KR102420508B1 - 암 및 증식성 장애들의 치료를 위한 유사분열억제성 아마이드들 - Google Patents

암 및 증식성 장애들의 치료를 위한 유사분열억제성 아마이드들 Download PDF

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Abstract

암 및 증식성 질환들 및 장애들의 예방 및 치료를 위한 화합물들로서, 화학식 I의 신규한, 유사분열억제성 헤테로아릴 아마이드들(amides) 및 약학적으로 허용가능한 염들로, 이때 Ar, R5, R6, R8, R9, R11, X1, 및 X2은 여기에서 정의한 바와 같다.

Description

암 및 증식성 장애들의 치료를 위한 유사분열억제성 아마이드들{ANTIMITOTIC AMIDES FOR THE TREATMENT OF CANCER AND PROLIFERATIVE DISORDERS}
본 발명은 생물학적으로 활성인 화학적 화합물들, 즉, 암과 같은 증식성 장애들의 치료를 위한 헤테로아릴 아마이드들에 대한 것이다.
암은 현재 미국, 유럽연합 및 일본에서 사망의 두 번째 주된 요인이며, 전세계적으로 점점 커지는 문제에 해당한다. 세계보건기구에 따르면, 매년 전세계 암 사망들은 2020년까지 1천 5백만명에 달할 것으로 예상된다.
기존의 암 약물들은 잠재적으로 해로운 부작용들로 이끌 수 있는 정상 세포들에 미치는 영향들을 최소로 하는 반면, 악성 세포 증식을 선택적으로 근절하기 위하여 암 세포들 및 정상 세포들의 본질적인 차이들을 이용하는 것을 추구한다. 반면, 정상 세포들은 보통 진행이 중단되고(quiescent), 통제되지 않은 세포 증식이 암 세포들의 특질이고, 이 구별되는 특징은 가장 임상적으로 사용되는 화학요법들의 약효의 기저를 이룬다.
유사분열(mitosis) 또는 세포 분열(cell division)을 직접 타겟으로 하는 화합물들은 일선의 단일 제제 치료들 또는 결합 약물 요법들(regimens)의 부분으로서, 가장 성공적이고 널리 이용되는 항암 약물들 중에 있다. 가장 널리 사용되는 유사분열 억제성(anti-mitotic) 제제들은 미소관(microtubule) 네트워크들을 각각 안정시키고 불안정하게 만드는, 식물 유래 자연 산물들인, 탁산들(taxanes) 및 빈카(vinca) 알칼로이드들(alkaloids)이다. 이들 화합물들에 더하여, 다른 자연적 산물 유도체들(derivatives)이 튜뷸린(tubulin) 안정화 에포틸론(epothilone), 익사베필론(Ixabepilone) 및 튜뷸린 불안정화 할리콘드린(halichondrin)-B 유사체 에리뷸린(Eribulin)을 포함하는 암 치료로 최근 승인되어 왔다. 콜히친(Colchicine), 또다른 자연적 산물 튜뷸린 폴리머화 억제제는 암 외 징후들(indications)에 대하여 승인된다.
자연적 산물-기반의 유사분열-억제성들은 그것들의 자연 소스들(sources)로부터의 분리 및/또는 합성의 어려움, 나쁜 용해성, 낮은 생체이용율(bioavailability), 약물 내성의 발달 및 신경독성을 포함하는 전신 독성들을 포함하는, 그것들의 임상적 유용성을 심각하게 제한하는 다수의 본질적인 제한들에 직면한다. 이들 제한들 중 일부 또는 전부는 유사한 유사분열-억제성 메커니즘들을 통하여 작용하는 합성 작은 분자 화합물들을 발달시킴으로써 극복될 수 있다.
따라서, 기존의 승인받은 자연 산물들의 한계들을 극복하고 치료법의 이 종류의 효과 및 범위를 확장시킬 수 있는 새로운, 합성 작은 분자 유사분열-억제성 제제들을 발달시킬 큰 필요가 남아 있다.
개요
화학식 I의 화합물들, 염들, 프로드러그들(prodrugs), 및 용매화합물들(solvates)이 개시된다,
Figure 112016091466489-pct00001
이 때, Ar, X1, X2, R5, R6, R8, R9, 및 R11은 하기에 정의된 의미들을 갖는다. 화합물들은 암 및 증식성 질환들 및 장애들의 예방 및 치료를 위하여 사용될 수 있다.
몇몇 예들에서, Ar은 할로겐(halogen), 치환된(substituted) 또는 비치환된(unsubstituted) C1-8 알킬(alkyl), 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬(cycloalkyl), 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐(alkenyl), 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐(alkynyl), CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl)로부터 선택된 0 내지 5개 치환기들(substituents)을 각각 갖는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-원(membered) 헤테로아릴(heteroaryl) 고리(ring)이고; 단 Ar이 페닐(phenyl)일 때, 적어도 하나의 오쏘(ortho)-치환(substitution)이 -H이고; X1은 N 및 CR7로부터 선택되고; X2는 N 및 CR10으로부터 선택되고; R5, R6, R7, R10, 및 R11 중 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9 중 각각은 H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 독립적으로 선택되고; RA, RB, 및 RC 중 각각은, 존재할 때, -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, NO2, -OR', -OC(O)R', CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R",-NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R', R", 및 R"'은 각각 독립적으로 -H, 비치환된 C1-4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 그것들이 치환하는 원자들과 함께 R' 및 R"는 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 단 X1이 N이고, X2가 CH이고, 그리고 Ar이 비치환된 페닐이고 R8, R9, 및 R11 중 각각이 수소일 때, 그렇다면 R5 및 R6은 둘다 Cl 또는 OCH3일 수 없고; 단 X1 및 X2가 둘다 CH이고 Ar이 비치환된 페닐일 때, 그렇다면 R5, R6, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 수소가 아니고; 단 X1이 CH이고, X2가 C-Cl이고, Ar이 비치환된 페닐이고, 그리고 R11이 Cl 또는 O-이소프로필(isopropyl)일때, 그렇다면 R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니고; 그리고 단 Ar이 1H-피라졸로(pyrazolo)-1-일(yl)일 때, 그렇다면 Ar은 피리딘(pyridin)-3-일(yl) 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)로 치환되지 않는다.
몇몇 예들에서, 화합물은 화학식 II의 것이다
Figure 112016091466489-pct00002
이때 X1은 N 및 CR7으로부터 선택되고; X2는 N 및 CR10으로부터 선택되고; R1, R2, R3, 및 R4 중 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R5, R6, R7, R10, 및 R11 중 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9 중 각각은 -H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 독립적으로 선택되고; RA, RB, 및 RC 중 각각은, 존재할 때, -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R', R", 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이거나 또는 그것들이 치환하는 원자들과 함께 R' 및 R"은 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 단 X1은 N이고, X2는 CH이고, R1, R2, R3, R4, R8, R9, 및 R11 중 각각은 수소일 때, 그렇다면 R5 및 R6는 둘 다 Cl 또는 OCH3일 수 없고; 단 X1 및 X2가 둘 다 CH일 때, 그렇다면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, 및 R11 중 적어도 하나는 수소가 아니며; 그리고 단 X1이 CH이고, X2가 C-Cl이고, 그리고 R11이 Cl 또는 O-이소프로필일 때, 그렇다면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
몇몇 예들에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 예들에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 각각은 -H이다. 몇몇 예들에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R1은 -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필(cyclopropyl), -NH-사이클로프로필, 1-메틸(methyl)-피페라진(piperazin)-1-일(yl), (4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일(yl))에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl),사이클로부틸(cyclobutyl), 터트(tert)-부틸(butyl), -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진(piperazin)-1-일(yl), 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일(yl)-아미노(amino), 및 -OH로부터 선택되고; R2는 -H, 클로로(chloro), 및 -OCH3으로부터 선택되고; R3는 -H, 클로로, 사이클로프로필(cyclopropyl, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), (4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl), 사이클로부틸, 터트(tert)-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진-1-일(yl), 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일-아미노, 및 -OH로부터 선택되고; 그리고 R4는 -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 및 -OCH3로부터 선택되고; 이때 R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -H가 아니다.
몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 -S(O)2-사이클로프로필 및 1-메틸-피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 하나는 -S(O)2-사이클로프로필 및 1-메틸-피페라진-1-일(yl)로부터선택되고 R1 및 R3 중 다른 하나는 -H, -Cl, -S(O)2-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R1은 -S(O)2-사이클로프로필이고 R3는 -H이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 1-메틸-피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 -O-사이클로프로필이고 R1 및 R3 중 다른 하나는 -H이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 각각은 사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 피페라진-1-일(yl), 및 옥세탄(oxetan)-3-일(yl)로부터 선택된다.
몇몇 예들에서, 화합물은 화학식 III의 것이다
Figure 112016091466489-pct00003
이 때 X1은 N 및 CR7으로부터 선택되고; X2는 N 및 CR10으로부터 선택되고; D1, D2, D3, 및 D4 중 각각은 CR1, CR2, CR3, CR4, N, O, 및 S로부터 선택되고; B는 C 및 N으로부터 선택되고; R1, R2, R3, 및 R4 중 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R5, R6, R7, R10, 및 R11 중 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 1-8C 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R8 및 R9 중 각각은 -H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 독립적으로 선택되고; RA, RB, 및 RC 중 각각은, 존재할 때, -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고; R', R", 및 R"'은 각각 독립적으로 -H, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되거나 또는 그것들이 치환한 원자들과 함께 R' 및 R"은 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고; 단 B 및 D1가 N일 때, 그렇다면 D2 및 D4는 C-피리딘(pyridin)-3-일(yl) 또는 C-트리플루오로메틸(trifluoromethyl)일 수 없다.
몇몇 예들에서, B는 C이다. 몇몇 예들에서, D1, D2, 및 D4의 각각은 CH이고 D3는 S이다. 몇몇 예들에서, D2, D3, 및 D4의 각각은 CH이고 D1은 S이다. 몇몇 예들에서, D1, D3, 및 D4의 각각은 CH이고 D2는 O이다. 몇몇 예들에서, D1, D2, 및 D3의 각각은 CH이고 D4는 O이다.
몇몇 예들에서, X1은 C-H이다. 몇몇 예들에서, X1은 C-F이다. 몇몇 예들에서, X2는 C-H이다. 몇몇 예들에서, X2는 N이다. 몇몇 예들에서, R5 및 R6는 둘 다 -H이다. 몇몇 예들에서, R5는 -CH3이고 R6는 -H이다. 몇몇 예들에서, R8 및 R9의 각각은 -H 및 할로겐로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 예들에서, R8 및 R9는 둘 다 -H이다. 몇몇 예들에서, R8는 플루오로(fluoro)이고 R9는 -H이다. 몇몇 예들에서, R11은 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 및 -NRARB로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R11은 -H, -CH3, 및 -NH2로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R11은 -H이다. 몇몇 예들에서, R11은 -CH3이다. 몇몇 예들에서, R11은 -NH2이다. 몇몇 예들에서, X1은 N이고 R7은 부존재(absent)한다.
한 측면에서, 화학식들 I - III 중 임의의 하나의 화합물 또는 여기에 공개된 화합물들 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제(excipient)를 갖는 약학적 조성물.
또다른 측면에서, 그것을 필요로 하는 환자에게서 증식성 장애를 치료하는 방법은 화학식들 I - II 중 임의의 하나의 화합물 또는 여기에 공개된 화ㅎ바물들 중 임의의 것 또는 여기에 공개된 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 예들에서, 증식성 장애는 암이고, 부신(adrenal), 항문(anal), 재생불량성빈혈(aplastic anemia), 담관(bile duct), 방광(bladder), 뼈(bone), 뇌, 유방, 자궁경부(cervical), 중추신경계, 결장(colon), 자궁내막(endometrial), 식도(esophagial), 유잉(ewing) 패밀리(family), 안구(ocular), 담낭(gallbladder), 위장(gastrointestinal) 카르시노이드(carcinoid), 위장(gastrointestinal) 기질(stromal), 카포시(Kaposi) 육종(sarcoma), 신장(kidney), 후두(laryngeal), 백혈병(leukemia), 간, 폐(lung), 림프종들(lymphomas), 악성(malignant) 중피종(mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군(syndrome), 비강(nasal cavity) 및 부비동(paranasal sinus), 코인두(nasopharyngeal), 신경모세포종(neuroblastoma), 구강(oral cavity) 및 입인두(oropharyngeal), 골육종(osteosarcoma), 난소(ovarian), 췌장(pancreatic), 음경(penile), 뇌하수체(pituitary), 전립선(prostate), 직장(rectal), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘(salivary), 육종(sarcoma), 피부, 소장(small intestine), 위(stomach), 고환(testicular), 흉선(thymus), 갑상선(thyroid), 자궁(uterine) 육종(sarcoma), 질(vaginal), 및 빌름스(Wilms) 종양(tumor) 암들(cancers)로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, 증식성 장애는 위(gastric)암이다. 몇몇 예들에서, 증식성 장애는 캐슬맨(Castleman) 질환, 임신성(gestational) 영양막(trophoblastic) 질환, 및 호지킨(Hodgkins) 질환으로부터 선택된다.
상세한 기재
이 출원에서 사용된 용어들이 업계에서 표준인 반면, 하기 어떤 용어들의 정의들은 명확성을 보장하기 위하여 제공된다.
단위들(units), 접두사들(prefixes) 및 부호들(symbols)은 그것들의 SI 허용된 형태에서 나타내어질 수 있다. 여기에서 죽 말하는 수치 범위들은 범위를 정의하는 숫자들을 포함하며, 정의된 범위 내 각각의 정수를 지지한다. 달리 언급이 없는 한, 용어들 "하나(a)" 또는 "하나(an)"는 "중 적어도 하나"를 의미하는 것으로 해석된다. 여기에서 사용된 섹션 제목들은 오직 유기적 구조의 목적들을 위히나 것이며, 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특허들, 특허출원들, 기사들, 책들 및 조약들을 포함하나 이에 제한되지 않는 여기에 언급된, 모든 서류들, 또는 서류들의 부분들은 어떠한 목적을 위하여 그것들 전체가 참조로서 여기에 명확히 포함된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 메틸, 에틸, 1-프로필(propyl) 및 2-프로필, 1-부틸(butyl), 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸(dimethylethyl), 1-펜틸(pentyl), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸프로필(dimethylpropyl), 1-헥실(hexyl), 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸(dimethyl)-1-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 2-에틸-1-부틸 등:과 같은 포화된 C1-C6를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 1 부터 16까지 탄소 원자들을 갖는 포화된, 가지달린 또는 직쇄 또는 사이클릭(cyclic) 탄화수소 라디칼(radical) (기)를 나타낸다. 알킬 기들은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 적절한 치환기들(substituents)의 예들은, 아미노, 알킬아미노, 알콕시(alkoxy), 알킬설파닐(alkylsulfanyl), 옥소(oxo) (=O), 할로(halo), 아실(acyl), 나이트로(nitro), 하이드록실(hydroxyl), 시아노(cyano), 아릴(aryl), 알킬아릴(alkylaryl), 아릴옥시(aryloxy), 아릴설파닐(arylsulfanyl), 아릴아미노(arylamino), 카르보사이클릴(carbocyclyl), 카르보사이클릴옥시(carbocyclyloxy), 카르보사이클릴티오(carbocyclylthio), 카르보사이클릴아미노(carbocyclylamino), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 헤테로사이클릴옥시(heterocyclyloxy), 헤테로사이클릴아미노(heterocyclylamino), 헤테로사이클릴티오(heterocyclylthio), 티온(thione) (=S), 이미노(imino) (=NR 이때 R은 H, 알킬, 아세틸(acetyl), 또는 아랄킬(aralkyl)일 수 있다) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에서 사용된 대로, "아랄킬(aralkyl)"은 알킬렌(alkylene) 링커 통하여 또다른 모이어티(moiety)에 부착된 아릴(aryl) 기를 나타낸다. 아랄킬 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들(substituents)로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, "알콕시(alkoxy)"는 OR 기를 나타내며, 이때 R은 알킬(치환 또는 비치환된) 또는 아릴(aryl)이다. 용어 "더 낮은(lower) 알콕시"는 일 내지 여섯 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시 기들을 나타낸다. 알콕시 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들(substituents)로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, "알킬렌(alkylene)"은 두 개의 모이어티들 (예를 들어 {-CH2-} 및 {-CH2CH2-} 등)에의 부착의 두 개 포인트들을 갖고 이때 괄호들은 부착 포인트들을 가리키는 알킬 기 또는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬렌 기들은 하나 더의(one more) 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, "방향족(aromatic) 고리(ring)" 또는 "아릴(aryl)"은 탄소 및 수소 원자들을 포함하는 모노사이클릭(monocyclic) 또는 폴리사이클릭(polycyclic)-방향족 고리 또는 고리 라디칼을 의미한다. 보통 아릴(aryl) 기들은 약 6 내지 약 14 탄소 원자 고리 멤버들을 갖는다. 적절한 아릴(aryl) 기들의 예들은 페닐, 안트라세닐(anthacenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아줄레닐(azulenyl), 및 나프틸(naphthyl) 뿐 아니라 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸(tetrahydronaphthyl)과 같은 벤조(benzo)-융합된(fused) 카르복실릭(carbocyclic) 모이어티들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴(aryl) 기는 (트리플루오로메틸 또는 하이드록시와 같은 하나 또는 그보다 많은 할로(halo)로 치환된 알킬 또는 알킬에 대한 제한 없이 포함하는) 하나 또는 그보다 많은 치환기들(substituents), 하이드록시(hydroxy), 알콕시, 알킬설파닐, 시아노, 할로, 아미노, 티올(thiol), 티오에터(thioether), 및 나이트로로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 어떤 예들에서, 아릴(aryl) 기는 모노사이클릭 고리이며, 이때 고리는 6개 탄소 원자들을 포함한다.
용어 "아릴알킬(arylalkyl)"은 아릴(aryl)로 치환된 알킬을 나타낸다. 아릴(aryl) 부분은 카르보사이클릭(carbocyclic) 아릴 (카르보아릴(carboaryl)로도 나타냄), 헤테로사이클릭(heterocyclic) 아릴(aryl) (헤테로아릴(heteroaryl)로도 나타냄), 또는 바이아릴(biaryl)일 수 있다.
여기에 사용된 대로 용어 "알킬설파닐(alkylsulfanyl)"은 이가(divalent) 황(sulfur) 원자를 통하여(though) 또다른 모이어티에 연결된 알킬 기를 나타낸다. 알킬설파닐 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에 사용된 대로 용어 "아릴설파닐(arylsulfanyl)"은 이가(divalent) 황(sulfur) 원자를 통하여(though) 또다른 모이어티에 연결된 아릴 기를 나타낸다. 아릴설파닐 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "알케닐(alkenyl)"은 보통 2 부터 10 까지의 탄소 원자들을 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 가지달린, 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 직쇄 및 가지달린 알케닐들은 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 1-부테닐(butenyl), 2-부테닐, 이소부틸레닐(isobutylenyl), 1-펜테닐(pentenyl), 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐(butenyl), 1-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐(hexenyl), 2-헥세닐, 3-헥세닐(hexenyl), 1-헵테닐(heptenyl), 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐(octenyl), 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐(nonenyl), 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐(decenyl), 2-데세닐(decenyl), 3-데세닐(decenyl) 등을 포함한다. 알케닐 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다. 디알케닐(dialkenyl) 라디칼들의 예들은 프로판디엔(propandiene) (알렌(allene)), 1,3-부타디엔(butadiene), 1,3-펜타디엔(pentadiene), 1,4-펜타디엔(pentadiene), 2-메틸-1,3-부타디엔 (isoprene), 3-메틸-1,2-부타디엔, 1,3-헥사디엔(hexadiene), 1,4-헥사디엔(hexadiene), 1,5-헥사디엔(hexadiene), 2,4-헥사디엔(hexadiene), 2,3-디메틸-1,3-부타디엔, 2-메틸-1,3-펜타디엔(pentadiene), 2-메틸-1,4-펜타디엔(pentadiene), 3-메틸-1,4-펜타디엔(pentadiene), 4-메틸-1,3-펜타디엔(pentadiene), 3-메틸-1,3-펜타디엔(pentadiene), 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "알키닐(alkynyl)"은 보통 2 부터 10 까지의 탄소 원자들을 갖고 그리고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 직쇄 또는 가지달린, 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 직쇄 및 가지달린 알키닐들은 아세틸레닐(acetylenyl), 프로피닐(propynyl), 1-부티닐(butynyl), 2-부티닐(butynyl), 1-펜티닐(pentynyl), 2-펜티닐(pentynyl), 3-메틸-1-부티닐(butynyl), 4-펜티닐(pentynyl),-1-헥시닐(hexynyl), 2-헥시닐(hexynyl), 5-헥시닐(hexynyl), 1-헵티닐(heptynyl), 2-헵티닐(heptynyl), 6-헵티닐(heptynyl), 1-옥티닐(octynyl), 2-옥티닐(octynyl), 3-옥티닐(octynyl), 4-옥티닐(octynyl), 7-옥티닐(octynyl), 1-노니닐(nonynyl), 2-노니닐(nonynyl), 8-노니닐(nonynyl), 1-데시닐(decynyl), 2-데시닐(decynyl), 5-데시닐(decynyl), 9-데시닐(decynyl) 등을 포함한다. 알키닐 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들(substituents)로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 보통 3 부터 14 까지의 탄소 원자들을 갖는 포화된, 모노(mono)- 또는 폴리사이클릭(polycyclic) 알킬 라디칼을 의미한다. 몇몇 예들에서, 고리 탄소들의 수는 3 부터 6 까지이다. 대표적인 사이클로알킬들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 사이클로노닐(cyclononyl), 사이클로데실(cyclodecyl), 아다만틸(adamantly), 데카하이드로(decahydro)-나프틸(naphthyl), 옥타하이드로펜탈렌(octahydropentalene), 바이사이클(bicycle)[1.1.1]펜타닐(pentanyl), 등을 포함한다. 사이클로알킬 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들과 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 치환기들은 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl)을 포함하고, 이때 RA, RB, 및 RC는 여기에서 더 정의된다.
여기에서 기재된 대로, 용어 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 보통 5 부터 14 까지의 탄소 원자들을 갖고 사이클릭 시스템에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 사이클릭 비(non)-방향족 알케닐 라디칼을 의미한다. 대표적인 사이클로알케닐들은 사이클로펜테닐(cyclopentenyl), 사이클로펜타디에닐(cyclopentadienyl), 사이클로헥세닐(cyclohexenyl), 사이클로(cyclo)-헥사디에닐(hexadienyl), 사이클로헵테닐(cycloheptenyl), 사이클로헵타디에닐(cycloheptadienyl), 사이클로헵타트리에닐(cycloheptatrienyl), 사이클로옥테닐(cyclooctenyl), 사이클로옥타디에닐(cyclooctadienyl), 사이클로옥타트리에닐(cyclooctatrienyl), 사이클로옥타테트라에닐(cyclooctatetraenyl), 사이클론(cyclone)-네닐(nenyl), 사이클로(cyclo)-노나디에닐(nonadienyl), 사이클로데세닐(cyclodecenyl), 사이클로데카디에닐(cyclodecadienyl) 등을 포함한다. 사이클로알케닐 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에서 기재된 대로, "에스터(ester)"는 ROCO- (R=알킬, 알콕시카르보닐-인 경우) 및 RCOO- (R=알킬, 알킬카르보닐옥시(alkylcarbonyloxy)인 경우) 둘 다를 포함한다.
여기에서 기재된 대로, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 포화된 고리 또는 불포화된 비(non)-방향족 고리인 (보통 3- 내지 14-원들을 갖는) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 3-원 헤테로사이클(heterocycle)은 1 부터 3 까지의 헤테로원자들을 포함할 수 있고, 4- 내지 14-원 헤테로사이클은 1 부터 약 8 까지의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 독립적으로 콴터나이즈(quaternized)될 수 있는, 질소, 산소, 및 설폭사이드(sulfoxide) 및 설폰(sulfone)를 포함하는, 황으로부터 선택된다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클들은 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 하이단토이닐(hydantoinyl), 발레로락타밀(valerolactamyl), 옥시라닐(oxiranyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 4H-피라닐(pyranyl), 테트라하이드로피리디닐(tetrahydropyrindinyl), 테트라하이드로피리미디닐(tetrahydropyrimidinyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 테트라하이드로티오피라닐(tetrahydrothiopyranyl), 등을 포함한다. 게다가, 헤테로사이클릴은 (할로, 알킬, 할로알킬(haloalkyl), 아릴(aryl), 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 디알킬아미노, 티올, 및 알콕시를 포함하나 이에 제한되지 않는) 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 치환된 헤테로사이클릭 기들의 안정적인 이성질체들(isomers)만이 이 정의에 고려된다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "헤테로방향족(heteroaromatic)" 또는 "헤테로아릴(heteroaryl)"는 (예를 들어, 산소, 황 또는 질소와 같은) 하나 또는 그보다 많은 헤테로원자 고리 멤버들 및 탄소 원자 고리 멤버들을 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 고리 (또는 그것의 라디칼)을 의미한다. 보통, 헤테로방향족 고리는 적어도 1개 고리 원자(member)가 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자인 5 내지 약 14 개 고리 원자들(members)을 갖는다. 또다른 예에서, 헤테로방향족 고리는 5 또는 6 원자(membered) 고리이고, 1 부터 약 4 까지의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 또다른 예에서, 헤테로방향족 고리 시스템은 7 내지 14 고리 원자들(members)을 가지며, 1 부터 약 7 까지의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. 대표적인 헤테로아릴들은 피리딜(pyridyl), 퓨릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소자졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소쿠니올릴(isoquniolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조사졸릴(benzoxazolyl), 벤조퓨릴(benzofuryl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 이미다조피리디닐(imidazopyridinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 벤조(benzo)[1,3]디옥솔릴(dioxolyl), 2,3-디하이드로(dihydro)-벤조(benzo)[1,4]디옥시닐(dioxinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 벤조사디아졸릴(benzoxadiazolyl), 인돌릴(indolyl), 테트라하이드로인돌릴(tetrahydroindolyl), 아자인돌릴(azaindolyl), 이미다조피리딜(imidazopyridyl), 쿠니자올리닐(qunizaolinyl), 퓨리닐(purinyl), 피롤로(pyrrolo)[2,3]피리미딜(pyrimidyl), 피라졸로(pyrazolo)[3,4]피리미딜(pyrimidyl) 또는 벤조(benzo)(b)티에닐(thienyl) 등을 포함한다. 헤테로아릴 기들은 헤테로사이클과 같은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
헤테로아랄킬(heteroaralkyl) 기는 알킬렌 링커를 통하여 또다른 모이어티에 부착되는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 헤테로아랄킬(Heteroaralkyl) 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용된 대로 용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 -O-, -S- 또는 -NR-으로 대체되고, 이때 R은 H 또는 더 낮은(lower) 알킬인 알킬 사슬에서 하나 또는 그보다 많은 탄소들을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 헤테로알킬 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치환될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I을 의미한다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 또는 그보다 많은 -H가 할로 기로 대체된 알킬 기를 의미한다. 할로알킬 기들의 예들은 -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CH2ICH3 등을 포함한다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 하나 또는 그보다 많은 -H가 할로 기에 의하여 대체된 알콕시 기를 의미한다. 할로알콕시 기들의 예들은 -OCF3 및 -OCHF2을 포함한다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 질소에 부착된 하나의 수소 원자가 알킬 기에 의하여 대체된 아미노 기를 나타낸다. 여기에서 사용된 대로, 용어 "디알킬아미노(dialkylamino)"는 알킬기들이 같거나 또는 다를 수 있는 알킬 기들에 의하여 질소에 부착된 두 개 수소 원자들이 대체된 아미노 기를 나타낸다. 알킬아미노 기들 및 디알킬아미노 기들은 하나 또는 그보다 많은 치환기들로 선택적으로 치화노딜 수 있다.
