DE60224223T2 - Neue alkylsulfonamide als endothelinantagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkansulfonamide der Formel VI und ihre Verwendung als aktive Bestandteile zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen. Die Erfindung betrifft außerdem verwandte Aspekte, einschließlich Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel VI enthalten, und insbesondere ihre Verwendung als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Endotheline (ET-1, ET-2 und ET-3) sind 21-Aminosäure-Peptide, die in fast allen Geweben erzeugt werden und aktiv sind (Yanagisawa M et al.: Nature (1988) 332: 411). Endotheline sind wirksame Vasokonstriktoren und wichtige Vermittler von Herz-, Nieren-, Endokrin- und Immunfunktionen (McMillen MA et al.: J Am Coll Surg (1995) 180: 621). Sie sind an der Bronchokonstriktion beteiligt und regulieren die Neurotransmitterfreisetzung, Aktivierung von Entzündungszellen, Fibrose, Zellproliferation und Zelldifferenzierung (Rubanyi GM et al.: Pharmacol Rev (1994) 46: 328).
  • Zwei Endothelinrezeptoren wurden in Säugetieren kloniert und charakterisiert (ETA, ETB) (Arai H et al.: Nature (1990) 348: 730; Sakurai T et al.: Nature (1990) 348: 732). Der ETA-Rezeptor ist durch eine höhere Affinität zu ET-1 und ET-2 als zu ET-3 gekennzeichnet. Er ist in vaskulären Eingeweidemuskelzellen vorherrschend und vermittelt gefäßverengende und proliferative Reaktionen (Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29: 108). Im Gegensatz dazu hat der ETB-Rezeptor eine äquivalente Affinität zu den drei Endothelinisopeptiden und bindet die lineare Form von Endothelin, tetra-ala-Endothelin, und Sarafotoxin S6C (Ogawa Y et al.: BBRC (1991) 178: 248). Dieser Rezeptor befindet sich im vaskulären Endothelium und in den Eingeweidemuskeln und kommt auch besonders reichlich in der Lunge und im Gehirn vor. Der ETB-Rezeptor von Endothelzellen vermittelt vorübergehende Vasodilatatorreaktionen auf ET-1 und ET-3 durch die Freisetzung von Stickoxid und/oder Prostacyclin, wohingegen der ETB-Rezeptor von Eingeweidemuskelzellen eine gefäßverengende Wirkung hat (Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107: 858). ETA- und ETB-Rezeptoren sind sich hinsichtlich der Struktur sehr ähnlich und gehören zur Überfamilie von G-proteingekoppelten Rezeptoren.
  • Für ET-1 wurde angesichts seiner erhöhten Werte in Plasma und Gewebe bei verschiedenen Erkrankungszuständen wie Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Sepsis, Atherosklerose, akute Myokardinfarzierung, kongestive Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Migräne und Asthma eine pathophysiologische Rolle vorgeschlagen. Folglich sind Endothelin-Rezeptor-Antagonisten als potentielle Therapeutika Gegenstand umfangreicher Untersuchungen. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten haben eine vorklinische und/oder klinische Wirksamkeit bei verschiedenen Krankheiten wie zerebraler Vasospasmus nach einer Subarachnoidalblutung, Herzversagen, pulmonale und systemische Hypertonie, neurogene Entzündung, Nierenversagen und Myokardinfarzierung demonstriert.
  • Heute wird lediglich ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist (Bosentan, TracleerTM) vermarktet und verschiedene werden klinisch untersucht. Einige dieser Moleküle besitzen jedoch eine Reihe von Nachteilen wie komplexe Synthese, geringe Löslichkeit, hohe relative Molekülmasse, schlechte Pharmakokinetik oder weisen Sicherheitsprobleme auf (z. B. Leberenzym nimmt zu). Ferner ist der Beitrag unterschiedlicher ETA/ETB-Rezeptorblockierung zum klinischen Ergebnis nicht bekannt. Eine Maßschneiderung der physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften und des Selektivitätsprofils jedes Antagonisten für eine bestimmte klinische Indikation ist daher obligatorisch. Bisher wurde über keine Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit einer Pyrimidinkernstruktur berichtet, die eine an der Position 4 des Kernpyrimidins angelagerte n-Alkansulfonamideinheit enthält [2, 3, 5, 6, 8].
  • Die WO 01/17976 A beschreibt Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit einer Pyrimidinkernstruktur, die eine an der Position 4 des Kernpyrimidins angelagerte Aryl- Aralkyl-, Arylalkenyl-, Heteroaryl- oder Heteroarylalkylsulfonamideinheit enthält.
  • Ein Artikel von Harada et al. ("Ethenesulfonamide and ethanesulfonamide derivatives, a novel class of orally active endothelin-A receptor antagonists", Bioorg. Med. Chem. (2001), 9, 2955–2968) erörtert die Endothelin-Rezeptor-Antagonist-Aktivität von Verbindungen mit einer Pyrimidinkernstruktur, die eine an der Position 4 des Kernpyrimidins angelagerte Arylalkenyl-, Heteroarylalkenyl- oder Aralkylsulfonamideinheit enthält.
