols, 1,0 eq.), e Cs2CO3 (4,6 g, 14,13 mmols, 3,0 eq.) em uma mistura de dioxano (30 mL) e água (10 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,272 g, 0,235 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água fria(100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-[3-(ciclopropilóxi)fenil]piridin-2-amina pura (1,0 g; 56,6%). Procedimento de Síntese de Monômero C

[00163] Etapa-1: BINAP (0,079 g, 0,11 mmol, 0,01 eq.), Pd2(dba)3(100 mg, 0,11 mmol, 0,01 eq.), DBU (1,73g, 10,28 mmols, 0,8 eq.) e t-butóxido de sódio (1,8 g, 19,06 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1,3-dibromobenzeno (3 g, 12,8 mmols, 1,0 eq.) e ciclopropilamina (0,511 g, 8,9 mmols, 0,7 eq.) em tolueno (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 10 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (usando sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 3- bromo-N-ciclopropilanilina pura (0,5 g; 18,5%).

[00164] Etapa-2: uma solução agitada de 3-bromo-N- ciclopropilanilina (1 g, 4,73 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,65 g, 4,73 mmols, 1,0 eq.), e Cs2CO3 (4,6 g, 14,13 mmols, 3,0 eq.) em uma mistura de dioxano e água (3:1, 40 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,272 g, 0,235 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (usando sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5- [3-(ciclopropilamino)fenil]piridin-2-amina pura (0,6 g; 57%). Procedimento de Síntese de Monômero D

[00165] Etapa-1: BINAP (0,266 g, 0,42 mmol, 0,01 eq.), Pd2(dba)3 (0,391 g, 0,42 mmol, 0,01 eq.), DBU (5,19 g, 34,18 mmols, 0,8 eq.) e t-butóxido de sódio (6,15 g, 64,1 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1,3-dibromobenzeno (10 g, 42,7 mmols, 1,0 eq.), e N-metilpiperazina (2,99 g, 29,9 mmols, 0,7 eq.) em tolueno (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 10 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 1-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina pura (4,0 g; 37%).

[00166] Etapa-2: uma solução agitada de 1-(3-bromofenil)-4- metilpiperazina (1,7 g, 6,69 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,923 g, 6,69 mmols, 1,0 eq.) e Na2CO3 (1,4 g, 13,38 mmols, 2,0 eq.) em uma mistura de tolueno, EtOH e água (2:2:1, 25 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,386 g, 0,334 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5- [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]piridin-2-amina pura (1,0 g; 55,8%). Procedimento de Síntese de Monômero E

[00167] Etapa-1: 3-Bromofenol (5,0 g, 29,06 mmols) e 2-(morfolin-4- il)etanol (4,18 g, 29,06 mmols) foram adicionados a uma solução agitada de TPP (8,3 g, 31,97 mmols, 1,0 eq.) em THF (100 mL) à TA. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e DIAD (6,45 g, 31,97 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então resfriada bruscamente com água gelada e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 75 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 4-[2-(3-bromofenóxi)etil]morfolina pura (3,0 g; 34,4%).

[00168] Etapa-2: uma solução agitada de 4-[2-(3- bromofenóxi)etil]morfolina (1 g, 3,35 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3- ilborônico (0,463 g, 3,35 mmols, 1,0 eq.), e Cs2CO3 (3,26 g, 1,05 mmol, 3,0 eq.) em uma mistura de dioxano (30 mL) e água (10 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,193 g, 0,167 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)piridin-2-amina pura (300 mg; 28,8%). Procedimento de Síntese de Monômero F

[00169] Uma solução de 3-bromobifenila (500 mg, 2,155 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,297 g, 2,15 mmols, 1,0 eq.), e Na2CO3 (452 mg, 4,31 mmols, 2,0 eq.) em uma mistura de tolueno, EtOH e água (2:2:1, 5 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,124 g, 0,107 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-(bifenil-3-il)piridin-2-amina pura (200 mg; 37,7%). Procedimento de Síntese de Monômero G

[00170] Uma solução de ácido fenilborônico (500 mg, 4,09 mmols, 1,0 eq.), 5-bromopirimidin-2-amina (0,709 g, 4,09 mmols, 1,0 eq.), e Na2CO3 (860 mg, 8,19 mmols, 2,0 eq.) em uma mistura de tolueno, EtOH e água (2:2:1, 5 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,236 g, 0,204 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-fenilpirimidin-2-amina pura (200 mg; 28,5%). Procedimento de Síntese de Monômero H

[00171] Uma solução de 3-(3-bromofenil)oxetano (1 g, 4,71 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,658 g, 4,71 mmols, 1,0 eq.), e CS2CO3 (4,6 g, 14,13 mmols, 3,0 eq.) em uma mistura de dioxano (10 mL) e água (3 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,272 g, 0,235 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-[3-(oxetan-3-il)fenil]piridin-2- amina pura (600 mg; 56,2%). Procedimento de Síntese de Monômero I

[00172] Uma solução de 1-bromo-3-ciclobutilbenzeno (500 mg, 2,38 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,328 g, 2,38 mmols, 1,0 eq.), e Cs2CO3 (2,32 g, 7,14 mmols, 3,0 eq.) em uma mistura de dioxano (5 mL) e água (3 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,137 g, 0,119 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-(3-ciclobutilfenil)piridin-2- amina pura (300 mg; 56,2%). Procedimento de Síntese de Monômero J

