CN111171044B - 一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途 - Google Patents

一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途 Download PDF

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CN111171044B CN201811345006.7A CN201811345006A CN111171044B CN 111171044 B CN111171044 B CN 111171044B CN 201811345006 A CN201811345006 A CN 201811345006A CN 111171044 B CN111171044 B CN 111171044B
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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的含噻吩并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、Q具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式(I)所示的化合物作为制备抗肿瘤药物的应用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药在制备和/或预防、缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、皮肤癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。

Description

一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途
技术领域
本发明属于医药领域。具体地涉及一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途，特别是在预防和/或治疗癌症中的用途。
背景技术
专利US2012/0065200A1涉及的通式化合物A作为骨骼疾病预防的，无肿瘤报道活性。
Figure BDA0001863531350000011
专利US2012/0149708A1涉及的通式化合物M作为HIV-1抑制剂，无肿瘤报道活性。
Figure BDA0001863531350000012
专利WO2014/108053A1涉及的通式化合物N作为具有双重抑制CDK/Aurora的活性。
Figure BDA0001863531350000013
尽管已有多件专利，但仍需要不断研发新的抗癌化合物以控制癌症对人类的危害。上述专利中所有公开的化合物虽与本发明化合物结构上存在显著的不同。
发明内容
本发明旨在提供一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途，特别是在预防和/或治疗癌症中的用途。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种噻吩并嘧啶类化合物，化合物为通式(Ι)所示，
Figure BDA0001863531350000021
式中，
R1选自氢、卤素、C1-C12烷氧基羰基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基或C1-C12烷基磺酰基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C1-C12烷硫基；
R3选自
Figure BDA0001863531350000022
未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；
R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基；
R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C12环烷基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C12卤代烷基或C1-C12卤代烷氧基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
优选的所述通式(Ι)中，
R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基羰基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基磺酰基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6烷硫基；
R3选自
Figure BDA0001863531350000023
未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；
R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
进一步优选的所述通式(Ι)中，
R1选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基或C1-C3卤代烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基或氨基；
R3选自
Figure BDA0001863531350000031
未取代或被至少一个Q基团取代的芳基或杂芳基；
R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C8环烷基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
再进一步优选的，所述通式(Ι)中，
R1选自氢或卤素；
R2选自氢或卤素；
R3选自
Figure BDA0001863531350000032
未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、萘基或5-10元杂芳基；
R4选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、萘基或5-10元杂芳基；
R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C8环烷基；
