TW414792B - An arylethensulfonamide derivative having endothelin receptor antagonistic effect and its pharmaceutical composition - Google Patents

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TW414792B
TW414792B TW085115694A TW85115694A TW414792B TW 414792 B TW414792 B TW 414792B TW 085115694 A TW085115694 A TW 085115694A TW 85115694 A TW85115694 A TW 85115694A TW 414792 B TW414792 B TW 414792B
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TW085115694A
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Hironori Harada
Junichi Kazami
Akihiro Tanaka
Susumu Watanuki
Katsumi Sudou
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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Description

41479£ A7 B7 五、發明説明（二） 目前，不限於心血管糸疾病，在其他多數疾病，指出 内皮素，尤其ET-1之遇多分泌（具龌而言，局部或组鏃 ,循琛血液中之ET-1濃度之上昇）參輿之可能性。例如 輿本應,性高血 ® (Pharmacological Reviews, Vol. 46. Ho.3,^25 ( 1994);最新 B 學 49 卷、3» 335 ( 1994)),肺性 高血屋（Pharmacological Reviews, Vol. 46,No.3,325 (1994);最新醫學49卷、3號335 ( 1994))·促红血球生成 素誘發高血臃（J* Cardiovasc· Pharoacol，， Vol 2Θ· S u p p 1 1 2 > S25~S28 > 1 9 9 2 » Life Science « V 〇 1 5 4 >
No 16, PL253-259, 1994)，環孢素A誘發高血壓 (Clinical Eκperi*enta 1 Pharaacology Phsloiogy,
Vol 21 , 223-226，1994),枝氣管氣嗤（Phar^acologica Reviews, Vol. 46,No. 3,325 (1994);最新 β 學 49卷、3號 335(1994)).急性醫衰竭（Pharaacological Reviews, Vol.46,No.3,325(1994):最新翳學 49卷、3號 335(1994)} ，慢性腎衰竭（P h a r a c ο I 〇 g i c a 1 R e v i e » s，V ο 1 ♦ 4 6 · N 〇 . 3,325 ( 1994);最新 B 學 49 卷、3 號 335 (1 994 ))，S 小球腎 炎（Pharmacological Reviews, Vol. 46, Νο·3,325 ( 1 994 );最新路學49卷、3號335 ( 1 994))·環素誘發督 衰竭（P h a r b a c ο 1 〇 g i c a 1 R e v ί e w s , V ο 1 . 4 6，N 〇 . 3 , 3 2 5 (1994);最新轚學 49卷、3號 335(1994); Kidney International, 37,1487-1491,1990),急性心肌梗塞 (Pharmacological Revievs, Vol. 46. No. 3,325 (1994) :最新轚學49卷、3號335 (1994)),不安定狹心症（ Pharmacological Reviews, Vol. 46, No_3,325 (1994)) ，慢性心衰踢（Pharmacological Reviews, Vol. 46. ί5滅部中决標洚^Lac-7·消费合作社印絜 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
No.3,325 ( 1994 )),主要為蜘蛛膜下出血後之腦血管孿 缩（P h a r b a c ο 1 〇 g i c a 1 R e v i e w s . V ο 1 . 4 6 , N 〇 . 3 , 3 2 5 (1994));最新醫學49卷、3號335 (1 994)),腦絕血障礙（ Cellular and Molecular Neurobiο 1 ogy, Vol 13, Ko 1, 15-23 1993),尿失禁（Gen. Phar_ac. Vol 21, Ko 2, 247-249 , 1990).良性前列膝 E 大（Thorax, Vol 50， No 12, 1308-1310 1995),動脈硬化（
Fharacο 1 〇gica 1 Reviews, Vol. 46, Ηo.3,325 (1 994)； -4-本紙张尺度適州中1¾阀家標肀（（’NS ) Λ4規格（210κ 297公麓） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414792 at B7五、發明説明（1 ) 本發明為有闋«藥，尤其對内皮素有高親和性之新顆 芳乙烯磺酵胺衍生物，其製藥容許鹽，及以彼等為有效 成分之醫_組成物，尤其内皮素受體拮抗劑。 背景技術 内皮素為由21個胺基酸而成之内因性生理活性胜呔， 已知有其胺基酸序列若干不同之ET-1, ET-2, ET-3之3 種異胜肽之存在。 内皮素乃β與標的細胞膜上之内皮素受體结合而呈現 其生理作用β至於内皮素受體，迄今至少有2種亞型β 這些亞型分別命名為ΕΤΑ及ΕΤΒ受黼β這些受體在與内 皮素之親和性有差異。ΕΤΛ受臞具有對ΕΤ-1及ΕΤ-2比對 ΕΤ-3為高親和性，而ΕΤΒ受臞朗對3種内皮素有同程度 之親和性β 内皮素及内皮素受《在種種鼸器之種種細胞分別産生 或表現，而已知起因於這些之種種生理作用。例如在血 管，於血管内皮細胞産生分泌之ΕΤ-1與存在於近旁之 血管平潸肌細胞上之ΕΤΑ受醱結合，使血管強力而且持 績地收縮。他方面，血管内皮細胞本身表現ΕΤΒ受體， 此與ΕΤ-1結合，則生成游_N0，NO有使血管平滑肌鬆弛 之作用。實際上，在實驗老鼠靜腯内投予ET-1，則一遇 性降壓後，呈現持鑛性昇壓 由上述血管上之生理作用得知内皮素，尤其ET-1有檯 強且持鏟性血管收縮性生理活性胜呔之一面，故從被發 現時起就議論與疾病，尤其心血管条疾病之隨連。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇乂297公釐） A7 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 ——„_—4U7B2 4 月 a ^7. 7 13 B7 五、發明説明（2〇 ) 表1 試 驗 化 合物 IC50 (nH) 試 驗 化 合物 ICso (nH) 實 施 例 1 1 . 6 實 施 例 3 3 7.7 實 施 例 2 3.1 實 施 例 34 9 . 7 實 施 例 6 4.8 實 施 例 37 1 - 6 實 施 例 8 2 . 9 實 施 例 38 3.3 實 施 例 13 5 . 5 實 施 例 39 2 . 8 實 施 例 22 9 . 5 實 施 例 4 2 1.5 實 施 例 27 5.9 實 施 例 4 5 4.4 實 施 例 32 5 . 1 實 施 例 47 3,0 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*i格（210X297公釐） 41479£ A7 B7 五、發明説明（二） 目前，不限於心血管糸疾病，在其他多數疾病，指出 内皮素，尤其ET-1之遇多分泌（具龌而言，局部或组鏃 ,循琛血液中之ET-1濃度之上昇）參輿之可能性。例如 輿本應,性高血 ® (Pharmacological Reviews, Vol. 46. Ho.3,^25 ( 1994);最新 B 學 49 卷、3» 335 ( 1994)),肺性 高血屋（Pharmacological Reviews, Vol. 46,No.3,325 (1994);最新醫學49卷、3號335 ( 1994))·促红血球生成 素誘發高血臃（J* Cardiovasc· Pharoacol，， Vol 2Θ· S u p p 1 1 2 > S25~S28 > 1 9 9 2 » Life Science « V 〇 1 5 4 >
No 16, PL253-259, 1994)，環孢素A誘發高血壓 (Clinical Eκperi*enta 1 Pharaacology Phsloiogy,
Vol 21 , 223-226，1994),枝氣管氣嗤（Phar^acologica Reviews, Vol. 46,No. 3,325 (1994);最新 β 學 49卷、3號 335(1994)).急性醫衰竭（Pharaacological Reviews, Vol.46,No.3,325(1994):最新翳學 49卷、3號 335(1994)} ，慢性腎衰竭（P h a r a c ο I 〇 g i c a 1 R e v i e » s，V ο 1 ♦ 4 6 · N 〇 . 3,325 ( 1994);最新 B 學 49 卷、3 號 335 (1 994 ))，S 小球腎 炎（Pharmacological Reviews, Vol. 46, Νο·3,325 ( 1 994 );最新路學49卷、3號335 ( 1 994))·環素誘發督 衰竭（P h a r b a c ο 1 〇 g i c a 1 R e v ί e w s , V ο 1 . 4 6，N 〇 . 3 , 3 2 5 (1994);最新轚學 49卷、3號 335(1994); Kidney International, 37,1487-1491,1990),急性心肌梗塞 (Pharmacological Revievs, Vol. 46. No. 3,325 (1994) :最新轚學49卷、3號335 (1994)),不安定狹心症（ Pharmacological Reviews, Vol. 46, No_3,325 (1994)) ，慢性心衰踢（Pharmacological Reviews, Vol. 46. ί5滅部中决標洚^Lac-7·消费合作社印絜 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
No.3,325 ( 1994 )),主要為蜘蛛膜下出血後之腦血管孿 缩（P h a r b a c ο 1 〇 g i c a 1 R e v i e w s . V ο 1 . 4 6 , N 〇 . 3 , 3 2 5 (1994));最新醫學49卷、3號335 (1 994)),腦絕血障礙（ Cellular and Molecular Neurobiο 1 ogy, Vol 13, Ko 1, 15-23 1993),尿失禁（Gen. Phar_ac. Vol 21, Ko 2, 247-249 , 1990).良性前列膝 E 大（Thorax, Vol 50， No 12, 1308-1310 1995),動脈硬化（
Fharacο 1 〇gica 1 Reviews, Vol. 46, Ηo.3,325 (1 994)； -4-本紙张尺度適州中1¾阀家標肀（（’NS ) Λ4規格（210κ 297公麓）
結合 (丨。50, _ ETa/ETb 選擇性 試驗化合物 ETa/ ETb Bosentan 6.6/210 32 實施例1 1.6/ 370 230 實施例2 3.1/1200 390 實施例6 4.8 /2000 420 實施例8 2.9/2500 860 實施例13 5.5/1200 220 實施例22 9.5/550 58 實施例27 5.9/ 600 100 實施例32 5.1/2000 390 實施例33 7.7/1500 190 賁施例34 9.7/700 72 實施例37 1.6/310 190 實施例38 3.3/790 240 實施例39 2.8/190 68 實施例42 1.5/1100* 730 實施例45 4.4/370* 84 實施例47 3.0 /200* 67 I ^1. I ! I I II 11 I I I I I —I— —i I I- ,1T * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I·) . 經濟部中央橾率局員工消費合作社印« (2)在老鼠主動脈環標本之ET-1誘發收縮之抑制試驗 (實驗方法） 從體重300〜350克之Wista「雄鼠之胸部主動脈作成長 2m in之環標本。將環之内腔以脱脂棉輕輕擦拭來除去内 22-1 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS > A4说格（2〗0X297公釐） 479; A7 B7 經滅部中次標卑局玛T.消费合外私印緊 i'發明説明（认） 最新β學49卷、3號335 (1994))，番箱氏症候群（ Pharmacological Reviews， Vol‘ 46» Ho.3»325(1994))， 糖尿病性末梢循琛障礙（P h a r a c 0丨0 g i c a 1 R e v丨e ¥ s，V 0 1 . 46, Ho.3,325(1994);最新醫學 49卷、3» 335(1994))， 糖尿^性》症（最新翳學49卷、3» 335 ( 1994)),子癎前 症（P h a r a a c ο 1 〇 g i c a 1 R e v i e ϊ s . V ο 1 · 4 6 , Η 〇 . 3，3 2 5 ( 1 9 9 4 ) )，早産（A c t a · P h y s i o 1 . S c a n d ·，V o 1 1 4 7，13 1 - 1 3 6 , 1993),消化性潰思（Pharnacological Reviews, Vol.46, Ho. 3,325 ( 1 994)),肝衮竭（1^卩81;〇1〇8分，¥〇116，95-9 9 , 1 9 9 2 ),風游（(^1*<：1|181;1〇11,\^〇189.丨〇 5,2093- 2 0 9 8 . 1 9 4 4 ) , P T C A 後之再狭窄（ϋ r ο 1 . I n t . · V ο 1 5 4 , NO 4, 198 -203, 1 995),慢性呼趿衰竭 U. Clinical Pathology, Vol 48, 519-524, 1995),慢性閉塞性肺 疾（J. Clinical Pathology· Vol 48, 519-524’ 1995), 肺性心（Arthritis and Rheumatism, Vol 35, No 8, 894-899, 1992),患性呼吸衰竭（Chest, Vol 104· 476- 480，1993),肺水腫（EuI'.J.PI^arlιacol.,211，319-322, 1992),阻血性肝障礙（Hepatology· Vol 19, Ho 3,675-681, 1994),成人呼吸窘迫症候群（Eur.J. Pharnacol., 211· 319-322· 1992),間質性肺炎（ Pharmacological Revies, Vol. 46, No.3,325(1994); 最新學49卷、3號335 (1 994)),肺纖維症（Aaerican J. Medicine, Vol 99, 255-260. 1995),綠内障，费 形性閬節炎（Folia Ophthaiiol. Jpn.，VoI 43· 554-559, 1992),慢性两節風溉（炎症 Vol 12, No 5,461-466, 1992; FoHa Ophthalmol. Jpn,,Vol 43· 554- 559, 1992),肝硬化（Hepatology, Vol 16, 95-99， 1 9 9 2 ),炎症性腊疾（（IB D ) L a n c e t, 3 3 9 · 3 8 卜 3 8 5 , 1992),癌（J. Clinical Endocrinology and Metabolis·, Vol 76， No 2, 378-383. 1993)等疾病 有開連之報告。 故藉與内皮素受醴結合而阻璇ET-1舆内皮素受»之 _ 4 a _ 本紙张尺度ϋΜΙ中國®家標啤< (’ns )八4現格（2丨〇〆297公釐） -LT. (銪先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 K： 癌14792年月日 發明说所 表 3 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 NHSO,~CH—CH—Ar 例 -------- R, Ar 1 2-MeO-Ph 2-Pym Ph NMR: 3. 80(3Rs), 6. 83(lH,d), 6. 86(1Ε〇, 7 .ll(liit), 7. 13(lH：d). 7. 46(3Rm), 7. 7 1-7. 75 (3¾ in), 7. 87(2Em), 9. 09(2Hd). 1 2-MeO-Ph 2-Pym 3-Me- Ph NMR： 2. 