아릴(aryl) 또는 헤테로사이클과 사용될 때 용어 "융합된(fused)"는 페닐 고리와 같은 또다른 사이클릭 기와 공동의(common) 결합(bond)을 공유하는 헤테로사이클 또는 아릴(aryl) 기를 나타낸다.
용어 "암(cancer)"는 형질전환된(transformed) 세포들의 성장과 관련되는 병리적 질환들을 나타내며, 질환의 병리적 진행을 포함한다. 이와 같이 그 용어는 모든 단계들의 그리고 모든 세포적 기원들의 암들을 포함한다. 암 세포들은 자율적(autonomous) 성장(growth)을 할 능력을 갖는다 (급격히 증식하는 세포 성장에 의하여 특징되는 비정상적인 상태 또는 질병(condition)). 그 용어는 침습성(invasiveness)의 단계 또는 조직병리학적(histopathologic) 타입을 무시하고, 암 성장들 또는 발암(oncogenic) 과정들, 전이성 조직들 또는 악성으로 형질전환된(transformed) 세포들, 조직들 또는 기관들의 모든 타입들을 포함하는 것으로 의도된다. 암들의 예들은 백혈병(leukemia)과 같은 육종(sarcoma) 및 암종(carcinoma), 육종들(sarcomas), 골육종(osteosarcoma), 림프종들(lymphomas), 흑색종(melanoma), 난소암(ovarian cancer), 피부암(skin cancer), 고환(testicular)암, 위(gastric)암, 췌장(pancreatic)암, 신장암(renal cancer), 유방암(breast cancer), 전립선(prostate)암, 결장직장(colorectal)암, 머리 및 목의 암, 뇌(brain)암, 식도(esophageal)암, 방광(bladder)암, 부신(adrenal) 피질(cortical)암, 폐(lung)암, 기관지(bronchus)암, 자궁내막(endometrial)암, 코인두(nasopharyngeal)암, 자궁경부(cervical) 또는 간(hepatic)암, 또는 알려지지 않은 원발(primary) 부위(site)의 암을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한 암은 약물 내성 표현형과 관련될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, "환자"는 담당 의사 또는 임상의에 의하여 진단된 대로 여기에 기재된, 발달하는 하나 또는 그보다 많은 질병들 또는 질환들의 인식된 위험에서 또는 여기에 기재된, 하나 또는 그보다 많은 질병들 또는 질환들로 고통받는 또는 상피(epithelial)-간엽(mesenchymal) 이행(transition)을 조절함으로써 영향받는 질병들 및 질환들에 대한 치료를 필요로 하는 자를 의미한다. 여기에서 확인된 질병들의 치료를 필요로 하는 그들 환자들의 확인은 당업자의 지식 및 능력 내이다. 당업계의 임상의는 임상적 테스트들, 신체(physical) 검사 및 의료적/가족 이력의 이용에 의하여, 이러한 치료를 필요로 하는 환자들을 쉽게 확인할 수 있다. 환자는 조절된 단백질 키나제 활성을 필요로 하는 포유류와 같은 온혈 동물을 포함한다. 기니피그들, 개들, 고양이들, 래트들(rats), 마우스들(mice), 말들, 소들, 양들 및 인간들이 용어의 의미의 범위 내 동물들의 예들이라는 것이 이해된다.
여기에서 사용된 대로 용어들 "치료(treatment)", "치료하는(treating)" 및 "치료하다(treat)"는 그것들의 일반적으로 받아들여지는 의미들, 즉, 질병, 장애, 질환의 제거 또는 치유(cure) 또는 증상 또는 합병증의 경감(relief) 또는 완화(alleviation)를 포함하는, 여기에 기재된 병리적 질병, 장애, 질환의 기존의 특징들을 치료 및/또는 억제(holding in check)하는 것, 및 진행(progression) 또는 심각도(severity)의 금지(prohibiting), 억제(restraining), 완화(alleviating), 개선(ameliorating), 늦춤(slowing), 멈춤(stopping), 지연(delaying), 또는 반전시키는 것(reversing), 정해진 질병 또는 질환을 초래(incurring) 또는 발달시킬 위험의 감소, 예방의 목적을 위하여 환자의 치료 및 관리를 포함한다. 본 발명들은 적절한 의료적 치료상 및/또는 예방적 치료 둘다를 포함한다.
용어들 "하이드록실(hydroxyl)" 및 "하이드록시(hydroxy)" 둘 다는 OH 기를 나타낸다.
탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 (예를 들어 올레핀들(olefins)) 화학 구조들에서, 이중 결합은 트랜스(trans) (E), 또는 시스(cis) (Z)일 수 있다.
알킬 치환기와 같은, 특정 치환기가 정해진 구조 또는 모이어티에서 여러번(multiple times) 발생할 때, 치환기의 정체(identity)는 각각의 경우에 독립적이며, 구조 또는 모이어티에서 치환기의 다른 발생들과 다르거나 또는 같을 수 있다.
여기에 개시된 화합물들은 그것들의 화학 구조들 및/또는 화학명들에 의하여 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 둘 다에 의하여 나타내어지고, 화학 구조 및 화학명이 충돌할 때, 화학 구조가 화합물의 정체(identity)를 결정한다.
알킬, 알콕시, 알킬설파닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐(cycloalkenyl), 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 아랄킬(aralkyl), 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬(heteroaralkyl) 기들을 위한 적절한 치환기들은 안정적 화합물을 구성할 임의의 치환기를 포함한다. 알킬, 알콕시, 알킬설파닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬을 위한 치환기들의 예들은: 알킬, 알콕시, 알킬설파닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬(heteraralkyl), 할로알킬, -C(O)NR'R'', -NR'''C(O)R'''', 할로, -OR''', 시아노, 나이트로, 할로알콕시(haloalkoxy), -C(O)R''', -NR'R'', -SR''', -C(O)OR''', -OC(O)R''', -NR'''C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR'''C(O)OR'''', -S(O)pR''', 또는 -S(O)pNR'R''을 포함하고, 이 때, 각각의 발생하는 것(occurrence)를 위한, R' 및 R''은 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬(heteraralkyl)이고; 또는 그것들이 부착되는 질소와 합쳐서 R' 및 R''은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이고; 그리고 각각의 발생하는 것(occurrence)를 위한, R''' 및 R''''는 독립적으로, H, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아릴(aryl), 헤테로아릴, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬(heteraralkyl)이다;
아울러, 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 및 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬 기들의 임의의 포화된 부분은 또한 =O, =S, =N-R (이 때 R은 -H, 알킬, 아세틸, 또는 아랄킬(aralkyl)이다)로 치환될 수 있다.
헤테로사이클릴(heterocyclyl), 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬 기가 질소 원자를 포함할 때, 그것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 방향족 고리의 질소 원자가 치환기를 가질 때, 질소는 사차(quaternary) 질소일 수 있다.
본 발명에 의하여 그려지는(envisioned) 치환기들 및 변수들(variables)의 선택들 및 조합들은 안정적인 화합물들의 형성을 야기하는 것들만이다. 여기에서 사용된 대로 용어 "안정적(stable)"은 대량 제조가 가능하게 충분한 안정성을 가지며, 여기에서 상세히 열거한 목적들에 유용하게 충분한 시간 기간 동안 화합물의 온전한 상태(integrity)를 유지하는, 화합물들을 나타낸다 (예를 들어, 대상에 치료적 또는 예방적 투여). 보통, 이러한 화합물들은 과도한 습기가 없을 때, 적어도 한 주 동안, 40 ℃ 또는 미만(less)의 온도에서 안정적이다. 이러한 선택들 및 조합들은 당업자에게 분명할 것이고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있을 것이다.
다르게 표시되지 않는 한, (제한 없이, 카르복시(carboxy), 하이드록시, 및 아미노 모이어티들과 같은) 반응성 작용기들을 포함하는 본 발명의 화합물들은 그것들의 보호되는 유도체들(derivatives) 또한 포함한다. "보호되는(Protected) 유도체들(derivatives)"은 반응성 위치(site) 또는 위치들이 하나 또는 그보다 많은 보호하는 기들로 차단된 그들 화합물들이다. 카르복시(carboxy) 모이어티들을 위한 적절한 보호하는 기들은 벤질(benzyl), 터트(tert)-부틸, 등을 포함한다. 아미노 및 아미도(amido) 기들을 위한 적절한 보호하는 기들은 아세틸, 터트(tert)-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl), 벤질옥시카르보닐(benzyloxycarbonyl) 등을 포함한다. 하이드록시(hydroxy)를 위한 적절한 보호하는 기들은 벤질(benzyl), 트리메틸실릴(trimethylsilyl) (TMS) 등을 포함한다. 다른 적절한 보호하는 기들은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 그 전체 가르침들이 여기에 참조로서 포함된, T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981에서 발견되는 것들을 포함한다.
여기에서 사용된 대로 그리고 다르게 표시되지 않는 한, 용어 "프로드러그(prodrug)"는 그렇지 않으면 여기에 공개된 화합물을 제공하기 위하여 (인 비트로 또는 인 비보로) 생물학적 조건들 하 가수분해하고, 산화시키고 또는 그렇지 않으면 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그들은 오직 생물학적 조건들 하 이러한 반응 직후(upon) 활성이 될 수 있으나, 그것들은 그것들의 반응하지 않은 형태들로 활성을 가질 수 있다. 이 발명에서 고려되는 프로드러그들의 예들은, 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 아마이드들(amides), 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 에스터들(esters), 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 카바메이트들(carbamates), 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 카보네이트들(carbonates), 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 우레이드들(ureides), 및 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 포스페이트(phosphate) 유사체들(analogues)과 같은 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 모이어티들을 포함하는 표 1의 또는 화학식들 I - III 중 임의의 하나의 화합물들의 유사체들(analogs) 또는 유도체들(derivatives)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 프로드러그들의 다른 예들은 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 모이어티들을 포함하는 표 1의 또는 화학식들 I - III 중 임의의 하나의 화합물들의 유도체들(derivatives)을 포함한다. 프로드러그들은 그 전체 가르침이 여기에 참조로서 포함되는 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)에 의하여 기재되는 것들과 같은, 잘 알려진 방법들을 이용하여 보통 제조될 수 있다.
여기에서 사용된 대로 그리고 다르게 표시하지 않는 한, 용어들 "생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 아마이드", "생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 에스터", "생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 카바메이트", "생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 카보네이트", "생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 우레이드" 및 "생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 포스페이트(phosphate) 유사체(analogue)"는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않고 섭취와 같은 인 비보에서, 작용 동안 또는 작용의 시작 시, 이로운 물성들을 그 화합물에 부여하거나; 또는 2) 그 자신이 생물학적으로 비활성이나 인 비보에서 생물학적으로 활성인 화합물로 변환되는, 아마이드(amide), 에스터, 카바메이트(carbamate), 카보네이트(carbonate), 우레이드(ureide), 또는 포스페이트(phosphate) 유사체(analogue)를 의미한다. 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 아마이드들(amides)의 예들은 더 낮은 알킬 아마이드들(amides), α-아미노 산 아마이드들(amides), 알콕시아실(alkoxyacyl) 아마이드들(amides), 및 알킬아미노알킬카르보닐(alkylaminoalkylcarbonyl) 아마이드들(amides)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable)의 예들은 더 낮은(lower) 알킬 에스터들, 알콕시아실옥시(alkoxyacyloxy) 에스터들, 알킬 아실아미노(acylamino) 알킬 에스터들, 밀 콜린(choline) 에스터들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생물학적으로 가수분해할 수 있는(biohydrolyzable) 카바메이트들(carbamates)의 예들은 더 낮은 알킬아민들, 치환된 에틸렌디아민들, 아미노산들, 하이드록시알킬아민들, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민들, 및 폴리에터(polyether) 아민들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물 1의 또는 화학식들 I - III 중 임의의 하나의 화합물들의 하나의 산 및 염기 기로부터 형성된 염이다. 실례가 되는 염들은 설페이트(sulfate), 시트레이트(citrate), 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 클로라이드(chloride), 브로마이드(bromide), 아이오디아드(iodide), 나이트레이트(nitrate), 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트, 산(acid) 포스페이트, 이소니코티네이트(isonicotinate), 락테이트(lactate), 살리실레이트(salicylate), 산(acid) 시트레이트(citrate), 타르트레이트(tartrate), 올리에이트(oleate), 탄네이트(tannate), 판토테네이트(pantothenate), 바이타르트레이트(bitartrate), 아스코르베이트(ascorbate), 숙시네이트(succinate), 말리에이트(maleate), 겐티시네이트(gentisinate), 푸마레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카레이트(saccharate), 포르메이트(formate), 벤조에이트(benzoate), 글루타메이트(glutamate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 에탄설포네이트(ethanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(toluenesulfonate), 및 파모에이트(pamoate) (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프톨레이트(naphthoate))) 염들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기, 및 카르복실산 작용기와 같은 산성 작용기를 갖는, 표 1 또는 화학식들 I - III 중 임의의 하나의 화합물로부터 제조되는 염을 나타낸다. 적절한 염기들은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속들의 수산화물들(hydroxides); 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물들; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속들의 수산화물들; 비치환된 또는 하이드록시-치환된 모노(mono)-, 디(di)-, 또는 트리알킬아민들(trialkylamines)과 같은 유기 아민들 및 암모니아; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘(pyridine); N-메틸,N-에틸아민; 디에틸아민(diethylamine); 트리에틸아민(triethylamine); N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리(tri)-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디(di)-더 낮은(lower) 알킬-N-(하이드록시 더 낮은 알킬)-아민들, 모노(mono)-, 비스(bis)-, 또는 트리스(tris)-(2-하이드록시 에틸)- 아민, 2-하이드록시-터트(tert)-부틸아민, 또는 트리스(tris)-(하이드록시메틸)메틸-아민과 같은 트리스(tris)-(2-하이드록시-더 낮은(lower) 알킬 아민들); N-메틸-D-글루크아민(glucamine); 및 아르기닌(arginine), 라이신(lysine) 등과 같은 아미노산들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 또한 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 및 아미노 작용기와 같은 염기 작용기를 갖는, 표 1 또는 화학식들 I - III의 임의의 하나의 화합물로부터 제조되는 염을 나타낸다. 적절한 산들은 수소 설페이트(sulfate), 시트르산(citric acid), 아세트산(acetic acid), 옥살산(oxalic acid), 염산(hydrochloric acid), 수소 브로마이드(bromide), 수소 아이오다이드(iodide), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid), 아이소니코틴산(isonicotinic acid), 젖산(lactic acid), 살리실산(salicylic acid), 타르타르산(tartaric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 숙신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 베실릭산(besylic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루카로닉산(glucaronic acid), 당산(saccharic acid), 포름산(formic acid), 벤조산(benzoic acid), 글루타민산(glutamic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 및 p-톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "약학적으로 허용가능한 용매화합물"은 표 1의 또는 화학식들 I - III 의 임의의 하나의 화합물의 하나 또는 그보다 많은 분자들에 대한 하나 또는 그보다 많은 용제(solvent) 분자들의 연계(association)로부터 형성된 용매화합물이다. 용어 용매화합물은 하이드레이트들(hydrates) (예를 들어, 헤미(hemi)-하이드레이트(hydrate), 모노(mono)-하이드레이트, 디하이드레이트(dihydrate), 트리하이드레이트(trihydrate), 테트라하이드레이트(tetrahydrate), 등)을 포함한다.
여기에서 사용된 대로, "증식성(proliferative) 장애(disorder)" 또는 "과증식성(hyperproliferative) 장애(disorder)" 및 다른 등가의 용어들은, 세포들의 병리적 성장을 수반하는 질환 또는 의료적 질병을 의미한다. 증식성 장애들은 암, 평활근(smooth muscle) 세포 증식, 전신(systemic) 경화증(sclerosis), 간 경화증(cirrhosis), 성인 호흡(respiratory) 곤란(distress) 증후군(syndrome), 특발성(idiopathic) 심근병증(cardiomyopathy), 홍반 루프스(lupus erythematosus), 망막병(retinopathy) (예를 들어, 당뇨(diabetic) 망막병(retinopathy) 또는 다른 망막병들(retinopathies)), 맥락막(choroidal) 신생혈관증식(neovascularisation) (예를 들어, 황반변성(macular degeneration)), 심장(cardiac) 비후(hyperplasia), 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia) 및 난소낭(ovarian cysts)와 같은 생식(reproductive) 시스템 관련 장애들, 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 자궁내막증(endometriosis), 섬유종증(fibromatosis), 혈종들(harmatomas), 림프관종증(lymphangiomatosis), 사르코이드증(sarcoidosis), 및 데스모이드(desmoid) 종양들(tumors)을 포함한다.
평활근(Smooth muscle) 세포 증식은 맥관구조(vasculature)의 세포들의 과증식, 예를 들어, 내막(intimal) 평활근(smooth muscle) 세포 과형성(hyperplasia), 재협착(restenosis) 및 혈관(vascular) 폐색(occlusion), 특히, 예컨대 혈관형성술(angioplasty)과 관련된 혈관 상처인, 생물학적- 또는 기계적-중재된 혈관 상처 후 협착(stenosis)을 포함한다. 게다가, 내막(intimal) 평활근(smooth muscle) 세포 과형성(hyperplasia)은 맥관구조(vasculature) 외 평활근에서의 과형성(hyperplasia), 예를 들어, 신장(renal) 사이(interstitial) 섬유증(fibrosis) 등을 갖는 환자들의 신장들에서, 천식(asthma)을 갖는 환자들의 폐의 기관지(bronchial) 기도들, 담관(bile duct) 폐색(blockage)을 포함할 수 있다.
암이 아닌(Non-cancerous) 증식성 장애들은 또한 건선(psoriasis) 및 그것의 다양한 임상 형태들과 같은 피부 세포들의 과증식, 라이트(Reiter's) 증후군, 모공성홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 및 각화(keratinization) 장애들의 과증식성 변종들 (예를 들어, 광선(actinic) 각화증(keratosis), 노인(senile) 각화증(keratosis)), 피부경화증(scleroderma) 등을 포함한다.
몇몇 예들에서, 증식성 장애는 암이다. 여기에 공개된 방법들에 의하여 예방 또는 치료될 수 있는 암들은 인간 육종들(sarcomas) 및 암종들(carcinomas), 예를 들어, 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 뼈형성(osteogenic) 육종(sarcoma), 척삭종(chordoma), 혈관육종(angiosarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유윙(Ewing's) 종양(tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 결장(colon) 암종(carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평(squamous) 세포 암종(carcinoma), 기저(basal) 세포 암종(carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 땀샘(sweat gland) 암종(carcinoma), 피지선(sebaceous gland) 암종(carcinoma), 유두모양(papillary) 암종(carcinoma), 유두모양(papillary) 샘암종들(adenocarcinomas), 낭선암종(cystadenocarcinoma), 골수(medullary) 암종(carcinoma), 기관지성(bronchogenic) 암종(carcinoma), 신장(renal) 세포 암종(carcinoma), 간종양(hepatoma), 담관(bile duct) 암종(carcinoma), 융모막암종( choriocarcinoma), 고환종(seminoma), 배아(embryonal) 암종(carcinoma), 윌름즈(Wilms') 종양(tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환(testicular) 종양(tumor), 폐(lung) 암종(carcinoma), 작은(small) 세포 폐(lung) 암종(carcinoma), 방광(bladder) 암종(carcinoma), 상피(epithelial) 암종(carcinoma), 신경아교종(glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 머리인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 솔방울샘종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 흑색종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma); 백혈병들(leukemias), 예를 들어, 급성(acute) 림프구성(lymphocytic) 백혈병(leukemia) 및 급성(acute) 골수세포(myelocytic) 백혈병(leukemia) (골수모구(myeloblastic), 전골수세포(promyelocytic), 골수단핵구(myelomonocytic), 단핵구(monocytic) 및 적백혈병(erythroleukemia)); 만성(chronic) 백혈병 (만성 골수세포 (과립구(granulocytic)) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병); 및 진성적혈구증가증(polycythemia vera), 림프종(lymphoma) (호지킨(Hodgkin's) 질환(disease) 및 비(non)-호지킨(Hodgkin's) 질환), 다발성 골수종(multiple myeloma), 발덴스트롬(Waldenstrobm's) 마크로글로불린혈증(macroglobulinemia), 및 중쇄(heavy chain) 질환를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항증식성 ( Antiproliferative ) 화합물들
본 공개는 암들을 직접적으로 치료하기 위하여 또는 다른 암 치료들의 약효를 개선하기 위하여 효과적인 항-증식성, 유사분열 억제성(anti-mitotic) 제제들에 대한 필요를 다룬다. 본 공개는 암과 같은 증식성 장애들을 예방 또는 치료하는데 유용한 화합물들 및 약학적 조성물들에 대한 것이다.
한 예에서, 화학식 I의 화합물들이 공개되는데, 이것은
Figure 112016091466489-pct00004
약학적으로 허용가능한 염들, 용매화합물들, 및 프로드러그들을 포함하고,이 때 Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 고리이고, 각각 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 0 내지 5 치환기들(substituents)을 가지며; 단 Ar이 페닐이면, 적어도 하나의 오쏘-치환이 H이다.
X1은 N 및 CR7로부터 선택되고, X2는 N 및 CR10로부터 선택된다.
R5, R6, R7, R10, 및 R11의 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R8 및 R9의 각각은 H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 독립적으로 선택된다.
RA, RB, 및 RC의 각각은, 존재할 때, -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R', R", 및 R"'의 각각은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이거나, 또는 그것들이 치환한 원자들과 함께 R' 및 R"은 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물들에서, 하기 제외들이 적용될 수 있다:
(1) X1이 N이고, X2가 CH이고, 그리고 Ar이 비치환된 페닐이고, 그리고 R8, R9, 및 R11의 각각이 수소일 때, 그렇다면 R5 및 R6은 둘 다 Cl 또는 OCH3일 수 없고;
(2) X1 및 X2가 둘 다 CH이고 Ar이 비치환된 페닐일 때, 그렇다면 R5, R6, R8, R9, 및 R11의 적어도 하나는 수소(hydrogen)가 아니고;
(3) X1이 CH이고, X2가 C-Cl이고, Ar이 비치환된 페닐이고, 그리고 R11이 Cl 또는 O-이소프로필일 때, 그렇다면 R5, R6, R8, 및 R9의 적어도 하나는 수소가 아니고;
(4) Ar이 N-(5-(3-(피리딘(pyridin)-3-일)-5-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-1H-피라졸(pyrazol)-1-일)일 때, X1은 CH이고, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R11의 각각은 수소가 아니고;
(5) Ar이 N-(5-(3-(피리딘(pyridin)-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)이고, X1 및 X2가 CH이고, 그리고 R5, R6, R8 및 R9의 각각이 H일 때, 그렇다면 R11은 -OCH2CF3, 2-(피롤리딘(pyrrolidin)-1-일)에톡시(ethoxy), 2-모르폴리노에톡시(morpholinoethoxy), 또는 시아노(cyano)가 아니고;
또는 상기 (4) 및 (5)에 대체하여, Ar이 1H-피라졸로(pyrazolo)-1-일(yl)일 때, 그렇다면 Ar은 피리딘-3-일(yl) 및 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)로 치환되지 않고;
또는 상기 (1)-(5)의 전체에 대체하여, 하나 또는 그보다 많은 하기 화합물들이 제외될 수 있다:
Figure 112016091466489-pct00005
Figure 112016091466489-pct00006
Figure 112016091466489-pct00007
또다른 예에서, 화학식 II의 화합물들이 공개되는데, 이것은
Figure 112016091466489-pct00008
약학적으로 허용가능한 염들, 용매화합물들, 및 프로드러그들을 포함하고, 이때 X1은 N 및 CR7로부터 선택되고, 그리고 X2는 N 및 CR10로부터 선택된다.
R1, R2, R3, 및 R4의 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA,-S(O)2RA, S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R5, R6, R7, R10, 및 R11의 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R8 및 R9의 각각이 -H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 독립적으로 선택된다.
RA, RB, 및 RC의 각각이, 존재할 때, -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R', R", 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된(unsubstituted) C1-4 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이고, 또는 그것들이 치환하는 원자들과 함께 R' 및 R"은 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다.
화학식 II의 화합물들에서, 하기 제외들이 적용될 수 있다:
(1) X1이 N이고, X2가 CH이고, 그리고 R1, R2, R3, R4, R8, R9, 및 R11의 각각이 수소일 때, 그렇다면 R5 및 R6는 둘 다 Cl 또는 OCH3일 수 없고;
(2) X1 및 X2가 둘 다 CH일 때, 그렇다면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, 및 R11의 적어도 하나는 수소(hydrogen)가 아니고;
(3) X1이 CH이고, X2가 C-Cl이고, 그리고 R11이 Cl 또는 O-이소프로필일 때, 그렇다면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9의 적어도 하나는 수소가 아니고;
또는 상기 (1)-(3)에 대체하여, 상기 화학식 I의 잠재적 예외들로서 확인된 임의의 하나 또는 그보다 많은 화합물들.
또다른 예에서, 화학식 III의 화합물들이 공개되는데, 이것은
Figure 112016091466489-pct00009
약학적으로 허용가능한 염들, 용매화합물들, 및 프로드러그들을 포함하고, 이때 X1은 N 및 CR7으로부터 선택되고, 그리고 X2는 N 및 CR10로부터 선택된다.
D1, D2, D3, 및 D4의 각각은 CR1, CR2, CR3, CR4, N, O, 및 S로부터 선택된다. B는 C 및 N로부터 선택된다.
R1, R2, R3, 및 R4의 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R5, R6, R7, R10, 및 R11의 각각은 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R8 및 R9의 각각은 H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 독립적으로 선택된다.
RA, RB, 및 RC의 각각이, 존재할 때, -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', - S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
R', R", 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-6 사이클로알킬이거나 또는 그것들이 치환하는 원자와 함께 R' 및 R"은 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다.
화학식 III의 화합물들에서, 하기 제외들이 적용된다:
(1) B 및 D1이 N이고, D2가 C-3-피리딜(pyridyl)이고, D3가 CH이고, 그리고 D4가 C(CF3)이고, X1이 CH이고, R5, R6, R8, R9, R11의 각각이 H일 때, 그렇다면 X2는 N이 아니고; 그리고
(2) B 및 D1이 N이고, D2가 C-3-피리딜(pyridyl)이고, D3가 CH이고, 그리고 D4가 C(CF3)이고, X1 및 X2가 CH이고, R2, R3, R6, R7의 각각이 H일 때, 그렇다면 R5는 OCH2CF3, 2-(피롤리딘(pyrrolidin)-1-일)에톡시, 2-모르폴리노에톡시(morpholinoethoxy), 또는 시아노가 아니고;
또는 상기 (1) 및 (2)에 대체하여, B 및 D1이 N일 때, 그렇다면 D2 및 D4는 C-피리딘(pyridin)-3-일(yl) 또는 C-트리플루오로메틸(trifluoromethyl)일 수 없고
또는 상기 (1) 및 (2)에 대체하여, 상기 화학식 I에 대하여 상기 확인된 임의의 하나 또는 그보다 많은 화합물들.
화학식들 I-III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, X1은 CR7이다. 몇몇 예들에서, X1은 C-H이다. 몇몇 예들에서, X1은 N이다. 몇몇 예들에서, X1은 C-F이다. 몇몇 예들에서, X2는 CR10이다. 몇몇 예들에서, X2는 C-H이다. 몇몇 예들에서, X2는 N이다. 몇몇 예들에서, X1은 CR7이고 X2는 CR10이다. 몇몇 예들에서, X1 및 X2는 둘 다 C-H이다. 몇몇 예들에서, X1 및 X2는 둘 다 N이다. 몇몇 예들에서, X1는 CR7이고 X2는 N이다. 몇몇 예들에서, X1은 N이고 X2는 CR10이다. 몇몇 예들에서, X1은 CH이고 X2는 N이다. 몇몇 예들에서, X1은 C-H이고 X2는 N이다. 몇몇 예들에서, X1은 C-F이고 X2는 N이다. 몇몇 예들에서, X1은 N이고 R7는 부존재(absent)한다.
화학식 III으로 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, B는 C이다. 몇몇 예들에서, B는 N이다.
화학식 III으로 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, D1은 CR1이다. 몇몇 예들에서, D1은 N이다. 몇몇 예들에서, D1은 O이다. 몇몇 예들에서, D1은 S이다.
화학식 III으로 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, D2는 CR2이다. 몇몇 예들에서, D2는 N이다. 몇몇 예들에서, D2는 O이다. 몇몇 예들에서, D2는 S이다.