Q选自卤素、氨基、硝基、羟基或氰基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
更优选的，所述通式(Ι)中，
R1选自卤素；
R2选自氢、氟或氯；
R3选自
Figure BDA0001863531350000033
未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或吡咯基；
R4选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；
R5选自甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基；
Q选自卤素；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
最优选的，所述通式(Ι)中，
R1选自氯；
R2选自氢；
R3选自
Figure BDA0001863531350000034
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
所述通式I的化合物或其异构体对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。
依据本发明，通式(I)的化合物的前药是通式(I)化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
通式(I)的化合物溶剂化物为通式(I)的化合物或其异构体与甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、乙腈形成单或多溶剂化物。
一种化合物的应用，所述通式(Ι)所示的化合物、其异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有其的药物组合物，在制备用于缓解、预防和/或治疗哺乳动物包括人中癌症的药物的用途。所述癌症包括但不限于，结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据所述的化合物或其异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
所述的药物组合物，在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。
上面给出的通式(I)化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。烷基磺酰基：直链或支链烷基经磺酰基(-SO2-)连接到结构上，如甲基磺酰基。烷氧基羰基：直链或支链烷氧基经羰基(-CO-)连接到结构上，如CH3OCO。芳基中的芳基部分包括苯基或萘基等。杂环基是含1或2个碳碳双键或叁键。杂芳基是含1个或多个N、O、S杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基等。
本发明的部分通式I化合物中R3代基列举于表1，但并不限定本发明。
Figure BDA0001863531350000041
表1
Figure BDA0001863531350000051
Figure BDA0001863531350000061
本发明通式I部分化合物可以用表2、表3中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。
当R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基时，通式(I)化合物可由表通式(Ι-2)表示，部分化合物参见表2。
Figure BDA0001863531350000062
表2
Figure BDA0001863531350000063
Figure BDA0001863531350000071
Figure BDA0001863531350000081
Figure BDA0001863531350000091
Figure BDA0001863531350000101
Figure BDA0001863531350000111
Figure BDA0001863531350000121
当R3选自
Figure BDA0001863531350000122
时，通式(I)化合物可由表通式(Ι-1)表示，部分化合物参见表3。
Figure BDA0001863531350000131
表3
Figure BDA0001863531350000132
Figure BDA0001863531350000141
Figure BDA0001863531350000151
Figure BDA0001863531350000161
Figure BDA0001863531350000171
本发明所涉及的通式(I-1)或(I-2)化合物可以按照以下方法制备。反应式如下，式中各基团除另有说明外定义同前：
当R3选自
Figure BDA0001863531350000172
时，通式(I)化合物可由通式(Ι-1)表示，当R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基时时，通式(I)化合物可由通式(Ι-2)表示；通式(Ι-1)和通式(Ι-2)化合物可以按照以下方法制备。反应式如下，式中各基团除另有说明外定义同前：
通式(I-1)的合成路线：
Figure BDA0001863531350000173
取代的氯乙酰氯(V)在碱性条件下，与丙二腈和(NH4)2S在反应溶剂中制得中间体VII，经过氯化试剂、环合在反应溶剂中制备中间体VIII备用。N-取代的氯乙酰氯(II)在碱性条件下在反应溶剂中制备中间体IV，进而与中间体VIII在碱性条件下在反应溶剂中经亲核取代反应得到终产物。
通式(I-2)的合成路线：
Figure BDA0001863531350000181
取代的氯乙酰氯(B)在碱性条件下，与丙二腈和(NH4)2S在反应溶剂中制得中间体C，经过氯化试剂、环合在反应溶剂中制备中间体D备用。R3-取代的苄氯(A)在碱性条件下在反应溶剂中制备中间体M，进而与中间体D在碱性条件下在反应溶剂中经亲核取代反应得到终产物。
上述两个合成路线中，氯化试剂可选自如三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、Vilesmier-Haack试剂、磺酰氯等。
碱可选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。
上述各反应路线中各步骤所采用的溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。
