TWI248436B - Novel alkansulfonamides - Google Patents

Novel alkansulfonamides Download PDF

Info

Publication number
TWI248436B
TWI248436B TW091137487A TW91137487A TWI248436B TW I248436 B TWI248436 B TW I248436B TW 091137487 A TW091137487 A TW 091137487A TW 91137487 A TW91137487 A TW 91137487A TW I248436 B TWI248436 B TW I248436B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ethoxy
yloxy
mirrored
bromo
Prior art date
Application number
TW091137487A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200404063A (en
Inventor
Martin Bolli
Christoph Boss
Martine Clozel
Walter Fischli
Thomas Weller
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of TW200404063A publication Critical patent/TW200404063A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI248436B publication Critical patent/TWI248436B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1248436 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明關之技術職、先前麟、㈣、實施对及目式簡單說明) 拮術領域 本發明係關於通式I之新穎烷基磺醯胺及其於製備醫藥 組合物時作為活性成份之用途。本發明亦關於製備化合物 、含一或多種通式〗之化合物之醫藥組合物之方法，特別 是於治療及預防内皮素系統相關之疾病時用作内皮素受 體之拮抗劑。 先前技藝 内皮素（ET-1、ET-2及ET-3)由21個氫基酸胜肽所構成，且 幾乎活躍於所有的組織内（Yanagisawa M et al·: Nature (1988) 332:4 1 1)。内皮素為強而有力的血管收縮劑及心臟、腎臟 、内分泌及免疫功能之重要調解者（McMillen MA et al·: J Am Coll Surg (1995) 180:621)。它們參與支氣管收縮及調節神經 傳導物質之釋放、炎症細胞之活化、纖維化、細胞增生及 細胞分化（Rubanyi GM et al·: Pharmacol Rev (1994) 46:328)。 哺乳動物中已有兩個内皮素受體被複製並描述其特徵 (ETa " ETB)(Arai H et al.: Nature (1990) 348:730; Sakurai T et al.:
Nature (1990) 348:732)。ETa 受體的特徵為其對 ET-1 及 ET-2之 親和力高於其對ET-3。它普遍存於血管平滑肌細胞中並調 節血管收縮及增生的反應（Ohlstein EH et al.: Drug Dev Res (1993) 29:108)。相反地，ETB受體對此三個内皮素等胜肽 (isopeptide)之親和力相同’且與内皮素、四-丙氨酸-内皮 素及 sarafotoxin S6C結合成線狀（Ogawa Y et al.: BBRC (1991) -6- 1248436 |_Ί (2) 發明說明續頁 178:248)。此受體位於血管内皮及平滑肌，於肺部及腦部 特別多。當平滑肌細胞而來的ΕΤΒ受體執行血管收縮動作 時5内皮素細胞而來的Ε Τ β受體經由一氧化氮及/或前列腺 環素（prostacyclin)的釋放，以調節對ΕΤ-1及ΕΤ-3之暫時性血 管擴張劑白勺反應（Sumner MJ et al.: Brit J Pharmacol (1992) 107:858)。ETA及ETB受體在結構上高度相似，屬於G-蛋白 耦合性受體超族。 如高血壓、肺性高血壓、菌血症、急性心肌梗塞、鬱血 性心臟衰竭、腎衰竭、偏頭痛及氣喘之病程中ET-1於血漿 及組織中的水平提高，說明了其病理生理角色。因此，内 皮素受體之拮抗劑作為可能之治療劑已為廣泛研究。内皮 素受體之拮抗劑已於不同之疾病上（如蛛網膜下出血之後 的大腦血管痙攣、心臟衰竭、肺性及系統性高血壓、神經 性炎症反應、腎衰竭及心肌梗塞）證明其臨床前及/或臨床 之功效。 目前只有一種内皮素受體拮抗劑（波生坦（Bosentan)， TracleerTM)於市場上銷售，數種正在進行臨床試驗。然而 ，這些分子有些具有數個缺點，例如合成複雜、分子量高 、藥物動力學不佳或是安全問題（如肝臟酵素的增加）。另 外，不同ETA/ETB受體之阻斷對臨床上的影響有多大亦未 知。但是，物化及藥物動力性質的量身訂製及每一拮抗劑 之選擇性資料，對既定之臨床指示為強制性的。目前為止 ，沒有一個具有嘧啶核心結構（含一烷基磺醯胺單位連接 至核心嘧啶之4-位置）之内皮素受體拮抗劑被報導[2，3，5, 1248436 (3) 發明說明續 6, 8]。吾已發現新系列的通式I經取代的嘧啶（如下），並發 現可量身特別訂製它們具有上述之性質。 除此，已確定化合物展現混合如同ETA-選擇性結合特性。 通式I化合物對内皮素受體之抑制活性，可用以下之測 試方法證明之： 使用以下之方法評估通式I化合物之效力及功效： 1)抑制内皮素結合至帶有人類ET受體之CHO細胞的膜·· 競爭結合試驗，使用表現人類重組ETA或ETB受體之 C Η 0細胞的膜。製備由重組C Η〇細胞而來的微粒體膜，而 如前所述進行結合分析（Breu V., et al.，FEBS Lett 1993; 334:210) 0 該分析於pH 7.4之200 pL 50 mM Tris/HCl緩衝液（含25 mM MnCl2、1 mM EDTA及0.5% (w/v) BSA)，聚丙婦微量滴定盤中 進行。含有0·5 pg之膜以8 pM [125I]ET-1(4000 cpm)及漸增濃度 之未標記拮抗劑於2 0 °C下培養2小時。分別測量樣品中， 有及無100 nM ET-1，最大及最小結合值。2小時之後，以 含 GF/C過滤器（講自瑞士 Canberra Packard S.A. Zurich之單過 濾盤）之過濾盤過濾膜。於每一小孔中，加入50 pL液態閃 爍混合物（MicroScint 20，瑞士 Canberra Packard S.A. Zurich)， 並以微量盤計數儀（TopCount，瑞士 Canberra Packard S.A. ZUdch)計數過濾盤。 溶解所有的測試化合物，稀釋並加至DMSO中。於2.5% DMSO的存在下（發現其不會顯著地干擾結合）進行該分析 。計算IC 5G，1C 5〇為抑制50%的ET-1專一結合時拮抗劑之 1248436 發明說明績頁 (4) 胞：ET-1為 濃度。參考化合物而言，以下IC5Q值為：ETA細 0.075 ηΜ (η 二 8)及 ET-3 為 118 nM (n = 8); ETB 細胞·· ET-1 為 0.067 nM (n = 8)及 ET-3 為 0.092 nM (n = 3)。
通式I化合物之IC5G值如表1。 表1 : 實例之化合物 IC5〇[nM] ETa ETb 實例1 3.96 >1000 實例2 5.99 989 實例3 38.2 >1000 實例4 6.34 >1000 實例5 3.6 >1000 實例6 17.1 >1000 實例7 16.3 367 實例8 11 549 實例9 5.2 187 實例10 42.6 689 實例11 5.3 59 實例12 59 469 實例14 27 767 實例1 5 125 729 實例1 6 12 79 實例1 7 33 599 實例1 8 205 841 -9- 1248436 _ e、 I發明說明續頁
實例1 9 22 155 實例20 81 >1000 實例2 1 2 216 實例22 8.7 349 實例23 1.99 85 實例24 2.8 542 實例25 6.5 899 實例26 19 881 實例27 2.8 153 實例28 2.9 595 實例29 8.4 402 實例3 0 2.3 111 實例3 1 1.8 180 實例32 11 >1000 實例33 40 >1000 實例34 6.5 159 實例3 5 11 >1000 實例36 1 350 實例37 4 417 實例3 8 0.8 109 實例39 0.6 236 實例40 19 636 實例4 1 28 678 -10- 1248436 ⑹ 發明說明績頁 實例42 5.7 105 實例43 1.6 258 實例44 7 301 實例45 1 69 實例46 1.6 185 實例47 2.9 >1000 實例48 23 >1000 實例49 2.3 >1000 實例50 397 >1000 實例53 1.1 824 實例54 18 >1000 實例5 5 1.3 454 實例56 1.6 359 實例57 6.9 >1000 實例5 8 0.66 838 實例59 6.8 >1000 實例60 0.8 427 實例6 1 1.1 271 實例62 5.5 >1000 實例63 25 >1000 實例64 3.5 >1000 實例65 1.4 >1000 實例66 1.5 >1000
-11 - 1248436 _ ⑺ I發明說明續頁 實例67 13 >1000 實例68 1.2 563 實例69 1.2 314 實例70 0.46 >1000 實例7 1 3.6 >1000 實例72 0.60 936 實例73 0.59 277 實例74 0.63 >1000 實例75 3.5 >1000 實例76 1.1 >1000 實例77 2.3 >1000 實例78 10 >1000 實例79 2.1 >1000 實例80 1.5 >1000 實例8 1 0.54 >1000 實例82 1.27 >1000 實例83 0.49 640 實例84 0.56 118 2)於分離之大鼠主動脈環（ΕΤΑ受體）及氣管環（ΕΤΒ受體） 上，抑制内皮素所引起之收縮： 抑制内皮素-1於大鼠主動脈環上（ETA受體）所引起之收 縮及sarafotoxin S6c氣管環（ETB受體）上所引起之收縮，以評 估内皮素拮抗劑之功能性之抑制效力。麻醉Wistar大鼠，
-12- 1248436 並放血。割下胸部大動脈或氣管、切開並切成長度3 Α 米之環。輕輕地擦掉内膜表面以除去内皮/外皮。每—_ 環懸浮於1 〇 ml分離的裝滿Krebs-Hens el eit溶液（單位