  • Die EP-A-0 743 307 betrifft insbesondere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten mit einer Pyrimidinkernstruktur, die eine an der Position 4 des Kernpyrimidins angelagerte Cycloalkylalkyl-, Heterocyclylalkyl-, Aralkyl- oder Heteroarylalkylsulfonamideinheit und ein an der Position 2 des Kernpyrimidins angelagertes Pyridazin enthält.
  • Wir haben eine neue Klasse von substituierten Pyrimidinen der folgenden Formel VI entdeckt und festgestellt, dass sie die oben beschriebene spezifische Maßschneiderung zulassen.
  • Darüber hinaus wurden Verbindungen identifiziert, die gemischte sowie EtA-selektive Bindungsprofile aufweisen.
  • Die Hemmungsaktivität der Verbindungen der Formel VI gegen Endothelin-Rezeptoren kann anhand der nachfolgend beschriebenen Testverfahren demonstriert werden.
  • Zur Beurteilung der Leistungsfähigkeit und Wirksamkeit der Verbindungen der Formel VI wurden die folgenden Tests verwendet:
  • 1) Inhibition der Endothelinbindung an Membranen von CHO-Zellen, die humane ET-Rezeptoren tragen:
  • Für Konkurrenzbindungsstudien wurden Membranen von CHO-Zellen verwendet, die humane, rekombinante ETA- oder ETB-Rezeptoren exprimieren. Es wurden mikrosomale Membranen von rekombinanten CHO-Zellen präpariert und der Bindungsassay wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt (Breu V., et al, FEBS Lett 1993; 334: 210).
  • Der Assay fand in 200 μl 50 mM Tris/HCl-Puffer, pH 7,4, einschließlich 25 mM MnCl2, 1 mM EDTA und 0,5% (w/v) BSA in Polypropylen-Mikrotiterplatten statt. Membranen mit 0,5 μg Protein wurden 2 Stunden lang bei 20°C mit 8 pM [125I]ET-1 (4000 cpm) und zunehmenden Konzentrationen unmarkierter Antagonisten inkubiert. Die maximale und minimale Bindung wurde jeweils in Proben mit und ohne 100 nM ET-1 geschätzt. Nach 2 Stunden wurden die Membranen auf Filterplatten filtriert, die GF/C-Filter (Unifilterplatten von Canberra Packard S. A. Zürich, Schweiz) enthielten. Zu jedem Well wurden 50 μl eines Szintillationscocktails gegeben (MicroScint 20, Canberra Packard S. A. Zürich, Schweiz) und die Filterplatten wurden in einem Mikroplattenzähler gezählt (TopCount, Canberra Packard S. A. Zürich, Schweiz).
  • Alle Testverbindungen wurden gelöst, verdünnt und zu DMSO gegeben. Der Assay fand in Anwesenheit von 2,5% DMSO statt, bei dem man festgestellt hatte, dass es die Bindung nicht wesentlich stört. Der IC50-Wert wurde als die Antagonistenkonzentration berechnet, die 50% der spezifischen Bindung von ET-1 inhibiert. Für Vergleichsverbindungen wurden die folgenden IC50-Werte gefunden: ETA-Zellen: 0,075 nM (n = 8) für ET-1 und 118 nM (n = 8) für ET-3; ETB-Zellen: 0,067 nM (n = 8) für ET-1 und 0,092 nM (n = 3) für ET-3.
  • Die mit Verbindungen der Formel VI erhaltenen IC50-Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1:
    Verbindungsbeispiel IC50[nM]
    ETA ETB
    Beispiel 1 3,96 > 1000
    Beispiel 2 38,2 > 1000
    Beispiel 3 6,34 > 1000
    Beispiel 4 17,1 > 1000
    Beispiel 6 0,66 838
    Beispiel 7 6,8 > 1000
    Beispiel 8 1,5 > 1000
    Beispiel 9 13 > 1000
    Beispiel 10 0,46 > 1000
    Beispiel 11 3,6 > 1000
    Beispiel 12 0,63 > 1000
    Beispiel 13 3,5 > 1000
    Beispiel 14 0,54 > 1000
    Beispiel 15 1,27 > 1000
  • 2) Inhibition von Endothelin-induzierten Kontraktionen auf isolierten Ratten-Aortenringen (ETA-Rezeptoren) und Ratten-Luftröhrenringen (ETB-Rezeptoren):
  • Die funktionelle Hemmleistung der Endothelin-Antagonisten wurde anhand ihrer Inhibition der durch Endothelin-1 auf Ratten-Aortenringen (ETA-Rezeptoren) induzierten Kontraktion und der durch Sarafotoxin S6c auf Ratten-Luftröhrenringen (ETB-Rezeptoren) induzierten Kontraktion beurteilt. Erwachsene Wistar-Ratten wurden anästhesiert und ausbluten gelassen. Die Brustaorta bzw. die Luftröhre wurde exzidiert, seziert und in 3–5 mm lange Ringe geschnitten. Das Endothelium/Epithelium wurde durch sanftes Reiben der Intimaoberfläche entfernt.