화학식 III으로 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, D3는 CR3이다. 몇몇 예들에서, D3는 N이다. 몇몇 예들에서, D3는 O이다. 몇몇 예들에서, D3는 S이다.
화학식 III으로 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, D4는 CR4이다. 몇몇 예들에서, D4는 N이다. 몇몇 예들에서, D4는 O이다. 몇몇 예들에서, D4는 S이다.
화학식 III으로 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, D1, D2, 및 D4의 각각은 CH이고 D3는 S이다. 몇몇 예들에서, D2, D3, 및 D4의 각각은 CH이고 D1은 S이다. 몇몇 예들에서, D1, D3, 및 D4의 각각은 CH이고 D2는 O이다. 몇몇 예들에서, D1, D2, 및 D3의 각각은 CH이고 D4는 O이다.
화학식 II 및 III으로 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R1은 H이다. 몇몇 예들에서, R1은 할로겐이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R1은 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R1은 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R1은 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R1은 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐(alkenyl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R1은 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R1은 -CN이다. 몇몇 예들에서, R1은 -NO2이다. 몇몇 예들에서, R1은 -C(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R1는 - CO2RA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -C(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R1은 -ORA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -OC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -OC(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R1은 -NRCC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -RCC(O) NRARB이다. 몇몇 예들에서, R1은 -NRARB이다. 몇몇 예들에서, R1은 -NRCCO2RA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -NRCS(O)2RA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -SRA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -S(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -S(O)2RA이다. 몇몇 예들에서, R1은 -S(O)2NRARB이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R1은 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R1은 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R1은 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R1은 : -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R1은 : -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl), 사이클로부틸, 터트(tert)-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라지닐(piperazinyl)-1-일(yl), 피롤리디니(pyrrolidiny)-3-일-아미노, 및 -OH로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R1은 -H이다. 몇몇 예들에서, R1은 클로로이다. 몇몇 예들에서, R1은 트리플루오로메틸이다. 몇몇 예들에서, R1은 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R1은 -(C=O)NHCH3이다. 몇몇 예들에서, R1은 -OCH3이다. 몇몇 예들에서, R1은 -O-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R1은 -NH-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R1은 1-메틸-피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 페닐이다. 몇몇 예들에서, R1은 옥세탄(oxetan)-3-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 사이클로부틸이다. 몇몇 예들에서, R1은 그리고 터트(tert)-부틸이다. 몇몇 예들에서, R1은 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R1은 피페라지닐(piperazinyl)-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1은 피롤리디니(pyrrolidiny)-3-일-아미노이다. 몇몇 예들에서, R1은 -OH이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R2는 -H이다. 몇몇 예들에서, R2는 할로겐이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R2는 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R2는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R2는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R2는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐(alkenyl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R2는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R2는 -CN이다. 몇몇 예들에서, R2는 -NO2이다. 몇몇 예들에서, R2는 -C(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R2는- CO2RA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -C(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R2는 -ORA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -OC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -OC(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R2는 -NRCC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -RCC(O) NRARB이다. 몇몇 예들에서, R2는 -NRARB이다. 몇몇 예들에서, R2는 -NRCCO2RA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -NRCS(O)2RA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -SRA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -S(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -S(O)2RA이다. 몇몇 예들에서, R2는 -S(O)2NRARB이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R2는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R2는 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R2는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R2는 : -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R2는 : -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl), 사이클로부틸, 터트(tert)-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라지닐(piperazinyl)-1-일(yl), 피롤리디니(pyrrolidiny)-3-일-아미노, 및 -OH로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R2는 -H이다. 몇몇 예들에서, R2는 클로로이다. 몇몇 예들에서, R2는 트리플루오로메틸이다. 몇몇 예들에서, R2는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R2는 -(C=O)NHCH3이다. 몇몇 예들에서, R2는 -OCH3이다. 몇몇 예들에서, R2는 -O-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R2는 -NH-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R2는 1-메틸-피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 페닐이다. 몇몇 예들에서, R2는 옥세탄(oxetan)-3-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 사이클로부틸이다. 몇몇 예들에서, R2는 그리고 터트(tert)-부틸이다. 몇몇 예들에서, R2는 클로로 또는 -OCH3이다. 몇몇 예들에서, R2는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R2는 피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R2는 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일-아미노이다. 몇몇 예들에서, R2는 -OH이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R3는 H이다. 몇몇 예들에서, R3는 할로겐이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R3는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R3는 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R3는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R3는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R3는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R3는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R3는 -CN이다. 몇몇 예들에서, R3는 -NO2이다. 몇몇 예들에서, R3는 -C(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R3는- CO2RA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -C(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R3는 -ORA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -OC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -OC(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R3는 -NRCC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -RCC(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R3는 -NRARB이다. 몇몇 예들에서, R3는 -NRCCO2RA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -NRCS(O)2RA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -SRA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -S(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R3는 -S(O)2RA이다. 몇몇 예들에서, R3 is -S(O)2NRARB이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R3는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R3는 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R3는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R3는 : -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R3는 : -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 4-메틸-피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl), 사이클로부틸, 터트(tert)-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진-1-일(yl), 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일(yl), 및 -OH로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R3는 클로로이다. 몇몇 예들에서, R3는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R3는 -(C=O)NHCH3이다. 몇몇 예들에서, R3는 -OCH3이다. 몇몇 예들에서, R3는 -O-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R3는 -NH-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R3는 1-메틸-피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 페닐이다. 몇몇 예들에서, R3는 옥세탄(oxetan)-3-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 사이클로부틸이다. 몇몇 예들에서, R3은 그리고 터트(tert)-부틸이다. 몇몇 예들에서, R3는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R3는 피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R3는 -OH이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R4는 H이다. 몇몇 예들에서, R4는 할로겐이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R4는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R4는 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R4는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R4는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R4는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R4는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, R4는 -CN이다. 몇몇 예들에서, R4는 -NO2이다. 몇몇 예들에서, R4는 -C(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R4는- CO2RA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -C(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R4는 -ORA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -OC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -OC(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R4는 -NRCC(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -RCC(O)NRARB이다. 몇몇 예들에서, R4는 -NRARB이다. 몇몇 예들에서, R4는 -NRCCO2RA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -NRCS(O)2RA. 몇몇 예들에서, R4는 -SRA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -S(O)RA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -S(O)2RA이다. 몇몇 예들에서, R4는 -S(O)2NRARB이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R4는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R4는 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, R4는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R4는 : -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R4는 : -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, -C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl), 사이클로부틸, 터트(tert)-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진-1-일(yl), 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일-아미노, 및 -OH로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R4는 -H이다. 몇몇 예들에서, R4는 클로로이다. 몇몇 예들에서, R4는 트리플루오로메틸이다. 몇몇 예들에서, R4는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R4는 -(C=O)NHCH3이다. 몇몇 예들에서, R4는 -OCH3이다. 몇몇 예들에서, R4는 -O-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R4는 -NH-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R4는 1-메틸-피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 페닐이다. 몇몇 예들에서, R4는 옥세탄(oxetan)-3-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 사이클로부틸이다. 몇몇 예들에서, R4는 그리고 터트(tert)-부틸이다. 몇몇 예들에서, R4는 클로로 트리플루오로메틸, 또는 -OCH3이다. 몇몇 예들에서, R4는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R4는 피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R4는 -OH이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R1, R2, R3, 및 R4의 각각은 -H이다. 화학식들 II에 의하여 대표되는 몇몇 예들에서, R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -H가 아니다.
화학식들 II의 몇몇 예들에서, R1, R2, R3, 및 R4의 적어도 하나는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
화학식들 II 및 III에 의하여 대표되는 화합물들의 몇몇 예들에서, R1은 -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl), 사이클로부틸, 터트(tert)-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진-1-일(yl), 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일-아미노, 및 -OH으로부터 선택되고; R2는 -H, 클로로 및 -OCH3로부터 선택되고; R3는 클로로, 사이클로프로필, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 4-메틸피페라진-1-일)에톡실(ethoxyl), 페닐, 옥세탄(oxetan)-3-일(yl), 사이클로부틸, 터트(tert)-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진-1-일(yl), 피롤리딘(pyrrolidin)-3-일-아미노, 및 -OH로부터 선택되고; 그리고 R4는 -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 및 -OCH3로부터 선택되고, 이때 R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -H가 아니다.
몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 -S(O)2-사이클로프로필 및 1-메틸-피페라진-1-일(yl)로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 하나는 -S(O)2-사이클로프로필 및 1-메틸-피페라진-1-일(yl)로부터 선택되고 R1 및 R3 중 다른 하나는 -H, -Cl, -S(O)2-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 및 사이클로프로필로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, R1은 -S(O)2-사이클로프로필이고 R3는 -H이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 1-메틸-피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 피페라진-1-일(yl)이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3 중 적어도 하나는 -O-사이클로프로이고 R1 및 R3 중 다른 하나는 -H이다. 몇몇 예들에서, R1 및 R3의 각각은 사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일(yl), 피페라진-1-일(yl), 및 옥세탄(oxetan)-3-일(yl)로부터 선택된다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R5는 H이다. 화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R6는 H이다. 화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R5 및 R6는 둘 다 H이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R7는 H이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R8은 -H 및 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R8은 -H이다. 몇몇 예들에서, R8은 할로겐이다. 몇몇 예들에서, R8은 플루오로이다. 몇몇 예들에서, R8은 클로로이다. 몇몇 예들에서, R8은 브로모이다. 몇몇 예들에서, R8은 아이오도(iodo)이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R9는 -H 및 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R9는 -H이다. 몇몇 예들에서, R9는 할로겐이다. 몇몇 예들에서, R9는 플루오로이다. 몇몇 예들에서, R9는 클로로이다. 몇몇 예들에서, R9는 브로모이다. 몇몇 예들에서, R9는 아이오도(iodo)이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R8 및 R8는 둘 다 -H이다. 몇몇 예들에서, R8은 플루오로(fluoro)이고 R9는 -H이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R10은 H이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R11은 -H, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 사이클로알킬, 및 -NRARB로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R11은 -H이다. 몇몇 예들에서, R11은 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R11은 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R11은 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, R11은 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R11은 -NRARB이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R11은 -H, -CH3, 및 -NH2로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, R11은 -H이다. 몇몇 예들에서, R11은 -CH3이다. 몇몇 예들에서, R11은 -NH2이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, RA는 -H이다. 몇몇 예들에서, RA는 할로겐이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RA는 -CN이다. 몇몇 예들에서, RA는 =O이다. 몇몇 예들에서, RA는 -NO2이다. 몇몇 예들에서, RA는 -OR'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -OC(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -CO2R'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -C(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -C(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RA는 -OC(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RA는 -NR'"C(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -NR'"C(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RA는 -NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RA는 -NR'"CO2R'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -SR'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -S(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -S(O)2R'이다. 몇몇 예들에서, RA는 -S(O)2-사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 또는 비치환된 -S(O)2-사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 -S(O)2-C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 -S(O)2-C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RA는 -S(O)2NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RA는 -NR'S(O)2R"이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RA는 그리고 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, RA는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, RA는 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(heterocyclyl)이다.
화학식들 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, RB는 -H이다. 몇몇 예들에서, RB는 할로겐이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RB는 -CN이다. 몇몇 예들에서, RB는 =O이다. 몇몇 예들에서, RB는 -NO2이다. 몇몇 예들에서, RB는 -OR'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -OC(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -CO2R'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -C(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -C(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RB는 -OC(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RB는 -NR'"C(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -NR'"C(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RB는 -NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RB는 -NR'"CO2R'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -SR'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -S(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -S(O)2R'이다. 몇몇 예들에서, RB는 -S(O)2-사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 또는 비치환된 -S(O)2-사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 -S(O)2-C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 -S(O)2-C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RB는 -S(O)2NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RB는 -NR'S(O)2R"이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RB는 그리고 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, RB는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, RB는 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, RC는 -H이다. 몇몇 예들에서, RC는 할로겐이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 비치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 C1-8 알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RC는 비치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 C2-8 알케닐이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 또는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RC는 비치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 C2-8 알키닐이다. 몇몇 예들에서, RC는 -CN이다. 몇몇 예들에서, RC는 =O이다. 몇몇 예들에서, RC는 -NO2이다. 몇몇 예들에서, RB는 -OR'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -OC(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -CO2R'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -C(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -C(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RC는 -OC(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RC는 -NR'"C(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -NR'"C(O)NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RC는 -NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RC는 -NR'"CO2R'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -SR'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -S(O)R'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -S(O)2R'이다. 몇몇 예들에서, RC는 -S(O)2-사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 -S(O)2-사이클로프로필이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 또는 비치환된 -S(O)2-사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 -S(O)2-C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 비치환된 -S(O)2-C3-6 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, RC는 -S(O)2NR'R"이다. 몇몇 예들에서, RC는 -NR'S(O)2R"이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RC는 비치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 C6-10 아릴(aryl)이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.몇몇 예들에서, RC는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 몇몇 예들에서, RC는 그리고 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, RC는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 몇몇 예들에서, RC는 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 I - III의 화합물들의 몇몇 예들에서, R'은 -H이다. 몇몇 예들에서, R'은 비치환된 C1-4 알킬이다. 몇몇 예들에서, R'은 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R''은 -H이다. 몇몇 예들에서, R''는 비치환된 C1-4 알킬이다. 몇몇 예들에서, R''은 사이클로알킬이다. 몇몇 예들에서, R' 및 R"은 그것들이 치환하는 원자들과 함께 치환된 또는 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성한다. 몇몇 예들에서, R'''은 -H이다. 몇몇 예들에서, R'''은 비치환된 C1-4 알킬이다. 몇몇 예들에서, R'''은 사이클로알킬이다.
또다른 예에서, 화합물들은 표 1의 화합물들 1-5, 7-12, 및 16-46로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, 화합물들은 화합물들 1-5, 7-9, 16-23, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 38, 40-42, 45, 및 46으로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, 화합물들은 화합물들 10, 11, 24, 25, 28, 29, 32, 33, 36, 37, 39, 43, 및 44로부터 선택된다. 몇몇 예들에서, 화합물은 화합물 12이다. 몇몇 예들에서, 화합물들은 화합물들 7, 11, 19, 및 20로부터 선택된다. 또다른 예에서, 화합물들은 표 1의 화합물들 6 및 13-15로부터 선택된다.
투여의 루트 및 제형