上述各反应路线中各步骤反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，优选范围为20-100℃；反应时间为30分钟至20小时，优选反应时间为1-10小时。
上述反应中的中间体II、A、B、III、V和VI为市售商品，中间体C、D、M、IV、VII、VIII按照已知方法缩合得到，具体合成可参见AU2016264519、CN 107778298、CN 104583217。
通式(I)化合物的盐可以由通式(I)化合物与对应的酸按常规方法制得。适宜的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸或草酸等；进一步优选盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等。
本发明包括以上述通式(I)所包含的化合物为活性成分配制成的制剂以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20％的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇(PEG),乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
本发明所述通式(I)中所涵盖的化合物及其盐和前药用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上通式(I)所示的嘧啶胺类化合物。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
所涵盖的药剂配伍包括通式(I)中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等；可使用的无机盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐等；如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式；羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。
本发明中通式(I)中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20％的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。
以上述通式(I)中化合物为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指灌注、皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
本发明通式(I)中的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明，但本发明并非限于这些例子。(除另有注明外，所用原料均有市售)
合成实施例
实施例1：化合物24的制备
Figure BDA0001863531350000201
步骤一：将丙二腈(0.14mol,9.1g)、碳酸钾(0.17mol,23g)溶于250ml无水DMF中，室温搅拌1h，降温至0℃。将对氟苄氯(0.069mol，10g)溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下缓慢滴加至上述反应液中，0.5h内滴毕，继续在冰浴下反应1h，停止反应。向反应液中加入250ml水，滴加稀盐酸至pH为2-3。向混合液中加入乙酸乙酯萃取(150ml x 3)。有机相经无水硫酸镁干燥后，脱溶，硅胶柱层析得白色固体7g，即中间体M-a。
步骤二：冰浴下，将丙二腈(0.6mol,39.6g)、氯乙酰氯(0.72mol,80.64g)、三乙胺(1.2mol,121.2g)依次加入至400mL N,N-二甲基甲酰胺中，反应0.5h后，将硫化铵(0.66mol,44.88g)加入至反应液中反应至过夜，停止反应。将反应液慢慢滴入1000mL冰水混合物中，搅拌0.5h，抽滤得浅棕色固体58.62g，即中间体M-b。
步骤三：将中间体M-b(0.2mol,28g)、N,N-二甲基甲酰胺(0.2mol,15g)加入至150mL三氯氧磷中，室温反应3h。停止反应，将反应液慢慢滴入500mL冰水混合物中，搅拌0.5h，抽滤得浅棕色固体25.2g，即中间体M-c。
步骤四：将中间体M-a(0.05mol,8.7g)、中间体M-c(0.05mol,10.2g)、碳酸钾(0.075mol,10.35g)依次加入至150mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应5h，反应结束，加300mL水，滴加稀盐酸至pH为2-3。向混合液中加入乙酸乙酯萃取(250ml x 3)。有机相经无水硫酸镁干燥后，脱溶，硅胶柱层析得浅棕色固体10.77g。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ3.961(s,2H,CH2),7.100～7.128(d,2H,Ph-3,5-H),7.486～7.514(d,2H,Ph-2,6-H),7.776(s,1H,thio-H),9.184(s,1H,Pyrimidine-H)
实施例2：化合物103的制备
Figure BDA0001863531350000202
中间体M-c的制备方法同实施例1。化合物103的制备方法如下：
步骤一：将丙二腈(0.15mol,9.9g)、碳酸钾(0.18mol,24.84g)溶于250ml无水DMF中，室温搅拌1h，降温至0℃。将2-氯-5-氯甲基吡啶(0.15mol，24.15g)溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下缓慢滴加入至上述反应液中，0.5h内滴毕，继续在冰浴下反应1h，停止反应。向反应液中加入250ml水，滴加稀盐酸至pH为2-3。向混合液中加入乙酸乙酯萃取(150ml x 3)。有机相经无水硫酸镁干燥后，脱溶，硅胶柱层析得棕黄色固体18.9g，即中间体M-d。
步骤二：将中间体M-d(0.05mol,9.55g)、中间体M-c(0.05mol,10.2g)、碳酸钾(0.075mol,10.35g)依次加入至150mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应5h，反应结束，加300mL水，滴加稀盐酸至pH为2-3。向混合液中加入乙酸乙酯萃取(250ml x 3)。有机相经无水硫酸镁干燥后，脱溶，硅胶柱层析得浅棕色固体10.95g。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ4.020(s,2H,CH2),7.431～7.458(d,1H,Pyridine-5-H),7.804(s,1H,thio-H),7.883～7.909(d,1H,Pyridine-3-H),8.514(s,1H,Pyridine-2-H),9.196(s,1H,Pyrimidine-H)