  • Jeder Ring wurde in einem isolierten 10-ml-Organbad suspendiert, das mit Krebs-Henseleit-Lösung (in mM; NaCl 115, KCl 4,7, MgSO4 1,2, KH2PO4 1,5, NaHCO3 25, CaCl2 2,5, Glucose 10) gefüllt war, auf 37°C gehalten und mit 95% O2 und 5% CO2 begast. Die Ringe wurden an Kraftwandler angeschlossen und die isometrische Spannung wurde aufgezeichnet (EMKA Technologies SA, Paris, France). Die Ringe wurden auf eine Ruhespannung von 3 g (Aorta) bzw. 2 g (Luftröhre) gedehnt. Kumulative Dosen von ET-1 (Aorta) oder Sarafotoxin S6c (Luftröhre) wurden nach einer 10-minütigen Inkubation mit der Testverbindung oder ihrem Vehikel zugegeben. Die funktionelle Hemmleistung der Testverbindung wurde durch Berechnen des Konzentrationsverhältnisses beurteilt, d. h. die Verschiebung des EC50 nach rechts, induziert durch verschiedene Konzentrationen der Testverbindung. EC50 ist die Konzentration von Endothelin, die notwendig ist, um eine halbmaximale Kontraktion zu erzielen, pA2 ist der negative Logarithmus der Antagonistenkonzentration, die eine zweifache Verschiebung des EC50-Wertes induziert.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Endothelinbindung zu inhibieren, können die beschriebenen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit einer Zunahme im Hinblick auf Vasokonstriktion, Proliferation oder Inflammation infolge von Endothelin zusammenhängen. Beispiele für solche Krankheiten sind Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Koronarkrankheiten, Herzinsuffizienz, Nieren- und Myokardischämie, Nierenversagen, zerebrale Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Raynaudsches Syndrom und portale Hypertonie. Sie können auch zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Atherosklerose, Restenose nach einer Ballon- oder Stent-Angioplastie, Inflammation, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Krebs, Prostatahypertrophie, erektile(r) Dysfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische(r) Bronchitis, Asthma, gramnegative(r) Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, bei Komplikationen in der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantationen, Komplikationen bei der Cyclosporin-Behandlung, bei Schmerzen, Hyperlipämie sowie für andere Krankheiten verwendet werden, die nach derzeitigem Kenntnisstand mit Endothelin zusammenhängen.
  • Die Verbindungen können oral, rektal, parenteral, z. B. durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder transdermale Verabreichung, oder sublingual oder als ophthalmisches Präparat oder als Aerosol verabreicht werden. Anwendungsbeispiele sind Kapseln, Tabletten, oral verabreichte Suspensionen oder Lösungen, Suppositorien, Injektionen, Augentropfen, Salben oder Aerosole/Zerstäuber.
  • Bevorzugte Anwendungen sind intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichungen sowie Augentropfen. Die verwendete Dosierung ist von dem Typ des speziellen aktiven Bestandteils, dem Alter und den Bedürfnissen des Patienten sowie von der Art der Anwendung abhängig. Im Allgemeinen sind Dosierungen von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag vorgesehen. Die Präparate mit Verbindungen können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Exzipienten enthalten. Tabletten oder Körnchen könnten zum Beispiel eine Reihe von Bindungsmitteln, Füllexzipienten, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
  • Beschreibung der Erfindung:
  • Die Erfindung beinhaltet die in der Formel VI beschriebenen Verbindungen und ihre Verwendung als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und insbesondere ihre Verwendung als Medikamente zur Behandlung von und Vorbeugung gegen Krankheiten, die mit dem Endothelinsystem zusammenhängen:
    Figure 00080001
    wobei
    R1 Ethyl, Propyl, Butyl repräsentiert;
    R2 Aryl, Heteroaryl repräsentiert;
    R4 Wasserstoff oder Heteroaryl repräsentiert;
    n die ganzen Zahlen 2, 3 repräsentiert;
    und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racematen, Gemische von diastereomeren Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • In den Definitionen der Formel VI bezieht sich der Begriff "Heterocyclyl" – sofern nicht anders angegeben – auf gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige Ringe, die ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei die Ringe angemessen substituiert sein können durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy; Beispiele für Heterocyclyl sind Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, 1,4-Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dihydropyrrolyl, Dihydroimidazolyl, Dihydropyrazolyl, Pyrazolidinyl und substituierte Derivate solcher Ringe mit den oben angegebenen Substituenten. Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf sechsgliedrige aromatische Ringe, die ein bis vier Stickstoffatome enthalten, benzokondensierte, sechsgliedrige aromatische Ringe, die ein bis drei Stickstoffatome enthalten, fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom enthalten, benzokondensierte, fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom enthalten, fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- und Stickstoffatom enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Schwefel- und ein Stickstoffatom enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, fünfgliedrige aromatische Ringe, die zwei Stickstoffatome enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, fünfgliedrige aromatische Ringe, die drei Stickstoffatome enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, oder den Tetrazolylring; z. B. Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Imidazolyl, Triazinyl, Thiazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolyl, 5-Oxo-1,2,4-thiadiazolyl, 5-Thioxo-1,2,4-oxadiazolyl, 2-Oxo-1,2,3,5-oxathiadiazolyl, wobei solche Ringe substituiert sein können durch Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Amino, Amino-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxamidyl, Thioamidyl, Amidinyl, Alkoxy-Carbonyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, Cyano, Hydroxy-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Alkyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder einen anderen Heteroaryl- oder Heterocyclylring. Der Begriff "Aryl" steht für nicht substituierte sowie mono-, di- oder tri-substituierte Phenyl- oder Naphthylringe, die substituiert sein können durch Aryl, Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkynyl-Alkoxy, wobei das Alkynyl ein Alkynyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; Alkenylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyloxy, Vinyloxy oder Propenyloxy, Methylendioxy oder Ethylendioxy, das mit dem Phenylring einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet, Hydroxy-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-Alkyl-Alkynyl, wobei das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkynyl ein Alkynyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, Alkoxy-Alkyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, Alkoxy-Alkoxy, wobei jedes Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, optional substituiert durch Gruppen, die ausgewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Amino-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Alkoxy-Alkyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, Hydroxy-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" schließt entweder Salze mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren ein, wie Hydrohalogensäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, oder, wenn die Verbindung der Formel VI von Natur aus sauer ist, mit einer anorganischen Base wie einer Alkali- oder Erdalkalibase, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel VI können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können in Form von optisch reinen Enantiomeren oder Diastereomeren, Gemischen von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomeren Racematen, Gemischen von diastereomeren Racematen und auch in der meso-Form hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung schließt alle diese Formen ein. Gemische können in einer an sich bekannten Weise getrennt werden, d. h. durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, HPLC oder Kristallisation.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Endothelinbindung zu inhibieren, können die beschriebenen Verbindungen der Formel VI und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit einer Zunahme im Hinblick auf Vasokonstriktion, Proliferation oder Inflammation infolge von Endothelin zusammenhängen. Beispiele für solche Krankheiten sind Hypertonie, Koronarkrankheiten, Herzinsuffizienz, Nieren- und Myokardischämie, Nierenversagen, zerebrale Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Raynaudsches Syndrom, portale Hypertonie und pulmonale Hypertonie. Sie können auch zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen Atherosklerose, Restenose nach einer Ballon- oder Stent-Angioplastie, Inflammation, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Krebs, P rostata hypertrophie, erektile(r) Dysfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische(r) Bronchitis, Asthma, gramnegative(r) Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, bei Komplikationen in der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantationen, Komplikationen bei der Cyclosporin-Behandlung, bei Schmerzen, Hyperlipämie sowie für andere Krankheiten verwendet werden, die nach derzeitigem Kenntnisstand mit Endothelin zusammenhängen.
  • Diese Zusammensetzungen können in enteraler oder oraler Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Emulsionen, Lösungen oder Suspensionen, in nasaler Form, z. B. als Sprays, oder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch intramuskulär, parenteral oder intravenös, z. B. in Form injizierbarer Lösungen verabreicht werden.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Verbindungen der Formel VI sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze in Kombination mit anorganischen und/oder organischen Exzipienten enthalten, die in der pharmazeutischen Industrie üblich sind, wie Lactose, Mais oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder Salze dieser Materialien.
  • Für Gelatinekapseln können Pflanzenöle, Wachse, Fette, flüssige oder halbflüssige Polyole verwendet werden. Zur Herstellung von Lösungen und Sirups können z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Glucose verwendet werden. Injizierbare Mittel können z. B. mit Wasser, Polyolen, Alkoholen, Glycerin, Pflanzenölen, Lecithin, Liposomen hergestellt werden. Suppositorien können mit natürlichen oder hydrierten Ölen, Wachsen, Fettsäuren (Fetten), flüssigen oder halbflüssigen Polyolen hergestellt werden.
  • Die Zusammensetzungen können darüber hinaus Konservierungsmittel, stabilitätsverbessernde Substanzen, viskositätsverbessernde oder -regulierende Substanzen, löslichkeitsverbessernde Substanzen, Süßungsmittel, Farbstoffe, geschmacksverbessernde Verbindungen, Salze zum Ändern des osmotischen Drucks, Puffer oder Antioxidationsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel VI können auch in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutisch nützlichen Substanz(en) verwendet werden, z. B. α- und β-Blocker wie Phentolamin, Phenoxybenzamin, Atenolol, Propranolol, Timolol, Metoprolol, Carteolol und dergleichen; Vasodilatatoren wie Hydralazin, Minoxidil, Diazoxid oder Flosequinan; Calciumantagonisten wie Diltiazem, Nicardipin, Nimodipin, Verapamil oder Nifedipin; ACE-Inhibitoren wie Cilazapril, Captopril, Enalapril, Lisinopril und dergleichen; Kaliumaktivatoren wie Pinacidil; Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Losartan, Valsartan, Irbesartan und dergleichen; Diuretika wie Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetolamid, Bumetanid, Furosemid, Metolazon, Chlortalidon; Sympathikolytika wie Methyldopa, Clonidin, Guanabenz, Reserpin und andere Therapeutika, die zur Behandlung von hohem Blutdruck oder beliebigen Herzstörungen vorgesehen sind.