여기에 기재된 화합물들, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 첨가(addition) 염들 또는 하이드레이트들(hydrates)은 투여의 매우 다양한 루트들 및 모드들을 이용하여 환자에게 전달(deliver)된다. 투여의 적절한 루트들은 흡입(inhalation), 경피(transdermal), 경구(oral), 직장(rectal), 점막관통(transmucosal), 창자(intestinal) 및, 근육내(intramuscular), 피하의(subcutaneous) 및 정맥내(intravenous) 주사들(injections)을 포함하는 비경구(parenteral) 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기에 기재된 화합물들, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염들 및/또는 하이드레이트들(hydrates)은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물들과 결합하여 그리고/또는 다른 치료적 제제들과 혼합제(n cocktails)로 결합하여 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 화합물들과 함께(co)-투여될 수 있는 치료적 제제들의 선택은 치료되는 질병에 부분적으로 의존할 것이다.
예를 들어, 암 치료를 겪는 환자에 투여될 때, 화합물들은 다른 항암제들 및/또는 보충의(supplementary) 약효증가(potentiating) 제제들을 포함하여 혼합제로(in cocktails) 투여될 수 있다. 화합물들은 또한 항구토제들, 방사선(radiation) 예방보호제들(protectants) 등과 같은 방사선 치료의 부작용들을 치료하는 제제들을 포함하는 혼합제로서 투여될 수 있다.
여기에 개시된 화합물들과 함께(co)-투여될 수 있으나, 아미노글루트티미드(Aminoglutethimide); 아스파라지나제(Asparaginase); 블레오마이신(Bleomycin); 부설판(Busulfan); 카르보플라틴(Carboplatin); 카르무스틴(Carmustine) (BCNU); 클로람부실(Chlorambucil); 시스플라틴(Cisplatin) (cis-DDP); 사이클로포스파미드(Cyclophosphamide); 사이타라빈(Cytarabine) HCl; 다카르바진(Dacarbazine); 닥티노마이신(Dactinomycin); 다우노루비신(Daunorubicin) HCl; 독소루비신(Doxorubicin) HCl; 에스트라우무스틴(Estramustine) 포스페이트(phosphate) 나트륨(sodium); 엡토포사이드(Etoposide) (VP-16); 플록수리딘(Floxuridine); 플루오로우라실(Fluorouracil) (5-FU); 플루타미드(Flutamide); 하이드록시우레아(Hydroxyurea) (하이드록시카르바미드(hydroxycarbamide)); 이포스파미드(Ifosfamide); 인터페론(Interferon) α-2a, α-2b, 루에프롤리드(Lueprolide) 아세테이트 (LHRH-방출 인자 유사체); 로무스틴(Lomustine) (CCNU); 메클로레타민(Mechlorethamine) HCl (질소 머스타드); 멜팔란(Melphalan); 머캅토퓨린(Mercaptopurine); 메스나(Mesna); 메토트렉사트(Methotrexate) (MTX); 미토마이신(Mitomycin); 미토탄(Mitotane) (o.p'-DDD); 미토잔트론(Mitoxantrone) HCl; 옥트레오타이드(Octreotide); 플리카마이신(Plicamycin); 프로카바진(Procarbazine) HCl; 스트렙토조신(Streptozocin); 타목시펜(Tamoxifen) 시트레이트(citrate); 티오구아닌(Thioguanine); 티오테파(Thiotepa); 빈블라스틴(Vinblastine) 설페이트(sulfate); 빈크리스틴(Vincristine) 설페이트(sulfate); 암사크린(Amsacrine) (m-AMSA); 아자시티딘(Azacitidine); 헥사메틸멜라닌(Hexamethylmelamine) (HMM); 인터루킨(Interleukin) 2; 미토구아존(Mitoguazone) (메틸-GAG; 메틸 글리옥살(glyoxal) 비스(bis)-구아닐하이드라존(guanylhydrazone); MGBG); 펜토스타틴(Pentostatin); 세무스틴(Semustine) (메틸-CCNU); 테니포사이드(Teniposide) (VM-26); 파클리탁셀(paclitaxel) 및 다른 탁산들(taxanes); 및 빈데신(Vindesine) 설페이트(sulfate)에 제한되지 않는 항암 약물들.
본 발명의 화합물들과 함께 투여될 수 있는 보충의(supplementary) 약효증가(potentiating) 제제는 (이미프라민(imipramine), 디시프라민(desipramine), 아미트립틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 트리미프라민(trimipramine), 독세핀(doxepin), 노르티프립틸린(nortriptyline), 프로트립틸린(protriptyline), 아모사핀(amoxapine) 및 마프로틸린(maprotiline)과 같은) 세고리식(tricyclic) 항우울제(anti-depressant) 약물들; (세르트랄린(sertraline), 트라조돈(trazodone) 및 시탈로프람(citalopram)과 같은) 비(non)-세고리식(tricyclic)인 항우울제(anti-depressant) 약물들 ; (베라파밀(verapamil), 니페디핀(nifedipine), 나이트렌디핀(nitrendipine) 및 카로벌린(caroverine)과 같은) Ca2+ 길항제들(antagonists); (트윈(Tween) 80 및 퍼헥실린(perhexiline) 말리에이트(maleate)와 같은) 암포테리신(Amphotericin); (타모시펜(tamoxifen)과 같은) 트리파라놀(triparanol) 유사체들(analogues); (퀴니딘(quinidine)과 같은) 항부정맥(antiarrhythmic) 약물들; (레세르핀(reserpine)과 같은) 항고혈압(antihypertensive) 약물들; (부티오닌(buthionine) 및 설폭시민(sulfoximine)과 같은) 티올(thiol) 고갈제들(depleters); 및 칼슘 류코보린(leucovorin)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
활성 화합물(들)은 그 자체(per se)로 또는, 활성 화합물(들)이 하나 또는 그보다 많은 약학적으로 허용가능한 담체들, 첨가제들(excipients) 또는 희석제들과 혼합물(admixture)인, 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 기재된 화합물들과 함께 사용을 위한 약학적 조성물들은 활성 화합물들을 약학적으로 이용될 수 있는 조제용 물질들(preparations)로 가공하는 것을 가능하게 하는 보조물들(auxiliaries) 및 첨가제들(excipients)을 포함하는, 하나 또는 그보다 많은 생리학적으로 허용가능한 담체들을 이용하여 관습적인 방식으로 제형화될(formulate) 수 있다. 적합한 제형(formulation)은 선택된 투여의 루트에 의존한다.
주사(injection)를 위하여, 본 발명의 제제들은 수용액들, 바람직하게는, 행크(Hanks') 용액, 린저(Ringer's) 용액, 또는 생리학적 염분(saline) 버퍼와 같은,생리학적으로 호환가능한 버퍼들로 제형화될 수 있다. 점막관통(transmucosal) 투여를 위하여 침투되는 배리어에 적합한 침투제들(penetrants)이 본 제형(formulation)에서 사용된다. 이러한 침투제들이 보통 당업계에 알려져 있다.
경구(oral) 투여를 위하여, 화합물들은 당업계에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체들에 활성 화합물(들)을 결합시킴으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 담체들은 치료되는 환자에 의한 경구(oral) 섭취를 위하여, 본 발명의 화합물들이 타블렛들, 알약들(pills), 당제들(dragees), 캡슐들, 액상들(liquids), 겔들, 시럽들, 슬러리들, 현탁액들 등으로 제형화되는 것을 가능하게 한다. 경구(oral) 사용을 위한 약학적 조제용 물질들은 만약 원한다면, 타블렛들 또는 당제(dragee) 코어들(cores)을 수득하기 위하여, 선택적으로 결과인 혼합물을 가는 단계(grinding), 및 그래뉼들(granules)의 혼합물을 가공하는 단계, 적절한 보조제들(auxiliaries)을 첨가한 후, 수득된 고형 첨가제(excipient)일 수 있다. 적합한 첨가제들(excipients)은, 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는, 당과 같은 필러들;옥수수(maize) 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검(gum) 트래거캔스(tragacanth), 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸(hydroxypropylmethyl)-셀룰로스, 나트륨(sodium) 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), 및/또는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) (PVP)와 같은 셀룰로스 제제들이다. 만약 원한다면, 붕해제들(disintegrating agents)이, 크로스(cross)-연결된 폴리비닐 피롤리돈(pyrrolidone), 한천 또는 알긴산(alginic acid) 또는 나트륨(sodium) 알기네이트(alginate)와 같은 그것들의 염과 같이, 첨가될 수 있다.
당제(타블렛) 코어들이 적절한 코팅들과 함께 제공된다.
이 목적을 위하여, 농축된 당 용액들이 사용될 수 있는데 이는 선택적으로 아라비아검(gum arabic), 탈크(talc), 폴리비닐 피롤리돈(pyrrolidone), 카보폴(carbopol) 젤(gel), 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액들, 및 적절한 유기 용제들 또는 용제 혼합물들을 포함한다. 물감들(dyestuffs) 또는 착색제들(pigments)이 활성 화합물 투여량들(doses)의 다른 결합들을 확인 또는 특징화하기 위하여 타블렛들 또는 당제 코팅들에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 조제용 물질들은 글리세롤 또는 소르비톨과 같은, 가소제(plasticizer) 및 젤라틴으로 만들어진, 부드럽고, 봉인된 캡슐들에 더하여, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬(push)-핏(fit) 캡슐들을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐들은 락토스와 같은 필러, 전분들과 같은 결합제(binders) 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제(lubricants) 및 선택적으로, 안정화제(stabilizers)와 혼합물에서 활성 성분들을 포함할 수 있다. 연질 캡슐들에서, 활성 화합물들은 지방유, 유동(liquid) 파라핀(paraffin) 또는 액상(liquid) 폴리에틸렌 글리콜들(glycols)과 같은 적절한 액체들 내 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 추가로, 안정화제들이 추가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형들은 이러한 투여에 적합한 투여용량들(dosages)이 되어야 한다.
구강(buccal) 투여를 위하여, 조성물들은 관습적인 방식으로 제형화된 타블렛들 또는 약용캔디들(lzenges)의 형태를 취할 수 있다.
흡입(inhalation)에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 이용을 위한 화합물들은 (디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은) 적절한 추진제(propellant)를 이용한, 분무기(nebulizer) 또는 압축(pressurized) 팩들(packs)로부터 에어로졸 스프레이 제시(presentation)의 방식으로 편리하게 전달된다. 압축 에어로졸의 경우에, 투여량(dosage) 단위(unit)는 측정된(metered) 양을 전달하기 위한 밸브(valve)를 제공함으로써 결정된다. 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에의 사용을 위한 젤라틴의 캡슐들 및 카트리지들(cartridges)이 락토스(lactose) 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스 및 화합물의 분말 믹스(mix)를 포함하여 제형화될 수 있다.
화합물들은 (볼루스(bolus) 주사(injection) 또는 지속(continuous) 주입법(infusion)과 같은) 주사에 의한 비경구(parenteral) 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형들은 첨부된 보존제들과 함께 단위(unit) 투여량(dosage) 형태(앰플들 또는 복수(multi)-투여량(dose) 용기들(containers)로) 제시될 수 있다. 조성물들은 현탁액들, 용액들 또는 유성 또는 수성 비히클들(vehicles) 내 에멀젼들과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁, 안정 및/또는 분산 제들과 같은 제형화(formulatory) 제제들을 포함할 수 있다.
비경구(parenteral) 투여를 위한 약학적 제형들은 수용성 형태의 활성 화합물들의 수용액들을 포함한다. 추가적으로, 활성(active) 화합물들의 현탁물들은 적절한 오일(oily) 주사 현탁물들로서 제조될 수 있다. 적절한 친유성(lipophilic) 용제 또는 비히클들은 참기름 또는 합성 지방산 에스터들과 같은, 에틸 올리에이트(oleate) 또는 트리글리세라이드들, 또는 리포좀들(liposomes)과 같은 지방유들을 포함할 수 있다. 수성 주사 현탁물들(suspensions)은 (나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은) 현탁물의 점도를 증가시키는 물질들을 포함할 수 있다. 선택적으로 현탁물은 적절한 안정화제들 또는 화합물들의 용해성을 증가시켜 고농축된 용액들의 제조를 가능하게 하는 제제들을 또한 포함할 수 있다.
대체하여, 활성 성분은 (멸균 무발열원(pyrogen-free) 물과 같은) 적절한 비히클(vehicle)과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물들은 또한 (코코아 버터 또는 다른 글리세라이드들과 같은 통상의 좌제(suppository) 기제들(bases)과 같은) 보유(retention) 관장제들(enemas) 또는 좌약들(suppositories)과 같은 직장(rectal) 조성물들로 제형화될 수 있다.
전술한 제형들에 추가하여, 화합물들은 또한 데포제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속적 작용성 제형들은 (피하로(subcutaneously) 또는 근육내료(intramuscularly)와 같은) 경피성(transcutaneous) 전달 또는 피하주입(implantation), 근육내(intramuscular) 주사 또는 경피 패치에 의하여 투여될 수 있다. 이런 식으로 화합물들은 (수용가능한 오일 내 에멀젼과 같은) 소수성 또는 적절한 폴리머 물질들 또는 이온 교환 수지들, 또는 (좀 녹는(sparingly soluble) 염과 같은) 좀 녹는 유도체들(derivatives)로서 제형화될 수 있다.
약학적 조성물들은 또한 적절한 고형 또는 젝 상(phase) 담체들 또는 첨가제들(excipients)을 포함할 수 있다. 이러한 담체들 또는 첨가제들이 예들은 칼슘 카보네이트(carbonate), 칼슘 포스페이트, 여러가지 당들, 전분들, 셀룰로스 유도체들, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜들과 같은 폴리머들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
효과적인 투여량들(Dosages)
상기 전술한 화합물들의 사용에 적합한 약학적 조성물들은 유효 성분이 치료적으로 효과적인 양(그것의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양)으로 포함되어 있는 조성물들을 포함한다. 물론, 특정 적용을 위하여 효과적인 실제 양은 치료되는 질병에 의존할 것이다. 예를 들어, 세포 증식을 억제하기 위한 방법들로 투여될 때, 이러한 조성물들은 이 결과를 달성하기에 효과적인 유효 성분의 양을 포함할 것이다. 비정상적인 세포 증식에 의하여 특징되는 장애들로 고통받는 환자들에게 투여될 때, 이러한 조성물들은 치료되는 환자의 생존을 연장시키는데, 또는 기존의 증상을 경감시키는데 또는 발달을 예방하는데 효과적인 유효 성분의 양을 포함할 것이다. 암 치료에 사용하기 위하여, 치료적으로 효과적인 양은 종양의 성장을 퇴보시키거나 또는 저지하는 화합물의 양을 더 포함한다. 효과적인 양의 결정은 당업자의 능력으로 충분히 할 수 있다.
여기에 기재된 임의의 화합물을 위하여, 치료적으로 효과적인 양은 세포 배양 어레이들로부터 처음에 결정될 수 있다. 타겟 혈장 농도들은 물론 특정의 원하는 적용에 의존하는, 세포 배양 분석들 내 세포 증식의 적어도 약 25% 억제를 유도하는 것이 가능한 활성(active) 화합물(들)의 그 농도들일 것이다. 세포 배양 분석들 내 세포 증식의 적어도 약 50%, 75%, 또는 심지어 90% 또는 더 높은 억제를 유도하는 것이 가능한 활성(active) 화합물(들)의 타겟 혈장 농도들이 선호된다. 환자의 세포 증식의 억제의 퍼센트는 달성되는 혈장 약물 농도의 타당성을 평가하기 위하여 모니터링될 수 있고, 투여량(dosage)은 억제의 원하는 퍼센트를 달성하기 위하여 상향 또는 하향으로 조정될 수 있다.
인간들에게서 사용을 위한 치료적으로 효과적인 양들은 또한 동물 모델들로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간들을 위한 투여량은 동물들에게서 효과적인 것으로 발견되어 온 순환성(circulating) 농도를 달성하기 위하여 만들어질 수 있다. 비정상적인 세포 증식에 의하여 특징되는 질환들을 위한 유용한 동물 모델들은 당업계에 잘 알려져 있다. 특히, 하기 참고들이 암 이종이식들(xenografts) (Corbett et al., 1996, J. Exp. Ther. Oncol. 1:95-108; Dykes et al., 1992, Contrib. Oncol. Basel. Karger 42:1-22), 재발 협착증(restenosis) (Carter et al., 1994, J. Am. Coll. Cardiol: 24(5):1398-1405), 죽상동맥경화증(atherosclerosis) (Zhu et al., 1994, Cardiology 85(6):370-377) 및 신생혈관증식(neovascularization) (Epstein et al., 1987, Cornea 6(4):250-257)을 위한 적절한 동물 모델들을 제공한다. 인간들에서의 투여량(dosage)은 세포 증식의 억제를 모니터링함으로써 그리고 전술한 대로 투여량(dosage)을 상향 또는 하향으로 조절함으로써 조정될 수 있다.
치료적으로 효과적인 투여량(dose)은 또한 유사한 약물학적 활성들을 보이는 것으로 알려진 화합물들을 위한 인간 데이터들로부터 결정될 수 있다. 다른 방법들 및 전술한 방법들에 기초한 인간들에서의 최대의 약효를 달성하기 위하여 투여량(dose)을 조정하는 것은 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업자의 능력으로 충분히 할 수 있다.
국소적 투여의 경우에, 투여된 화합물의 전신 순환성 농도는 특히 중요하지는 않을 것이다. 이러한 경우들에, 화합물은 의도된 결과를 달성하기에 효과적인 국부 영역에서의 농도를 달성하기 위하여 투여된다.
암을 포함하는, 비정상적인 세포 증식에 의하여 특징되는 장애들을 치료할 때, 약 0.001 μM 내지 약 20 μM의 투여된 화합물의 순환성 농도가 효과적인 것으로 고려되고, 또는 약 0.1 μM 내지 약 5 μM이다.
세포 증식 장애들의 예방 또는 치료를 위한 여기에 기재된 화합물들의 경구 투여를 위한 환자 투여량들은 일반적으로 약 80 mg/일(day)부터 16,000 mg/일(day)까지, 더욱 일반적으로 약 800 mg/일(day)부터 8000 mg/일(day)까지, 그리고 가장 일반적으로 약 800 mg/일(day)부터 4000 mg/일(day)까지에 이른다. 환자 체중의 면에서 말하자면, 보통의 투여량들은 약 1 부터 200 mg/kg/일(day)까지, 더욱 일반적으로 약 10 부터 100 mg/kg/일(day)까지, 그리고 가장 일반적으로 약 10 부터 50 mg/kg/일(day)까지에 이른다. 환자 신체의 표면적들의 면에서 말하자면, 보통의 투여량들은 약 40 부터 8000 mg/m2/일(day)까지, 더욱 일반적으로 약 400 부터 4000 mg/m2/일(day)까지, 그리고 가장 일반적으로 약 400 부터 2000 mg/m2/일(day)까지에 이른다.
투여의 다른 방식들을 위하여, 투여량(dosage) 용량 및 간격은 치료되는 특정 임상적 조짐에 효과적인 투여되는 화합물의 혈장(plasma) 레벨들을 제공하기 위하여 개별적으로 조정될 수 있다. 종양형성성(tumorigenic) 암들의 치료에의 사용을 위하여, 화합물들은 종양의 수술적 제거 전, 그 동안 또는 그 후 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 단일 또는 몇몇의 투여량들로 수술 전 종양 덩어리 내로 주사를 통하여 종양에 투여될 수 있다. 그 다음에 종양, 또는 종양의 되도록 많이, 수술적으로 제거될 수 있다. 종양 자리에의 약물의 추가의 투여량들(dosages)이 제거 후 적용될 수 있다. 대체하여, 종양의 가능한 많은 수술적 제거가 종양 위치에서 화합물들의 투여에 앞설 수 있다.
여러가지 활성(active) 화합물들 중 선택하는 것 및, 효능, 상대적인 생물학적 이용가능성, 환자 체중, 해로운 부작용들의 심각도 및 투여의 선호되는 방식과 같은 요인들을 따짐으로써 여기 제공된 가르침들과 결합하여, 효과적인 예방적(prophylactic) 또는 치료적 치료 요법(regimen)이 상당한 독성을 야기하지 않고 특정 환자에 의하여 주장되는 임상적 증상을 치료하는데 완전히 효과적인 것으로 계획될 수 있다. 물론, 많은 요인들이 환자 또는 특정 조짐(indication)에 적합한 치료적 요법(regimen)을 결정하는데 중요하다. 침입성(invasive) 또는 전이된(metastasized) 암과 같은 심각한 조짐들은 조기-검출, 비-전이된 암과 같은 덜 심각한 조짐들에 비하여, 더 높은 투여량들의 투여를 정당하게 할 수 있다.
실시예들
화학식들 I - III의 화합물들이 목록화되고 표 I에 1H-NMR 데이터들과 함께 확인된다. ND는 1H-NMR 데이터들이 확인되지 않았다(not identified)는 것을 가리킨다. 표 I에 목록화된 화합물들은 표 II에 더 특징화된다. 표 I의 화합물들의 각각을 제조하는 방법들은 또한 표 II에서 확인된다. 표 II의 모노머(monomer) 합성 칼럼에서 NA는 시작 물질로서 사용된 모노머가 화합물들 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 및 68을 제외하고 상업적으로 이용가능하다는 것을 가리킨다. 화합물들 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 60, 65 및 68의 제조 방법들이 실시예들의 다른 곳에 기재된다.
일반적인(General) 커플링(Coupling) 절차(Procedure) 1
Figure 112016091466489-pct00010
메탄설포닐(Methanesulfonyl) 클로라이드 (1.5 eq.)가 0 ℃로 냉각된 디클로로메탄(dichloromethane) (25 mL) 내 N-메틸이미다졸 (1.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물이 10 내지 15 분(min) 동안 저여졌다. 카르복실산 A (1.0 eq.)가 0 ℃에서 첨가되었고 다시 반응 혼합물이 10 ℃ 내지 15 ℃에서 20 분 동안 저어졌다. 아민(Amine) B (1.2 eq.)가 반응 혼합물에 첨가되었고, 그 다음에 55 ℃ 내지 60 ℃에서 16 시간(h) 동안 봉인된 유리 튜브에서 가열되었다. 반응 완료 후, 휘발성들(volatiles)이 감압 하 제거되었다. 잔여물이 디클로로메탄 (50 mL)과 분말화되었고(triturate), 여과되었고, 젖은 케이크(cake)가 디클로로메탄 (100 mL)로 세척되었고 그 다음에 감압 하 건조되어 순수한 산물이 수득되었다. 필요할 때, 실리카 상(over) 플래시(flash) 크로마토그래피에 의하여 추가의 정제가 수행되었다.
일반적인 커플링 절차 2
Figure 112016091466489-pct00011
HATU (1.5 eq.)가 0 ℃에서 DMF (25 mL) 내 카르복실산(Carboxylic acid) A (1.0 eq.) 및 아민(Amine) B (1.2 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었고, 30 분(min)의 추가적인 젓기 후, DIPEA (4.0 eq.)가 떨어뜨리는(dropwise) 방식으로 첨가되었고, 전체 반응 혼합물이 RT에서 16 시간(h) 동안 저어졌다. 반응 완료 후, 얼음물이 반응 혼합물에 첨가되었고, 침전된 고형물이 여과되었고, 감압 하 건조 전 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 디에틸(diethyl) 에터(ether) (100 ml)로 세척되었고, 순수한 산물이 수득되었다. 필요한 때, 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의한 추가적인 정제가 수행되었다.
일반적인 커플링 절차 3
Figure 112016091466489-pct00012
1-프로판포스포닉산(Propanephosphonic acid) 사이클릭 무수물(anhydride) (1.5 eq.) 및 DIPEA (4 eq.)가 RT에서 DMF (25 mL) 내 카르복실산(Carboxylic acid) A (1.0 eq.) 및 아민(Amine) B (1.2 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 16 시간(h) 동안 RT에서 저어졌다. 반응 혼합물은 얼음물 내로 부어졌고, 5 분(min) 동안 저어졌고, 그리고 그 결과인 침전물이 여과되었고 물로 세척되었다. 젖은 케이크가 감압 하 건조되었고, 디에틸 에터 및 n-펜탄(pentane)로 세척되어, 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 필요한 때, 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의한 추가적인 정제가 수행되었다.
일반적인 커플링 절차 4
Figure 112016091466489-pct00013
COMU (1.5 eq.) 및 DIPEA (4 eq.)가 RT에서 THF (2 mL) 내 카르복실산(Carboxylic acid) A (1.0 eq.) 및 아민(Amine) B (1.2 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 16 시간(h) 동안 RT에서 저어졌다. 반응 혼합물이 그 다음에 얼음물에 부어졌고, 5 분(min) 동안 저어졌고, 그리고 그 결과인 침전물이 여과되었고 물로 세척되었다. 케이크는 감압 하 건조되었고 디에틸 에터 및 n-펜탄으로 세척되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 필요한 때, 실리카 상 플래시 크로마토그래피에 의한 추가적인 정제가 수행되었다.
일반적인 커플링 절차 5
Figure 112016091466489-pct00014
POCl3 (3 eq.)이 0 ℃에서 피리딘(pyridine) 내 카르복실산 A (1.0 eq.) 및 아민 B (1.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 1 시간(h) 동안 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층(organic layer)는 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어, 크루드(crude) 산물을 수득하였는데, 이는 그 다음에 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되었다.
모노머(Monomer) 합성(Synthesis) 절차(Procedure) A
Figure 112016091466489-pct00015
1-브로모-3-사이클로프로필벤젠(cyclopropylbenzene) (0.20 g, 1.4 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(Aminopyridine)-3-보론산(boronic acid) (0.28 g, 1.4 mmol, 1.0 eq.) 및 CS2CO3 (1.41 g, 4.3 mmol, 1.5 eq.)이 디옥산(dioxane) (8 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물에 첨가되었고, 그 다음에 30 분(min) 동안 아르곤(argon)으로 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.087 g, 4.3 mmol, 0.05 eq.)가 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었다. 반응 완료 후, 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질이 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되었고, 찬 물 (100 mL) 및 소금물(brine) (25 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 (100-200 메쉬(mesh)의 실리카 겔 상) 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제되었고, 석유(petroleum) 에터(ether) 내 25 % 에틸 아세테이트로 용출되어, 순수한 5-(3-사이클로프로필페닐(cyclopropylphenyl))피리딘(pyridin)-2-아민 (80 mg; 37%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 B
Figure 112016091466489-pct00016
단계-1: CS2CO3 (56.6 g, 174.4 mmol, 3.0 eq.) 및 NaI (872 mg, 5.81 mmol, 0.1 eq.)이 DMF (50 mL) 내 3-브로모페놀(bromophenol) (10 g, 58.13 mmol, 1.0 eq.) 및 브로모사이클로프로판(bromocyclopropane) (13.95 g, 116.2 mmol, 2.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 150 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고, 그 후 RT로 냉각되도록 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어, 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 (100-200 메쉬 실리카 상)플래시 크로마토그래피에 의하여 정제되었고, 석유 에터에 2% 에틸 아세테이트으로 용출되어, 순수한 1-브로모-3-(사이클로프로필옥시(cyclopropyloxy))벤젠 (4.0 g; 32.5%)을 수득하였다.
Figure 112016091466489-pct00017
단계-2: 디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내 1-브로모-3-(사이클로프로필옥시)벤젠 (1 g, 4.71 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.65 g, 4.712 mmol, 1.0 eq.), 및 Cs2CO3 (4.6 g, 14.13 mmol, 3.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.272 g, 0.235 mmol, 0.05 eq.)가 첨가되었고, 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고, 그 후 그것은 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 그 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질이 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[3-(사이클로프로필옥시)페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (1.0 g; 56.6%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 C
Figure 112016091466489-pct00018
단계-1: BINAP (0.079 g, 0.11 mmol, 0.01 eq.), Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol, 0.01 eq.), DBU (1.73g, 10.28 mmol, 0.8 eq.) 및 나트륨(Sodium) t-부톡사이드(butoxide) (1.8 g, 19.06 mmol, 1.5 eq.)이 질소 공기(atmosphere) 하 톨루엔 (50 mL) 내 1,3-디브로모벤젠(dibromobenzene (3 g, 12.8 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로프로필아민(cyclopropylamine) (0.511 g, 8.9 mmol, 0.7 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 10 시간(h) 동안 가열되었고, 그 후 그것은 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 (100-200 메수위 실리카 겔을 이용하여) 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제되어 순수한 3-브로모-N-사이클로프로필아닐린(cyclopropylaniline) (0.5 g; 18.5%)을 수득하였다.
Figure 112016091466489-pct00019
단계-2: 디옥산 및 물 (3:1, 40 mL)의 혼합물 내 3-브로모-N-사이클로프로필아닐린(cyclopropylaniline) (1 g, 4.73 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.65 g, 4.73 mmol, 1.0 eq.), 및 CS2CO3 (4.6 g, 14.13 mmol, 3.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.272 g, 0.235 mmol, 0.05 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 (100-200 메쉬의 실리카 겔을 이용하여) 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제되어 순수한 5-[3-(사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (0.6 g; 57%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 D
Figure 112016091466489-pct00020
단계-1: BINAP (0.266 g, 0.42 mmol, 0.01 eq.), Pd2(dba)3 (0.391 g, 0.42 mmol, 0.01 eq.), DBU (5.19 g, 34.18 mmol, 0.8 eq.) 및 나트륨 t-부톡사이드 (6.15 g, 64.1 mmol, 1.5 eq.)가 질소 공기(atmosphere) 하 톨루엔 (200 mL) 내 1,3-디브로모벤젠 (10 g, 42.7 mmol, 1.0 eq.), 및 N-메틸피페라진(methylpiperazine) (2.99 g, 29.9 mmol, 0.7 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 10 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 1-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진 (4.0 g; 37%)을 수득하였다.
Figure 112016091466489-pct00021
단계-2: 톨루엔, EtOH 및 물 (2:2:1, 25 mL)의 혼합물 내 1-(3-브로모페닐)-4-메틸피페라진 (1.7 g, 6.69 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.923 g, 6.69 mmol, 1.0 eq.) 및 Na2CO3 (1.4 g, 13.38 mmol, 2.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.386 g, 0.334 mmol, 0.05 eq.)가 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (1.0 g; 55.8%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 E
Figure 112016091466489-pct00022
단계-1: 3-브로모페놀 (5.0 g, 29.06 mmol) 및 2-(모르폴린(morpholin)-4-일)에탄올 (4.18 g, 29.06 mmol)이 RT에서 THF (100 mL) 내 TPP (8.3 g, 31.97 mmol, 1.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 0 ℃로 냉각되었고 DIAD (6.45 g, 31.97 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16 시간(h) 동안 저어졌고 그 다음에 얼음물로 급랭되었으며(quenched) 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층들은 Na2SO4로 건조되었고 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 주었다. 이 물질은 석유 에터 내 75% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 4-[2-(3-브로모페녹시(bromophenoxy))에틸]모르폴린(morpholine) (3.0 g; 34.4%)을 수득하였다.
Figure 112016091466489-pct00023