实施例3：化合物104的制备
Figure BDA0001863531350000211
中间体M-c的制备方法同实施例1。化合物104的制备方法如下：
步骤一：将丙二腈(0.089mol,5.9g)、α-噻吩甲醛(0.089mol,10g)溶于250mL无水乙醇中，滴加哌啶(0.018mol,1.5g)，室温反应1h，停止反应，加入200mL水，搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得黄色固体11g，即中间体M-e。
步骤二：将中间体M-e(0.069mol,11g)溶于250mL无水乙醇中，将硼氢化钠(0.017mol,0.55g)溶于50mL无水乙醇中后，滴加至反应液中，室温反应3h，停止反应。将反应液少量多次加入200ml水中，加入稀盐酸至pH为2-3，向混合液中加入乙酸乙酯萃取(150ml x 3)。有机相经无水硫酸镁干燥后，脱溶，硅胶柱层析得黄绿色油状产品3.75g，即中间体M-f。
步骤三：将中间体M-f(0.02mol,3.22g)、中间体M-c(0.02mol,4.08g)、碳酸钾(0.03mol,4.14g)依次加入至50mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应3h，反应结束，加100mL水，滴加稀盐酸至pH为2-3。向混合液中加入乙酸乙酯萃取(50ml x3)。有机相经无水硫酸镁干燥后，脱溶，硅胶柱层析得棕黄色固体4.65g。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ3.665(s,2H,CH2),6.936～6.957(m,1H,thio-3-H),6.996～7.005(m,1H,thio-4-H),7.190～7.203(m,1H,thio-5-H),7.548(s,1H,Cl-thio-H),9.185(s,1H,Py-H)
实施例4：化合物157的制备
Figure BDA0001863531350000212
中间体M-c的制备方法同实施例1。化合物157的制备方法如下：
步骤一：将丙二腈(0.01mol,0.66g)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中、分批加入氢化钠(0.015mol,0.36g)，室温搅拌0.5h，加入M(0.01mol，2.45g)升温至60℃反应0.5h。停止反应，冷却至室温，向反应液中加入100ml水，滴加稀盐酸至pH为2-3。向混合液中加入乙酸乙酯萃取(20ml x 3)。有机相经无水硫酸镁干燥后，脱溶，硅胶柱层析得白色固体2.16g，即中间体M-g。
步骤二：将中间体M-g(0.009mol,2.16g)、中间体M-c(0.009mol,1.84g)、碳酸钾(0.012mol,1.65g)依次加入至50mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应3h，反应结束，加150mL水，搅拌30min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得浅棕色固体2.52g。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ1.090～1.131(d,6H,CH3),3.339(s,2H,CH2),4.945～4.990(m,1H,CH),7.237～7.262(d,2H,Ph-2,6-H),7.491～7.513(d,2H,Ph-3,5-H),7.701(s,1H,thio-H),9.061(s,1H,Py-H)
本发明的其他化合物可以参照以上实施例制备。
按照上述制备方式还可获得通式(Ι)所示的其它化合物，同时与相应的盐反应还可获得通式(Ι)所示的化合物药学上可接受的盐。
抗肿瘤活性测定
实施例5：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验(MTT法)如下：
所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A-549、人结肠癌HT-29等。
采用体外细胞培养技术，用常规MTT法测定2个浓度(2ug/ml或20ug/ml)供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
将细胞分别从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入RPMI1640完全培养基(含10％FBS)终止消化，离心后甩去上清，加入完全培养基吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x104个/mL的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μL，放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜甩去上清，加入完全培养基稀释成20μg/mL和2μg/mL两个不同浓度梯度的待测上述实施例获得化合物，令其作用48h后甩去上清，加入0.5mg/ml MTT 100μL，经反应4小时，活细胞将MTTtetrazolium(四氮唑)成分还原产生formazan(甲臜)甩去上清，之后加入100μL DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量490nm,630nm的吸光值。
细胞抑制率＝(1-实验组吸光值/空白吸光值)×100％
部分测试结果如下：
表4.化合物对人肺癌细胞A-549和人结肠癌细胞HT-29生长的抑制率(％)
Figure BDA0001863531350000221
实施例6：体外对肿瘤细胞抑制作用的检测实验(MTT法和CCK-8法)如下：
所用人癌肿瘤细胞株：人肺癌A-549、人结肠癌HT-29、人表皮癌细胞A-431、人宫颈癌细胞Hela、人前列腺癌细胞PC-3、人卵巢癌细胞SK-OV-3、人肝癌细胞HepG2、人膀胱移行细胞癌细胞T24、人恶性黑色素瘤细胞A375、人间变性大细胞淋巴瘤细胞KAPPAS299等。