32(3H,s)( 3. 80(3as). 6. 82(lH,d)t 6 .87(1H, t), 7. 09(ia 0, 7. 13(m d). 7. 2 6(lRd), 7. 33(iat), 7.52(2H,m). 7.73( 1H, t) 7. 85(2Eni), 9. 09(2H,d). ό 4-MeOOC- 2-Pr-Ph 2-Pym Ph NMR: 0.99(3Rt), 1.75(2H,ni), 2.84(2Em), 3 .83(3H,s), 6. 76(iad). 7. 45(3Κιη). 7.7 0-7. 78 (4R m). 7. 80-7. 95 (3E m), 9. 11 (2H .d). 4 2~MeO-Ph -CF3 Ph NMR: 3. 79 (3E s), 6. 84-6. 90 (2R m), 7. 06-7. 1 4(2H.m). 7. 41-7. 49(4ft m). 7. 65-7. 74(3H ,m). 5 2-MeO-Ph cPr Ph NMR: 0. 92(2E〇0. 0. 99(2Ειη). 2. 08〇ain). 3 .81(3Rs). 6. 62 (lad), 6.84(1¾ t). 7.0 5(1H, t). 7. ll(lH.d). 7. 44-7. 48(4H,m)( 7. 64(iad), 7. 74-7. 76(2am). 11. 60(1¾-brs). 6 2-MeO-Ph Ph Ph NMR: 3.83(3H, s). 6. 77(lH,m). 6. 87(iam), 7 -09(lH,m). 7. 14(iam), 7. 42-7. 54(6ti m) .7. 57(md), 7. 76-7. 78(2H, m). 7. 88(1H .d), 8. 24-8. 26(2ft m) 11. 95(1R brs). -1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) Λ4说格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 < 一般名B0SENTAN)在病態動物之有效性、經口吸牧性報 告在{J.Pharmacol.Exp. Ther.,270(1),228-235,1994; Hypertension . 224， 183-188, 1994; Clin. Phariacol. Thep. , 6 0. 1 2 4 - 1 3 7 , 1 9 9 8 ) e 發明之掲示 本發明以提供具有更優異内皮素受醱拮抗作用之新穎 化合物為目的β 本發明者就對内皮素受«有高親和性之化合物進行 鏞遘之結果，發現嘧啶瓌之磺睡胺上取代芳乙烯基而輿 以往之化合物構造不冏之新顆芳乙烯磺瘅胺衍生物對内 皮素受體，尤其ETA受釀有离親和性而強力拮抗，完成 本發明。 邸本發明為有闋如下式U)之新類芳乙烯磺醯胺衍生 物或其翳藥容許鹽 414792 a7 ___B7 五、發明説明（3 ) 結合之藥劑，即内皮素受體拮抗》可為上述疾病有效之 防治ffl β 逭種内皮素受醱拮抗剤有一条列苯磺醯胺衍生物掲示 於日本待照平 5-155864， 5-222003， 6-211810,7-17372。 尤其待開平5-222Q03之實施例67中如下式化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇X297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁)
414792 A7 B7 五、發明説明（4
⑴ NHS〇z_ CR4= CR 5— Α γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中Ar X : Y : R 1 取代之芳 R 2 羧基及低 或低炔基 R 3 ，鹵素， ,低烷氣 R 4 本發明 Ar為可 基，胺基 基，低烷 或二低烷 代基之芳 氣基，羧 可有取代之芳基或可有取代之5〜6員雜芳基； 0, S 或-ΝΗ-; 〇或S ; :Η,可有鹵素取代之低烷基，環烷基，可有 基或可有取代之5〜6員雜芳基； :可有選自羥基，低烷氣基，瓌烷基，鹵素， 烷氣羰基之1〜3値分別取代之低烷基，低播基 * :可有瑭自可有齒素取代之低烷基，低烷氣基 低烷硫基，低烷亞磺酵基，低烷磺醯基，羧基 羰基及胺甲醯基之1〜4掴基取代之苯基； 及115 :相同或相異之Η或低烷基 中，適宜之化合物為前式（1)中《> 有選自低烷基（可有遘自鹵素，低烷氣基，羧 及一或二低烷胺基之1〜4匍取代基），低烷氧 氣羰基，羧基，鹵素，硝基，氛基，胺基，一 胺基，羥基及^- 3伸烷二氣基之1〜5個取 基；或可有遘自低烷基（可有遘自鹵素，低烷 基，胺基及一或二低烷胺基之1〜4齒取代基）， —6 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐） Α7 Β7 4ί479£ 五、發明説明（5 低垸氧基，低烷氣羰基，羧基，鹵素，硝基，镆基，胺 基及一或二低烷胺基之1〜4個取代基之5〜6員雜芳基， 為H; 可有鹵素取代之低烷基；環烷基；低烷基（ 可有選自鹵素，低烷氣基•羧基，胺基及一或二低烷胺 基之1〜4個取代基），低烷氣基，低烷氣羰基，羧基，鹵 素，硝基，氣基，胺基，一或二低烷胺基，羥基及Ci_ 伸烷二氧基之1〜5掴取代基之芳基；或可有選自低烷基（ 可有鏟自齒素，低烷氣基，羧基，胺基及一或二低烷胺 基之1〜4傾取代基），低烷氣基，低烷氣羰基，羧基， 鹵素，硝基，氱基，胺基及一或低烷胺基之1〜4镅取代 基之5〜6員雑芳基者。 更佳之化合物為上式中 (1) Ar為可有選自可有齒素之低烷基，低烷氣基，低烷 氣羰基，羧基，鹵素，硝基及気基之1〜5鹤取代基之芳 基；或可有選自低烷基，低烷氣基之1〜4锢取代基之5〜 6員雜芳基， X 為 0 或-NH-， Y為0 ，
Ri為可有鹵素取代之低烷基；琛烷基；可有鹵素 之低烷基，低烷氣基.低烷氧羰基，羧基，鹵素，硝基 ，氱基及Ci- 3伸烷二氣基之1〜5健取代基之芳基； 或可有遴自可有齒素之低烷基，低烷氣基，低烷氣欺基 ，羧基，鹵素，硝基，氡基之1〜4艏取代基之5〜6員雜 芳基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 * 標 準 β] i 合 作 社 印 製 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4臟 414792 A7 B7五、發明説明（6 ) 為可有選自可有鹵素之低烷基，低烷氣基，鹵 素，羧基及低烷氣羰基之1〜4饍取代基之苯基者。 (2) Ar為可有選自可有齒素之低烷基，低烷氣基及鹵素 之1〜5傾取代基之苯基；策基；或5〜6員雜芳基， Ri為可有豳素之低烷基；環烷基；可有灌自可有 鹵素取代之低烷基，低烷氧基，硝基及Ci- 3伸烷二 氣基之1〜5摘取代基之苯基；或可有選自可有鹵素取代 之低烷基及低烷氣基之1〜4鹤取代基之5〜6員雜芳基， R2為可有遘自羥基，低烷氣基，琛烷基及鹵素之 1〜3雇取代基之低烷基，或低炔基， R3為可有選自低烷基，低烷氧基及低烷氣羰基之 1〜4嫡取代基之苯基者。 (3) Ar為可有低烷基取代之苯基或瞎盼基， X為0 , Ri為可有低烷氣基取代之苯基或可有低烷基取代之 5〜6員雜芳基， R2為可有番自羥基及鹵素之1〜3掴取代基之低烷基 或低炔基， R3為有低烷氣基取代之苯基者。 (4) Ar為苯基或咩吩基； R 1為嘧啶基， R2為可有鹵素取代之低烷基， ϊϊ3為有低烷氧基取代之苯基， R 4為Η或低烷基， -8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414792 A7 B7五、發明説明（7 ) ϋ 5為Η者β (5) ti- [ 6-(2-羥乙氣基）-5-(2-甲氧苯氧基）-2-(2-嘧 啶基）-4-¾啶基]-2-苯乙烯磺结胺， N-〔 6 -甲氧基- 5-(2 -甲氣苯氣基）-2-(2-哺啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醯胺， N-〔 6-(2-親乙氣基）-5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧 啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺睡胺， N-〔 6-(2-丙炔氣基）-5-(2 -甲氣苯氣基）-2-(2-嘧 啶基）-4-嘧啶基]-2-笨乙烯磺醏胺， 8-〔 6-甲氧基- 5-(2-甲氧苯氧基）-2-(2-喃啶基）-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯乙烯磺醯胺， N-〔 fi-甲氣基- 5-(2 -甲氧苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基〕-卜乙基-2-苯乙烯磺醯胺， d-〔 6 -甲氣基- 5-(2 -甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基>-4-嘧啶基]-2-(2-哮盼基）乙烯磺莆胺， 及彼等之鹽。 本發明又有醑含苯乙烯磺醯胺衍生物或其製蕖容許鹽 及製橥容許載體之轚藥組成物，尤其内皮素受體拮抗劑β 尤其有蘭例如與本態性高血，肺性高血壓，促紅血球 生成素誘發高血壓，環抱素Α誘發高血壓，枝氣管氣嗤 ，急性腎衰竭，慢性腎衮竭，腎小球腎炎，琿孢素誘發 醫衰竭，急性心肌梗塞，不安定狹心症，慢性心衰竭， 主要為蜘蛛膜下出血後之豔血管攣编，腦绝血障礙，尿 失禁，良性前列腺肥大，動脯硬化，雷諾氏症候群，糖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 414792 A7 __B7五、發明説明（8 ) 尿病性末梢循環障礙，糖尿病性督症，子癯前症，早産 ，消化性潰瘍，阡衰竭，風濕，PTC A後之再抉窄，慢性 呼趿衰竭，慢性閉塞性肺疾，肺性心，急性呼吸衰竭， 肺水匯，阻血性肝障礙，成人呼吸窘迫症候群，間質性 肺炎，肺繼維症，緣内障，變形性鼸節炎，慢性關節風 濕，肝硬化，炎症性腸疾（IBD),癌等，内皮素受醣參輿 疾病之防治劑。 下面就本發明化合物（I)詳細說明。 本發明之通式之定義中，除另行規定外，「低j乃指 直或分枝之C i - e。 「低烷基J為如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基 ，第三戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1,2-二甲基丙 基，己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基 戊基，1,卜二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2,2,-二甲 基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲 基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基 ,1,2 ,2 -三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基- 2-甲基丙基，尤其Ci - 4之甲基及乙基，丙基，異丙基。 「低烯基j可為直或分枝之c2 - 6烯基，例如乙烯 基，嫌两基，1-丙嫌基，丙嫌基I 1_甲基乙嫌基，1_ 丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-卜丙烯基，2-甲基烯丙基，卜甲基-1-丙烯基，卜甲基烯丙基，1-戊 烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基^ 3-甲基-卜丁 -1 0 - (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 414792 五、發明説明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，2 -甲基-2 - 丁烯基，2 -甲基-3 - 丁烯基，：1 -甲基 -1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，1,卜 二甲基嫌丙基，1,2 -二甲基-1-丙嫌基，1,2 -二甲基- 2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯 基，己嫌基，3 -己嫌基，4 -己嫌基，5 -己嫌基，1,1-二甲基-1-丁烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基 -3 -丁嫌基，3,3-二甲基-1-丁嫌基，1-甲基-1-戊嫌基， 1-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯 基，4-甲基-卜戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基等，尤宜C3 - 4者。 「低炔基J可為C2 - e直或分枝之炔基，如乙炔基， 1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基 ,卜甲基-2-丙炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基， 4-戊炔基，3-甲基-1-丁炔基，2-甲基-3-丁炔基，卜甲 基-2-丁炔基，1-甲基-3-丁炔基，1,1-二甲基-2-丙炔 基，1_己快基，2 -己炔基，3 -己炔基，4 -己块基，5 -己 炔基等，尤宜C3 - 4者。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 「可有取代之芳基j之「芳基j宜為C6 - 14芳基， 例如笨基，黎基，茚基，憩基，葬基，宜苯基及萘基6 這些基可任意有1以上，宜1〜5鏟取代基，作為芳基 之取代基常用者即可，宜低烷基（可有鹵素，低烷氣基， 羧基，胺基及一或二低烷胺基所蘧之1〜4傭取代基）， 低烷氧基，低烷氣羧基，羧基，豳素，硝基，氰基，胺 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 414792 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _B7五、發明説明（10 ) 基，一或二低烷胺基，羥基，Ci - 3伸烷二氧基等。 「可有取代之5〜6員雜芳基j之「5〜6員雜芳基」為 含遘自N,S及0之1〜4齒雜原子之5〜6員單環雜芳基， 例如呋喃基，瞎盼基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，晡脞 基，異瞎唑基，枵唑基，異鸣唑基，三唑基，Sf二唑基 ，咩二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，堪畊基，吡畊 基等。 本發明中，Ar所表「可有取代之5〜S員雜芳基」宜為 呋喃基，瞎盼基，吡咯基，咪唑基，瞎唑基，異植唑基 ,啤唑基，異哼唑基等，尤宜呋喃基，啤盼基^又1 宜呋喃基，咩盼基，瞎瞍基，咄啶基，嘧啶基，尤宜嘧 啶基》 這些基可有任意1以上，宜1〜4悔取代基，只要為當 作雜芳基之取代基常用者即可，宜低烷基（可有選自鹵 素，低烷氣基，羰基，胺基及一或二低烷按基之1〜4傾 取代基},低烷氧基，低烷氣羰基，羧基，鹵素，硝基， 氡基，胺基，一或二低烷胺基等。 「環烷基」宜為C3 - 8者，例如環丙基，琛丁基， 環戊基，環己基，環庚基，環辛基。尤宜琛丙基，璨丁 基，環戊基，琿己基β 「低烷氣基j可例如甲氧基，乙氣基，丙氣基，異丙 氧基，丁氣基，異丁氧基，第二丁氣基，第三丁氣基， 戊氧基，異戊氣基，第三戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁 氣基，1,2-二甲基丙氧基，卜乙基丙氣基，己氣基等宜 -1 2 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2Ι0Χ297公釐） 414792 A7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（)Ci- 4者，尤宜甲氣基及乙氧基。 鹵素可為氟，氣，溴，碘等，宜氟，氛β 「可有鹵素取代之低烷基j中齒烷基乃低烷基之任意 Η被前述鹵素一以上取代者，宜有1〜4楢鹵素取代之 低烷基，如氱甲基，氟甲基，溴甲基，碘甲基，二氨甲 基，二氱甲基，二溴甲基，三氨甲基，三氟甲基，2-氣 乙基，2 -氟乙基，2 -溴乙基，2 -碘乙基，2,2 -二氣乙基， 2,2-二氟乙基，2 ,2-二溴乙基，2, 2 ,3-三氣乙基，2,2, 3-三氟乙基，1-氛乙基，1-氟乙基，1-溴乙基，1-碘乙 基，U2-二氛乙基，1,2-二氟乙基，1,1-二溴乙基，1， 2, 2-三氨乙基，1,2,2-三氟乙基，1-溴-2-氯乙基，3-氨 丙基，3-氟丙基，3,3-二氛丙基，3,3-二氟丙基，3,3, 3-三氟丙基，4-氰丁基，5-氟戊基等。其中宜以氨或瓤 1〜3取代之Ci- 3低烷基，尤宜三氟甲基。 「低烷氣羰基J可為甲氣羰基，乙氣羰基，丙氣羰基 ，異丙氣羰基，丁氧羰基，異氣羰基，第二丁氧羰基， 第三丁氣羰基，戊氣羰基，異戊氣羰基，新戊氣羰基， 第三戊氣羰基，己氧羰基等Ct- e直或分枝醇舆羧基 所形成之酯基，其中宜^ - 4 ,甲氣羰基，乙氣羰基β 「低烷硫基」可為氩硫基之Η被前述「低烷基」取代 之基，例如甲硫基，乙硫基，丙碕基，異丙硫基，丁碕 基，異丁硫基，戊硫基，異戊硫基，己硫基等，其中宜 •C ! - 4烷硫基，尤宜甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙 硫基等Cl - 3院硫基。 