NaCl 115、KC1 4·7、MgS〇4 1.2、KH2P〇4 1·5、NaHC〇3 25、CaCl2 2·5、葡萄糖10)之組織浴器中，保持於37°C並通以95% 〇2及 5% C〇2。將環連接至張力測定器上，紀錄等長張力（EMKa Technologies SA，Paris，France)。環拉長至 3 克（主動脈）或 2 g (氣管）之張力。培養1 0分鐘之後，添加測試化合物或其載 體之ET-1 (主動脈）或safafotoxin S6c(氣管）的累積劑量。計算 濃度比例以評估測試化合物之功能性之抑制效力，即由不 同濃度之測試化合物所引發EC50向右之移動。EC5〇為達到 最大收縮之一半所需的内皮素濃度，pA2為拮抗劑濃度（其造 成ECso兩倍之移動）之負對數。 由於其抑制内皮素結合之能力，所述之化合物可用於治 療因為内皮素而增加之血管收縮、增生或發炎相關的疾病 。此種疾病的例子如高血壓、肺性南血壓、冠狀動脈疾病 、心臟功能不足、腎及心肌局部缺血、腎衰竭、大腦局部 缺血、癡呆、偏頭疼、蛛網膜下出血、雷諾氏症、門靜脈 高血壓。它們亦可用於治療或預防動脈硬化、氣囊或支架 的血管形成術後之血管再狹窄、發炎、胃及十二指腸潰瘍 、癌症、前列腺肥大、勃起障礙、聽力喪失、黑内障、慢 性支氣管炎、氣喘、革藍氏陰性菌敗血症、休克、鐮刀型 血球貧血症、血管球性腎炎、腎痛、青光眼、治療及預防 糖尿病的併發症、心血管手術或器官移植後之併發症、環孢 -13 - 1248436 _ (9) I發明說明續頁 靈（cyclosporin)治療、疼痛、高血脂症及其他目前已知與内 皮素相關之疾病。 化合物施用的方式有口 、經直腸、非經消化道，例如 靜脈注射、肌肉注射、皮下、椎管内注射或經皮膚或舌下 或眼藥或以噴霧施用。施用的例子為膠囊、錠片、口服懸 浮液或溶液、栓劑、注射劑、眼藥水、軟膏或氣霧劑/噴 霧劑。 較佳的施用方式為靜脈注射、肌肉注射或口服及眼藥水 。使用劑量根據特定活性成分的形式、病患的年齡及需要 及施用的種類。一般來說，考慮每日0.1-50毫克/公斤體重 之劑量。化合物之調劑可含有無活性或具藥效的賦形劑。 錠片或粒劑，例如可含有一些黏合劑、填充劑、載體物質 或稀釋劑。 發明内容 本發明由通式I所述之化合物及其内皮素受體拮抗劑用 途，特別是其作為治療及預防與内皮素系統有關之疾病之 藥物，所構成： 中 其 R1R4
式 通 1248436 發明說明續頁 (10) R 1表低碳數燒基； R2表芳香基、雜芳香基、低碳^數規基； R*5為芳香基、雜芳香基； R4表氮、三氟甲基、低破數燒基、低碳數燒基-胺基、低 碳數烷氧基、低碳數烷氧基-低碳數烷氧基、羥基-低碳數 燒氧基、低碳數燒基-亞橫酸、硫代燒基、低碳數硫代垸 基-低緩數烷基、#i基-低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳 數烷基、羥基-低碳數烷氧基-低碳數烷基、羥基低碳數烷 基-胺基、低破數燒基-胺基-低碳數燒基、胺基、二-低碳 數烷基-胺基、[N-(羥基-低碳數烷基）-N-(低碳數烷基）]-胺 基、芳香基、芳香基-胺基、芳香基-低碳數燒基-胺基、 芳香基-硫基、芳香基-低碳數烷基-硫基、芳氧基、芳香 基-低碳數氧基、芳香基•低碳數基、芳香基-亞續酷 、雜芳香基、雜芳香氧基-氧基、雜芳香基-低碳數烷基-氧基、雜芳香基-胺基、雜芳香基-低碳數烷基、雜芳香基 -亞磺醯、雜環基、雜環基-低碳數烷氧基、雜環基-氧基 、雜環基-胺基、雜環基-低碳數烷基-胺基、雜環基-硫基 、雜環基-低碳數烷基-硫基、雜環基-低碳數烷基、雜環 基-亞磺醯、環烷基、環烷基-氧基、環烷基-低碳數烷氧 基、環烷基-胺基、環烷基-低碳數烷基胺基、環烷基-硫 基、環烷基-低碳數烷基-硫基、環烷基-低碳數烷基、環 燒基-亞績醢； X表氧、化學键； Y表氧、-NH-、-NH-S〇2-、-NH-S〇2-NH-、-0-C0-NH-、-NH-C0-0- -15 - 1248436 發明說明續頁 ⑼ 、-NH-CO-NH-; Z表氧、硫、-NH-; η表選自2、3、4之整數； 及純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立 體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡 像立體異構物之外消旋物及中間形式的混合物和其醫藥 上可接受之鹽類。
於通式I之定義中-若無另外表明-低碳數表示1至7個碳 原子之直鏈及支鍵基團，較佳的是1至4個碳原子。低碳數 燒基及燒氧基之例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基、庚基 、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基、二級丁基及三級丁氧基。較佳的低碳數之亞烷二氧基 為亞Τ二氧基及亞乙二氧基。低碳數之烷醯基的例子為乙 醯基、丙醯基、丁醯基。低緩數之稀意為，例如乙晞、丙 晞、丁晞。低碳數之烯基及決基指如乙晞基、丙烯·基、丁 諦基、2 -甲基-丙晞基及乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 基、2 -甲基-戊炔基。低碳數烯氧基意指烯丙氧基、乙婦 氧基及丙烯氧基。環烷基表3至7碳原子飽和環狀烴環，例 如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，其可為低 碳數烷基、羥基-低碳數烷基、胺基-低碳數烷基及低碳數 烷氧基-低碳數烷基所取代。雜環基表飽和或未飽和（但非 芳香族的）的含一或二個氮、氧或硫原子之四員、五員、 六員或七員環，其可能為相同或相異及環可充分地為低碳 -16- 1248436 發明說明續頁 (12) 、硫嗎p林基 數燒基、低碳數燒氧基，例如旅咬基、嗎4基 、旅唤基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、二氧陸圜基、吡哈 燒基、四氫吱喃基、二氫吡p各基、二氫咪唑基、二氫吡唑 基、被吐燒基及此環之經取代之衍生物（取代基如上所列） 。雜芳香基意指為含有1至4個氮原子之六員芳香環、含有 1至3個氮原子之苯并稠化之六員芳香環、含有1個氧原子 或1個氮原子或1個疏原子之五員芳香環、含有1個氧原子 或1個氮原子或1個硫原子之苯并稠化五員芳香環、含有1 個氧原子及1個氮原子之五員芳香環及其苯并稠化衍生物 、含有1個硫原子及1個氮原子之五員芳香環及其苯并稠化 衍生物、含有2個氮原子之五員芳香環及其苯并稠化衍生 物、含有3個氮原子之五員芳香環及其苯并稠化衍生物或 四吐基環；例如咬喃基、p塞吩基、说p各基、ρ比淀基、p密淀 基、丨嗓基、嗎p林基、異嗎p林基、咪峻基、三唾基、p塞嗪 基、p塞VT坐基、異p塞峻基、峰嗓基、4 X7坐基、異吟峻基、5 -氧-1，2,4-呤二唑基、5-氧-1，2,4-噻二唑基、5-硫代-1，2,4-噚二 唑基、2-氧-1，2,3,5-吟噻二唑基，其中此環可為低碳數烷基 、低碳數晞基、胺基、胺基-低碳數烷基、i素、羥基、 低碳數烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、羧胺基 (carboxamidyl)、遠胺基（thioamidyl)、甲脒基（amidinyl) 、低碳數的燒氧基-談基、氛基、每基-低碳數基或另外 的雜芳香基-或雜環。芳香基指6至1 0個碳原子的未經取代 及單-、二-或三-經取代之芳香環，如苯基或莕基環，其 可為芳香基、_素、羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低 1248436 (13) 發明說明績頁 破數炔基、低碳數烷氧基、低碳數晞氧基、低壤數炔基-低碳數烷氧基、低碳數伸烷基（alkenylen)、低碳數次烴氧 基或低碳數次烴二氧基與苯基形成五員或六員環、低破數 基、Ik基-低碳數婦基、蠢基-低破數fe基-低破數块基 、低碳數烷氧基-低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷氧 基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、羥基-環烷基、雜 環基、雜芳香基。 醫藥上可接受的鹽類包括無機酸或有機酸的鹽，如鹽酸 或氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、擰檬酸、甲酸、醋酸、順 丁烯二酸、酒石酸、甲基磺酸、對曱苯磺酸及類似物，或 是於自然界中與無機驗（如氫氧化鋼、氫氧化抑、氫氧化 鈣及類似物之鹼金屬或鹼土金屬）與酸性式I化合物的鹽。
通式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子及可製備為 純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立體 異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡像 立體異構物之外消旋物及中間形式之混合物。本發明包含 這些所有的形式。混合物可用就其本身所知的方法分離， 即管柱層析、薄層層析、高壓液相層析或結晶。 由於其抑制内皮素結合之能力，所述之化合物可用於治 療因為内皮素而增加之血管收縮、增生或發炎相關的疾病 。此種疾病的例子如高血壓、肺性高血壓、冠狀動脈疾病 、心臟功能不足、腎及心肌局部缺血、腎衰竭、大腦局部 缺血、癡呆、偏頭疼、蛛網膜下出血、雷諾氏症、門靜脈 高血壓。它們亦可用於治療或預防動脈硬化、氣囊或支架 -18- 1248436 發明說明績頁 (14) 二指腸潰瘍· 的血管形成術後之血管再狹窄、發炎、胃及十 、癌症、前列腺肥大、勃起障礙、聽力喪失、黑内障、慢 性支氣管炎、氣喘、革藍氏陰性菌敗血症、休克 '鐮刀型 血球貧血症、血管球性腎炎、腎痛、青光眼、治療及預防 糖尿病的併發症、心血管手術或器官移植後之併發症、環 孢靈（cyclosporin)治療、疼痛、鬲血脂症及其他目前已知與 内皮素相關之疾病。
這些組合物可以經腸或經口方式施用，例如鍵片、糖衣 藥丸、膠囊、乳狀液或懸浮液；如噴霧的經鼻的方式，栓 劑的經直腸方式。這些化合物亦可經肌肉注射、非經消化 系統或靜脈注射，例如以注射液的方式。 醫藥組合物可含有式I化合物及其醫藥上可接受之鹽類 ，加上通常用於製藥業之無機及/或有機賦形劑，如乳糖 、玉米粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或這些材料的鹽。