采用体外细胞培养技术，贴壁细胞人肺癌A-549、人结肠癌HT-29、人表皮癌细胞A-431、人宫颈癌细胞Hela、人前列腺癌细胞PC-3、人卵巢癌细胞SK-OV-3、人肝癌细胞HepG2、人膀胱移行细胞癌细胞T24和人恶性黑色素瘤细胞A375用常规MTT法，悬浮细胞人间变性大细胞淋巴瘤细胞KAPPAS299用Cell Counting Kit(CCK-8法)测定5个浓度供试样品对各人癌细胞生长的抑制率。
MTT法：将细胞分别从培养箱中取出，用PBS液清洗两次，用0.25％胰蛋白酶溶液消化，加入RPMI1640完全培养基(含10％FBS)终止消化，离心后甩去上清，加入完全培养基吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为5x104个/mL的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞100μL，放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜甩去上清，加入完全培养基稀释成40μg/mL、8μg/mL、1.6μg/mL、0.32μg/mL和0.064μg/mL五个不同浓度梯度的待测上述实施例获得化合物，令其作用48h后甩去上清，加入0.5mg/ml MTT100μL，经反应4小时，活细胞将MTT tetrazolium(四氮唑)成分还原产生formazan(甲臜)甩去上清，之后加入100μL DMSO以溶解formazan，最后以96孔平板读数仪上测量490nm,630nm的吸光值。
CCK-8法：将KAPPAS299细胞从培养箱中取出，离心弃上清液，加入RPMI1640完全培养基(含10％FBS)吹打使之形成细胞悬液，并于倒置显微镜下进行计数。将细胞配制成浓度为1x104个/mL的细胞悬液，在96孔板每孔加入细胞50μL，放置于5％二氧化碳，37℃湿化空气中培养过夜，加入50μL完全培养基稀释成80μg/mL、16μg/mL、3.2μg/mL、0.64μg/mL和0.128μg/mL五个不同浓度梯度的待测上述实施例获得化合物，令其作用48h后，加入10μLCCK-8，经反应4小时，WST-8(化学名：2-(2-甲氧基-4-硝基苯)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)被线粒体内的脱氢酶还原成水溶性的橙黄色formazan(甲臜)，最后以96孔平板读数仪上测量450nm的吸光值。
细胞抑制率＝(1-实验组吸光值/空白吸光值)×100％
再根据5个浓度供试样品的抑制率，用GraphPad Prism6软件采用非线性回归法计算IC50值。
部分测试结果如下：
表5.化合物对人肿瘤细胞的细胞毒活性
Figure BDA0001863531350000231
从表5中数据可以看出，本发明的噻吩并嘧啶类化合物具有较好的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞具有很好的抑制效果。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所作出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：化合物为通式(Ι)所示，
Figure 846737DEST_PATH_IMAGE001
(I)
式中，
R1选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素、C1-C12烷基；
R3选自
Figure 718878DEST_PATH_IMAGE002
、未取代或被至少一个Q基团取代的苯基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C12卤代烷基或C1-C12卤代烷氧基；
或，通式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(Ι)中，
R1选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素；
R3选自
Figure 181084DEST_PATH_IMAGE002
、未取代或被至少一个Q基团取代的苯基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
或，通式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(I)中，
R1选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素；
R3选自
Figure 404255DEST_PATH_IMAGE002
、未取代或被至少一个Q基团取代的苯基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基；
或，通式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(I)中，
R1选自氢或卤素；
R2选自氢或卤素；
R3选自
Figure 360841DEST_PATH_IMAGE003
、未取代或被1-3个Q基团取代的苯基；
Q选自卤素、氨基、硝基、羟基或氰基；
或，通式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(I)中，
R1选自卤素；
R2选自氢、氟或氯；
R3选自
Figure 149805DEST_PATH_IMAGE003
、未取代或被1-3个Q基团取代的苯基；
Q选自卤素；
或，通式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(I)中，
R1选自氯；
R2选自氢；
R3选自
Figure 48491DEST_PATH_IMAGE002
或
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
或，通式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于：所述通式(I)的化合物对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。
8.一种权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于：所述通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求9所述的药物组合物在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。
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