단계-2: 디옥산 (30 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내 4-[2-(3-브로모페녹시)에틸]모르폴린(morpholine) (1 g, 3.35 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.463 g, 3.35 mmol, 1.0 eq.), 및 CS2CO3 (3.26 g, 1.05 mmol, 3.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.193 g, 0.167 mmol, 0.05 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질이 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-(3-(2-모르폴리노에톡시(morpholinoethoxy))페닐)피리딘(pyridine)-2-아민 (300 mg; 28.8%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 F
Figure 112016091466489-pct00024
톨루엔, EtOH 및 물 (2:2:1 , 5 mL)의 혼합물 내 3-브로모바이페닐(bromobiphenyl) (500 mg, 2.155 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.297 g, 2.15 mmol, 1.0 eq.), 및 Na2CO3 (452 mg, 4.31 mmol, 2.0 eq.)의 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.124 g, 0.107 mmol, 0.05 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-(바이페닐(biphenyl)-3-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (200 mg; 37.7%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 G
Figure 112016091466489-pct00025
톨루엔, EtOH 및 물 (2:2:1, 5 mL)의 혼합물 내 페닐보론산(phenylboronic acid) (500 mg, 4.09 mmol, 1.0 eq.), 5-브로모피리미딘(bromopyrimidin)-2-아민 (0.709 g, 4.09 mmol, 1.0 eq.), 및 Na2CO3 (860 mg, 8.19 mmol, 2.0 eq.)의 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.236 g, 0.204 mmol, 0.05 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물이 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질이 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-페닐피리미딘(phenylpyrimidin)-2-아민 (200 mg; 28.5%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 H
Figure 112016091466489-pct00026
디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 내 3-(3-브로모페닐)옥세탄(oxetane) (1 g, 4.71 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.658 g, 4.71 mmol, 1.0 eq.), 및 CS2CO3 (4.6 g, 14.13 mmol, 3.0 eq.)의 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.272 g, 0.235 mmol, 0.05 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간(h) 시간 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 생산하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[3-(옥세탄(oxetan)-3-일)페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (600 mg; 56.2%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 I
Figure 112016091466489-pct00027
디옥산 (5 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 내 1-브로모-3-cyclobutylbenzene (500 mg, 2.38 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.328 g, 2.38 mmol, 1.0 eq.), 및 Cs2CO3 (2.32 g, 7.14 mmol, 3.0 eq.)의 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.137 g, 0.119 mmol, 0.05 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질이 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-(3-사이클로부틸페닐(cyclobutylphenyl))피리딘(pyridin)-2-아민 (300 mg; 56.2%)을 수득하였다.
모노머 합성 절차 J
Figure 112016091466489-pct00028
디옥산 (5 mL)and 물 (3 mL)의 혼합물 내 1-브로모-3-터트(tert)-부틸벤젠(butylbenzene) (500 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq.), 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.325 g, 2.35 mmol, 1.0 eq.), 및 CS2CO3 (2.29 g, 7.05 mmol, 3.0 eq.)의 저어진(stirred) 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd(PPh3)4 (0.136 g, 0.117 mmol, 0.05 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물이 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질이 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되었고 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 5-(3-터트(tert)-부틸페닐)피리딘(pyridin)-2-아민 (250 mg; 46.9%)이 수득되었다.
모노머 합성 절차 K
Figure 112016091466489-pct00029
톨루엔 (20 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 내 5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-아민 (77 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.), 5-클로로-2-메톡시페닐보론산(methoxyphenylboronic acid) (100 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq.), 및 K3PO4 (114 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq.)의 저어진(stirred) 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd (PPh3)4 (10.4 mg 0.009 mmol 0.02 eq.)가 첨가되었고 반응 혼합물은 80 ℃로 8 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 물질은 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석되었고, 그 다음에 냉수(chilled water) (10 mL) 및 소금물(brine) (10 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되었고 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 석유 에터 내 20-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 5-(5-클로로-2-메톡시페닐(methoxyphenyl))피리딘(pyridin)-2-아민 (80 mg; 59.7%)이 수득되었다.
모노머 합성 절차 L
Figure 112016091466489-pct00030
톨루엔(Toluene):물 (20:10 mL) 내 5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-아민 (77 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.), 5-클로로-4-메톡시페닐보론산(methoxyphenylboronic acid) (100 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq.), 및 K3PO4 (114 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq.)의 저어진(stirred) 용액이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 가스가 제거되었다. Pd (PPh3)4 (10.4 mg 0.009 mmol, 0.02 eq.)이 첨가되었고 반응 혼합물이 80 ℃로 8 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 남은 물질은 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석되었고, 그 다음에 냉수(chilled water) (10 mL) 및 소금물(brine) (10 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 석유 에터 내 20-25% 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 5-(5-클로로-4-메톡시페닐)피리딘(pyridin)-2-아민 (90 mg, 67.1%)이 수득되었다.
모노머 합성 절차 M
Figure 112016091466489-pct00031
단계 1: BINAP (0.414 g, 0.667 mmol, 0.009 eq.), Pd2(dba)3 (0.300 g, 0.222 mmol, 0.003 eq.), DBU (9.7 g, 59.99 mmol, 0.81 eq.) 및 나트륨 t-부톡사이드 (10.6 g, 111.1 mmol, 1.5 eq.)이 질소 공기(atmosphere) 하 톨루엔 (200 mL) 내 1,3-디브로모(dibromo)-5-클로로벤젠(chlorobenzene) (20 g, 74.1 mmol, 1.0 eq.), 및 N-메틸피페라진 (6.7 g, 66.7 mmol, 0.9 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 48 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 그 다음에 냉수(chilled water) (100 mL) 및 소금물(brine) (50 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 석유 에터 내 25% 에틸 아세테이트로 용출되는 중성(neutral) 알루미나(alumina) 상(over) 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제되어 순수한 1-(3-브로모-5-클로로페닐)-4-메틸피페라진 (9.0 g; 42%)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00032
단계 2: Pd(PPh3)4 (0.802 g, 0.694 mmol, 0.1 eq.) 및 Cs2CO3 (3.3 g, 10.42 mmol, 1.5eq)이 디옥산 (20 ml, 10 분 동안 질소로 전에 가스가 제거됨) 내 1-(3-브로모-5-클로로페닐)-4-메틸피페라진 (2g, 6.94 mmol, 1.0 eq.) 및 6-아미노피리딘(aminopyridine)-3-보르닉산(bornic acid) (0.862 g, 0.694 mmol, 0.9 eq.)의 저어진(stirred) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 DCM 내 10 % 메탄올로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[5-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (1.2 g; 57%)이 제공되었다(afford).
모노머 합성 절차 N
Figure 112016091466489-pct00033
Pd(PPh3)4 (0.50 g, 0.454 mmol, 0.1 eq.) 및 Cs2CO3 (2.95 g, 9.08 mmol, 2.0 eq)이 디옥산 (20 mL, 전에 10분 동안 질소로 가스가 제거됨) 내 1-(3-브로모-5-클로로페닐)-4-메틸피페라진 (1.30 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.) 및 6-아미노-2-메틸피리딘(methylpyridine)-3-보론산(boronic acid) (1.00 g g, 4.54 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고, 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 DCM 내 10 % 메탄올료 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[5-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-아민 (1.2 g; 85%)이 제공되었다.
모노머 합성 절차 O
Figure 112016091466489-pct00034
단계 1: m-CPBA (12.5 g, 73.05 mmol, 4.0 eq.)이 0 ℃에서 DCM (40 mL) 내 사이클로프로필 3,5-디클로로페닐(dichlorophenyl) 설파이드(sulphide) (4.0 g, 18.26 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 그 결과인 반응 혼합물이 2 시간(h) 동안 RT에서 저어졌고 그 다음에 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 1N NaOH (100 mL) 수용액으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 사이클로프로필 3,5-디클로로페닐 설폰(sulfone) (5 g) [m/z (M + H+) = 251.00]을 주었다.
Figure 112016091466489-pct00035
단계 2: BINAP (33 mg, 0.053 mmol, 0.009 eq.), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.017 mmol, 0.003 eq.), DBU (784 mg, 4.840 mmol, 0.81 eq.) 및 나트륨 t-부톡사이드 (860 mg, 8.964 mmol, 1.50 eq.)이 질소 공기 하 디옥산 (20 mL) 내 사이클로프로필 3,5-디클로로페닐 설폰(sulphone) (1500 mg, 5.976 mmol, 1.00 eq.), 및 N-메틸피페라진 (597 mg, 5.976 mmol, 1.00 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되었고 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 100% 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (중성 알루미나 상)에 의하여 정제되어 순수한 1-[3-클로로-5-(사이클로프로필설포닐(cyclopropylsulfonyl))페닐]-4-메틸피페라진 (1.3 g; 69 %) [m/z (M + H+) = 315.18]이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00036
단계 3: Pd(PPh3)4 (92 mg, 0.079 mmol, 0.05 eq.) 및 Cs2CO3 (1554 mg 4.78 mmol, 3.0 eq.)이 디옥산 (5 ml) 내 1-[3-클로로-5-(사이클로프로필설포닐)페닐]-4-메틸피페라진 (500 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.) 및 6-아미노피리딘(aminopyridine)-3-보론산 (220 mg, 1.59 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 주었다. 이 물질은 DCM 내 10 % 메탄올로 용출시키는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[3-(사이클로프로필설포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (0.25 g; 42 %)을 제공하였다.
모노머 합성 절차 P
Figure 112016091466489-pct00037
Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.075 mmol, 0.1 eq.) 및 Cs2CO3 (500 mg, 1.50 mmol, 2.0 eq.)이 디옥산 (5 ml) 내 1-[3-클로로-5-(사이클로프로필설포닐)페닐]-4-메틸피페라진 (230 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (200 mg, 0.90 mmol, 1.2 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물이 그 다음에 여과되었고 여과물이 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 DCM 내 10 % 메탄올로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[3-(사이클로프로필설포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-아민 (160 mg; 57 %) [m/z (M + H+) = 387.29]이 제공되었다.
모노머 합성 절차 Q
Figure 112016091466489-pct00038
Pd2(dba)3 (72 mg, 0.078 mmol, 0.01 eq.) 및 K3PO4 (3.32 g, 15.63 mmol, 2.0 eq.)이 아르곤(argon) 공기 하 n-부탄올 (100 mL) 내 티오펜(thiophene)-3-보론산 (1.00 g, 7.815 mmol, 1.0 eq.) 및 5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-아민 (1.76 g, 10.159 mmol, 1.3 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 100 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (중성 알루미나 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-(티오펜(thiophen)-3-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (200 mg; 15 %)이 수득되었다.
모노머 합성 절차 R
Figure 112016091466489-pct00039
Pd(PPh3)4 (651 mg, 0.564 mmol, 0.1 eq.) 및 Cs2CO3 (5.50 g, 16.92 mmol, 3.0 eq.)이 질소 공기 하 RT에서 디옥산 (10 ml) 및 물 (3 ml)의 혼합물 내 4-브로모-2-메틸티오펜(methylthiophene) (1.00 g, 5.64 mmol, 1.0 eq.) 및 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (1.10 g, 8.47 mmol, 1.5 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 100 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (중성 알루미나 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-(5-메틸티오펜(methylthiophen)-3-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (1.0 g; 46.7 %)이 수득되었다.
모노머 합성 S
Figure 112016091466489-pct00040
단계 1: NaHMDS (2M in THF, 361 mL, 722.5 mmol, 2.5 eq.)이 0 ℃에서 THF (50 ml) 내 5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-아민 (50 g, 289.0 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 30 분(min) 동안 저어졌고, 뒤이어 THF (50 mL) 내 용해된 (Boc)2O (82 mL, 375.7 mmol, 1.3 eq.)의 첨가가 이어졌다. 반응 혼합물은 RT에서 16 시간(h) 동안 저어졌고 그 다음에 얼음물로 급랭되었으며(quenched) 에틸 아세테이트로 추출되었다. 결합된 유기층들은 Na2SO4로 건조되었고 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었는데, 이것은 석유 에터와 마쇄(trituration)에 의하여 정제되어 순수한 터트(tert)-부틸 (5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-일)카바메이트(carbamate) (60g; 76%)가 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00041
단계 2: 칼륨(potassium) 아세테이트 (21.50 g, 219.70 mmol, 3.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (2.99 g, 3.67 mmol, 0.05 eq.)가 RT에서 질소 공기 하 디옥산 (200 mL) 내 (5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-일)카바메이트 (20.00 g, 73.26 mmol, 1.0 eq.) 및 비스(피나콜레이토(pinacolato)) 디보론(diboron) (37.00 g, 146.50 mmol, 2.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물을 수득하였다. 이 물질은 석유 에터 내 50 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (중성 알루미나 상)에 의하여 정제되어 순수한 터트(tert)-부틸-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-일)카바메이트 (15.0 g; 64 %)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00042
단계-3: 브로모사이클로프로판(Bromocyclopropane) (13 g, 105.82 mmol, 2.0 eq.), CS2CO3 (51 g, 158.73 mmol, 3.0 eq.) 및 NaI (793 mg, 5.29 mmol, 0.1 eq.)이 RT에서 DMF (100 mL) 내 3-브로모벤젠티올(bromobenzenethiol) (10 g, 52.91 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃로 16 시간(h)동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 냉수(chilled water) 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 100 % 석유 에터로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 1-브로모-3-(사이클로프로필설파닐(cyclopropylsulfanyl))벤젠 (7.0 g; 57.7 %)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00043
단계 4: m-CPBA (21 g, 122.80 mmol, 4.0 eq.)가 0 ℃에서 DCM (200 mL) 내 1-브로모-3-(사이클로프로필설파닐(cyclopropylsulfanyl))벤젠 (7 g, 30.70 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 16 시간(h) 동안 RT에서 저어졌다. 반응 혼합물이 감압 하 농축되었고 그 다음에 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 1N NaOH 수용액 (200 mL)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 1-브로모-3-(사이클로프로필설포닐)벤젠 (7.0 g)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00044
단계들 5/6: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-일)카바메이트 (12.3 g, 38.60 mmol, 1.0 eq.), Pd(PPh3)4 (4.4 g, 3.86 mmol, 0.1eq.) 및 Cs2CO3 (37.6 g, 115.80 mmol, 3.0 eq.)이 미리 10 분 동안 질소로 가스가 제거된 디옥산 (200 ml) 및 물 (50 ml)의 혼합물 내 1-브로모-3-(사이클로프로필설포닐)벤젠 (10.0 g, 38.60 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물이 여가되었고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 터트(tert)-부틸 {5-[3 (사이클로프로필설포닐)페닐]피리딘(pyridin)-2-일}카바메이트 (25.0 g)가 수득되었다. 이 물질은 0 ℃에서 디옥산 (4N, 50 ml) 내 HCl에 용해되었다. 반응 혼합물은 16 시간(h) 동안 RT에서 저어졌고 그 다음에 얼음물로 급랭되었고 에틸 아세테이트 (300 ml)로 추출되었다. 수성(aqueous) 층은 NaHCO3로 염기성화되었고(basified) 에틸 아세테이트로 추출되었다. 결합된 유기층들은 물 및 소금물(brine)로 세척되었고 그 다음에 Na2SO4로 건조되었고 감압 하 농축되어 크루드(crude) 5-[3 (사이클로프로필설포닐)페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (14 g)이 수득되었는데, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
모노머 합성 T
Figure 112016091466489-pct00045
6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (150 mg, 0.681 mmol, 1.0 eq.), Pd(pph3)4 (78 mg, 0.068 mmol, 0.1 eq.) 및 Cs2CO3 (440 mg, 1.362 mmol, 2.0 eq.)이 미리 질소로 10 분 동안 가스가 제거된 디옥산 (5 mL) 내 1-브로모-3-(사이클로프로필설포닐)벤젠 (180 mg, 0.681 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물이 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 DCM 내 10% 메탄올로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (중성 알루미나 상)에 의하여 정제되어 5-[3-(사이클로프로필설포닐)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-아민 (200 mg; 99%)이 주어졌다.
모노머 합성 U
Figure 112016091466489-pct00046
Pd(PPh3)4 (0.14 g, 0.12 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2CO3 (0.53 g, 5.04 mmol, 3.6 eq.)이 10 분 동안 질소로 미리 가스가 제거된 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물 내 1-브로모-3-(사이클로프로필옥시)벤젠 (0.30 g, 1.40 mmol,1.0 eq.) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (0.50 g, 2.10 mmol, 1.5 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 제공되었다. 이 물질은 석유 에터 내 40 % EtOAc로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-[3-(사이클로프로필옥시)페닐]-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-아민 (250 mg; 73.5%)이 제공되었다.
모노머 합성 V
Figure 112016091466489-pct00047
Pd(PPh3)4 (1.1 g, 1.03 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2CO3 (1.6 g, 15.37 mmol, 1.5 eq.)이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 미리 가스가 제거된 디옥산 (3 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물 내 1-브로모-3-사이클로프로필벤젠(cyclopropylbenzene) (2.0 g, 10.25 mmol, 1.0 eq.) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (2.6 g, 11.28 mmol, 1.1 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 2 시간(h) 동안 가열되고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 셀라이트(celite)의 베드(bed)를 통하여 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 제공되었다. 이 물질은 100 % EtOAc로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 5-(3-사이클로프로필페닐)-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-아민 (500 mg; 21.5 %)이 제공되었다.
모노머 합성 W
Figure 112016091466489-pct00048
Pd(PPh3)4 (1.40 g, 1.22 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2CO3 (1.94 g, 18.39 mmol, 1.5 eq.)이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 미리 가스가 제거된 디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 내 3-브로모티오펜(bromothiophene) (2.00 g, 12.26 mmol, 1.0 eq.) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (3.20 g, 13.49 mmol, 1.1 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 2 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 제공되었다. 이 물질은 100 % EtOAc로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 3-플루오로-5-(티오펜(thiophen)-3-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (1.3 g; 54.6 %)이 제공되었다.
모노머 합성 X
Figure 112016091466489-pct00049
Pd(PPh3)4 (0.89 g, 0.77 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2CO3 (1.20 g, 11.58 mmol, 1.5 eq.)이 10분 동안 질소로 미리 가스가 제거된 디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 내 1-브로모-3-(사이클로프로필설포닐)벤젠 (2.00 g, 7.72 mmol, 1.0 eq.) 및 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)피리딘(pyridin)-2-아민 (1.80 g, 7.72 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 6 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 100 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 5-[3-(사이클로프로필설포닐)페닐]-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-아민이 산출되었다.
(600 mg; 26.6 %)
N-{5-[3- 사이클로프로필아미노 ( cycopropylaminol )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐]피리딘(pyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드(carboxamide)의 합성 (51)
Figure 112016091466489-pct00050
BINAP (14 mg, 0.024 mmol, 0.1eq.), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq.), X-Phos (11 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq.) 및 NaOtBu (68 mg, 0.708 mmol, 3.0 eq.)가 RT에서 질소 하 디옥산 (10 mL) 내 N-{5-3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리딘(pyridin)-2-일(yl)}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드(carboxamide) (100 mg, 0.236 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로프로필아민 (13 mg, 0.236 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 DCM 내 10 % 메탄올로 용출되는 플래시 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 겔 상)에 의하여 정제되어 순수한 N-{5-[3-사이클로프로필아미놀(cycopropylaminol)-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피리딘(pyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (20 mg; 19.2 %)이 제공되었다.
N-{5-[3- 사이클로프로필아미노 ( cyclopropylamino )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (52)의 합성
Figure 112016091466489-pct00051
BINAP (10 mg, 0.017 mmol, 0.05 eq.), Pd2(dba)3 (31 mg, 0.034 mmol, 0.1 eq.), X-Phos (16 mg, 0.034 mmol, 0.1 eq.) 및 NaOtBu (49 mg, 0.516 mmol, 1.5 eq.)이 RT에서 질소 공기 하 디옥산 (10 mL) 내 N-{5-[3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (150 mg, 0.344 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로프로필아민 (20 mg, 0.412 mmol, 1.2 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 DCM 내 10 % 메탄올로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 N-(5-(3-(사이클로프로필아미노(cyclopropylamino))-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-일)-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드(carboxamide) (20 mg; 12.7 %)이 제공되었다.
N-{5-[3- 사이클로프로필 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐]-6- 메틸피리딘(methylpyridin )-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (53)의 합성
Figure 112016091466489-pct00052
BINAP (7 mg, 0.012 mmol, 0.05 eq.) Pd2(dba)3 (21 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq.), X-Phos (10 mg, 0.024 mmol, 0.1 eq.) 및 KF (27 mg, 0.472 mmol, 2.0 eq.) 이 RT에서 질소 공기 하 디옥산 (10 mL) 내 N-{5-[3-클로로-5-(4-메틸피페라진(methylpiperazin)-1-일)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (100 mg, 0.236 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로프로필 보론산 (24 mg, 0.283 mmol, 1.2 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 100 ℃로 18 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물이 그 다음에 여과되었고 여과물이 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되어 순수한 N-{5-[3-사이클로프로필-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (20 mg; 19.8 %)이 제공되었다.
N-{5-[3- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐]-3- 플루오로피리딘 ( fluoropyri din)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (54)의 합성