對膠囊而言，可用植物油、壎、油脂、液態或半液態多 元醇。溶液或糖漿之製備，可用水、多元醇、醇類、甘油 、植物油、卵磷脂或微脂體。可用天然的或氫化油、蠟、 脂肪酸（油脂）、液態或半液態多元醇製備栓劑。 組合物可含有額外的保護劑、改善安定性的物質、改善 黏性或控制物質、改善溶解度的物質、甜味劑、染劑、改 善風味的化合物、改變滲透壓的鹽類、緩衝劑或抗氧化劑。 通式I化合物可與一或多種的其他具療效的物質一起使 用，例如α -型及β -型阻斷劑：芬妥胺、苯氧芊胺、阿替洛 爾（atenolol)、普奈洛爾（propranolol)、滴目露（timolol)、美多 -19- 1248436 發明說明續頁 :血管擴張 (15) 洛爾（metoprolol)、卡替洛爾（carteolol)及類似物 劑，如阿普利素寧（屈嘻，hydralazine)、米語地爾（minoxidil) 、二氮嗪（diazoxide)或福洛奎南（flosequinan) ; #5離子拮抗劑 ，如地爾硫（diltiazem)、尼卡地平（nicardipine)、尺莫地平 (nimodipine)、異博定（verapamil)或硝苯 ρ比淀（nifedipine);血管 收縮素轉化酶抑制劑，如西拉普利（cilazapril)、卡托晋利 (captopril)、依那普利（enalapril) ' 賴諾普利（lisinopril)及類似 物；鉀離子活化劑，如吡那地爾（pinacidil);血管收縮素II 接受器拮抗劑，如洛沙坦（losartan)、纈沙坦（valsartan)、伊 貝沙坦（irbesartan)及類似物；利尿劑，如氫氯P塞嗪 (hydrochlorothiazide)、氯 口塞唤（chlorothiazide)、乙醯胺 (acetolamide)、布美他尼（bumetanide)、吱遠米（furosemide)、 美托拉宗（metolazone)或氯屬酮（Chlortalidone);抑交感劑， 如甲基多巴（methyldopa)、可樂定（clonidine)、奎納本 (quanabenz)或利血平（reserpine)及其他可治療高血壓：或任 何心臟病的治療劑。 劑量的變異甚大，但應視特定情況而定。一般來說，每 曰成人（體重約為7 0公斤）口服的劑量應為約3毫克至約3 克之間，較佳的是1 0毫克至約1克之間，特佳的是5毫克至 3 0 0毫克之間。較佳的每日施用劑量分為1 _ 3次，重量相同 。一般的孩童劑量較低，應視體重及年齡而定。 較佳的化合物為式II化合物： -20- 1248436(16)
式II 發明說明績頁 其中 R1表乙基、丙基、異丙基、丁基； R2表芳香基、雜芳香基；
及R3、R4及η如以上通式I中所定義及純光學鏡像物或非鏡 像立體異構物、鏡像物或非鏡像立體異構物之混合物、非 鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡像立體異構物之外消旋 物及内消旋形式的混合物及其醫藥上可接受之鹽類。 另外較佳的化合物為式III化合物：
R1〆、ΝΗ R4
R3
式III
〇
其中 R1表乙基、丙基、異丙基、丁基； R2表芳香基、雜芳香基； R4表氫、雜芳香基； 及R3如以上通式I中所定義及純光學鏡像物或非鏡像立體 -21 - 1248436 _ ^17) 發明說明績頁 異構物、鏡像物或非鏡像立體異構物之混合物、非鏡像立 體異構物之外消旋物、非鏡像立體異構物之外消旋物及中 間形式的混合物及其醫藥上可接受之鹽類。 另外較佳一類的化合物為式IV化合物：
其中 R1表乙基、丙基、異丙基、丁基； R2表芳香基、雜芳香基； R4表氮、雜方香基， 及純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立 體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡 像立體異構物之外消旋物及中間形式的混合物及其醫藥 上可接受之鹽類。 另外較佳一類的化合物為式V化合物：
式V 22- 1248436 (18) 發明說明績頁 其中RhR2、！^及R4及Y、Z及η如以上通式I中所定義，及 純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立體 異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡像 立體異構物之外消旋物及内消旋形式的混合物及其醫藥 上可接受之鹽類。 另外較佳一類的化合物為式VI化合物：
其中 R1表乙基、丙基、丁基； R2表芳香基、雜芳香基； R4表氫、雜芳香基； Α表氫、曱基、乙基、氯、溴； 及η表2、3之整數； 及純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立 體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡 像立體異構物之外消旋物及内消旋形式的混合物及其醫 藥上可接受之鹽類。 另外較佳一類的化合物為式VII化合物： -23 - 1248436 發明說明績頁 (19)
其中 R1表乙基、丙基、丁基； R2表雜芳香基； A表曱基、氯、溴； 及純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立 體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡 像立體異構物之外消旋物及内消旋形式的混合物及其醫 藥上可接受之鹽類。 較佳的化合物為： 乙烷磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-對-甲苯-嘧啶-4-基卜醯胺、
正丙烷磺酸{6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-對-甲苯 -口密p定-4 -基卜醯胺、 乙烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(4-氯-苯基 )-13密咬-4 -基]-醯胺、 正丙燒續酸[6-[2-(5-澳-喊淀-2-基氧）-乙氧基]-5-(4-氯-苯 基）-墙p定-4 -基]-SS胺、 乙石頁S义{5-(4->臭-丰基）-6-[2-(5->臭-口密淀-2-基氧）-乙氧基]· 嘧啶-4-基}-醯胺、 -24- 1248436 _ (20) I發明說明績頁 正丙烷磺酸{5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧 基]-喊淀-4 -基}-醯胺、 乙烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯 氧基）-[2，2 ’]雙喊咬-4 -基]-醯胺、 正丙燒績酸[6-[2-(5 -溴密淀-2 -基氧）-乙氧基]-5-(2 -甲氧基-苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶-4-基]-醯胺、 乙fe石買@父[6-[2-(5-〉臭-口由咬-2-基氧）-乙氧i基]-5-(2-甲氧基_ 苯氧基）-喊咬-4 -基]-龜胺、 正丙烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧基 -苯氧基）-喃淀-4 -基]-ii胺、 N-[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-對-甲苯-嘧啶-4-基]- 甲烷磺醯胺、 乙烷磺酸[5-(2-氯-5 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-甲基巯基-嘧 口定-2 -基氧）-乙氧基]密淀-4 -基]-S蠢胺、 丁烷-1-磺酸[5-(3 -甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-甲基巯基-嘧啶 -2-基氧）-乙氧基]密淀-4-基]-S龜胺、 乙烷磺酸[5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-甲基毓基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-p密咬-4 -基]-醯胺、 丙烷-1-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-甲基銃基-口密1^定-2 -基氧）-乙氧基]-p密p定-4 -基]-S盛胺、 特佳的化合物為： N-[5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-嘧啶 -4 -基]-甲燒橫驢胺、 乙烷磺酸[5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]- -25- 1248436
發明說明績頁 口密咬-4 -基]-醯胺、 丙烷-1-磺酸[5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧 基]-p密咬-4 -基]-醯胺、 丙烷-1-磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧 基-苯氧基）-喊淀-4 -基]-龜胺、 乙垸*續酸[6-(2-(5 -甲基酸基-p密咬-2-基氧）-乙氧基）-5 -對-甲苯-p密淀-4 -基]-醯胺、
丙烷-1 -磺酸[5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-曱基巯基-嘧啶-2-基 氧）-乙氧基]-喊咬-4 -基]-si胺、 乙烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-氯-5-甲 氧基-苯氧基）-p密淀-4 -基]-醯胺、 丙燒-1-橫酸[6-[2-(5 -溴-p密淀-2 -基氧）-乙氧基]-5-(2 -氯 -5 -甲氧基-苯氧基）-喃咬-4 -基]-ϊ盛胺、
本發明之通式I化合物可根據以下略述之逆合成反應的 一般步驟製備。因為簡明之原因，有時只有部分的合成可 能性會得到所述通式I之化合物。標號於方括？瓜之參考文 獻列於此段的後部。 -26- 1248436 (22) 發明說明續頁 逆合成反應簡圖 /〇
LG表離基
連接物 V0 R1’ ~NHK +
績S&胺及二氯喊咬根 據文獻[3]、[5]、[6] [10]之程序製備。
連接物 如同一般不同之合成可能性，於某些事例中，支鏈首先 被製備出來（特別是當R2為芳香基），而然後整個支鏈連 結至p密淀核心。
3 R X cl 门 2 2)ππ Η Η / 〇—c—〇
R )n 2 Η H G 〇—(c—L + H 〇 -27 1248436 _ (23) 發明說明續頁 逆合成反應簡圖（續）：
G表離基，如燒基續驢、苯基橫或氫。 R4表：
Ν—〇\ Ν'- H07 …一〇’ V …S’ N-- 〇— H3C一N N…低碳數纪基\ 環燒基 低碳數烷基 HN…環燒基、…低碳數燒基、 環垸基 Η Ν--·- Ν— -28 - 1248436 (24) 發明說明續頁 圖1 :圖例說明實例1、2、3之合成： Η
NaOMe MeOH
Br
-29- 1248436 (25) 發明說明績頁 圖2 ··圖例說明實例4、5、6之合成： oh \〇
P〇CI3 ,f N，N-二甲基苯胺
-30- 1248436 (26) 圖3 ··經取代之p密淀的製備[9 ]、[ 1 〇 ]: 發明說明績頁 a)
N H〇一( x HCI N
B「2, 61%
POCi N，N-二甲基苯胺 回流，6h，84% 3
d) [>—MgBr
Bu3SnCI -Bu3Sn 一<] THF，回流 16 h
DCE (PPh3)2PdCI2 85°C,30 h
-31 - 1248436 (27) _
圖4 :製備合成通式I化合物之前驅物，其中X表A r3/^c〇〇H -R3^\^〇\ (rieihanoi ^
NaH v 碳酸二甲基 發明說明續頁 學键[5]:
圖1中所述之通式I的最終產物 圖4中，R3及R4所表者如以上通式I者相同。 -32- 1248436 發明說明續頁 (28)
References: [1] W. Gohring, J. Schildknecht, M. Federspiel; Chimia, 1996, 50, 538-543.