一 13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（12 ) 「低烷亞磺睡基」可為甲亞磺醯基，乙亞磺蘩基，丙 亞磺睦基，異丙亞磺醏基> 丁亞磺障基，異丁亞磺醯基 ，戊盘磺障基，異戊亞磺醯基，己亞磺醯基，異己亞磺 醯基等，其中宜^ - 4烷亞磺酵基，尤宜甲亞磺醯基， 乙亞_醯基，丙亞饞醯基，異丙亞磺酵基等Ci- 3烷 亞磺醯基》 「低烷磺醯基」可為甲磺醯基，乙磺匿基，丙磺睡基 ，異丙磺醣基，丁磺醯基，異丁磺醯基，戊磺磨基，異 戊獼醻基，己磺莆基，異己磺醣基等《>其中宜Ci- 4 烷磺醵基，尤宜甲磺醒基，乙磺韹基，丙磺醪基，異丙 磺醒基等（^- 3烷磺莆基。 「一或二低烷胺基」為可由前述烷基1〜2取代Η之胺 基。2取代時2镏烷基可相同或相異。一低烷胺基可為 如甲胺基，乙胺基，丙胺基，異丙胺基，丁胺基，異丁 胺基，第二丁胺基，第三丁胺基，戊胺基等，二低烷胺 基可為如二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，甲基乙胺基 ，甲基丙胺基，甲基異丙胺基，甲基丁胺基，甲基異丁 胺基，乙基丙胺基，乙基異丙胺基等6 「Ci - 3伸烷二氣基」可為亞甲二氧基，伸乙二氧 基，伸丙二氣基。 本發明化合物有基於雙鐽之順反（或E鱧，Z體}之幾 何異構物。本發明包活這些之分離者（E體或Z體）或混 合物，尤宜R4與里反式組態者β •此外，依取代基之種類而有幾何異溝物或互變異構物 -14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） A7 414792 ____B7__ 五、發明説明（u) ,本發明也包括這些異檐物之分離者，或混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明又有不對稱原子之情形，而基此有R醱及S體 之光學異構物。本發明包括這些光學異稱物之混合物及 軍離者》 本發明化合物（U依酸加成鹽或取代基之種類而有形 成與«之鹽。這種鹽為製蘗容許窗，例如，氫溴酸， 氬碘酸，碕酸，碕酸或磷酸等礴酸，或如甲酸，乙 丙酸，草酸，丙二酸，丁二酸，畜馬酸，馬來酸，乳酸 ，蘋果酸，酒石酸，捶檬酸，甲磺酸或乙磺醸，天冬胺 酸或麩胺酸等有檐酸之酸加成鹽，如納，鉀，錤，鈣， 鋁等無檐鐮，如甲胺，乙胺，乙酵胺，離胺酸，烏胺酸 等有機餘之鹽，较鹽等》 本發明也包括化合物（I)及其鹽之各種水合物及媒合 物及多晶物霣β (製法） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本發明化合物及其製藥容許可利用基於其基本骨架或 取代基之種類之特徹，適用種種習知之合成法來製造β 此時依官能基之種類，將該官能基在原料或中間儷之階段 以適當保護基（即易轉換成該官能基之基)更換則製造技 術上有效之情形。然後必要時去除保護基而得所望之化 合物。這種官能基可為如羥基或羧基等β瘥《保護基可 為如在 G !· e e n e a n d W u t s : P r 〇 t e c t i ν e G r 〇 u p s i η 0 r g a n i c Synthesis,第2販記載之保護基，將這些依反應條件 而適當採用。 -1 5- 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A视格（210X297公釐） 414792 A7 B7 五、發明説明（14 ) 玆説明本發明化合物之代表性製法 第1製法 R2-XM (ill)
丨2 — CR4=CR5-<\r
-R3 ⑴ NHS〇2~ cr^ CR5~~ A r 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (式中z為鹵素，有機磺酸殘基之離基，H為H或螓金颶 原子，以下同）β 磺酸殘基可為甲磺醯氧基，乙磺篚氧基等烷磺醯氧基 ，及如苯磺醯氣基，甲苯磺醛氣基（尤其對甲苯磺障氣 基）等芳族磺酵氣基等。 齡金»原子可為鈉，鉀等β 本發明化合物（I)可由式（II)有適當離基之化合物與 式（III)酵，硫酵，胺或鹼金屬取代體反應，予以醚化 及Ν -烷基化而得 本反應令化合物（II)與其反應對應量化合物（III)在 苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃（THF),乙醚，二鸣烷， 二甲基甲醚胺（DMF),二甲亞碘，二氯甲烷，二氣乙烷 ，氣仿等對反應情性之溶S!中，或無溶劑下，必要時在 納，N a Η , N a Ο Η , Κ Ο Β ,硪酸鉀等無機鐮，三甲胺，三乙 胺，毗啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，Ν , Ν-二甲基苯胺等 有機_之存在下依反應而在冷卻，或室溫〜加溫下實施。 * 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414792 五、發明説明（15) 第2製法
(0 -CR^CRg-Ar 本發明化合物（〇可由式（IV)羥基或箠磙基或其鹼金 鼴取代驃與有適當雄基之化合物（v)反應而得° 本反鼴可仿第1製法進行。 第3製法
(請先聞讀背面之注Jt.$項再填寫本頁) 钉 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 本發明化合物（I)可由式（VI)甲磺酸衍生物與苄S衍 生构（VII)反應成式（VIII)酵體（第一製程），將此酵髏 (VI I U脱水反窿而得（第二裂程）β 第一製程宜令甲磺酸衍生物（vu與其反鼴對應最苄醛 衍生物（V1U在乙醚· THF, DMF,苯等對反鼴惰性之溶 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 五、發明説明（l6 A7 B7 _中，有N a Η ,碩酸鉀，硪酸銷，正丁基鋰，N , N，N '，IT 四甲基乙二胺等鐮之存在下，於- 6fleC〜加溫下進行。 第二製程宜令酵體（VIII)在笨，二氯甲烷等對反應惕 性之溶_中於室溫〜加jfl下資施》 必要時也可加對甲苯_酸晡錠，硫酸，甲磺雔氣-三 乙胺等脱水劑。 下面詳述代表性原料之製法。 Α製法
(II) NHS〇2—CR4=CRS—Ar 在第1製法之原料（II)可由二鹵化晡錠（IX)與芳乙烯 磺障胺U)或其麴反應而得。二鹵化嘧錠UX)可依特開 平5 - 2 2 2 00 3號之方法或依此方法製造。芳乙烯磺醯基之 鹽（)(）可將游離之磺醯基與適當_反應來製造》 B製法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標隼局員工消費合作社印I
NHS02*~CR4=:CR5~Ar
R丨、NHS02-CR4=CR5-Ar 第2製法之原料化合物（IV)可由式UI)鹵化物與氪硫 化納等硫化劑，NaOH等氲氱化物或氨等胺基化薄I反躔而 得。 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 414792五、發明説明（l·7、 A7 B7 式中X為硫之化合物可由硫化反應而得。 鹵化物（II)輿其反鼴對應量硫化氳，氬碗化納等硫化 劑宜在甲笨，苯，氛仿，THF, DMF等對反應惰性之溶劑 中於室溫〜加溫下實施。 C製法
M-NHSO,- CH, (XI) Z：Λν 'r3 (XII) NHSa-CH。 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) R2-XM (III) Λν (VI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 第3製法中原料 反應（第一製程）， 反應（第二製程）而 第一製程宜如A 第二製程如第1 上述各製法所得 各種媒合物來單離 單離及精製可逋 ，再结晶，各種層 各穩異溝物可利 。例如光學異構物 層析等來分離。又 (Vim 所生成 得ο 製法之 製法之 生成物 ，精製 用萃取 析等一 用異構 可依一 由化合 之化合 條件下 條件下 可以游 e S可 ，濃缩 般化學 物間之 般消旋 光學異構物也 -19- nhso2-ch3 物（I X )舆甲_醯基U I) 物（XII)與化合物（III) 實施〇 實施。 離物，其鼸或水合物等 由一般造鹽反應來製造 ，蒸除，結晶化，遇濾 操作。 理化差異而依常法單離 分割法，如分步结晶或 可由逋當光學活性之原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 18 ) 1 料 來 合 成 〇 1 1 産 業 上 之 利 用 可 能 性 1 f 本 發 明 化 合 物 對 内 皮 素 受 體 有 親 和 性 9 尤 其 對 内 皮 素 請 1 1- 受 體 之 亞 型 之 ET A 受 體 有 高 親 和 性 〇 故 本 發 明 化 合 物 具 閱 1 背 1 有 與 内 皮 素 受 體 之 結 合 相 争 地 阻 礙 之 作 用 9 可 用 於 以 防 面 之 I 治 以 心 血 管 条 疾 病 為 首 之 内 皮 素 與 參 與 之 種 種 疾 病 0 例 注 意 i ί 1 如 舆 本 態 性 高 血 壓 » 肺 性 高 血 壓 9 促 紅 血 球 生 成 素 誘 發 再 1 ά 高 血 m 9 環 抱 素 A 誘 發 高 血 壓 枝 氣 管 氣 喘 9 急 性 腎 衮 寫 竭 慢 性 腎 衰 竭 9 资 小 球 腎 炎 * 琛 抱 素 誘 發 腎 袠 竭 9 急 頁 1 性 心 肌 梗 塞 * 不 安 定 狹 心 症 t 慢 性 心 衰 喝 主 要 為 蜘 蛛 I 膜 下 出 血 後 之 腦 血 管 孿 m > 腦 绝 血 障 礙 » 尿 失 禁 f 良 性 1 1 前 列 腺 肥 大 > 動 脈 硬 化 t 雷 諾 氏 症 候 群 i 糖 尿 病 性 末 梢 1 訂 I I 循 環 障 礙 » 糖 尿 病 性 醫 症 » 子 癇 刖 症 早 産 » 消 化 性 潰 瘍 * 肝 衮 竭 > 風 濕 * PT CAS 之 再 狹 窄 * 慢 性 呼 吸 衮 竭 9 1 1 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 » 肺 性 心 9 急 性 呼 吸 衰 竭 9 肺 水 腫 » 阻 1 I 血 性 肝 障 礙 成 人 呼 吸 窘 迫 症 候 群 間 質 性 肺 炎 * 肺 纖 1 雒 症 > 錄 内 障 9 變 形 性 m 節 炎 » 慢 性 蘭 節 風 ϋ 9 肝 硬 化， r 炎 症 性 腸 疾 (I BD ), 癌 等 〇 1 1 又 本 發 明 化 合 物 之 經 口 吸 收 性 及 持 鑲 性 均 優 〇 1 1 本 發 明 化 合 物 之 作 用 乃 由 如 下 藥 理 試 驗 來 確 認 〇 1 1 (1 )内皮素（ ET 1 )與人eta受體之結合抑制試驗 1 I <實驗方法） 1 1 從 人 肺 之 Rt t N A依 RT -PCR法 取 得 人 ET Λ 受 JHh m 之 cDN A ί 而 1 1 導 入 表 現 用 載 體 PE F- B0S來作成質體。 所得質體與DEAE- 1 I -20- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨OX 297公釐） 414792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（19 ) 聚葡萄糖一起加入COS-ι細胞（非洲線猴之醫細胞之細胞 株）培養液中在COS-ι細胞中轉染人ETA之cDNAe再於一 般DMEM(含10%FBS)培養3日後，回收C0S-1細胞，而懸 浮於低張緩衝掖（Tris-HCl, 10*H; EDTA, 5bH; PH7.4) ，以Polytorone使細胞破碎而得懸浮液。將此超離心（ 100,G0DG, 30分，4°C>,沈渣（細胞膜分剷）再懸浮於 T r i s - H C I，5 0 b Μ ; M g C 1 2 , 1 〇 Β Μ , ρ Η 7 , 4 ),在-8 β X!冷凍 保存（蛋白質量約leg/ial)。 受體結合實驗時，將冷凍細胞膜揉本融解，而再懸浮 於試驗缓衡液（Tris-HCl,50nM; HgCl2 ,10·Η，牛血清 蛋白素，0·〇1% ; ρΗ7.4)〇按膜蛋白量含1.25>ug之膜 懸浮液200；u 1輿含不同濃度試驗化合物之試驗缓衝液25 私1及〔BSI〕ET-l([：b 活性 2,20〇Ci/«M,最後濃度 25#Μ) 25#1 —起保溫25°C 3小時後，用Brandel細胞收集器 濾經玻璃繼維濾材。其上之放射活性满定乃由y-計數 器（計數效率81%)施行。非專一性結合乃用含O.lyuM之 ET-1之試驗緩衝液來求出〇試驗化合物之〔mi] ET-1 結合抑制活性乃以將專一結合50%抑制所須之濃度<ICS0) 算出。 (結果） 本發明化合物對ETA受體之ET-1结合強力抑制。其結 果如下表。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 ——„_—4U7B2 4 月 a ^7. 7 13 B7 五、發明説明（2〇 ) 表1 試 驗 化 合物 IC50 (nH) 試 驗 化 合物 ICso (nH) 實 施 例 1 1 . 6 實 施 例 3 3 7.7 實 施 例 2 3.1 實 施 例 34 9 . 7 實 施 例 6 4.8 實 施 例 37 1 - 6 實 施 例 8 2 . 9 實 施 例 38 3.3 實 施 例 13 5 . 5 實 施 例 39 2 . 8 實 施 例 22 9 . 5 實 施 例 4 2 1.5 實 施 例 27 5.9 實 施 例 4 5 4.4 實 施 例 32 5 . 1 實 施 例 47 3,0 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*i格（210X297公釐）
結合 (丨。50, _ ETa/ETb 選擇性 試驗化合物 ETa/ ETb Bosentan 6.6/210 32 實施例1 1.6/ 370 230 實施例2 3.1/1200 390 實施例6 4.8 /2000 420 實施例8 2.9/2500 860 實施例13 5.5/1200 220 實施例22 9.5/550 58 實施例27 5.9/ 600 100 實施例32 5.1/2000 390 實施例33 7.7/1500 190 賁施例34 9.7/700 72 實施例37 1.6/310 190 實施例38 3.3/790 240 實施例39 2.8/190 68 實施例42 1.5/1100* 730 實施例45 4.4/370* 84 實施例47 3.0 /200* 67 I ^1. I ! I I II 11 I I I I I —I— —i I I- ,1T * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I·) . 經濟部中央橾率局員工消費合作社印« (2)在老鼠主動脈環標本之ET-1誘發收縮之抑制試驗 (實驗方法） 從體重300〜350克之Wista「雄鼠之胸部主動脈作成長 2m in之環標本。將環之内腔以脱脂棉輕輕擦拭來除去内 22-1 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS > A4说格（2〗0X297公釐） A7 B7 41478 4ind2 五、發明説明（η 皮素》各瓌檫本在裝滿通以95%(：02及5%02之Krebs-Henseleit溶液10·1之Hagnus稽中以靜止張力1克懸垂 。環檫本之發生張力作等長性記錄。與試驗化合物一起 保溫1〇分後，在Magnus槽内累積添加ΕΤ-1。試驗化合物 之ET-1受體拮抗活性乃從依種種濃度試驗化合物之ET-1 之濃度作用曲線之右方移動之寬（用量比），将ET-1之濃 度作用曲線向右移動2倍所須之試驗化合物之濃度（pA2 ) 來算出。 (結果） 本發明化合物將在老鼠主動臘琛榡本之ET-1誘發收縮 強力抑制。 (3)對脊鰱破壤老竄之big ET-1昇壓之抑制試驗 (實驗方法） 將體重250〜350克之Wistar雄鼠以戊基巴比胺鈉（60 g/kg腹腔注射）來麻醉，在氣管内插入人工吸收用導管。 將鏑棒插入脊《來破壤後，老鼠連結人工呼吸器·^為測 定全身性動脲血壓。在頚動脲插入導管，為投予big ET-1 ，在股動脈插人對導管。誘驗化合物以0.1〜lOig/ltg之 用量經口投予後3 0分破壞脊«，將big ET-1以0.1〜3.2 nnol/kg用量累積靜麻内投予。試驗化合物之活性乃以 將big ET-1昇壓之用蛋作用曲線向右移動2倍之用蛋（BR3 ，值評價β (結果） 本發明化合物口服對脊醣破壞老鼠之big ΕΤ-1昇壓呈 -2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 414t92 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 優異之抑制活性。結果如下表β 表2 試驗化合物 DR 2 («g/kg) 實施例2 0.61 實施例38 0.65 實施例42 1.85 比較化合物11 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "比較化合物：特開平5-222003號實施例67 (一般名：BOSOTAN) -'φ.