  • Die Dosierung kann innerhalb großer Grenzwertbereiche variieren, sollte jedoch der spezifischen Situation angepasst werden. Im Allgemeinen sollte die täglich oral verabreichte Dosis zwischen etwa 3 mg und etwa 3 g, vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 1 g, besonders bevorzugt zwischen 5 mg und 300 mg für eine erwachsene Person mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg liegen. Die Dosis sollte vorzugsweise in 1 bis 3 Dosen pro Tag mit dem gleichen Gewicht verabreicht werden. Wie gewöhnlich sollten Kinder niedrigere Dosen erhalten, die dem Körpergewicht und Alter angepasst sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind die Verbindungen der Formel VII:
    Figure 00130001
    wobei
    R1 Ethyl, Propyl, Butyl repräsentiert;
    R2 Heteroaryl repräsentiert;
    A Methyl, Chlor, Brom repräsentiert;
    und optisch reine Enantiomere oder Diastereomere, Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren, diastereomere Racematen, Gemische von diastereomeren Racematen und die meso-Formen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    Ethansulfonsäure-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
    n-Propansulfonsäure-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid;
    Ethansulfonsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    n-Propansulfonsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Ethansulfonsäure-{5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl}-amid;
    n-Propansulfonsäure-{5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl}-amid;
    Ethansulfonsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxyphenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid;
    N-[6-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-methansulfonamid
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    N-[5-(4-Brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-methansulfonamid;
    Ethansulfonsäure-[5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
    Propan-1-sulfonsäure-[5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid;
  • Verbindungen der Formel VI der vorliegenden Erfindung können gemäß der allgemeinen Sequenz von Reaktionen retrosynthetisch wie nachfolgend dargelegt hergestellt werden. Zur Vereinfachung und Klarheit sind gelegentlich nur Teile der Synthesemöglichkeiten beschrieben, die zu Verbindungen der Formel VI führen. Die in Klammern [] angegebenen Literaturquellen sind am Ende dieses Abschnitts zu finden.
  • Retrosynthetisches Schema:
    Figure 00150001
  • Als eine allgemeine andere Synthesemöglichkeit sollte in bestimmten Fällen die Seitenkette zuerst hergestellt werden (vor allem dann, wenn R2 Aryl repräsentiert) und erst dann sollte die gesamte Seitenkette an den Pyrimidinkern angelagert werden.
  • Figure 00150002
  • Schema 1: Schematisch veranschaulichte Synthese der Beispiele 1, 2 und 3:
    Figure 00160001
  • Schema 2: Herstellung substituierter Pyrimidine [9], [10]:
    Figure 00170001
  • Schema 3: Herstellung der Vorläufer zur Synthese von Verbindungen der Formel VI [5]:
    Figure 00180001
  • Im Schema 3 entsprechen die Symbole A und R4 der Definition in Formel IV oben.
  • Quellen:
    • [1] W. Göhring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538–543.
    • [2] W. Neidhart, V. Breu, D. Bur, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, M. Müller, H. P. Wessel, H. Ramuz; Chimia, 1996, 50, 519–524 und darin angegebene Quellen.
    • [3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223–2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. Yagi, B. J. Keiser, R. A. Olmsted, L. A. Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe, J. Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793–3803.
    • [4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1994, S. 499 und darin angegebene Quellen.
    • [5] EP 0 743 307 A1 ; EP 0 658 548 B1 ; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku)
    • [6] EP 0 633 259 B1 ; EP 0 526 708 A1 ; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
    • [7] für die Synthese von 5-gliedrigen Heterozyklen siehe: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228–5235 und darin angegebene Quellen.
    • [8] EP 0 882 719 A1 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd)
    • [9] D. G. Crosby, R. V. Berthold; J. Org. Chem., 1960; 25; 1916.
    • [10] US-4,233,294 , 1980, (Bayer AG);
    • [11] WO 01/17976 ; WO 01/46156 ; WO 01/81335 ; WO 01/81338 ; WO 02/24665 ; WO 02/208200 (Actelion Pharmaceuticals Ltd);
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele illustriert. Alle Temperaturangaben sind in °C.
  • Abkürzungen:
    • CyHex
      Cyclohexan
      DBU
      1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5)
      DCM
      Dichlormethan
      DIPEA
      Diisopropylethylamin
      DMAP
      4-Dimethylaminopyridin
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      EtOAc
      Ethylacetat
      Hex
      Hexan
      HV
      Hochvakuumbedingungen
      MCPBA
      m-Chlorperbenzoesäure
      min
      Minuten
      rflx
      Rückfluss
      rt
      Raumtemperatur
      THF
      Tetrahydrofuran
      tR
      Retentionszeit
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem oben beschriebenen und in den Schemata 1 bis 3 dargestellten Verfahren hergestellt. Alle Verbindungen wurden durch 1H-NMR (300 MHz) und gelegentlich durch 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford, 300 MHz; chemische Verschiebungen sind in ppm relativ zum verwendeten Lösungsmittel angegeben; Multiplizitäten: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett; m = Multiplett), durch IC-MS (Waters Micromass; ZMD-Plattform mit ESI-Sonde mit Alliance 2790 HT; Säule: 2 × 30 mm, Gromsil ODS4, 3 μm, 120 A; Gradient: 0–100% Acetonitril in Wasser, 6 min, mit 0,05% Ameisensäure, Fluss: 0,45 ml/min; tR ist in min. angegeben) oder durch Finnigan Navigator (LC-MS1) mit HP 1100 Binärpumpe und DAD, Säule: 4,6 × 50 mm, Develosil RP Aqueous, 5 μm, 120 A, Gradient: 5–95% Acetonitril in Wasser, 1 min, mit 0,04% Trifluoressigsäure, Fluss: 4,5 ml/min), durch TLC (TLC-Platten von Merck, Silikagel 60 F254) und gelegentlich durch den Schmelzpunkt charakterisiert.