[00173] Uma solução agitada de 1-bromo-3-terc-butilbenzeno (500 mg, 2,35 mmols, 1,0 eq.), ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,325 g, 2,35 mmols, 1,0 eq.), e CS2CO3 (2,29 g, 7,05 mmols, 3,0 eq.) em uma mistura de dioxano (5 mL) e água (3 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (0,136 g, 0,117 mmol, 0,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-(3- terc-butilfenil)piridin-2-amina (250 mg; 46,9%). Procedimento de Síntese de Monômero K

[00174] Uma solução agitada de 5-bromopiridin-2-amina (77 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq.), ácido 5-cloro-2-metoxifenilborônico (100 mg, 0,54 mmol, 1,2 eq.), e K3PO4 (114 mg, 0,54 mmol, 1,2 eq.) em uma mistura de tolueno (20 mL) e água (10 mL) foi desgaseificada com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (10,4 mg 0,009 mmol 0,02 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 8 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material resultante foi diluído com acetato de etila (10 mL) e, então, lavado com água fria (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 20-25% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-(5-cloro-2- metoxifenil)piridin-2-amina (80 mg; 59,7%). Procedimento de Síntese de Monômero L

[00175] Uma solução agitada de 5-bromopiridin-2-amina (77 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq.), ácido 5-cloro-4-metoxifenilborônico (100 mg, 0,54 mmol, 1,2 eq.), e K3PO4 (114 mg, 0,54 mmol, 1,2 eq.) foi desgaseificada em Tolueno:água (20:10 mL) com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (10,4 mg 0,009 mmol 0,02 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 8 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material resultante foi diluído com acetato de etila (10 mL) então, lavado com água fria (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 20-25% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 5-(5-cloro-4-metoxifenil)piridin-2-amina (90 mg; 67,1%). Procedimento de Síntese de Monômero M

[00176] Etapa-1: BINAP (0,414 g, 0,667 mmol, 0,009 eq.), Pd2(dba)3 (0,300 g, 0,222 mmol, 0,003 eq.), DBU (9,7 g, 59,99 mmols, 0,81 eq.) e t-butóxido de sódio (10,6 g, 111,1 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1,3-dibromo-5-clorobenzeno (20 g, 74,1 mmols, 1,0 eq.), e N-metilpiperazina (6,7 g, 66,7 mmols, 0,9 eq.) em tolueno (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 48 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água fria (100 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea sobre alumina neutra eluindo com 25% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 1-(3-bromo-5-clorofenil)-4-metilpiperazina pura (9,0 g; 42%).

[00177] Etapa 2: Pd(PPh3)4 (0,802 g, 0,694 mmol, 0,1 eq.) e Cs2CO3 (3,3 g, 10,42 mmols, 1,5eq) foram adicionados a uma solução agitada de 1-(3-bromo- 5-clorofenil)-4-metilpiperazina (2 g, 6,94 mmols, 1,0 eq.) e ácido 6- aminopiridina-3-borônico (0,862 g, 0,694 mmols, 0,9 eq.) in dioxano (20 ml, previamente desgaseificada com nitrogênio por 10 min). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de metanol em DCM para obter 5-[5-cloro-3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]piridin-2-amina pura (1,2 g; 57%). Procedimento de Síntese de Monômero N

[00178] Pd(PPh3)4 (0,50 g, 0,454 mmol, 0,1 eq.) e Cs2CO3 (2,95 g, 9,08 mmols, 2,0 eq) foram adicionados a uma solução agitada de 1-(3-bromo-5- clorofenil)-4-metilpiperazina (1,30 g, 4,54 mmols, 1,0 eq.) e ácido 6-amino-2- metilpiridina-3-borônico (1,00 g, 4,54 mmols, 1,0 eq.) in dioxano (20 ml, previamente desgaseificada com nitrogênio por 10 min). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de metanol em DCM para obter 5-[5-cloro-3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-amina pura (1,2 g; 85%). Procedimento de Síntese de Monômero O

[00179] Etapa 1: m-CPBA (12,5 g, 73,05 mmols, 4,0 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de ciclopropil sulfeto de 3,5-diclorofenila (4,0 g, 18,26 mmols, 1,0 eq.) em DCM (40 mL) a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada por 2 h à TA, em seguida, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com uma solução aquosa de 1N NaOH (100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ciclopropil 3,5- diclorofenil sulfona bruta (5 g) [m/z (M + H+) = 251,00].

[00180] Etapa 2: BINAP (33 mg, 0,053 mmol, 0,009 eq.), Pd2(dba)3(16 mg, 0,017 mmol, 0,003 eq.), DBU (784 mg, 4,840 mmols, 0,81 eq.) e t-butóxido de sódio (860 mg, 8,964 mmols, 1,50 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de ciclopropil 3,5-diclorofenil sulfona (1500 mg, 5,976 mmols, 1,00 eq.), e N-metilpiperazina (597 mg, 5,976 mmols, 1,00 eq.) em dioxano (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (em alumina neutra) eluindo com 100% de acetato de etila para obter 1-[3-cloro-5-(ciclopropilsulfonil)fenil]-4-metilpiperazina pura (1,3 g; 69 %) [m/z (M + H+) = 315,18].