經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 (4)對覺醒老鼠之big ΕΤ-1昇壓之抑制試驗 將體重250〜350克Wistar雄鼠以戊基巴比妥納（60ig /kg腹腔内投予）來麻醉，在頸動脈插入測定金身性動臃 血壓之導管，在頚靜酾插入投予big ET-1之導管。手術 2〜3日後進行實驗β於霣醒老鼠每小時靜脈投予big E_ 〇.5niol/fcge第3次之big ET-1投予後30分，口服試驗 化合物0.3〜3ig/kg,試驗化合物之活性以big ET-1昇 -2 4 * 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414fft2 A7 __B7 _五、發明説明（23 ) B之抑制評價。 (結果） 本發明化合物對覺醒老鼠之big ET-；[昇壓呈優異之抑 制活性。 以化合物（I)或其製_容許鹽之一種或二種以上為有 效成分之豔_組成物可以習用製剤上載醴或賦形劑或其 他添加劑，作成錠劑，散顥粒劑，醪囊，丸劑，液 劑等經口投予或靜脈，肌肉等，注射劑，坐劑，經皮等 非經口地投予。 供本發明之經口投予之固醱組成物可為錠劑，散劑及 顆粒劑等。在這種固醭組成物有一種或以上之活性物質 舆至少一種惰性稀釋劑，如乳糖，甘露醇，葡萄糖，羥 丙基鐵維素，撤晶鐵維素，醱粉，聚乙烯吡咯啶酗，偏 矽酸鋁酸鎂混合β此組成物可依常法含惰性稀釋劑以外 之添加剤，如硬脂酸镁等濶滑劑，如雄雒素羥乙酸鈣等 崩散劑，如乳糖等安定化劑，如麩胺酸或天冬胺酸等肋 溶劑。錠劑或九劑必要時也可用蔗糖，明膠，羥丙基纖 維素，羥丙基甲基雜維素酞酸酯等糖衣胃溶性或腸溶性 物質之薄膜被覆。 供經口投予之液體組成物含有製藥容許之乳懸劑，溶 液雨，懸浮劑，糖漿劑，酏劑等，通用之惰性稀釋劑， 如精製水及乙醇。除惰性稀釋劑外，也可含如潤濕劑， 魅浮劑等輔肋潮，甜味劑，風味劑，芳香劑，防腐劑。 供非經口投予之注射劑可含無菌之水性或非水性之溶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〗0X297公釐） 414Ϋ92 A7 B7 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) 1 液 劑 * 懸 浮 劑 * 乳 懸 薄 〇 水 性之 溶 液 m t 驗 浮 m 可 含 有 1 1 如 注 射 薄 用 之 蒸 躕 水 及 生 理 食鹽 水 0 非 水 溶 性 之 溶 液 及 1 r 懸 浮 m 可 為 如 丙 二 _ 9 聚 乙 二酵 9 如 橄 欖 油 等 植 物 油 9 請 1 先 如 乙 酵 等 醇 類 * 聚 花 揪 酸 酯 80等 0 渣 種 組 成 物 可 更 含 有 閱 讀 1 1 防 麻 m 9 潤 Μ 劑 9 乳 化 m * 分散 m 9 安 定 化 m (如乳耱） 背 I I 之 1 肋 溶 劑 等 添 加 劑 〇 這 些 乃 例 如通 遇 细 菌 保 留 濾 器 之 遇 濾 注 意 1 事 1 » 配 合 殺 菌 m 或 照 射 來 無 菌 化。 這 些 又 可 製 进 無 菌 之 固 項 再 1 1 體 組 成 物 而 在 使 用 前 溶 在 無菌 水 或 無 菌 之 注 射 用 溶 薄 填 寫 本 〆· 來 使 用 〇 頁 I 通 常 毎 曰 投 予 ft 在 口 服 時 約0 , 00 1 〜30· g/kg 宜 0 . 1 1 5 9 g/k g 6 作 次 或 分 2 Λ -4次投 予 t 靜 匾 投 予 時 宜 約 1 1 0 . 00 1 ^ -3 0 1D g/k β 作 每 Β 1 次〜 分 數 次 投 予 〇 投 予 量 乃 1 訂 考 董 症 狀 9 年 齡 » 性 別 而 m 當地 決 定 〇 1 實 施 發 明 之 最 佳 形 態 1 ! 玆 舉 實 施 例 詳 述 本 發 明 » 但不 限 於 實 施 例 • 又 在 實 施 1 I 例 當 作 原 料 之 化 合 物 之 製 法 以參 考 例 説 明 〇 1 參 考 例 1 I 將 1- 苯 乙 烯 磺 m 胺 1 . 0 0 克 溶在 二 甲 基 甲 m 胺 10·! » 在 ί | 冰 冷 下 加 4 8 0 a g N a H{60 % )， 在室溫攪拌1 5分。 次在攪 1 拌 下 加 4 , 6- 二 氛 -5 -( 2 - 甲 氧 苯氣 基 )- 2 - (2 -嘧啶基）嘧 啶 1 I 1 . 9 1克 0 在 室 溫 携 拌 2 . 5小時後， 倒入1 N鹽酸與冰之混合 物 中 〇 濾 集 結 晶 而 在 熱 乙 酵 中粉 碎 放 冷 後 0 濾 集 結 晶 I 1 9 得 1 .9 1克N - [6 -氨- 5- (2 -甲氣苯氣基） -2 -(2- 喃 啶 基} 1 | -4 -«啶基〕 - 2- 笨 乙 烯 磺 醯 胺》 1 I -2 6 ^ 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4u?m A7 __-_B7五、發明説明（as ) 得 基 1,啶 例嘧 2 考 4 例參)-考仿基 參 啶 基胺 氣酷 苯磺 氧烯 甲乙 \1#. 2 ί 基 5 苯 -甲 氦- 嘧 1 基 例啶 3 考嘧 例參2-考彷-( 參-2 得 氛 基 啶 嘧 基 氧 苯 丙 I ο -2胺 基睡 羰磺 氣烯 甲乙 4-苯 料 原 述 上 氯二 基 氣 苯 丙 I 2 1 基 0 氣 甲 基 氣 苯 丙- 2 - 基 Ο羰 下氧 如甲 成4-合-( 嘧氰 \/-* 基一- 6 啶 ， 啶 哺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基回飽 啶 喃 化 氛 氣 加 克 啶 毗 甲三 及 熱 加 參 携鹽結η考 4 下食渣ΦΙ參例 流和殘，仿考 羰 以缩* 而濃氣 取壓二 萃減 CD C 彷而4,啶 氣濾克喃 以遇76丨 次 ，1 。燥得 中乾 ， 水鎂集(2 冰酸濂2--入硫而)-倒水碎基 ，無粉氣 後以中苯 時 ，_ 丙 小淨乙 2 4洗在 _ 拌水晶 基 例 基物 啶合 嘧化 2 之 T例 -2考 丨參 列 下 成 合 氛 基 氣 苯 氣 甲 基 啶 嘧- 4- 基 甲 氟三 胺 酵 磺 烯 乙 苯 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 例 考 參 氣 基 環胺 2-酵 磺 烯 乙 苯 ~ 胺 氬醯 CO6-磺 例 tifi 考N-乙 參 苯 基 氧 苯 氣 甲 基 氣 苯 氣 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 基 啶 哺 基 啶 嘧- 4 I 基 苯 4l4?i3 A7 B7五、發明説明（26 ) 例 t } 例 考I基考 參 啶參 氨 基 氧 苯 氣 甲 胺 酷 磺 烯 乙 苯 嘧 - 4 基 苯 甲0 三 8 氣 基 氣 笨 氣 甲 基 苯 硝 啶 嘧 胺 酵 磺 烯 乙 苯 _ 9 2 __, - 例 3 考 基參 氱 基 苯 氣 甲二 基 氣 苯 氧 甲 基例 啶考 嘧參 胺0 磺 烯 乙 苯 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氱_氯 I 2 1 I 6-16 []^ C N 基考 55 啶參 基 氣 苯 氧 甲 基 甲 氣 甲 嘧 胺0 磺 烯 乙 苯 基 啶 嘧 基胺 氧酵 笨磺 氣烯 甲乙 IN1 苯 基 苯 氧二 甲 亞 例 考 參 氯 基 啶 晡 基胺 氧薛 笨磺 氧烯 甲乙 2 苯 基 苯 氧 甲 三 經涛部中央標準局員工消費合作社印製 例 考 參 胺 Μ胺 酵 -醯 ί 磺 < 磺 5-烯5~烯 6 116 1 2 I 2 t -例 t - N I—一考 N 1, 基參 基 基 氧 苯 氣 甲 基 氧 苯 氣 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X四7公釐） 基 啶 vyi 基 啶 lit 啶 嘧 w 嘧 414792 A7 B7 五、發明説明（27 ) 參考例15 N- [ 6-氮- 5- (2 -甲氣苯氧基）-2-(3-吡啶基）-4 -喃啶 基]-2-苯乙烯磺障胺 參考例16 N-〔 6 -氛- 2- (6 -氣-3-吡啶基）-5-(2 -甲氧苯氧基）-4-嘧碇基〕-2-苯乙烯磺醒胺 參考例17 N-〔 6-氛- 5-(2-甲氧笨氧基）-2-(6-三氟甲基>-3-Stt 啶基卜4-晡啶基]-2-苯乙烯礒醯胺 參考例18 〔 6-氦- 5-(2-甲氣笨氧基）-2-<2_瞎盼基）-4-嘧啶 基〕-2-苯乙烯磺酵胺 參考例19 N-〔 6-氢- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(3-瞎吩基）-4-哺啶 基〕-2-苯乙烯磺酵胺 參考例20 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N- [ 6-氯- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-甲基-4-瞎唑基） -4-哺啶基]-2-苯乙烯g酵胺 參考例21 〔 6-氯- 2-(3-呋喃基）-5-(2-甲氣苯氣基）-4-嘧啶 基〕-2-苯乙烯磺醛胺 參考例22 N-〔 6-氣- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶 基]-1-甲基-2-苯乙烯磺鷗胺 -2 9-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX：297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414792 A7 __B7_五、發明説明（28 ) 參考例23 N-〔 6-氯- 5-U-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基卜4-嘧啶 基〕-卜乙基-2-苯乙烯磺酵胺 參考例24 N-〔 6-氨- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-哺啶基卜4-晡啶 基]-2-(4-甲苯基）乙烯磺醯胺 參考例25 N-〔 6-氯- 5-(2-甲氣笨氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-哺啶 基〕-2-(4-第三丁苯基）乙烯礒酵胺 參考例26 N-〔 6-氣- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶 基〕-2- (4-氛苯基）乙烯磺酵胺 參考例27 N- [ 6-氮- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶 基〕-2- (2-喀吩基）乙烯磺酵胺 參考例28 〔 6-氛- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶 基]-2-(4-三氟苯基）乙烯磺醛胺 參考例29 N-〔 6-氮- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶 基]-2-(4-甲氧苯基）乙烯磺醯胺 參考例30 N-〔 6-氨- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-喃啶基）-4-嘧啶 基]-2-(2-萊基）乙烯磺酵胺 -3 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414792 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（29 ) 參考例3 1 N-〔 6-氮- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基卜4-嘧啶 基]-2-(1-棊基）乙烯磺醯胺 參考例32 N- [ 6-氮- 5-(2-甲氣笨氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶 基〕-2-(2-氣苯基）乙烯磺酵胺 參考例33 N-〔 6-®-5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-哺啶基）-4-嘧啶 基〕-2-(4-甲氣羰苯基）乙烯磺醛胺 參考例34 N-〔 6-氛- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-哺啶基>-4-嘧啶 基]-2- (3-咩盼基）乙烯磺睡胺 參考例35 N-〔 6-氛- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-喃啶基卜4-嘧啶 基]-2-(3-氨苯基）乙烯磺醯胺 參考例36 N-〔 6-氱- 5-(2 -甲氣苯氣基）-2-(2-嘧碇基）-卜嘧啶 基〕-2-苯基-卜丙基乙烯磺醢胺 參考例37 N- [ 6-氯- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧碇基）-4-嘧啶 基〕-2-甲基-2-苯乙烯磺醛胺 參考例38 N-〔 6-氣- 5-(2-甲氧苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-哺啶 基〕-2- (2-甲苯基）乙烯磺醯胺 -31* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 414792 λ7 Β7五、發明説明（) 參考例3 9 N-〔 6-氣- 5-(2 -甲氧苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-晡啶 基〕-2-(2,4,6-三甲苯基苯基）乙烯磺醯胺 實施例1 於乙二酵5.6·1溶解23〇Bg納，在冰冷攪拌下加N-[6-氣- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯 乙烯磺醻胺495nge在80°C檐拌3小時後，倒入1N鹽酸 與水之混液中β濾集結晶而在矽膠柱層析（氯仿：甲醇 =2 0 : ,得 5 0 D B g Ν - [ 6 - ( 2 -羥乙氣基）-5 - ( 2 -甲氣苯 氣基）-2-(2-嘧啶基}-4-哺啶基〕-2-苯乙烯磺酵胺。 所得磺醏胺1 〇 4 mg之甲醇溶液中加0 . 1 Ν Κ Ο ίϊ乙醇溶液 2al而減壓濃縮。所得固钃在乙醚粉碎後，濾集而得84 ag N-〔 6-(2-羥乙氧基）-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶 基）-4-嘧啶基]-2-苯乙烯磺酵胺酸鉀。 實施例2 於甲酵l〇Bl溶解181ag納，在室溫攪拌下加N-〔6-氩 -5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-哺啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙 烯磺醯胺40〇Bge在室溫攪拌3小時後，倒入1N鹽酸與 水之混液中。濾集結晶而在矽_柱層析（氣仿：甲醇= 40: 1)。所得黃色非晶質在乙醴中結晶而濾集，得273 g N-〔6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基]-2-苯乙烯磺酵胺。 仿實施例2得下列實施例3〜6之化合物。 實施例3 -32 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 414792 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（31 ) N-〔 6-乙氣基- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-晡啶基]-2-苯乙烯磺醯胺 實施例4 N-〔 5-(2 -甲氣苯氧基）-6 -丙氣基- 2- (2 -味陡基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯礒醢胺 實施例5 N- [6-琿丙基甲氧基- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-U-哺啶 基）-4-晡啶基]-2-苯乙烯磺醯胺 實施例6 N- [ 6-(2-甲氣乙氧基- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-唯啶 基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醯胺 實施例7 於異丙酵IGbI加181· g納，1小時後追加異丙酵100*1 ，在60eC加熱溶解。在室溫攪拌下加H-〔S-氯-5~(2-甲 氧苯氣基）-2-(2-¾啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醯胺 4〇〇*ge在室溫1.25小時，6fl°C 45分之播拌後，倒入1N 鹽酸與冰之混合物中。次以氛仿萃取而以無水硫镁乾燥 »過濾後，減醱濃縮而在矽暖柱層析（乙酸乙酯）。所得 非晶質在乙醚中結晶而濾集，得57i«g N- [6-異丙氣基 -5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-哺啶基）-4-哺啶基〕-2-苯乙 烯磺酵胺。 實施例8 於氟乙醇258b g之二甲基甲醯胺20·1之溶液在冰冷下 加134ng NaH(6096)而攪拌30*β在冰冷攪拌下加Ν-〔6- -3 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 2?7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41479Γ A7 _B7五、發明説明（32 ) 氣- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-哺啶基〕-2-苯 乙烯磺醯胺40〇Μ,而播拌30分。