  • Beispiel 1:
    Figure 00210001
    • a) Bei 0°C wurde eine Lösung aus Diethyl-2-(p-tolyl)-malonat (14,2 g) in Methanol (50 ml) langsam zu einer Lösung aus Natriummethylat (9,4 g) in Methanol (300 ml) gegeben. Nach dem Ende der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch aufwärmen und Formamidinhydrochlorid (5,4 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei rt gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der verbleibende Rest wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) behandelt. Die Suspension wurde 0,5 h lang gerührt. Bei 0–5°C wurde der pH-Wert mit einer 10 N Natriumhydroxidlösung vorsichtig auf 4 eingestellt. Das Präzipitat wurde aufgefangen, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und unter hohem Vakuum bei 65°C getrocknet, um 4,6-Dihydroxy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (11,2 g) (oder ein Tautomer) als ein weißes Pulver zu erhalten.
    • b) Bei Raumtemperatur wurde N,N-Dimethylanilin (10 ml) zu einem Gemisch aus 4,6-Dihydroxy-5-(p-tolyl)-pyrimidin (5,1 g) und POCl3 (75 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang bei 70°C gerührt. Der Überschuss von POCl3 wurde abdestilliert, das restliche Öl wurde mit einem Eis/Wasser-Gemisch behandelt und dreimal mit Diethylwasser extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Lake gewaschen, über MgSO4 getrocknet und verdampft. Das restliche braune Öl wurde von Isopropanol kristallisiert. Die hellgelben Kristalle wurden aufgefangen, mit kaltem Isopropanol gewaschen und unter hohem Vakuum getrocknet, um 4,6-Dichlor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (4,1 g) zu erhalten.
    • c) Ethansulfonylchlorid (24 g) wurde in THF (30 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde eine Ammoniumhydroxidlösung (25%, 40 ml) über einen Zugabetrichter zugegeben und es wurde 1 h lang bei rt gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt und die restliche Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um Ethansulfonamid (7,2 g) als ein Öl zu erhalten, das in MeOH (100 ml) gelöst wurde, und anschließend wurde Kalium-tert-butoxid (7,4 g) zugegeben und 30 min lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest wurde mit Diethylether gewaschen und unter HV getrocknet, um Ethansulfonamidkaliumsalz (9,7 g) als ein weißes, hygroskopisches Pulver zu erhalten.
    • d) 4,6-Dichlor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (717 mg) wurde in DMSO (5 ml) gelöst, Ethansulfonamidkaliumsalz (927 mg) wurde zugegeben und es wurde 14 h lang bei rt weiter gerührt. Die Lösung wurde auf Eis/Wasser gegossen und mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von 3–4 angesäuert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen, um Ethansulfonsäure-(6-chlor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (370 mg) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR: 4,09, [M+H]+: 312,10.
    • e) Ethansulfonsäure-(6-chlor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (363 mg) wurde zu einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (427 mg) in Ethylenglykol (7 ml) gegeben und 7 Tage lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silikagel (DCM/MeOH = 9/1) gereinigt, um Ethansulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (310 mg) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR: 3,47, [M+H]+: 338,13.
    • f) Ethansulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (135 mg) wurde in THF (15 ml) gelöst, Natriumhydrid (80 mg) wurde zugegeben und anschließend wurde 15 min lang bei 50°C gerührt. Anschließend wurde 2-Chlor-5-brom-pyrimidin (162 mg) zugegeben und es wurde 8 Stunden lang bei 70°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit fester Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Plattenchromatographie (Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um Ethansulfonsäure-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (68 mg) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR: 4,64, [M+H]+: 496,19.
  • Beispiel 2:
    Figure 00240001
  • Gemäß dem im Beispiel 1f) beschriebenen Verfahren wurde Ethansulfonsäure-{6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (65 mg) durch eine Reaktion von Ethansulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (84 mg) mit 2-Sulfono-5-methoxy-pyrimidin (103 mg) hergestellt. LC-MS: tR: 4,25, [M+H]+: 446,35.
