CN105142635B - 有用于治疗疾病的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了杂环化合物，其为溶血磷脂酸受体配体，有用于治疗溶血磷脂酸受体依赖型疾病和病症，这些疾病和病症包括但不限于涉及纤维化的疾病，例如心脏、肾脏、肝脏和肺的纤维化，以及硬皮病；炎症疾病例如糖尿病肾病和炎症性肠病；眼科疾病例如涉及视网膜变性的疾病；神经疾病例如皮肤瘙痒以及疼痛。这些化合物的非限制性实例包括(RS)‑3‑环丙基‑2‑{4‑[3‑甲基‑4‑((R)‑1‑苯基‑乙氧基羰基氨基)‑异噁唑‑5‑基]‑苄氧基}‑丙酸和(R)‑1‑(4’‑{5‑[1‑(2‑氯‑苯基)‑乙氧基羰基氨基]‑4‑氟‑吡唑‑1‑基}‑2‑氟‑联苯基‑4‑基)‑环丙烷甲酸。

Description

有用于治疗疾病的杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求保护2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/801,426、2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/801,231，以及2013年5月24日提交的美国临时专利申请序列号61/827,409的权益，申请的全部内容通过引用结合在此。
政府利益的声明
本发明部分地是在政府支持下由国立卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的拨款DK092005和CA174019下进行的。美国政府在本发明中具有一定权利。
技术领域
本发明涉及具有药理活性的化合物，涉及用于制备此类化合物的方法，涉及包括它们的药用组合物，以及涉及它们在对其有需要的受试者中治疗和预防疾病的用途，具体地而言用于人类和动物医生治疗疼痛、皮肤瘙痒、癌症、炎症和纤维化疾病。
背景技术
溶血磷脂影响基本的细胞功能，该基本的细胞功能包括增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵染、和形态发生。功能异常影响许多导致疾病的生物过程，这些疾病包括但不限于纤维化疾病、炎症、癌症和外周神经损伤。溶血磷脂酸(LPA)是一种溶血磷脂，该溶血磷脂已经显示了以自分泌和旁分泌的方式通过特异的G蛋白偶联受体(GPCRs)发挥作用。LPA受体拮抗剂可用于治疗其中LPA起到一定作用的疾病、障碍或病症。
与溶血磷脂酸受体[LPARs]相互作用通过那些受体以降低信号转导(即，通过竞争抑制或非竞争抑制，或作为反相激动剂)的药剂减少在此所述疾病的表现。疾病和病症的病因、进展或持久性完全受或部分受通过溶血磷脂酸受体亚型1(LPA1R)的信号传导的影响，这种疾病和病症被认为是LPA依赖型的。针对于治疗在此所述的LPA依赖型的那些以及其他病症和疾病，需要具有疗效的新型药剂。
发明内容
在此披露了抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理学活性的化合物，并且因此其被用做药剂用于治疗或预防疾病，在这些疾病中LPA的生理学活性的抑制是有用的。
在一方面，这些化合物用于治疗器官纤维化(例如，肝脏、肾脏、肺、心脏、等诸如此类)、肝脏疾病(例如，急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、再生失败、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流紊乱、等诸如此类)、细胞增殖疾病例如癌症(包括但不限于实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波氏肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、癌细胞的侵入性转移、等诸如此类)、炎症性疾病(包括但不限于银屑病、肾病、肺炎等诸如此类)、胃肠道疾病(包括但不限于肠道易激综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、等诸如此类)、肾脏疾病、尿路相关疾病(包括但不限于良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘疝气、椎管狭窄、糖尿病衍生的症状、下尿路疾病(包括但不限于下尿路梗阻、等诸如此类)、下尿路炎性疾病(包括但不限于排尿困难、尿频、等诸如此类)、胰腺疾病、血管生成异常的相关疾病(包括但不限于动脉栓塞等诸如此类)、硬皮病、大脑相关疾病(包括但不限于脑梗死、脑出血、等诸如此类)、神经系统疾病(包括但不限于神经痛、外周神经病变、皮肤瘙痒等诸如此类)、眼病(包括但不限于年龄相关性黄斑病变(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕、等诸如此类)。
本发明的化合物包括具有化学式I的化合物，该化学式I具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000021
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或一种羧酸电子等排体；
L1是不存在的或可任选取代的C1-C6亚烷基、可任选取代的C3-C6环亚烷基、可任选取代的C1-C6氟代亚烷基、可任选取代的C1-C6杂亚烷基、或-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是可任选取代的C1-C3亚烷基或可任选取代的C3-C6环亚烷基或W是-C(RL)2-，Z是可任选取代的C1-C6亚烷基，可任选取代的C3-C6环亚烷基或C1-C6氟代亚烷基或Z是-C(RL)2-；并且n是0、1、或2；
L2是不存在的，或可任选取代的C1-C6亚烷基、可任选取代的C3-C6环亚烷基、C1-C6氟代亚烷基、可任选取代的C1-C6杂亚烷基、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(RB)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)N(RB)-；
其中RB是-H或可任选取代的-C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000022
环A是一种具有以下之一结构的5元或6元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000023
其中该短划线表示环A至环B的附着点；
其中RC和RD中的一个是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基，
并且RC或RD中的另一个是N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、-N(RF)C(＝O)X-CY、-C(＝O)N(RF)CH(RG)X-CY、或-C(＝O)-N(RF)C(RG)2X-CY，其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE是-H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
RF是-H或C1-C4烷基；
RG是独立选择的RE，或一个RG是C1-C4亚烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
CY是可任选取代的C1-C6烷基、可任选取代的C3-C10环烷基、可任选取代的C2-C10杂环烷基、可任选取代的芳基、或可任选取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，
其中每个RH独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、OC(＝O)RJ、-C(＝O)ORJ、-OC＝O)ORJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)RJ、-N(RJ)C(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4杂烷基；
其中每个RJ独立地是可任选取代的C1-C6烷基、可任选取代的C1-C6杂烷基、可任选取代的C1-C6氟代烷基、可任选取代的C3-C6环烷基、可任选取代的杂环烷基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂芳基)，并且
其中RL独立地是-H、可任选取代的C1-C6烷基、可任选取代的C1-C6杂烷基、可任选取代的C1-C6氟代烷基、可任选取代的C3-C6环烷基、可任选取代的杂环烷基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或当W是-C(RL)2-，或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环；
环B是可任选取代的C3-C10环亚烷基、可任选取代的C2-C10杂环亚烷基、可任选取代的亚芳基、或可任选取代的杂亚芳基，其中如果环B是经取代的，那么环B被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，其中RH是如之前所定义的；并且
环C是不存在的或可任选取代的C3-C10环亚烷基、可任选取代的C2-C10杂环亚烷基、可任选取代的亚芳基、或可任选取代的杂亚芳基，其中如果环C是经取代的，那么环C被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，其中RH是如之前所定义的；
其中当环B是经取代的或未经取代的亚芳基，环C是不存在的，L2是不存在的，L1是-UV-Z-，其中-UV-是-N(RF)-C(＝O)O-，其中RF是-H，RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY，其中X是-O-，RG是-CH3并且RF是-H，并且RC是-H、-CH3或-CF3，
或当环B是可任选取代的亚芳基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基或是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基，或环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，并且L1是C1-C6亚烷基，
并且RC是-H或-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000041
并且当环B是C2-C10杂环亚烷基，环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，L1是C1-C6亚烷基，RC是-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000042
本发明的其他化合物具有由在此所编号的实施例和权利要求所表明的结构。
具体实施方式
定义
如在此使用的并且除非另行说明的或通过上下文所暗示的，在此使用的术语具有以下所定义的含义。除非另有禁忌或暗示，例如，通过包括互斥的元素或选项，在这些定义中并且贯穿本说明书，在上下文允许的情况下术语“一个(a)”和“一种(an)”意指一个或多个(一种或多种)并且术语“或”意指和/或。因此，除非上下文另外清楚地规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数个指示物。
在本披露中的不同位置处，例如，在任何披露的实施例中或在权利要求中，提到了化合物、组合物、或方法，它们“包括”一种或多种限定的组分、元素或步骤。发明实施例还具体包括那些化合物、组合物、组合或方法，它们是或它们由以下各项组成或它们本质上是由以下各项组成：那些指定的组分、元素或步骤。除非另外确切地说明，在美国专利法下，术语“包括”、“由……组成”和“本质上是由……组成”具有其正常可接受的含义。术语“包括(comprised of)”是与术语“包括(comprising)”可互换地使用并且是以等价术语进行阐述。例如，所披露的“包括”组分或步骤的组合物、装置、制品或方法是开放式的，并且它们包括或读为那些附加一种或多种另外组分或步骤的组合物或方法。类似地，所披露的由组分或步骤“组成”的组合物、装置、制品或方法是封闭式的，并且它们不包括或读为那些具有可观数量的一种或多种另外成分或一种或多种另外步骤的组合物或方法。此外，术语“包括(including)”、以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。在此使用的章节标题只是出于组织的目的，而不应解释为限制所描述的主题内容。除非另外指明，使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
如在此使用的“键”或“单键”意指两个原子之间、或两个部分(当通过键相连的原子被视为较大亚结构的部分时)之间的化学键。如通过上下文明确表示或暗示的，当在此所描述的基团是一种键时，被引用的基团是不存在的从而允许在剩余确定的基团的之间形成一种键。
如在此使用的“元环”意指任何环结构。术语“元”意在表示构成环的骨架原子的数量。因此，通过举例而不是限制，那些元环包括6元环的环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基，和5元环的环戊基、吡咯基、呋喃基、和噻吩基。
如在此使用的“部分”意指分子或化合物的一个具体的区段、片段或官能团。有时化学部分表示为嵌入或附加(即，取代基或可变的基团)至分子或化合物的化学实体。
如在此使用的“烷基”是一批共价连接在一起的碳原子，其以正常、二级、三级或环的安排，即，以直链的、支链的、环的安排或其一些组合。结构的烷基取代基是碳原子的链，该链通过取代基的sp3碳共价附接至该结构。如在此使用的烷基取代基包含一种或多种饱和部分或基团，并且可以另外地包含不饱和烷基部分或基团，即，如果这种不饱和烷基部分或基团存在，该取代基可以包括其组合的一个、两个、三个、或更多个独立选择的双键或三键，那典型的是一个双键或一个三键。
不饱和烷基部分或基团包括如以下针对烯基、炔基、环烷基、和芳基部分的所述的部分或基团。饱和烷基部分包含饱和碳原子(sp3)和非芳香烃的、sp2或sp碳原子。烷基部分或基团中的碳原子数可以改变并且典型的是1至约50个，例如，约1-30个或约1-20个，除非另外说明，例如，C1-8烷基或C1-C8烷基意指包含1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烷基部分并且C1-6烷基或C1-C6意指包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烷基部分。
当一种烷基取代基、部分或基团是指定的时，种类可以包括甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基、-C(CH3)3)、戊基、异戊基、仲戊基和其他线性、环的和支链的烷基部分。除非另外说明，烷基基团可以包含针对以下所描述的种类和基团：环烷基、烯基、炔基基团、芳基基团、芳烷基基团、烷芳基基团以及类似物。
如在此使用的环烷基是一种仅由碳原子构成的单环的、二环的或三环的环系统。术语“环烷基”包括单环的或多环的脂肪族的、非芳香族基团，其中形成环(即骨架原子)的每个原子都是碳原子。环烷基取代基、部分或基团中的碳原子数可以改变并且典型的是3至约50，例如约1-30或约1-20，除非另外说明，例如，C3-8烷基或C3-C8烷基意指包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的环烷基取代基、部分或基团，并且C3-6烷基或C3-C6意指包含3个、4个、5个或6个碳原子的环烷基取代基、部分或基团。环烷基取代基、部分或基团典型地将具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子并且可以包含外环或内环双键或内环三键或两者的组合，其中内环双键或三键、或两者的组合不形成4n+2电子的环共轭系统；其中双环系统可以共享一个(即，螺环系统)或两个碳原子并且三环系统可以共享总共2个、3个或4个碳原子，典型的是2个或3个。
除非另外说明，环烷基取代基、部分或基团可以包含针对以下所描述的部分和基团：烯基、炔基、芳烷基、烷芳基以及类似物，并且可以包含一个或多个其他环烷基部分。因此，环烷基可以是饱和的、或部分不饱和的。环烷基可以与芳香族环相融合，并且该芳香族环的附着点处于环烷基取代基、部分或基团的一个或多个碳原子处，所述碳原子不是芳香族环碳原子。环烷基基团包括具有3至10环原子的基团。环烷基取代基、部分或基团包括环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或包含部分的其他环状的全碳。环烷基进一步包括环丁基、环戊烯基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基基团可以是经取代的或未经取代的。取决于取代基结构，环烷基取代基可以是单价基团或二价基团(即亚环烷基，例如但不限于，环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基以及类似物)。当环烷基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将环烷基附接至马库什化学式，该环烷基通过碳与马库什化学式相关联，该碳是环烷基基团的环状的碳环系统碳中涉及的，该碳是非芳香族的碳。
如在此使用的“烷基胺”意指-N(烷基)xHy基团、部分或取代基，其中x和y独立地选自下组：x＝1、y＝1并且x＝2、y＝O。烷基胺包括那些-N(烷基)xHy基团，其中x＝2并且y＝0和烷基基团与它们所附接的氮原子一起形成了一种环状环系统。
在此使用的“杂亚烷基”意指一种亚烷基(即，烷二基)基团、部分或取代基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自非碳的原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。杂亚烷基包括C1-C6杂亚烷基和/或C1-C4杂亚烷基。示例性杂亚烷基包括但不限于，-OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、OCH2CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-C(CH3)2S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-S(＝O)2CH2-、-S(＝O)2CH(CH3)-、-S(＝O)2C(CH3)2-、-S(＝O)2CH2CH2-、-CH2S(＝O)2-、-CH(CH3)S(＝O)2-、-C(CH3)2S(＝O)2-、-CH2CH2S(＝O)2-、-CH2S(＝O)2CH2-、-CH2S(＝O)2CH2CH2-、CH2CH2S(＝O)2CH2-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHC(CH3)2-、-NHCH2CH2-、-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-C(CH3)2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-、以及类似物。
如在此使用的“羧酸生物电子等排”意指一种官能团、部分或取代基，其展现出了与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质。通过举例而不是限制，羧酸生物电子等排包括：
Figure GDA0001325888690000061
如在此使用的“烯基”意指一种取代基、部分或基团，除非烯基部分是乙烯基部分(例如，-CH＝CH2)，该取代基、部分或基团包括一个或多个双键部分(例如，-CH＝CH-)或1个、2个、3个、4个、5个或6个或更典型地1个、2个或3个此类部分并且可以包括芳基部分或基团例如苯，并且还包括所连接的正常、二级、三级或环的碳原子，即，线性的，支链的、环状的或其任何组合。具有多个双键的烯基部分、基团或取代基可以具有连续(即，1,3-丁二烯基部分)或非连续安排的具有一个或多个插入的饱和碳原子或其组合的双键，其条件是环状的、连续的安排的双键不形成4n+2电子的环状的共轭系统(即，芳香族的)。烯基基团或部分中的碳原子数可以改变并且典型的是2至约50，例如约2-30或约2-20，除非另外说明，例如，C2-8烯基或C2-8烯基意指包含2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烯基部分，并且C2-6烯基或C2-6烯基意指包含2个、3个、4个、5个或6个碳原子的烯基部分。烯基部分或基团将典型地具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子。
当烯基部分、基团或取代基是指定的时候，种类包括在此所描述的具有一个或多个双键的任何烷基或环烷基、基团部分或取代基，通过举例并非限制，亚甲基(＝CH2)、甲基亚甲基(＝CH-CH3)、乙基亚甲基(＝CH-CH2-CH3)、＝CH-CH2-CH2-CH3、乙烯基(-CH＝CH2)、芳基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基以及其他线性的、环状的和支链的全碳，其包含包含至少一个双键的部分。当烯基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该烯基附接至马库什化学式，该烯基通过不饱和碳与马库什化学式相关联，除非另外说明，该不饱和碳是烯基部分或基团的双键的碳。
如在此使用的“炔基”意指取代基、部分或基团，除非该炔基部分是乙炔，该取代基、部分或基团包括一个或多个三键部分(即，-C≡C-)，例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个，典型的是1个或2个三键，可任选地包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个双键，剩余的键(如果存在)是单键并且包括所连接的正常、二级、三级或环的碳原子，即，线性的，支链的、环状的或其任何组合。炔基部分或基团中的碳原子数可以改变并且典型的是2至约50，例如约2-30或约2-20，除非另外说明，例如，C2-8炔基或C2-8炔基意指包含2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的炔基部分。炔基基团将典型地具有2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子。
当炔基部分或基团是指定的时候，种类包括在此所描述的具有一个或多个三键的任何烷基部分、基团或取代基，通过举例并非限制，乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-戊炔基、环戊炔基、1-甲基-环戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、环己炔基以及其他线性的、环状的和支链的全碳，其包含含有至少一个三键的部分。当炔基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该炔基附接至马库什化学式，该炔基通过炔基官能团的不饱和碳原子之一与该马库什化学式相关联。
如在此使用的“芳香族的”是指具有离域π电子系统的平面环，该系统包含4n+2π电子，其中n是正整数。芳香族环可以由五个、六个、七个、八个、九个、十个、或多于十个原子形成。芳香族化合物是可任选取代的。术语“芳香族的”包括羧基芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族的”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环的或稠环多环的(即，共享相邻对碳原子的环)基团。
如在此使用的“芳基”意指不具有环杂原子的芳香族环系统或稠合环系统，该芳香族环系统或稠合环系统包括1个、2个、3个或4个至6个环，典型的是1个至3个环，其中这些环仅由碳原子构成；并且是指4n+2电子(休克尔规则)的环状共轭系统，典型的是6、10或14电子，这些电子中的一些可以另外参与外环共轭(交叉共轭，例如，醌)。芳基取代基、部分或基团典型地由五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个碳原子形成。芳基取代基，部分或基团是可任选取代的。示例性芳基包括C6-C10芳基，例如苯基和萘基和菲基。取决于结构，芳基基团可以是单价基团或二价基团(即，亚芳基基团)。示例性亚芳基包括但不限于苯基-1,2-烯、苯基-1,3-烯、和苯基-1,4-烯。当芳基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该芳基附接至马库什化学式，该芳基通过芳基的芳香族的碳原子与该马库什化学式相关联。
在此使用的如“芳烷基”意指取代基、部分或基团，其中芳基部分结合至烷基部分，即，-烷基-芳基，其中烷基和芳基基团如以上所述，例如-CH2-C6H5或-CH2CH(CH3)-C6H5。当芳烷基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该芳烷基的烷基部分附接至马库什化学式，该芳烷基通过烷基部分的sp3碳与该马库什化学式相关联。
在此使用的如“烷芳基”意指取代基、部分或基团，其中烷基部分结合至芳基部分，即，-芳基-烷基，其中芳基和烷基基团如以上所述，例如-C6H4-CH3或-C6H4-CH2CH(CH3)。当烷芳基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该烷芳基的芳基部分附接至马库什化学式，该烷芳基通过芳基部分的sp2碳与该马库什化学式相关联。
如在此使用的“经取代的烷基”、“经取代的环烷基”、“经取代的烯基”、“经取代的炔基”、“经取代的烷芳基”、“经取代的芳烷基”、“经取代的杂环”、“经取代的芳基”以及类似物意指如在此所定义的或所披露的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、杂环、芳基或其他基团或部分，它们具有替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基或中断碳原子链的一个或多个取代基。包括取代基的烯基和炔基基团在碳处是可任选取代的，其为一个或多个从双键去除的亚甲基部分。
如在此使用的“可任选取代的烷基”、“可任选取代的烯基”、“可任选取代的炔基”、“可任选取代的烷芳基”、“可任选取代的芳烷基”、“可任选取代的杂环”、“可任选取代的芳基”、“可任选取代的杂芳基”、“可任选取代的烷基杂芳基”、“烷基杂芳基杂芳烷基”以及类似物意指如在此所定义的或披露的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳烷基、或其他取代基、部分或基团，它们具有可任选替代一个或多个氢原子的一个或多个取代基，或中断碳原子链的一个或多个取代基。此类取代基如在此描述的。针对于苯基部分，存在于芳香族环上的任何两个取代基的安排可以是邻(o)、间(m)、对(p)位的。可任选取代的氟代烷基是烷基或环烷基部分，典型的是线性烷基，其中一个或多个氢原子被氟以及至少一个不是碳和氟的其他原子替代。
可任选取代的或经取代的取代基、部分或基团包括具有一个或多个另外基团的那些，它们个别地替代其一个或多个氢原子并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族的、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氟代烷氧基、和氨基，该氨基包括单或双取代的氨基基团，及其所保护的衍生物。通过举例并非限制，一种或多种可任选的取代基可以是卤化物、-CN、-NO2、或LsRs，其中每个Ls是独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、或-(C1-C6亚烷基)-；并且每个Rs选自-H、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基团可以发现于以上的来源例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)中。可任选的取代基包括选自下组的那些，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、和芳基砜；包括自下组的那些，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、-N(CH3)2、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH烷基、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、氟代烷氧基、-S-烷基和-S(＝0)2烷基；或包括自下组的那些，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、和-OCF3。典型地，可任选取代的取代基、部分或基团被前述的基团中的一个或两个所取代，或更典型的是被前述的基团中的一个所取代。在脂肪族碳原子(非环状或环状的、饱和的或不饱和的碳原子,不包括芳香族碳原子)上的可任选的取代基进一步包括氧代(＝O)。
如在此使用的“杂环”或“杂环的”意指环烷基或芳香族环系统，其中一个或多个，典型的是1个、2个或3个，但是不是构成环系统的所有碳原子被杂原子所替代，该杂原子是非碳的原子，其包括N、O、S、Se、B、Si、P，典型的是N、O或S，其中两个或更多个杂原子可以是彼此相邻的或被一个或多个碳原子分开的，典型的是1-17碳原子、1-7原子或1-3原子。杂环包括在一个或多个环中包含一至四个杂原子的杂芳香族环(又称杂芳基)和杂环烷基环(又称杂脂环族基团)，其中一个或多个环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，并且其条件是任何环不包含两个相邻的O或S原子。
非芳香族杂环、取代基、部分、或基团(又称杂环烷基)在它们的环系统中具有至少3个原子，并且芳香族杂环基团在它们的环系统中具有至少5个原子并且包括苯并稠合环系统。具有3个、4个、5个、6个和10个原子的杂环化合物分别包括吖丙啶基、氮杂环丁基、噻唑基、吡啶基和喹啉基。非芳香族杂环取代基、部分或基团是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代环氧乙基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基，高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲嗪基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0)己基、3氮杂双环[4.1.0)庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。通过举例并非限制，芳香族杂环包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并-硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、和呋喃并吡啶基。非芳香族杂环可以被一个或两个氧代(＝O)部分取代，并且包括吡咯烷-2-酮。
当杂环被用作马库什基团(即，一种取代基)，该杂环被附接至马库什化学式，该杂环通过杂环的碳或杂原子与该马库什化学式相关联，其中此类附接不产生碳或杂原子的不稳定的或禁止的形式氧化态。通过碳原子将C连接的杂环结合至分子，该杂环包括部分例如-(CH2)n-杂环，其中n是1、2或3或-C<杂环，其中C<代表在杂环中的碳原子。N连接的杂环是一种包含氮的杂环，将该杂环结合至杂环氮，该杂环氮有时被描述为-N<杂环，其中N<代表杂环中的氮原子。因此，含氮杂环可以是C连接的或N连接的，并且包括吡咯取代基，该吡咯取代基可以是吡咯-1-基(连接N的)或吡咯-3-基(C连接的)，咪唑取代基，该咪唑取代基可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(二者都是N连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(所有的都是C连接的)。
如在此使用的“杂芳基”意指芳基环系统，其中一个或多个，典型的是1个、2个或3个，但并不是构成芳基环系统的所有碳原子被杂原子替代，该杂原子是除碳以外的原子，其包括N、O、S、Se、B、Si、P，典型的是氧(-O-)、氮(-NX-)或硫(-S-)，其中X是-H、保护基团或可C1-6任选取代的烷基，其中该杂原子通过在环系统中与相邻原子π结合或通过杂原子上的孤对电子参与共轭系统，并且该杂原子以保留环状的共轭系统的方式，在一个或多个碳或杂原子、或两者的组合上是可任选取代的。
通过举例并非限制，杂环和杂芳基包括以下中所描述的杂环和杂芳，帕克特(Paquette)，Leo A.；“现代杂环化学的原则(Principles of Modern HeterocyclicChemistry)”(W.A.本杰明(Benjamin)，纽约，1968)，具体章节1、3、4、6、7、和9；“杂环化合物化学，系列专著(The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A series ofMonographs)”(约翰·威利父子出版社(John Wiley&Sons)，纽约，1950至今)，具体的是第13、14、16、19、和28卷；和美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1960，82:5545-5473，具体5566-5573)。通过举例并非限制，杂芳基的实例包括吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、嘌呤基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噻喃、苯并三嗪、异噁唑基、吡唑并嘧啶基、喹喔啉基、噻二唑基、三唑基以及类似物。通过举例并非限制，非杂芳基的杂环包括四氢硫苯基、四氢呋喃基、吲哚啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基以及类似物。
通过举例并非限制，其他杂芳基包括以下部分：
Figure GDA0001325888690000101
通过举例并非限制，单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基、和呋咱基。杂芳基包括那些包含0-3个N原子、1-3个N原子或0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子的取代基、部分或基团。杂芳基可以是单环的或双环的。杂芳环的环系统典型地包含1-9个碳(即，Cl-C9杂芳基)。单环杂芳基包括C1-C5杂芳基。单环杂芳基包括具有5元或6元环系统的那些。双环杂芳基包括C6-C9杂芳基。取决于结构，杂芳基基团可以是单价基团或二价基团(即，杂亚芳基基团)。
如在此使用的“杂环烷基”或“杂脂环族的”意指环烷基基团、部分或取代基，其中环烷基链的至少一个碳被杂原子替代，该杂原子选自下组，该组由氮、氧和硫组成。该杂环烷基可以与芳基或杂芳基融合。杂环烷基，还称作非芳香族杂环，通过举例并非限制，其包括：
Figure GDA0001325888690000102
通过举例并非限制，杂环烷基包括：噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、和二氢吲哚基。杂脂环族进一步包括所有环形式的碳水化物，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。典型地，杂环烷基是C2-C10杂环烷基并且包括C4-C10杂环烷基。杂环烷基可以包含0-2个N原子、0-2个O原子或0-1个S原子。
如在此使用的“杂芳烷基”意指取代基、部分或基团，其中将杂芳基部分结合至烷基部分，即，-烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基基团是如以上所描述的。当杂芳烷基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该杂芳烷基的烷基部分附接至马库什化学式，该杂芳烷基通过烷基部分的sp3碳与该马库什化学式相关联。
如在此使用的“烷基杂芳基”意指取代基、部分或基团，其中将杂芳基部分结合至烷基部分，即，-杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基基团是如以上所描述的。当杂芳烷基被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将该杂芳烷基的杂芳基部分附接至马库什化学式，该杂芳烷基通过烷基部分的sp2碳或杂原子与该马库什化学式相关联。
如在此使用的“卤素”(“halogen”或“halo”)意指氟、氯、溴或碘。
如在此使用的“卤代烷基”意指烷基取代基部分或基团，其中该取代基部分或基团的氢原子中的一个或多个被一个或多个独立选择的卤素原子替代。卤代烷基包括C1-C4卤代烷基。并非限制的实例C1-C4卤代烷基是-CH2Cl、CH2Br、-CH2I、-CHBrCl、-CHCl-CH2Cl和–CHCl-CH2I。
如在此使用的“卤代亚烷基”意指亚烷基取代基、部分或基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代。卤代亚烷基包括C1-C6卤代亚烷基或C1-C4卤代亚烷基。
如在此使用的“氟代烷基”意指烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子替代。氟代烷基包括C1-C6和C1-C4氟代烷基。并非限制的实例氟代烷基包括-CH3F、-CH2F2和-CF3以及全氟烷基。
如在此使用的“氟代亚烷基”意指亚烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子替代。氟代亚烷基包括C1-C6氟代亚烷基和C1-C4氟代亚烷基。
术语“杂烷基”是指一种烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自非碳的原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。在一方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
如在此使用的“保护基团”意指一种部分，该部分防止或减少它所连接的原子或官能团的能力，避免参与不需要的反应。非限制性实例是如对于-ORPR，其中RPR是针对发现于羟基中的氧原子的保护基团，同时对于-C(O)-ORPR，RPR可以是羧酸保护基团；对于-SRPR，RPR可以是硫醇类中硫的保护基团，并且对于-NHRPR或-N(RPR)2-，RPR中的至少一个是针对于伯或仲胺的氮原子保护基团。羟基、胺、酮、和其他反应基团可以需要保护来防止反应发生在分子中的别处。针对于氧、硫、氮原子的保护基通常被用来防止与亲电子化合物(例如酰化剂)的不需要的反应。针对原子或官能团的典型保护基团在以下中给出，格林(Greene)(1999)，“有机合成中的保护基团(Protective groups in organic synthesis)，第3版”，美国威力出版公司(Wiley Interscience)。
如在此使用的“酯”意指取代基、部分或基团，该取代基、部分或基团包含-C(O)-O-结构(即，酯官能团)，其中结构中的碳原子并没有直接连接到另一个杂原子上并且是直接连接至-H或另一个碳原子。典型地，酯包括或由有机部分组成，该有机部分包含1-50个碳原子、1-20个碳原子或1-8个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，典型的是0-2个，其中将有机部分通过-C(O)-O-结构进行结合并且包括酯部分例如有机部分-C(O)-O-。有机部分通常包括一个或多个任何在此所描述的有机基团，例如，C1-20烷基部分、C2-20烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C3-8杂环或任何这些中的经取代的衍生物，例如，包括1个、2个、3个、4个或更多个取代基，其中每个取代基是独立选择的。在这些有机基团中，针对于氢或碳原子的、示例性、非限制性的取代基是如以上针对经取代的烷基和其他经取代的部分所描述的，并且是独立选择的。以上列出的取代基典型地是如下的取代基，该取代基可以用来替代一个或多个碳原子，例如，-O-或-C(O)-，或一个或多个氢原子，例如卤素，-NH2或-OH。通过举例并非限制，示例性的酯包括一个或多个独立选择的乙酸酯、丙酸酯、异丙酸酯、异丁酸酯、丁酸酯、戊酸酯、异戊酸酯、己酸酯(caproate)、异己酸酯(异caproate)、己酸酯(hexanoate)、庚酸酯、辛酸酯、苯乙酸酯或苯甲酸酯。当酯被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将酯官能团的单键氧附接至与其关联的马库什化学式。
如在此使用的“乙缩醛”、“硫缩醛”、“缩酮”、“硫缩酮”以及类似物意指包括或由碳组成的部分、基团或取代基，该碳结合了两个相同或不同的杂原子，其中这些杂原子是独立选择的S和O。针对于乙缩醛，该碳具有两个结合的氧原子、一个氢原子以及一个有机部分。针对于缩酮，该碳具有两个结合的氧原子和两个独立选择的有机部分，其中该有机部分是如在此所描述的烷基或可任选取代的烷基部分。针对于硫缩醛和硫缩酮，缩醛和缩酮中的氧原子中的一个或二者分别被硫替代。有时，将缩酮和硫缩酮中的氧或硫原子通过可任选取代的烷基部分连接。典型地，烷基部分是可任选取代的C1-8烷基或支链烷基结构例如-C(CH3)2-、-CH(CH3)-、-CH2-、-CH2-CH2-、-C[(C2-C4烷基)2]1,2,3-或–[CH(C2-C4烷基)]1,2,3-。这些部分中的一些可以作为针对醛或酮的保护基团，通过举例并非限制，包括针对醛的乙缩醛和针对酮的缩酮以及包含-O-CH2-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-部分，它们与羰基碳形成螺环，并且可以通过化学合成方法或通过细胞或生物学流体中的代谢去除。
如在此使用的“酯”意指一种有机部分、基团或取代基，该有机部分、基团或取代基包括或由1个、2个、3个、4个或更多个-O-部分组成的，通常是1个或2个，其中没有两个-O-部分是彼此紧密相邻的(即，所直接附接的)。典型地，醚包括有机部分，该有机部分包含1-50个碳原子、1-20个碳原子或1-8个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，典型的是0-2个。醚部分、基团或取代基包括有机部分-O-，其中有机部分是如在此针对烷基或可任选取代的烷基基团所描述的。当醚被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将醚官能团的氧附接至与其相关联的马库什化学式。当醚被用作马库什基团中的取代基时，有时该醚命名为“烷氧基”基团。烷氧基包括C1-C4醚取代基，通过举例并非限制，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。醚进一步包括那些取代基、部分或基团，这些取代基、部分或基团顺序包含一个(不包括缩酮)或多个-OCH2CH2O-部分(即，聚乙烯或PEG部分)。
如在此使用的“碳酸酯”意指取代基、部分或基团，该取代基、部分或基团包含-O-C(＝O)-O-结构(即，碳酸酯官能团)。典型地，如在此使用的碳酸酯基团包括或由有机部分组成，该有机部分包含通过-O-C(＝O)-O-结构(例如，有机部分-O-C(＝O)-O-)结合的1-50个碳原子、1-20个碳原子或1-8个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，典型的是0-2个。当碳酸酯被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将碳酸酯官能团的单键氧原子之一附接至与其相关联的马库什化学式。
如在此使用的“氨基甲酸酯”或“尿烷”意指取代基、部分或基团，该取代基、部分或基团包含-O-C(＝O)N(RPR)-、-O-C(＝O)N(RPR)2、-O-C(＝O)NH(可任选取代的烷基)或-O-C(＝O)N(可任选取代的烷基)2-结构(即，氨基甲酸酯官能团)，其中RPR和可任选取代的烷基是独立选择的，并且RPR独立地是如针对酯、烷基或可任选取代的烷基所描述的-H、保护基团或有机部分。典型地，如在此使用的氨基甲酸酯基团包括或由有机部分组成，该有机部分包含通过-O-C(＝O)-NRPR结构(例如，有机部分-O-C(＝O)-NRPR-或-O-C(＝O)-NRPR-有机部分)结合的约1-50个碳原子、1-20个碳原子或1-8个碳原子和0至10个独立选择的杂原子(例如，O、S、N、P、Si)，典型的是0-2个。当氨基甲酸酯被用作马库什基团(即，一种取代基)时，将氨基甲酸酯官能团的单键氧(O连接的)或氮(N连接的)附接至与其相关联的马库什化学式。氨基甲酸酯取代基的键是在这种取代基涉及到的上下文中明确表示(连接N或O的)或暗示的。
针对于任何通过已给出的碳原子范围所描述的取代基基团或部分，指定范围意指碳原子的任何个体数是所描述的。因此，例如，参考“C1-C4可任选取代的烷基”、“C2-6烯基的可任选取代的烯基”、“C3-C8可任选取代的杂环”具体意指如在此所定义的1个、2个、3个或4个碳的可任选取代的烷基部分是存在的，或2个、3个、4个、5个或6个碳烯基，或包括如在此所定义的杂环或可任选取代的烯基部分的3个、4个、5个、6个、7个或8个碳部分是存在的。所有此类命名明确旨在披露所有的个体碳原子基团，并且此类“C1-C4可任选取代的烷基”包括，例如，3碳烷基、4碳经取代的烷基和4碳烷基，所有此类命名包括披露所有的位置异构物以及类似物并且可以明确指代或命名。针对于通过已给出碳原子范围所定义的酯、碳酸酯和氨基甲酸酯，指定范围包括各自官能团的羰基碳。因此，C1酯是指甲酸酯并且C2酯是指乙酸酯。在此所描述的有机取代基、部分和基团，并且针对在此所描述的其他任何其他部分，通常将不包括不稳定部分，除了其中此类不稳定部分是瞬态种类之外，这些瞬态种类可以用来制作具有足够化学稳定性的化合物，用于在此所描述的一种或多种用途。明确排除通过对在此定义的操作产生的具有五价碳的那些的取代基、部分或基团。