在室溫S拌2小時後， 倒入1H鹽酸舆冰之混合物中。次以氯仿萃取而以無水硫 酸镁乾燥後，遇濾而滅壓濃编，在矽腠柱雇析（氣仿： 甲酵= 40: 1)。所得非晶質在乙_中結晶而濾集，得 240*g Ν-〔 6-(2-氟乙氣基）-5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-喃啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醸胺。 仿實施例8得下列實施例9〜10之化合物。 實施例9 N- [ 6-(2,2-二氟乙氣基）-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-唯啶基]-2-苯乙烯磺醯胺 實施例10 N-〔 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-6-(2,2,2_三 氟乙氣基）-4-晡啶基〕-2-苯乙烯磺g胺 實施例1 1 於胺乙醇18.2al溶解693· g納，在室溫攪拌下加N- [ 6-氣- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-喃啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯 乙烯磺酵胺3 . Q 0克β在6 0 °C 1小時及8 0°C 2小時之攪 拌後，倒入鹽酸及冰之混合物中而以飽和硪酸氫鈉水 中和。次以乙酸乙酯萃取而以無水碱酸鎂乾燥，過濾而 減壓濃縮，在矽®柱層析（氣仿：甲醇= 20: 1)。所得 之非晶質在乙_中粉碎而濾集，得2.40克N-[6-(2-羥 乙胺基）-5-(2-甲氣笨氣基）-2-(2-嘧啶基卜4-嘧啶基〕 -2-苯乙烯磺酵胺。 -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414792 A7 B7五、發明説明（33 )賁施例12 於1 , 3 -丙二酵2 0 . 1 3 0克溶解1 . 0 3 1克銷，而在室溫播 拌下N-〔 6-氡- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧 啶基〕-2-苯乙烯磺醯胺2.091克《>在室溫50分及60°C 50分之攥拌後，倒入IS鹽酸及冰之混合物中β次以乙 酸乙酯萃取而以無水硫酸鎂乾燥後，過濾而減醱濃缩， 在矽腠柱層析（氣仿：甲醇=100: 1〜20: 1)。所得之 糖漿在乙醚中結晶而濂集，得1.817克Ν-〔6-(3-羥丙氣 基）-5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-哺啶基）-4-喃啶基〕-2-苯乙烯磺酷胺。 實施例1 3 於2-丙炔-1-醇5al溶解185eg銷，在室溫攪拌下加Ν-〔6-氮- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-«啶基）-4-哺啶基〕 -2 -笨乙烯磺蘩胺390nge在60"C 1小時之檯拌後，倒入 1N鹽酸及冰之混合物中β次以乙酸乙酯举取以無水硫酸 鎂乾燥，過嫌而減壓囊縮，在矽謬柱層析（氯仿：甲酵 = 1G0: 1〜30: 1)。所得之糖漿在乙醚中結晶而濾集， 得342ng 8-〔 6-(2 -丙炔氣基）-5-(2 -甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-¾啶基〕-2-苯乙烯磺睡胺。 實施例1 4 於乙二醇7.7b1溶解315*g納，在攙伴下加N-〔 6 -氣- 5-(2 -甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-晡啶基〕-2-(3-甲苯 基）乙烯磺醯胺7〇fli»ge在90°C攪拌30分後，倒入1N鹽酸 及冰之混合物中。濾集結晶在矽瞎柱層析（氣仿：甲酵 -3 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印衆 414792 A7 B7五、發明説明（34 ) =20 : 1)β所得非晶質在乙難中結晶而濾集，得5 3 3 ng N- [ 6-(2-羥乙氧基）-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基） -4-嘧啶基〕-2-(3-甲苯基}乙烯磺障胺。 實施例15 (a) 於N- [ 6-氣- 5-(2-申氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醸胺5 0 8 *g加0.1M KOH之乙酵溶 液10.3·1而攪拌一夜。濾集結晶而從乙酵-水再結晶， 得320ng Ν-〔6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-哺啶 基）-4-¾啶基]-2-苯乙烯磺醯胺酸鉀β (b) 於Ν-〔 6-氣- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-喃啶基〕-2-苯乙烯磺醛胺1.00克加乙酵水（4: 1)10·1 及甲醇納llOig,而加熱回流後，加乙醇-水（4: 1)18雇1 使結晶完全溶解。乘熱遇濾後，濾液在室溫攪拌。濾集 結晶而以乙醇：水（4: 1)洗淨，得800sg Ν-〔6 -甲氣基 -5-(2-甲氧苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基〕-2-笨乙 烯磺醛胺酸納一水合物。 實施例16 於甲醇20al溶解356ng,在室溫攢拌下加N-M-氨- 5-(4-甲氣羰基-2-丙笨氣基）-2-(2-哺啶基）-4-嘧啶基〕 -2 -苯乙烯磺酵胺90flHige在室溫5小時40分及6D°C 1小 時50分之攢拌，再於室溫攪拌一夜後，倒入1N鹽酸舆冰 之混合物中。濾集結晶而在在矽醪柱騸析（氱仿：甲醇 = 20: 1),所得之非晶質在乙醚中結晶化而濾集，得 452Bg N-〔 6-甲氣基- 5-(4-甲氣羰基-2-丙苯氣基）-2- -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A"*%格（2IOX297公釐） 414792 A7 B7五、發明説明（3S ) 基 啶 嘧 基 啶 嘧 胺 篇 磺 烯 乙 苯 烯η [ ^ ΐ — ί 2 例 Ν I 加 施將1 而 實 基 ， 基在 氣溶 苯Bg 氣20 甲 3 - 胺 (2m 5-磺 啶 嘧 - 4 I 基 甲 氟三 ο 1 胺 醯 甲 基 甲 二 中 酸 鹽 與 冰 入 倒 後 夜1 样0 〇 仿 氯 /V 析 層 柱 膠 矽 在 而 體 固得 S , 濾晶 C結 1 ηϋ 2 基 氧 甲 0 三 乙 2 從)-物基 狀氣 油苯 得氧 所甲 基 啶 嘧 - 4 I 基 甲0 7 例 施 實 仿 乙在 苯時 2-要 1 '必 丨但 胺 醯 磺 烯 室 合 化 之 物 合 25化 ~ 之 8 f 1 鹽 例成 施形 實成 列合 下 ， 得應 ，反 0 反 來之 凍 5 c 1 0°例 11施 至實 熱仿 加又 或 。 溫物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 1 例 施 實 基 氣 甲 - 6 - 基 丙 環 基 啶 嘧 I 4- \»/ 基 氧 苯 氣 甲 鉀 酸 胺0 磺 烯 乙 苯 9 例 施 實 基 氣 甲 基 氧 苯 氣 甲 基 啶 嘧 - 4 - 基 苯 胺 0 磺 烯 乙 苯 例 施 實 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 氣 苯胺 氣醛 甲磺 2-烯 - 乙 -5苯 基 2 氣- ¥ ] . 基 6 t啶 - 嘧 基 苯 甲 氟三 2 例 施 實 基 氣 甲 基 氧 苯 氣 甲 基 苯 硝 I 4 胺0 磺 烯 乙 苯 * 2- 2 i-\ 2 基例 啶施 嘧實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 414792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（36) 1 N - C 2- (3 ,5-二 甲 氣 苯基）-6 -甲氣基-5- (2， 甲 氧 苯 氣 1 1 基 )- 4- 哺 啶 基]- 2- 苯 乙烯磺醭胺 I ί 實 施 例 2 3 請 1 N- ( 6- 甲 氧基- 5 - ( 2 -甲氧 苯氣 基 )-2-(3 -甲 氣 苯 基 )-4- Μ it i 背 1 嘧 啶 基 ] -2 -苯乙 烯 磺 酵胺 面 之 1 實 旃 例 2 4 注 意 事 1 1 N- [ 6 " 甲 氧基- 5- (2 -甲氧 苯氣 基 )-2-(3 ,4- 亞 甲 二 氧 項 再 1 i 苯 基 )- .4- 晡 啶基〕 - 2 - 苯乙烯磺醯胺 填 寫 Λ 實 施 例 25 令 頁 1 N- C 6- 甲 氣基- 5- (2 -甲氧 苯氣 基 )-2-(3 ，4 , 5- — 甲 氧 I 苯 基 )- 4 - 嘧 啶基〕 2 - 苯乙烯磺醛胺 1 i 仿 實 施 例 2得下列實施例 2 6〜 2 7之化合 物。 1 訂 1 I 實 施 例 2 6 N- [ 6 - 甲 氣基- 5- (2 -甲氧 苯氣 基 )-2-(2 -吡 啶 基 )- 4- 1 1 哺 啶 基 ] -2 -苯乙 烯 磺 醛胺 1 I 資 施 例 27 t N - [ 6 * 甲 氣基- 5- (2 -甲氧 苯氣 基 )-2-(4 -吡 啶 基 )- 4- 1 嘧 啶 基 ] -2 -苯乙 烯 磺 醛胺 i I 仿 實 施 例 1 7，但視需要在 室溫 或 至1 1 〇 °c範 圍 之 加 熱 1 1 來 反 應 » 得 下列實施例2 8〜 2 9之 化 合物。 1 1 實 施 例 28 1 I N- C 6- 甲 氧基- 5- (2 -甲氧 苯氧 基 )-2-(3 -吡 啶 基 )- 4- 1 1 嘧 症 基 ] -2 -苯乙 烯 磺 酵胺 1 1 實 施 例 2 9 1 | -38- 1 1 1 i 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41479： A7 B7五、發明説明（37 ) fl- [ 6 -甲氧基- 5- (2 -甲氣苯氣基）-2-(6 -甲氧基-3-吡 啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醯胺 實施例30 仿實施例2得N-〔 6 -甲氧基- 5- (2 -甲氣苯氣基）-2-(6-三«甲基-3-咁啶基）-4 -嘧啶基〕-2 -苯乙烯磺酵胺 仿實施例17,但視需要在室溫或至no °C範圍之加熱 來反應，得下列實施例31~34之化合物。 實施例31 N-〔 6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-¾吩基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺酵胺 實施例32 N-〔 6-甲氧基- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(3-瞎盼基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醛胺 實施例33 (ί-〔 β-甲氧基- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-甲基-4-瞎唑 基）-4-嘧啶基]-2-苯乙烯磺醛胺 實施例34 N-〔 6-甲氣基- 5-(2-甲氧苯氧基）-2-(3-呋喃基卜4-哺啶基〕-2-苯乙烯磺障胺 實施例35 仿實施例13得N- [5-(2-甲氧甲氣基）-6-(2-丙炔氣基） -2-(6-三氟甲基-3-吡啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醯胺 實施例36 彷實施例1得N-〔6-(2-羥乙氣基）_5-(2-甲氣苯氣基） -3 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 414792 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（38 ) -2-(8-三氟甲基-3-吡啶基）-4-嘧啶基]-2-苯乙烯»睡胺 仿實施例17,但視需要而在室溫或至U 〇°C之範圍之 加熱下反應，得下列實施例37〜42之化合物。又仿實施 例15之造鹽反應而形成鹽。 實施例37 N-〔 6-甲氧基- 5-(2-甲氧笨氣基）-2-(2-晡啶基）-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯乙烯磺醛胺 實施例38 N-〔 6-甲氧基- 5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-哺啶基）-4-嘧绽基〕-1-乙基-2-苯乙烯磺磨胺酸鉀 實施例39 N-〔 6-甲氧基- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-哺啶基〕-2-(4-甲苯基）乙烯磺醛胺 實施例40 N-〔 6 -甲氣基-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-哺啶基）-4-嘧啶基〕-2-(4-第三丁苯基）乙烯磺酵胺酸鉀 實施例4 1 N-〔 6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-嘧啶基卜4-嘧啶基〕-2-(4-氛苯基 > 乙烯磺醯胺 實施例42 N-〔 6-甲氣基- 5-(2-甲氧苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-哺啶基]-2 - ( 2 -瞎吩基）乙晞磺睡胺 彷資施例2得下列實施例43〜4 5之化合物。又形成豔 之化合物乃仿實施例15之造鹽反鼴來合成。 "40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A#規格（210X297公釐） 414792 A7 B7 五、發明説明（39 ) 例 施 實 基例 啶施 嘧實
基 啶 哺 2-鉀 T酸 -2胺 ^ 0 基8 二 Λ 甲基 2-苯 T氟 -5三 基4-氣-( 甲T 基 氣 甲 基 氣 苯 氣 甲 I 2 基 啶 哺 基例 啶施 嘧實 氣 甲 基 氣 甲 基例 啶施 唯實 基 萘 基 氣 甲 基例 啶施 嘧實 基 萘 基 氧 甲 基例 啶施 晡實 苯 氮 基 氣 甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基例 Μ 啶施將 嘧實 苯 羧 基 甲 J 甲 J 甲);甲); 苯2-}2-)22-基2-基 胺 醣 磺 烯 乙 基 氣 苯 氣 胺0 礁 烯 基 氧 苯 氣 胺0 磺 烯 基 氣 苯 氣 胺0 磺 烯 乙 基 氧 苯 氣 胺0 磺 烯 乙 苯 氣 甲 - 2 /V - 5 I 基 氧 甲 基 啶 晡 基 啶 哺 基 啶 嘧 基 啶 哦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 啶 磺 烯 乙 \/ 基 苯 基胺 氣醯 - ο \// 1 基酵 啶甲 嘧在 2-溶 以晶 ，結 淨再 洗酯 水乙 鹽酸 食乙 和從 飽 ， 以縮 而濃 取壓 減 而 11·© 遇 4 * { ο 乙 - 2-酸以燥 ]-硫次乾 .~. Ms UUf 灌 。11 加酸酸 $ ,鹽硫 用 1 N k I A 1 :ϊ萃 回 酯 而 縮 濃 壓 減 後 夜 拌 攪 流 無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21 ΟΧ2?7公釐） 414792 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 得102_g N- [6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-晡啶 基）-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧羰苯基）乙烯磺醒胺β 彷實施例2得下列實施例50〜51之化合物。 資施例50 Ν-〔 6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-喃啶基〕-2 - ( 3 - (ί吩基）乙烯磺醯胺 實施例51 H-〔 6 -甲氣基- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-晡啶基〕-2-(3-氣苯基）乙烯磺醯胺 實施例52 仿實施例17及實施例15(a),得N-〔6-甲氣基-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-晡碇基）-4-嘧啶基〕-2-苯基-卜丙 基乙烯磺醯胺酸鉀。 仿實施例2得下列實施例53〜5 5之化合物。 實施例53 N-〔 6-甲氧基- 5-(2 -甲氧苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基〕-2-甲基-2-苯乙烯磺醯胺 實施例54 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) H- [ 6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基〕-2-(2-甲苯基）乙烯磺醛胺 實施例55 N-〔 6-甲氣基- 5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-嘧啶基〕-2-(2, 4,6-三甲苯基）乙烯磺酵胺 以上參考例化合物之構造式及物理化學性狀如表3〜 -4 2-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 414792 A7 B7 五、發明説明（41 ) 4,而實施例化合物之構造式及物理化學性狀如表5〜8。 又表中記號如下：