  • Beispiel 3:
    Figure 00240002
    • a) n-Propansulfonylchlorid (20,7 g) wurde in THF (40 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde Ammoniumhydroxidlösung (25%, 40 ml) über einen Zugabetrichter zugegeben und es wurde 1 h lang bei rt gerührt. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt und die verbleibende Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um n-Propansulfonamid (10,99 g) als ein Öl zu erhalten, das in MeOH (100 ml) gelöst wurde, woraufhin Kalium-tert-butoxid (10,6 g) zugegeben und 30 Minuten lang gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest wurde mit Diethylether trituriert. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration isoliert und unter HV getrocknet, um n-Propansulfonamidkaliumsalz (13,4 g) als ein weißes, hygroskopisches Pulver zu erhalten.
    • b) Zu einer Lösung aus 4,6-Dichlor-5-(p-tolyl)-pyrimidin (Beispiel 1b; 717 mg) in DMSO (5 ml) wurde eine n-Propansulfonamidkaliumsalz (1016 mg) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 14 h lang bei rt fortgesetzt. Die Lösung wurde auf Eis/Wasser gegossen und mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von 3–4 angesäuert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Wasser und Diethylether gewaschen, um n-Propansulfonsäure-(6-chlor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (765 mg) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR: 4,44, [M+H]+: 326,13.
    • c) n-Propansulfonsäure-(6-chlor-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amid (489 mg) wurde zu einer Lösung aus Kalium-tert-butoxid (900 mg) in Ethylenglykol (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Silikagel (DCM/MeOH = 9/1) gereinigt, um n-Propansulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (390 mg) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR: 3,76, [M+H]+: 352,13.
    • d) n-Propansulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (115 mg) wurde in THF (15 ml) gelöst. Natriumhydrid (60 mg) wurde zugegeben und anschließend wurde 15 min lang bei 50°C gerührt. Anschließend wurde 2-Chlor-5-brom-pyrimidin (135 mg) zugegeben und 8 h lang bei 75°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit fester Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Plattenchromatographie mit Diethylether gereinigt, um n-Propansulfonsäure-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (65 mg) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR: 4,91, [M+H]+: 510,13.
  • Beispiel 4:
    Figure 00260001
  • n-Propansulfonsäure-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-amid (115,5 mg) wurde in THF (10 ml) gelöst, Natriumhydrid (60 mg) wurde zugegeben und es wurde 15 min lang bei 50°C gerührt. Anschließend wurde 2-Methansulfonyl-5-methoxy-pyrimidin (138 mg) zugegeben und es wurde 8 h lang bei 75°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, mit fester Zitronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Plattenchromatographie mit Diethylether gereinigt, um Propan-1-sulfonsäure-{6-[2-(5-methoxy-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid (61 mg) als ein weißes Pulver zu erhalten. LC-MS: tR: 4,51, [M+H]+: 460,27.
  • Gemäß den in den Beispielen 1 bis 4 und in der Literatur [5], [6], [7], [8] und [11] beschriebenen Verfahren können die in der folgenden Tabelle aus Beispiel 5 dargestellten Verbindungen hergestellt werden.
  • Beispiel 5:
    Figure 00270001
  • In den Beispielen 6 bis 16 ist die Retentionszeit tR in Minuten angegeben und die Molekülmasse ist stets als [M+H]+ für die LC-MS-Analysen angegeben. Standardmessungen erfolgten auf einem Waters Micromass IC-MS System.
  • Beispiele 6–15
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Beispiel 16:
    Figure 00300001

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel VI:
    Figure 00310001
    wobei R1 Ethyl, Propyl, Butyl repräsentiert; R2 Aryl, Heteroaryl repräsentiert; R4 Wasserstoff oder Heteroaryl repräsentiert; A Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom repräsentiert; und n die ganzen Zahlen 2, 3 repräsentiert; wobei zu verstehen ist, dass: – der Begriff "Aryl" nichtsubstituierte sowie mono-, di- oder tri-substituierte Phenyl- oder Naphthyl-Ringe repräsentiert, die substituiert sein können durch Aryl; Halogen; Hydroxy; Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen; Alkynyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen; Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Alkenyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen; Alkynyl-Alkoxy, wobei das Alkynyl ein Alkynyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; Alkenylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Allyloxy, Vinyloxy oder Propenyloxy; Methylendioxy oder Ethylendioxy, das mit dem Phenylring einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bildet; Hydroxy-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Hydroxy-Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen; Hydroxy-Alkyl-Alkynyl, wobei das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkynyl ein Alkynyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxy-Alkyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxy-Alkoxy, wobei jedes Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; Trifluormethyl; Trifluormethoxy; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, optional substituiert durch Gruppen, die ausgewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Amino-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Alkoxy-Alkyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist; Hydroxy-Cycloalkyl; Heterocyclyl; Heteroaryl; – der Begriff "Heteroaryl" sich auf Folgendes bezieht: sechsgliedrige aromatische Ringe, die ein bis vier Stickstoffatome enthalten, benzokondensierte sechsgliedrige aromatische Ringe, die ein bis drei Stickstoffatome enthalten, fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom enthalten, benzokondensierte fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- oder ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom enthalten, fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Sauerstoff- und Stickstoffatom enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, fünfgliedrige aromatische Ringe, die ein Schwefel- und ein Stickstoffatom enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, fünfgliedrige aromatische Ringe, die zwei Stickstoffatome enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, fünfgliedrige