如在此使用的“LPA依赖型的”、“LPA介导的”或此类术语意指疾病或病症，其病因、进展或持久性被通过一个或多个溶血磷脂酸受体亚型的信号转导全部或部分地影响，通过举例并非限制其包括溶血磷脂酸受体亚型1-6(LPARs)。LPA依赖性或LPA介导的疾病和病症包括但不限于器官纤维化(例如，肝脏、肾脏、肺、心脏、等诸如此类)、肝脏疾病(例如，急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高压、再生失败、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流紊乱、等诸如此类)、细胞增殖疾病(例如，癌症，包括但不限于实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波氏肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、癌细胞的侵入性转移、等诸如此类)、炎症性疾病(例如，银屑病、肾病、肺炎等诸如此类)、胃肠道疾病(例如，肠道易激综合症(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、等诸如此类)、肾脏疾病、尿路相关疾病(例如，良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状)、脊髓瘤、椎间盘疝气、椎管狭窄、糖尿病衍生的症状、下尿路疾病(例如，下尿路梗阻、等诸如此类)、下尿路炎性疾病(例如，排尿困难、尿频、等诸如此类)、胰腺疾病、血管生成异常的相关疾病(例如，动脉栓塞等诸如此类)、硬皮病、大脑相关疾病(例如，脑梗死、脑出血、等诸如此类)、神经系统疾病(例如，神经痛、外周神经病变、皮肤瘙痒等诸如此类)、眼病(例如，年龄相关性黄斑病变(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕、等诸如此类)。
如在此使用的“LPA1R选择剂”、“LPA1R选择化合物”以及类似术语意指试剂或化合物，这些试剂或化合物与溶血磷脂酸亚1型受体相互作用优先于溶血磷脂酸受体2-6。典型地，相比于其他已知的LPARs，如通过实验确定的KD值所测量的，通过强过10倍的试剂至LPA1R的结合亲和力显示出了优先选择。
如在此使用的“药学上可接受的配制品”意指包括活性药物成分的组合物，例如具有化学式I-VI的化合物还有一种或多种药学上可接受的赋形剂；或是指由活性药物成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂所制备的组合物，其中该组合物适用于给予对其有需要的受试者，例如人类或动物。针对于适用于给予人类的药学上可接受的配制品，该配制品必须具有生物学活性，用于治疗或预防在此所披露的疾病或病症，或一定存在一种预期，即配制品将具有“意在治疗”疾病或病症的所希望的活性。典型地，“意在治疗”的疾病或病症是溶血磷脂酸受体介导的病症或疾病。更典型地，需要治疗或预防的疾病或病症是溶血磷脂酸型1受体介导的疾病或病症。适用于给予动物的药学上可接受的配制品不一定需要用于治疗或预防疾病或病症的生物学活性，并且可以为了评估化学式I-XII的化合物的潜在药理学或生物学活性将其给予动物。因此，在对其有需要的动物中，那些配制品可以适用于治疗或预防在此所披露的疾病或病症，或适用于评估化学式I-XII的化合物的潜在药理学或生物学活性。从药学上可接受的配制品的定义中，明确排除只适用于体外测定的组合物，或包含药物产品中所不允许的量的载体、组分或赋形剂的组合物。
药学上可接受的配制品可以包括，或由以下各项制备：一种、两种或更多种化学式I-XII的化合物，典型的是一种或两种，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。更典型地，配制品将基本上由以下各项组成或由以下各项组成：单一化学式I-XII的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。其他配制品可以包括以下各项、基本上由以下各项组成、或由以下各项组成：一种、两种或更多种化学式I-XII的化合物和及一种、两种或更多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该一种、两种或更多种化合物当前用于治疗溶血磷脂酸1型受体介导的疾病或病症。典型地，那些配制品将基本上由以下各项组成或由以下各项组成：单一化学式I-XII的化合物、单一化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该单一化合物当前用于治疗溶血磷脂酸1型受体介导的疾病或病症。
如在此使用的“固体配制品”是指一种药学上可接受的配制品，其包括以固体形式的至少一种化学式I-XII的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该配制品是以适用于固体的给予的单位剂型。剂量单位包括片剂、胶囊剂、囊片、软胶囊、混悬剂和其他剂量单位，它们典型地与肠外和肠内(口服)给予固体相关。
如在此使用的“液体配制品”是指药学上可接受的配制品，其中至少一种化学式I-XII的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合或相接触，其中赋形剂中的至少一种是以液体配制品所需的比例的液体形式，即，这样使得一种或多种化学式I-XII的化合物的质量的大部分溶解于非固体赋形剂。包含液体配制品的剂量单位包括糖浆剂、凝胶、软膏剂和其他剂量单位，它们典型地与向对其以液体形式有需要的受试者肠外和肠内给予药物配制品相关。
如在此使用的“预防(“Prevent”、“preventing”)”以及类似术语在医学领域内采取其正常并且惯用的手段，并且因此不需要术语涉及的每种情况肯定地被避免。
编号的实施例
以下实施例举例说明本发明并非意指以任何方式限制本发明。在某些实施例中，在此提供的化合物具有一种或多种立构中心并且每个中心独立地以R或S构型存在。在此提供的化合物包括所有的非对映异构体的、对映异构体的、和差向异构体的形式以及其适当的混合物。如果希望的话，通过方法来获得立体异构体，例如立体选择合成和/或立体异构体通过手性层析柱的分离。在此所描述的方法和配制品包括具有化学式(I-VI)结构的化合物的药学上可接受的盐以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢物的用途。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有的互变异构体包括于在此提供的化合物的范围内。在具体的实施例中，在此所描述的化合物将作为盐存在，包括药学上可接受的盐。盐形式包括无机加成盐例如F-、Cl-、Br-、I-和硫酸盐，以及有机加成盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、托西酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、延胡索酸盐和丙二酸盐。在其他实施例中，在此所描述的化合物作为季铵盐存在。
1.一种具有化学式I的化合物，该具有如下结构
Figure GDA0001325888690000141
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物；
L1是不存在的或经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代亚烷基、经取代的或未经取代的C3-C8环亚烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基、或-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基、或W是-C(RL)2-；Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、经取代的或未经取代的C3-C8环亚烷基、或C1-C6氟代亚烷基或Z是-C(RL)2-；并且n是0、1、或2；
L2是不存在的，或经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、经取代的或未经取代的C3-C8环亚烷基、C1-C6氟代亚烷基、经取代的或未经取代的C3-C8杂亚烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRJ-、-C(＝O)-、或-C(＝O)N(RJ)-；
其中RB是经取代的或未经取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000142
环A是一种具有以下之一结构的5元或6元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000151
其中该短划线表示环A至环B的附着点；
其中RC和RD中的一个是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基，
并且RC或RD中的另一个是-NRFC(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-NRFC(＝O)X-CY、-C(＝O)-N(RF)-CH(RG)X-CY、或-C(＝O)-N(RF)-C(RG)2X-CY，
其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE是-H、-C1-C4烷基或-C1-C4氟代烷基，
RF是-H或C1-C4烷基，并且
RG是独立选择的RE，或一个RG是C1-C4烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
其中CY是一种经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，
RH独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、N(RJ)C(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)RJ、-N(RJ)C(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4杂烷基，
其中每个RJ独立地是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，并且
其中每个RL独立地是-H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，或
当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或当W或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H、C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环；
环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环B是经取代的，那么环B被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，其中RH是如之前所定义的；并且
环C是不存在的或经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环C是经取代的，那么环C被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，其中RH是如之前所定义的，
其中当环B是经取代的或未经取代的亚芳基，环C是不存在的，L2是不存在的，L1是-UV-Z-，其中-UV-是-N(RF)-C(＝O)O-，其中RF是-H，RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY，其中X是-O-，RG是-CH3并且RF是-H，并且RC是-H、-CH3或-CF3时，
或当环B是经取代的或未经取代的亚芳基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基或是经取代的或是未经取代的C3-C10环亚烷基，或当环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，L1是C1-C6亚烷基，
并且RC是-H或-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000161
并且当环B是C2-C10杂环亚烷基，环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，L1是C1-C6亚烷基，RC是-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000162
在一些实施例中，RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基，并且RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)--C(＝O)XC(RG)2-CY或-N(RF)-C(＝O)X-CY，其中RF和每个RG独立地是-H或C1-C4烷基。
在一些实施例中，RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或一种羧酸电子等排体。
在优选的实施例中，RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、或-C(＝O)NHSO2RB，其中RB是经取代的或未经取代的C1-C4烷基或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000171
在一些实施例中，L1是不存在的或是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、C1-C6氟代亚烷基、或经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基。
在一些优选的实施例中，L1是不存在的或是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基或-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基或C1-C6氟代亚烷基；并且n是0、1、或2。
在具体优选实施例中，L1是-CH2-、
Figure GDA0001325888690000172
二甲基甲烷(即，-C(CH3)2-)、或-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基；并且Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基。
在一些实施例中，L2是不存在的，或是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、C1-C6氟代亚烷基、或经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基、-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2-、-N(RB)-、或-C(＝O)-。
在一些实施例中，L2是不存在的、-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2-、-N(RJ)-、或-C(＝O)-。
在一些实施例中，环A是一种具有如下结构之一的5元或6元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000173
在一些实施例中，化学式I的化合物具有RC，该RC被定义为-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基。
在一些优选实施例中，化学式I的化合物具有RC，该RC被定义为-H、-F、-CN、-CH3、或-CF3。
在一些实施例中，化学式I的化合物具有RD，该RD被定义为-N(RF)C(＝O)-XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-N(RF)C(＝O)X-CY，其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-，其中RF是-H或C1-C4烷基，并且X、CY和RG是如之前所定义的。
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有RD，该RD被定义为-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)NHC(RG)-CY、或-N(RF)C(＝O)CH2-CY，其中RF是-H或C1-C4烷基，并且X、CY和RG是如之前所定义的。
在一些实施例中，化学式I的化合物具有RE，该RE被定义为-H或C1-C4烷基、C1-C6环烷基或C1-C4氟代烷基。
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有RE，该RE被定义为-H、-CH3、环丙基或-CF3。
在一些实施例中，化学式I的化合物具有RF，该RF被定义为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在更优选实施例中，化学式I的化合物具有RF，该RF被定义为-H。
在化学式I的化合物的一些实施例中，一个RG是-C1-C4烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是-H。
在化学式I的化合物的其他实施例中，RG独立地是-H或C1-C4烷基。
在化学式I的化合物的其他实施例中，环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环B是经取代的，那么环B被1个、2个、或3个独立选择的RH取代。
在化学式I的化合物的其他实施例中，环C是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环C是经取代的，那么环C被1个、2个、或3个独立选择的RH取代。
在化学式I的化合物的其他实施例中，CY是一种经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个独立选择的RH取代。
在一些优选实施例中，环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000181
具体优选的化学式I的化合物具有环B和环C，该环B和环C各自独立地被定义为1,4-经取代的芳基或杂芳基，RA是-CO2H，RC是-F或-CN，RD是-NRFC(＝O)OCH(RG)-CY，RE是-CH3，并且RF、RG、和CY是如之前所定义的。
其他具体优选的化学式I的化合物具有环B，该环B被定义为1,4-经取代的芳基或杂芳基，L1是-UV-Z-，其中-UV-Z-是由-WO-、-WN(RJ)-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是CH2，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，RA是-CO2H，RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY，RE是-CH3，并且RC、RF、RG、和CY是如之前所定义的。
2.如实施例1所述的化合物，其中环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000182
3.如实施例1或2所述的化合物，其中RC是-CN、-F、-CH3、或-CF3。
4.如实施例1、2或3所述的化合物，其中RC是-F或-CN。
5.如实施例1、2、3或4所述的化合物，其中L2是不存在的。
如实施例1、2、3、4或5所述的化合物，其中L1(当存在时)是偕取代的烷基、环烷基或杂环烷基基团，或是UV-Z-，
其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基或W是-C(RL)2-，其中RL独立地是-H或C1-C4烷基，或两个RL独立地是C1-C4烷基，该C1-C4烷基与RL所附接至的碳一起定义碳环，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基或C1-C6氟代亚烷基；并且n是0、1、或2。
7.如实施例6所述的化合物，其中L1(当存在时)是-CH2-、
Figure GDA0001325888690000191
或二甲基甲烷、或-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是-CH2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基。
8.如实施例1-7中任一项所述的化合物，其中RF为-H。
9.如实施例1-8中任一项所述的化合物，其中RG为-CH3。
10.如实施例1-9中任一项所述的化合物，其中CY是经取代的或未经取代的苯基。
11.如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中RH是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RL)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基。
12.如实施例1-11中任一项所述的化合物，其中RH独立地选自-H、卤素或经取代的或未经取代的C1-C4烷基或经取代的C1-C4烷氧基。
13.如实施例1-12中任一项所述的化合物，其中RH独立地是-H、-Cl、-F、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。
14.一种具有化学式II的化合物，该化学式II具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000192
或其药学上可接受的盐或前药
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物，
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000193
L1是不存在的或可任选取代的C1-C6亚烷基、可任选取代的C1-C6氟代亚烷基、可任选取代的C1-C6杂亚烷基或-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是可任选取代的C1-C3亚烷基或W是-C(RL)2-，Z是可任选取代的C1-C6亚烷基或C1-C6氟代亚烷基，或Z是-C(RL)2-；并且n是0、1、或2；
环A是一种具有以下之一结构的5元或6元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000201
其中RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-N(RF)C(＝O)X-CY；其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE是-H或C1-C4烷基、C1-C6环烷基或C1-C4氟代烷基；
RF是-H、C1-C4烷基或C1-C6环烷基；
RG是独立选择的RE，或RG中的一个是C1-C4烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
环B是可任选取代的C3-C10环亚烷基、可任选取代的C2-C10杂环亚烷基、可任选取代的亚芳基、或可任选取代的杂亚芳基，其中如果环B是经取代的，那么环B被1个、2个、或3个独立选择的RH取代；
环C是不存在的或可任选取代的C3-C10环亚烷基、可任选取代的C2-C10杂环亚烷基、可任选取代的亚芳基、或可任选取代的杂亚芳基，其中如果环C是经取代的，那么环C被1个、2个、或3个独立选择的RH取代；
CY是可任选取代的C1-C6烷基、可任选取代的C3-C10环烷基、可任选取代的C2-C10杂环烷基、可任选取代的芳基、或可任选取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，或
其中每个RH是独立选择的-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-C(＝O)ORJ、-OC(＝O)ORJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)RJ、-N(RJ)C(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷基杂，并且
其中RJ是可任选取代的C1-C6烷基、可任选取代的C1-C6杂烷基、可任选取代的C1-C6氟代烷基、可任选取代的C3-C6环烷基、可任选取代的杂环烷基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂芳基)，并且
每个RL独立地是-H、可任选取代的C1-C6烷基、可任选取代的C1-C6杂烷基、可任选取代的C1-C6氟代烷基、可任选取代的C3-C6环烷基、可任选取代的杂环烷基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(可任选取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(可任选取代的杂芳基)，或
当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种可任选取代的杂环，
或当W或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H、C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环；
其中当环B是经取代的或未经取代的亚芳基，环C是不存在的，L1是-UV-Z，其中-UV-是-N(RF)-C(＝O)O-，其中RF是-H，RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY，其中X是-O-，RG是-CH3并且RF是-H，并且RC是-H、-CH3或-CF3时，或当环B是经取代的或未经取代的亚芳基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基或是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基，或当环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基，并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基，并且L1是C1-C6亚烷基，
并且RC是-H或-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000211
并且当环B是C2-C10杂环亚烷基，环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L1是C1-C6亚烷基，RC是-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000212
在优选实施例中，环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000213
具体优选的化学式II的化合物具有环B和环C，该环B和环C各自被定义为1,4-取代的芳基或杂芳基，RA是CO2H，并且RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY。
具体优选的化学式II的化合物具有环B，该环B被定义为1,4-取代的芳基或杂芳基，L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是-CH2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，RA是-CO2H，RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY。
15.一种具有化学式III的化合物，该化学式III具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000221
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物；
RB是经取代的或未经取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构
Figure GDA0001325888690000222
L1是不存在的或经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、C1-C6氟代亚烷基、或经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基或-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基或W是-C(RL)2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基或C1-C6氟代亚烷基；并且n是0、1、或2；
环A是一种具有以下之一结构的5-6元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000223
其中RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-N(RF)C(＝O)X-CY；其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE是-H或C1-C4烷基、C1-C6环烷基或C1-C4氟代烷基；
RF是-H、C1-C4烷基或C1-C6环烷基；
RG是独立选择的RE，或一个RG是C1-C4烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
A1、A2和A3独立地是＝NH-、-N＝、＝CH-或-CH＝；
环C是不存在的或经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环C是经取代的，那么环C被1个、2个、或3个独立选择的RH取代；
CY是一种经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个RH取代；
其中每个RH独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-C(＝O)ORJ、-OC(＝O)ORJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、N(RJ)C(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4杂烷基；
每个RJ独立地是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
每个RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，或
当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，或
或当W或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H、C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环；
其中当A1、A2和A3是＝CH-或-CH＝，环C是不存在的，L1是-UV-Z，其中-UV-是-N(RF)C(＝O)O-，其中RF是-H，RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY，其中X是-O-，RG是-CH3并且RF是-H，并且RC是-H、-CH3或-CF3时，
或当环C是经取代的或未经取代的亚芳基或未经取代的C3-C10环亚烷基
并且RC是-H或-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000231
并且当环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L1是C1-C6亚烷基，RC是-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000241
在优选实施例中，环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000242
具体优选的化学式III的化合物具有环C，该环C被定义为1,4-取代的芳基或吡啶基，RA是-CO2H，并且RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY；L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是-CH2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，RA是-CO2H，并且RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY。
16.一种具有化学式IV的化合物，该化学式IV具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000243
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或一种羧酸电子等排体；
RB是可任选取代的-C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000244
L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基或W是-C(RL)2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基或经取代的或未经取代的C1-C6氟代亚烷基或Z是-C(RL)2-；并且n是0、1、或2；
A1独立地是＝N-或＝CH-；
环A是一种5或6元杂芳烃，该杂芳烃具有如下结构之一：
Figure GDA0001325888690000251
其中RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-N(RF)C(＝O)X-CY，其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE是-H或C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟代烷基；
RF是-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
RG是独立选择的RE，或一个RG是C1-C4烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
CY是C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个RH取代；
其中每个RH独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、OC(＝O)RJ、-C(＝O)ORJ、-OC＝O)ORJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)RJ、-N(RJ)C(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4杂烷基；
其中RJ独立地是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；并且
每个RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或当W或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H、C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或当W是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H、C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环；
其中A1是＝CH-，L1是-UV-Z，其中-UV-是-N(RF)-C(＝O)O-，其中RF是-H，RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY，其中X是-O-，RG是-CH3并且RF是-H，并且RC是-H、-CH3或-CF3，
并且RC是-H或-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000261
在优选实施例中，环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000262
具体优选化学式IV的化合物具有定义为-UV-Z-的L1，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是-CH2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，RA是-CO2H，并且RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY。
17.一种具有化学式V的化合物，该化学式V具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000263
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物，
其中RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构
Figure GDA0001325888690000264
L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基或W是-C(RL)2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基或经取代的或未经取代的C1-C6氟代亚烷基或Z是-C(RL)2-；并且n是0、1、或2；
A1是＝N-或＝CH-；
环A是一种具有以下之一结构的5元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000271
其中RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-N(RF)C(＝O)X-CY，其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE是-H或C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟代烷基；
RF是-H、C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；
RG是独立选择的RE，或一个RG是C1-C4烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
CY是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个独立选择的RH取代；
RH独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH,-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-C(＝O)ORJ、-OC(＝O)ORJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、NRJC(＝O)N(RL)2、-NRJC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
其中每个RJ独立地是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
每个RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或当W或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环。
其中当A1是＝CH-，L1是-UV-Z时，其中-UV-是-NHC(＝O)-，并且RC是-H、-CH3或-CF3时，那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000281
具体优选化学式V的化合物具有定义为UV-Z-的L1，其中
-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是-CH2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，RA是-CO2H，并且RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY。
18.一种具有化学式VI的化合物，该化学式VI具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000282
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或一种羧酸电子等排体，其中
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000283
L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、
-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基或W是-C(RL)2-，Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基或经取代的或未经取代的C1-C6氟代亚烷基或Z是-C(RL)2-；并且n是0、1、或2；
A1独立地是＝N-或＝CH-；
环A是一种5元杂芳烃，该杂芳烃具有如下结构之一：
Figure GDA0001325888690000284
其中RC定义为-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
其中RD是化学式VI的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；
RG是独立选择的RE，或一个RG是C1-C4烷基并且是和CY和RG与CY所附接至的碳原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
RF是-H、C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；
RH独立地选自-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OC(＝O)ORJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、N(RJ)C(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)RJ、-N(RJ)C(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
其中RJ是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
其中每个RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或当W或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环。
在优选实施例中，环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000291
具体优选化学式VI的化合物具有为-UV-Z-的L1，其中-UV-是-C(＝O)NH-、-CH2O-或-CH2NH-，Z是经取代的-CH-，并且RA是-CO2H。
19.一种具有的化合物，该化学式VII具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000292
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或一种羧酸电子等排体；
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000301
A1独立地是＝N-或＝CH-；
环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000302
其中RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
其中RD是化学式VII的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；
RE、RF和RG独立地是-H或C1-C4烷基；
Z是-C(RL)2-；
RH独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH,-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、NRJC(＝O)N(RL)2、-NRJC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
RJ是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
RL是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或在Z中的每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环。
在一些实施例中，化学式VII的化合物具有RF，该RF被定义为-H、C1-C4烷基或C1-C6环烷基，并且每个RH、RJ和RL是如之前所定义的；