[2] \ΛΛ Neidhart，V·巳reu，D. Bur, K. Burri，M. Clozel，G. Hirth, M. MCiller, Η. P. Wessel, H· Ramuz; C/7/m/a，1996, 50, 519 — 524 and references cited there.
[3] W. Neidhart, V. Breu, K. Burri, M. Clozel, G. Hirth, U. Klinkhammer, T. Giller, H. Ramuz; S/o〇Ay. /Wed· C/?e/7L Leii·，1997, 7, 2223 — 2228. R. A. Nugent, S. T. Schlachter, M. J. Murphy, G. J. Cleek, T. J. Poel, D. G. Whishka, D. R. Graber, Y. 丫agi, B.丄 Keiser, R. A. Olmsted, L. A· Kopta, S. M. Swaney, S. M. Poppe,丄 Morris, W. G. Tarpley, R. C. Thomas; J. Med. Chem., 1998, 41, 3793 - 3803.
[4] J. March; Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., 1994, p. 499 and references cited there.
[5] EP 0 743 307 A1; EP 0 658 548 B1; EP 0 959 072 A1 (Tanabe Seiyaku) [6] EP 0 633 259 B1; EP 0 526 708 A1; WO 96/19459 (F. Hoffmann-LaRoche)
[7] for the Synthesis of 5-membered heterocycles see: Y. Kohara et al; J. Med. Chem., 1996, 39, 5228 - 5235 and references cited there.
[8] EP 0 882 719 A1 (丫amanouchi Pharmaceutical Co·, Ltd) [9] D. G. Crosby, R· V· Berthold; J, Og. C/iem·，1960; 25; 1916-ΠΟ] US-4,233,294 ， 1980, （Bayer AG); [11] WO 01/17976; WO 01/46156; WO 01/81335; WO 01/81338; WO 02/24665; WO 02/208200 (Actelion Pharmaceuticals Ltd); -33 - 1248436 (29) 發明說明績頁 實施方式 實例 以下之實例說明本發明。所有溫度皆標示為°C。 縮寫： CyHex 環己烷 DBU 1，8-二氮二環[5.4.0]十一 -7-婦（l，5-5) DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙基胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DMF 4-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞颯 Et〇 Ac 乙酸乙酯 Hex 己烷 HV 高真空條件 MCPBA 間·氯過氧苯甲酸 min 分鐘 rflx 回流 rt 室溫 THF 四氫呋喃 tR 滯留時間
以下化合物係根據上述圖1至4之程序所製備。所有化合 物以1 H -核磁共振（3 00MHz)及偶之13C-核磁共振（75MHz) (Varian Oxford, 300MHz ;相對於所用溶劑之化學位移以ppm 表示；重態：單重態、d =雙重態、t =三重態、m =多重 -34- 1248436 (30) I發明說明績頁~ 態）、液相質譜儀（Waters Micromass ;具 Alliance 2790 HT之 ESI 探針的ZMD平台；管柱：2X30毫米，Gromsil ODS4，3微米 ，：120A ;梯度：0-1 00%乙腈水溶液加上0.05%甲酸，6分鐘 :流速：0.45毫升/分鐘；tR以分鐘表示）或備有HP 1 100二 元幫浦及〇八〇，管柱：4.6乂50毫米，〇6\^1〇3丨111?八91^〇113,
5微米，120A ;梯度：5-95%乙腈水溶液加上0.04%三氟乙酸 ，l分鐘；流速：4.5毫升/分鐘之FinniganNavigator(液相質 譜儀”、薄層層析（Merk薄層層析板，碎膠60 F254)及溶點描 述其特色。 實例1 :
a)於0°C下，將於甲醇（50毫升）中之丙二酸二乙基2-(對-甲苯）酯（14.2公克）溶液慢慢地加至於甲醇（3 00毫升）之甲 烷鈉溶液（9.4公克）中。當完成添加之後立即加熱反應混 合物，並加入甲脒鹽酸鹽（5.4克）。於室溫下攪拌1 6小時 。減壓移除溶劑，並以2 N鹽酸（1 5 0毫升）處理殘留物。攪 拌懸浮液0.5小時。於0-5°C下，使用10 N氫氧化鈉溶液小 心地調整p Η值至4。收集沈澱物，以冷水、異丙醇及二乙 -35 - 1248436 發明說明續頁 (31) 醚洗滌，於65 °C下高真空乾燥，而得4,6-二羥基- 5-(對-曱 苯）-0密咬（11.2克）（或互變異構物）白色粉末。 b) 於室溫下，將Ν,Ν-二甲基苯胺（10毫升）添加至4,6-二羥 基_5-(對-甲苯嘧啶（5.1克）與P〇C13(75毫升）之混合物中。 於7 0 °C下攪拌反應混合物1 6小時。蒸餾移除多餘的P〇C13 及以冰··水混合物處理剩下的油狀物並以二乙醚萃取三次 。以1 N鹽酸酸化，之後再以濃鹽水洗滌加在一起的有機 萃取物，於硫酸鎂上乾燥並蒸發。剩餘的褐色油狀物自異 丙醇中結晶。收集淡黃色的晶體、以冷的異丙醇洗滌，並 高真空乾燥而得4,6-二氯-5-(對-甲苯）-嘧啶（4.1克）。 c) 將乙烷磺醯氯（24克）溶於THF (30毫升）中，冷卻至0°C 。用額外之漏斗將氫氧化銨溶液（2 5 %，4 0毫升）加入，於 室溫下攪拌1小時。減壓移除THF，以乙酸乙酯萃取剩下 的溶液。於硫酸鎂上乾燥加在一起的有機層，真空濃縮而 得乙烷磺醯胺油狀物（7 · 2克），其溶於甲醇（1 0 0毫升），之 後添加四級-丁氧化鉀（7.4克），攪拌3 0分鐘。將溶劑蒸發 ，並以二乙醚研製殘留物並Η V乾燥而得白色、易吸濕的 乙烷磺醯胺鉀鹽粉末（9 · 7克）。 4)將4,6-二氯-5-(對-甲苯）-嘧啶（7 17毫克）溶於0^480(5毫 升）中及添加乙烷磺醯胺鉀鹽（9 2 7毫克），並於室溫下連續 攪拌1 4小時。將溶液倒至冰/水之上，並以2 N HC1酸化至 pH 3-4。過濾留下沈澱物，並以水及二乙醚洗滌而得乙烷 磺酸（6-氯-5-對-曱苯-嘧啶-4-基）-醯胺之白色粉末（3 7 0毫 克）。LC-MS(液相層析質譜）：tR : 4.09，[M+H]+ : 312.10。 -36· 1248436 _ (32) 發明說明續頁 e )將乙烷磺酸（6 -氯-5 -對-甲苯-嘧啶-4 -基）-醯胺（3 6 3毫 克）添加至四級-丁氧化鉀溶液（4 2 7毫克）於二乙醇（7毫升） 的溶液中，並於100°C下攪拌7天。將反應混合物倒至冰/ 水之上，並以乙酸乙醋萃取。以矽膠（DCM/Me〇H = 9/l)層析 純化粗產物，而得乙烷磺酸[6 - ( 2 -羥基-乙氧基）-5 -對-甲苯 -嘧啶-4-基]-醯胺（3 10毫克）白色粉末。LC-MS : tR : 3.47， [M + H]+ : 33 8.1 3。 f)將乙烷磺酸[6 - ( 2 -羥基-乙氧基）-5 -對-甲苯-嘧啶-4-基]-醯胺（1 3 5毫克）溶解於THF ( 1 5毫升），並加入氫化鈉（8 0毫 克），之後於5 0 °C下攪拌1 5分鐘。然後添加2 -氯-5 -溴-嘧啶 (1 6 2毫克）並於7 0 °C下連續攪拌8小時。將反應混合物倒至 冰/水之上，以擰檬酸固體酸化並以乙酸乙酯萃取。於硫 酸鎂上乾燥加在一起的有機萃取物，並將溶劑蒸發。以平 板層析（乙酸乙酯/己烷=1 /2)純化粗產物，而得乙烷磺酸 {6-[2-(5->臭-喃淀-2-基乳）-乙氧基]-5-對-甲苯-口密咬-4-基}-驢 胺（68 毫克）。LC-MS : tR : 4.64，[M+H]+ : 496.19。 實例2 :
經由乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-對-甲苯-嘧啶- 4- -37- 1248436 (33) 發明說明續頁 j_ 基]-醯胺（8 4毫克）與2 -氯-5 -巯基-嘧啶（1 3 0毫克）反應，製 備根據實例1 f中所述之程序乙烷磺酸{6-[2-(5-甲基巯基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5 -對-甲苯-嘧啶-4 -基}-醯胺（73毫克） 。LC-MS ·· tR : 4.55，[M + H]+ : 462_24。 實例3 :
經由乙燒橫酸[6 - (2 -經基-乙氧基）-5 -對-甲苯-p密淀-4 -基]·醯胺（8 4毫克）與2 -磺醯胺基-5 -甲氧基-嘧啶（1 0 3毫克） 反應，製備根據實例If中所述之程序乙烷磺酸{6-[2-(5-甲 氧基密淀-2-基氧）-乙氧基]-5_對-甲苯密淀-4-基胺（65 毫克）。LC-MS ·· tR : 4.25，[M+H]+ : 446.35。 實例4 :
-38- 1248436 (34) 發明說明續頁 a) 將正丙烷磺醯氯（20.7克）溶於THF(40毫升）中並冷卻 至〇 °c。然後用額外之漏斗將氫氧化按溶液（2 5 % ’ 4 〇亳升） 加入，於室溫下攪拌1小時。減壓移除THF ’以乙酸乙酯 萃取剩下的溶液。於硫酸鍰上乾燥加在一起的有機萃出物 ，真空濃縮而得正丙烷磺醯胺油狀物（1〇·99克）’溶於甲醇 (100毫升），之後添加四級-丁氧化鉀（10·6克檀拌30分鐘 。將溶劑蒸發，並以二乙醚研製殘留物。過遽分離白色固 體ΗV乾燥而得白色、易吸濕的丙烷磺醯胺_鹽粉末（13.4 克）。 b) 將正丙烷磺醯胺鉀鹽（1 〇 1 6毫克）添加至4,6-二氯_ 5 -(對 -甲苯）-嘧啶（實例lb ; 7 1 7毫克）於DMSO(5毫升）之溶液中。 室溫下連續攪拌1 4小時。將溶液倒至冰/水之上，並以2 N HC1酸化至pH 3-4。過濾留下沈澱物，並以水及二乙醚洗滌 而得正丙烷磺酸（6 -氯-5 -對-甲苯-嘧啶-4 -基）-醯胺之白色 粉末（765 克）。LC-MS : tR : 4.44，[M+H]+ ·· 326.13。 c )將正丙烷磺酸（6 -氯-5 -對-甲苯-嘧啶-4 -基）-醯胺（4 8 9 毫克）添加至四級-丁氧化鉀溶液（9 0 0毫克）於二乙醇（1 0毫 升）的溶液中。於1 〇〇°C下攪拌7天。將反應混合物倒至冰/ 水之上，並以乙酸乙g旨萃取。以矽膠（DCM/MeOH=9/l)層析 純化粗產物，而得正丙烷磺酸[6彳2-羥基-乙氧基）-5-對-甲苯-嘧啶-4-基]-醯胺（390毫克）白色粉末。LC-MS: tR: 3_76 ，[M+H]+ : 352.13。 d)將正丙虎續酸[6-(2-#呈基-乙氧基）-5-對-甲苯-p密症- 4-基]胺（115毫克）溶於thf(15毫升）中。添加氫化鈉（60 -39- 1248436 發明說明續頁 (35) 毫克），之後於5 0 °C下攪拌1 5分鐘。然後添加2 -氯-5 -溴-嘧啶（1 3 5毫克），並於7 5 °C下攪拌8小時。將反應混合物倒 至冰水之上，以擰檬酸固體酸化並以乙酸乙酯萃取。於硫 酸鎂上乾燥加在一起的有機萃取物、過濾並將溶劑蒸發。 以平板層析（二乙醚）純化粗產物，而得正丙烷磺酸 {6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-對-甲苯-嘧啶-4-基卜醯 胺（65 毫克）白色粉末。LC-MS ·· tR : 4·91，[M+H]+ : 5 10.13。 實例5 :