Figure 112021147511073-pct00111
단계 1: BINAP (2.32 g, 3.70 mmol, 0.1 eq.), Pd(OAc)2 (0.41 g, 1.86 mmol, 0.05 eq.) 및 Cs2CO3 (18.23 g, 55.90 mmol, 1.5 eq.)이 톨루엔 (200 mL) 내 1-클로로-3,5-디브로모벤젠 (10.00 g, 37.00 mmol, 1.0 eq.) 및 6-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-아민 (8.97 g, 48.10 mmol, 1.3 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 석유 에터 내 5 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 희석되어 순수한 터트(tert)-부틸 4-[3-클로로-5-(5-플루오로-6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(carboxylate) (4.10 g; 29.4 %)이 제공되었다.

Figure 112021147511073-pct00112
단계 2: POCl3 (0.27 mL, 2.94 mmol, 3.0 eq.)이 0 ℃에서 피리딘 (4 ml) 내 2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복실산(carboxylic acid) (136 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.) 및 터트(tert)-부틸 4-[3-클로로-5-(5-플루오로-6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 1 시간(h) 동안 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었는데, 이것은 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되어 순수한 N-{5-[3-클로로-5-(4-Boc-피페라진-1-일)페닐]-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (300 mg; 58%)이 주어졌다.