具体地而言，优选的化学式VII的化合物RA是-CO2H。
20.一种具有化学式VIII的化合物，该具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000311
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或一种羧酸电子等排体；
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000312
A1是＝N-或＝CH-；
环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000313
RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
其中RD是化学式VII的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；
RF和RE独立地是-H、C1-C4烷基或-C3-C6环烷基；
RG是-H或C1-C4烷基或是C1-C4烷基，该C1-C4烷基和环A RD取代基的RH苯基部分和RG与所述苯基部分所附接的碳原子一起定义一种碳环。
W是-C(RL)2-；
Z是-C(RL)2-；
RH是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH,-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、NRJC(＝O)N(RL)2、-NRJC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
RJ是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、是经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
或在W或Z中，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环。
在一些实施例中，化学式VIII的化合物具有RF，该RF被定义为-H、C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
具体地而言，优选的化学式VIII的化合物RA是-CO2H并且RJ是-H。
21.一种具有化学式IX的化合物，该化学式IX具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000321
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物；
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000322
环具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000323
RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
其中RD是化学式IX中的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；
RE、RF和RG独立地是-H、C1-C4烷基或C1-C6环烷基，或RE和RF独立地是-H、C1-C4烷基或C1-C6环烷基，并且RG是C1-C4烷基，该C1-C4烷基和环A RD取代基的RH苯基部分和RG与所述苯基部分所附接的碳原子一起定义一种碳环；
RH独立地是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH,-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、NRJC(＝O)N(RL)2、-NRJC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
RJ是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
W是-C(RL)2-；
Z是-C(RL)2-；
RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或在W或Z中的每个RL独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环。
在优选的化学式IX的化合物中，RA是-CO2H。
22.一种具有化学式X的化合物，该具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000331
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物；
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000332
L1是不存在的或可任选取代的C1-C6亚烷基；C1-C6氟代亚烷基；或可任选取代的C1-C6杂亚烷基，或L1(当存在时)是-CH2-、
Figure GDA0001325888690000333
或双取代的二甲基甲烷。
A1是＝N-或＝CH-；
环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000341
RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
RD是-NRFC(＝O)XCH(RG)-CY、-NRFC(＝O)XC(RG)2-CY、或–NRFC(＝O)X-CY；其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE、RF和RG独立地是-H或C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或RE和RF独立地是-H、C1-C4烷基或C1-C6环烷基，并且一个RG是C1-C4烷基，并且和CY和RG与CY所附接的碳原子一起定义一种经取代的或未经取代的碳环或经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
RH是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH,-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、NRJC(＝O)N(RL)2、-NRJC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
RJ是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环；
CY是一种经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个RH取代，
其中当L1不是不存在的，并且RC是-H或-CH3，并且RA是-CO2H或-CO2RB时，那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000351
在优选实施例中，环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000352
23.一种具有化学式XI的化合物，该具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000353
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物；
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000354
L1是不存在的或可任选取代的C1-C6亚烷基；C1-C6氟代亚烷基；或可任选取代的C1-C6杂亚烷基，或L1(当存在时)是-CH2-、
Figure GDA0001325888690000355
或双取代的二甲基甲烷。
A1是＝N-或＝CH-；
环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000356
RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-N(RF)C(＝O)X-CY；其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE、RF和RG独立地是-H或C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或RE和RF独立地是-H或C1-C4烷基或C1-C6环烷基，并且一个RG是C1-C4烷基，并且和CY和RG与CY所附接的碳原子一起定义一种经取代的或未经取代的碳环或经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
RH是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH,-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、NRJC(＝O)N(RL)2、-NRJC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
RJ是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
CY是C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个RH取代，
其中当L1不是不存在的，并且RC是-H或-CH3，并且RA是-CO2H或-CO2RB时，那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000361
具体地而言，优选的化学式XI的化合物RA是-CO2H并且RD是-NRFC(＝O)OCH(RG)-CY。
24.一种具有化学式XII的化合物，该化学式XII具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000362
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或羧酸电子等排物；
RB是可任选取代的C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000371
L1是不存在的或可任选取代的C1-C6亚烷基；C1-C6氟代亚烷基；或可任选取代的C1-C6杂亚烷基，或L1(当存在时)是–CH2-、
Figure GDA0001325888690000372
或双取代的二甲基甲烷。
A1是＝N-或＝CH-；
环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000373
RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或C1-C4氟代烷基；
其中RD是化学式XII中的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；
RE、RF和RG独立地是-H或C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或RE和RF独立地是-H或C1-C4烷基或C1-C6环烷基，并且一个RG是C1-C4烷基并且和环A RD取代基的RH苯基部分和RG与所述苯基部分所附接的碳原子一起定义一种经取代的或未经取代的碳环或经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的；
RH是-H、卤素、-CN、-NO2、-OH,-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、-OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、NRJC(＝O)N(RL)2、-NRJC(＝O)RJ、-NRJC(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基；
RJ是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代的或未经取代的C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，
或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RJ)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，
其中当L1不是不存在的，并且RC是-H或-CH3，并且RA是-CO2H或-CO2RB时，那么环A具有一个以下的结构
Figure GDA0001325888690000381
具体地而言，优选的化学式XII的化合物RA是-CO2H。
25.一种组合物包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种或多种具有化学式I-XII的化合物和一种或多种赋形剂。
在优选实施例中，该组合物包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种具有化学式I-XII的化合物和一种或多种赋形剂。
在其他优选实施例中，该组合物是一种药学上可接受的配制品，其包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种具有化学式I-XII的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
26.一种具有化学式I-XII的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中该化合物对溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)的结合亲和力在约10μM和1pM之间或更少。
27.如实施例19所述的化合物，其中该化合物是一种选择性溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)化合物。
28.一种具有化学式I-XII的化合物或其药学上可接受的盐、或前药，其中该化合物是一种选择性溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)化合物。
29.如实施例20、21或22所述的化合物，其中该化合物是一种选择性溶血磷脂酸受体-1(LPA1R)化合物，其中该LPA1R化合物的结合亲和力(即，KD)在约1μM和1pM之间或更少。在优选实施例中，该KD是100nM或更少，更优选的是10nM或更少。
30.表1的化合物。
31.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环丙烷-甲酸、2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸、2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基-羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸、2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸、2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、2(S)-[[4-[3-甲基-4-((R)-苯基乙氧基羰基-氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(S)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-p-甲苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-环丙基-丙酸，
32.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸或(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸。
33.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]乙酸、2-[4-[4-[4-[1-(2-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]乙酸、2-[4-[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]-苯基]乙酸、2-[4-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]-苯基]苯基]乙酸、2-[4-[4-[4-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基羰基-氨基]-2,5-二-甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]乙酸、1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、1-[4-[6-[2,5-二-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]苯基]环-丙烷甲酸、1-[4-[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、1-[4-[4-[4-[1-(2-氟苯基)-乙氧基羰基-氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、1-[4-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]环-丙烷甲酸、1-[4-[4-[4-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基-羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、2-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]-2-甲基-丙酸、2-[4-[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]-2-甲基-丙酸、2-[4-[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基-氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]-2-甲基-丙酸、2-[4-[4-[4-[1-(2,6-二氟苯基)乙氧基羰基-氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]苯基]-2-甲基-丙酸或2-[4-[4-[4-[1-(2-甲氧基苯基)乙氧基羰基氨基]-2,5-二甲基-吡唑-3-基]苯基]-苯基]-2-甲基-丙酸。
34.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、((R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸或(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸。
35.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸。
36.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-3-(2-氟-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-丙酸或(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-环丙基-丙酸。
37.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸、2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸、(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸或(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸。
38.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸、(R)-1-[4-[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环-丙烷甲酸、(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-3-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-氟-联苯基-4-基)-环-丙烷甲酸、(R)-1-(2-氯-4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-甲基-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-{4’-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸、(R)-1-{2-氟-4’-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸或(R)-1-(4-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸。
39.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-丙酸、2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]-氨基]-3-苯氧基-丙酸、2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-4-苯基-丁酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-环丙基-丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]-苯甲酰基]氨基]-4-苯基-丁酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯氧基-丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-4-苯基-丁酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯氧基-丙酸、3-环丙基-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、3-(4-甲氧基苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]-氨基]丙酸、3-(4-氟苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(2,6-二氟苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(3-氰基-苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-丙酸、3-(2-氯苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-氯苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-丙酸、3-(4-羟基苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-溴-苯基)-2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-丙酸、2-[[4-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]-氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2,6-二氟苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(3-氰基苯基)-丙酸、3-(2-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸、3-(4-溴-苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]-氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、3-(4-氟苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(2,6-二氟苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(3-氰基苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(2-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-丙酸、3-(4-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸、3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-溴苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸、(±)-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-乙酸、(±)-2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-2-甲基-丙酸、(±)-2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(±)-2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-羟基-丙酸、(±)-1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)乙氧基羰基-氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰基)-吡咯烷-2-甲酸或(±)-2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸。
40.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-苯甲酰氨基}丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯甲酰氨基)-3-环丙基丙酸、2-[({p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)氨基]-3-苯基丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯基)甲基]氨基}-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-[({p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)氨基]丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯基)甲基]氨基}-3-环丙基丙酸、2-({p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)-3-苯基丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯基)-甲氧基]-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-({p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)丙酸或2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯基)甲氧基]-3-环丙基丙酸。
41.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-苄基-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶基-氨基)丙酸、2-(环丙基甲基)-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-苄基-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)丙酸2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)丙酸、2-(环丙基甲基)-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-2-(环-丙基甲基)丙酸、2-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-3-苯基-丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-环丙基-丙酸、2-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-苯基-丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异-噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-{5-[3-氟-4-(1-苯基-乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-环丙基丙酸、2-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯甲酰基-氨基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯甲酰氨基)-3-环丙基丙酸、2-[({p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)氨基]-3-苯基-丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-苯基)甲基]氨基}-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-[({p-[3-氟-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)氨基]丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯基)甲基]氨基}-3-环-丙基丙酸、2-({p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-苯基}甲氧基)-3-苯基丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯基)甲氧基]-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-({p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}苯基)甲氧基]-3-环丙基丙酸、2-苄基-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)丙酸、2-(环丙基-甲基)-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶基-氨基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-苄基-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)丙酸、2-(环-丙基甲基)-3-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-环丙基丙酸、2-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异-噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸或2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氟-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-环丙基丙酸。
42.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-{p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、2-{p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰基-氨基}-3-环丙基丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯甲酰氨基)-3-环丙基丙酸、2-[({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)氨基]-3-苯基丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯基)甲基]-氨基}-3-苯基丙酸、2-[({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异-噁唑基]苯基}甲基)氨基]-3-环丙基丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯基)甲基]氨基}-3-环丙基丙酸、2-({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)-3-苯基丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异-噁唑基}苯基)甲氧基]-3-苯基丙酸、2-({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)-3-环丙基丙酸或2-[(p-{4-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯基)甲氧基]-3-环丙基丙酸。
43.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-苄基-3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-丙酸、3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基-氨基}-2-(环丙基甲基)丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-苄基-3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)丙酸、3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-2-(环丙基甲基)丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶基-氨基)-3-苯基丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异-噁唑基]-2-吡啶氨基}-3-环丙基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-环丙基丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-苯基丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-环丙基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-环丙基丙酸、2-{p-[3-氰基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸、2-{p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}-3-环-丙基丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异-噁唑基}苯甲酰氨基)-3-环丙基丙酸、2-[({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)氨基]-3-苯基丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯基)甲基]氨基}-3-苯基-丙酸、2-[({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-甲基)氨基]-3-环丙基丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯基)甲基]氨基}-3-环丙基丙酸、2-({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)-3-苯基丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯基)-甲氧基]-3-苯基丙酸、2-({p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)-3-环丙基丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}苯基)甲氧基]-3-环丙基丙酸、2-苄基-3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)丙酸、3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-2-(环丙基甲基)丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-2-(环丙基甲基)-丙酸、2-苄基-3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)丙酸、3-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-2-(环丙基甲基)丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-2-(环丙基甲基)-丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基-氨基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-苯基丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-3-环丙基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-环丙基-丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异-噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-苯基丙酸、2-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-环丙基丙酸或2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-氰基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-环丙基丙酸。
44.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-苄基-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-丙酸、2-(环丙基甲基)-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-苄基-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶基-氧基)丙酸、2-(环丙基甲基)-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-环丙基丙酸、2-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基-氧基}丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-环丙基丙酸、2-苄基-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)丙酸、2-(环丙基甲基)-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-苄基-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、2-苄基-3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)丙酸、2-(环丙基甲基)-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丙酸、3-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-2-(环丙基甲基)丙酸、2-{5-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氨基)-3-环丙基丙酸、2-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-3-苯基丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-丙酸、2-(5-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-3-甲基-5-异噁唑基}-2-吡啶氧基)-3-环丙基丙酸、3-{p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}-4-苯基丁酸、4-环丙基-3-{p-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯甲酰氨基}丁酸、3-[({p-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)氨基]-4-苯基丁酸、4-环-丙基-3-[({p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲基)-氨基]丁酸、3-({p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-甲氧基)-4-苯基丁酸、4-环丙基-3-({p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]苯基}甲氧基)丁酸、3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}-4-苯基丁酸、4-环丙基-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氨基}丁酸、3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}-4-苯基丁酸、4-环-丙基-3-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶氧基}丁酸