Ref :參考例编號 Ex :參考例纗號 Sa :鹽 P .:融點 NMR: NMR(除另行規定外，DHSO-d6 , TMS内部榡準）<ϊ : ana:元素分析值 tho :理論值 fou :實驗值 b/z :質量分析值（*/z) N.P.:不經精製供下一製程 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ph 苯 基 P iy 喃 啶 基 c P r 瓌 丙 基 nP r 正 丙 基 The It 吩 基 N a p h : 萊 基 t B u 第 丁 基 Py 啶 基 Thi 唑 基 Fur 呋 _ 基 T r i He 〇 ： 二 甲 氣 基 diH e 0 二 甲 氧 基 Tri He 甲 基 -43-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） K： 癌14792年月日 發明说所 表 3 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 NHSO,~CH—CH—Ar 例 -------- R, Ar 1 2-MeO-Ph 2-Pym Ph NMR: 3. 80(3Rs), 6. 83(lH,d), 6. 86(1Ε〇, 7 .ll(liit), 7. 13(lH：d). 7. 46(3Rm), 7. 7 1-7. 75 (3¾ in), 7. 87(2Em), 9. 09(2Hd). 1 2-MeO-Ph 2-Pym 3-Me- Ph NMR： 2. 32(3H,s)( 3. 80(3as). 6. 82(lH,d)t 6 .87(1H, t), 7. 09(ia 0, 7. 13(m d). 7. 2 6(lRd), 7. 33(iat), 7.52(2H,m). 7.73( 1H, t) 7. 85(2Eni), 9. 09(2H,d). ό 4-MeOOC- 2-Pr-Ph 2-Pym Ph NMR: 0.99(3Rt), 1.75(2H,ni), 2.84(2Em), 3 .83(3H,s), 6. 76(iad). 7. 45(3Κιη). 7.7 0-7. 78 (4R m). 7. 80-7. 95 (3E m), 9. 11 (2H .d). 4 2~MeO-Ph -CF3 Ph NMR: 3. 79 (3E s), 6. 84-6. 90 (2R m), 7. 06-7. 1 4(2H.m). 7. 41-7. 49(4ft m). 7. 65-7. 74(3H ,m). 5 2-MeO-Ph cPr Ph NMR: 0. 92(2E〇0. 0. 99(2Ειη). 2. 08〇ain). 3 .81(3Rs). 6. 62 (lad), 6.84(1¾ t). 7.0 5(1H, t). 7. ll(lH.d). 7. 44-7. 48(4H,m)( 7. 64(iad), 7. 74-7. 76(2am). 11. 60(1¾-brs). 6 2-MeO-Ph Ph Ph NMR: 3.83(3H, s). 6. 77(lH,m). 6. 87(iam), 7 -09(lH,m). 7. 14(iam), 7. 42-7. 54(6ti m) .7. 57(md), 7. 76-7. 78(2H, m). 7. 88(1H .d), 8. 24-8. 26(2ft m) 11. 95(1R brs). -1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS ) Λ4说格（210X297公釐） 414792五、發明説明（42) 經 濟 部 中 夹 標 準 局 員 工 合 作 社 印 繁 7 2-MeO-Ph 4-CFj-Ph Ph NMR: 3.82(3Es). 6.81(lH,m), 6.87(mm), 7 .07(lEm), Ϊ.ΚίΙΕιη), 7. 41-7. 43(3E m) ,7.56(lttd), 7.78-7.80(2^^), 7.85-7. 9K3H, m), 8. 44C2H. d). 8 2-MeO-Ph 3-Ν0ΓΡίι Ph NMR: 3.83(3H. s), 6.82(lRdd)· 6.87(lE dt), 7. 09(iadt), 7. HOftdd), 7.38-7.44(3 Rm), 7. 57(lHd), 7. 72-7. 75(2Rm). 7. 8 2 (Hit), 7. 88(lEd). 8. 39(mdd), 8.65 (lH,d), 8. 99(m〇. 9 Z-MeO-Ph 3, 5-diMeO -Ph Ph NMR: 3.80(6H,s). 3.63(3H>s), 6.69(lfU), 6 .79(1H, d), 6. 87(1H. 0. 7.09(111 t), 7. 1 4 (lad), 7. 40-7. 47(5Επι), 7.56(lHd), 7. 68-7. 72(2Ειπ), 7. 79 (IE d). 10 2-MeO-Ph 3-MeO-Ph Ph NMR: 3.81(3Hs), 3. 83(3¾ s), 6.78〇add), 6. 87 (1H, d t), 7. 06-7. 16 (3E m). 7. 37-7. 4 5(4Hm), 7. 57(lH,d), 7. 72-7. 86(5R m), 11.96(ia brs). 11 2-MeO-Ph Ph NMR: 3.82(3H,s), 6.13(2¾ 2), 6. 75(1H dd). 6.85(mdt), 7. 01 (tad), 7.07(mdO. 7. 13(mdd). 7. 40-7. 47(3H. m), 7.55(1¾ d), 7. 66(iad), 7. 74-7. 77(2Ειη), 7.83( Hid), 7.86 (lEdd), 11.91 (m brs) 12 2-MeO-Ph 3. 4, 5-tri MeO-Ph Ph NMR: 3. 74(3H, s), 3. 80(6H s). 3. 82(3H s). 6 .77(lH.dd), 6. 87(IH,dt). 7. OSOEdt), 7· 13(m dd), 7. 39-7. 45(3H m), 7. 57(2H, s). 7. 59-7. 66(3Ειπ). 7. T4(md). 13 2-MeO-Ph 2-Py Ph NMR: 3. 82(311 s), 6. 83-6. 86(2E m), 7.07(IH. 0, 7.13(iad). 7.42-7.43(3ttm), 7.63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 事 項 再 填 寫 本 頁 41479 A7 B7 五、發明説明（43 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 7. 73(5¾ m), 8.03(lH,brs), 8.35(md). 8. 82(lH,d). -----^' 4-py Ph NMR: 3. 82(311 s), 6.79(1H. dd), 6. 86(lH,dt). 7. 08(iadO. 7. I30H. dd). 7.12-7. 44(3 H.®). 7.54(iad), 7. 76-7. 79(2am). 7.8 5(lH.d), 8. I7(2Rdd), 8.76(2H. dd). 14 2"MeO"Ph ___^^ 3-py —Ph NMR: 3. 83(3Es), 6. 80(iad), 6. 87(1¾ t), 7 .09(ia〇, 7. 14(iad), 7.43-7.44(3H.m) ,T. 56-7. 59 (2am). 7. 76(2Rm). 7. 85(1H ,d), 8. 58(lRd), 8. 74(lEm). 9. 39(lH,s ). 15 2-MeO-Ph 16 2-MeO-Ph 6-Cl-3-Py Ph NMR: 3. 82(3Es), 6. 81(lEdd). 6. 86(lH,dt), 7.09(111(31). 7. 14(lH.dd). 7.40-7.47(3 ftn), 7. 57(iad), 7. 68(lad), 7.75-7.9 Κ2Η.1Π). 7. 84(IE d), 8. 57(IH, dd). 9.16 (lad). 17 2-MeO-Ph 6-CF,-3- Py Ph NMR: 3. 99(3Es). 6. 95(lRdt). 7. 05(1H, dd). 7. 14(iadd), 7. 18-7. 20(mni), 7.24UH (d), 7. 37-7. 44 (3Ein), 7. 47-7. 49(2H, m), 7. 91(lRd), 8. 04(lH,ddJ, 8.5I(lftd)t 8. 95(1H, brs). 9. 06(iabrs). 18 2-MeO-Ph 2-The Ph NMR: 3. 82(3fts), 6. 77(iadd), 6. 84(lftdt). 7.07(iadt), 7. 13(mdd), 7. 18(m 0, 7. 43-7. 45(3Rm), 7. 55(lH,d). 7.75-7.7 8(5aai). tl. 94(lH,brs). 19 2-MeO-Ph 3-The Ph fiMR: 3. 82(3H,s). 6. 75(1H, dd), 6.86(IRdt). 7. 07(iadt), 7. 13(lH,dd), 7.40-7.47(3 Urn). 7. 55(JH,d), 7. 63(iH. dd), 7. 67(1H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公嫠） -4 5 - --------------- (請先閲請背面之注意事項再填寫本f'o 訂 414792
五、發明説明（从） 20 表4 2-MeO-Ph 2-MeO-Ph ,dd), 7. 77-7. 80(2H,m), 7. 86(md), 8.3 2(lftdd), 11. 86(ia brs). 2"Me-4* Thi Ph NMR: 2. 78(3Rs), 3. 81(3¾ s), 6. 76(iadd), 6. 86(1H, dt). 7. 07(IH. dt), 7. I3(1H, dd), 7. 42-7. 46 (3Rin), 7. 74-7. 82(3¾ m), 7.8 8(lH,d), 8. 33(ias). 11. 97(1H. brs). 3'Fur Ph NMR:3.82(3Es), 6.74(lHdd). 6. 86(mdl), 6. 94〇H.d). 7.07(iadt), 7. 13(lH,dd). 7. 42-7. 47(3H. in). 7. 55(lRd), 7.76-7.8 I(3H,m), 7. 84(iH.d). 8. 38(ias), 13.34 (1H, brs).
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ref % Rs Ar 11 Me H Ph NMR: 2.20(3H, s), 3.81(3Hs), 6.82(lHd), 6. 88(lHt), 7.09(lH,t), 7. 14(iad), 7.34-7. 48(6Ειη), 7. 65(lH.s), 7. 94(1H, brs), 8 .95 (2am). 23 Et H Ph NMR: I.06(3H,m). 2. 67(2Rni). 3. 8K3H. s), 6. 80(lH,d), 6. S8(lH.t). 7.09(1RO. 7.14( lRd). ?. 36-7. 46{5R m). 7. 67(1H, s). 8.0 1 (1ft brs), 8.96(2¾ in), 11.99(IE brs): 24 H H 4-Me-Ph NMR: 2.33(3H.s), 3.80(3as), 6.82(!H.d), 6. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 414792 A7 B7 五、發明説明（45) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 87(lH.t), 7.08(1H, t), 7. t), 7.26( 2H,d), 7. 63(2¾ d), 7. 72(1H. t). T. 79-T. 9 0(2am). 9. i9(2Hd). 25 Η Η 4-tBu-Ph NMR: I.270H. t). 3. 84(3H. s), 6. 82(1H, dd), 6 .87(IEdO, 7.09((IH.dt), 7. 14(1H, dd), 7. 45(2H, d), 7. 68(2H, d), 7. 74OH. t), 7.8 0-7. 95 (2am), 9. 13(2H, d). 26 Η Η 4-Cl-Ph NMR: 3. 80(3as), 6. 82(iadd), 6. 87(IH. dt), 7. 09(mdt), 7. 13(mdd), 7. 53(2Rd), 7 .71 (m〇, 7. 79(2E d), 7. 85-7. 95 (2R m), 9. 09 (2E d). 27 Η Η 2-The N.P. 28 Η Η 4-CF3-Ph NMR: 3. 81 (3H, s), 6. 81-6. 90(2H, m). 7. 06-7. 16 (2Rni), 7. 72(iadd), 7.84(2Ed), 7.92-8 .08(4am). 9. ll(2Ed). 29 Η Η 4-MeO-Ph NMR: 3. 80(6H, s), 6. 77-6. 90 (2E m). 7. 01(2H,d ),7.06-7, 16(2E in), 7. 66-7. 90(5H,ni). 9. 11(2H d). 30 Η Κ 2-Naph NMR: 3. 81 (3H, s), 6. 70-6. 90(2E m), 7. 00-7. 20 (2am), 7. 40-8. 25(1 OH, a). 9. 13(2H, d). 31 Η Η 1-Naph NMR: 3. 80(3as), 6. 85(1¾ d), 6. 87(mdd), 7 .09(iadd), 7. 14(1H. d). 7. 54-7. 66(4H, m) ,7. 91〇ad), 8. 01 (2¾ d), 8. 05(1H. d), 8 .16(lEd). 8. 60(lftd), 8. 94(2ad). 32 Η Η 2-Cl-Ph N. P‘ 33 Η Η 4-MeOOC-Ph NMR: 3. 8K3H. s), 3. 87(3Hs), 6. 82(IH, d), 6. 86(ia'dd), 7.08(lRdd), 7. l4(lH,d), 7.7 2(lRdd), 7. 87-8. 05(6am), 9. lO(lRd). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2全釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 414792 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 34 Η Η 3-The NMR: 3. 80(3H,s). 6. 82(1H, d), 6. 87(1H. dd), 7 .09(lH,(!d), 7. 12(iad), 7.54(iad), 7.6 2(iad), 7. 64(md). 7. 71 (1R dd), 7.97( md), 8. 03(111, s), 9.11(211(]). 35 Η Η 3-Cl-Ph NMR: 3.81(3H,s), 6.82(iad), 6.86(lH,dd), 7 .09(1H. dd). 7. I3(md), 7. 46-7. 53(2R m) ,7. 71(md), 7.73(lH,dd). 7. 85(iad). 7. 87(ias). 7. 98(IEd), 9. 09(2Rd). 36 nPr Η Ph NMR: 0. 85(3¾ 0, 1. 57(2H, m), 2. 60(2H, m). 3. 81(3as), 6. 78(md). 6. 87(lH,t). 7.09( ia 0. 7. 14(lH,d), 7. 38-7. 45(5H,m), 7.6 5(mbrs), 8. 02(mm), 8. 94(2H,m) 12.0( 1ft brs). 37 Η Me * Ph N.P. 38 Η Η 2-Me-Ph NMR: 2.35(3Es), 3. 80(3H. s), 6. 68-7.50(7H m ),7.60-8.20(4H. m), 9. 04(2am). 39 Η Η 2, 4,6-triMe-Ph NMR: 2.23(3Rs), 2. 25(6as), 3. 80(3Rs), 6. 82(iad), 6.8B(lH,dd). 6.92(2Rs). 7.10 (mdd), 7. 14(1H, d). 7.54(lH.d), 7.65(1 Udd), 7. 84(1 H.d), 8. 96(2a d). -J— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1·) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 一 4 8 _ 414792 五、發明説明（47 ) A7 B7 表5
NHSO,-CH=CH-Ar
Ex. -X-R!