將正丙燒橫酸[6-(2-經基-乙氧基）-5-對-甲苯密咬- 4-基]-醯胺（88毫克）溶於THF(10毫升）中，加入氫化鈉（4 6毫 Φ 克），之後於5 0 °C下攪拌1 5分鐘。然後添加2 -氯-5 -甲基巯 基-p密咬（8 8毫克），並於7 5 °C下持續攪拌8小時。將反應混 合物倒至冰水之上，以檸檬酸固體酸化並以乙酸乙酯萃取 。於硫酸鎂上乾燥加在一起的有機萃取物並將溶劑蒸發。 自甲醇中再結晶粗產物，而得丙烷-1-磺酸{6-[2-(5-曱基II 基-嘧啶-2 -基氧）-乙氧基]-5 -對-甲苯-嘧啶-4 -基}-醯胺（6 4 毫克）白色粉末。LC-MS : tR ·· 4.82，[M+H]+ ·· 476·29。 -40 - 1248436 發明說明續頁 (36) 實例6 :
將正丙烷磺酸[6 - ( 2 -羥基-乙氧基）-5 -對-甲苯-嘧啶-4 -基]-醯胺（115.5毫克）溶於THF(10毫升）中，力口入氫化鈉（60 毫克），之後於5 0 °C下攪拌1 5分鐘。然後添加2 -甲烷磺醯 -5 -甲氧基-嘧啶（1 3 8毫克），於7 5 °C下持續攪拌8小時。將 反應混合物倒至冰水之上，以檸檬酸固體酸化並以乙酸乙 酉旨萃取。於硫酸鎂上乾燥加在一起的有機層並將溶劑蒸發 。以平板層析（二乙醚）純化粗產物，而得丙燒-1 續酸 {6_[2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-對-甲苯-嘧啶-4-基卜醯 胺（61 毫克）白色粉末。LC-MS : tR : 4.51，[M+H]+ : 460.27。 實例7 :
-41 - 1248436 發明說明續頁 (37) a)將乙烷磺醯胺鉀鹽（1.62克）力π至於DMS0(5毫升）中之 4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基H2,2’]雙嘧啶基（如[6]及[11]中 敘述所製備）（1.74克）溶液。室溫下持續攪拌1 0天。將反應 混合物倒至冰/水之上並以2N HC1酸化。過濾留下沈澱物， 並以水洗滌，Η V乾燥而得乙烷磺酸[6 -氯-5 - ( 2 -甲氧基-苯 氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4 -基]-醯胺之白色粉末（1.75克）。 LC-MS : : 3.77，[Μ+Η]+ : 422.15。 b )將1，2 -二甲氧乙烷（5毫升）及乙烷磺酸[6 -氯-5 - (2 -甲 氧基-苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（420毫克）加至於 乙二醇（5毫升）中之四級丁氧化鉀（366.5毫克）溶液中。加 熱反應混合物至85°C 7天、真空濃縮、倒至水上、以2N HC1 酸化，並以乙酸乙醋萃取。於硫酸鍰上乾燥加在一起的有 機萃取物並真空濃縮。以二乙醚洗滌沈澱產物、過濾，並 HV乾燥而得乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-曱氧基-苯 氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（400毫克）。LC-MS : tR : 3.45 ，[M+H]+ : 448.24。 c)乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-[2,2’] 雙嘧啶基-4-基]-醯胺（89毫克）溶於THF(10毫升）中。將氫 化鈉（6 0毫克）及2 -氯-5 -溴-嘧啶（1 0 0毫克）加入、於7 5 °C下 加熱4 8小時，然後倒至水上，以檸檬酸固體酸化並過濾留 下沈澱物。自甲醇中結晶純化粗產物，而得乙烷磺酸 [6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧基）-[2,2’] 雙定基-4-基]-Si胺（54毫克）白色粉末。LC-MS: tR :4.23 ，[M+H]+ : 605.90 ° -42- 1248436 發明說明績頁 (38) 實例8 :
a) 將正丙烷磺醯胺鉀鹽（1.77克）力π至於DMS0(5毫升）中 之4,6-二氯-5-(2-曱氧基-苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶基（如[6]及[11] 中敘述所製備）（1.74克）溶液。室溫下持續攪拌10天。將反 應混合物倒至冰/水之上並以2N HC1酸化。過濾留下沈澱物 ，並以水洗滌，Η V乾燥而得正丙烷磺酸[6 -氯-5 - (2 -甲氧 基-苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺之白色粉末（2_17克） 。LC-MS : tR : 4.14，[Μ+Η]+ : 434.13。 b) 將1,2-二甲氧乙烷（5毫升）及正丙烷磺酸[6-氯- 5-(2-乙 氧基-苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（420毫克）加至於 乙二醇（5毫升）中之四級丁氧化鉀（ 366.5毫克）溶液。加熱 反應混合物至85°C 7天、真空濃縮、倒至水上、以2N HC1 酸化，並以乙酸乙醋萃取。於硫酸鎮上乾燥加在一起的有 機萃取物並真空濃縮。以二乙醚洗務沈殿產物、過滤，並 HV乾燥而得正丙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（401毫克）。LC-MS: tR: 3.67 ^ [M + H]+ : 462.26。 -43 - 1248436 (39) 發明說明績頁 c )將正丙烷磺酸[6 - ( 2 -羥基-乙氧基）-5 - ( 2 -甲氧基-苯氧 基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（92毫克）溶於THF(10毫升） 中。將氫化鋼（60毫克）及2 -氯-5-溴-p密咬（85毫克）加入、 於7 5 °C下加熱1 6小時，然後倒黾水上，以檸檬酸固體酸化 並過濾留下沈澱物。自甲醇中結晶純化粗產物，而得正丙 烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧 基H2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（54毫克）白色粉末。LC-MS : tR : 4.44，[M+H]+ : 619.77。
\〇
將正丙烷磺酸[6 - ( 2 -羥基-乙氧基）-5 - ( 2 -甲氧基-苯氧 鲁 基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（92毫克）溶於THF(6毫升）中 。將氫化鋼（40毫克）及2 -氯-5-甲基窥基密咬（71毫克）加 入並於7 5 °C下加熱6小時，然後倒至水上，以擰檬酸固體 酸化並過濾留下沈澱物。自甲醇中結晶純化粗產物，而得 正丙烷磺酸[6-[2-(5-甲基巯基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲 氧基-苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（61毫克）白色粉末 。LC-MS : tR : 4.37，[M+H]+ : 586.19。 -44- 1248436 _ (40) I發明說明續頁 實例1 0 :
將正丙烷磺酸[6 - ( 2 -羥基-乙氧基）-5 - ( 2 -甲氧基-苯氧鲁 基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（92毫克）溶於THF(6毫升）中 。將氫化鈉（40毫克）及2 -氯-5-曱氧基-嘧啶（92毫克）加入 並加熱至75°C 6小時，然後倒至水上，以檸檬酸固體酸化 並過濾留下沈澱物。自曱醇中結晶純化粗產物，而得正丙 烷磺酸[6-[2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯 氧基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（61毫克）白色粉末。LC-MS :tR : 4.10，[M+H]+ : 570.22。 實例1 1 :
-45 - 1248436 (41) 發明說明績頁 將乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-[2,2’] 雙嘧啶基-4-基]-醯胺（89毫克）溶於THF (6毫升）中。將氫化 鈉（4 0毫克）及2 -氯-5 -甲基巯基-嘧啶（7 1毫克）加入並加熱 至75°C 48小時，然後倒至水上，以擰檬酸固體酸化並過 濾留下沈澱物。自甲醇中結晶純化粗產物，而得乙烷磺酸 [6-[2-(5-甲基巯基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯氧 基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（58毫克）白色粉末。LC-MS : tR : 4·15，[M + H]+ : 572.19。
實例1 2 :
〇 N
將乙烷磺酸[6-(2-羥基-乙氧基）-5-(2-甲氧基-苯氧基）-[2,2’] φ 雙嘧啶基-4-基]-醯胺（89毫克）溶於THF(6毫升）中。將氫化 鈉（40毫克）及2 -氯-5-甲氧基-嘧啶（92毫克）加入並加熱至 75〇C 46小時，然後倒至水上，以檸檬酸固體酸化並過濾 留下沈澱物。自甲醇中結晶純化粗產物，而得乙烷磺酸 [6-[2-(5-甲氧基·★淀-2 -基氧）-乙氧基]-5-(2-曱氧1基-苯氧 基）-[2,2’]雙嘧啶基-4-基]-醯胺（61毫克）白色粉末。LC-MS : tR : 3·87，[M + H]+ : 554.02。 根據實例1至1 2及文獻[5 ]、[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]及[11 ]所述之 -46 - 1248436 ^42) 發明說明續頁 程序，可製備述於下表中實例1 3至1 6之化合物。 實例1 3 :