45.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、3-(2,6-二氟苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(3-氰基苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(2-氯苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]-氨基]丙酸、3-(4-氯苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸、3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-溴苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟-甲氧基)苯基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(2,6-二氟苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(3-氰基苯基)-丙酸、3-(2-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]-氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]-氨基]-3-(3,4-二氟苯基)丙酸、3-(4-溴苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基-氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、3-(4-氟苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(2,6-二氟苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基-羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(3-氰基苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-丙酸、3-(2-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-氯苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基-氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸、3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-(4-溴苯基)-2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基-羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[4-[1-(2-氟苯基)乙氧基羰基氨基]-1,5-二甲基-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸、2-{p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯甲酰氨基}-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-{p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯甲酰氨基}-丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1-甲基-5-甲基-1h-吡唑-3-基}苯甲酰氨基)-3-苯基丙酸、2-(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-1-甲基-5-甲基-1h-吡唑-3-基}苯甲酰氨基)-3-环丙基丙酸、2-[({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}-甲基)氨基]-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-[({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}甲基)氨基]丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1-甲基-5-甲基-1h-吡唑-3-基}苯基)甲基]-氨基}-3-苯基丙酸、2-{[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1-甲基-5-甲基-1h-吡唑-3-基}苯基)甲基]氨基}-3-环丙基丙酸、2-({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}甲氧基)-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}甲氧基)丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-1-甲基-5-甲基-1h-吡唑-3-基}苯基)甲氧基]-3-苯基丙酸、2-[(p-{4-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1-甲基-5-甲基-1h-吡唑-3-基}苯基)-甲氧基]-3-环丙基丙酸、3-{p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-1h-吡唑-3-基]苯甲酰氨基}-4-苯基丁酸、4-环丙基-3-{p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯甲酰氨基}丁酸、3-[({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}甲基)氨基]-4-苯基丁酸、4-环丙基-3-[({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}甲基)氨基]丁酸、3-({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}甲氧基)-4-苯基丁酸或4-环丙基-3-({p-[1-甲基-5-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1h-吡唑-3-基]苯基}甲氧基)丁酸。
46.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-[4-[4-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸、1-[4-[4-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-1-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、1-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]环-丙烷甲酸、2-[4-[4-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-1-基]-苯基]苯基]-2-甲基-丙酸、2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]-2-甲基-丙酸、1-{4’-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-4-联苯基}环丙烷甲酸、1-(4’-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基)-环丙烷甲酸、1-{3-氟-4’-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-4-联苯基}环丙烷甲酸、1-(4’-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}-3-氟-4-联苯基)环丙烷甲酸、1-{2-氟-4’-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-4-联苯基}-环丙烷甲酸、1-(4’-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}-2-氟-4-联苯基)环丙烷甲酸、1-(2-氯-4’-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}-4-联苯基)环丙烷-甲酸、1-(4-{p-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-苯基}甲苯基)环丙烷甲酸、1-[4-(p-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}苯基)甲苯基]环丙烷甲酸、1-(p-{5-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[p-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-苯基]环丙烷甲酸、1-(p-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[p-(5-{5-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)苯基]环丙烷-甲酸、1-(2-氟-4-{5-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-2-氟苯基]环丙烷甲酸、1-(3-氟-4-{5-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷-甲酸、1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-3-氟苯基]环丙烷甲酸、1-(p-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-(p-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷-甲酸、1-[p-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)苯基]环丙烷甲酸、1-(2-氟-4-{5-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-2-氟苯基]环丙烷甲酸、1-(3-氟-4-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-3-氟-苯基]环丙烷甲酸、1-(p-{5-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[p-(5-{5-[1-(o-氯-苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)苯基]环丙烷-甲酸、1-(2-氟-4-{5-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-2-氟苯基]环丙烷甲酸、1-(3-氟-4-{5-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环丙烷甲酸、1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基-氨基]-4-氟-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-3-氟苯基]环丙烷甲酸、1-(p-{5-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}苯基)环-丙烷甲酸、1-[p-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)苯基]环丙烷甲酸、1-(4-{5-[4-氰基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-2-氟苯基)环丙烷甲酸、1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-2-氟苯基]环丙烷甲酸、1-(4-{5-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-3-氟苯基)环丙烷-甲酸或1-[4-(5-{5-[1-(o-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-1H-吡唑-1-基}-2-吡啶基)-3-氟苯基]环丙烷甲酸。
47.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是3-苯基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)噁唑-4-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-环丙基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)噁唑-4-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、4-苯基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)噁唑-4-基]苯甲酰基]氨基]丁酸、3-苯氧基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)噁唑-4-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-苯基-2-[({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}甲基)-氨基]丙酸、3-环丙基-2-[({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}-甲基)氨基]丙酸、3-苯基-2-({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}甲氧基)丙酸、4-苯基-3-({p-[5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}甲氧基)丁酸或4-环丙基-3-({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-1,3-噁唑-4-基]苯基}甲氧基)丁酸。
48.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-[[4-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)咪唑-4-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-[[4-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)咪唑-4-基]苯甲酰基]-氨基]丙酸、2-[[4-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)咪唑-4-基]苯甲酰基]氨基]-4-苯基-丁酸、2-[[4-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)咪唑-4-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯氧基-丙酸、2-[({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)氨基]-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-[({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)氨基]丙酸、2-({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲氧基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲氧基)丙酸、3-[({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)氨基]-4-苯基丁酸、4-环丙基-3-[({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲基)氨基]丁酸、3-({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲氧基)-4-苯基丁酸或4-环丙基-3-({p-[1-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-咪唑-4-基]苯基}甲氧基)丁酸。
49.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是2-[[4-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-4-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-[[4-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-4-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-4-基]苯甲酰基]氨基]-4-苯基-丁酸、2-[[4-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-4-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯氧基-丙酸、2-[({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]-苯基}-甲基)氨基]-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-[({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]苯基}甲基)氨基]丙酸、2-({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]-苯基}甲氧基)-3-苯基丙酸、3-环丙基-2-({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]苯基}甲氧基)丙酸、3-[({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]-苯基}-甲基)氨基]-4-苯基丁酸、4-环丙基-3-[({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]苯基}甲基)氨基]丁酸、3-({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]-苯基}-甲氧基)-4-苯基丁酸或4-环丙基-3-({p-[1,2-二甲基-3-氧代-5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1,2-二氢吡唑-4-基]苯基}甲氧基)丁酸。
50.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是3-苯基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-环丙基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、4-苯基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰基]氨基]丁酸、3-苯氧基-2-[[4-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰基]氨基]-丙酸、3-苯基-2-[({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-4-嘧啶基]苯基}-甲基)-氨基]丙酸、3-环丙基-2-[({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-4-嘧啶基]-苯基}甲基)氨基]丙酸、3-苯基-2-({p-[5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-4-嘧啶基]苯基}甲氧基)丙酸、3-环丙基-2-({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-4-嘧啶基]苯基}甲氧基)丙酸、4-苯基-3-[({p-[5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-4-嘧啶基]苯基}甲基)氨基]丁酸、4-环丙基-3-[({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-4-嘧啶基]苯基}甲基)氨基]-丁酸、4-苯基-3-({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-4-嘧啶基]苯基}-甲氧基)丁酸、4-环丙基-3-({p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-4-嘧啶基]苯基}甲氧基)丁酸、2-[[4-[6-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、3-环丙基-2-[[4-[6-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-嘧啶-4-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、2-[[4-[6-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰基]氨基]-4-苯基-丁酸或2-[[4-[6-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]苯甲酰基]-氨基]-3-苯氧基-丙酸。
51.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是3-苯基-2-[[4-[4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-环丙基-2-[[4-[4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、4-苯基-2-[[4-[4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰基]氨基]丁酸或3-苯氧基-2-[[4-[4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰基]氨基]-丙酸，
52.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是3-苯基-2-[[4-[3-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、3-环丙基-2-[[4-[3-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、4-苯基-2-[[4-[3-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]氨基]丁酸或3-苯氧基-2-[[4-[3-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡嗪-2-基]苯甲酰基]氨基]丙酸。
53.如实施例30所述的化合物，其中该化合物是1-{p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶甲酸、(1-{p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶基)环-丙烷甲酸、[1-(1-{p-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-苯基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸、(1-{5-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{5-[3-甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶甲酸、(1-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{p-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶-甲酸、(1-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{5-[3-氟-4-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶甲酸、(1-{p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}-4-哌啶基)环-丙烷甲酸、[1-(1-{p-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-苯基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸、(1-{5-[3-氰基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{5-[3-氰基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶甲酸、(1-{p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{p-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{p-[5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{5-[5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸、(1-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{5-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{5-[5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)-环丙基]乙酸、1-{p-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶甲酸、(1-{p-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{p-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{p-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)环丙基-]乙酸、1-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸、(1-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{5-[4-甲基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{p-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶-甲酸、(1-{p-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{p-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{p-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基-羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{5-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸、(1-{5-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{5-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙烷甲酸、[1-(1-{5-[4-氟-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{p-[4-氰基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶甲酸、(1-{p-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{p-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-哌啶基)环丙烷-甲酸、[1-(1-{p-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-苯基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸、1-{5-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基-氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶甲酸、(1-{5-[4-氰基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)乙酸、1-(1-{5-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙烷-甲酸或[1-(1-{5-[4-氰基-5-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基}-4-哌啶基)环丙基]乙酸。
54.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：表1的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
55.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例31的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
56.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例32的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
57.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例33的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
58.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例34的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
59.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例35的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
60.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例36的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
61.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例37的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
62.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例38的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
63.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例39的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
64.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例40的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
65.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例41的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
66.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例42的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
67.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例43的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
68.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例44的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
69.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例45的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
70.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例46的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
71.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例47的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
72.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例48的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
73.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例49的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
74.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例50的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
75.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例51的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
76.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例52的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
77.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：实施例53的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
78.一种方法，包括向患有LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症的受试者给予有效量的化学式I-XII的化合物。
79.如实施例78所述的方法，其中该LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症是一种器官纤维化疾病。
80.如实施例79所述的方法，其中该纤维化是肝脏、肾脏、肺、心脏、眼以及类似物的。
81.如实施例78所述的方法，其中该LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症是慢性疼痛
82.如实施例78所述的方法，其中该LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症是皮肤瘙痒。
83.如实施例78所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种增生性疾病，其包括癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波氏肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等诸如此类)和癌细胞的侵入性转移，其包括卵巢、乳房和三阴性乳癌等诸如此类，
84.如实施例78所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种炎性疾病，其包括银屑病、肾病、肺炎等诸如此类，
85.如实施例78所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种胃肠疾病，例如炎症性肠病，
86.如实施例78所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种眼病，其包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕、葡萄膜炎等诸如此类，
87.如实施例78所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种肝病，其包括急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬变、胆汁郁积型瘙痒、门静脉高压、再生失败、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血流紊乱、等诸如此类，
88.如实施例78所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种肾脏疾病，其包括慢性肾脏疾病、末期肾脏疾病、尿毒症瘙痒、包括糖尿病肾病的肾病变等诸如此类，
89.如实施例78所述的方法，其中该LPA介导的疾病是一种皮肤病，其包括硬皮病、皮肤瘢痕、特异性皮炎、银屑病等诸如此类，
90.如实施例78-89中任一项所述的方法，其中受试者是人类。
91.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自表1。
92.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物是1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环-丙烷甲酸、2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-3-甲基-异-噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸、2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸、2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异-噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸、2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、2(S)-[[4-[3-甲基-4-((R)-苯基乙氧基羰基-氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(S)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-p-甲苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-环丙基-丙酸、(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、((R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-3-(2-氟-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-环丙基-丙酸、2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸、2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸、(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸、(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸、2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸、(R)-1-[4-[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基-环丙烷甲酸、(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-3-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-氟-联苯基-4-基)-环-丙烷甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-甲基-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基-羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-{4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环-丙烷甲酸、(R)-1-{2-氟-4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟-甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸、(R)-1-(4-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸，
93.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例31。
94.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例32。
95.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例33。
96.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例34。
97.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例35。
98.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例36。
99.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例37。
100.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例38。
101.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例39。
102.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例40。
103.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例41。
104.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例42。
105.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例43。
106.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例44。
107.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例45。
108.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例46。
109.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例47。
110.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例48。
111.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例49。
112.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例50。
113.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例51。
114.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例52。
115.如实施例78-90中任一项所述的方法，其中化合物选自实施例53。
116.一种化合物，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种或多种具有化学式(I-XII)的化合物和一种或多种药剂,该一种或多种药剂当前被用于治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病或在此所描述的疾病或病症。
117.一种药学上可接受的配制品，包括以下各项、基本上由以下各项组成或由以下各项组成：一种或多种具有化学式(I-XII)的化合物、一种或多种药剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂，该一种或多种药剂当前被用于治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病。