Sa
-〇CH,CH，OH
Ph ana: ( C25H„Ns0fiSK · 0. 8H20 )0(¾) H«) NW 0(¾) s(ao κα) tho 52.31 4.14 12.20 18.95 5.59 6.81 fou 52. 50 4. 40 12. 08 5.43 NMR: 3. 51 (2am). 3. 84(3H, s), 4. 30(2H.di)( 4.8 7(lH,m), 6. 44(iam), 6. 74(IE in). 6. 88(1H ,bi), 7. 02 (lad), 7. 13(lH,m), 7. 33(1¾ m), 7. 40(2Em). 7.60-7. 62(3H. m), 8.20(lH,d) ,9. 02 (2ft d) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1-} 訂 -OMe
Ph 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 ~0Et
Ph -0-nPr
Ph mp. : 107-109t： NMR: 3. 82(3H, s), 3. 97(3as), 6. 66(lH.d), 6.8 20H.0, 7. 02(iad), 7. 09(lH,d), 7.45(3H .m)r 7. 60-7. 80(311 bi), 7. 80(IE d), 7.98(1 Ed), 9.08(2H.d). 11.46(lRbrs) 即.：173-丨 741 NMR: 1.07(3H.m), 3. 82(3H,s), 4. 37(2¾ m), 6.7 4(iad), 6. 83(mt), 7. 05-7. 10(ZH.m), 7. 46(3H,m), 7. 68-7. 74 (3am). 7. 8Z(IH,cl), 7 .99(md), 9. 08(2ftd). 11. 43(1H, brs) mp. : 161-162t： NMR: 0. 62(3at), 1.46(2H,m), 3. 81(3¾ s), 4.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ2ί>7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 414792 A7 __ B7 五、發明説明（48 ) 6(2an), 6. 76(md), 6. 83(mt), 7. 04(1H ,t). 7.09(iftd). 7. 45(3Em), 7. 67(1H.bO. 7. 73 (2Ειπ), 7. 82〇ad), 7. 99(1¾ d). 9.0 7(2H. d), 11. 45(IILbrs) 5 -0CHrcPr Ph np. : 134-135*0 NMR: 0. 13(2H,bi), 0. 35(2Rm), 1. OKIRin). 3.8 2(3H.s), 4-19(2anO, 6. 76(lH,d), 6. 84(1H ,m), 7. 05(lH,m). 7. 10(lH.d). 7. 45(3H.m), 7.67(lftm), 7. 73(2H.m). 7. 81 OH. d). 7.9 8(iad). 9.06(2H,d). 11. 39(Iftbrs) 6 ' -ΟΟΗ^Η,ΟΟΗ, Ph mp. : 129-130t： NMR: 3.08(3Es). 3.40(2Em). 3.82(3Rs). 4.4 7(2Rm), 6.77(lH,d), 6,83(lEm). 7.05(IH ,m). 7.09(lH.d). 7.45(3H,m), 7.68(lH,m), 7.73(2fim), 7. 82(lHd), 7. 99(lHd), 9. 0 7(2Em), 11.4lClEbrs) 7 -0CH(CH,)： Ph mp. : 145-I47t： NMR: 0. 95-1. 15(6H, m), 3.81(3Rs), 5.32(lEm) ,6. 79(lEm), 6. 84(1H. m), 6. 95-7. 15(2E m ),7. 45 (3am), 7. 45-8. 90(4H,m), 7.99(1¾ d), 9.06(2ftd), 11.34(lHbrs) 8 -OCHjCHjF Ph mp. : 114-143X： NMR: 3. 82(3H,s), 4. 40-4. 70 (4E m), 6. 79〇H. d) .6. 83(mm), 7. 05(lH.ni), 7. 10OH. d), T. 45(3H,m), 7. 68(IH, m). 7. 74(2H, m), 7.84(1 H.d), 7. 97(lH.d). 9. 08(2Ed). 11.47(lH,b rs) 9 -0CHzCHF2 Ph - mp. : 190-191^ ----------J^1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1·)
*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） 414792 A7 __^_B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 NMR: 3.8K3H.S), 4. 66(2H. 0, 6. 15(ia 1). 6.7 9(md), 6.83(mni), 7；05(lH,m), 6.84(19 ,d), 7.45(3am). 7.70(1H, m), 7. 74(2¾ m), 7. 86(1H, d), 7. 97(1H,D), 9.09(2H, d). 11. 57(1H. brs) 10 -OC^CFj Ph mp. : 204-205^ NMR: 3. 8K3H. s), 5. 03(2^ q), 6. 80-6. 86 (2E m) .7.04-7. 10 (2am), 7. 45(3H,tn), 7. 69(lH,i ),7.74(2H.m), 7.87(lEd). 7.95(lH,d), 9 .09(2Ed), 11. 67(iabrs) 1Γ -NHCH2CHjOH Ph ana: ( CiSHi4iV,0sS · 0.3H,0 ) C(*) H(X) NU) 0(¾) S(W tho 57. 09 4. 71 15. 98 16. 12 6. 10 fou 56.96 4. 44 15. 76 6. 10 NMR(DMS〇-de, 100t：): 3. 57(4H.m), 3. 88(3Es), 4. 47(iam). 6. 30-6. 70(6H.nO. 6.70-6.95( 7H,m). 9.06(2am). 13. 26(1H, brs) 12 -0(CH2),0H Ph mp. : 190-19 PC NMR(CDCi3): 1. 86-1. 92(2H.m). 3. 56(2H. d,J=4. 9 Hz), 3. 98(3H, s), 4. 80(2E t, J=5. 5Hz), 5. 2 O(mbrs), 6. B9(mt), 7. 00(1H. d. J=7. 3Hz ),7. 10-7. 14(2Rm), 7. 36-7. 40(4H, m), 7.5 7-7. 58(2H,m). 7. 62(1¾ d), 8.04(iad). 8. SKiabrs). 8.95(2Rd. 1=4. 3Hz) 13 -OC^CsGH Ph mp :183-185^ NMR(CDC13): 2. 45〇a l. J=2. 4Hz). 4. 00(3¾ s), 5. 22(2ad,J=2.4Hz). 6. 9K1H, 0. 7. 00 (IE d, J=7. 3Hz), 7. 14(1H, t), 7. 25-7. 26 (1H. m), ___ -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 <邡7公釐）、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 年 -1Τ A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印笨 414792 __B7 五、發明説明（so ) 7. 38-7. 41(4H,m), 7. 56-7. 57(2H, m), 7.63( lEm), 7, 98(1H, d). 8. 93(ms), 8. 95(2Rd .J=4.9Hz) 14 -OCHjCH^H 3-Me -Ph 即_ : 167-169*C 刚R: 2.34(3Hs). 3,50(2Em), 3.83(3Hs), 4.3 7(2H, m). 4. 69(1 Urn), 6. 79-6. 83 (2H, m), 7. 09-7, HK2H. m), 7. 26(1H, d), 7. 33(IH, t). 7 .53(2H,m), 7. 69(lH,m), 7. 77(IH.d). 7.95( lH,d), 9.08(2Htd), U.43(lH,brs) 15 (a) -OMe Ph K mp. : 201-203t： NMR: 3. 80(3H,s), 3.85(3H,s), 6. 40(IH d(U=l. 6, 8.0Hz), 6. 73(lH.dt, J = l. 6, 8. 0Hz), 6.87( IE dt, J=l. 6, 8. 0Hz), 7. 01 OH. dd, J=l. 6. 8. 0 Hz), 7.12(1¾ d,J=16Hz), 7.31 (lfim), 7.38 -7. 42(2ftm), 7. 57-7. 63(3K m), 8.21(lH.d. J=16Hz), 9. 03(2H,d, J=4. 8Hz). 15 (b) OMe Ph Na 即：192-195X： NMR: 3. 82(3as), 3. 85(3H, s), 6. 41 (1H. dd. J=l. 6,7.6Hz), 6. 74(IH. t, J=7. 6Hz), 6. 88(1H. dt ,J=l. 6, 7.6Hz), 7. 02(1Η,(1. J=7. 6Hz), 7.13( 1H, d,J=16Hz), 7. 31 (mm), 7. 35-7. 41 (2ft m ),7.51-7. 56(2H. m), 7. 63(1R t, J=4. 8Hz), 7. 87(1H. d, J=16Hz), 9. 01 (2H, d. J=4. 8Hz) 典衣------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁·) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 414792 A7 B7 五、發明説明（51 ) 表6
Pr -CH=CH-Ar COOMe
Ex. -X-Rj Ar Sa 16 -OMe Ph mp. : 227-230t： NMR: 0. 97(3H,0, 1. 71 (2R m), 2. 80(2H. m), 3.8 2(3Es), 3.88(3Rs), 6. 64(1H, m), 7. 45(3H ,m), 7.60-7. 80(5H.m), 7. 84(lRs), 7.95(1 am), 9.07(2H,d), 11. 70(1H, brs) 表7
-Ο) n I n I n n n i^i l- i^i 14 . (请先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁
Ex. -X-R! Sa 17 -OMe cf3 NMR: 3. 80(3Es), 3. 83(3Es), 6. 73(lttni), 6. 81 (mm), 7. 03〇H,hi). 7. 08(1Ειπ), 7.46- 7.47(3Hm), 7. 66-7. 70 (3H, m), 11.79(lH,m \ /. m/z: 482(FAB.MHl) 18 -OMe cPr K NMR: 0.84(2Ein), 0.92(2Rm). 1.88(lH.m). 3. 70(3H,s), 3.82(3H，s), 6.34(lH.m), 6. 73( 1H, m), 6. 85(1H. in). 6. 98(1H, m), 7.38-7.4 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 414792 _______B7 五、發明説明（52) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 52(2¾ m). in/z: 530(FAB,MHK) 19 -OMe Ph nip. : 147-14813 NMR: 3. 85(3H,s), 3. 92(3H.s), 6.(56(111. d), d 82(1ΕΟ, 7.04(iat). 7. lO(IHd), 7.43-7.5K6H, m). 7. 56(1H, d), 7. 74-7. 76(2H. d) ,7. 8Km d), 8.29(2H. d), Π. 23(1H. brs) 20 OMe 4-CF3-Ph mp. : 143-144t： NMR: 3. 85(3as), 3. 94(3H,s), 6. 69(md). 6. 83(mt), 7. 03(1H, t). 7. lOOEd). 7.42-7. 43(3Em), 7.56(1H, d), 7. 69-7. 84 (3¾ m) .8.48(2H,d), 11.36(lH,s), 21 -OMe 3-N0rPh mp. : 235-236T： NMR; 3. 84(3H, s), 3. 96(3H. s), 6. 71(iad), 6. eSdani), 7. 03(1H, ra), 7. 10(1¾ m), 7.38-7. 44(3H,m). 7. 56(1¾ d). 7. 68-7. 74(ZH, m) ,7. 77-7. 83 (2H,m), 8. 36(lH.m), 8.70(1R m), 9. 05(m〇, 11. 38(1H, brs). 22 -OMe 3,5-diMeO-Ph sip. 164~165ΧΖ NMR: 3. 79(6H, s), 3. 84(3H. s), 3.92(3H,s), 6. 64-6. 70(2Eni), 6. 82(1H,0, 7. 73((lR〇. 7. 09(1H, d), 7. 40-7. 48(5H. m). 7.56(1H, d ),7. 64-7. 70(2R m)( 7. 720H, d). 11.23(1 H, brs). 23 -OMe 3-HeO-Ph mp. : 161-162X： NMR: 3. 80(3H, s), 3. 85(3H. s), 3. 92(3H. s), 6. 66(lH_d). 6. 82(1H, 1)，7. 03(1H. t). 7. 05- (CNS ) ( 210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4ί4792 Α7 __；__Β7 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 7. 13(2Hm), 7.38(1H, t), 7. 35-7. 45 (2E m) ,7.56(1H, d), 7. 70-7. 74(2H,m), 7. 77(IH, d), 7.84(1Ειη), 7. 88(1H, d), 11. 260H. s). 24 -OMe \-o 即· ： I58-I59t； NMR: 3. 85(3as)t 3.90(3Es), 6. 11 (ms), 6. 64(iad), 6. 83(1H, t), 6. 97-7. 04(2H. m), 7. 09(1H, d), 7. 42-7. 47 (3H, m), 7. 54(lRd) ,7. T1-7. 79(4am), 7. 90(lH,d), 11.20(1H ,s). 25 **0Me 3, 4, 5-tri MeO-Ph 即 : 153-154T： NMR: 3. 73(3Es), 3. 78(6Es), 3. 84(3H,s). 3. 94(3as). 6. 64(1H, dd). 6. 82(lH,dt), 7.0 3(lEdt), 7. 09(IH, dd), 7. 38-7. 46(3R m), 7. 56-7. 72 (6H, in), 11. 26(IE s). 26 -OMe 2-Py mp. : 88-90"C m/z: 530(FAB,M++1) 27 -OMe 4-Py mp. : 212-Z14t： NMR: 3. 84(3H,s), 3. 93(3Rs). 6. 69(1H, dd), 6 • 82(lRdt), 7. 03(1H, dt), 7. 10(lFidd), 7 .43-7. 45(3H,m), 7. 56(1H, d). 7.77-7.79 (2 ftm), 7. 84(iad), 8. 16(2H, dd), 8. 7K2H. dd). 11.43(1H. brs). 28 -OMe 3*-Py nip. : I68-169t： NMR: 3. 84(3H,s), 3.94(3H, s), 6. 68(ΙΕ(3), 6. 82(lH,t), 7.03(1H, t). 7. 10(IH, d). 7.43-7. 44(3H，m), 7, 52(mm). 7. 57(lEd), 7. 7 4-7. 75(2am), 7. 80(1H, d). 8.56(IH, d), 8 ,70(IH. d), 9. 44(1H. s), Π.38 0Η. s). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 41479^ A7 A7 __—_B7 五、發明説明（54 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 29 -OMe 6*Μ6〇"3"Ργ mp. : 156-157^ NMR: 3. 85(3R s). 3.91(3H.s). 6. 65(iadd). 6 .82(lH,dt). 6. 89(lH,d), 7. 02(mdt), 7. 09OH, dd). 7. 41-7. 47(3H, m), 7. 55(iR(l). 7. 72-7. 79(3H,bi), 8. 47(1H. dd). 9. 07(2H, d), 11. 27(ms). 30 -OMe 6 - CF3-3~Py mp. : 169-170.5t： NMR: 3. 84(3H, s), 3. 93(3H,s), 6. 70(1H, d), 6. 820H, t). 7. 03(1H, t), 7. 10(1H, dd), 7.42 -7.44(3¾ in), 7. 72-7. 76 (3H, m). 7. 85(lHrd ) 8.38(iad), 8. 55(lHd), 9. 18(ms), 11.49(lH.brs). 31 -OMe 2-The mp. : 180-1811：' NMR: 3.84(3H,s), 3.87(3H,s), 6.65(lRdd), 6 .81 (la dt), 7. 02(1H, t), 7.09(1¾ dd). 7. 17(lH,dd), 7. 42-7. 46(3H,m), 7. 56(1H, d), 7. 72-7. 80(3H, m), 7. 86(1H, dd), 11. 27(1H ,s). 32 -OMe 3-The mp. : 162-163X： NMR: 3. 84(311 s), 3. 89(3H. s), 6.63(1H, dd). 6 ,81(iadt), 7. 02(1H, dt), 7. 09OH. dd), 7 .40-7. 46(3Em), 7.54(m.d). 7.62(lUdd) ,7. 70-7. 80(4H,m), 8. 27(1H. dd). 11. 17(1H ,s). 33 -OMe 2_Me-4-Thi nip. : 90-92^ NMR: 2. 80(3as), 3. 83(3H. s). 3. 89(3H,s), 6. 62(iEd), 6. 81(m t). 7. 0K1H. 0, 7.09( 1H, d), 7. 42-7. 48 (3H, m). 7. 74-7. 84 (3H. m). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（55 ) 7. 91(iad)( 8. 30(ias), 11. 3I〇as). 34 -OMe 3-Fur mp. : 170-Hlt： NMR: 3. 84(3tts)( 3. 86(3Es), 6. 63(lRdd). 6 .8l(lH.dt). 6. 95(iad). 7.0K1H, dt). 7. 08(iadd), 7. 42-7. 46(3H,m), 7. 54(1H, d). 7,72-7. 7 8(4Em), 8. 33(md), 11. 14(1H ,s). 35 -OC^C^ CH 6-CFr3-Py mp. : I72-174T； NMR: 3. 49(lfts), 3. 84(3H. s), 5. I0(2H. s), 6. 72(lHd)t 6. 83(1¾ 0, 7. 05(1H, t). 7. 11( lfidd), 7.42-7. 44(3Em), 7. 75(3Rm), 7. 87(md), 8. 40(iad). 8.57(ia d), 9.20( ms), 11. 57(ia brs). 36 -OCHA OH 6-CF3-3-Py 即.：175-176.5t： NMR: 3. 52(2H,t), 3. 83(3H,s), 4. 41(2Rt), 6. 80-6. 86(2am), 7. 05(1H, dt), 7. 10(1¾ d), 7. 42-7. 43(3H. m), 7. 72-7. 76 (3a m). 7.86 (lH,d), 8. 37(md). 8. 53〇a d), 8. 170H ,s), 11.36(IH, s). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -57- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0乂祖^·釐） 五、發明説明（56 表8
Ex.
RS
Ar
Sa 37
Me
H
Ph A7 B7 NHS〇2 ~ CR4=CRj- A r mp. : 148-1491 NMR: 2.2K3H, s), 3. 83(3H. s), 4. 01(3H. s). 6.65( iad).6.83(lH. t),7. 03(1H, 0,7. 09 (IE d). 7 .22-7. 41 (5H. m), 7. 61 (1H. tn), 7. 87(1H. s), 9. 18 (2R d), 11. 29(ia brs).