於實例1 4至8 4中，滯流時間t R以分鐘表示及分子量以 LC-MS分析之[M+H] +表示。以Waters Micromass液相質譜儀進 行標準測量。實例5 7中則使用Navigator液相質譜儀系統（見於 第3 1頁）。 -47 - 1248436 (43) 發明說明績頁 實例1 4 - 8 4
侧Nr R1: R4: Q LC-MS 14 H3o… Cr Βγ…-· tR: 4.05 [M+H]+: 592.09 15 H3c …- Cr h3c〇…- tR: 4,11 [M+H]+: 542.21 16 H3c …- Or H3CS— tR: 4.34 [M+H]+: 558.20 17 H3c …- Η，， Βγ…-- tR: 4.29 [M+H]+: 514.09 18 H3o… Η，〆 H3CO- — tR: 4.08 [M+H]+: 464.16 19 H3c …- hr〆 h3cs---- tR: 4.43 [M+H]+: 480.07 20 H3c …- Η，， H3CO2S---- tp*. 3.83 [M+H]+: 512.00 25 /XX… Cr Br…-- tR: 4.83 [M+H]+: 634.12 26 /\x…-· Cr H3CO—- tR: 4.47 [M+H]+: 584.38 27 /XX…·· Cr H3CS— tR: 4.75 [M+H]+: 600.24 32 XX…·· Η，， Br… tR: 4.69 [M+H]+: 541.99 33 X/…·· H3C〇…- tR: 4.52 [M+H]+: 492.11 34 \x…— Η，〆 h3cs-- tR: 4.86 [M+H]+: 508.12 35 XX—· H3CO2S--- tR: 4.31 [M+H]+: 540.14 -48- 1248436 (44)
發明說明續頁 侧Nr R1: R4: Q LC-MS 21 H3c …- H-* Β「… tR: 4.70 [M+H]+: 548.03 22 H3o… h3c〇…- tR: 4.28 [M+H]+: 498.23 23 H3c …- H-** h3cs— tR: 4.62 [M+H]+: 514.17 24 H3C-… h3co2s— tR: 4.06 [M+H]+: 546.27 36 \x…·· Br…·· tR: 5.09 [M+H]+: 576.20 37 V—· h3c〇…- tR: 4.69 [M+H]+: 526.29 38 V… H-** h3cs …- tR: 5.01 [M+H]+: 542.23 39 XX—· Η *** h3c〇2s-… tR: 4.49 [M+H]+: 574.24 43 /…-， Η-·， Br…- tR: 4.86 [M+H]+: 562.06 44 /… Η·，’ H3C〇-- tR: 4.45 [M+H]+: 512.21 45 /… Η，， h3cs— tR: 4.78 [M+H]+: 528.20 -49- 1248436 聲明說明績頁 (45)
制Nr R1: R4: Q LC-MS 28 /XX—- H，. Br… tR： 5.17 [M+H]+: 554.14 29 /XX…-· Η'-* H3C〇…- tR: 4.79 [M+H]+: 506.30 30 /XX…·· H3CS— tR: 5.11 [M+H]+: 522.27 31 H，·- H3C02S---- tR: 4.54 [M+H]+: 554.43 侧Nr R1: R4: Q LC-MS 40 /…— Η，， Br… tR： 4.59 [M+H]+: 527.11 41 /…·· Η·，’ h3c〇…- tR: 4.22 [M+H]+: 478.10 42 ./ …·· Η··， h3cs--- tR: 4.61 [M+H]+: 494.17
-50- 1248436 (46)
發明說明績頁 侧Nr R1: R4: A Q LC-MS 50 H3C-… Η，， h3c …- Br…-- tR: 4.44 [M+H]+: 496.01 51 H3o… hr， H3o… H3C〇…- tR: 4.36 [M+H]+: 446.20 52 H3c …- h3o… h3cs— tR：4.71 [M+H]+: 462.11 -51 - 1248436 (47)
餐明說明績頁 侧Nr R1: R4: A Q LC-MS 47 H3C-… H--， H3C-… Br…— tR： 4.42 [M+H]+: 481.95 48 H3o… Η··， H3c …- H3C〇…- tR: 4.21 [M+H]+: 432.17 49 H3c …- Η·，· H3C-… h3cs— tR: 4.59 [M+H]+: 448.14 53 H3c …- Η--* Br … Br… tR: 4.64 [M+H]+: 545.79 54 h3c-… H.·， B「…-- H3C〇…- tR: 4.35 [M+H]+: 497.86 55 h3c---- Br…— h3cs— tR： 4.70 [M+H]+: 513.72 56 h3c-… Br…… h3co2s— tR：4-16 [M+H]+: 545.93 57 H3c---- Br…-- [>…-. tR: 1.07 [M+H]+: 507.94 58 /…·· Br…-- Br…-- tR: 4.91 [M+H]+: 559.80 59 /… Br…-- H3C〇…- tR: 4.53 [M+H]+: 511.95 60 /…-· Η，， Br…- H3CS---- tR: 4.87 [M+H]+: 527.92 61 /…·- Br…-- H3C02S---- tR：4.31 [M+H]+: 559.86 62 /…-· h3c-… Br…-- tR: 5.65 [M+H]+: 534.14 63 ： /… h3c …- H3C〇…- tR: 5.23 [M+H]+: 486.31 -52- 1248436 (48) I發明說明續頁
侧Nr R1: R4: A Q LC-MS 64 /…- H3o… h3cs-… tR: 5.57 [M+H]+: 502.34 65 /…- H3o… h3co2s— tp! 4.90 [M+H]+: 534.44 66 /… Cl---- Br- — tR: 4.93 [M+H]+: 515.96 67 /…" Η，〆 Cl…-- H3C〇…· tR: 4.48 [M+H]+: 466.15 68 /… Cl…-- h3cs— tR: 4.85 [M+H]+: 482.14 69 /… H-** Cl…-- h3co2s— tR: 4.26 [M+H]+: 514.21 70 XX …·· Η-** B「…-- Br…- tR: 5.21 [M+H]+: 573.86 71 V… B h3c〇…- tR: 4.80 [M+H]+: 525.99 72 VX…·· Br …-- h3cs— tR： 5.12 [M+Hf: 541.92 73 —· hr， Br…-- h3co2s--- tR: 4.55 [M+Hf: 573.97 74 Η-** h3o… Br…— tR: 6.11 [M+H]+: 524.06 75 XXX….· h3o… H3C〇…- tR: 4.94 [M+H]+: 474.23 76 …·· hr， h3c …- h3cs— tR: 5.28 [M+H]+: 490.31
-53 - 1248436 (49) °W°
發明說明績頁
Q 侧Nr R1: R4: A Q LC-MS 77 /V…·· ▽/ H3c …- Br…-- tR: 6.09 [M+H]+: 564.18 78 /V…· ▽，· H3c …- H3C〇…- tR: 5.69 [M+H]+: 514.39 79 h3c …- h3cs— tR: 6.01 [M+H]+: 530.34 80 /χ/— ▽.···· h3c …- H3C02S— tp^*. 5.36 [M+H]+: 562.30 81 …-· H-- Br…- Br…·· tR: 5.48 [M+H]+: 588.13 82 /\x…·· Br…-- h3c〇…- tR: 5.06 [M+H]+: 539.28 83 /XX— H-** Br…-- h3cs— tp! 5.38 [M+H]+: 556.11 84 /XX— H-·* Br-…- h3co2s---- tR: 4.82 [M+H]+: 587.41 -54- 1248436 (50) 實例85 :
發明說明績頁
55- 1248436 發明說明績頁 (51) 實例86 :
R1: R4: A Q h3o… H--- Br…— /…— / 'V H3〇… ci-—- / ci----- H3〇… / / cNr B「…-- H3C〇…-H3CS— H…-
56 1248436 r____ 發明說明續頁 (52) -：—— 實例87 :
-57-

Claims (1)

124獅 137487號專利申請案 中文f請專利範圍替換本(94年8月） (Ύϋ (A 幕、申請專利範圍 1. 一種通式I之化合物 又
N R4
通式I R3
其中 R1表（Ci-CJ烷基； R2表視情況被選自以下所組成之群之取代基取代一次 之嘧啶基：自素原子、（Κ4)烷基、（Ci-CJ烷氧基、 (Κ4)烷硫基、（C!-C4)烷磺醯基及環丙基； R3表視情況被取代一次或兩次之苯基，取代基係獨立選 自以下所組成之群：鹵素原子、（Ci-CJ烷基及（C〗-C4) 烷氧基； R4表氫、含有1至4個氮原子的六員芳香環、或（C3-C7) 環烷基； X表氧或化學键； Y表氧； Z表氧； η表選自2、3及4之整數； 或純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像 82690-940810.doc 1248436 立體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、 非鏡像立體異構物之外消旋物、内消旋形式的混合物或 其醫藥上可接受之鹽類。 2. —種式II之化合物：
式II 其中 R1表乙基、丙基、異丙基、丁基； R2表視情況被選自以下所組成之群之取代基取代一次 之嘧啶基··鹵素原子、（Κ4)烷基、（CrCO烷氧基、 (C^Cd烷硫基、（Ci-CJ烷磺醯基及環丙基； 及R3、R4及η如以上通式I中所定義；或純光學鏡像物或 非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立體異構物之混合 物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡像立體異構物 之外消旋物、内消旋形式的混合物或其醫藥上可接受之 鹽類。 3. —種式III之化合物 82690-940810.doc 1248436