118.一种方法，包括向患有LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症组合给予或共同给予一种具有化学式(I-XII)的化合物以及的当前使用的药剂来治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病。
一种或多种不是具有化学式(I-XII)的化合物的另外的治疗活性剂选自：皮质激素、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白细胞三烯受体拮抗剂、白细胞三烯形成抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自毒素抑制剂、减充血剂、肥大细胞稳定剂、抗组胺药、黏痰溶解药、抗胆碱能的、镇咳药、祛痰药、和β-2激动剂。
在优选实施例中，当前使用的一种或多种药剂选自描述于默克索引(MerckIndex)的已知来影响溶血磷脂酸受体信号转导的那些。在其他优选实施例中，该化学式(I-XII)的化合物选自表1。
在其他实施例中，针对于治疗LPA依赖型或LPA介导的疾病或病症，在此包括如下疗法，这些疗法将具有化学式(I-XII)的化合物与当前使用的药剂相结合，该当前使用的药剂作用于不同的LPA合成的信号传导途径或信号传导途径以便提供互补的临床结果。
额外治疗剂的实例包括但不限于，任何以下各项：棉子酚、根纳三思、多酚E、氯融蛋白、全反式维甲酸(all trans-retinoic acid)(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-a-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸(all trans retinoic acid)、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、黄酮吡多、LY294002、硼替佐米、群司珠单抗、BAY 11-7082、PKC412、或PD 184352、TaxolTM(紫杉醇)、和TaxolTM的类似物(例如TaxotereTM、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600 125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、或LY294002)、阿霉素、更生霉素、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨基格鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；脱氮鸟嘌呤；脱氮鸟嘌呤甲磺酸；地吖醌；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌氮芥；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；依弗酰胺；iimofosine；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II、或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美坦辛；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；过磷酰胺；哌泊溴烷；泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；光辉霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；斯皮罗锗盐酸；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链脲菌素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬(temoporfm)；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明；枸橼酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、等等)、乙烯亚胺、六甲蜜胺、噻替派、白消安)、卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀、链佐星、ortriazenes、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、雌激素、二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇、它莫西芬)、丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、亮丙立德、顺铂、卡铂、米托蒽醌)、丙卡巴肼、米托坦、氨基格鲁米特、厄布洛唑、多拉司他汀10、羟乙磺米伏布林、长春新碱、NSC-639829、盘皮海绵内酯、ABT-751、阿托海汀A和阿托海汀C)、海绵素1-9、盐酸西马多丁、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N氧化物、埃坡霉素AN氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素D、26-氟代埃坡霉素、澳瑞他汀(Auristatin)PE、索利多汀(Soblidotin)、念珠藻环肽52、Vitilevuamide、微管蛋白抑制剂(Tubulysin)A、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素、Oncocidin Al Fijianolide B、Laulimalide、那可丁、Nascapine、哈米特林、二茂基乙酰丙酮化钒、茚满诺星艾榴塞洛素(例如，脱甲基艾榴塞洛素、脱乙酰基艾榴塞洛素、异艾榴塞洛素A、和Z-艾榴塞洛素)、卡利贝苷(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、软海绵素B、Diazonamide A、箭根酮内酯A、Diozostatin、(-)-苯丙氨酸、肌基质蛋白B、力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠、阿瑞吡坦、大麻、屈大麻酚(marinol)、屈大麻酚(dronabinol)、促血红细胞生长素-α、非格司亭、利妥昔单抗、那他珠单抗、环磷酰胺、青霉胺、环孢霉素、亚硝基脲、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、嘧啶类似物、蛋白质合成抑制剂、更生霉素、蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素、
Figure GDA0001325888690000541
巴利昔单抗、达利珠单抗、环胞素、他克莫司、西罗莫司、干扰素类、类罂粟碱、英利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟基氯代奎宁、米诺环素、雷帕霉素、麦考酚酸、吗替麦考酚酯、FTY720、环胞素A(CsA)或他克莫司(FK506)、阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁酮(nabutone)、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸钠、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、芦米考昔、倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松/氢化可的松、醋丙氢可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、莫米松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙、乌倍他索、吡格列酮、氯贝特、非诺贝特二甲苯氧庚酸、叶酸、伊波格雷、奥扎格雷、利多格雷、达唑氧苯、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀、和罗苏伐他汀、依达拉奉、维生素C、TROLOXTM、胞磷胆碱和minicycline、(2R)-2-丙基辛酸、普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔和醋丁洛尔、美金刚、曲索罗地、替罗非班拉米非班、阿加曲班、恩纳普利、环扁桃酯、氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦美吡拉敏(新安替根)、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯那敏(chlorphenamine)(氯苯那敏(chlorpheniramine))、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普立啶、西替利嗪、赛克力嗪、氯环力嗪、羟嗪、氯苯甲嗪、氯雷他定、氯雷他定、异丙嗪、阿利马嗪(三甲泼拉嗪)、赛庚啶、阿扎他定、酮替芬、阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、咪唑斯汀、特非那定、氮卓斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、左西替利嗪、非索非那定、卢帕他定、贝他斯汀)、黏痰溶解药、抗胆碱能类、止咳药、镇痛药、祛痰药、沙丁胺醇、麻黄碱、肾上腺素、福莫特罗、奥西那林、特布他林、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、曲安奈德、异丙托溴铵、假麻黄碱、茶碱、孟鲁司特、普仑司特、托鲁司特、扎鲁司特、安立生坦、波生坦、恩拉生坦、西他生坦、替唑生坦、伊洛前列素、曲前列尼、吡非尼酮、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、黄嘌呤、齐留通。
119.如实施例116-118所述的方法，其中受试者是人类。
120.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自表1。
121.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自下组，该组由以下各项组成：1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环-丙烷甲酸、2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸、2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸、2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸、2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、2(S)-[[4-[3-甲基-4-((R)-苯基乙氧基羰基-氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(S)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-p-甲苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-环丙基-丙酸、(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-3-(2-氟-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-环丙基-丙酸、2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸、2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸、(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸、(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸、2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基-羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸、(R)-1-[4-[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环-丙烷甲酸、(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]-环丙烷甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基-氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-3-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-氟-联苯基-4-基)-环-丙烷甲酸、(R)-1-(2-氯-4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-甲基-联苯基-4-基)-环丙烷-甲酸、(R)-1-(4’-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-{4’1-{4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基-氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸、(R)-1-{2-氟-4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸、(R)-1-(4-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸，
122.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例31。
123.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例32。
124.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例33。
125.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例34。
126.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例35。
127.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例36。
128.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例37。
129.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例38。
130.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例39。
131.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例40。
132.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例41。
133.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例42。
134.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例43。
135.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例44。
136.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例45。
137.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例46。
138.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例47。
139.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例48。
140.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例49。
141.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例50。
142.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例51。
143.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例52。
144.如实施例116-119所述的方法，其中一种或多种化学式I-XII的化合物选自实施例53。
145.如实施例116所述的组合物，其中当前使用的药剂是肥大细胞稳定剂
146.如实施例116所述的组合物，其中当前使用的药剂是血小板活化因子受体拮抗剂，
147.如实施例145所述的组合物，其中该肥大细胞稳定剂是色甘酸盐、奈多罗米、氮卓斯汀、贝他斯汀、依匹斯汀、酮替芬、奥洛他定和卢帕他定。
148.如实施例146所述的组合物，其中血小板活化因子受体拮抗剂是卢帕他定、SM-12502、CV-3988和WEB 2170。
1A.一种化合物，其中该化合物具有化学式I的结构
Figure GDA0001325888690000571
或其药学上可接受的盐或前药，
其中RA是-CO2H、-CO2RB、-CN、四唑基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRB、
-C(＝O)NHSO2RB或-C(＝O)NHCH2CH2SO3H或一种羧酸电子等排体；
其中RB是-H或-C1-C4烷基，或具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000572
L1是不存在的或经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环亚烷基、C1-C6氟代亚烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基、或-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基或经取代的或未经取代的C3-C6环亚烷基，或W是-C(RL)2-，并且其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环亚烷基、或C1-C6氟代亚烷基，或Z是-C(RL)2-；并且n是0、1、或2；
L2是不存在的，或经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环亚烷基、C1-C6氟代亚烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(RJ)-、-C(＝O)-、或-C(＝O)N(RJ)-；
环A是一种选自以下之一的5-6元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000581
其中该短划线表示环A至环B的附着点；其中RC和RD中之一是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基环、或-C1-C4氟代烷基、并且另一个RC或RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)-C(＝O)XC(RG)2-CY、-N(RF)-C(＝O)X-CY、-C(＝O)-N(RF)-CH(RG)X-CY、-C(＝O)-N(RF)-C(RG)2X-CY、或-C(＝O)X-N(RF)-X-CY，其中X是不存在的、-O-、-NH-或-CH2-；
RE是-H、-C1-C4烷基或-C1-C4氟代烷基；RF是-H或C1-C4烷基；RG独立地选自RE，或一个RG是-C1-C4烷基并且与RG所附接的碳原子和CY所附接的碳原子或杂原子一起来定义一种经取代的或未经取代的碳环或一种经取代的或未经取代的杂环，并且另一个RG(如果存在)是如对RE所定义的。
CY是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C3-C10环烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、或经取代的或未经取代的杂芳基，其中如果CY是经取代的，那么CY被1个、2个、或3个独立选择的RH取代；
其中每个RH独立选自-H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORJ、-SRJ、-S(＝O)RJ、-S(＝O)2RJ、-N(RJ)S(＝O)2RJ、-S(＝O)2N(RL)2、-C(＝O)RJ、OC(＝O)RJ、-CO2RJ、-OCO2RJ、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)N(RL)2、-N(RJ)C(＝O)RJ、-N(RJ)C(＝O)ORJ、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基、和C1-C4杂烷基，其中每个RJ独立地是经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)；
其中每个RL独立地是-H、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、经取代的或未经取代的C3-C6环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的环烷基)、-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂环烷基)、-C1-C4亚烷基(经取代的或未经取代的芳基)、或-C1-C4亚烷基-(经取代的或未经取代的杂芳基)，或当RH是-S(＝O)2N(RL)2、-N(RL)2、-C(＝O)N(RL)2、-OC(＝O)N(RL)2或-N(RF)C(＝O)N(RL)2时，每个RL独立地是-H或C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的N原子一起定义一种经取代的或未经取代的杂环，或当W是-C(RL)2-或Z是-C(RL)2-时，每个RL独立地是-H、C1-C6烷基，或这些RL基团独立地是C1-C6烷基，其与它们所附接的碳原子一起定义一种碳环；
环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环B是经取代的，那么环B被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，其中RH是如之前所定义的；
环C是不存在的或经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基、经取代的或未经取代的C2-C10杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，其中如果环C是经取代的，那么环C被1个、2个、或3个独立选择的RH取代，其中RH是如之前所定义的，
其中当环B是经取代的或未经取代的亚芳基时，环C是不存在的，L2是不存在的，L1是-UV-Z-，其中-UV-是-N(RF)-C(＝O)O-，其中RF是-H，RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY，其中X是-O-，RG是-CH3并且RF是-H，RC是-H、-CH3或-CF3时，
或当环B是经取代的或未经取代的亚芳基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基或是经取代的或是未经取代的C3-C10环亚烷基，或当环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，L1是C1-C6亚烷基，
并且RC是-H或-CH3并且RA是-CO2H或-CO2RB时，
那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000591
并且当环B是C2-C10杂环亚烷基，环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，L1是C1-C6亚烷基，RC是-CH3并且RA是-CO2H或CO2RB时，那么环A具有如下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000592
2A.如实施例1A所述的化合物，其中RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、或-C1-C4氟代烷基并且RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)-C(＝O)XC(RG)2-CY、-N(RF)-C(＝O)X-CY，其中RF和每个RG独立地是-H或C1-C4烷基。
3A.如实施例2A所述的化合物，其中环A选自以下之一：
Figure GDA0001325888690000601
其中RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY，并且RC是-H、-CH3或-CF3，
环B是经取代的或未经取代的亚芳基或经取代的或未经取代的杂亚芳基，环C是不存在的；L2是不存在的；L1是-UV-Z-，其中-UV-是-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基；并且n是0、1、或2；或环B和环C独立地是经取代的或未经取代的亚芳基或经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，L1是C1-C6亚烷基。
4A.如实施例2A所述的化合物，其中环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000602
其中环B是经取代的或未经取代的亚芳基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基或是经取代的或是未经取代的C3-C10环亚烷基，或环B是经取代的或未经取代的C3-C10环亚烷基并且环C是经取代的或未经取代的亚芳基，L2是不存在的，并且L1是C1-C6亚烷基。
5A.如实施例2A所述的化合物，其中L2是不存在的并且L1是C1-C6亚烷基、或经取代的或未经取代的C3-C6环亚烷基、经取代的或未经取代的C1-C6杂亚烷基或L2和环C是不存在的并且L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-、-N(RJ)C(＝O)-、-SW-、-S(＝O)nW-、或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基；并且n是0、1、或2。
6A.如实施例5A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-OW-、-WO-、-N(RJ)W-、-WN(RJ)-或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基。
7A.如权利要求5A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基，并且L2是不存在的。
8A.如实施例7A所述的化合物，其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基。
9A.如实施例7A所述的化合物，其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基并且RA是-CO2H或-CO2RB。
10A.如实施例7A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中RJ是-H或-CH3。
11A.如实施例7A所述的化合物，其中L1是UV-Z-，其中-UV-是由-WO-所定义的。
12A.如实施例7A所述的化合物，其中L1是UV-Z-，其中-UV-是由-WN(RJ)-所定义的，其中RJ是-H或-CH3。
13A.如实施例2A所述的化合物，其中L1是不存在的或一种经取代的或未经取代的C1-C4亚烷基或一种经取代的或未经取代的C3环亚烷基(即，环丙基-二-基)。
14A.如实施例2所述的化合物，其中L1是-CH2-、
Figure GDA0001325888690000611
或
-C(CH3)2-。
15A.如实施例2所述的化合物，其中环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000612
其中RC是-H、-CN、-CH3、或-CF3，RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)C(＝O)XC(RG)2-CY、或-N(RF)C(＝O)X-CY，并且L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-或-C(＝O)N(RJ)-所定义的。
16A.如实施例15A所述的化合物，其中RC是-H、-CH3或-CF3并且RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY。
17A.如实施例15A所述的化合物，其中RD是-N(RF)C(＝O)XCH(RG)-CY，其中-X-是-N(RF)-或-O-；并且其中RG和独立地选择的每个RF是-H或-CH3。
18A.如实施例17A所述的化合物，其中RG是处于R或S构型的-CH3，并且CY是经取代的或未经取代的苯基或经取代的或未经取代的杂芳基。
19A.如实施例17A所述的化合物，其中RD是-N(RF)C(＝O)OCH(RG)-CY，其中CY是未经取代的或经取代的苯基，其中经取代的苯基是被一个或两个独立选择的RJ所取代的苯基。
20A.如实施例17A所述的化合物，其中RD是-N(RF)C(＝O)OCH(CH3)-CY，其中RF是-H，并且其中CY是未经取代的苯基。
21A.如实施例17A所述的化合物，其中RD是-N(RF)-C(＝O)OCH(CH3)-CY，其中RF是-H，并且其中CY是经取代的苯基，其中经取代的苯基是被一个或两个独立选择的RJ所取代的苯基，其中RJ是卤素。
22A.如实施例21A所述的化合物，其中RD是-NH-C(＝O)OCH(CH3)-CY，其中CY是经取代的苯基，其中经取代的苯基是被一个RJ所取代的苯基，其中RJ是-F、-Cl或-Br。
23A.如实施例21A所述的化合物，其中RD是-NH-C(＝O)OCH(CH3)-CY，其中CY是经取代的苯基，其中经取代的苯基是被一个RJ所取代的苯基，其中RJ是-Cl。
24A.如实施例19A所述的化合物，其中RD是具有
Figure GDA0001325888690000613
结构的-NH-C(＝O)OCH(CH3)-CY。
25A.如实施例19A所述的化合物，其中RD是-NH-C(＝O)OCH(CH3)-CY，其中在RD中的甲基基团处于R构型。
26A.如实施例5A-25A中任一项所述的化合物，其中环A具有如下结构：
Figure GDA0001325888690000621
其中L2是不存在的并且环B是经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，
其条件是当环C不是不存在的并且L1是C1-C6亚烷基，或环C是不存在的并且L1是-UV-Z，其中-UV-是-N(RF)-C(＝O)O-，并且RD具有如下的结构：-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)-C(＝O)XC(RG)2-CY或-N(RF)-C(＝O)X-CY，并且RA是-CO2H时，那么RC不是-H、-CH3和-CF3。
27A.如实施例26A所述的化合物，其中RC是-H、-CH3或-CF3，并且RD是-NH-C(＝O)OCH(RG)-CY，其中RG是处于R或S构型的-H或-CH3，并且-CY是经取代的或未经取代的苯基。
28A.如实施例26A所述的化合物，其中L2和环C是不存在的，环B是经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，并且L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-或-C(＝O)N(RJ)-所定义的。
29A.如实施例26A所述的化合物，其中L2和环C是不存在的，环B是经取代的或未经取代的亚芳基、或经取代的或未经取代的杂亚芳基，并且L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WN(RJ)-或-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中RJ是-H或-CH3。
30A.如实施例29A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-C(＝O)NH-所定义的，其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基。
31A.如实施例29A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基，并且其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基。
32A.如实施例29A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-W-NH-所定义的，其中W是经取代的或未经取代的C1-C3亚烷基，并且其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基。
33A.如实施例26A所述的化合物，其中是L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-WO-、-WN(RJ)-或-C(＝O)N(RJ)所定义的，其中RJ是-H或-CH3，并且其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，其中该亚烷基是-CH(CH2-环丙基)-、-CH(CH2-芳基)或-CH(CH2-杂芳基)，其中该芳基或杂芳基是经取代的或未经取代的。
34A.如实施例33A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-C(＝O)NH-、-WO-或-W-NH-所定义的，其中-W-是-CH2-。
35A.如实施例33A所述的化合物，其中RA是-CO2H或-CO2RB。
36A.如实施例33A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-CH2O-、-CH2-NH-或-C(＝O)NH-所定义的，其中Z是经取代的或未经取代的C1-C6亚烷基，其中该亚烷基是-CH(CH2-环丙基)-、-CH(CH2-芳基)或-CH(CH2-杂芳基)，其中该芳基或杂芳基是未经取代的或被1个、2个、或3个独立选择的经取代的或未经取代的C1-C4烷基或卤素所取代。
37A.如实施例36A所述的化合物，其中所述的经取代的或未经取代的C1-C4烷基或卤素取代基或者-CH(CH2-芳基)或-CH(CH2-杂芳基)中的芳基或杂芳基的取代基选自下组，该组由以下各项组成：-CH3、-CF3、-F、-Cl或-Br。
38A.如实施例33A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-并且其中RA是-CO2H，Z附接至RA来定义-L1-RA(即，-UV-Z-RA)，其中-UV-是由-C(＝O)NH-、-WO-或-W-NH-所定义的，其中-W-是-CH2-，并且Z是-CH(CH2-芳基)，其中该芳基是经取代的或未经取代的，具有以下之一的结构
Figure GDA0001325888690000631
39A.如实施例36A所述的化合物，其中-L1-RA中的Z的-CH(CH2-芳基)取代基是R构型的。
40A.如实施例33A所述的化合物，其中L1是-UV-Z-并且其中RA是-CO2H，Z附接至RA来定义-L1-RA(即，-UV-Z-RA)，其中-UV-是由-C(＝O)NH-、-WO-或-W-NH-所定义的，其中-W-是-CH2-，并且Z是-CH(CH2-环丙基)，具有以下的结构
Figure GDA0001325888690000632
41A.如实施例1A、2A、3A、或4A所述的化合物，其中该化合物具有如下化学式V的结构
Figure GDA0001325888690000633
其中A1、A2和A3独立地是-N＝、＝N-、＝CH-或-CH＝。
42A.如实施例41A所述的化合物，其中环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000634
其中当L1是C1-C6亚烷基，RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)-C(＝O)XC(RG)2-CY，其中RF是-H，RG是-H或-CH3；RA是-CO2H或-CO2RB，并且RC是-H或-CH3时，那么环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000635
43A.如实施例41A所述的化合物，其中环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000636
其中环C是一种经取代的或未经取代的亚芳基或杂亚芳基，L1是C1-C6亚烷基，RA是-CO2H或CO2RB，RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)-C(＝O)XC(RG)2-CY，其中RF是-H，RG是-CH3，并且CY是经取代的苯基并且RC是-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、-C2-C4烷基、-C3-C6环烷基、或-C2-C4氟代烷基。
44A.如实施例41A所述的化合物，其中环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000641
其中环C是一种经取代的或未经取代的亚芳基或杂亚芳基，L1是C1-C6亚烷基，RA是-CO2H或-CO2RB，RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY、-N(RF)-C(＝O)XC(RG)2-CY，其中X是-O-，RF是-CH3，RG是-H或-CH3，并且CY是经取代的苯基并且RC是-H、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基、-C3-C6环烷基、或-C1-C4氟代烷基。
45A.如实施例1A、2A或5A所述的化合物，其中该化合物具有化学式IV
Figure GDA0001325888690000642
的结构，其中环A具有以下之一的结构：
Figure GDA0001325888690000643
其中A1是＝N-或＝C-；RD是-NRFC(＝O)OCH(RG)-CY；L1是-UV-Z-，其中-UV-是由-C(＝O)N(RJ)-所定义的，其中RJ是-H或-CH3；RF和RG独立地是-H或-CH3；并且RA是-CO2H或-CO2RB。
46A.如实施例2A所述的化合物，其中该化合物具有如下化学式VII的结构
Figure GDA0001325888690000644
其中环A是一种5元杂芳烃，该杂芳烃具有如下结构之一：
Figure GDA0001325888690000645
其中RD是化学式VI的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基，并且RC是-H、-CH3、CF3或-F；RA是-CO2H或-CO2RB；并且RF和RG独立地是-H或-CH3；并且RH独立地是-H、卤素、-CH3或-CF3。
47A.如实施例2A所述的化合物，其中该化合物具有如下化学式VII的结构
Figure GDA0001325888690000651
其中A1是＝CH-或＝N-；环A是一种具有以下之一结构的5元杂芳烃：
Figure GDA0001325888690000652
其中RD是化学式VII的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；并且RC是-H、-CH3、CF3或-F；RA是-CO2H或-CO2RB；RE和RF独立地是-H或C1-C4烷基；RG是-H或-CH3；RH独立地是-H、卤素、-CH3或-CF3；并且Z是-C(RL)2，其中一个RL是-H并且另一个RL是-H或C1-C4烷基。
48A如实施例2A所述的化合物，其中该化合物具有化学式VIII
Figure GDA0001325888690000653
其中A1是＝CH-或＝N-；其中环A是一种具有
Figure GDA0001325888690000654
之一的结构的5元杂芳烃，其中RD是化学式VII的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；RA是-CO2H或-CO2RB；W是-C(RL)2-或
Figure GDA0001325888690000655
RE和RF独立地是-H或C1-C4烷基；RG是-H或-CH3；RH独立地是-H、卤素、-CH3或-CF3；并且Z是-C(RL)2，其中一个RL是-H并且另一个RL是-H或C1-C4烷基。
49A.如实施例2A所述的化合物，其中该化合物具有化学式
IX
Figure GDA0001325888690000661
的结构，其中A1是＝CH-或＝N-；其中环A是具有以下之一的结构的5元杂芳烃
Figure GDA0001325888690000662
其中RD是化学式VII的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；RA是-CO2H或-CO2RB；
其中W是-C(RL)2-或
Figure GDA0001325888690000663
RE和RF独立地是-H或C1-C4烷基；RG是-H或-CH3；RH独立地是-H、卤素、-CH3或-CF3；并且Z是-C(RL)2，其中一个RL是-H并且另一个RL是-H或C1-C4烷基。
50A.如实施例2A所述的化合物，其中该化合物具有化学式IX
Figure GDA0001325888690000664
的结构，其中A1是＝CH-或＝N-；其中环A是一种具有
Figure GDA0001325888690000665
之一的结构的5元杂芳烃，其中RD是化学式VII的-N(RF)C(＝O)CH(RG)-CY取代基，其中CY是被一个RH所取代的苯基；RA是-CO2H或-CO2RB；其中W是-C(RL)2-或
Figure GDA0001325888690000666
RE和RF独立地是-H或C1-C4烷基；RG是-H或-CH3；RH独立地是-H、卤素、-CH3或-CF3；并且Z是-C(RL)2，其中一个RL是-H并且另一个RL是-H或C1-C4烷基。
51A如实施例2A所述的化合物，其中该化合物选自表1。
52A.如实施例51A所述的化合物，其中该化合物是1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环丙烷甲酸、2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸、2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸、2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸、2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、2(S)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸、(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-环丙基-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(S)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-p-甲苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸、(R)-3-(2-氟-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-丙酸、(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-环丙基-丙酸、2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸、(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸、(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸、2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸、(R)-1-[4-[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-3-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(2-氯-4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-甲基-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸、(R)-1-{4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸、(R)-1-{2-氟-4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸、(R)-1-(4-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸。
53A.如实施例1A-52A中任一项所述的化合物，用于药物的制备，该药物用于治疗LPA依赖型的疾病或病症。
表1的化合物是本发明的示例并非限制，其中根据用于制备化合物1-458的实例的适当修改的程序来制备化合物57-458。
表1
Figure GDA0001325888690000681
Figure GDA0001325888690000691
Figure GDA0001325888690000701
Figure GDA0001325888690000711
Figure GDA0001325888690000721
Figure GDA0001325888690000731
Figure GDA0001325888690000741
Figure GDA0001325888690000751
Figure GDA0001325888690000761
Figure GDA0001325888690000771
Figure GDA0001325888690000781
Figure GDA0001325888690000791
Figure GDA0001325888690000801
Figure GDA0001325888690000811
Figure GDA0001325888690000821
Figure GDA0001325888690000831
Figure GDA0001325888690000841
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Figure GDA0001325888690000861
实例
HPLC方法
使用由岛津(Shimadzu)HPKC泵、脱气装置和UV检测器组成的、配备有安捷伦(Agilent)1100系列自动进样器的HPLC，记录针对所合成的实例的HPLC示踪。出于记录质谱数据的目的，结合使用MS检测器(APCI)PE Sciex API 150EX。使用如下三种层析法之一来获得HPLC/质谱示踪：
方法1：柱Zorbax C18，尺寸4.6mm X 7.5cm；溶剂A：在水中的0.05％TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％TFA；流速-0.7mL/min；梯度：在9min内，5％B至100％B，保持100％B持续4min并且在0.5min内，100％B至5％B；UV检测器–通道1＝220nm，通道2＝254nm。
方法2：柱Zorbax C18，尺寸4.6mm X 7.5cm；
溶剂A：在水中的0.05％TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％TFA：
流速–0.7mL/min；梯度：在5min内，5％B至100％B，保持100％B持续2min并且在0.5min内，100％B至5％B；UV检测器–通道1＝220nm，通道2＝254nm。
方法3：柱SunFireTM(沃特斯(Waters))C18，尺寸2.1mm X 50mm；
溶剂A：在水中的0.05％TFA，溶剂B：在乙腈中的0.05％TFA：
流速–0.8mL/min；梯度：在2.4min内，10％B至90％B，保持90％B持续1.25min并且在0.25min内，90％B至10％B，保持10％B持续1.5min；UV检测器–通道1＝220nm，通道2＝254nm。
实例1：1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环丙烷甲酸
步骤1：2-(4-羧甲基-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸叔丁酯
将乙酰乙酸叔丁酯(15.1mL，89.0mmol)添加至在二氯甲烷(88mL)中的氯化镁(8.48g，89.0mmol)悬浮液中，该二氯甲烷已冷却至0℃。向该混合物添加吡啶(13.8mL，171mmol)，并且搅拌继续持续另一个15分钟。然后向反应滴加在二氯甲烷(88mL)中的4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(17.0g，85.6mmol)。将此混合物在0℃下搅拌90分钟，并且然后在室温下搅拌90分钟。此时，将该混合物用0.2M盐酸溶液(10mL)进行处理。将有机层用二氯甲烷(70mL)进行稀释，用0,2M盐酸溶液(30mL)进行洗涤，分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得黄色油，该黄色油直接用于下一步骤(17.1g，68％)。
方法2，保留时间5.4min。MS(ESI)m/z 321.2[M+H+]。
步骤2：5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸叔丁酯
5-(4-甲基羧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基-甲酸叔丁酯
将2-(4-羧甲基-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸叔丁酯[实例1，步骤1](7.45g，23.2mmol)、盐酸羟胺(5.17g，74.4mmol)、乙醇(46.5mL)和水(32.2mL)的混合物在60℃-62℃下加热2小时。此时，允许将该反应冷却并且将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得粗产物，该粗产物通过硅胶层析进行纯化，该硅胶层析最初用己烷/乙酸乙酯9/1作为洗脱溶剂，以提供5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸叔丁酯(4.69g，64％)。
方法2，保留时间6.14min。MS(ESI)m/z 318.2[M+H+]。
步骤3：将5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸叔丁酯[实例1，步骤2](6.35g mg，20mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)并且向此混合物添加三氟乙酸(50mL)。当去除挥发物时，将混合物在室温下搅拌2小时。将产物(5.2g，99％)照原样使用于步骤4。
方法2，保留时间4.08min。MS(ESI)m/z 262[M+H+]；
步骤4：1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸甲酯
将5-(4-甲基羧基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基-甲酸
[实例1，步骤3](3.91g，15.0mmol)悬浮于甲苯(120mL)并且向此混合物添加二异丙基乙胺(3.13mL，18.0mmol)。向产生的溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(3.56mL，16.5mmol)并且将此混合物加热至90℃。在15分钟后，缓慢添加1-(2-氯苯基)-乙醇(2.98mL，22.5mmol)并且持续加热4小时。允许该反应冷却过夜。将此混合物用甲苯稀释，转移至分液漏斗，用水萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生粗产物(8.34g)。将粗产物通过硅胶层析法纯化，该硅胶层析法以在己烷中从30％至40％乙酸乙酯梯度进行洗脱，以提供呈三级分的纯化产物(3.59g，58％)。方法2，保留时间5.70min。MS(ESI)m/z 415.4[M+H+]。
步骤5：1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸
将1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸甲酯[实例1，步骤4](1.5g，3.62mmol)溶解至THF/水(1/1：20mL)并且用LiOH(5.1mL的1M水溶液)处理。将产生的混合物在室温下搅拌3小时。将反应酸化至pH 2，转移至分液漏斗，用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供产物(0.8g，55％)。方法2，保留时间4.77min。MS(ESI)m/z 401.3[M+H+]。
步骤6：1-氨基环丙烷甲酸甲酯
将在甲醇(4mL)中的1-氨基环丙烷甲酸(202mg，2mmol)冷却至-10℃并且向此混合物滴加亚硫酰氯(581μL，8mmol)。允许将该混合物加热，并且然后回流2小时。蒸发溶剂并且将残余物再溶解于沸腾的醇中。当该混合物冷冻2天时，向已冷却的溶液添加乙醚至浊度点。产生的沉淀物提供了产物(223mg，67％)，将该产物用于步骤7。
步骤7：1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环丙烷甲酸甲酯
向1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧碳酰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例1,步骤5](49.8mg，0.12mmol)中添加1-羟基苯并三唑(18mg，0.13mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳二亚胺(EDCI：25mg，0.13mmol)、二氯甲烷(2mL)、二异丙基乙胺(52μL，0.30mmol)、和1-氨基环-丙烷甲酸甲酯[实例1，步骤6](20mg，0.13mmol)，并且将此混合物搅拌过夜。此时，将混合物用乙酸乙酯(20mL)进行稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、枸橼酸溶液(5mL)和水进行洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生粗产物(101mg)。将残余物通过制备型TLC进行纯化，以在己烷中的乙酸乙酯的40％v/v混合物进行洗脱。在萃取纯化带后，获得产物(55mg，92％)。方法2，保留时间4.76min。MS(ESI)m/z 498.4[M+H+]。
步骤8：1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环丙烷甲酸
将1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧碳酰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-环丙烷甲酸甲酯[实例1，步骤7](55mg，0.11mmol)溶解于THF/水的1:1混合物中，并且用氢氧化锂(8mg，0.33mmol)处理。将产生的混合物在室温下搅拌2天。此时，用盐酸将pH介导至2，并且将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)进行萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生粗产物(190mg)。将残余物通过制备型TLC进行纯化，以在二氯甲烷中的丙酮的45％v/v混合物进行洗脱。在萃取纯化带后，获得产物(22mg，41％)。
方法2，保留时间4.30min。MS(ESI)m/z 484.6[M+H+]。
实例2：2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸
步骤1：2-氨基-2-茚满甲酸甲酯
根据如针对实例1,步骤6描述的相似的程序,从被直接使用的2-氨基-2-茚满甲酸盐酸化物(214mg，1mmol)制备2-氨基-2-茚满甲酸甲酯。产率155mg(68％)
步骤2：2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸甲酯
根据如针对实例1，步骤7所描述的相似程序，从1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧碳酰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例1，步骤5](49.8mg，0.12mmol)和2-氨基-2-茚甲酸甲酯[实例2，步骤1]，来制备2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧碳酰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸甲酯。产率55mg，(81％)。方法2，保留时间5.49min。MS(ESI)m/z 574.6[M+H+]。
步骤3：2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸
根据如针对实例1，步骤8所描述的相似程序，从2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸甲酯[实例2，步骤7](55mg，0.11mmol)，来制备2-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-茚满-2-甲酸。产率6mg，(11％)。方法2，保留时间5.00min。MS(ESI)m/z 560.3[M+H+]。
实例3：2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸
步骤1：根据如针对实例1，步骤6所描述的相似的程序,从被直接使用的L-苯基甘氨酸(756mg，5mmol)来制备L-苯基甘氨酸甲酯。产率480mg(58％)。
步骤2：2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸甲酯
根据如针对实例1，步骤7所描述的相似程序，从无需纯化直接使用的1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例1，步骤5](58.1mg，0.14mmol)和L-苯基甘氨酸甲酯[实例3，步骤1]，来制备2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸甲酯。产率60mg(76％)方法2，保留时间5.41min。MS(ESI)m/z 548.6[M+H+]。
步骤3：2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸
根据针对实例1，步骤8所描述的相似的程序，从2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸甲酯[实例3，步骤2](60mg，0.11mmol)，来制备2-(S)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基乙酸。产率4mg(11％)。方法2，保留时间4.90min。MS(ESI)m/z 534.4[M+H+]。
实例4：2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸
步骤1：D-苯丙氨酸甲酯
根据如针对实例1,步骤6所描述的相似的程序,从D-苯丙氨酸(1.12g，7mmol)来制备D-苯丙氨酸甲酯。产率650mg(53％)。
步骤2：2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸甲酯
根据如针对实例1，步骤7所描述的相似程序，从1-(4-{4-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例1，步骤5](58.1mg，0.14mmol)和D-苯基丙氨酸甲酯[实例4，步骤1]，来制备2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸甲酯，以提供被直接使用的产物(40mg，49％)。方法2，保留时间5.6min。MS(ESI)m/z 562.2[M+H+]。
步骤3：2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸
根据如针对实例-1，步骤8所描述的相似程序，从2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸甲酯[实例4，步骤2](40mg，0.07mmol)，来制备2-(R)-(4-{4-[(R,S)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)苯基丙酸。产率8mg(21％)。方法2，保留时间4.94min。MS(ESI)m/z548.5[M+H+]。
实例5-2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸
步骤1：2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酸甲酯
根据如针对实例1，步骤4所描述的相似程序，从5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸[实例1，步骤3](1.55g，5.9mmol)和1-(R)-(+)-苯基-乙醇，来制备2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酸甲酯。产率1.18g(52％)。
步骤2：2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酸
根据如针对实例1，步骤5所描述的相似程序，从2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酸甲酯[实例5，步骤1](1.5g，3.62mmol)，来制备2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酸。产率1.04g，(91％)。方法3，保留时间2.72min。MS(ESI)m/z 367.3[M+H+]。
步骤3：2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸甲酯
根据如针对实例1，步骤7所描述的相似程序，从2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酸[实例5，步骤2](64,7mg，0.18mmol)和D-苯基丙氨酸甲酯[实例4，步骤1]，来制备2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸甲酯。产率100mg，(92％)。
方法3，保留时间3.04min。MS(ESI)m/z 528.3[M+H+]。
步骤4：2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸(钠盐)
根据如针对实例1，步骤8所描述的相似程序，从2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸甲酯[实例5，步骤3](100mg，0.19mmol)，来制备2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸。在干燥以提供呈其钠盐的产物以前(22mg，22％)，将粗材料(21mg)溶解于甲醇，并且用1N氢氧化钠(40μL)处理。方法3，保留时间3.04min。MS(ESI)m/z 514.3[M+H+]。
实例6：2(S)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸
根据如针对实例5所描述的相似程序，从5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸[实例1，步骤3](64.7mg，0.18mmol)和L-苯基丙氨酸甲酯，来制备标题化合物，以提供呈其钠盐的产物(18mg，18％)。方法3，保留时间3.05min。MS(ESI)m/z 514.3[M+H+]。
实例7：(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸
步骤1：5-(4-甲氧基羰基-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯和3-(4-甲氧基羰基-苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔丁酯：
将4-(2-叔-丁氧基羰基-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸甲酯[实例1，步骤1](100％纯度的基础上的粗产物76.0g，208.8mmol)溶解于乙醇(2.2L)中。在室温下，在搅拌下，将甲基肼(9.72g，210.9mmol)滴加至以上溶液中。在添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过LC/MS确认反应的完成情况。在真空下除去溶剂。将该残余物溶解于EtOAc(700mL)中并用水洗涤(2x 500mL)。将有机物经Na2SO4干燥、过滤并且进行蒸发。所获得的呈油状的产物混合物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。粗产率72.6g。方法3，保留时间3.12min。MS(ESI)m/z 331.0[M+H+]。
步骤2：5-(4-甲氧基羰基-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸和3-(4-甲氧基羰基-苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸：
将5-(4-甲氧基羰基-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔-丁酯和3-(4-甲氧基羰基-苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸叔-丁酯[实例7，步骤1](5.00g，15.13mmol)的混合物溶解于CH2Cl2(120.0mL)，并且添加三氟乙酸(40.0mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。在真空下去除挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯(50.0mL)。然后将其用饱和Na2CO3水溶液(40mL)萃取。将分离的水层用乙酸乙酯洗涤(2x 20mL)。然后将其用1M HCl处理至pH2。然后将其用乙酸乙酯萃取(2x 35mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，以产生酸的白色固体混合物(3.0g，72％)。在二氧化硅板上的TLC(DCM中的15％丙酮)：两种同分异构体Rf:0.2和Rf:0.125的两个荧光斑点。方法3，保留时间2.94min。MS(ESI)m/z 275.0[M+H+]；
步骤3：4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯和4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯：
在氮并且在搅拌下，将酸同分异构体[实例7，步骤2](6.0g，21.88mmol)的混合物悬浮于无水甲苯(180.0mL)中。然后添加二异丙基乙胺(3.39g，26.24mmol)。生成了一种透明溶液，向该透明溶液添加二苯基磷酰叠氮化物(7.22g，26.24mmol)。将反应混合物加热至95℃。然后经40分钟的时间，在95℃下滴加(R)-(+)-1-苯乙醇(4.008g，32.8mmol)。然后将该反应混合物在950C下额外持续加热5小时，随后在室温下搅拌过夜。第二天，将其用EtOAc(300mL)稀释，用饱和Na2CO3水溶液(200.0mL)和水(2x 500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩以产生粗油状的氨基甲酸酯(12.5g)。将该粗产物通过柱层析(SiO2)纯化，该柱层析初始用DCM(250mL)冲洗，并且然后用丙酮：DCM梯度洗脱(在DCM中的2％丙酮至在DCM中的10％丙酮)。获得两种纯同分异构体。获得快速移动的同分异构体(1.667g，19.4％)和缓慢移动的同分异构体(2.132g，24.77％)[>95％的HPLC纯度]。获得包含同分异构体(0.812g，9.4％)的混合物的级分。A)缓慢移动的斑点：方法3，保留时间2.78min。MS(ESI)m/z 394.2[M+H+]；暂且归为(R)-4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯。B)快速移动的斑点：方法3，保留时间2.80min。MS(ESI)m/z 394.4[M+H+]；暂且归为(R)-4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯。
步骤4：4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸：
将4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯[实例7，步骤3B](240mg，0.61mmol)溶解于THF/水(2/1v/v，2.25mL)并且用LiOH(1.2mL的1M水溶液，2个当量)处理。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应酸化至pH2，用水稀释并且用EtOAc(2X 40mL)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供产物(180mg，78％)。方法3，保留时间2.81min。MS(ESI)m/z 380.2[M+H+]。
步骤5：(R)-2-{4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸甲酯：
向4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例7，步骤4](100mg，0.26mmol)中添加1-羟基苯并三唑(43mg，0.32mmol)、EDCI(67mg，0.34mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)、二异丙基乙胺(184μL，1.06mmol)、和D-苯基丙氨酸甲酯[实例4，步骤1](86mg，0.39mmol)，并且将此混合物搅拌过夜。此时，将该混合物用乙酸乙酯(20mL)进行稀释，并且用1N氢氧化钠溶液(10mL)、和水进行洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生粗产物(193mg)，将该粗产物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱，以提供标题化合物(95mg，68％)。>95％的HPLC纯度。方法3，保留时间2.91min。MS(ESI)m/z 541.3[M+H+]。
步骤6：(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸：
将(R)-2-{4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸甲酯[实例7，步骤5](95mg，0.176mmol)溶解于THF/水的2:1混合物(2.25mL)中，并且用1M氢氧化锂溶液(2mL)处理。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。用盐酸将水层的pH介导至2，并且将该混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)进行萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生粗产物(112mg)。将粗材料通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用二氯甲烷/丙酮的梯度进行洗脱。(90mg，97％)。方法3，保留时间2.90min。MS(ESI)m/z 527.5[M+H+]。
实例8：(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸
步骤1：4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸：
将4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸甲酯[实例7，步骤3A](240mg，0.61mmol)溶解于THF/水(2/1v/v，2.25mL)并且用LiOH(1.2mL的1M水溶液，2个当量)处理。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应酸化至pH 2，转移至分液漏斗，用水稀释并且用EtOAc(2X 40mL)萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供产物(205mg，89％)。通过HPLC纯度为97％。方法3，保留时间2.43min。MS(ESI)m/z 380.2[M+H+]。
步骤2：(R)-2-{4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸甲酯：
向4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例8，步骤1](100mg，0.26mmol)中添加1-羟基苯并三唑(43mg，0.32mmol)、EDCI(67mg，0.34mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)、二异丙基乙胺(184μL、1.06mmol)、和D-苯基丙氨酸甲酯[实例4，步骤1](86mg，0.39mmol)，并且将此混合物搅拌过夜。此时，将该混合物用乙酸乙酯(20mL)进行稀释，并且用1N氢氧化钠溶液(10mL)、和水进行洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生粗产物(150mg)，将该粗产物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度进行洗脱，以提供产物(75mg，53％)。通过HPLC纯度>97％。方法3，保留时间3.05min。MS(ESI)m/z541.2[M+H+]。
步骤3：(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-苯基-丙酸：
将(R)-2-{4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸甲酯[实例8，步骤2](75mg，0.139mmol)溶解于THF/水的2:1混合物(1.5mL)中，并且用1M氢氧化锂溶液(0.28mL)处理。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。用盐酸将水层的pH介导至2，并且将该混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)进行萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生产物[>95％HPLC纯度](60mg，82％)。方法3，保留时间2.69min。MS(ESI)m/z 527.5[M+H+]。
实例9：(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸
步骤1：(R)-2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐：
根据如针对实例1，步骤6所描述的相似的程序，从D-4-氟苯基丙氨酸(1g，5.46mmol)来制备(R)-2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐。产率900mg，(71％)。方法3，保留时间0.54min。MS(ESI)m/z 198.3[M+H+]。
步骤2：(R)-2-{4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酰氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯：
根据如针对实例7，步骤5所描述的相似的程序，从(R)-4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例7，步骤4](50mg，0.132mmol)和(R)-2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例9，步骤1]，来制备(R)-2-{4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酰氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯。产率59mg(80％)。
步骤3：(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸：
根据如针对实例7，步骤6所描述的相似的程序，从(R)-2-{4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酰氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯[实例9，步骤2](59mg，0.11mmol)，来制备(R)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸，以提供产物55mg(87％)。方法3，保留时间2.73min。MS(ESI)m/z 545.4[M+H+]。
实例10：(R)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]-3-(4-氟苯基)丙酸根据如针对实例8所描述的相似的程序，从4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例8，步骤1](50mg，0.132mmol)和(R)-2-氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例9，步骤1]，来制备标题化合物。产率55mg，(87％)。方法3，保留时间2.69min。MS(ESI)m/z 545.4[M+H+]。
实例11：(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸
步骤1：(R)-2-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐：
使用如针对实例1，步骤6所描述的相似的程序，从D-4-溴苯基丙氨酸(1g，4.1mmol)来制备标题化合物。产率550mg(46％)。方法3，保留时间1.70min。MS(ESI)m/z258.1[M+H+]。
步骤2：(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸
根据如针对实例9(步骤2&3)所描述的相似的程序，从4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例7，步骤4]和(R)-2-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例11，步骤1]来制备标题化合物。产率30mg(65％)。方法3，保留时间3.03min。MS(ESI)m/z 607.4[M+H+]。
实例12：(R)-3-(4-溴苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸根据如针对实例8所描述的相似的程序，从4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例8，步骤1](50mg，0.132mmol)和3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例11，步骤1]，来制备标题化合物。产率60mg，(80％)。方法3，保留时间3.02min。MS(ESI)m/z 619.2[M+H+]。
实例13：(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸
步骤1：(R)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐：
使用如针对实例1，步骤6所描述的相似的程序，从D-4-氯苯基丙氨酸(1g，5mmol)，来制备(R)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐。产率940mg(75％)。方法3，保留时间0.03min。MS(ESI)m/z 214.0[M+H+]。
步骤2：(R,R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸
根据如针对实例9(步骤2&3)所描述的相似的程序，从(R)-4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例7，步骤4]和(R)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例13，步骤1]，来制备标题化合物。产率40mg(55％)。方法3，保留时间2.80min。MS(ESI)m/z 561.3[M+H+]。
实例14：(R)-3-(4-氯苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸
根据如针对实例8所描述的相似的程序，从4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例8，步骤1]和(R)-2-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例8，步骤1]，来制备标题化合物。产率40mg(54％)方法3，保留时间3.00min。MS(ESI)m/z 561.3[M+H+]。
实例15：(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸
步骤1：(R)-2-氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐：
使用如针对实例1，步骤6所描述的相似的程序，从D-3,4-二氟苯基丙氨酸(1g，4.97mmol)，来制备(R)-2-氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐。产率1.04g，(83％)。方法3，保留时间0.16min。MS(ESI)m/z 216.0[M+H+]；
步骤2：(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[2,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸：
根据如针对实例9(步骤2&3)所描述的相似的程序，从(R)-4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例7，步骤4](50mg，0.132mmol)和(R)-2-氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例15，步骤1]，来制备标题化合物。产率30mg(61％)。方法3，保留时间2.96min。MS(ESI)m/z 563.4[M+H+]。
实例16：(R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[[4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基-氨基)吡唑-3-基]苯甲酰基]氨基]丙酸
根据如针对实例8所描述的相似的程序，从4-[1,5-二甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-1H-吡唑-3-基]-苯甲酸[实例8，步骤1](50mg，0.132mmol)和(R)-2-氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐[实例15，步骤1]，来制备标题化合物。产率20mg(56％)。方法3，保留时间2.71min。MS(ESI)m/z 563.3[M+H+]。
实例17：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-环丙基-丙酸
步骤1：(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸甲酯盐酸盐：
使用如针对实例1，步骤6所描述的相似的程序，从(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸，来制备(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸甲酯盐酸盐并且可以直接使用。产率350mg(100％)。
步骤2：4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸甲酯
使用5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸[实例1，步骤3](3.47g，13.28mmol)和(R)-1-(2-氯苯基)-乙醇，以如实例5步骤1相似的方式进行制备。产率＝1.81g(4.36mmol，25％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.31min。MS(ESI)m/z 415.5[M+H+]。
步骤3：4-{4-[1-((R-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸
使用4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸甲酯[实例17，步骤2](1.81g，4.46mmol)，以如实例5步骤2相似的方式进行制备。产率＝1.70g(4.25mmol，95％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.01min。MS(ESI)m/z 401.2[M+H+]。
步骤4：(R)-2-(4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-环丙基-丙酸
根据如针对实例5所描述的相似的程序，从4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](50mg，0.13mmol)和(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸甲酯盐酸盐[实例17，步骤1]，来制备标题化合物。产率22mg(34％)。方法3，保留时间3.27min。MS(ESI)m/z 512.5[M+H+]。
实例18：(R)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸步骤1：4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸
从5-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸[实例1，步骤3](1g，3.3mmol)和(S)-1-(2-氯苯基)-乙醇，以与实例17[步骤&3]相似的方式，来制备4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸。产率＝800mg(2.19mmol，60％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.67min。MS(ESI)m/z 367.4[M+H+]。
步骤2：(S,R)-2-{4-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸
根据如针对实例5所描述的相似的程序，从(S)-4-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸[实例18，步骤2](61mg，0.12mmol)和D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝30mg(0.06mmol，49％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.05min。MS(ESI)m/z 514.5[M+H+]。
实例19：(S)-2-{4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸
根据如针对实例18所描述的相似的程序，从4-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苯甲酸[实例18，步骤2](61mg，0.12mmol)和L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝22mg(0.04mmol，36％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.87min。MS(ESI)m/z 514.5[M+H+]。
实例20：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-苯基丙氨酸甲酯，来制备标题化合物。产率＝65mg(0.12mmol，77％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.93min。MS(ESI)m/z 566.3[M+H+]。