aromatische Ringe, die drei Stickstoffatome enthalten, und benzokondensierte Derivate davon, oder den Tetrazolylring, wobei solche Ringe substituiert sein können durch Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Amino, Amino-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Carboxyl, Carboxamidyl, Thioamidyl, Amidinyl, Alkoxy-Carbonyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, Cyano, Hydroxy-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Alkyl, wobei das Alkoxy ein Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist und das Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, oder einen anderen Heteroaryl- oder Heterocyclylring; – der Begriff "Heterocyclyl" Folgendes bedeutet: gesättigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische), vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedrige Ringe, die ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, die gleich oder unterschiedlich sein können, wobei die Ringe angemessen substituiert sein können durch Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; oder ein optisch reines Enantiomer oder Diastereomer, ein Gemisch von Enantiomeren oder Diastereomeren, eine diastereomere Racemate, ein Gemisch von diastereomeren Racematen, eine meso-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel VII ist
    Figure 00330001
    wobei R1 Ethyl, Propyl, Butyl repräsentiert; R2 Heteroaryl repräsentiert; A Methyl, Chlor, Brom repräsentiert; oder ein optisch reines Enantiomer oder Diastereomer, ein Gemisch von Enantiomeren oder Diastereomeren, eine diastereomere Racemate, ein Gemisch von diastereomeren Racematen, eine meso-Form oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den Folgenden: Ethansulfonsäure-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; n-Propansulfonsäure-{6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl}-amid; Ethansulfonsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; n-Propansulfonsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(4-chlorphenyl)-pyrimidin-4-yl]-amid; Ethansulfonsäure-{5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl}-amid; n-Propansulfonsäure-{5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl}-amid; Ethansulfonsäure-[6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-(2-methoxyphenoxy)-[2,2']bipyrimidinyl-4-yl]-amid; N-[6-[2-(5-Brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-5-p-tolyl-pyrimidin-4-yl]-methansulfonamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den Folgenden: N-[5-(4-Brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-methansulfonamid; Ethansulfonsäure-[5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; Propan-1-sulfonsäure-[5-(4-brom-phenyl)-6-[2-(5-brom-pyrimidin-2-yloxy)-ethoxy]-pyrimidin-4-yl]-amid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Kreislaufstörungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Entzündungsstörungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Proliferationsstörungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Hypertonie, Koronarkrankheiten, Herzinsuffizienz, Nieren- und Myokardischämie, Nierenversagen, zerebraler Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, dem Raynaudschen Syndrom, portaler Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Atherosklerose, zur Vorbeugung gegen Restenose nach einer Ballon- oder Stent-Angioplastie, Inflammation, Lungenfibrose, Bindegewebserkrankungen, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Fingergeschwür, Krebs, Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische Bronchitis, Asthma, gramnegative Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, bei Komplikationen in der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantationen, Cyclosporin-Komplikationen, zur Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen und zur Behandlung eine gemischte ETA- und ETB-Blockierung erfordern.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen und zur Behandlung eine selektive ETA-Blockierung erfordern.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen und zur Behandlung eine selektive ETB-Blockierung erfordern.
  13. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als aktive Bestandteile zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, Kreislaufstörungen sind.
  15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, Entzündungsstörungen sind.
  16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, Proliferationsstörungen sind.
  17. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, die Folgenden sind: Hypertonie, Koronarkrankheiten, Herzinsuffizienz, Nieren- und Myokardischämie, Nierenversagen, zerebrale Ischämie, Demenz, Migräne, Subarachnoidalblutung, Raynaudsches Syndrom, portale Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Atherosklerose, Vorbeugung gegen Restenose nach einer Ballon- oder Stent-Angioplastie, Inflammation, Lungenfibrose, Bindegewebserkrankungen, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Fingergeschwür, Krebs, Melanom, Prostatakrebs, Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, Hörverlust, Amaurose, chronische Bronchitis, Asthma, gramnegative Septikämie, Schock, Sichelzellenanämie, Glomerulonephritis, Nierenkolik, Glaukom, Therapie und Prophylaxe von diabetischen Komplikationen, Komplikationen in der Gefäß- oder Herzchirurgie oder nach Organtransplantationen und Cyclosporin-Komplikationen.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung(en) aus den Ansprüchen 1 bis 4 zur Verwendung in Kombination mit einer oder mehreren therapeutisch nützlichen Substanzen vorgesehen ist (sind).
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die therapeutisch nützliche(n) Substanz(en) ausgewählt ist (sind) aus der Gruppe bestehend aus α- und β-Blockern, Vasodilatatoren, Calciumantagonisten, ACE-Inhibitoren, Kaliumaktivatoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Diuretika, Sympathikolytika und anderen Therapeutika, die zur Behandlung von hohem Blutdruck oder beliebigen Herzstörungen vorgesehen sind.
  20. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die mit einer Rolle von Endothelin zusammenhängen, die eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als aktive Bestandteile enthalten, wobei das Verfahren das Vermischen von einem oder mehreren aktiven Bestandteilen mit pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten in einer per se bekannten Weise beinhaltet.
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