Figure 112021147511073-pct00113
단계 3: N-{5-[3-클로로-5-(4-Boc-피페라진-1-일)페닐]-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (200 mg, 0.37 mmol)이 디옥산 (4N, 50 ml) 내 HCl에 용해되었고 RT에서 16 시간(h) 동안 저어졌다. 용제(solvent)는 그 다음에 감압 하 제거되었고 잔여물은 물로 희석되고, 수성 NaHCO3로 염기성화되었고 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출되었다. 유기층은 분리되었고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었고 그 다음에 Na2SO4로 건조되었고 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 제공되었다. 이 물질은 헥산으로 분말화(triturate)되어 순수한 N-{5-[3-사이클로프로필-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-6-메틸피리딘(methylpyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (121 mg; 75%)이 제공되었다.
2- 메틸 -N-{5-[3-( 피롤리딘 ( pyrrolidin )-3- 일아미노 ( ylamino ))페닐]피리딘( py ridin)-2-일}피리미딘(pyrimidine)-5-카르복사마이드 (55)의 합성

Figure 112021147511073-pct00114
단계 1: Pd2(dba)2 (1.294 g, 1.413 mmol, 0.1 eq.), Xanthphos (0.818 g, 1.413 mmol, 0.1 eq.) 및 Cs2CO3 (6.890 g, 21.010 mmol, 1.5 eq.)이 RT에서 아르곤(argon) 공기 하 디옥산 (50 mL) 내 1-브로모-3-아이오도벤젠(iodobenzene) (4.000 g, 14.134 mmol, 1.0 eq.) 및 터트(tert)-부틸-3-아미노피롤리딘(aminopyrrolidine)-1-카르복실레이트 (2.633 g, 14.134 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 석유 에터 내 30 % 에틸 아세테이트로 용출된 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 터트(tert)-부틸-3-[(3-브로모페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g; 20.8 %)이 제공되었다.
Figure 112016091466489-pct00057
단계 2: Pd (PPh3)4 (169 mg, 0.147 mmol, 0.05 eq.) 및 Cs2CO3 (2.867 g, 8.823 mmol, 3.0 eq)이 아르곤(argon) 공기 하 RT에서 디옥산 (30 ml) 및 물 (10 ml)의 혼합물 내 터트(tert)-부틸-3-[(3-브로모페닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.000 g, 2.941 mmol, 1.0 eq.) 및 6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일보론산 (0.405 g, 2.941 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 석유 에터 내 40 % 에틸 아세테이트로 용출된 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 터트(tert)-부틸-3-{[3-(6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일)페닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg; 29 %)이 제공되었다.
Figure 112016091466489-pct00058
단계들 3/4: 2-클로로-1-메틸피리디니움(methylpyridinium) 아이오다이드(iodide) (288 mg, 11.299 mmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA (0.2 mL)이 RT에서 THF (20 mL) 내 터트(tert)-부틸-3-{[3-(6-아미노피리딘(aminopyridin)-3-일)페닐]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 g, 0.565 mmol, 1.0 eq.) 및 2-메틸-피리미딘-5-카르복실산 (78 mg, 0.565 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 48 시간 동안 RT에서 저어졌고 그 다음에 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되었고 그 다음에 디옥산 (4N, 50 ml) 내 HCl의 용액에 용해되었다. RT에서 1 시간 동안 저은 후, 반응 혼합물은 감압 하 농축되었고 최종 산물이 펜탄과 마쇄(trituration)에 의하여 분리되어 2-메틸-N-{5-[3-(피롤리딘(pyrrolidin)-3-일아미노(ylamino))페닐]피리딘(pyridin)-2-일}피리미딘(pyrimidine)-5-카르복사마이드 (55) (40 mg; 17 %)이 주어졌다.
2-[(2- 아미노에틸 )아미노]-N-[5-(3- 사이클로프로필페닐 )피리딘( pyridin )-2-일]피리미딘-5-카르복사마이드 (56)의 합성
Figure 112016091466489-pct00059
단계 1: TEA (1.116 g, 11.049 mmol, 4.0 eq.) 및 (Boc)2O (1.204 g, 5.524 mmol, 2.0 eq.)이 메탄올 (5 ml) 내 6-[(2-아미노에틸)아미노]피리딘-3-카르복실산 (0.500 g, 2.762 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물들이 16 시간 동안 RT에서 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 감압 하 농축되었고 잔여물은 물 및 아세트산 (각각 50 mL)의 혼합물에 용해되었다. 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출 후, 결합된 유기층들이 Na2SO4로 건조되었고 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 석유 에터 내 50% 에틸 아세테이트로 마쇄(trituration)는 순수한 6-({2-[(터트(tert)-부톡시카르보닐(butoxycarbonyl))아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실산을 주었다.
(200 mg; 25.7%) [m/z (M + H+) = 282.13].