实例21：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-4-氟苯基丙氨酸甲酯，来制备标题化合物。产率＝65mg(0.12mmol，77％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.93min。MS(ESI)m/z 566.3[M+H+]。
实例22(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-4-氯苯基丙氨酸甲酯，来制备标题化合物。产率＝64mg(0.11mmol，74％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.11min。MS(ESI)m/z 583.4[M+H+]。
实例23：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-3,4-二氟苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝41mg(0.07mmol，47％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.96min。MS(ESI)m/z 584.1[M+H+]。
实例24：(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[1-((R)-2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-2-氯苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝41mg(0.07mmol，47％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.06min。MS(ESI)m/z 584.2[M+H+]。
实例25：(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-4-溴苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝65mg(0.10mmol，35％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.28min。MS(ESI)m/z 626.3,628.4[M+H+]。
实例26：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-2-氟苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝70mg(0.12mmol，52％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.12min。MS(ESI)m/z 566.5,567.8[M+H+]。
实例27：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-p-甲苯基-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[(R)-1-(4-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-4-甲基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝37mg(0.07mmol，43％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.13min。MS(ESI)m/z 562.3[M+H+]。
实例28：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[(R)-1-(4-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-4-三氟甲基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝40mg(0.06mmol，44％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.00min。MS(ESI)m/z 616.2[M+H+]。
实例29：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-氰基-苯基)-丙酸
根据如针对实例17所描述的相似的程序，从4-{4-[(R)-1-(4-溴-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酸[实例17，步骤3](60mg，0.15mmol)和D-4-氰基苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，来制备标题化合物。产率＝17mg(0.03mmol，20％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.93min。MS(ESI)m/z 573.2[M+H+]。
实例30：(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸步骤1：2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
在氮气氛下，将在二氯甲烷(30mL)中的三氯乙酰氯(12.92mL，115.8mmol)的溶液冷却至-10℃。以一定速度滴加乙基丙烯基乙醚(12.82mL，115.8mmol)和吡啶(9.36mL，115.8mmol)的溶液，以保持内部温度为-10℃。在完成添加后，将所述反应升温至室温并且搅拌24小时。将混合物过滤，并且将固体用二氯甲烷(50mL)洗涤。在真空下将滤液蒸干以产生油(31.71g)。将材料溶解于乙醇(400mL)并且用4-氰基苯基肼盐酸盐(24.81g，139mmol)处理。将产生的混合物回流3小时并且然后冷却至室温。在真空中蒸发挥发物，将残余物溶解于EtOAc(1L)，并且用1N HCl水溶液(2X 300mL)洗涤。分离有机层，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以获得黄色固体(27.8g)。将其用EtOAc(130mL)进行研磨，并且通过过滤去除剩余固体(不包含产物)。将滤液浓缩至50mL体积，并且过滤沉淀的固体(不包含产物)。浓缩滤液，并且通过硅胶层析进行纯化，该硅胶层析用100/0至88/12己烷/丙酮的梯度进行洗脱。收集包含两种同分异构产物混合物的级分，将该级分浓缩至干，并且用甲醇研磨，以产生呈黄色固体的所希望的同分异构体[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯](3.77g，14.8mmol，13％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.93min。MS(ESI)m/z 256.3[M+H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,2H)；7.58(s,1H)；7.52(d,J＝8.5Hz,2H)；4.27(q,J＝7.1Hz,2H)；2.35(s,3H)；1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
将在THF(10mL)中的2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯[实例30，步骤1](500mg，1.96mmol)的搅拌溶液用LiOH 1N水溶液(10mL)处理，并且产生的混合物在室温下搅拌6小时，此后通过HPLC/MS的分析表明大致60％转化为产物。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)进行稀释，并且用1N NaOH水溶液(100mL)进行洗涤。有机层包含未反应的起始材料。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH 1，并且将产生的悬浮液用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供呈白色固体的纯产物(289mg，1.27mmol，65％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.56min。MS(ESI)m/z 228.3[M+H+]。
步骤3：[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯
将2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[实例30，步骤2](218mg，0.96mmol)悬浮于甲苯(10mL)中并且用二异丙基乙胺(200μL，1.16mmol)处理。将产生的溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(230μL，1.06mmol)处理，并且加热至65℃。将(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇(227mg，1.44mmol)添加至反应混合物中，并且将温度升高至105℃持续30分钟，在此期间观察到剧烈的气体放出。使反应到达65℃，并且在此温度下搅拌4小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。在冷却后，将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用己烷/乙酸乙酯的梯度进行洗脱。将产物分离为白色固体(120mg，0.31mmol，33％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.84min。MS(ESI)m/z381.2[M+H+]。
步骤4：4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酸
将包含(R)-[2-(4-氰基-苯基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(120mg，0.32mmol)和THF(1.5mL)的溶液用1N LiOH水溶液(1.5mL)处理，并且产生的混合物在室温下搅拌36小时，随后加热至45℃持续24小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)进行稀释，并且用1N NaOH水溶液(50mL)进行洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH1，并且将产生的悬浮液用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供呈白色固体的纯产物。产率＝62mg(0.16mmol，49％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.14min。MS(ESI)m/z 399.2[M+H+]。
步骤3：(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯
将4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酸(62mg，0.16mmol)溶解于DMF(1.4mL)中，并且在氮气下，用二异丙基乙胺(112μL，0.62mmol)处理。添加EDCI(40mg，0.20mmol)和HOBt(26mg，0.19mmol)，并且将产生的混合物搅拌30分钟。添加D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(50mg，0.23mmol)，并且将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc(50mL)稀释，并且转移至分液漏斗。将有机物用1N HCl水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物通过制备型TLC板(1000μm)纯化，用7:3v/v己烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。获得呈白色固体的产物。产率＝35mg(0.06mmol，39％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.28min。MS(ESI)m/z 561.3,563.3[M+H+]。
步骤4：(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸
将包含(R)-2-(4-{5-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-甲基-吡唑-1-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸甲酯(35mg，0.06mmol)、和THF(1mL)的溶液用1N LiOH水溶液(125μL)处理，并且将产生的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用1N HCl水溶液酸化至pH 1。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供呈白色固体的纯产物。产率＝20mg(0.04mmol，61％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.19min。MS(ESI)m/z 547.6,550.6[M+H+]。
实例31：(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸
步骤1：5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸叔-丁酯
在氮气下，将在二氯甲烷(30mL)中的MgCl2(2.97g，31.2mmol)的搅拌悬浮液用乙酰乙酸叔丁酯(5.17mL，31.2mmol)逐滴处理，并且将产生的混合物冷却至0℃。将混合物在那一温度下搅拌15分钟，并且然后以滴加吡啶(4.85mL，60.0mmol)进行处理。在15分钟后，滴加在二氯甲烷(30mL)中的4-(氯甲基)苯甲酰氯(5.67g，30.0mmol)的溶液。将产生的混合物保持在0℃持续1小时，并且然后在室温下持续另一个一小时。将反应以小心添加水(100mL)淬灭，并且将该混合物转移至分液漏斗。将有机层用1N HCl水溶液(2X 100mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物溶解于乙醇(60mL)中，并且用在水(13mL)中的NH2OH.HCl(6.67g，96.0mmol)溶液处理。将此混合物加热至60℃持续2小时并且在室温下过夜。将所形成的厚的白色沉淀过滤，用乙醇漂洗并且风干。浓缩母液，并且冷却至0℃，以产生第二批固体，将其过滤并风干。合并的产率＝5.82g(19.0mmol，63％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.49min。MS(ESI)m/z 308.4[M+H+]。
步骤2：5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸
将5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸叔-丁酯(4.61g，15.0mmol)溶解于二氯甲烷(7.5mL)，并且用三氟乙酸(7.5mL)处理。将产生的混合物在室温下搅拌18小时，在此后通过HPLC/MS，确信该反应完全。在真空中去除挥发物，以产生呈白色固体的粗产物(3.8g，15.0mmol，定量)，该粗产物照原样使用于下一步骤。
步骤3：[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
将5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸(3.0g，12.0mmol)悬浮于甲苯(120mL)，并且用三乙胺(2.02mL，14.4mmol)处理。将产生的溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(2.85mL，13.2mmol)处理，并且加热至65℃。将(R)-1-(苯基)-乙醇(1.9g，15.6mmol)添加至反应混合物，并且将温度升高至105℃持续30分钟，在此期间观察到剧烈的气体放出。使反应到达65℃，并且在室温下搅拌4小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。在冷却后，将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用己烷/乙酸乙酯的梯度进行洗脱。将产物分离为白色固体(3.16g，8.52mmol，71％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.02min。MS(ESI)m/z 371.2[M+H+]。
步骤4：(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯
将包含[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯(74mg，0.2mmol)、DMF(2mL)和三乙胺(224μL，1.6mmol)的溶液用D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(173mg，0.80mmol)处理，并且加热至80℃持续3小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。将反应冷却，分配在EtOAc和水之间，并且转移至分液漏斗。将有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗黄色油状的残余物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用己烷/EtOAc的梯度进行洗脱。获得呈无色膜状的产物(77mg，0.15mmol，75％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.67min。MS(ESI)m/z 514.4[M+H+]。
步骤5：(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸
将包含(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸甲酯(77mg，0.15mmol)和THF(1.5mL)的溶液用1N LiOH水溶液(1.5mL)处理，并且将产生的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用1N HCl水溶液酸化至pH～5。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物用二乙醚进行研磨，以提供呈白色固体的纯产物(9mg，0.018mmol，12％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.74min。MS(ESI)m/z 500.5[M+H+]。
实例32：(R)-3-(2-氟-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例31，步骤3](100mg，0.27mmol)、和D-2-氟苯基-丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝10mg(0.02mmol，7％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.64min。MS(ESI)m/z 518.4[M+H+]。
实例33：(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例31，步骤3](100mg，0.27mmol)、和D-4-三氟甲基苯基-丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝18mg(0.03mmol，11％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.10min。MS(ESI)m/z 568.5[M+H+]。
实例34：(R)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例31，步骤3](100mg，0.27mmol)、和(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸甲酯盐酸盐[实例17，步骤1]，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝13mg(0.03mmol，35％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.82min。MS(ESI)m/z 464.5[M+H+]。
实例35：(R)-3-(2-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例31，步骤3](100mg，0.27mmol)、和D-2-氯苯基-丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝38mg(0.07mmol，27％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.05min。MS(ESI)m/z 534.2[M+H+]。
实例36：(R)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例31，步骤3](100mg，0.27mmol)、和D-4-氯苯基-丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝8mg(0.01mmol，5％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.13min。MS(ESI)m/z 534.4[M+H+]。
实例37：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸
步骤1：[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯
从5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酸[实例31，步骤2](1.95g，7.75mmol)和(R)-1-(2-氯苯基)-乙醇(1.82g，11.62mmol)，以如实例31，步骤1-3类似的方式制备[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯。产率＝1.33g(3.28mmol，42％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.31min。MS(ESI)m/z 405.3[M+H+]。
步骤2：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯
从[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯[实例37，步骤1](101mg，0.25mmol)和D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31，步骤4类似的方式制备(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯产率＝45mg(0.08mmol，33％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.90min。MS(ESI)m/z 548.5[M+H+]。
步骤3：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸
以如实施例J，步骤5类似的方式，使用以下试剂以及量进行制备：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯[实例37，步骤2](45mg，0.08mmol)。产率＝6mg(0.01mmol，14％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.69min。MS(ESI)m/z 534.3[M+H+]。
实例38：(R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯[实例37，步骤1](101mg，0.25mmol)、和D-2-氟苯基-丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝30mg(0.05mmol，22％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.57min。MS(ESI)m/z 552.3[M+H+]。
实例39：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯[实例37，步骤1](101mg，0.25mmol)、和D-4-三氟甲基苯基-丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝38mg(0.06mmol，25％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.06min。MS(ESI)m/z 602.6[M+H+]。
实例40：(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯[实例37，步骤1](101mg，0.25mmol)、和D-2-氯苯基-丙氨酸甲酯盐酸盐，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝8mg(0.01mmol，5％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.78min。MS(ESI)m/z 569.3[M+H+]。
实例41：(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-环丙基-丙酸
使用[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙酯[实例37，步骤1](101mg，0.25mmol)、和(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸甲酯盐酸盐[实例17，步骤1]，以如实例31类似的方式制备标题化合物。产率＝8mg(0.01mmol，3％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.80min。MS(ESI)m/z 498.4[M+H+]。
实例42：2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸
步骤1：{p-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}乙酸甲酯
将[5-(4-氯甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例31，步骤3](1g，2.8毫摩尔)与乙酸钾(2g，14mmol)和碘化钠(0.5g，2.8毫摩尔)进行混合，并且向此混合物添加N,N-二甲基乙酰胺(20mL)。超声处理该混合物，并且然后加热至80℃持续1.5小时。将该混合物冷却至室温，并且分配在饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯之间。在用硫酸镁干燥之前，将有机层进一步用水洗涤4次，并且然后用饱和氯化钠溶液洗涤。蒸发滤出的溶液，以给出一种直接使用的固体。产率＝0.94g(2.4mmol，87％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.89min。MS(ESI)m/z 395.3[M+H+]。
步骤2：[5-(4-羟甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯
将{p-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)-5-异噁唑基]苯基}乙酸甲酯[实例42，步骤1](0.94g，2.4毫摩尔)溶解于THF(20mL)和甲醇(20mL)，并且向此混合物添加碳酸钾(981mg，7.1毫摩尔)。当LC/MS表明单一产物形成时，允许将产生的混合物在室温下搅拌1.5小时[HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.93min。MS(ESI)m/z 353.2[M+H+]。蒸发溶剂，并且将残余物分配在饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯之间。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以给出残余物，将该残余物以在己烷中的0-50％乙酸乙酯的梯度进行层析，以提供产物。产率0.63g(1.79毫摩尔，74％)。
步骤3：甲基-2-重氮-苯基丙酸酯
将D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(2g，9.3毫摩尔)分配在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发以提供直接使用的残余物。将D-苯基丙氨酸甲酯(836mg，4.7毫摩尔)溶解于氯仿(20mL)中，并且添加乙酸(0.055mL，0.94毫摩尔)。伴随着缓慢滴加亚硝酸异戊酯(0.76mL，5.6毫摩尔)，将溶液加温至回流，在溶剂沸腾之前完成该添加。将混合物回流另外的30分钟，以提供黄色溶液，将该黄色溶液冷却至0℃。将该有机溶液用1N硫酸(25mL)、水(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、水(25mL)、和1N硫酸(25mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以给出残余物，将该残余物以在己烷中的0-5％乙酸乙酯的梯度进行层析，以提供产物。产率0.65g(3.4毫摩尔，72％)。
步骤4：2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸甲酯
在螺口小瓶，将[5-(4-羟甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例42，步骤2](100mg，0.28毫摩尔)和甲基-2-重氮-苯基丙酸酯[实例42，步骤3](61mg，0.39毫摩尔)悬浮于苯(3mL)中。向此混合物添加二聚醋酸铑(1mg，0.002毫摩尔)。在10分钟后，在室温下，将该小瓶加热至90℃持续1小时。将该混合物冷却至室温，并且将该混合物以在己烷中的0-20％乙酸乙酯的梯度进行层析，以提供产物。产率＝52mg(0.1mmol，36％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.56min。MS(ESI)m/z 515.5[M+H+]。
步骤5：2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸
将2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(52mg，0.10毫摩尔)溶解于2/1v/v THF/水(4.5mL)，并且将该混合物搅拌24小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)进行稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。将水层用6N HCl酸化至pH～3，并且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物与二乙醚共同蒸发，以提供呈白色固体的纯产物(22mg，0.043mmol，44％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.03min。MS(ESI)m/z 501.5[M+H+]。
实例43：2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸
从溶解于在苯中的15％THF(1.15mL)中的[5-(4-羟甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例42，步骤2](100mg，0.28毫摩尔)，使用甲基-2-重氮-苯基丙酸酯，以与实例42的相似方式，制备实例43，该甲基-2-重氮-苯基丙酸酯是从L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(2g，9.3毫摩尔)合成的。产率20mg(0.04毫摩尔，14％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.96min。MS(ESI)m/z 501.6[M+H+]。
实例44：(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸
步骤1：D,L-2-氨基-环丙基丙酸甲酯
以与实例1，步骤6相似的方式，从D,L-2-氨基-环丙基丙酸(500mg，3.87毫摩尔)进行制备。将粗残余物分配在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发以提供直接使用的残余物。产率295mg(2.06毫摩尔，53％)
步骤2：R,S甲基-2-重氮-环丙基丙酸酯
以与实例42，步骤3相似的方式，从D,L-2-氨基-环丙基丙酸甲酯(295mg，2.06毫摩尔)进行制备并且直接使用。产率200mg(1.29毫摩尔，62％)
步骤3：(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸甲酯
从溶解于在苯(1mL)中的15％THF中的[5-(4-羟甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例42，步骤2](90mg，0.25毫摩尔)和R,S甲基-2-重氮-环丙基丙酸酯[实例44，步骤2](118mg，0.75毫摩尔)，以与实例42，步骤4相似的方式，进行制备。产率50mg(0.1毫摩尔，40％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.99min。MS(ESI)m/z479.1[M+H+]。
步骤4：：(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸
以与实例42，步骤5相似的方式，从(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸甲酯[实例44，步骤3](50mg，0.1毫摩尔)进行制备。产率21mg(0.1毫摩尔，40％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.06min。MS(ESI)m/z 465[M+H+]。
实例45：(RS)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰氧基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸
步骤1：D,L-2-氨基-3(4-氯苯基)丙酸甲酯
以与实例1，步骤6相似的方式，从D,L-2-氨基-3(4-氯苯基)丙酸(600mg，3毫摩尔)进行制备。将粗残余物分配在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发以提供直接使用的残余物。产率698mg(3.3毫摩尔，100％)
步骤2：R,S甲基-2-重氮-3(4-氯苯基)丙酸酯
以与实例42，步骤3相似的方式，从D,L-2-氨基-3(4-氯苯基)丙酸甲酯[实例45，步骤1](698mg，3.3毫摩尔)进行制备并且直接使用。产率275mg(1.33毫摩尔，40％)。
步骤3：(RS)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰氧基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸甲酯
从溶解于在苯(1mL)中的15％THF中的[5-(4-羟甲基-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(R)-1-苯基-乙酯[实例42，步骤2](90mg，0.25毫摩尔)和R,S甲基-2-重氮-3(4-氯苯基)丙酸酯[实例45，步骤2](200mg，0.89毫摩尔)，以与实例42，步骤4相似的方式，进行制备。产率55mg(0.1毫摩尔，40％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.49min。MS(ESI)m/z 549.6[M+H+]。
步骤4：(RS)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰氧基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸
以与实例42，步骤5相似的方式，从(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸甲酯[实例44，步骤3](55mg，0.1毫摩尔)进行制备。产率20mg(0.04毫摩尔，37％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.26min。MS(ESI)m/z 535[M+H+]。
实例46：2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸
步骤1-5-氨基-1-(4-溴苯基)吡唑-4-甲腈
将(4-溴苯基)肼盐酸盐(2.24g，10mmol)悬浮于乙醇(20mL)，并且用三乙胺(1.53mL，11mmol)处理。然后将产生的溶液用分部分添加的丙二腈(1.22g，10mmol)处理。在观察到少量放热后，将该反应加热至回流1小时。将该反应冷却至室温；通过真空抽滤收集固体并且用冷乙醇冲洗。风干固体。产率＝0.93g，3.5mmol(35％)。HPLC(254nm)：方法2，保留时间5.82min。MS(ESI)m/z 265[M+H+]；263[M+H+]；184[(M-Br)+H+]。
步骤2-1-(2-氯苯基)乙基N-[2-(4-溴苯基)-4-氰基-吡唑-3-基]氨基甲酸酯
在CH2Cl2(1mL)中的5-氨基-1-(4-溴苯基)吡唑-4-甲腈[实例46，步骤1](26mg，0.1mmol)的溶液用三乙胺(28μL，0.2mmol)处理，随后用光气(100μL的在甲苯中的20％v/v溶液，0.2mmol est.)处理。将产生的溶液在室温下搅拌30分钟。添加(±)-1-(2-氯苯基)乙醇(23mg，0.15mmol)，并且将产生的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应，以去除挥发物，并且将残余物在硅胶上通过层析纯化，以己烷/乙酸乙酯v/v的4:1混合物进行洗脱。获得呈无色膜状的产物。产率＝27mg(0.06mmol，61％)。HPLC(254nm)：方法1，保留时间6.31min。MS(ESI)m/z 447[M+H+]；445[M+H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H)；7.57(d,J＝8.8Hz,2H)；7.37-7.35(m,1H)；7.32(d,J＝8.8Hz,2H)；7.27(m,3H)；6.70(br,1H)；6.14(q,J＝6.5Hz,1H)；1.54(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤3-乙基2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸酯
在高压容器中，将1-(2-氯苯基)乙基N-[2-(4-溴苯基)-4-氰基-吡唑-3-基]氨基甲酸酯[实例46，步骤2](80mg，0.18mmol)溶解于甲苯和乙醇的2:1v/v混合物(2mL)中，并且用Na2CO3(0.6mL的2N水溶液)和[4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)苯基]硼酸(75mg，0.36mmol)处理。在Ar下，将产生的混合物脱气15分钟，然后用Pd[Ph3P]4(8mg，0.007mmol)处理。将容器封盖，并且浸入80℃的油浴中，伴随着剧烈的磁力搅拌。在14小时后，确信反应完全。将反应冷却至室温，并且分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在硅胶上通过层析进行纯化，用在己烷/乙酸乙酯v/v的4:1混合物进行洗脱。获得呈白色固体的产物。产率＝82mg(0.16mmol，89％)。HPLC(254nm)：方法1，保留时间6.94min。MS(ESI)m/z529.3[M+H+]；485.1[(M-EtO)+H+]。
步骤4：2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸
将乙基2-[4-[4-[5-[1-(2-氯苯基)乙氧基羰基氨基]-4-氰基-吡唑-1-基]苯基]苯基]乙酸酯[实例46，步骤3](45mg，0.085mmol)溶解于THF(1mL)并且用LiOH(1mL的1M水溶液)处理。将产生的混合物在室温下搅拌2小时。将反应转移至分液漏斗，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。丢弃有机层，并且用0.1N HCl溶液使水层到达pH 2。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生呈白色固体的粗产物。产率＝42mg(0.085mmol，定量)。HPLC(254nm)：方法1，保留时间6.99min。MS(ESI)m/z 501.3[M+H+]；457.2[(M-CO2H)+H+]。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(br,1H)；10.42(br,1H)；8.31(s,1H)；7.82(d,J＝8.6Hz,2H)；7.67(d,J＝8.3Hz,2H)；7.56(d,J＝8.6Hz,2H)；7.43(d,J＝7.7Hz,1H)；7.39(d,J＝8.3Hz,2H)；7.33-7.29(m,3H)；5.94(q,J＝6.5Hz,1H)；3.64(s,2H)；1.44(br,3H)。
实例47：(R)-1-[4-[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸
步骤1：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯(1.97mL，15.6毫摩尔)添加至在二氯甲烷(15mL)中的氯化镁(1.49g，15.6毫摩尔)悬浮液中，该二氯甲烷已冷却至0℃。向该混合物添加吡啶(2.43mL，30毫摩尔)，并且搅拌继续持续另一个15分钟。然后将在二氯甲烷(15mL)中的4-溴苯甲酰氯(3.29g，15毫摩尔)添加至反应中。将此混合物在0℃下搅拌15分钟，并且然后在室温下搅拌1小时。此时，将该混合物用6N盐酸溶液(20mL)进行处理。分离有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以给出无色油，该无色油直接使用于下一步骤。
步骤2：3-(4-溴-苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和5-(4-溴苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸乙酯[实例47，步骤1](4.7g，15毫摩尔)、甲基肼(0.79mL，15.1毫摩尔)、p-甲苯磺酸(0.15g)与乙醇(150mL)混合，并且将此混合物加热至78℃持续2小时。此时，允许将该反应冷却并且将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得一种粗产物，该粗产物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析初始用己烷/乙酸乙酯95/5作为洗脱溶剂，并且然后用己烷/乙酸乙酯88/12作为洗脱溶剂，以提供3-(4-溴-苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600mg，12％)和5-(4-溴-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190mg，4％)。
步骤3：3-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将3-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[实例47，步骤2](600mg，1.85毫摩尔)、1N氢氧化钠溶液(18.5mL)和二噁烷(18.5mL)的混合物在100℃下搅拌3小时。当冷却时，将该混合物用3N盐酸溶液酸化至pH 3-4，并且将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生呈固体的产物(422mg，77％)。
步骤4：(R)-1-(苯基)乙基N-[2-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸酯
将在甲苯(1mL)中的3-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[实例47，步骤3](50mg，0.17mmol)和三乙胺(17mg，0.17毫摩尔)的悬浮液用二苯基磷酰叠氮化物(44μL，0.20毫摩尔)处理，并且将该混合物在45℃下搅拌3小时，并且然后在95℃下伴随着气体的释放。在30分钟后，添加(R)-(+)-1-苯基乙醇(25mg，0.20毫摩尔)。在允许将混合物冷却之前，持续加热另外1小时。在真空中浓缩反应，并且将残余物溶解于乙酸乙酯，并且用0.1M碳酸钾溶液洗涤，并且然后用盐水洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供产物(64mg，91％)，该产物直接使用于下一步骤。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.10min。MS(ESI)m/z 416.2,414.4[M+H+]。
步骤5：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯。
将甲基1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸酯(1g，3.92毫摩尔)、乙酸钾(461mg，4.7毫摩尔)、和双(频哪醇)二硼(1.19g，4.70毫摩尔)在二噁烷(10mL)中混合，并且在氩气流下脱气10分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(32mg)，并且将该混合物在95℃下加热2小时。此时，允许将该混合物冷却并且将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得粗产物，该粗产物通过硅胶层析进行纯化，该硅胶层析用己烷/乙酸乙酯95/5作为洗脱溶剂，以提供呈白色固体的产物(1.02g，86％)。
步骤6：(R)-1-[4-[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
在高压容器中，将(R)-1-(苯基)乙基N-[2-(4-溴苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]氨基甲酸酯[实例47，步骤4)(64mg，0.16mmol)溶解于甲苯和乙醇的2:1v/v混合物(2mL)中，并且用Na2CO3(0.5mL的2N水溶液)和2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯[实例47，步骤5](52mg，0.17mmol)处理。在氩气下，将产生的混合物脱气15分钟，并且然后用四(三苯基-膦)钯(0)(1mg，0.006mmol)处理。将容器封盖，并且浸入80℃的油浴中，伴随着剧烈的磁力搅拌过夜。将此反应冷却至室温，并且分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层用水和盐水洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将材料通过制备型TLC纯化，该制备型TLC用己烷/乙酸乙酯1/1v/v进行洗脱，以给出呈黄色膜状的产物(10mg，13％)。
步骤7：(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸
将(R)-1-[4-[4-[1,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯[实例47，步骤6](10mg，0.02毫摩尔)溶解于THF(1mL)中，并且用LiOH(1mL的2M水溶液)处理。将产生的混合物搅拌过夜，并且然后回流5小时。将反应冷却并转移至分液漏斗，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。丢弃有机层，并且当将产物用乙酸乙酯萃取时，用0.1N HCl溶液使水层到达pH 1。将此有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得一种残余物，该残余物用二甲氧基乙烷研磨。滤出固体并且将滤液蒸干，以产生一种残余物，将该残余物通过制备型TLC纯化，该制备型TLC用乙酸乙酯/己烷2/1v/v进行洗脱。获得呈白色固体的产物(3mg，28％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.12min。MS(ESI)m/z 496.6[M+H+]。
实例48：(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸
步骤1：5-(4-溴-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸
将5-(4-溴-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯[实例47，步骤2](190mg，0.59毫摩尔)、1N氢氧化钠溶液(5.9mL)和二噁烷(5.9mL)的混合物在100℃下搅拌1小时。当冷却时，将该混合物用3N盐酸溶液酸化至pH 3-4，并且将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以产生呈固体的产物(170mg，98％)。
步骤2：(R)-1-(苯基)乙基N-[5-(4-溴-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-氨基甲酸酯
根据针对实例47，步骤4所描述的程序，将5-(4-溴-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸[实例48，步骤1](50mg，0.17mmol)用来制备(R)-1-(苯基)乙基N-[5-(4-溴-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯，以提供用于下一步骤的产物(64mg，91％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.03min。MS(ESI)m/z 416.5[M+H+]。
步骤3：(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]-苯基]环丙烷甲酸甲酯
使用与针对实例47，步骤6所描述的相似的程序，在高压容器中，将(R)-1-(苯基)乙基N-[5-(4-溴-苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸酯[实例48，步骤2)(64mg，0.16mmol)用来制备呈油状的产物(32mg，41％)。
步骤4：(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸
将(R)-1-[4-[4-[2,5-二甲基-4-(1-苯基乙氧基羰基氨基)吡唑-3-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯[实例48，步骤3](32mg，0.06毫摩尔)溶解于THF(3mL)中，并且用LiOH(3mL的2M水溶液)处理。将产生的混合物搅拌过夜，并且然后回流5小时。将反应冷却并转移至分液漏斗，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。丢弃有机层，并且当将产物用乙酸乙酯萃取时，用0.1N HCl溶液使水层到达pH 1。将此有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得一种残余物，该残余物用二甲氧基乙烷研磨。滤出固体并且将滤液蒸干，以产生一种残余物，将该残余物通过制备型TLC纯化，该制备型TLC用乙酸乙酯/己烷2/1v/v进行洗脱。获得呈白色固体的产物(10mg，32％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.92min。MS(ESI)m/z 496.6[M+H+]。
实例49：(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-3-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸
步骤1：乙基(E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-丁-3-烯酸酯
将丙酮酸乙酯(5g，43.1mmol)溶解于CH2Cl2(86mL)中，并且用二甲基甲酰胺二甲基乙酸醛(5.73mL，43.1mmol)处理。将反应在室温下搅拌2小时，并且在真空中浓缩。将粗产物照原样使用于下一步骤。产率＝7.4g。
步骤2：乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯
将4-溴苯基肼盐酸盐(2.0g，8.95mmol)溶解于MeOH(18mL)，并且用粗乙基(E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-丁-3-烯酸酯[实例3，步骤1](1.54g，9.0mmol)处理。将产生的混合物在室温下搅拌6小时。在真空中去除挥发物，并且将残余物在硅胶上通过层析纯化，用己烷/乙酸乙酯v/v的95:5混合物进行洗脱，随着时间增加极性至9:1。分离两种同分异构产物：呈橘黄色固体的乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯(0.82g，2.78mmol，31％)和呈红色固体的乙基1-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯(0.44g，1.49mmol，17％)。
乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯：HPLC(254nm)：方法2保留时间5.22min.MS(ESI)m/z 297[M+H+]；294.8[M+H+]；252[(M-EtO)+H+]；250[(M-EtO)+H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝1.9Hz,1H)；7.58(d,J＝8.7Hz,2H)；7.32(d,J＝8.7Hz,2H)；7.03(d,J＝1.9Hz,1H)；4.26(q,J＝7.1Hz,2H)；1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
乙基1-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝2.4Hz,1H)；7.65(d,J＝7.2Hz,2H)；7.60(d,J＝7.2Hz,2H)；7.00(d,J＝2.4Hz,1H)；4.44(q,J＝7.0Hz,2H)；1.43(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
将乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯(1.08g，3.68mmol)溶解于乙腈(12mL)中，并且将产生的混合物用冰乙酸(4.6mL)处理。向此溶液中，一次性添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(
Figure GDA0001325888690001051
3.91g，11.04mmol)，并且将产生的混合物加热至105℃持续18小时。将混合物冷却至室温，并且在真空中去除挥发物。将粗残余物直接装载到硅胶柱上，并且通过用己烷/乙酸乙酯v/v的95:5混合物洗脱来纯化，该洗脱随着时间增加极性至9:1。将产物分离为白色固体(410mg，1.31mmol，36％)，并且回收起始材料(272mg，0.93mmol，25％)。针对于2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯：HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.97min。MS(ESI)m/z 313.1[M+H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H)；7.58(d,J＝9Hz,2H)；7.29(d,J＝9Hz,2H)；4.30(q,J＝7.1Hz,2H)；1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸
将在THF(13mL)中的2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(410mg，1.31mmol)的溶液用LiOH 1N水溶液(13mL)处理，并且将产生的混合物在室温下搅拌过夜。通过薄层层析和HPLC/MS，确信反应完全。将反应混合物分配在乙酸乙酯和1N HCl水溶液(100mL v/v)之间，并且转移至分液漏斗。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯(30mL)进行反萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供呈白色固体的纯产物(347mg，1.22mmol，93％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.82min。MS(ESI)m/z285.1[M+H+]。
步骤5：(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯
将2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-甲酸(347mg，1.22mmol)悬浮于甲苯(12mL)中，并且用三乙胺(205μL，1.46mmol)处理。将产生的溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(316μL，1.46mmol)处理，并且加热至65℃。将(R)-1-(2-氯-苯基)-乙醇(230mg，1.46mmol)添加至反应混合物中，并且将温度升高至105℃持续30分钟，在此期间观察到剧烈的气体放出。使反应到达65℃，并且在此温度下搅拌4小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。在冷却后，将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用己烷/乙酸乙酯的梯度进行洗脱。将产物分离为白色固体(452mg，1.03mmol，85％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.16min。MS(ESI)m/z 440.1[M+H+]。
步骤6：(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-3-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸
在氮气下，将(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(88mg，0.2mmol)、2:1v/v甲苯/乙醇(2mL)、Na2CO3的2M水溶液(670μL)和1-(4-二羟硼基-2-氟苯基)环丙烷-1-甲酸(45mg,0.2mmol)的搅拌悬浮液脱气10分钟，并且用Pd[Ph3P]4(12mg，0.01mmol)处理。在90℃下，伴随着搅拌，将产生的混合物浸入油浴持续12小时。将反应冷却，转移至分液漏斗并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物小心地用1N HCl水溶液(20mL)处理。分离有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物通过制备型TLC板(1000μm)纯化，用1:1v/v己烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。获得呈黄褐色固体的产物。产率＝35mg(35％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.11min。MS(ESI)m/z 538.3[M+H+]。
实例50：(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-氟-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸
使用(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(实例49，步骤5(88mg，0.2mmol)、和1-[4-(二羟基硼烷基)-3-氟苯基]-环丙烷-1-甲酸，以如在实例49中相似的方式制备标题化合物。呈浅黄色固体的产率40mg(37％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.14min。MS(ESI)m/z 538.3[M+H+]。
实例51：(R)-1-(2-氯-4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸
使用(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(实例49，步骤5(88mg，0.2mmol)、和1-[3-氯-4-(二羟基硼烷基)苯基]-环丙烷-1-甲酸，以如在实例49中相似的方式制备标题化合物。呈浅黄色固体的产率24mg(22％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.40min。MS(ESI)m/z 554.4[M+H+]。
实例52：(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-2-甲基-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸
使用(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(实例49，步骤5(88mg，0.2mmol)、和1-[4-(二羟基硼烷基)-3-甲基苯基]环-丙烷-1-甲酸，以如在实例49中相似的方式制备标题化合物。呈浅黄色固体的产率36mg(34％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.19min。MS(ESI)m/z 534.3[M+H+]。
实例53：(R)-1-(4'-{5-[1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-4-氟-吡唑-1-基}-联苯基-4-基)-环丙烷甲酸
使用(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-氟-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-(2-氯-苯基)-乙酯(实例49，步骤5(88mg，0.2mmol)、和4-(1-羧基环丙基)苯基硼酸，频哪醇酯，以如在实例49中相似的方式制备标题化合物。呈白色固体的产率9mg(9％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.20min。MS(ESI)m/z 520.0[M+H+]。
实例54：(R)-1-{4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸
步骤1：2-(4-溴-苯基)-4-碘-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
将乙基2-(4-溴苯基)吡唑-3-甲酸酯(实例49，步骤2，294mg，1.0mmol)溶解于甲醇(3mL)，并且用一氯化碘(115μL，2.3mmol)逐滴处理。将产生的混合物加热至50℃持续3小时。添加另一个等分量的一氯化碘(120μL)，并且持续加热另外3小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。在冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且转移至分液漏斗。将有机层连续地用1N Na2S2O3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈淡黄色固体的产物[2-(4-溴-苯基)-4-碘-2H-吡唑-3-甲酸乙酯](420mg，定量)，并且照原样使用于下一步骤。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.33min。MS(ESI)m/z 421.0,423.0[M+H+]。
步骤2：2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
将2-(4-溴-苯基)-4-碘-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(420mg，1.0mmol)溶解于DMF(4mL)中，并且将产生的溶液用氮气脱气10分钟。在惰性气氛下，一次性添加(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(TrifluoromethylatorTM，520mg，1.5mmol)，并且将产生的混合物在50℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温，并且通过硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯彻底清洗。将滤液用1N HCl水溶液、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯照原样使用于下一步骤(291mg，0.80mmol，80％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.23min。MS(ESI)m/z 365.2[M+H+]。
步骤3：2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸
将在THF(8mL)中的2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(291mg，0.80mmol)用LiOH 1N水溶液(8mL)处理，并且将产生的混合物在室温下搅拌3小时。通过薄层层析和HPLC/MS，确信反应完全。将反应混合物分配在乙酸乙酯和1N HCl水溶液(100mLv/v)之间，并且转移至分液漏斗。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯(30mL)进行反萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供呈白色固体的纯产物(268mg，0.80mmol，定量)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.97min。MS(ESI)m/z 335.2[M+H+]。
步骤4：(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯
将2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(268mg，0.80mmol)悬浮于甲苯(8mL)中，并且用三乙胺(135μL，0.97mmol)处理。将产生的溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(209μL，0.97mmol)处理，并且加热至65℃。将(R)-1-(苯基)-乙醇(118mg，0.97mmol)添加至反应混合物，并且将温度升高至105℃持续30分钟，在此期间观察到剧烈的气体放出。使反应到达65℃，并且在此温度下搅拌4小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。在冷却后，将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用己烷/乙酸乙酯的梯度进行洗脱。将产物分离为白色固体(195mg，0.43mmol，54％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.23min。MS(ESI)m/z 454.0,456.1[M+H+]。
步骤5：(R)-1-{4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸
在氮气下，将(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯(98mg，0.22mmol)、2:1v/v甲苯/乙醇(2.2mL)、2M Na2CO3水溶液(720μL)和4-(1-羧基环丙基)苯基硼酸、频哪醇酯(124mg，0.43mmol)的搅拌悬浮液脱气10分钟，并且用Pd[Ph3P]4(12mg，0.01mmol)处理。在95℃下，伴随着搅拌，将产生的混合物浸入油浴持续3小时。将反应冷却，转移至分液漏斗并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物小心的用1N HCl水溶液(20mL)处理。分离有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物通过制备型TLC板(1000μm)纯化，用1:1v/v己烷/乙酸乙酯混合物进行洗脱。获得呈黄褐色固体的产物。产率＝6.8mg(6％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.21min。MS(ESI)m/z 536.3[M+H+]。
实例55：(R)-1-{2-氟-4'-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-4-三氟甲基-吡唑-1-基]-联苯基-4-基}-环丙烷甲酸
使用(R)-[2-(4-溴-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯(实例54，步骤4(98mg，0.22mmol)和1-[4-(二羟基硼烷基)-3-氟苯基]环丙烷-1-甲酸，以如在实例54中相似的方式制备标题化合物。呈白色固体的产率7mg(6％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.11min。MS(ESI)m/z 554.4[M+H+]
实例56：(R)-1-(4-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸
步骤1：2-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯
使用(6-氯-吡啶-3-基)-肼盐酸盐(9.89g，48.68mmol；根据WO 2005/92856 A1所制备的)和乙基(E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-丁-3-烯酸酯(7.82g，45.68mmol，实例49，步骤1)，以如在实例49，步骤2中相似的方式，制备2-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯。产率＝1.35g(5.38mmol，12％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.87min。MS(ESI)m/z252.2[M+H+]。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝3.0Hz,1H)；7.77(dd,J1＝3.0Hz,J2＝8.5Hz,1H)；7.74(d,J＝2.0Hz,1H)；7.43(d,J＝8.5Hz,1H)；7.08(d,J＝2.0Hz,1H)；4.28(q,J＝7.5Hz,2H)；1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2：2-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-甲酸盐酸盐
将在THF/水8:2v/v(35mL)中的2-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯[实例56，步骤1](1.35g，5.4mmol)的搅拌溶液用LiOH 1N水溶液(6.5mL)处理，并且将产生的混合物在室温下搅拌3小时。通过薄层层析和HPLC/MS，确信反应完全。将该反应混合物用水(100mL)进行稀释并且用二氯甲烷(60mL)进行洗涤。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH 2，产生了白色悬浮液。将固体滤出，用水冲洗，并且风干以提供呈白色固体的标题化合物。产率＝0.90g(3.46mmol，64％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.65min。MS(ESI)m/z 224.3[M+H+]。
步骤3：(R)-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯
将2-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-甲酸盐酸盐[实例56，步骤2](0.90g，4.03mmol)悬浮于甲苯(27mL)中，并且用二异丙基乙基胺(1.28mL，8.86mmol)处理。将产生的溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(855μL，4.83mmol)处理，并且加热至65℃。将(R)-1-(苯基)-乙醇(600μL，6.03mmol)添加至反应混合物，并且将温度升高至105℃持续30分钟，在此期间观察到剧烈的气体放出。使反应到达65℃，并且在此温度下搅拌4小时。通过HPLC/MS，确信反应完全。在冷却后，将挥发物在真空中去除，并且将粗残余物通过硅胶层析纯化，该硅胶层析用己烷/乙酸乙酯的梯度进行洗脱。将产物分离为白色固体。产率＝0.60g(1.75mmol，44％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间3.05min。MS(ESI)m/z 343.2[M+H+]。
步骤4：(R)-1-(4-{5-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸甲酯
在氮气下，将在2:1v/v甲苯/乙醇(7mL)、2M Na2CO3水溶液(1.5mL)和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-环丙烷甲酸甲酯(260mg，0.84mmol)中的(R)-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸1-苯基-乙酯[实例56，步骤3](240mg，0.70mmol)的搅拌悬浮液脱气10分钟，并且用Pd[Ph3P]4(42mg，0.036mmol)处理。在90℃下，伴随着搅拌，将产生的混合物浸入油浴持续15小时。将反应冷却，转移至分液漏斗并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物小心的用1N HCl水溶液(20mL)处理。分离有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗残余物通过硅胶层析纯化，用增加极性的0-30％己烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱。获得呈黄褐色固体的产物。产率＝136mg(0.28mmol，40％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.93min。MS(ESI)m/z 483.4[M+H+]。
步骤6：(R)-1-(4-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸
将在THF/水的2:1v/v混合物(3mL)中的(R)-1-(4-{5-[4-甲基-5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸甲酯(136mg，0.28mmol)的溶液用1N LiOH水溶液(420μL)处理，并且在环境温度下搅拌16小时。通过添加1N Hcl水溶液，使反应到达pH 1。将该混合物用EtOAc萃取，并且用水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。获得呈灰白色固体的产物。以如实例M1，步骤6类似的方式，使用以下试剂以及量进行制备：(R)-1-(4-{5-[5-(1-苯基-乙氧基羰基氨基)-吡唑-1-基]-吡啶-2-基}-苯基)-环丙烷甲酸甲酯(136mg，0.28mmol)、THF/水2:1v/v(3mL)、1N LiOH水溶液(420μL)。产率＝15mg(0.032mmol，11％)。HPLC(254nm)：方法3，保留时间2.93min。MS(ESI)m/z 483.3[M+H+]。
根据针对化合物1-56所概述的程序，制备表1的化合物57-458及其衍生物。基于在引文1-24中所描述的方法，制备装配相应的氨基甲酸酯所需要的杂环胺或杂环酯。
遵循适当的芳基异噁唑的构造制备某些异噁唑取代基(3，方案1)。在钯催化的羰基化后，直接氟化或溴化和氰化提供了芳基溴(4)或酸(5)。
方案1
Figure GDA0001325888690001091
可以直接将酸(5，方案2)与胺偶联，以提供酰胺中间体(6)，可以将该酰胺中间体(6)转化为氨基甲酸酯产物(7)，随后是酸酸解、克尔蒂斯重排、用酸脱保护。
方案2
Figure GDA0001325888690001092
如在方案3中，可以将酸(5)还原至醇(8)，和/或转化为其氯化物(9)。通过铑催化的向重氮中间体2N+-z-RB的插入，可以将醇转化为其醚类似物(10)，或可以从氯化物(IX)产生胺(11)。
方案3
Figure GDA0001325888690001101
可替代地，可以直接将溴化物(4)偶联至醇或胺(UV-Z-RB)，藉此如在方案4中，U是通过热或金属催化卤化物替代的-OH或–NH2。使用加酸水解、克尔蒂斯重排随后酸脱保护，可以将所有关键中间体(10-12)进一步修饰，以产生如在方案1中所描述的最终产物。
方案4
Figure GDA0001325888690001102
实例57。受体结合测定
以在参考文献17中所描述的相似的方案，基于其从表达LPA1R的CHO细胞中替换氚标记的溶血磷脂酸([3H]-LPA)的能力确定具有化学式I-XII的化合物的结合亲和力。在96孔格中，将表达人类LPA1R[Cerep]的CHO细胞用[3H]-LPA(2nM)进行处理。以递增浓度将测试化合物添加至各孔中，并且在室温下孵育90分钟。此时，洗涤板并且针对放射活性将孔进行计数。将结果与对照进行比较，其中在存在10μM未标记的LPA情况下，将细胞用[3H]-LPA处理。将受体的特异性配体结合定义为在非标记配体过量存在下，所确定的所有的结合和非特异性结合之间的差。将结果表示为在测试化合物存在下所获得的对照特异性结合的百分率((所测量的特异性结合/对照特异性结合)x 100)和对照照特异性结合的抑制百分率(100-(所测量的特异性结合/对照特异性结合)x 100))。通过竞争曲线的非线性回归分析，确定IC50值(引起对照特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔系数(nH)，该竞争曲线使用希尔方程曲线拟合用平均重复值生成(Y＝D+[(A–D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y＝特异性结合，D＝最小特异性结合，A＝最大特异性结合，C＝化合物浓度，C50＝IC50，并且nH＝斜率)。使用Cerep研发的软件(希尔软件)进行该分析，并且通过与由以下软件产生的数据进行比较来确认：商业软件
Figure GDA0001325888690001103
4.0适用于
Figure GDA0001325888690001104
(
Figure GDA0001325888690001105
1997by SPSS公司)。使用ChengPrusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/KD))，其中L＝测定中的放射性配体的浓度，并且KD＝放射性配体对于受体的亲和力)计算抑制常数(Ki)。将斯卡查德图(scatchard plot)用来确定Kd。
实例58。钙通量测定
在96孔板格中，使用FLIPR技术，可以将LPA-刺激的Ca2+通量的抑制用来评估化合物效力。所使用的测定缓冲液是一种修饰的Hanks平衡盐溶液(HBSS)，其中在pH7.4下，将HBSS补充以包含20mM HEPES和2.5mM丙磺舒(密理博(Millipore)，GPCR
Figure GDA0001325888690001111
)。将表达LPA1R的细胞(密理博(Millipore))铺板，并且在测定测试品之前24小时进行制备。从基于荧光的免洗Ca2+染料的荧光，评估Ca2+离子通量。从板中产生了拮抗剂数据，该板具有足以产生80％功效的LPA浓度[EC80]。根据具有化学式I-VI的化合物的浓度，从功效的减少计算抑制百分率。针对于剂量反应，将该抑制数据用来计算化合物IC50。
在FLIPRTETRA仪器上进行激动剂测定，其中在建立荧光基线之后，将一种或多种测试化合物、载体对照、和参考激动剂添加至测定板。激动剂测定总共是180秒，并且被用来评估每个化合物活化每个所测定的GPCR能力。当完成激动剂测定时，从FLIPRTETRA上去除测定板，并且在25℃下孵育七(7)分钟。在孵育期后，将测定板放回FLIPRTETRA中，并且开始拮抗剂测定。
拮抗剂测定：在建立荧光基线后，使用在拮抗剂测定期间所确定的EC80效力值，将所有预孵育的样品化合物孔用参考激动剂的EC80浓度进行激发。使用同样的测定板进行拮抗剂测定,该测定板被用于激动剂测定。在FLIPRTETRA仪器上进行拮抗剂测定，其中将9个载体对照和EC80浓度的参考激动剂添加至适当的孔。拮抗剂测定总共是180秒，并且被用来评估每个化合物抑制每个所测定的GPCR的能力。
数据处理：所有的测定板数据都将受到适当的基线校正。在应用基线校正后，将最大荧光值输出并且数据处理以计算激活百分率(相对于Emax参考激动剂和载体对照值)、抑制百分率(相对于EC80和载体对照值)、和另外的统计值(即，Z’，在复制数据值之间的百分率变动)，以评估每个板的质量。当驳回测定板数据的情况下，进行另外的试验。使用绘制医学图表(GraphPad Prism)生成所有的剂量反应曲线。当底部参数拟合为“0”的情况下，通过利用“形剂量效应(可变斜率)”拟合曲线。当通过所测定的浓度没能生成一条完整曲线时，适当的情况下，将顶部参数拟合为“100”以更好预测效力值。
针对代表性化合物的拮抗活性数据呈现于表2中，这些代表性化合物是根据在此披露的合成方法所制备的。
表2.针对具有化学式I-XII的代表性化合物的体外生物数据，除非另外指出，在LPA1R Ca2+通量功能测定中所测试的化合物具有小于50μM的IC50。
Figure GDA0001325888690001112
Figure GDA0001325888690001121
除非另外指出，在LPA1R Ca2+通量功能测定中所测试的化合物具有小于50μM的IC50。A＝小于0.3μM；B＝大于0.3μM并且小于1μM；C＝大于1μM并且小于50μM；D＝大于50μM
引文
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Claims (13)

1.一种化合物，其中该化合物具有化学式I的结构
Figure FDF0000010272030000011
或其药学上可接受的盐或前药，其中
L1是-UV-Z-，其中
-UV-是-C(＝O)N(RJ)-、-WO-或-WN(RJ)-，其中RJ是-H；
-W-是-CH2-；
环C和L2是不存在的；
RA是-CO2H；
其中Z是-CH(CH2-芳基)-，其中该芳基是经取代的或未经取代的，从而L1-RA具有以下结构之一：
Figure FDF0000010272030000012
或者Z是-CH(CH2-环丙基)-，从而L1-RA具有以下结构之一：
Figure FDF0000010272030000013
当-UV-为-C(＝O)N(RJ)-或-WN(RJ)-时，Z为R构型，
环A具有结构
Figure FDF0000010272030000014
其中该短划线表示环A至环B的附着点；
RC是-C1-C4烷基；并且
RD是-N(RF)-C(＝O)XCH(RG)-CY，其中，RF是-H；RG是-H或-CH3，当RG为-CH3时，RD中的-CH3为R构型；X是-O-；CY是经取代的或未经取代的苯基，其中经取代的苯基是被一个或两个独立选择的RH所取代的苯基，其中每个RH独立选自-H，或卤素；
环B是未经取代的苯基-1,4-烯。
2.如权利要求1所述的化合物，其中RC是-CH3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中RG是-CH3。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，CY是未经取代的苯基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中，CY是经取代的苯基，其中经取代的苯基是被一个或两个独立选择的RH所取代的苯基，其中RH是卤素。
6.如权利要求5所述的化合物，其中CY是经取代的苯基，其中经取代的苯基是被一个RH所取代的苯基，其中RH是-Cl。
7.如权利要求1所述的化合物，其中RF是-H，RG是-CH3，并且RD具有如下结构
[H，卤素]
Figure FDF0000010272030000021
8.如权利要求1所述的化合物，其中-UV-是由-C(＝O)NH-所定义的。
9.如权利要求1所述的化合物，其中-UV-是由-CH2O-所定义的。
10.如权利要求1所述的化合物，其中-UV-是由-CH2NH-所定义的。
11.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物是：
5.2(R)-[[4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基乙氧基羰基氨基)异噁唑-5-基]苯甲酰]氨基]-3-苯基-丙酸、
17.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-环丙基-丙酸、
20.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-苯基-丙酸、
22.(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、
24.(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、
25.(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-丙酸、
26.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、
27.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-p-甲苯基-丙酸、
28.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苯甲酰氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、
31.(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-苯基-丙酸、
32.(R)-3-(2-氟-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、
33.(R)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、
34.(R)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、
35.(R)-3-(2-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、
36.(R)-3-(4-氯-苯基)-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄基氨基}-丙酸、
37.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-苯基-丙酸、
38.(R)-2-(4-{4-[(R)_1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(2-氟-苯基)-丙酸、
39.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸、
40.(R)-3-(2-氯-苯基)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-丙酸、
41.(R)-2-(4-{4-[(R)-1-(2-氯-苯基)-乙氧基羰基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-苄基氨基)-3-环丙基-丙酸、
42.2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-3-苯基-丙酸，或
44.(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸。
12.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物是
44.(RS)-3-环丙基-2-{4-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-苄氧基}-丙酸。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，用于药物的制备，该药物用于治疗LPA依赖型的疾病或病症。
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