式III 其中 R i表乙基、丙基、異丙基、丁基， R2表視情況被選自以下所組成之群之取代基取代一次 之嘧啶基··卣素原子、（Κ4)烷基、d-CO烷氧基、 (Κ4)烷硫基、（Ci-CJ烷磺醯基及環丙基； R4表氫、含有1至4個氮原子的六員芳香環或（C3-C7)環烷 基； 及R3如以上通式I中所定義；或純光學鏡像物或非鏡像 立體異構物、鏡像物或非鏡像立體異構物之混合物、非 鏡像立體異構物之外消旋物、非鏡像立體異構物之外消 旋物、内消旋形式的混合物或其醫藥上可接受之鹽類。 4. 一種式IV之化合物： R1’ 'NH
〇、R2 82690-940810.doc
1248436 其中 R1表乙基、丙基、異丙基、丁基； R2表視情況被選自 以下所組成之群之 取代基取代 次 之喃啶基：_素原子、（Cl-c4)烷基 (C 1 - C 4 )燒硫基、（C i _ C 4 )燒橫酸基及 R4表氫、含有1至4個氮原子的六員芳 基； 、（(VC4)烷氧基' 環丙基； 香環或（C 3 - C 7)環烷 或純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像 立體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、 非鏡像立體異構物之外消旋物、内消旋形式的混合物或 其醫藥上可接受之鹽類。 5. —種式V之化合物： R1 父 NH R4
式V (CH2)n 其中 R1、R2、R3及R4及Y、Z及η如以上通式【中所定義. 光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像立^ 異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、非在支 像立體異構物之外消旋物、内消旋形式的混合物或其醫 82690-940810.doc 1248436 藥上可接受之鹽類。 6. —種式VI之化合物：
式VI 其中 R1表乙基、丙基、丁基； R2表視情況被選自以下所組成之群之取代基取代一次 之嘧啶基：鹵素原子、（C^-Cd烷基、（C^Cd烷氧基、 (Κ4)烷硫基、（Ci-CJ烷磺醯基及環丙基； R4表氫、含有1至4個氮原子的六員芳香環或（C3-C7)環烷 基； A表氫、甲基、乙基、氯、溴； 及η表2、3之整數； 或純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像 立體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、 非鏡像立體異構物之外消旋物、内消旋形式的混合物或 其醫藥上可接受之鹽類。 7. —種式VII之化合物： 82690-940810.doc
1248436
其中 R1表乙基、丙基、丁基； R2表視情況被選自以下所組成之群之取代基取代一次 之嘧啶基：自素原子、（C^Cd烷基、（C^Cd烷氧基、 (Ci-CJ烷硫基、（Ci-CJ烷磺醯基及環丙基； A表甲基、氯、溪； 或純光學鏡像物或非鏡像立體異構物、鏡像物或非鏡像 立體異構物之混合物、非鏡像立體異構物之外消旋物、 非鏡像立體異構物之外消旋物、内消旋形式的混合物或 其醫藥上可接受之鹽類。 8.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其係 乙fe石買{6-[2-(5->臭-。密淀-2-基氧）-乙乳基]-5-對-甲 苯-P密淀-4-基}-酸胺、 正丙烷磺酸{6·[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-對-甲苯-ρ密遠-4-基}-疏胺、 乙fe石買fe [6-[2-(5-〉臭-口密淀-2·基氧）-乙乳基]-5-(4-氣-苯 基）-喊淀-4 -基]-S&胺、 正丙燒石頁fee [ 6-[2-(5- >臭-口由淀-2-基氧）-乙氧基]-5-(4 -氯 -苯基）-哺淀-4 -基]-酿胺、 82690-940810.doc
1248436 乙烷磺酸{5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧 基]•喊淀-4-基}-酸胺、 正丙烷磺酸{5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙 氧基]-喃淀-4 -基}_醯胺、 乙fe石買[6-[2-(5->臭-17密淀-2-基乳）-乙氧基]-5-(2-甲氧基· 苯氧基）-[2,2’]雙嘧啶-4-基]-醯胺、
正丙燒續酸[6-[2-(5 -溴密淀-2-基氧）-乙氧基]-5-(2•甲氧 基-苯氧基）-[2,2f]雙嘧啶-4-基]-醯胺、 乙烷磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2·基氧）-乙氧基]-5-(2-甲氧 基-苯氧基）-續淀-4-基]-酿胺、 正丙烷磺酸[6·[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-5-(2-甲 氧基-苯氧基）-喊淀-4-基]-酸胺、 N-[6-[2-(5->臭-。密淀-2-基氧》)-乙氧基]-5-對-甲苯-口密淀-4-基]-甲烷磺醯胺、
乙fe石買[5-(2-乱-5-甲氧i基-冬乳基）·6-[2-(5 -甲基绞基-口密違-2-基氧）-乙氧基]密淀-4-基]-醯胺、 丁烷-1-磺酸[5-(3-甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-甲基巯基-嘧 啶-2-基氧）-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺、 乙烷磺酸[5-(4-溴-苯基）-6·[2-(5-甲基巯基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-ρ密淀-4-基]-酿胺、 丙烷-1-磺酸[5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基）-6-[2-(5-甲基 •基·淀-2 -基氧）-乙氧基]-A淀-4 -基]-酿胺， 及其醫藥上可接受之鹽類。 9.根據申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其係 82690-940810.doc -7-
1248436 N-[5-(4 -溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]- 嘧啶-4-基]-甲烷磺醯胺、 乙fe橫酸[5-(4->臭-本基）-6-[2-(5->臭-口密淀-2-基氧）-乙氧 基]-哺淀-4-基]-fit胺、 丙烷-1-磺酸[5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺、
丙 -1 ·石黃 fee [ 6 - [ 2 - ( 5 _ >臭-淀-2 -基氧i )-乙氧i 基]-5 - (2 _ 甲氧基-苯氧基）-嘧啶-4-基]-醯胺、 乙烷磺酸[6-(2-(5 -甲基豉基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基）-5-對-甲苯-嘧啶-4-基]-醯胺、 丙烷-1-磺酸[5-(4-溴-苯基）-6-[2-(5-甲基巯基-嘧啶-2-基氧）-乙氧基]-嘧啶-4-基]-醯胺、 乙烷磺酸[6-[2-(5 -溴-嘧啶-2 -基氧）-乙氧基]-5-(2-氯 •5-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-4-基]-醯胺、
丙烷-1-磺酸[6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧）-乙氧基）-5-(2-氯-5-甲氧基-苯氧基）-嘧啶-4-基]·醯胺； 及其醫藥上可接受之鹽類。 10. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係作 為治療與内皮素相關之病症的藥物。 11. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係作 為治療與内皮素相關之循環病症的藥物。 12. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係作 為治療與内皮素相關之發炎病症的藥物。 13. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係作 82690-940810.doc
1248436 為治療與内皮素相關之增生病症的藥物。 14. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係作 為治療高血壓、冠狀動脈疾病、心臟功能不足、腎及心 肌局部缺血、腎衰竭、大腦局部缺血、癡呆、偏頭疼、 蛛網膜下出血、雷諾氏症、門靜脈高血壓、肺性高血壓 、動脈硬化、預防氣囊或支架的血管形成術後之血管再 狹窄、發炎、肺部纖維化、結缔組織疾病、胃及十二指 腸潰瘍、手指/趾潰爛（digital ulcer)、癌症、前列腺肥大 、勃起障礙、聽力喪失、黑内障、慢性支氣管炎、氣喘 、革藍氏陰性菌敗血症、休克、鐮刀型血球貧血症、血 管球性腎炎、腎痛、青光眼、心血管手術或器官移植後 之併發症及環孢靈（cyclosporin)併發症、治療及預防糖尿 病的併發症。 15. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係與 内皮素相關病症的藥物，及混合ETA及ETB阻斷治療之 需求。 16. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係與 内皮素相關病症的藥物，及選擇ETA阻斷治療之需求。 17. 根據申請專利範圍第1至7項中之任一項化合物，其係與 内皮素相關病症的藥物，及選擇ETB阻斷治療之需求。 18. —種根據申請專利範圍第1至9項中之任一項一或多種 化合物作為活性成分之用途，以供製造治療與内皮素相 關病症的醫藥組合物。 19. 一種根據申請專利範圍第1至9項中之任一項一或多種 82690-940810.doc 1248436 化合物作為活性成分之用途，以供製造治療與内皮素相 關循環病症的醫藥組合物。 20. —種根據申請專利範圍第1至9項中之任一項一或多種 化合物作為活性成分之用途，以供製造治療與内皮素相 關發炎病症的醫藥組合物。 21. —種根據申請專利範圍第1至9項中之任一項一或多種 化合物作為活性成分之用途，以供製造治療與内皮素相 關增生病症的醫藥組合物。 22. —種根據申請專利範圍第1至9項中之任一項一或多種 化合物作為活性成分之用途，以供製造治療高血壓、冠 狀動脈疾病、心臟功能不足、腎及心肌局部缺血、腎衰 竭、大腦局部缺血、癡呆、偏頭疼、蛛網膜下出血、雷 諾氏症、門靜脈高血壓、肺性高血壓、動脈硬化、預防 氣囊或支架的血管形成術後之血管再狹窄、發炎、肺部 纖維化、結缔組織疾病、胃及十二指腸潰瘍、手指/趾 潰爛、癌症、黑色素瘤、前列腺癌、勃起障礙、聽力喪 失、黑内障、慢性支氣管炎、氣喘、革藍氏陰性菌敗血 症、休克、鐮刀型血球貧血症、血管球性腎炎、腎痛、 青光眼、治療及預防糖尿病的併發症、心血管手術或器 官移植後之併發症及環孢靈（cyclosporin)併發症的醫藥 組合物。 23. —種根據申請專利範圍第1至9項中之任一項一或多種 化合物加上一或多種的具療效的物質作為活性成分之 用途，以供製造治療高血壓、冠狀動脈疾病、心臟功能 82690-940810.doc -10-