Figure 112021147511073-pct00115
단계들 2/3: 2-클로로-1-메틸피리디니움(methylpyridinium) 아이오다이드(iodide) (971 mg, 3.809 mmol, 4.0 eq.) 및 DIPEA (0.3 ml, 1.902 mmol, 2.0 eq.)이 THF (30 mL) 내 5-(3-사이클로프로필페닐)피리딘(pyridin)-2-아민 (200 mg, 0.952 mmol, 1.0 eq.) 및 6-({2-[(터트(tert)-부톡시카르보닐)아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실산 (267 mg, 0.952 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16 시간 동안 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 감압 하 농축되었고 그 결과인 크루드(crude) 산물이 석유 에터 내 30 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되었다. 정제된 물질은 그 다음에디옥산 (4N, 50 ml) 내 HCl 용액에서 용해되었고 1 시간 동안 RT에서 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 감압 하 농축되어 잔여물을 주었고 이것은 펜탄과 마쇄(trituration)에 의하여 정제되어 순수한 2-[(2-아미노에틸)아미노]-N-[5-(3-사이클로프로필페닐)피리딘(pyridin)-2-일]피리미딘-5-카르복사마이드 (56) (37 mg; 11.1 %)을 야기하였다.
2-[(2- 아미노에틸 )아미노]-N-[5-(3- 사이클로프로필옥시페닐 )피리딘( pyridin )-2-일]피리미딘-5-카르복사마이드 ( 58)의 합성
단계들 1/2
단계들 1/2: 2-클로로-1-메틸피리디니움(methylpyridinium) 아이오다이드(iodide) (679 mg, 2.66 mmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA (344 mg, 463 μL, 2.66 mmol, 2.0 eq.)이 THF (30 mL) 내 5-[3-(사이클로프로필옥시)페닐]피리딘(pyridin)-2-아민 (300 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq.) 및 6-({2-[(터트(tert)-부톡시카르보닐)아미노]에틸}아미노)피리딘-3-카르복실산 (373 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16 시간 동안 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 감압 하 농축되었고 그 결과인 크루드(crude) 산물이 석유 에터 내 30 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되었다. 정제된 물질은 그 다음에 디옥산 (4N, 50 ml) 내 HCl 용액에서 용해되었고 RT에서 1 시간 동안 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 감압 하 농축되어 잔여물을 주었고 이것은 펜탄과 마쇄(trituration)에 의하여 정제되어, 2-[(2-아미노에틸)아미노]-N-[5-(3-사이클로프로필옥시페닐(cyclopropyloxyphenyl))피리딘(pyridin)-2-일]피리미딘-5-카르복사마이드 (58) (10 mg; 2.8 %)을 야기하였다.
N-[5-(3- 사이클로프로필페닐 )피리딘( pyridin )-2-일]-2- 하이드록시피리미딘(h ydroxypyrimidine)-5-카르복사마이드 (60)의 합성
Figure 112016091466489-pct00061
N-[5-(3-사이클로프로필페닐)피리딘(pyridin)-2-일]-2-메톡시피리미딘(methoxypyrimidine)-5-카르복사마이드 (250 mg, 0.722 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 하이드로클로라이드(hydrochloride) (332 mg, 2.890 mmol, 4.0 eq.)의 혼합물이 150 ℃로 6 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 에틸 아세테이트 (100 mL)으로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되어 N-[5-(3-사이클로프로필페닐)피리딘(pyridin)-2-일]-2-하이드록시피리미딘(hydroxypyrimidine)-5-카르복사마이드 (60) (17 mg; 7.1 %)을 주었다.
N-[5-(3- 사이클로프로필 -5- 하이드록시페닐 )피리딘( pyridin )-2-일]-2- 메틸피리미딘 (methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 ( 65)의 합성
Figure 112016091466489-pct00062
단계 1: POCl3 (5.30 mL, 56.7 mmol, 3.0 eq.)이 0 ℃에서 피리딘 (30 mL) 내 2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복실산 (2.62 g, 18.9 mmol, 1.0 eq.) 및 5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-아민 (3.00 g, 18.9 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었고 그 결과인 용액이 1 시간 동안 RT에서 저어졌다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그 다음에 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 N-(5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-일)-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (4.00 g; 71.9 %)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00063
단계 2: 칼륨 아세테이트 (5.30 g, 54.40 mmol, 4.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (556 mg, 0.68 mmol, 0.05 eq.)이 RT에서 질소 공기 하 디옥산 (40 mL) 내 N-(5-브로모피리딘(bromopyridin)-2-일)-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (4.00 g, 13.60 mmol, 1.0 eq.) 및 비스(피나콜레이토(pinacolato))디보론 (3.79 g, 14.90 mmol, 1.1 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 그리고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)으로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 석유 에터 내 50 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (중성 알루미나 상)에 의하여 정제되어 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)-피리딘(pyridin)-2-일)-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (2.00 g; 43 %)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00064
단계 3: Pd(PPh3)4 (600 mg, 0.53 mmol, 0.1 eq.) 및 Cs2CO3 (3.40 g, 10.52 mmol, 2.0 eq.)이 질소 공기(atmosphere) 하 RT에서 디옥산 (14 ml) 내 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)-피리딘(pyridin)-2-일)-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (1.78 g, 5.26 mmol, 1.0 eq.) 및 디브로모아니솔(dibromoanisole) (1.40 g, 5.26 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 주어졌다. 이 물질은 DCM 내 2 % 메탄올로 용출되는 (230-400 메쉬 실리카 겔 상(over)) 플래시 크로마토그래피에 의하여 정제되어 순수한 N-[5-(3-브로모-5-메톡시페닐)피리딘(pyridin)-2-일]-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (1.20 g; 57 %)이 제공되었다.
Figure 112016091466489-pct00065
단계 4: 사이클로프로필보론산(Cyclopropylboronic acid) (516 mg, 6.0 mmol, 2.0 eq.), Pd2(dba)3 (274m g, 0.3 mmol, 0.1 eq.), S-Phos (123 mg, 0.3 mmol, 0.1 eq.) 및 KF (522 mg, 9.0 mmol, 3.0 eq.)이 디옥산 (20 mL) 내 N-[5-(3-브로모-5-메톡시페닐)피리딘(pyridin)-2-일]-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (1200 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) N-{5-[3-(사이클로프로필옥시)-5-메톡시페닐(methoxyphenyl)]피리딘(pyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (600 mg)이 제공되었는데, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
Figure 112016091466489-pct00066
단계 5: BBr3 (689 mg, 2.77 mmol, 2.0 eq.)이 -78 ℃에서 DCM (5 ml) 내 N-{5-[3-(사이클로프로필옥시)-5-메톡시페닐(methoxyphenyl)]피리딘(pyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (500 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 떨어뜨리는(drop-wise) 방식으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간(h) 동안 -78 ℃에서 저어졌고 그 다음에 수성 NaHCO3로 급랭되었다(quenched). 반응 혼합물은 그 다음에 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 물 및 소금물(brine)로 세척되었고 그 다음에 Na2SO4로 건조되었고 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 제공되었는데, 이것은 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되어 N-[5-(3-사이클로프로필-5-hydroxyphenyl)피리딘(pyridin)-2-일]-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (65) (35 mg; 7.3 %)을 주었다.
N-{5-[3-( 사이클로프로필아미노 )페닐]-3- 플루오로피리딘 ( fluoropyridin )-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (69)의 합성
Figure 112016091466489-pct00067
단계 1: BINAP (237 mg, 0.381 mmol, 0.009 eq.), Pd2(dba)3, (116 mg, 0.127 mmol, 0.003 eq.), DBU (5.5 g, 33.890 mmol, 0.8 eq.) 및 나트륨 터트(tert)-부톡사이드 (6.1 g, 63.550 mmol, 1.5 eq.)이 질소 공기(atmosphere) 하 톨루엔 (50 mL) 내 1,3-디브로모벤젠 (10.0 g, 42.37 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로프로필아민 (2.5 g, 42.37 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃로 16 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되었다. 그 결과인 크루드(crude) 물질이 석유 에터 내 10 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 3-브로모-N-사이클로프로필아닐린(cyclopropylaniline) (2.0 g; 22.2%)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00068
단계 2: 비스(피나콜레이토(pinacolato))디보론 (1.3 g, 5.209 mmol, 1.10 eq.), 칼륨 아세테이트 (1.4 g, 14.208 mmol, 3.00 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (38 mg, 0.047 mmol, 0.01 eq.)가 디옥산 (200 mL) 내 3-브로모-N-사이클로프로필아닐린(cyclopropylaniline) (1.0 g, 4.736 mmol, 1.00 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃로 3 시간(h) 동안 가열되고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되어, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석되었고 물 및 소금물(brine) (각각 100 mL)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었다. 이 물질은 석유 에터 내 10 % 에틸 아세테이트로 용출되는 플래시 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 상)에 의하여 정제되어 순수한 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)-N-사이클로프로필아닐린(cyclopropylaniline) (1.0 g; 81.4 %)이 수득되었다.
Figure 112016091466489-pct00069
단계 3: POCl3 (0.4 mL, 4.04 mmol, 3.0 eq.)이 0 ℃에서 피리딘 (10 ml) 내 2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복실산 (500 mg, 3.68 mmol, 1.0 eq.) 및 5-브로모-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-아민 (700 mg, 3.68 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물이 1 시간(h)동안 RT에서 저어졌고, 그 후 그것은 얼음물로 부어졌다. 결과인 고형물은 건조되어 N-(5-브로모-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일)-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (700 mg; 61.4 %)이 제공되었다.
Figure 112016091466489-pct00070
단계 4: Pd(PPh3)4 (177 mg, 0.154 mmol, 0.1 eq.) 및 Na2CO3 (244 mg, 2.310 mmol, 1.5 eq.)이 아르곤(argon)으로 30 분(min) 동안 미리 가스가 제거된 디옥산 (20 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물 내 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(dioxaborolan)-2-일)-N-사이클로프로필아닐린(cyclopropylaniline) (400 mg, 1.540 mmol, 1.0 eq.) 및 N-(5-브로모-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일)-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (478 mg, 1.540 mmol, 1.0 eq.)의 저어진 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃로 5 시간(h) 동안 가열되었고 그 후 RT로 냉각되는 것이 허용되었다. 반응 혼합물은 그 다음에 여과되었고 여과물은 감압 하 농축되었다. 크루드(crude) 잔여물이 에틸 아세테이트에 용해되었고 그 다음에 물 소금물(brine)로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압 하 농축되어 크루드(crude) 산물이 수득되었는데, 이것은 예비(preparative) HPLC에 의하여 정제되어 N-{5-[3-(사이클로프로필아미노)페닐]-3-플루오로피리딘(fluoropyridin)-2-일}-2-메틸피리미딘(methylpyrimidine)-5-카르복사마이드 (68) (120 mg; 21.4%)이 산출되었다.
Figure 112021147511073-pct00116
Figure 112021147511073-pct00117
Figure 112021147511073-pct00118
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Figure 112016091466489-pct00091
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튜뷸린 중합 분석
튜뷸린 중합 분석은 돼지(porcine) 뉴런의 튜뷸린을 이용하며, 측정들은 형광성 증대에 기초하는데, 이는 중합이 일어나면서 미세소관(microtubules) 내로 형광 리포터의 편입(incorporation) 때문이다. 분석은 미세소관 형성의 세 개 상들을 대표하는 중합 커브를 만들어 낸다(핵 생성(nucleation), 성장 및 평형). 시험된 화합물들에 대한 IC50 값들은 관찰된 중합 커브들로부터 만들어질 수 있다.
절차: 모든 화합물들 희석들 (DMSO 내)은 하기 단계들 전에 준비되었다. 분자(Molecular) 장치들(Devices) M2 플레이트(plate) 리더(reader)는 37 ℃로 세팅되었다. 플레이트 리더의 내부 온도가 37 ℃에 도달하면 96 웰 플레이트 (Corning Costar, at. # 3686)가 형광계(fluorimeter)에 놓여지고 30 분 동안 37 ℃로 따뜻해지는 것이 허용되었다. 돼지 튜뷸린의 10mg 전체가 8 mL의 중화(Polymerization) 버퍼(Buffer) [20% 글리세롤로 보충된 Buffer 1 (80 mM PIPES pH 6.9, 2.0 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 1.0 mM GTP 및 10μM 형광 리포터)]에 재현탁되어 2.0mg/ml 튜뷸린 스톡(stock)을 만들어내고 이것은 얼음통 내에서 차갑게(on ice) 유지되었다. 100% DMSO 내 50 x 화합물 스톡들은 37 ℃에서 96-웰 플레이트의 웰 내로 2 부로(in duplicate) 1μl/웰로 스팟(spot)되었고, 5 분 동안 37 ℃에서 다시 뎁혀지는 것이 허용되었다. 이 배양 동안 2.0 mg/ml 튜뷸린 스톡이 일회용 플라스틱 트러프(trough)에 놓여졌고 실온에서 잠시 따뜻해지는 것이 허용되었다. 반응을 시작하기 위하여 중화 버퍼 내 2.0 mg/ml 튜뷸린의 50 μl/웰이 멀티채널 피펫터(pipettor)를 이용하여 각 웰에 첨가되었고 형광 측정들이 즉시 시작되었다.
데이터 분석: 시험된 화합물들에 대하여 얻어진 형광 데이터들은 하기와 같이 분석되었다. 튜뷸린 중화의 최대(maximal) 속도(velocity) (Vmax)는 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 이용하여 각 시점(time point)에 평균된 형광 데이터의 선형 회귀(regression)를 이용하여 결정되었다. 각 농도에서 각 화합물의 Vmax 결정들은 그 다음에 시험 화합물들은 없으나 DMSO (2% 최종 농도)를 포함하는 반응들로 정상화되었다. 이것은 억제되지 않은 반응의 Vmax의 퍼센트를 나타내는 %활성(Activity)에 대한 데이터를 전환시켰다. 농도 반응 커브들은 그 다음에 %활성(Activity) 대 마이크로몰(micromolar)로 화합물 농도의 Log10으로 그려졌고(plot), 각 화합물에 대하여 IC50을 결정하기 위하여 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 이용하여 4-파라미터 에스자형(sigmoidal) 용량(dose)-반응(response) 방정식으로 비선형 회귀(regression)에 의하여 맞춰졌다.
시험된 선택된 화합물들의 결과들은 표 III에 보여졌으며 표들 I 및 II에서 확인된 화합물들을 비롯해 두 개의 비교 화합물들, 즉 빈블라스틴(vinblastine) 및 빈크리스틴(vincristine)에 해당된다.
Figure 112016091466489-pct00096
세포 생존능 분석 프로토콜
세포들은 트립신화되었고(trypsinized), 수가 세어졌고, 25mL 배지(media) 내 웰 당 1000 세포들에서 384-웰 조직 배양 플레이트 내로 다시 뿌려졌다(re-seed). 세포들은 24 시간 동안 5% CO2의 공기에서 37 ℃에서 배양되었다. DMSO 내 처음에 용해되고 배지에서 추가로 희석된, 실험 화합물들은 웰들에 첨가되었고 72 시간 동안 배양되었다. 세포 생존능은 분석 키트 지시들에 기재된 대로 ATP라이트(lite) 1단계(step) 발광(Luminescence) 검출(Detection) 분석(Assay) 시스템 (Perkin Elmer)을 이용하여 측정되었다. 선택된 화합물들과 결과들이 표 IV에 보여진다.
세포 배양주들 및 배지: (1) A2780 세포들이 10% FBS 및 1% 항생제(antibiotics)와 함께 RPMI 배지에서 배양되었다. 세포들은 일반적으로 1:10 희석에서 매 3-5 일 분열되었다(split); (2) PC3 세포들은 10% FBS 및 1% 항생제와 함께 RPMI 배지에서 배양되었다. 세포들은 일반적으로 1:4 희석에서 매 3-5 일 분열되었다(split); (3) MCF-7 세포들은 10% FBS 및 1% 항생제와 함께 K-12F 배지에서 배양되었다. 세포들은 일반적으로 1:10 희석에서 매 3-5 일 분열되었다(split).
Figure 112016091466489-pct00097
Figure 112016091466489-pct00098
Figure 112016091466489-pct00099

Claims (40)

  1. 화학식 II의 화합물 또는 염

    Figure 112021147511073-pct00104


    이때,
    X1은 N 및 CR7로부터 선택되고;
    X2는 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R1, R3, 및 R4의 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 치환된 또는 비치환된 C6-10 아릴(aryl), 비치환된 5- 내지 10-원(membered) 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R5, R6, R7, R10, 및 R11의 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9의 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 선택되고;
    RA, RB, 및 RC의 각각은, 존재할 때, 독립적으로 -H, 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R', R", 및 R"' 는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이고 또는 R' 및 R"는 그것들이 치환하는 원자들과 함께 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
    단 X1이 N이고, X2가 CH이고, 그리고 R1, R2, R3, R4, R8, R9, 및 R11의 각각이 수소일 때, 그렇다면 R5 및 R6는 둘 다 Cl 또는 OCH3일 수 없고;
    단 X1 및 X2가 둘 다 CH일 때, 그렇다면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, 및 R11의 적어도 하나는 수소가 아니고; 그리고
    단 X1이 CH이고, X2가 C-Cl이고, 그리고 R11 이 Cl 또는 O-이소프로필일 때, 그렇다면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9의 적어도 하나는 수소가 아니고;
    이때 치환된 사이클로알킬을 위한 치환기들은 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때 치환된 아릴을 위한 치환들은 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 알킬설파닐, 시아노, 할로, 아미노, 티올, 티오에터, 나이트로, 알킬로부터 선택되고;
    이때, 치환된 알킬을 위한 치환들은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알킬설파닐, 옥소, 할로, 아실, 나이트로, 하이드록실, 시아노, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아릴아미노, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 카르보사이클릴티오, 카르보사이클릴아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴티오, 티온, 및 이미노으로부터 선택되고;
    이때 헤테로사이클릴을 위한 치환들은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 및 알콕시로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1, R3, 및 R4의 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, 치환된 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R2는 -H, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는,
    화합물 또는 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R4의 각각은 -H인,
    화합물 또는 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1, R3, 및 R4의 적어도 하나는 할로겐, 치환된 또는 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, -C(O)NRARB, -ORA, -NRARB, -S(O)2RA, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴인,
    화합물 또는 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    R1은 -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일, (4-메틸피페라진-1-일)에톡실, 페닐, 옥세탄-3-일, 사이클로부틸, 터트-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진-1-일, 피롤리딘-3-일-아미노, 및 -OH로부터 선택되고;
    R2는 -H, 클로로, 및 -OCH3로부터 선택되고;
    R3는 -H, 클로로, 사이클로프로필, -(C=O)NHCH3, -OCH3, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일, (4-메틸피페라진-1-일)에톡실, 페닐, 옥세탄-3-일, 사이클로부틸, 터트-부틸, -S(O)2-사이클로프로필, 피페라진-1-일, 피롤리딘-3-일-아미노, 및 -OH로부터 선택되고; 그리고
    R4는 -H, 클로로, 트리플루오로메틸, 및 -OCH3로부터 선택되고;
    이때 R1, R2, R3, 및 R4 중 적어도 하나는 -H가 아닌,
    화합물 또는 염.
  6. 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3 중 적어도 하나는 -S(O)2-사이클로프로필 및 1-메틸-피페라진-1-일로부터 선택되는,
    화합물 또는 염.
  7. 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3 중 하나는 -S(O)2-사이클로프로필 및 1-메틸-피페라진-1-일로부터 선택되고 R1 및 R3 중 다른 하나는 -H, -Cl, -S(O)2-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, 및 사이클로프로필로부터 선택되는,
    화합물 또는 염.
  8. 제 1항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3의 적어도 하나는 -S(O)2-사이클로프로필인,
    화합물 또는 염.
  9. 제 1항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 -S(O)2-사이클로프로필이고 R3는 -H인,
    화합물 또는 염.
  10. 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3의 적어도 하나는 1-메틸-피페라진-1-일인,
    화합물 또는 염.
  11. 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3의 적어도 하나는 피페라진-1-일인,
    화합물 또는 염.
  12. 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3 중 적어도 하나는 -O-사이클로프로필이고 R1 및 R3 중 다른 하나는 -H인,
    화합물 또는 염.
  13. 제 1항, 제 4항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R3의 각각은 사이클로프로필, -O-사이클로프로필, -NH-사이클로프로필, -S(O)2-사이클로프로필, 1-메틸-피페라진-1-일, 피페라진-1-일, 및 옥세탄-3-일로부터 선택되는,
    화합물 또는 염.
  14. 화학식 III의 화합물 또는 염
    Figure 112021147511073-pct00105


    X1은 N 및 CR7로부터 선택되고;
    X2는 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    D1, D2, D3, 및 D4의 각각은 CR1, CR2, CR3, CR4, N, O, 및 S로부터 선택되고;
    B는 C 및 N으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, 및 R4의 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R6, R7, R10, 및 R11의 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R5는 -H, 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, -C(O)RA, -CO2RA, -C(O)NRARB, -ORA, -OC(O)RA, -OC(O)NRARB, -NRCC(O)RA, -NRCC(O)NRARB, -NRCCO2RA, -NRCS(O)2RA, -SRA, -S(O)RA, -S(O)2RA, -S(O)2NRARB, 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R8 및 R9의 각각은 독립적으로 -H, 할로겐, -ORA, -NH2, -NO2, -O(CO)RA, -O(CO)NRARB, -SH, 및 -SRA로부터 선택되고;
    RA, RB, 및 RC의 각각은, 존재할 때, 독립적으로 -H, 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, =O, -NO2, -OR', -OC(O)R', -CO2R', -C(O)R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR'"C(O)R', -NR'"C(O)NR'R", -NR'R", -NR'"CO2R', -SR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R', R", 및 R"' 은 각각 독립적으로 -H, 비치환된 C1-4 알킬, 및 비치환된 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고 또는 R' 및 R"은 그것들이 치환하는 원자들과 함께 비치환된 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고;
    단 B 및 D1이 N일 때, 그렇다면 D2 및 D4는 C-피리딘-3-일 또는 C-트리플루오로메틸일 수 없고,
    이때 치환된 사이클로알킬을 위한 치환기들은 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 비치환된 C2-8 알케닐, 비치환된 C2-8 알키닐, -CN, -NO2, 비치환된 C6-10 아릴, 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 비치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    이때 치환된 아릴을 위한 치환들은 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 알킬설파닐, 시아노, 할로, 아미노, 티올, 티오에터, 나이트로, 알킬로부터 선택되고;
    이때 치환된 알킬을 위한 치환들은 독립적으로 : 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알킬설파닐, 옥소, 할로, 아실, 나이트로, 하이드록실, 시아노, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아릴설파닐, 아릴아미노, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴옥시, 카르보사이클릴티오, 카르보사이클릴아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴티오, 티온, 및 이미노로부터 선택되고;
    이때 헤테로사이클릴을 위한 치환들은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 및 알콕시로부터 선택된다.
  15. 제 14항에 있어서,
    B는 C인,
    화합물 또는 염.
  16. 제 14항에 있어서,
    D1, D2, 및 D4의 각각은 CH이고 D3는 S인,
    화합물 또는 염.
  17. 제 14항에 있어서,
    D2, D3, 및 D4의 각각은 CH이고 D1은 S인,
    화합물 또는 염.
  18. 제 14항에 있어서,
    D1, D3, 및 D4의 각각은 CH이고 D2는 O인,
    화합물 또는 염.
  19. 제 14항에 있어서,
    D1, D2, 및 D3의 각각은 CH이고 D4는 O인,
    화합물 또는 염.
  20. 제 1항에 있어서,
    X1은 C-H인,
    화합물 또는 염.
  21. 제 1항에 있어서,
    X1은 C-F인,
    화합물 또는 염.
  22. 제 1항에 있어서,
    X2는 C-H인,
    화합물 또는 염.
  23. 제 1항에 있어서,
    X2는 N인,
    화합물 또는 염.
  24. 제 1항에 있어서,
    R5 및 R6는 둘 다 -H인,
    화합물 또는 염.
  25. 제 1항에 있어서,
    R5는 -CH3이고 R6는 -H인,
    화합물 또는 염.
  26. 제 1항에 있어서,
    R8 및 R9의 각각은 독립적으로 -H 및 할로겐으로부터 선택되는,
    화합물 또는 염.
  27. 제 1항에 있어서,
    R8 및 R9는 -H인,
    화합물 또는 염.
  28. 제 1항에 있어서,
    R8은 플루오로이고 R9는 -H인,
    화합물 또는 염.
  29. 제 1항에 있어서,
    R11은 -H, 비치환된 C1-8 알킬, 및 -NRARB로부터 선택되는,
    화합물 또는 염.
  30. 제 1항에 있어서,
    R11은 -H, -CH3, 및 -NH2로부터 선택되는,
    화합물 또는 염.
  31. 제 1항에 있어서,
    R11은 -H인,
    화합물 또는 염.
  32. 제 1항에 있어서,
    R11은 -CH3인,
    화합물 또는 염.
  33. 제 1항에 있어서,
    R11은 -NH2인,
    화합물 또는 염.
  34. 제 1항에 있어서,
    X1은 N이고 R7은 부존재하는,
    화합물 또는 염.
  35. 화합물이 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그것의 염:
    Figure 112021147511073-pct00106

    Figure 112021147511073-pct00107

    Figure 112021147511073-pct00108

    Figure 112021147511073-pct00109

  36. 화합물이
    Figure 112021147511073-pct00110

    인 화합물 또는 그것의 염.
  37. 부신암(adrenal cancer), 항문암(anal cancer), 재생불량성빈혈(aplastic anemia), 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 뼈암(bone cancer), 뇌암, 유방암, 자궁경부암(cervical cancer), 중추신경계암, 결장암(colon cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophagial cancer), 유잉 패밀리 암(ewing family cancer), 안구암(ocular cancer), 담낭암(gallbladder cancer), 위장 카르시노이드(gastrointestinal carcinoid), 위장기질암(gastrointestinal stromal cancer), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암(kidney cancer), 후두암(laryngeal cancer), 백혈병(leukemia), 간암, 폐암(lung cancer), 림프종들(lymphomas), 악성(malignant) 중피종(mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군(syndrome), 비강 및 부비동 암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 코인두암(nasopharyngeal cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 구강 및 입인두 암(oral cavity and oropharyngeal cancer), 골육종(osteosarcoma), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 음경암(penile cancer), 뇌하수체암(pituitary cancer), 전립선암(prostate cancer), 직장암(rectal cancer), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 침샘암(salivary cancer), 육종(sarcoma), 피부암, 소장암(small intestine cancer), 위암(stomach cancer), 고환암(testicular cancer), 흉선암(thymus cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 자궁(uterine) 육종(sarcoma), 질암(vaginal cancer), 및 빌름스(Wilms) 종양(tumor) 으로부터 선택되는 증식성 장애를 치료하기 위한 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
  38. 증식성 장애를 치료하기 위한 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물이며, 상기 증식성 장애는 위암(gastric cancer)인 약학적 조성물.
  39. 캐슬맨(Castleman) 질환, 임신성(gestational) 영양막(trophoblastic) 질환, 및 호지킨(Hodgkins) 질환으로부터 선택되는 증식성 장애를 치료하기 위한 제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
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