Et
Ph
K NMR： 1.00(3at), 2. 39(2Rq), 3. 78(3H. s). 3.83( 3H, s), 6. 4K1E d), 6. 73(1H, t), 6. 870H, 0, 7. 00(1H, d), 7. 17(2H, d). 7. 24(lH.m), 7.30-7. 35(3H,m). 7. 54(1R t), 8. 89(2H, d). m/z: 596(ΡΑΒ,Μ4Κ) nn i rm It m j n^i-1V 言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
H 4-Me-Ph 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40
H
H 4~tBu^Ph 4-Cl-Ph mp. : 165-166t： NMR: 2. 33(3E s), 3.83(3H,s), 4.01 (3H,s), 6.66 (1H ,d), 6. 82(1H. t), 7. 03(1H 0, 7.09 (1H, t), 7. 2 7(2E d). 7. 62 (2H. d), 7. 69 Oa m), 7. 72 (m d), 7. 92(1H, d). 9.09(2H，d), U.42(mbrs). NMR:1.28(9H. s), 3. 80(3E s), 3. 98(3Ks), 6.390 H, d), 6. 730H, t), 6. 870H, Ο, 7.0K1H, d), 7. 12(]H, d), 7. 4K2H. d), 7. 50(2H. d). 7. 62(1H ,0. 8. I3(IH. d), 9. 05(2H, d). m/z: 624(FAB.MHK) NMR: 3. 80(3Es), 4. 01(3H. s), 6. 67(1H, d), 6.82( 1H, 0, 7. 03C1H, t). 7. 09(1H. d). 7. 38(2H, d), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2! Ο X 2们公釐） -5 8 - A7 B7 五、發明説明（57 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7. 67(1H,di). 7. 79-7. 95(3H.ni). 8. 02(md), 9_09(2Iid), 11.52(lH brs). m/z: 526(FAB,Mf+i) 42~ Η Η 2-The NMR: 3. 83(311^), 3. 90(311. 6. mo, 7.〇3(iao, 7.〇9(iad). 7.i6(mo. 7.58(1H, in), 7. 67-7. 71(2H,m). 7. 76(lH.d), 8.03(1^(0. 9. 10(2Rd), 11.48(1E brs). m/z: 498(FAB, M+H) 43 Η Η 4-CF3-Ph K NMR: 3. 80{3as). 3. 85(3H, s). 6. 40(1H, d), 6.74( lUdd), 6.88(lRdd). 7.02(md). 7.20(iad ),7. 62(IH.dd), 7. 79(2Ed), 7. 85(2¾ d), 8. 43(md), 9. 06 (2E d). m/z: 635(FAB.M++K-1) 44 Η Η 4-Me〇-Ph NMR: 3. 80(3H. s). 3. 83(3H,s), 3. 89(3as). 6.60-8.00(liani), 9. 10(2Ed). m/z: 520(FAB, MUD 45 Η Η 2-Naph NMR: 3. 83(3E s). 3. 90(3H, s), 6. 60-7. 20(4H, m): 7. 40-8. 30(1 OH, it), 9· 13(2¾ d). m/z: 540 (FAB, ΜΗ I) 46 Η Η lnNaph NMR: 3. 83(3H,s), 3. 89(3H,s), 6.69(IH, d)( 6.82( mdd), 7. 03(IH, dd), 7. iO(lH, d), 7.53-7.64 (4H,m), 7. 97-8. 08(4H.m), 8. 14(1H, d), 8.53( md), 8. 93(2H, d). 11.5K1H, s). m/z: 540(FAB.MM) 47 Η Η 2-Cl-Ph * 即.：97-98TC NMR: 3. 83(3as). 3. 91(3H.s), 6. 68(1H, d). 6.82( 1H.O, 7. 03(IH, 0, 7. 09(1H. d). 7.46-7.50(2 H.m), 7. 57(1H, brd). 7. 66(1H. brs). T. 95(ZR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇_乂2|7公竺} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（58) brs), 8. 14(1H, brd). 9. 02(2H. brs). 48 Η Η 4-H00C-Ph mp. : >250t： NMR: 3. 83(3H,s), 3. 90(3H, s)( 6. 68(111, d), 6.82( Uidd), 7.03(1H, dd), 7.10(lHd), 7.69(IH,d d), 7. 79-7. 93(3H, m). 8. 05(2H.d). 8. 12(1H. d ),9. [〇(ΖΕ d), 11. 59(1H. s). 13. I5(ia s). 49 Η Η 4^Mc00C' Ph mp. : 178~179t： NMR: 3. 83(3H.s), 3. 87(3H, s). 3. 89(3H, s). 6.67( IRd), 6.8K1H, dd). 7. 02(iadd). 7. 09(IE d ),7. 69(lEdd), 7. 80-7. 96(3H,m). 8. 03(2H,d ),8. 13(lH.d). 9.09(2Rd), 11.60(lH,s). 50 Η Η 3-The NMR: 3. 83(3Rs), 3. 89(3¾ s), 6. 66(IEd)( 6.82( 1H. dd), 7. 03(1H. dd). 7. 10(m d). 7. 53(1¾ d ),7. 62-7. 76 (3H,m). 7. 88(lEd), 8. Ol(lEs) ,9. 09(2ad), 11. 42(1H, s). m/z: 498 (FAB, MHl), 520(FAB. M*+Na) 51 Η Η 3-Cl-Ph NMR: 3. 83(3H, s). 3. 90(3Rs), 6.68(1H, d). 6.82( lUdd), 7. 03(1H, dd), 7. 09(iad), 7.46-7.52 (2am), 7. 66-7. 75 (2H,di), 7. 80(1H, d), 7.87( ms), 8. li(md), 9. 08(2H, d), 11. 59(lEs) m/z: 526 (FAB, M++l), 548(FAB, MHNa) 52 nPr Η Ph K NMR: 0.70(3at), 1.46(2H,m), 2.34(2H,m). 3.77( 3ft s). 3. 84(3H, s). 6. 39(1H, dd), 6. 72(1H. dt ),6. 87(iadt), 7. OKIH, dd). T. 14-7. 17(ZH, m), 7. 23(mm). 7. 30-7. 34(2H, di). 7. 37OH. s ),7. 53(m〇, 8. 85(2Ε(1). m/z: 610魄《忤1〇 ‘ (請先間讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 本紙張欠度波用中阐國蒙標準（Α4Ϊί見格（210X297公癀) Ζξ〇 五、發明説明（59
Me
Ph A7 B7 NMR: 2. 23(3ad), 3. 79(3Es). 3. 85(3H,s), 6.40( llidd), 6. 73(mdt). 6. 87(111. dt), 7. 01(1H dd), 7. 18(m d), 7.26-7.34(3H. m), 7.52-7. 5 5(2H, m). 7.6K1H, t), 8. 98(2H, d). m/z: 528(FAB, MffNa) 54
H 2-Me-Ph NMR: 2.27(3Hs). 3.82(3H.s>. 3.84(3H.s), 6.40( mdd), 6. 62-7. 08(3H. m). 7. 20-7. 39(4H, m). 7. 56-7. 67(2H.m), 8. 02OH, brd) m/z: 506 (FAB,MHl). ----------，裝，---1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2, 4. 6-tri Me-Ph NMR: 2. 24(9H, s), 3. 82(3H, s), 3. 91(3Rs), 6.55-7. 20 (7R m), 7.50-7.90 (2H, m), 8. 96 (2R d). m/z: 534(FAB. MHl), 556 (FAB, M'+Na)
IT 如下表9所示化學構造式之化合物可依實施例或仿其 製法，或逋用業者習知之若干變法即可製造。 表中記號同前。又表中Co乃示化合物之編號β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -61— 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（2丨OX297公釐） 414792 A7 B7 發明説明（60 ) 表9 R'0jp
OMeNHS0o - CR,=CR,.—A r 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Co. R2-X- Ar Co. R2-X- R, Ar 1 MeO H H 2-Fur 16 MeO Me H 2-The 2 MeO H H 3-Fur 17 MeO Me H 3-The 3 MeO H H 2-Thi 18 MeO Et H 2-The 4 MeO H H 4-Thi 19 MeO Et H 3-The 5 MeO H H 5-Thi 20 MeS H H Ph 6 MeO H H 2-Py 21 MeS Me H Ph 7 MeO H H 3-Py 22 MeS Et H Ph 8 MeO H H 4-Py 23 MeS H H 2-The 9 MeO H H 5-Pym 24 MeS H H 3-The 10 MeO F H 2-Me〇-Ph 25 MeNH H H Ph 11 MeO H H 3-Me〇-Ph 26 MeNH Me H Ph 12 MeO H H 2-CN-Ph 27 MeNH Et H Ph 13 MeO H H 3-CN-Ph 28 MeNH H H 2-The 14 MeO H H 3~Me-Ph 29 MeNH H H 3-The 15 MeO H H 3, 4-diMeO-Ph (請先閲'讀背面之注意事項再填寫本頁) i ^ J--- 訂』 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐}

Claims (1)

  1. 414792 公告本 A8 B8 C8 D8 州if! 申請專利範圍 第85115694號「具有内皮素受醴桔抗作用之芳乙烯磺匿衍 生物及其醫藥組成物」專利案 (87年12月31日修正） 巧申請專利範園： 1·—種如下式（I)之新穎芳乙烯磺S胺衍生物或其製藥 容許鹽 -R3 ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再_4寫本頁) 裝· NHS02-CR4=CR5-Ar 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Ar為可有選自可有鹵素之Ci - β烷基，Ci - β烷 氧基，G - β烷氣羰基，羧基，鹵素之1〜5饀取代 基之苯基；萘基；或哦吩基； X 為 0 或-ΝΗ-, Υ為0 , IU為可有鹵素取代之Ci - β烷基；C3 - β環烷 基；可有齒素之Ci - β烷基，Ci - β烷氣基，硝基 ，及h - 3伸烷二氣基之1〜5艏取代基之苯基；或 可有選自可有鹵素之Ci - β烷基，Ci - β烷氣基 之1〜4傾取代基之毗啶基；嘧啶基；噻吩基；可有 “ -β烷基取代之噻唑基；呋喃基； Rz :可有選自羥基，Ci - 8烷氣基，C3 - β琛 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4現格（210XW7公釐） 414792 公告本 A8 B8 C8 D8 州if! 申請專利範圍 第85115694號「具有内皮素受醴桔抗作用之芳乙烯磺匿衍 生物及其醫藥組成物」專利案 (87年12月31日修正） 巧申請專利範園： 1·—種如下式（I)之新穎芳乙烯磺S胺衍生物或其製藥 容許鹽 -R3 ⑴ (請先閱讀背面之注意事項再_4寫本頁) 裝· NHS02-CR4=CR5-Ar 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 Ar為可有選自可有鹵素之Ci - β烷基，Ci - β烷 氧基，G - β烷氣羰基，羧基，鹵素之1〜5饀取代 基之苯基；萘基；或哦吩基； X 為 0 或-ΝΗ-, Υ為0 , IU為可有鹵素取代之Ci - β烷基；C3 - β環烷 基；可有齒素之Ci - β烷基，Ci - β烷氣基，硝基 ，及h - 3伸烷二氣基之1〜5艏取代基之苯基；或 可有選自可有鹵素之Ci - β烷基，Ci - β烷氣基 之1〜4傾取代基之毗啶基；嘧啶基；噻吩基；可有 “ -β烷基取代之噻唑基；呋喃基； Rz :可有選自羥基，Ci - 8烷氣基，C3 - β琛 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4現格（210XW7公釐） 414792 經濟部中央標率局負工消費合作社印策 A8 BS C8 D8六、申請專利範圍 烷基，鹵素之1〜3健分別取代之Ci - β烷基•或 C2 - β炔基； Ιί3為可有遘自Ci - β烷基，Ci - β烷氧基，及 Ci - β烷氧羰基之1〜4館取代基之苯基者， R4及R5 :相同或相異之η或“ -β烷基）。 2. 如申請専利範圃第1項之芳乙烯磺醯胺衍生物或其製 藥容許ffi t其中： Ar為可有Ci - e烷基取代之苯基或曛盼基， X為0， Ri為可有Ci - β烷氣基取代之苯基或可有Cl _ β 烷基取代之毗啶基；嘧啶基；噻吩基：可有h _ β 烷基取代之嗛唑基；呋喃基；， Rs為可有選自羥基及齒素之1〜3齒取代基之“ _ β 烷基或CE - β炔基， R3為有Ci - β烷氣基取代之苯基者。 3. 如申請專利範圍第2項之芳乙烯磺酵孩衍生物或其製 藥容許鹽，其中： Ar為苯基或噻盼基； Ri為嘧啶基， Rz為可有鹵素取代之Ci - β烷基， R3為有Ci - β烷氣基取代之苯基， R*為Η或Ci _ β烷基， Rs為Η者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家揲準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部令央標隼局員工消費合作社印製 414792 A8 B8 C8 D8 ~、申請專利範圍 4. 如申誚專利範®第1項之芳乙烯磺蘩胺衍生物或其製 _容許鹽，選自： N-〔 6-(2-羥乙氣基）-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-哺 啶基）-4-嘧啶基〕-2-苯乙烯磺醯胺， H- [ 6-甲氣基-5 - (2-甲氣笨氣基）-2-(2-嘧啶基）- 4-哺啶基〕-2-苯乙烯磺酵胺， N-〔 6-(2-氟乙氣基）-5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-晡 啶基）-4-哺啶基〕-2-苯乙烯磺酪胺， N-〔 6-(2-丙炔氣基）-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧 啶基）-4-哺啶基〕-2-苯乙烯磺醛胺. N-〔 6-甲氣基-5-(2-甲氣苯氧基）-2-(2-哺啶基）-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯乙烯磺醯胺， N-〔 6-甲氣基-5-(2-甲氧苯氣基）-2-(2-嘧啶基）-4-晡啶基〕-1-乙基-2-苯乙烯磺醯胺， N-〔 6-甲氧基-5-(2-甲氣苯氣基）-2-(2-嘧啶基卜4-嘧啶基〕-2-(2-噻盼基）乙烯磺醯胺， 及彼等之鹽。 5. —種内皮素受體拮抗劑轚藥组成物，内含如申請專利 範圍第1項之芳乙烯磺醯胺衍生物或其製容許鹽，及 製藥容許載體。 6. 如申請專利範圍第5項之翳藥組成物，用以防治内皮 素受體參與之疾病，選自本態性素血壓，肺性高血壓 ，促红血球生成素誘發高血壓，琛孢素A誘發高血壓 -3- 本紙張尺度適用中困困家梂率（CNS ) Α4規格（2〗0Χ297公釐） I.-----------裝------ΐτ-------0 声 Ψ (請先Ε讀背面之注意事項再炎寫本頁) 414792 is C8 DS —- — ~ — 六、申請專利範園 •枝氣管氣喘，急性督衮竭，慢性腎衮啕，s小球资 炎•療孢素誘發s衰竭·急性心肌梗塞.不安定狹心 症，慢性心衰踢，主要為蜘蛛膜下出血後之腦血管孿 縮，腦絕血障礙，尿失禁·良性前列腺肥大，動脲硬 化•笛諾氏症候群，耱尿病性末梢循環障«，糖尿病 性醫症，子嫌前症，早産，消化性潰瘍，肝衮竭，風 濕，PTCA後之再狹窄，惺性呼吸衰竭，慢性閉塞性肺 疾•肺性心，急性呼吸衰竭，肺水腫，阻血性肝障礙 •成人呼吸窘迫症候群，間質性肺炎，肺嚴維症，绿 内障，受形性親節炎，慢性阕節風濕，肝硬化，炎症 性膀疾（IBD)。 (請先閲面之注項再填寫本茛) 經濟部t央椟隼局貝工消費合作社印製 -4- 本紙張尺度逋用中國國家揉率i CNS > A4# ( 210X297公釐）
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