[00181] Etapa 3: Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,079 mmol, 0,05 eq.) e Cs2CO3 (1554 g, 4,78 mmols, 3,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-[3- cloro-5-(ciclopropilsulfonil)fenil]-4-metilpiperazina (500 mg, 1,59 mmol, 1,0 eq.) e ácido 6-aminopiridina-3-borônico (220 mg, 1,59 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de metanol em DCM para obter 5-[3-(ciclopropilsulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]piridin-2-amina pura (0,25 g; 42 %). Procedimento de Síntese de Monômero P

[00182] Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,075 mmol, 0,1 eq.) e Cs2CO3 (500 mg, 1,50 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-[3-cloro-5- (ciclopropilsulfonil)fenil]-4-metilpiperazina (230 mg, 0,75 mmol, 1,0 eq.) e 6- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (200 mg, 0,90 mmol, 1,2 eq.) em dioxano (5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de metanol em DCM para obter 5-[3- (ciclopropilsulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-amina pura (160 mg; 57 %) [m/z (M + H+) = 387,29]. Procedimento de Síntese de Monômero Q

[00183] Pd2(dba)3 (72 mg, 0,078 mmol, 0,01 eq.) e K3PO4 (3,32 g, 15,63 mmols, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução de ácido tiofeno-3- borônico (1,00 g, 7,815 mmols, 1,0 eq.) e 5-bromopiridin-2-amina (1,76 g, 10,159 mmols, 1,3 eq.) em n-butanol (100 mL) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre alumina neutra) eluindo com 100% de acetato de etila para obter 5-(tiofen-3-il)piridin-2-amina pura (200 mg; 15%). Procedimento de Síntese de Monômero R

[00184] Pd(PPh3)4 (651 mg, 0,564 mmol, 0,1 eq.) e Cs2CO3 (5,50 g, 16,92 mmols, 3,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 4-bromo-2- metiltiofeno (1,00 g, 5,64 mmols, 1,0 eq.) e ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (1,10 g, 8,47 mmols, 1,5 eq.) em uma mistura de dioxano (10 ml) e água (3 ml) à TA sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre alumina neutra) eluindo com 100% de acetato de etila para obter 5-(5-metiltiofen-3-il)piridin-2-amina pura (1,0 g; 46,7 %). Síntese de Monômero S

[00185] Etapa 1: NaHMDS (2M em THF, 361 mL, 722,5 mmols, 2,5 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de 5-bromopiridin-2-amina (50 g, 289,0 mmols, 1,0 eq.) em THF (50 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 min. seguida pela adição de (Boc)2O (82 mL, 375,7 mmols, 1,3 eq.) dissolvido em THF (50 mL). A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h, então resfriada bruscamente com água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter produto bruto que foi purificado por trituração com éter de petróleo para obter (5-bromopiridin-2-il)carbamato de terc-butila puro (60g; 76%).

[00186] Etapa 2: acetato de potássio (21,50 g, 219,70 mmols, 3,0 eq.) e PdCk(dppfVCH2Cl2 (2,99 g, 3,67 mmols, 0,05 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de (5-bromopiridin-2-il)carbamato (20,00 g, 73,26 mmols, 1,0 eq.) e bis(pinacolato) diboro (37,00 g, 146,50 mmols, 2,0 eq.) em dioxano (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à TA. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre alumina neutra) eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo para obter terc-butil-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)carbamato puro (15,0 g; 64 %).

[00187] Etapa 3: Bromociclopropano (13 g, 105,82 mmols, 2,0 eq.), CS2CO3 (51 g, 158,73 mmols, 3,0 eq.) e NaI (793 mg, 5,29 mmols, 0,1 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 3-bromobenzenotiol (10 g, 52,91 mmols, 1,0 eq.) em DMF (100 mL) à TA. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então lavada com água fria e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 100% de éter de petróleo para obter 1-bromo-3- (ciclopropilsulfanil)benzeno puro (7,0 g; 57,7 %).

[00188] Etapa 4: m-CPBA (21 g, 122,80 mmols, 4,0 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de 1-bromo-3-(ciclopropilsulfanil)benzeno (7 g, 30,70 mmols, 1,0 eq.) em DCM (200 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 16 h à TA. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, diluída com acetato de etila (200 mL) e lavada com uma solução aquosa de 1N NaOH (200 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter 1-bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benzeno bruto (7,0 g).

[00189] Etapas 5/6: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-il)carbamato (12,3 g, 38,60 mmols, 1,0 eq.), Pd(PPh3)4 (4,4 g, 3,86 mmols, 0,1eq.) e Cs2CO3 (37,6 g, 115,80 mmols, 3,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benzeno (10,0 g, 38,60 mmols, 1,0 eq.) em uma mistura de dioxano (200 ml) e água (50 ml) previamente desgaseificada com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi filtrada e diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter {5-[3(ciclopropilsulfonil)fenil]piridin-2- il}carbamato de terc-butila bruto (25,0 g). Este material foi dissolvido em HCl em dioxano (4N, 50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 16 h à TA, então resfriada bruscamente com água gelada e extraída com acetato de etila (300 ml). A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida, secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para obter 5- [3(ciclopropilsulfonil)fenil]piridin-2-amina bruta (14 g) que foi usada sem outra purificação. Síntese de Monômero T

[00190] 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin- 2-amina (150 mg, 0,681 mmol, 1,0 eq.), Pd(pph3)4 (78 mg, 0,068 mmol, 0,1 eq.) e Cs2CO3 (440 mg, 1,362 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-bromo-3-(ciclopropilsulfonil)benzeno (180 mg, 0,681 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (5 mL) previamente desgaseificada com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (em alumina neutra) eluindo com 10% de metanol em DCM para fornecer 5-[3-(ciclopropilsulfonil)fenil]-6-metilpiridin-2-amina (200 mg; 99%). Síntese de Monômero U

[00191] Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,12 mmol, 0,1 eq.) e Na2CO3 (0,53 g, 5,04 mmols, 3,6 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-bromo-3- (ciclopropilóxi)benzeno (0,30 g, 1,40 mmol,1,0 eq.) e 3-flúor-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,50 g, 2,10 mmols, 1,5 eq.) em uma mistura de dioxano (3 ml) e água (1,5 ml) previamente desgaseificada com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 40% de EtOAc em éter de petróleo para obter 5-[3-(ciclopropilóxi)fenil]-3-fluoropiridin- 2-amina pura (250 mg; 73,5%). Síntese de Monômero V

[00192] Pd(PPh3)4 (1,1 g, 1,03 mmol, 0,1 eq.) e Na2CO3 (1,6 g, 15,37 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-bromo-3- ciclopropilbenzeno (2,0 g, 10,25 mmols, 1,0 eq.) e 3-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (2,6 g, 11,28 mmols, 1,1 eq.) em uma mistura de dioxano (3 ml) e água (1,5 ml) previamente desgaseificada com argônio por 30 min. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada por meio de um leito de celite (sílica) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 100% de EtOAc para obter 5-(3-ciclopropilfenil)-3-fluoropiridin-2-amina pura (500 mg; 21,5 %). Síntese de Monômero W

[00193] Pd(PPh3)4 (1,40 g, 1,22 mmol, 0,1 eq.) e Na2CO3 (1,94 g, 18,39 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 3-bromotiofeno (2,00 g, 12,26 mmols, 1,0 eq.) e 3-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)piridin-2-amina (3,20 g, 13,49 mmols, 1,1 eq.) em uma mistura de dioxano (20 ml) e água (5 ml) previamente desgaseificada com argônio por 30 min. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 100% de EtOAc para obter 3-flúor-5-(tiofen-3-il)piridin-2- amina pura (1,3 g; 54,6 %). Síntese de Monômero X

[00194] Pd(PPh3)4 (0,89 g, 0,77 mmol, 0,1 eq.) e Na2CO3 (1,20 g, 11,58 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-bromo-3- (ciclopropilsulfonil)benzeno (2,00 g, 7,72 mmols, 1,0 eq.) e 3-flúor-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,80 g, 7,72 mmols, 1,0 eq.) em uma mistura de dioxano (20 mL) e água (5 mL) previamente desgaseificada com nitrogênio por 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 6 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (em sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 100% de acetato de etila para render 5-[3-(ciclopropilsulfonil)fenil]-3-fluoropiridin-2- amina (600 mg; 26,6 %). Síntese de N-{5-[3-ciclopropilaminol-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]piridin-2- il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (51)

[00195] BINAP(14 mg, 0,024 mmol, 0,1eq.), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,024 mmol, 0,1 eq.), X-Phos (11 mg, 0,024 mmol, 0,1 eq.) e NaOtBu (68 mg, 0,708 mmol, 3,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de N-{5-3-cloro-5-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]piridin-2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (100 mg, 0,236 mmol, 1,0 eq.) e ciclopropilamina (13 g, 0,236 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à TA. A mistura de reação foi posteriormente aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de metanol em DCM para obter N-{5-[3-ciclopropilaminol-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]piridin-2-il}-2- metilpirimidina-5-carboxamida pura (20 mg; 19,2 %). Síntese de N-{5-[3-ciclopropilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6- metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (52)

[00196] BINAP(10 mg, 0,017 mmol, 0,05 eq.), Pd2(dba)3 (31 mg, 0,034 mmol, 0,1 eq.), X-Phos (16 mg, 0,034 mmol, 0,1 eq.) e NaOtBu (49 mg, 0,516 mmol, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de N-{5-[3-cloro-5-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (150 mg, 0,344 mmol, 1,0 eq.) e ciclopropilamina (20 g, 0,412 mmol, 1,2 eq.) em dioxano (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à TA. A mistura de reação foi posteriormente aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de metanol em DCM para obter N-{5-[3-ciclopropilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2- metilpirimidina-5-carboxamida pura (20 mg; 12,7 %). Síntese de N-{5-[3-ciclopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin- 2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (53)

[00197] BINAP(7 mg, 0,012 mmol, 0,05 eq.) Pd2(dba)3 (21 mg, 0,024 mmol, 0,1 eq.), X-Phos (10 mg, 0,024 mmol, 0,1 eq.) e KF (27 mg, 0,472 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de N-{5-[3-cloro-5-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (100 mg, 0,236 mmol, 1,0 eq.) e ácido ciclopropil borônico (24 mg, 0,283 mmol, 1,2 eq.) em dioxano (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à TA. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 18 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por HPLC preparativa para obter N- {5-[3-ciclopropil-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2- metilpirimidina-5-carboxamida pura (20 mg; 19,8 %). Síntese de N-{5-[3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}- 2-metilpirimidina-5-carboxamida (54)

[00198] Etapa 1: BINAP(2,32 g, 3,70 mmols, 0,1 eq.), Pd(OAc)2 (0,41 g, 1,86 mmol, 0,05 eq.) e Cs2CO3 (18,23 g, 55,90 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-cloro-3,5-dibromobenzeno (10,00 g, 37,00 mmols, 1,0 eq.) e 6-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- fluoropiridin-2-amina (8,97 g, 48,10 mmols, 1,3 eq.) em tolueno (200 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi filtrada, diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100200 mesh) eluindo com 5% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 4- [3-cloro-5-(5-flúor-6-aminopiridin-3-il)fenil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila pura (4,10 g; 29,4 %).

[00199] Etapa 2: POCl3 (0,27 mL, 2,94 mmols, 3,0 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico (136 g, 0,98 mmol, 1,0 eq.) e 4-[3-cloro-5-(5-flúor-6-aminopiridin-3-il)fenil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,98 mmol, 1,0 eq.) em piridina (4 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-{5-[3-cloro-5-(4-Boc-piperazin-1-il)fenil]- 3-fluoropiridin-2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida pura (300 mg; 58%).

[00200] Etapa 3: N-{5-[3-cloro-5-(4-Boc-piperazin-1-il)fenil]-3- fluoropiridin-2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (200 mg, 0,37 mmol) foi dissolvida em HCl em dioxano (4N, 50 ml) e agitada por 16 h à TA. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água, basificado com NaHCO3 aquoso e extraído com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura (100 mL cada) então seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi triturado com hexano para obter N-{5-[3-ciclopropil-5-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]-6-metilpiridin-2-il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida pura (121 mg; 75%). Síntese de 2-metil-N-{5-[3-(pirrolidin-3-ilamino)fenil]piridin-2-il}pirimidina- 5-carboxamida (55)

[00201] Etapa-1: Pd2(dba)2 (1,294 g, 1,413 mmol, 0,1 eq.), Xantphos (0,818 g, 1,413 mmol, 0,1 eq.) e Cs2CO3 (6,890 g, 21,010 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1-bromo-3-iodobenzeno (4,000 g, 14,134 mmols, 1,0 eq.) e terc-butil-3-aminopirrolidina-1-carboxilato (2,633 g, 14,134 mmols, 1,0 eq.) em dioxano (50 mL) sob uma atmosfera de argônio à TA. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi filtrada, diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100200 mesh) eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo para obter terc-butil-3-[(3-bromofenil)amino]pirrolidina-1-carboxilato puro (1,0 g; 20,8%).

[00202] Etapa 2: Pd(PPh3)4 (169 mg, 0,147 mmol, 0,05 eq.) e Cs2CO3 (2,867 g, 8,823 mmols, 3,0 eq) foram adicionados a uma solução agitada de terc- butil-3-[(3-bromofenil)amino]pirrolidina-1-carboxilato (1,000 g, 2,941 mmols, 1,0 eq.) e ácido 6-aminopiridin-3-ilborônico (0,405 g, 2,941 mmols, 1,0 eq.) em uma mistura de dioxano (30 ml) e água (10 ml) à TA sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 40% de acetato de etila em éter de petróleo para obter terc-butil-3-{[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]amino}pirrolidina-1-carboxilato puro (300 mg; 29%).

[00203] Etapas 3/4: iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (288 mg, 11,299 mmols, 2,0 eq.) e DIPEA (0,2 mL) foram adicionados a uma solução agitada de terc-butil-3-{[3-(6-aminopiridin-3-il)fenil]amino}pirrolidina-1- carboxilato (200 g, 0,565 mmol, 1,0 eq.) e ácido 2-metil-pirimidina-5-carboxílico (78 mg, 0,565 mmol, 1,0 eq.) em THF (20 mL) à TA. A mistura de reação foi agitada por 48 horas à TA, em seguida, diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por HPLC preparativa, dissolvido em uma solução de HCl em dioxano (4N, 50 ml). Após agitação por 1 hora à TA, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto final foi isolado por trituração com pentano para fornecer 2-metil-N-{5-[3-(pirrolidin-3-ilamino)fenil]piridin-2- il}pirimidina-5-carboxamida (55) (40 mg; 17 %). Síntese de 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2- il]pirimidina-5-carboxamida (56)

[00204] Etapa 1: TEA (1,116 g, 11,049 mmols, 4,0 eq.) e (Boc)2O (1,204 g, 5,524 mmols, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de ácido 6- [(2-aminoetil)amino]piridina-3-carboxílico (0,500 g, 2,762 mmols, 1,0 eq.) em metanol (5 ml). As misturas de reação foram agitadas por 16 h à TA. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de água e ácido acético (50 mL cada). Após extração com acetato de etila (150 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Trituração com 50% de acetato de etila em éter de petróleo forneceram ácido 6- ({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}amino)piridina-3-carboxílico puro (200 mg; 25,7%) [m/z (M + H+) = 282,13].

[00205] Etapas 2/3: iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (971 mg, 3,809 mmols, 4,0 eq.) e DIPEA (0,3 ml, 1,902 mmol, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-amina (200 mg, 0,952 mmol, 1,0 eq.) e ácido 6-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}amino)piridina-3- carboxílico (267 mg, 0,952 mmol, 1,0 eq.) em THF (30 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 h à TA. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo. O material purificado foi dissolvido em uma solução de HCl em dioxano (4N, 50 ml) e agitado por 1 hora à TA. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por trituração com pentano, resultando em 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3- ciclopropilfenil)piridin-2-il]pirimidina-5-carboxamida pura (56) (37 mg; 11,1 %). Síntese de 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3-ciclopropiloxifenil)piridin-2- il]pirimidina-5-carboxamida (58) Etapas 1/2

[00206] Etapas 1/2: iodeto de 2-cloro-1-metilpiridínio (679 mg, 2,66 mmols, 2,0 eq.) e DIPEA (344 mg, 463 μL, 2,66 mmols, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 5-[3-(ciclopropilóxi)fenil]piridin-2-amina (300 mg, 1,33 mmol, 1,0 eq.) e ácido 6-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}amino)piridina-3- carboxílico (373 mg, 1,33 mmol, 1,0 eq.) em THF (30 mL). A mistura de reação foi agitada por 16 h à TA. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 30% de acetato de etila em éter de petróleo. O material purificado foi dissolvido em uma solução de HCl em dioxano (4N, 50 ml) e agitado por 1 hora à TA. A mistura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por trituração com pentano, resultando em 2-[(2-aminoetil)amino]-N-[5-(3- ciclopropiloxifenil)piridin-2-il]pirimidina-5-carboxamida (58) (10 mg; 2,8 %). Síntese de N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]-2-hidroxipirimidina-5- carboxamida (60)

[00207] Uma mistura de N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]-2- metoxipirimidina-5-carboxamida (250 mg, 0,722 mmol, 1,0 eq.) e cloridrato de piridina (332 mg, 2,890 mmols, 4,0 eq.) foi aquecida a 150 °C por 6 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (100 mL) e, então, lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-[5-(3-ciclopropilfenil)piridin-2-il]-2-hidroxipirimidina-5-carboxamida (60) (17 mg; 7,1 %). Síntese de N-[5-(3-ciclopropil-5-hidroxifenil)piridin-2-il]-2-metilpirimidina- 5-carboxamida (65)

[00208] Etapa 1: POCl3 (5,30 mL, 56,7 mmols, 3,0 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico (2,62 g, 18,9 mmols, 1,0 eq.) e 5-bromopiridin-2-amina (3,00 g, 18,9 mmols, 1,0 eq.) em piridina (30 mL) a 0 °C e a solução resultante foi agitada por 1 h à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi diluído com acetato de etila (100 mL) e, então, lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter N-(5-bromopiridin-2- il)-2-metilpirimidina-5-carboxamida (4,00 g; 71,9 %).

[00209] Etapa 2: acetato de potássio (5,30 g, 54,40 mmols, 4,0 eq.) e PdCl2(dppf)^CH∑Cl2 (556 mg, 0,68 mmol, 0,05 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de N-(5-bromopiridin-2-il)-2-metilpirimidina-5-carboxamida (4,00 g, 13,60 mmols, 1,0 eq.) e bis(pinacolato) diboro (3,79 g, 14,90 mmols, 1,1 eq.) em dioxano (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio à TA. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre alumina neutra) eluindo com 50% de acetato de etila em éter de petróleo para obter N-(5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-2-metilpirimidina-5- carboxamida (2,00 g; 43 %).

[00210] Etapa 3: Pd(PPh3)4 (600 mg, 0,53 mmol, 0,1 eq.) e Cs2CO3 (3,40 g, 10,52 mmols, 2,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de N-(5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il)-2-metilpirimidina-5- carboxamida (1,78 g, 5,26 mmols, 1,0 eq.) e dibromoanisol (1,40 g, 5,26 mmols, 1,0 eq.) em dioxano (14 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à TA. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em acetato de etila (100 mL) e lavado com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 230-400 mesh) eluindo com 2% de metanol em DCM para obter N-[5-(3-bromo-5-metoxifenil)piridin-2-il]-2- metilpirimidina-5-carboxamida pura (1,20 g; 57 %).

[00211] Etapa 4: ácido ciclopropilborônico (516 mg, 6,0 mmols, 2,0 eq.), Pd2(dba)3 (274 mg, 0,3 mmol, 0,1 eq.), S-Phos (123 mg, 0,3 mmol, 0,1 eq.) e KF (522 mg, 9,0 mmols, 3,0 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de N- [5-(3-bromo-5-metoxifenil)piridin-2-il]-2-metilpirimidina-5-carboxamida (1200 mg, 3,0 mmols, 1,0 eq.) em dioxano (20 ml). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter N-{5-[3-(ciclopropilóxi)-5-metoxifenil]piridin-2- il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida bruta (600 mg) que foi usada sem outra purificação.

[00212] Etapa 5: BBr3 (689 mg, 2,77 mmols, 2,0 eq.) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de N-{5-[3-(ciclopropilóxi)-5-metoxifenil]piridin-2- il}-2-metilpirimidina-5-carboxamida (500 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq.) em DCM (5 mL) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada por 2 h a -78 °C, então resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-[5-(3-ciclopropil-5- hidroxifenil)piridin-2-il]-2-metilpirimidina-5-carboxamida (65) (35 mg; 7,3 %). Síntese de N-{5-[3-(ciclopropilamino)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}-2- metilpirimidina-5-carboxamida (69)

[00213] Etapa 1: BINAP (237 mg, 0,381 mmol, 0,009 eq.), Pd2(dba)3, (116 mg, 0,127 mmol, 0,003 eq.), DBU (5,5 g, 33,890 mmols, 0,8 eq.) e terc- butóxido de sódio (6,1 g, 63.550 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 1,3-dibromobenzeno (10,0 g, 42,37 mmols, 1,0 eq.) e ciclopropilamina (2,5 g, 42,37 mmols, 1,0 eq.) em tolueno (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 16 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 3-bromo-N-ciclopropilanilina pura (2,0 g; 22,2%).

[00214] Etapa 2: Bis(pinacolato)diboro (1,3 g, 5,209 mmols, 1,10 eq.), acetato de potássio (1,4 g, 14.208 mmols, 3,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (38 mg, 0,047 mmol, 0,01 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 3-bromo-N- ciclopropilanilina (1,0 g, 4,736 mmols, 1,00 eq.) em dioxano (200 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 3 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água e salmoura (100 mL cada). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Este material foi purificado por cromatografia instantânea (sobre sílica gel 100-200 mesh) eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo para obter 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-ciclopropilanilina pura (1,0 g; 81,4 %).

[00215] Etapa 3: POCl3 (0,4 mL, 4,04 mmols, 3,0 eq.) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico (500 g, 3,68 mmols, 1,0 eq.) e 5-bromo-3-fluoropiridin-2-amina (700 mg, 3,68 mmols, 1,0 eq.) em piridina (10 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h à TA, depois desse tempo foi derramada em água gelada. O sólido resultante foi seco para obter N-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpirimidina-5-carboxamida (700 mg; 61,4 %)

[00216] Etapa 4: Pd(PPh3)4 (177 mg, 0,154 mmol, 0,1 eq.) e Na2CO3 (244 mg, 2,310 mmols, 1,5 eq.) foram adicionados a uma solução agitada de 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-ciclopropilanilina (400 mg, 1,540 mmol, 1,0 eq.) e N-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)-2-metilpirimidina-5- carboxamida (478 mg, 1,540 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de dioxano (20 ml) e água (5 ml) previamente desgaseificada com argônio por 30 min. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 5 h, em cujo tempo foi deixada resfriar à TA. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila, então lavado com água de salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para render N-{5-[3-(ciclopropilamino)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}-2- metilpirimidina-5-carboxamida (68) (120 mg; 21,4%). Tabela I.

Tabela II.

Ensaio de Polimerização de Tubulina

[00217] O Ensaio de Polimerização de Tubulina usa tubulina neuronal de suíno e as medições baseiam-se na intensificação de fluorescência devido à incorporação de um repórter fluorescente nos microtúbulos conforme ocorre a polimerização. O ensaio gera uma curva de polimerização representando as três fases da formação do microtúbulo (nucleação, crescimento e equilíbrio). Os valores de IC50 para os compostos testados podem ser gerados das curvas de polimerização observadas.

[00218] Procedimento: Todas as diluições dos compostos (em DMSO) foram preparadas antes das etapas a seguir. Um leitor de placa Molecular Devices M2 foi configurado para 37° C. Uma vez que a temperatura interna do leitor de placa atingiu 37° C uma placa de 96 cavidades (Corning Costar, at. N° 3686) foi colocada no fluorímetro e deixada aquecer a 37° C por 30 minutos. Um total de 10 mg de tubulina de suíno foi ressuspenso em 8 mL de Tampão de Polimerização [Tampão 1 (80 mM PIPES pH 6,9, 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM EGTA, 1,0 mM GTP e 10μM de repórter fluorescente) suplementado com 20% de glicerol] para gerar um estoque de tubulina de 2,0 mg/ml e isto foi mantido no gelo. Os estoques com 50 x compostos em 100% de DMSO foram identificados a 1 μl/cavidade em duplicidade nas cavidades da placa de 96 cavidades à 37° C e deixados reaquecer por 5 minutos à 37° C. Durante esta incubação o estoque de tubulina de 2,0 mg/ml foi colocado em um plástico descartável e deixado aquecer brevemente à temperatura ambiente. Para iniciar a reação, 50 μl/cavidade de 2,0 mg/ml de tubulina no Tampão de Polimerização foram adicionados a cada cavidade usando uma pipeta de multicanal e as medições fluorescentes foram iniciadas imediatamente.

[00219] Análise de dados: Os dados fluorescentes adquiridos para os compostos testados foram analisados como segue. A velocidade máxima (Vmax) da polimerização de tubulina foi determinada usando regressão linear dos dados de fluorescência média em cada período de tempo usando o software GraphPad Prism 5.0. As determinações de Vmax para cada composto em cada concentração foram normalizadas às reações que continham DMSO (2% de concentração final), mas nenhum composto testado. Isto converteu os dados a % de atividade (%Activity), que se refere à porcentagem da Vmax de uma reação não inibida. As curvas de resposta da concentração foram então colocadas em gráfico, de acordo com a % de atividade versus o Log10 da concentração do composto em micromolar e adequadas por regressão não linear a uma equação de resposta de dose sigmoidal de quatro-parâmetros usando o software GraphPad Prism 5.0 para determinar o IC50 para cada composto.

[00220] Os resultados dos compostos testados selecionados estão mostrados na Tabela III e correspondem aos compostos identificados nas Tabelas I e II, bem como dois compostos comparativos, a saber, vinblastina e vincristina. Tabela III.

Protocolo de Ensaio de Viabilidade da Célula

[00221] As células foram tripsinizadas, contadas e reimplantadas em uma placa de cultura de tecido de 384 cavidades a 1000 células por cavidade em meio de 25 mL. As células foram incubadas à 37 oC em uma atmosfera de 5% de CO2 por 24 horas. Compostos experimentais, inicialmente dissolvidos em DMSO e novamente diluídos no meio, foram adicionados às cavidades e incubados por 72 horas. A viabilidade da célula foi medida usando o sistema de Ensaio de Detecção de Luminescência de etapa única ATPlite (Perkin Elmer), conforme descrito nas instruções do kit de Ensaio. Os resultados com os compostos selecionados estão mostrados na Tabela IV.

[00222] Meio e Linhagens de Cultura Celular: (1) as células A2780 foram cultivadas no meio RPMI com 10% de FBS e 1% de antibióticos. As células foram tipicamente divididas a cada 3-5 dias a uma diluição de 1:10; (2) as células PC3 foram cultivadas no meio RPMI com 10% de FBS e 1% de antibiótico. As células foram tipicamente divididas a cada 3-5 dias a uma diluição de 1:4; (2) as células MCF-7 cresceram no meio K-12F com 10% de FBS e 1% de antibiótico. As células foram tipicamente divididas a cada 3-5 dias a uma diluição de 1:10. Tabela IV.

Claims

1. Composto ou sal, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula II:

em que X1 é selecionado de N e CR7; X2 é selecionado de N e CR10; cada de R1, R2, R3, e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, - A AB C A C AB AB C A OC(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; cada de R5, R6, R7 e R10 é independentemente selecionado de -H, halogênio e C1-8 alquila não substituída; R11 é selecionado de -H, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, - AB C A C AB AB C A C A A OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , -NR S(O)2R , -SR , -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; cada de R8 e R9 é independentemente selecionado de -H e halogênio; cada de RA, RB e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, -OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, - C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, -NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”, - NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; R’, R” e R”’ são cada independentemente hidrogênio, C1-4 alquila não substituída, e C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída ou R’ e R” junto com os átomos que eles substituem formam um anel de 5, 6, ou 7 membros substituído ou não substituído; desde que, quando X1 for N, X2 for CH, e cada de R1, R2, R3, R4, R8, R9 e R11 for hidrogênio, então R5 e R6 não podem ambos ser Cl ou OCH3; desde que, quando X1 e X2 forem ambos CH, então, pelo menos um de R1, R2 3 4 5 6 8 9 11 , R , R , R , R , R , R e R não é hidrogênio; e desde que, quando X1 for CH, X2 for C-Cl, e R11 for Cl ou O-isopropila, então, 1234568 9 pelo menos um de R , R , R , R , R , R , R e R não é hidrogênio.

2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada de R1, R2, R3 e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída, C3-6 cicloalquila não substituída, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; em que os substituintes para alquila substituída são independentemente selecionados de halogênio, amino, carbociclila, heterociclila e metilpiperazinila; e em que as substituições para heterociclila são independentemente selecionadas de alquila.

3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1, R2, R3 e R4 é halogênio, C1-8 alquila substituída, C3-6 cicloalquila não substituída, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, ou heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; em que os substituintes para alquila substituída são independentemente selecionados de halogênio, amino, carbociclila, heterociclila e metilpiperazinila; e em que as substituições para heterociclila são independentemente selecionadas de alquila.

4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de -H, cloro, trifluorometila, ciclopropila, -(C=O)NHCH3, - OCH3, -O-ciclopropila, -NH-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, (4- metilpiperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-il-amino, e -OH; R2 é selecionado de -H, cloro, e -OCH3; R3 é selecionado de -H, cloro, ciclopropila, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O- ciclopropila, -NH-ciclopropila, -S(O)2-ciclopropila, 4-metil-piperazin-1-ila, (4- metilpiperazin-1-il)etoxila, fenila, oxetan-3-ila, ciclobutila, terc-butila, -S(O)2- ciclopropila, piperazin-1-ila, pirrolidin-3-il-amino, e -OH; e R4 é selecionado de -H, cloro, trifluorometila, e -OCH3; em que pelo menos um de R1, R2, R3 e R4 não é -H.

5. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1 e R3 é selecionado de - S(O)2-ciclopropila e 4-metil-piperazin-1-ila.

6. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 5, caracterizado pelo fato de que um de R1 e R3 é selecionado de -S(O)2- ciclopropila e 4-metil-piperazin-1-ila e o outro de R1 e R3 é selecionado de -H, - Cl, -S(O)2-ciclopropila, -NH-ciclopropila e ciclopropila.

7. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1 e R3 é -S(O)2-ciclopropila.

8. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 7, caracterizado pelo fato de que R1 é -S(O)2-ciclopropila e R3 é -H.

9. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1 e R3 é -O-ciclopropila e o outro de R1 e R3 é -H.

10. Composto ou sal, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula III:

em que X1 é selecionado de N e CR7; X2 é selecionado de N e CR10; 123 4 1 2 3 4 ca a e , , e seec ona o e , , , , , e ; B é selecionado de C e N; cada de R1, R2, R3 e R4 é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, - A AB C A C AB AB C A OC(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; cada de R5, R6, R7 e R10 é independentemente selecionado de -H, halogênio e C1-8 alquila não substituída; R11 é selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, - A AB C A C AB AB C A OC(O)R , -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR R , -NR CO2R , - NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída, e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; cada de R8 e R9 é -H; cada de RA, RB e RC, quando presente, é independentemente selecionado de -H, halogênio, C1-8 alquila substituída ou não substituída, C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída, C2-8 alquenila substituída ou não substituída, C2-8 alquinila substituída ou não substituída, -CN, =O, -NO2, -OR’, -OC(O)R’, -CO2R’, - C(O)R’, -C(O)NR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR’”C(O)R’, -NR’”C(O)NR’R”, -NR’R”, - NR’”CO2R’, -SR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -NR’S(O)2R”, C6-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída e heterociclila de 3 a 10 membros substituída ou não substituída; R’, R” e R”’ são cada independentemente selecionado de -H, C1-4 alquila não substituída, e C3-6 cicloalquila substituída ou não substituída ou R’ e R” junto com os átomos que eles substituem formam um anel de 5, 6, ou 7 membros substituído ou não substituído; desde que, quando B e D1 forem N, então D2 e D4 não podem ser C-piridin- 3-ila ou C-trifluorometila.

11. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que X1 é C-H.

12. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que X2 é N.

13. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são ambos -H.

14. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 são -H.

15. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH3.

16. Composto ou sal do mesmo, caraterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em:

17. Composto ou sal do mesmo, caraterizado pelo fato de ser:

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

19. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou de uma composição farmacêutica definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é câncer e é selecionado a partir de cânceres adrenal, anal, anemia aplásica, ducto biliar, de bexiga, ósseo, cerebral, de mama, cervical, do sistema nervoso central, de cólon, endometrial, esofágico, da família de Ewing, ocular, de vesícula biliar, carcinoide gastrointestinal, estroma gastrointestinal, sarcoma de Kaposi, de rim, laríngeo, leucemia, de fígado, pulmonar, linfomas, mesotelioma maligno, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, da cavidade nasal e seio paranasal, nasofaríngeo, neuroblastoma, da cavidade oral e orofaríngea, osteossarcoma, de ovário, pancreático, peniano, pituitário, próstata, retal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, salivar, sarcoma, de pele, do intestino delgado, de estômago, testicular, do timo, de tireoide, sarcoma uterino, vaginal, e tumor de Wilms; ou o distúrbio proliferativo é selecionado a partir de doença de Castleman, doença trofoblástica gestacional e doença de Hodgkin.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é um câncer gástrico.