1248436 不足、腎及心肌局部缺血、腎衰竭、大腦局部缺血、癡 呆、偏頭疼、蛛網膜下出血、雷諾氏症、門靜脈高血壓 、肺性高血壓、動脈硬化、預防氣囊或支架的血管形成 術後之血管再狹窄、發炎、肺部纖維化、結缔組織疾病 、胃及十二指腸潰瘍、手指/趾潰爛、癌症、黑色素瘤 、前列腺癌、勃起障礙、聽力喪失、黑内障、慢性支氣 管炎、氣喘、革藍氏陰性菌敗血症、休克、鐮刀型血球 貧血症、血管球性腎炎、腎痛、青光眼、治療及預防糖 尿病的併發症、心血管手術或器官移植後之併發症及環 孢靈（cyclosporin)併發症。 24. —種製造治療與内皮素相關病症的醫藥組合物的方法 ，其包含一或多種如申請專利範圍第1至9項中之任一項 化合物作為活性成份，該方法包括將一或多種活性成分 與本身所知醫藥上可接受的賦形劑混合。 82690-940810.doc -11 -
TW091137487A 2002-01-02 2002-12-26 Novel alkansulfonamides TWI248436B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP0200002 2002-01-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200404063A TW200404063A (en) 2004-03-16
TWI248436B true TWI248436B (en) 2006-02-01

Family

ID=8164767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091137487A TWI248436B (en) 2002-01-02 2002-12-26 Novel alkansulfonamides

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7323465B2 (zh)
JP (1) JP4769418B2 (zh)
KR (1) KR100940432B1 (zh)
CN (1) CN100537546C (zh)
AR (1) AR037943A1 (zh)
AT (1) ATE381545T1 (zh)
AU (1) AU2002361033B8 (zh)
BR (1) BR0215424A (zh)
CA (1) CA2471220C (zh)
DE (1) DE60224223T2 (zh)
ES (1) ES2297040T3 (zh)
HU (1) HUP0500082A2 (zh)
IL (2) IL162534A0 (zh)
MX (1) MXPA04006457A (zh)
MY (1) MY138502A (zh)
NO (1) NO327220B1 (zh)
NZ (1) NZ533693A (zh)
TW (1) TWI248436B (zh)
WO (1) WO2003055863A1 (zh)
ZA (1) ZA200404927B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100035865A1 (en) * 2007-04-03 2010-02-11 Pfizer Inc Sulfonamides and Pharmaceutical Compositions Thereof
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
AR077999A1 (es) * 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
EP2907811A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for manufacturing pyrimidine sulfamide derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3013752B2 (ja) * 1995-05-16 2000-02-28 田辺製薬株式会社 スルホンアミド誘導体
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
WO1997022595A1 (fr) * 1995-12-20 1997-06-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives arylethenesulfonamide et composition de medicaments renfermant ces derives
JP4125787B2 (ja) * 1996-07-23 2008-07-30 塩野義製薬株式会社 新規ピリミジン化合物および医薬組成物
JP3116347B2 (ja) * 1996-11-13 2000-12-11 田辺製薬株式会社 医薬組成物
AU8035698A (en) * 1997-06-19 1999-01-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted lower alkanesulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing the same
CA2361402C (en) * 1999-09-03 2009-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bis-sulfonamides
GB0023074D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Pfizer Ltd Pyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
CA2471220A1 (en) 2003-07-10
JP2005513155A (ja) 2005-05-12
ATE381545T1 (de) 2008-01-15
BR0215424A (pt) 2004-12-14
US20050085639A1 (en) 2005-04-21
AR037943A1 (es) 2004-12-22
CA2471220C (en) 2010-11-16
CN100537546C (zh) 2009-09-09
HUP0500082A2 (hu) 2005-04-28
DE60224223D1 (de) 2008-01-31
MXPA04006457A (es) 2004-10-04
NO20043215L (no) 2004-07-29
ES2297040T3 (es) 2008-05-01
MY138502A (en) 2009-06-30
CN1612864A (zh) 2005-05-04
AU2002361033A1 (en) 2003-07-15
DE60224223T2 (de) 2008-12-04
KR100940432B1 (ko) 2010-02-10
TW200404063A (en) 2004-03-16
AU2002361033B8 (en) 2009-01-29
KR20040073525A (ko) 2004-08-19
NZ533693A (en) 2007-02-23
AU2002361033B2 (en) 2008-11-20
IL162534A (en) 2011-07-31
US7323465B2 (en) 2008-01-29
WO2003055863A1 (en) 2003-07-10
IL162534A0 (en) 2005-11-20
NO327220B1 (no) 2009-05-18
JP4769418B2 (ja) 2011-09-07
ZA200404927B (en) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4245130B2 (ja) 新規なスルファミド類
EP1137642B1 (en) Bis-sulfonamides
JP4769460B2 (ja) 新規スルファミド類
ES2362103T3 (es) Sulfamidas como antagonistas del receptor de endotelina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
US7091201B2 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
TWI289553B (en) 64 200601 A I VHTW Novel aryl-ethene-sulfonamides
TWI248436B (en) Novel alkansulfonamides
JP2002012587A (ja) 芳香族含窒素六員環化合物
TWI303245B (en) Novel sulfamides
TWI298323B (en) Arylalkane-sulfonamides for treating disorders associated with a role of endothelin and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1322624B1 (en) Arylalkane-sulfonamides having endothelin-antagonist activity
EP1465875B1 (en) Novel alkansulfonamides as endothelin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees