RU2818246C2 - Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболевания - Google Patents
Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболевания Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818246C2 RU2818246C2 RU2020143608A RU2020143608A RU2818246C2 RU 2818246 C2 RU2818246 C2 RU 2818246C2 RU 2020143608 A RU2020143608 A RU 2020143608A RU 2020143608 A RU2020143608 A RU 2020143608A RU 2818246 C2 RU2818246 C2 RU 2818246C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazol
- biphenyl
- fluoro
- chloro
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 23
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims abstract 18
- -1 (R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl(4-chloro-1-(2'-fluoro-4'-(1-((methylsulfonyl)carbamoyl)cyclopropyl )-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)carbamate Chemical compound 0.000 claims description 129
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 11
- LMSCJYHFCZUSNG-LJQANCHMSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[4-chloro-2-[4-[4-[1-(methylsulfonylcarbamoyl)cyclopropyl]phenyl]phenyl]pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H](C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC2=C(C=NN2C3=CC=C(C=C3)C4=CC=C(C=C4)C5(CC5)C(=O)NS(=O)(=O)C)Cl LMSCJYHFCZUSNG-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- NLVIETRETNMBPT-GOSISDBHSA-N 1-[4-[4-[4-chloro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O NLVIETRETNMBPT-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 9
- FRRRMPQEWNBTPL-GOSISDBHSA-N 1-[4-[4-[4-fluoro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O FRRRMPQEWNBTPL-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 9
- ZPHJHGIDTNNEBZ-GOSISDBHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[4-chloro-2-[4-[4-[1-(2H-tetrazol-5-yl)cyclopropyl]phenyl]phenyl]pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound N1N=NN=C1C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1NC(O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)Cl ZPHJHGIDTNNEBZ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 9
- JXKNHWYELIAHTI-LJQANCHMSA-N 1-[4-[4-[4-cyano-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical class C(#N)C=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O JXKNHWYELIAHTI-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 8
- XWGZRDGRUQXHLE-GOSISDBHSA-N 1-[4-[4-[5-[[(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]-4-cyanopyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)C#N XWGZRDGRUQXHLE-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 8
- XDMDPYZKKFPYAC-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[5-[4-chloro-5-[[(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]pyridin-2-yl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=C(C=CC=C1)Cl)C=1C=CC(=NC=1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O XDMDPYZKKFPYAC-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 8
- ZDIJGIHMESWCFF-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[5-[5-[[(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]-4-fluoropyrazol-1-yl]pyridin-2-yl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC1=C(C=NN1C=1C=CC(=NC=1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)F ZDIJGIHMESWCFF-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 8
- ZKHHWRLUSUNAFZ-LJQANCHMSA-N 2-[4-[4-[4-cyano-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C(#N)C=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)(C)C ZKHHWRLUSUNAFZ-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 8
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 8
- BHFSRHOQDDYYKO-LJQANCHMSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[4-chloro-2-[4-[4-[1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl]phenyl]phenyl]pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC=1C=NN(C=1NC(O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(NC#N)=O BHFSRHOQDDYYKO-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 8
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 8
- BZMSFKQBZWTPIF-QGZVFWFLSA-N 1-[2-fluoro-4-[4-[4-fluoro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1C1(CC1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)F BZMSFKQBZWTPIF-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 7
- GQABVSVOJJRXED-QGZVFWFLSA-N 1-[3-chloro-4-[4-[4-chloro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)C1(CC1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)Cl GQABVSVOJJRXED-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 7
- DLIQMGMHZXADTM-QGZVFWFLSA-N 1-[3-chloro-4-[4-[4-fluoro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)C1(CC1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)F DLIQMGMHZXADTM-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 7
- FIEYNBQUIDBZII-QGZVFWFLSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-[4-fluoro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)C1(CC1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)F FIEYNBQUIDBZII-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 7
- BYBREJDTMCSPBO-QGZVFWFLSA-N 1-[4-[4-[4-chloro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]-2-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)F BYBREJDTMCSPBO-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 7
- MFFBTZGSWIPPND-LJQANCHMSA-N 1-[4-[4-[4-fluoro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]-3-methylphenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)C MFFBTZGSWIPPND-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 7
- PAGVJHPXUMIFBP-GOSISDBHSA-N 2-[4-[4-[5-[[(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]-4-cyanopyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)(C)C)C#N PAGVJHPXUMIFBP-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- PSRAUDUUUYAQQW-QGZVFWFLSA-N 1-[4-[4-[4-chloro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)F PSRAUDUUUYAQQW-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- APHAOHJRFJHEBP-GOSISDBHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[4-fluoro-2-[4-[2-fluoro-4-[1-(methylsulfonylcarbamoyl)cyclopropyl]phenyl]phenyl]pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound FC=1C=NN(C=1NC(O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)C1(CC1)C(NS(=O)(=O)C)=O)F APHAOHJRFJHEBP-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 4
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 claims description 3
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010033619 Pancreatic enzyme abnormality Diseases 0.000 claims 1
- QUCZGUDNUFQGRB-QGZVFWFLSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-[4-[4-[1-(cyanocarbamoyl)cyclopropyl]-2-fluorophenyl]phenyl]-4-fluoropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C(#N)NC(=O)C1(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1NC(O[C@H](C)C1=C(C=CC=C1)Cl)=O)F)F QUCZGUDNUFQGRB-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 258
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 178
- 238000000034 method Methods 0.000 description 121
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 77
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 61
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 43
- XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M sodium;[(2r)-2-hydroxy-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)([O-])=O XGRLSUFHELJJAB-JGSYTFBMSA-M 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 18
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 18
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 17
- 101710149745 Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 17
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 description 15
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 11
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- LBHLUAHUCJUGBO-GFCCVEGCSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[2-(4-bromophenyl)-4-chloropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1Cl)C1=CC=C(C=C1)Br LBHLUAHUCJUGBO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- FPZNNGCDDJSEDO-GFCCVEGCSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[2-(4-bromophenyl)-4-fluoropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1F)C1=CC=C(C=C1)Br FPZNNGCDDJSEDO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 7
- LHAOZXSEFJNHOF-LLVKDONJSA-N [(1r)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] n-[2-(4-bromophenyl)-4-fluoropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)Cl)C(=O)NC1=C(F)C=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 LHAOZXSEFJNHOF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- XQQDYMOXTLWTIM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=CC=1C1(C(=O)OC)CC1 XQQDYMOXTLWTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 6
- KGMFHQGWBBOGMX-LJQANCHMSA-N 1-[4-[4-[4-chloro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]-3-methylphenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC=1C=NN(C=1NC(=O)O[C@H](C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)O)C KGMFHQGWBBOGMX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- DDUBOVLGCYUYFX-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1Cl DDUBOVLGCYUYFX-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMPADIXAISNDLG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-N-methylsulfonylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C1(CC1)C(=O)NS(=O)(=O)C WMPADIXAISNDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTOFZIVSDKZBLH-LLVKDONJSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-(4-bromophenyl)-4-chloropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1Cl)C1=CC=C(C=C1)Br MTOFZIVSDKZBLH-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 4
- HVCKDQIAOZNULM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 HVCKDQIAOZNULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYJIXWOWTNEVFO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(C(=O)O)CC1 BYJIXWOWTNEVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWZDSGGMFUYMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 RSWZDSGGMFUYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical group NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004406 C3-C8 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 3
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 3
- KKXJONNDLHAERE-GFCCVEGCSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-(4-bromophenyl)-4-cyanopyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1C#N)C1=CC=C(C=C1)Br KKXJONNDLHAERE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- YSSKMLRHMBAMOI-LLVKDONJSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-(6-chloropyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1)C=1C=NC(=CC=1)Cl YSSKMLRHMBAMOI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- FKBIBQVMDMLCKB-CYBMUJFWSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[2-(4-bromophenyl)-4-cyanopyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1C#N)C1=CC=C(C=C1)Br FKBIBQVMDMLCKB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- DOZNAISTJWZAJF-CYBMUJFWSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[2-(4-bromophenyl)pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1)C1=CC=C(C=C1)Br DOZNAISTJWZAJF-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- NOICYZKSQYFZPX-UHFFFAOYSA-N [4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1(C#N)CC1 NOICYZKSQYFZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- SGKHYESLCBKUCZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-bromophenyl)-4-fluoropyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(F)C=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 SGKHYESLCBKUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 229960005328 rupatadine Drugs 0.000 description 3
- WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N rupatadine Chemical compound CC1=CN=CC(CN2CCC(CC2)=C2C3=NC=CC=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)=C1 WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical group C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical group C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical group O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical group C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical group N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical group CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- RGGOWBBBHWTTRE-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Br)C=C1 RGGOWBBBHWTTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- WAPNOHKVXSQRPX-SSDOTTSWSA-N (R)-1-phenylethanol Chemical compound C[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZTRQYNCERVOEM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-borono-3-chlorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(B(O)O)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 WZTRQYNCERVOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGZYLZNIFAXAI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-N-methylsulfonylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)NS(=O)(=O)C)F UYGZYLZNIFAXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLMUQRZRCYGCO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 NXLMUQRZRCYGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHUOEOFQYJPQOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 XHUOEOFQYJPQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFMHLWUHLMQOQI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-n-cyanocyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1(C(=O)NC#N)CC1 QFMHLWUHLMQOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEVAITBPBRVVFM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-n-methylsulfonylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(C(=O)NS(=O)(=O)C)CC1 MEVAITBPBRVVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEBHXXBBDYMULJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(C(=O)N)CC1 WEBHXXBBDYMULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- WCLUOZCSETWVDM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C2(CC2)C(O)=O)C(F)=C1 WCLUOZCSETWVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHIZEFZZPHIOAV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C2(CC2)C(O)=O)C=C1F LHIZEFZZPHIOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXFLFVANKXSQH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C2(CC2)C(N)=O)C=C1 LPXFLFVANKXSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVNWTGXJZLFDKA-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[4-[5-[[(1r)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]-4-fluoropyrazol-1-yl]phenyl]-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)Cl)C(=O)NC1=C(F)C=NN1C(C=C1)=CC=C1C(C(=C1)F)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 XVNWTGXJZLFDKA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 AKVOQXBQLXOEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUZUKSCCUMLSSL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4-fluoropyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 VUZUKSCCUMLSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHZILNXBIGEKBY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloropyridin-3-yl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN1C1=CC=C(Cl)N=C1 YHZILNXBIGEKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical group NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical group N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- VWTGKVYPKFTDSL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-(4-bromophenyl)pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 VWTGKVYPKFTDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical group C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical group CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 2
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical group Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHOFONMBGUOYKL-UHFFFAOYSA-N N-cyano-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C(#N)NC(=O)C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C JHOFONMBGUOYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical group S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- UUVHGDWGJWWBKH-SNVBAGLBSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-(6-chloropyridin-3-yl)-4-fluoropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1F)C=1C=NC(=CC=1)Cl UUVHGDWGJWWBKH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- TVXMDWFZWXPQEJ-QGZVFWFLSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-[4-[4-(1-carbamoylcyclopropyl)phenyl]phenyl]-4-fluoropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C(N)(=O)C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1NC(O[C@H](C)C1=C(C=CC=C1)Cl)=O)F TVXMDWFZWXPQEJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- BGFZQFNFLUDBIT-SNVBAGLBSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[4-chloro-2-(6-chloropyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1Cl)C=1C=NC(=CC=1)Cl BGFZQFNFLUDBIT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- ZPGYARMHERYEPO-GOSISDBHSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[4-chloro-2-[4-[4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]phenyl]pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1Cl)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C#N ZPGYARMHERYEPO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- NVCRVUNLHMUTRJ-QGZVFWFLSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[4-fluoro-2-[4-[2-fluoro-4-[1-(methylsulfonylcarbamoyl)cyclopropyl]phenyl]phenyl]pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound FC=1C=NN(C=1NC(O[C@H](C)C1=C(C=CC=C1)Cl)=O)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)C1(CC1)C(NS(=O)(=O)C)=O)F NVCRVUNLHMUTRJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- OIRIHAKLUKIARB-LJQANCHMSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-[4-chloro-2-[4-[4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]phenyl]pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1Cl)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C#N OIRIHAKLUKIARB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- WCYKHIZGPWUOOU-GFCCVEGCSA-N [(1r)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] n-[2-(4-bromophenyl)pyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)Cl)C(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 WCYKHIZGPWUOOU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical group O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical group O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 2
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 2
- KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N erbulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 2
- LQSOVGAUOHMPLK-SOFGYWHQSA-N ethyl (2e)-2-(dimethylaminomethylidene)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C(C)=O)=C\N(C)C LQSOVGAUOHMPLK-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- GTCBVGDJIQFBFF-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-4-(dimethylamino)-2-oxobut-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)\C=C\N(C)C GTCBVGDJIQFBFF-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- LMHJVIOBYOFILY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-bromophenyl)-5-methylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(Br)C=C1 LMHJVIOBYOFILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZMLCZCUOIANEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-bromophenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=CN1C1=CC=C(Br)C=C1 WZMLCZCUOIANEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPQWEGDRHVSYJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloropyridin-3-yl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NN1C1=CC=C(Cl)N=C1 JPQWEGDRHVSYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical group OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- UGQIRBNJSFRFQL-LJQANCHMSA-N methyl 1-[4-[4-[4-chloro-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)OC)Cl UGQIRBNJSFRFQL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- NQTRBNXHIOPLAC-HXUWFJFHSA-N methyl 1-[4-[4-[4-cyano-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)OC)C#N NQTRBNXHIOPLAC-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- HUPHTLWRVONXLB-LJQANCHMSA-N methyl 1-[4-[4-[5-[[(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethoxy]carbonylamino]-4-cyanopyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(=O)OC)C#N HUPHTLWRVONXLB-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- HPQWWISTPHFPHF-HXUWFJFHSA-N methyl 2-[4-[4-[4-cyano-5-[[(1R)-1-phenylethoxy]carbonylamino]pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OC)(C)C)C#N HPQWWISTPHFPHF-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- RAGWTXRTMGSMRC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C(=O)OC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RAGWTXRTMGSMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- BJQLTAKNZXYNGA-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfonyl-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C2(CC2)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1 BJQLTAKNZXYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 2
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 2
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N (-)-Epothilone E Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C FCCNKYGSMOSYPV-DEDISHTHSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N (-)-Epothilone F Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(CO)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C UKIMCRYGLFQEOE-RLHMMOOASA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N (-)-hemiasterlin Natural products C1=CC=C2C(C(C)(C)C(C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C=C(C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(=O)C(F)(F)F)C(F)=C1F VCQURUZYYSOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJQTLJSMQOFTP-JGTKTWDESA-N (2S)-N-benzyl-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 MRJQTLJSMQOFTP-JGTKTWDESA-N 0.000 description 1
- YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-propyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C(O)=O)CCC YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N (2r,3r,3as,9ar)-7-fluoro-2-(hydroxymethyl)-6-imino-2,3,3a,9a-tetrahydrofuro[1,2][1,3]oxazolo[3,4-a]pyrimidin-3-ol Chemical compound N=C1C(F)=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 PAYBYKKERMGTSS-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 1
- CXHDSLQCNYLQND-XQRIHRDZSA-N (2r,5s)-3,5-dimethyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=O)[C@H](C)S[C@@H]1C1=CC=CN=C1 CXHDSLQCNYLQND-XQRIHRDZSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RPEPXOHTYVXVMA-CIUDSAMLSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-4-(3h-diazirin-3-yl)-4-oxobutyl]amino]-5-(3h-diazirin-3-yl)-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C1N=N1)C(O)=O)CC(=O)C1N=N1 RPEPXOHTYVXVMA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- LSXOBYNBRKOTIQ-RQUBOUMQSA-N (3s,10r,13e,16s)-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6,6-dimethyl-3-(2-methylpropyl)-16-[(1s)-1-[(2r,3r)-3-phenyloxiran-2-yl]ethyl]-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NCC(C)(C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 LSXOBYNBRKOTIQ-RQUBOUMQSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006747 (C2-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N (E)-3-tosylacrylonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)\C=C\C#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N (e)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)/C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N (e,4s)-4-[[(2s)-3,3-dimethyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)-3-(1-methylindol-3-yl)butanoyl]amino]butanoyl]-methylamino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)(C)[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N(C)[C@H](\C=C(/C)C(O)=O)C(C)C)C(C)(C)C)NC)=CN(C)C2=C1 KQODQNJLJQHFQV-MKWZWQCGSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKFGOYSWXSOAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-borono-3-fluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(B(O)O)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 ZJKFGOYSWXSOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNYDSCKYOPJKTK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-borono-3-methylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C(C)=CC(C2(CC2)C(O)=O)=C1 GNYDSCKYOPJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVFGGQPVGDERD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C(F)=CC=1C1(C(=O)O)CC1 WKVFGGQPVGDERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPZBXQENXGRQV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1(C#N)CC1 BWPZBXQENXGRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMUVLVUJMAYIOL-QGZVFWFLSA-N 1-[3-fluoro-4-[4-[5-[[(1r)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=C(C(F)(F)F)C=NN1C(C=C1)=CC=C1C(C(=C1)F)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 KMUVLVUJMAYIOL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NXDMYFBKUGPDMK-GOSISDBHSA-N 1-[4-[4-[5-[[(1r)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-4-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=C(C(F)(F)F)C=NN1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 NXDMYFBKUGPDMK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbonitrile Chemical group N#CC1=CC=NN1 YMJLEPMVGQBLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCOTQWQVPRTNK-UHFFFAOYSA-N 2-n,6-n-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-9-propan-2-ylpurine-2,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC(NCC=2C=CC(OC)=CC=2)=C(N=CN2C(C)C)C2=N1 IDCOTQWQVPRTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ISDBZXSCQYJSAO-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[4-(1-methylcyclopropyl)phenyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C=1C=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=CC=1C1(C)CC1 ISDBZXSCQYJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 206010064190 Cholestatic pruritus Diseases 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N Diazonamide A Natural products O1C=2C34C(O)OC5=C3C=CC=C5C(C3=5)=CC=CC=5NC(Cl)=C3C(=C(N=3)Cl)OC=3C=2N=C1C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C4=C1 OALVLUFFPXEHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N Epothilone F Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PUWHHWCHAVXSIG-NCLPIGKXSA-N Fluocortin Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(O)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O PUWHHWCHAVXSIG-NCLPIGKXSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N Hydrocortisone butyrate propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FOGXJPFPZOHSQS-AYVLZSQQSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 101150036626 LSR gene Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical class CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLDJUQUFZDTSD-XXODBJNXSA-N O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 WQLDJUQUFZDTSD-XXODBJNXSA-N 0.000 description 1
- UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 Chemical compound O.Cl.Cl.CNCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 UMDBGTRUNWFBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108700023400 Platelet-activating factor receptors Proteins 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTJLTMUKRRHAT-VJAKQJMOSA-N Taccalonolide A Chemical compound C([C@@H]1C(=O)[C@@H]2O)[C@@H]3O[C@@H]3[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)[C@H]3[C@@]4(C)[C@](C)(O)C(=O)OC4=C[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O PTTJLTMUKRRHAT-VJAKQJMOSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060875 Uraemic pruritus Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXXPAWIDFVFPF-GOSISDBHSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-[4-[4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]phenyl]-4-fluoropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1F)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C#N VPXXPAWIDFVFPF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- PGZKOHSLBTXCSD-QGZVFWFLSA-N [(1R)-1-(2-chlorophenyl)ethyl] N-[2-[6-[4-(1-cyanocyclopropyl)phenyl]pyridin-3-yl]-4-fluoropyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)[C@@H](C)OC(=O)NC=1N(N=CC=1F)C=1C=NC(=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C#N PGZKOHSLBTXCSD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- VQSGYKUTGGRSPK-SIOACEIBSA-N [(3s,4s,7s)-2-[3-[(2s,5s,8s,11s,14r,17r,20s,23r,26r)-11,14-bis(2-amino-2-oxoethyl)-5,20-bis[(1r)-1-hydroxyethyl]-8-methyl-17,23-bis(2-methylpropyl)-26-octyl-3,6,9,12,15,18,21,24,27-nonaoxo-1,4,7,10,13,16,19,22,25-nonazacycloheptacos-2-yl]propyl]-5-chloro- Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CCCCCCCC)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1[C@@]2(OCCC2)[C@@H](O)C2=C(Cl)C(=O)[C@@](C)(OC(=O)CCC)C(=O)C2=C1 VQSGYKUTGGRSPK-SIOACEIBSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L [2-(azanidylmethyl)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C[NH-])(CO)CO.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHKTASGTFXJPL-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-3-(octadecylcarbamoyloxy)propyl] 2-(1,3-thiazol-3-ium-3-yl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC(=O)OCC(OC)COP([O-])(=O)OCC[N+]=1C=CSC=1 NMHKTASGTFXJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010016133 acylglycerol kinase Proteins 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N bepafant Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CC1C(=O)N1CCOCC1 FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 1
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- BZXULYMZYPRZOG-UHFFFAOYSA-N centaureidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2O1 BZXULYMZYPRZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004831 chlorcyclizine Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- VQSGYKUTGGRSPK-UHFFFAOYSA-N chlorofusin Natural products N1C(=O)C(CCCCCCCC)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CCCN1C2(OCCC2)C(O)C2=C(Cl)C(=O)C(C)(OC(=O)CCC)C(=O)C2=C1 VQSGYKUTGGRSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076060 chlorofusin Proteins 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical group O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083340 cryptophycin 52 Proteins 0.000 description 1
- YFGZFQNBPSCWPN-UHFFFAOYSA-N cryptophycin 52 Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 YFGZFQNBPSCWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000729 cyclandelate Drugs 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SSMHAKGTYOYXHN-UHFFFAOYSA-N cyclobutan-1,1-diyl Chemical group [C]1CCC1 SSMHAKGTYOYXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;vanadium(2+) Chemical compound [V+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YXQWGVLNDXNSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKDRLQDTUXOBO-UHFFFAOYSA-N cyclopropan-1,1-diyl Chemical group [C]1CC1 CYKDRLQDTUXOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N d06307 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N dazoxiben Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008000 dazoxiben Drugs 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- WRPLJTYNAMMOEE-TXILBGFKSA-N desmethyleleutherobin Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2C(C)=CC[C@@H]([C@H]2\C=C(CO[C@H]2[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO2)OC(C)=O)/[C@]2(O)O[C@@]1(C)C=C2)C(C)C)C(=O)\C=C\C1=CN(C)C=N1 WRPLJTYNAMMOEE-TXILBGFKSA-N 0.000 description 1
- WRPLJTYNAMMOEE-UHFFFAOYSA-N desmethyleleutherobin Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(COC1C(C(O)C(O)CO1)OC(C)=O)=CC1C(C(C)C)CC=C(C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 WRPLJTYNAMMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N diazonamide a Chemical compound N([C@H]([C@]12C=3O4)O5)C6=C2C=CC=C6C(C2=6)=CC=CC=6NC(Cl)=C2C(=C(N=2)Cl)OC=2C=3N=C4[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)CC2=CC=C5C1=C2 YKBUODYYSZSEIY-PLSHLZFXSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical class [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 1
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N enrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](C3=CC=C(C=C32)OCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1OCCO GLCKXJLCYIJMRB-UPRLRBBYSA-N 0.000 description 1
- 229950006561 enrasentan Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N epothilone E Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2OC2CC1C(C)=CC1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N epothilone e Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 FCCNKYGSMOSYPV-OKOHHBBGSA-N 0.000 description 1
- UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N epothilone f Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CO)=N1 UKIMCRYGLFQEOE-RGJAOAFDSA-N 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- GTCBVGDJIQFBFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(dimethylamino)-2-oxobut-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C=CN(C)C GTCBVGDJIQFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N ethyl n-[(2s)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate;2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JEFPWOBULVSOTM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N fijianolide B Natural products CC1CC(=C)CC(O)C2OC2CC(OC(=O)C=C/CC3OC(C)(CC=C3)C1)C(O)C=CC4CC(=CCO4)C IKIBJHWXDSKRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960001440 fluclorolone Drugs 0.000 description 1
- VTWKPILBIUBMDS-OTJLYDAYSA-N fluclorolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(Cl)[C@@H](Cl)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 VTWKPILBIUBMDS-OTJLYDAYSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960005355 fluocortin Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N fluperolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950005682 flurocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- LZLGHWHSUZVUFZ-HZPDHXFCSA-N folerogenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](O)C(=O)C3=C(O)C=C(C=C3O2)OC)=CC=C(O)C=C1 LZLGHWHSUZVUFZ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108010057806 hemiasterlin Proteins 0.000 description 1
- 229930187626 hemiasterlin Natural products 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002453 hydrocortisone aceponate Drugs 0.000 description 1
- MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N hydrocortisone aceponate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MFBMYAOAMQLLPK-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002846 hydrocortisone probutate Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N hypodiboric acid Chemical compound OB(O)B(O)O SKOWZLGOFVSKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229940028862 interferon gamma-1b Drugs 0.000 description 1
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 229950003690 isbogrel Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- DWOIXRLFJBZDSB-MLLHTCFKSA-N isoeleutherobin a Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1O DWOIXRLFJBZDSB-MLLHTCFKSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N lamifiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)OCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003178 lamifiban Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N laulimalide Chemical compound C(/[C@H](O)[C@H]1OC(=O)\C=C/C[C@@H]2C=CC[C@H](O2)C[C@H](CC(=C)C[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]2C1)C)=C\[C@@H]1CC(C)=CCO1 MSBQEQDLFWWWMV-XZZGLLCESA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N leurosidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- HNTJWMPUBJHPLD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-bromophenyl)cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1(C(=O)OC)CC1 HNTJWMPUBJHPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 JTYDXPPFLQSEAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002037 methylprednisolone aceponate Drugs 0.000 description 1
- DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N methylprednisolone aceponate Chemical compound C1([C@@H](C)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O DALKLAYLIPSCQL-YPYQNWSCSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- KWQWWUXRGIIBAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-hydroxyanilino)pyridin-3-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 KWQWWUXRGIIBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGQUJZDVFZPEN-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy-3-methylphenyl]carbamoyl]-2-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1C)=CC=C1OC1=NC=C(Br)C=N1 JNGQUJZDVFZPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006959 non-competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 1
- 102000030769 platelet activating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004292 pyrrolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])N=C(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004363 pyrrolin-3-yl group Chemical group [H]C1=NC([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229950011516 remogliflozin etabonate Drugs 0.000 description 1
- UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N remogliflozin etabonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N 0.000 description 1
- 229960004356 riboprine Drugs 0.000 description 1
- 229950006674 ridogrel Drugs 0.000 description 1
- GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N ridogrel Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(=N/OCCCCC(=O)O)\C1=CC=CN=C1 GLLPUTYLZIKEGF-HAVVHWLPSA-N 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N sitaxentan Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl PHWXUGHIIBDVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002578 sitaxentan Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 description 1
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 1
- 229950004296 soblidotin Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 1
- YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M sodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-OCMLZEEQSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950005268 sotagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PTTJLTMUKRRHAT-KYDPQNDISA-N taccalonolide A Natural products O=C(O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H](OC(=O)C)[C@H]4O[C@H]4C[C@@H]3C(=O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C)[C@H]3[C@@]4(C)[C@@](O)(C)C(=O)OC4=C[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]12C)C PTTJLTMUKRRHAT-KYDPQNDISA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- MWYHLEQJTQJHSS-UHFFFAOYSA-N tomelukast Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCCCCC1=NNN=N1 MWYHLEQJTQJHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010953 tomelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- UFOVYHGILLJGLP-UHFFFAOYSA-N vitilevuamide Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)CCC(O)=O)CSCC(C(NC(C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CC(C)CC)C(=O)NC(C(=O)N(C)C(C(O)COC)C(=O)NC(CO)C(=O)OC2C)C(C)C)C(C)CC)=O)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(CC=3C=CC=CC=3)NC(=O)C2NC(=O)C(CC(C)CC)NC(=O)C(C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 UFOVYHGILLJGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079700 vitilevuamide Proteins 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическую композицию и применение на его основе, а также индивидуальные соединения, указанные в формуле изобретения. В формуле I RA представляет собой тетразолил, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB или -C(=O)NHCH2CH2SO3H; RB представляет собой С1-С4алкил; L1 представляет собой ; в кольце RH представляет собой -Н, галоген или С1-С4алкил; в кольце А1 представляет собой СН или N и RH отсутствует; кольцо А характеризуется структурой ; где RC представляет собой -Cl; RD представляет собой -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY (Формула II), где X представляет собой О и CY представляет собой незамещенный фенил, где RH отсутствует, или замещенный фенил, где RH представляет собой -F или -Cl в Формуле II
RF представляет собой -Н, или С1-С4алкил, или С3-С6циклоалкил; RG представляет собой -СН3 в R-конфигурации. Технический результат - соединения, ингибирующие физиологическую активность лизофосфатидной кислоты (LPA) и применимые в качестве средств для лечения или предупреждения LPA-зависимых заболеваний. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 29 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[1] Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США под регистрационным №16/010755, поданной 18 июня 2018 г., полное содержание которой настоящим включено в данный документ посредством ссылки.
ДЕКЛАРАЦИЯ ГОСУДАРСТВЕННОГО ИНТЕРЕСА
[2] Настоящее изобретение было осуществлено при поддержке правительства в рамках гранта DK092005, присужденного Национальными институтами здоровья. Правительство США имеет определенные права на настоящее изобретение.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[3] Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим фармакологической активностью, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и профилактике заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, в частности, для случаев лечения боли, зуда, рака, воспаления и фиброзирующих заболеваний у человека и в ветеринарии.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[4] Лизофосфолипиды влияют на основные функции клеток, которые включают пролиферацию, дифференцировку, выживание, миграцию, адгезию, инвазию и морфогенез. Аномальные функции оказывают воздействие на многие биологические процессы, приводящие к заболеванию, которое включает без ограничения фиброзирующее заболевание, воспаление, рак и поражение периферических нервов. Лизофосфатидная кислота (LPA) является лизофосфолипидом, который, как было показано, действует посредством специфических рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), по аутокринному и паракринному механизму. Антагонисты рецепторов LPA находят применение в лечении заболеваний, нарушений или состояний, в которых LPA играет определенную роль.
[5] Средства, взаимодействующие с рецепторами лизофосфатидной кислоты [LPAR] для ослабления передачи сигналов с помощью этих рецепторов (т.е. путем конкурентного или неконкурентного ингибирования или действия в качестве обратных агонистов), ослабляют проявления заболеваний, описанных в данном документе. Заболевания и состояния, на этиологию, прогрессирование или длительность которых частично или полностью влияет передача сигналов с помощью рецепторов лизофосфатидной кислоты подтипа 1 (LPA1R), считаются LPA-зависимыми. Существует потребность в новых средствах, обладающих терапевтической полезностью для лечения этих LPA-зависимых и других состояний и заболеваний, описанных в данном документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[6] В данном документе раскрыты соединения, ингибирующие физиологическую активность лизофосфатидной кислоты (LPA) и, следовательно, применимые в качестве средств для лечения или предупреждения заболеваний, при которых целесообразным является ингибирование физиологической активности LPA.
[7] В одном аспекте эти соединения применимы для лечения фиброза органов (например, печени, почки, легкого, сердца и т.п.), заболеваний печени (например, острого гепатита, хронического гепатита, фиброза печени, цирроза печени, портальной гипертензии, регенеративной недостаточности, неалкогольного стеатогепатита (NASH), гипофункции печени, нарушения печеночного кровотока и т.п.), клеточно-пролиферативного заболевания, такого как формы рака (в том числе без ограничения солидная опухоль, метастазирование солидной опухоли, сосудистая фиброма, миелома, множественная миелома, саркома Капоши, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), инвазивное метастазирование раковой клетки и т.п.), воспалительных заболеваний (в том числе без ограничения псориаза, нефропатии, пневмонии и т.п.), заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе без ограничения синдрома раздраженного кишечника (IBS), воспалительного заболевания кишечника (IBD), нарушения секреции поджелудочной железы и т.п.), заболеваний почек, заболеваний, ассоциированных с мочевыводящими путями (в том числе без ограничения доброкачественной гиперплазии предстательной железы или симптомов, ассоциированных с нейропатическим заболеванием мочевого пузыря, опухоли спинного мозга, грыжи межпозвоночного диска, стеноза спинномозгового канала, симптомов, обусловленных сахарным диабетом, заболеваний нижних мочевыводящих путей (в том числе без ограничения обструкции нижних мочевыводящих путей и т.п.), воспалительного заболевания нижних мочевыводящих путей (в том числе без ограничения дизурии, учащенного мочеиспускания и т.п.), заболевания поджелудочной железы, заболевания, ассоциированного с нарушением ангиогенеза (в том числе без ограничения артериальной обструкции и т.п.), склеродермии, заболевания головного мозга (в том числе без ограничения ишемического инсульта, внутримозгового кровоизлияния и т.п.), заболеваний нервной системы (в том числе без ограничения невропатической боли, периферической нейропатии, зуда и т.п.), заболевания глаз (в том числе без ограничения возрастной макулодистрофии (AMD), диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии (PVR), рубцующегося пемфигоида, рубцевания после фильтрационного хирургического лечения глаукомы и т.п.).
[8] Соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы I, которые характеризуются структурой,
или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство на их основе,
[9] где RA представляет собой -CO2H, -CO2RB, -CN, тетразолил, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB,
[10] -C(=O)NHSO2RB или -C(=O)NHCH2CH2SO3H, или характеризуется структурой
[11]
[12] RB представляет собой необязательно замещенный С1-С4алкил или характеризуется одной из следующих структур:
[13] L1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C1-С6фторалкилен, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен;
[14] где А1 представляет собой -N= или -СН;
[15] где кольцо А характеризуется одной из следующих структур:
[16]
[17] где RC представляет собой -CN, -F, Cl, -Br, -I, -ОС1-С4алкил, С3-С6 циклоалкил или С1-С4фторалкил;
[18] и RD представляет собой -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, где X представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним RH,
[19] RE, RF и RG независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или С3-С6циклоалкил, или RE и RF независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или C1-С6циклоалкил, и один RH представляет собой -С1-С4алкил и взят вместе с фенильным компонентом RH из заместителя RD кольца А и атомом углерода, к которому присоединены RG и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;
[20] RH представляет собой независимо -Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4фторалкокси или С1-С4алкокси.
[21] Другие соединения по настоящему изобретению характеризуются структурами, указанными в данном документе в пронумерованных вариантах осуществления и формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[22] Определения
[23] Как используется в данном документе и, если иное не указано или не подразумевается в контексте, термины, используемые в данном документе, имеют значения, определенные ниже. Если не противопоставлено или не подразумевается иное, например, путем включения взаимоисключающих элементов или возможных вариантов, в этих определениях и во всем данном описании формы единственного числа означают один или несколько, а термин "или" означает и/или, если это допустимо по контексту. Таким образом, как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если по контексту явно не требуется иное.
[24] В различных местах настоящего раскрытия, например, в любом из раскрытых вариантов осуществления или в формуле изобретения, сделаны ссылки на соединения, композиции или способы, "содержащие" один или несколько определенных компонентов, элементов или стадий. Варианты осуществления настоящего изобретения также определенным образом включают эти соединения, композиции, композиции или способы, которые представляют собой эти определенные компоненты, элементы или стадии, или которые состоят или которые фактически состоят из них. Термины "содержащий", "состоит из" и "фактически состоит из" имеют значения, обычно принятые в патентном праве США, если конкретно не указано иное. Термин "образованный из" используется взаимозаменяемо с термином "содержащий", и они определяются как эквивалентные термины. Например, раскрытые композиции, устройства, изделия или способы, которые "включают" компонент или стадию, являются открытыми, и при этом они включают или охватывают эти композиции или способы, а также дополнительные компонент(-ы) или стадию(-и). Подобным образом, раскрытые композиции, устройства, изделия или способы, которые "состоят из" компонента или стадии, являются закрытыми, и при этом они не будут включать или охватывать те композиции или способы, которые имеют заметные количества дополнительного(-ых) компонента(-ов) или дополнительную(-ые) стадию(-и). Кроме того, использование термина "в том числе", а также других его форм, таких как "включать", "включает" и "включавший", не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в данном документе, приведены только в организационных целях, и их не следует толковать как ограничивающие описываемый объект настоящего изобретения. Если не указано иное, то применяются традиционные способы масс-спектроскопии, ЯМР, HPLC, химии белков, биохимии, методик рекомбинантных ДНК и фармакологии.
[25] "Связь" или "одинарная связь", как используется в данном документе, означает химическую связь между двумя атомами или двумя компонентами, в случае если атомы, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной подструктуры. Как явным образом указано или подразумевается контекстом, в случае если группа, описанная в данном документе, представляет собой связь, то упоминаемая группа отсутствует, вследствие чего обеспечивается возможность образования связи между оставшимися идентифицированными группами.
[26] "-Членное кольцо", как используется в данном документе, означает любую циклическую структуру. Предполагается, что термин "-членный" означает количество скелетных атомов, которые составляют кольцо. Таким образом, в качестве примера, а не ограничения, эти -членные кольца включают циклогексил, пиридинил, пиранил и тиопиранил, которые являются 6-членными кольцами, а также циклопентил, пирролил, фуранил и тиенил, которые являются 5-членными кольцами.
[27] "Компонент", как используется в данном документе, означает конкретный сегмент, фрагмент или функциональную группу молекулы или соединения. Химические компоненты иногда указаны как химические структурные единицы, которые встроены в молекулу или соединение или присоединенные к ним (т.е. в качестве заместителя или вариабельной группы).
[28] "Алкил", как используется в данном документе, представляет собой группу атомов углерода, ковалентно связанных вместе в нормальную, вторичную, третичную или циклическую группировки, т.е. в линейную, разветвленную, циклическую группировку или определенную их комбинацию. Алкильным заместителем для структуры является та цепь атомов углерода, которая ковалентно присоединена к структуре посредством sp3-гибридизированного атома углерода заместителя. Алкильные заместители, используемые в данном документе, содержат один или несколько насыщенных компонентов или групп и могут дополнительно содержать ненасыщенные алкильные компоненты или группы, т.е. заместитель может содержать одну, две, три или более независимо выбранных двойных связей или тройных связей или их комбинацию, обычно одну двойную или одну тройную связь, если такие ненасыщенные алкильные компоненты или группы присутствуют.
[29] Ненасыщенные алкильные компоненты или группы включают компоненты или группы, описанные ниже для алкенильных, алкинильных, циклоалкильных и арильных компонентов. Насыщенные алкильные компоненты содержат насыщенные атомы углерода (sp3) и не содержат ароматических, sp2- или sp-атомов углерода. Количество атомов углерода в алкильном компоненте или группе может варьировать и обычно составляет от 1 до приблизительно 50, например, приблизительно 1-30 или приблизительно 1-20, если не указано иное, например, С1-8алкил или С1-С8алкил означает алкильный компонент, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, а С1-6алкил или С1-С6 означает алкильный компонент, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
[30] В случае если алкильный заместитель, компонент или группа определены, -фрагменты молекул могут включать метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изо-пропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-бутил), 2-метил-1-пропил (изо-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (трет-бутил, -С(СН3)3), амил, изоамил, втор-амия и другие линейные, циклические и имеющие разветвленную цепь алкильные компоненты, если не указано иное, алкильные группы могут содержать фрагменты молекул и группы, описанные ниже для циклоалкила, алкенила, алкинильных групп, арильных групп, арилалкильных групп, алкиларильных групп и т.п.
[31] Циклоалкил, как используется в данном документе, представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, состоящую только из атомов углерода. Термин "циклоалкил" охватывает моноциклический или полициклический алифатический неароматический радикал, где каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетных атомов), представляет собой атом углерода. Количество атомов углерода в циклоалкильных заместителе, компоненте или группе может варьировать и обычно составляет от 3 до приблизительно 50, например, приблизительно 1-30 или приблизительно 1-20, если не указано иное, например, С3-8алкил или С3-С8алкил означает циклоалкильные заместитель, компонент или группу, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, а С3-6алкил или С3-С6 означает циклоалкильные заместитель, компонент или группу, содержащие 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Циклоалкильные заместители, компоненты или группы обычно будут иметь 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода и могут содержать экзо- или эндоциклические двойные связи или эндоциклические тройные связи или комбинацию обоих типов, где эндоциклические двойные или тройные связи или комбинация обоих типов не образуют циклическую сопряженную систему, содержащую 4n+2 электрона; где в бициклической кольцевой системе общими могут быть один (т.е. в случае кольцевой спиросистемы) или два атома углерода, и в трициклической кольцевой системе общими могут быть в общей сложности 2, 3 или 4 атома углерода, обычно 2 или 3.
[32] Если не указано иное, циклоалкильные заместители, компоненты или группы могут содержать компоненты и группы, описанные для алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкиларила и т.п., и могут содержать один или несколько других циклоалкильных компонентов. Таким образом, циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом, и точки присоединения к ароматическому кольцу находятся на атоме углерода или на атомах углерода циклоалкильных заместителя, компонента или группы, которые не являются атомами углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 атомов кольца. Циклоалкильные заместители, компоненты или группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил или другие циклические компоненты, все содержащие атомы углерода. Циклоалкилы дополнительно включают циклобутил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры заместителя циклоалкильный заместитель может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. циклоалкилен, такой как без ограничения циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил и т.п.). В случае если циклоалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), циклоалкил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством атома углерода, участвующего в образовании циклической системы углеродного кольца циклоалкильной группы, который не является ароматическим атомом углерода.
[33] "Алкиламин", как используется в данном документе, означает группу, компонент или заместитель -N(алкил)хНу, где х и у независимо выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. Алкиламин включает те из групп -N(алкил)хНу, где х=2 и у=0, и алкильные группы, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую кольцевую систему.
[34] "Гетероалкилен", как используется в данном документе, означает алкиленовые (т.е. алкандииловые) группу, компонент или заместитель, в которых один или несколько скелетных атомов алкила выбраны из атома, отличного от атома углерода, например, атома кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. Гетероалкилен включает C1-С6гетероалкилен или С1-С4 гетероалкилен. Иллюстративные гетероалкилены включают без ограничения -ОСН2-, -ОСН(СН3)-, -ОС(СН3)2-, -ОСН2СН2-, -CH2O-, -СН(СН3)O-, С(СН3)2O-, -CH2CH2O-, -СН2ОСН2-, -СН2ОСН2СН2-, -СН2СН2ОСН2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-,-CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -S(=O)2CH2-, -S(=O)2CH(CH3)-, -S(=O)2C(CH3)2-, -S(=O)2CH2CH2-, -CH2S(=O)2-, -CH(CH3)S(=O)2-, -C(CH3)2S(=O)2-, -CH2CH2S(=O)2-, -CH2S(=O)2CH2-, -CH2S(=O)2CH2CH2-, CH2CH2S(=O)2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2- и т.п.
[35] "Биоизостерный аналог карбоновой кислоты", как используется в данном документе, означает функциональную группу, компонент или заместитель, проявляющие сходные физические, биологические и/или химические свойства по сравнению с компонентом карбоновой кислоты. В качестве примера, а не ограничения, биоизостерные аналоги карбоновой кислоты включают:
[36] "Алкенил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат один или несколько компонентов с двойной связью (например, -СН=СН-) или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или больше, обычно 1, 2 или 3 таких компонента, и могут включать арильные компонент или группу, такие как бензольные, и дополнительно содержат связанные нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, т.е. линейную, разветвленную, циклическую группировку или любую их комбинацию, кроме тех случаев, когда алкенильный компонент представляет собой винильный компонент (например, -СН=СН2). Алкенильные компонент, группа или заместитель с несколькими двойными связями могут иметь смежное (т.е. в случае 1,3-бутадиенильного компонента) или несмежное расположение двойных связей с одним или несколькими промежуточными насыщенными атомами углерода или их комбинацию, при условии, что при смежном расположении двойных связей в циклической группировке не образуется циклическая сопряженная система, содержащая 4n+2 электрона (т.е. ароматическая). Количество атомов углерода в алкенильных группе или компоненте может варьировать и обычно составляет от 2 до приблизительно 50, например, приблизительно 2-30 или приблизительно 2-20, если не указано иное, например, С2-8алкенил или С2-8алкенил означает алкенильный компонент, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, и С2-6алкенил или С2-6алкенил означает алкенильный компонент, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Алкенильные компоненты или группы обычно будут иметь 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода.
[37] Если алкенильные компонент, группа или заместитель определены, то фрагменты молекул включают в качестве примера, а не ограничения, любые алкильные или цикл о алкильные группы, компоненты или заместители, описанные в данном документе, которые имеют одну или несколько двойных связей, метилен (=СН2), метилметилен (=СН-СН3), этилметилен (=СН-СН2-СН3), =СН-СН2-СН2-СН3, винил (-CH=CH2), аллил, 1-метилвинил, бутенил, изобутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, циклопентенил, 1-метилциклопентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, циклогексенил и другие линейные, циклические и имеющие разветвленную цепь компоненты, все содержащие атомы углерода, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Если алкенил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкенил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством ненасыщенного атома углерода, участвующего в образовании двойной связи в алкенильных компоненте или группе, если не указано иное.
[38] "Алкинил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат один или несколько компонентов с тройной связью (т.е. -С≡С-), например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или больше, обычно 1 или 2 тройные связи, необязательно содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6 или больше двойных связей, при этом остальные связи (если таковые присутствуют) являются одинарными связями, и содержат связанные нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, т.е. линейную, разветвленную, циклическую группировку или любую их комбинацию, кроме тех случаев, когда алкинильный компонент представляет собой этинил. Количество атомов углерода в алкинильных компоненте или группе может варьировать и обычно составляет от 2 до приблизительно 50, например, приблизительно 2-30 или приблизительно 2-20, если не указано иное, например, С2-8алкинил или С2-8алкинил означает алкинильный компонент, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Алкинильные группы обычно будут иметь 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода.
[39] В случае если алкинильные компонент или группа определены, фрагменты молекул включают в качестве примера, а не ограничения, любые алкильные компоненты, группы или заместители, описанные в данном документе, которые имеют одну или несколько двойных связей, этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, 3-метил-2-бутинил, 1-пентинил, циклопентинил, 1-метилциклопентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, циклогексинил и другие линейные, циклические и имеющие разветвленную цепь компоненты, все содержащие атомы углерода, которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Если алкинил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкинил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством одного из ненасыщенных атомов углерода алкинильной функциональной группы.
[40] "Ароматический", как используется в данном документе, относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему пи-электронов, содержащую 4n+2 пи-электрона, где n является положительным целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или более чем десятью атомами. Ароматические группы необязательно являются замещенными. Термин "ароматический" включает как карбоциклические арильные ("арильные", например, фенильные), так и гетероциклические арильные (или "гетероарильные", или "гетероароматические") группы (например, пиридин). Термин включает моноциклические или полициклические группы с конденсированными кольцами (т.е. кольцами с общими парами смежных атомов углерода).
[41] "Арил", как используется в данном документе, означает ароматическую кольцевую систему или конденсированную кольцевую систему без гетероатомов кольца, содержащую 1, 2, 3 или от 4 до 6 колец, обычно от 1 до 3 колец, где кольца состоят только из атомов углерода; и относится к циклической сопряженной системе, содержащей 4n+2 электрона (правило Хюккеля), обычно 6, 10 или 14 электронов, некоторые из которых могут дополнительно принимать участие в сопряжении с экзоциклическими группами (кросс-сопряженные соединения (например, хинон)). Арильные заместители, компоненты или группы обычно образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Арильные заместители, компоненты или группы необязательно являются замещенными. Иллюстративные арилы включают С6-С10арилы, такие как фенил и нафталинил, а также фенантрил. В зависимости от структуры арильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. ариленовую группу). Иллюстративные арилены включают без ограничения фенил-1,2-ен, фенил-1,3-ен и фенил-1,4-ен. Если арил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то арил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством ароматического атома углерода арильной группы.
[42] "Арилалкил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых арильный компонент соединен с алкильным компонентом, т.е. -алкил-арил, где алкильная и арильная группы являются такими, как описаны выше, например, -СН2-С6Н5 или -СН2СН(СН3)-С6Н5. Если арилалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкильный компонент арилалкила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp3-гибридизированного атома углерода алкильного компонента.
[43] "Алкиларил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых алкильный компонент соединен с арильным компонентом, т.п. -арил-алкил, где арильная и алкильная группы являются такими, как описаны выше, например, -C6H4-СН3 или -С6Н4-CH2CH(СН3). Если алкиларил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то арильный компонент алкиларила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp2-гибридизированного атома углерода арильного компонента.
[44] "Замещенный алкил", "замещенный циклоалкил", "замещенный алкенил", "замещенный алкинил", "замещенный алкиларил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероцикл", "замещенный арил" и т.п., как используется в данном документе, означают алкильные, алкенильные, алкинильные, алкиларильные, арилалкильные, гетероциклические, арильные или другие группу или компонент, определенные или раскрытые в данном документе, которые имеют заместитель(-и), замещающий(-е) атом(-ы) водорода, или заместитель(-и), разрывающий(-е) цепь атомов углерода. Алкенильные и алкинильные группы, которые содержат заместитель(-и), необязательно замещенные по атому углерода, который отделен от двойной связи одним или несколькими метиленовыми компонентами.
[45] "Необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный алкиларил", "необязательно замещенный арилалкил", "необязательно замещенный гетероцикл", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный алкилгетероарил", "необязательно замещенный гетероарилалкил" и т.п., как используется в данном документе, означают алкильные, алкенильные, алкинильные, алкиларильные, арилалкильные, гетероциклические, арильные, гетероарильные, алкилгетероарильные, гетероарилалкильные или другие заместитель, компонент или группу, как определено или раскрыто в данном документе, которые имеют заместитель(-и), необязательно замещающий(-е) атом(-ы) водорода, или заместитель(-и), разрывающий(-е) цепь атомов углерода. Такие заместители являются такими, как описаны в данном документе. Что касается фенильного компонента, то положение любых двух заместителей, присутствующих в ароматическом кольце, может быть орто- (о-), мета- (м-) или пара- (п-). Необязательно замещенный фторалкил представляет собой алкильный или циклоалкильный компонент, обычно линейный алкил, где один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора и по меньшей мере одним другим атомом, отличным от атомов углерода и фтора.
[46] Необязательно замещенные или замещенные заместитель, компонент или группа включают таковые, имеющие одну или несколько дополнительных групп, которые замещают их атом(-ы) водорода, отдельно и независимо выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогено, нитро, галогеналкила, фторалкила, фторалкокси и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. В качестве примера, а не ограничения, необязательный(-е) заместитель(-и) может(-гут) представлять собой галоид,
[47] -CN, -NO2, или LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -О-,
[48] -С(=O)-, -С(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-,
[49] -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O- или -(C1-C6 алкилен)-; а каждый Rs выбран из -H, алкила, фторалкила, гетероалкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеуказанных заместителей, могут быть найдены в источниках, таких как Greene и Wuts, выше. Необязательные заместители включают заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, -CN, -NH2, -ОН, -N(СН3)2, алкила, фторалкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, -CN, -NH2, -ОН, NH(CH3),
-N(CH3)2, -CO2H, -CO2алкила, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-алкила, -С(=O)N(алкила)2, -S(=O)2NH2,
-S(=O)2NH(алкила), -S(=O)2N(алкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, -S-алкила и -S(=O)2алкила, или заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, -CN, -NH2, -ОН, -NH(СН3), -N(СН3)2, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -ОСН3 и -OCF3. В типичном случае необязательно замещенные заместитель, компонент или группа замещены одной или двумя предыдущими группами или, в более типичном случае, одной из предыдущих групп. Необязательный заместитель при алифатическом атоме углерода (при ациклических или циклических, насыщенных или ненасыщенных атомах углерода, за исключением ароматических атомов углерода) дополнительно включает оксо (=O).
[50] "Гетероцикл" или "гетероциклический", как используется в данном документе, означает циклоалкил или ароматическую кольцевую систему, где один или несколько, обычно 1, 2 или 3, но не все из атомов углерода, образующих кольцевую систему, замещены гетероатомом, который представляет собой атом, отличный от атома углерода, включающий N, О, S, Se, В, Si, Р, обычно N, О или S, где два или больше гетероатомов могут быть смежными друг с другом или разделены одним или несколькими атомами углерода, обычно 1-17 атомами углерода, 1-7 атомами или 1-3 атомами. Гетероциклы включают гетероароматические кольца (также известные как гетероарилы) и гетероциклоалкильные кольца (также известные как гетероалициклические группы), содержащие от одного до четырех гетероатомов в кольце(-ах), где каждый гетероатом в кольце(-ах) выбран из О, S и N, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что какое-либо кольцо не содержит два смежных атома О или S.
[51] Неароматические гетероциклические заместители, компоненты или группы (также известные как гетероциклоалкилы) имеют по меньшей мере 3 атома в своей кольцевой системе, и ароматические гетероциклические группы имеют по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе и включают бензоконденсированные кольцевые системы. Гетероциклические группы с 3, 4, 5, 6 и 10 атомами включают азиридинил, азетидинил, тиазолил, пиридил и хинолинил, соответственно. Неароматическими гетероциклическими заместителями, компонентами или группами являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0)гексанил, 3-азабицикло[4.1.0)гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Ароматические гетероциклические группы включают, в качестве примера, а не ограничения, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Неароматические гетероциклы могут быть замещены одним или двумя компонентами оксо (=O) и включают пирролидин-2-он.
[52] В случае если гетероцикл используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то гетероцикл присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством атома углерода или гетероатома гетероцикла, при этом такое присоединение не обусловливает нестабильное или запрещенное формальное состояние окисления этого атома углерода или гетероатома. С-связанный гетероцикл соединен с молекулой посредством атома углерода и включает компоненты, такие как -(СН2)nгетероцикл, где n равно 1, 2 или 3, или -С<гетероцикл, где С<представляет атом углерода в гетероциклическом кольце. N-связанный гетероцикл представляет собой азотсодержащий гетероцикл, который соединен посредством атома азота гетероциклического кольца, иногда описываемый как -N<гетероцикл, где N<представляет атом азота в гетероциклическом кольце. Таким образом, азотсодержащие гетероциклы могут быть С-связанными или N-связанными и включать пиррольные заместители, которые могут представлять собой пиррол-1-ил (N-связанный) или пиррол-3-ил (С-связанный), имидазольные заместители, которые могут представлять собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба N-связанные) либо имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-связанные).
[53] "Гетероарил", как используется в данном документе, означает арильную кольцевую систему, где один или несколько, обычно 1, 2 или 3, но не все из атомов углерода, образующих арильную кольцевую систему, замещены гетероатомом, который представляет собой атом, отличный от атома углерода, включающий N, О, S, Se, В, Si, Р, обычно атом кислорода (-О-), азота (-NX-) или серы (-S-), где X представляет собой -Н, защитную группу или необязательно замещенный С1-6алкил, где гетероатом участвует в образовании сопряженной системы либо посредством образования пи-связей со смежным атомом в кольцевой системе, либо посредством неподеленной пары электронов гетероатома, и которая может быть необязательно замещена по одному или нескольким атомах углерода или гетероатомах или комбинации обоих типов с сохранением циклической сопряженной системы.
[54] Гетероциклы и гетероарилы включают в качестве примера, а не ограничения, гетероциклы и гетероарилы, описанные в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, с 1950 г. до настоящего времени), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473, в частности 5566-5573). Примеры гетероарилов включают в качестве примера, а не ограничения, пиридил, тиазолил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пуринил, имидазолил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиридазинил, пиразинил, бензотиопиран, бензотриазин, изоксазолил, пиразолопиримидинил, хиноксалинил, тиадиазолил, триазолил и т.п. Гетероциклы, которые не являются гетероарилами, включают в качестве примера, а не ограничения, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, индоленил, пиперидинил, пирролидинил, 2-пирролидонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, 2Н-пирролил, 3Н-индолил, 4Н-хинолизинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиперазинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил и т.п.
[55] Другие гетероарилы включают в качестве примера, а не ограничения, следующие компоненты
[56] Моноциклические гетероарилы включают в качестве примера, а не ограничения, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. Гетероарилы включают заместители, компоненты или группы, содержащие 0-3 атома N, 1-3 атома N или 0-3 атома N, 0-1 атом О и 0-1 атом S. Гетероарил может быть моноциклическим или бициклическим. Кольцевая система гетероарилов обычно содержит 1-9 атомов углерода в кольце (т.е. в случае C1-С9гетероарила). Моноциклические гетероарилы включают С1-С5гетероарилы. Моноциклические гетероарилы включают таковые, имеющие 5-членные или 6-членные кольцевые системы. Бициклические гетероарилы включают С6-С9гетероарилы. В зависимости от структуры гетероарильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероариленовую группу).
[57] "Гетероциклоалкил" или "гетероалициклический", как используется в данном документе, означает циклоалкильные группу, компонент или заместитель, где по меньшей мере один атом углерода циклоалкильной цепи замещен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом. Гетероциклоалкилы, также называемые неароматическими гетероциклами, включают в качестве примера, а не ограничения
[58] Гетероциклоалкил включает в качестве примера, а не ограничения, оксазолидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и индолинил. Гетероалициклические соединения дополнительно включают все кольцевые формы углеводов, в том числе без ограничения моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Гетероциклоалкил обычно представляет собой С2-С10гетероциклоалкил и включает С4-С10гетероциклоалкил. Гетероциклоалкил может содержать 0-2 атома N, 0-2 атома О или 0-1 атом S.
[59] "Гетероарилалкил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых гетероарильный компонент соединен с алкильным компонентом, т.е. -алкил-гетероарил, где алкильная и гетероарильная группы являются такими, как описаны выше. Если гетероарилалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкильный компонент гетероарилалкила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp3-гибридизированного атома углерода алкильного компонента.
[60] "Алкилгетероарил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых гетероарильный компонент соединен с алкильным компонентом, т.е. -гетероарил-алкил, где гетероарильная и алкильная группы являются такими, как описаны выше. Если гетероарилалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то гетероарильный компонент гетероарилалкила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp2-гибридизированного атома углерода или гетероатома алкильного компонента.
[61] "Галоген" или "галогено", как используется в данном документе, означает фтор, хлор, бром или йод.
[62] "Галогеналкил", как используется в данном документе, означает алкильные заместитель, компонент или группу, в которых один или несколько атомов водорода замещены одним или несколькими независимо выбранными атомами галоидов. Галогеналкил включает С1-С4галогеналкил. Неограничивающими примерами C1-С4галогеналкилов являются -CH2Cl, CH2Br, -CH2I, -CHBrCl, -CHCl-CH2Cl и -CHCl-CH2I.
[63] "Галогеналкилен", как используется в данном документе, означает алкиленовые заместитель, компонент или группу, в которых один или несколько атомов водорода замещены одним или несколькими атомами галоидов. Галогеналкилен включает C1-С6галогеналкилены или С1-С4галогеналкилены.
[64] "Фторалкил", как используется в данном документе, означает алкил, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора. Фторалкил включает C1-С6- и С1-С4фторалкилы. Неограничивающие примеры фторалкилов включают -CH3F, -CH2F2 и -CF3, а также перфторалкилы.
[65] "Фторалкилен", как используется в данном документе, означает алкилен, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора. Фторалкилен включает C1-С6фторалкилены или С1-С4фторалкилены.
[66] Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько скелетных атомов алкила выбраны из атома, отличного от атома углерода, например, атома кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. В одном аспекте гетероалкил представляет собой C1-С6гетероалкил.
[67] "Защитная группа", как используется в данном документе, означает компонент, который предотвращает участие атома или функциональной группы, с которыми он связан, в нежелательных реакциях или снижает их способность к этому. Неограничивающие примеры приведены в случае -ORPR, где RPR представляет собой защитную группу для атома кислорода, находящегося в гидроксильной группе, при этом в случае -C(O)-ORPR RPR может представлять собой защитную группу для карбоновой кислоты; в случае -SRPR RPR может представлять собой защитную группу для атома серы в тиоловых группах, а в случае -NHRPR или -N(RPR)2- по меньшей мере одна из RPR представляет собой защитную группу для атома азота в первичных или вторичных аминогруппах. Гидроксильные, амино-, кетоны и другие реакционноспособные группы могут нуждаться в защите против реакций, происходящих где-либо в другом месте молекулы. Защитные группы для атомов кислорода, серы или азота обычно используются для предотвращения нежелательных реакций с электрофильными соединениями, такими как ацилирующие средства. Типичные защитные группы для атомов или функциональных групп приведены в Greene (1999), "Protective groups in organic synthesis, 3rd ed", Wiley Interscience.
[68] "Сложный эфир", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, содержащие
[69] структуру -С(O)-O- (т.е. сложноэфирную функциональную группу), где атом углерода структуры непосредственно не связан с другим гетероатомом и непосредственно связан с -Н или другим атомом углерода. Сложные эфиры обычно содержат органический компонент, содержащий 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2, где органический компонент соединен посредством структуры -С(O)-O, или состоят из него и включают сложноэфирные компоненты, такие как органический комионент-С(O)-O-. Как правило, органический компонент содержит одну или несколько из любых органических групп, описанных в данном документе, например, С1-20алкильные компоненты, С2-20алкенильные компоненты, С2-20алкинильные компоненты, арильные компоненты, С3-8гетероциклы или замещенные производные любых из них, например, содержащие 1, 2, 3, 4 или больше заместителей, где каждый заместитель является независимо выбранным. Иллюстративные неограничивающие заместители для атомов водорода или углерода в этих органических группах являются такими, как описаны выше для замещенного алкила и других замещенных компонентов и является независимо выбранными. Перечисленные выше заместители обычно представляют собой заместители, которые могут использоваться для замещения одного или нескольких атомов углерода, например -О- или -С(О)-, или одного или нескольких атомов водорода, например, галоген, -NH2 или -ОН. Иллюстративные сложные эфиры включают в качестве примера, а не ограничения, один или несколько независимо выбранных сложных эфиров уксусной, пропионовой, изопропионовой, изомасляной, масляной, валериановой, изовалериановой, капроновой, изокапроновой, гексановой, гептановой, октановой, фенилуксусной кислот или сложных эфиров бензойной кислоты. В случае если сложный эфир используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), - соединенный одинарной связью атом кислорода сложноэфирной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован.
[70] "Ацеталь", "тиоацеталь", "кеталь", "тиокеталь" и т.п., как используется в данном документе, означают компонент, группу или заместитель, содержащие атом углерода, с которым соединены два одинаковых или различных гетероатома, или состоящие из них, где гетероатомы независимо выбраны из S и О. В случае ацеталя с атомом углерода соединены два атома кислорода, атом водорода и органический компонент. В случае кеталя с атомом углерода соединены два атома кислорода и два независимо выбранных органических компонента, где органический компонент является таким, как описанный в данном документе для алкильной или необязательно замещенной алкильной группы. В случае тиоацеталей и тиокеталей один или оба атома кислорода в ацетале или кетале, соответственно, замещены атомом серы. Атомы кислорода или серы в кеталях и тиокеталях иногда связаны необязательно замещенным алкильным компонентом. Алкильный компонент обычно представляет собой необязательно замещенный С1-8алкил или разветвленную алкильную структуру, такую как -С(СН3)2-, -СН(СН3)-, -СН2-, -СН2-СН2-, -С[(С2-С4алкил)2]1, 2, 3- или -[СН(С2-С4алкил)]1, 2, 3-. Некоторые из этих компонентов могут служить в качестве защитных групп для альдегида или кетона, включают в качестве примера, а не ограничения, ацетали для альдегидов и кетали для кетонов и содержат компоненты -О-СН2-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-О-, образующие спирокольцо с карбонильным атомом углерода, и могут быть удалены с помощью способов химического синтеза или в результате метаболизма в клетках или биологических жидкостях.
[71] "Эфир", как используется в данном документе, означает органические компонент, группу или заместитель, которые содержат 1, 2, 3, 4 или больше компонентов -О-, обычно 1 или 2, где ни один из двух
[72] компонентов -О- не являются непосредственно прилегающими (т.е. непосредственно присоединенными) друг к другу. Эфиры обычно содержат органический компонент, содержащий 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2. Эфирные компонент, группа или заместитель включают органический компонент -О-, где органический компонент описан в данном документе для алкильной или необязательно замещенной алкильной группы. Если эфир используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то атом кислорода эфирной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован. В случае если эфир используется в качестве заместителя в группе Маркуша, его иногда называют группой "алкокси". Алкокси включает С1-С4 эфирные заместители, такие как, в качестве примера, а не ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси. Эфир дополнительно включает те заместители, компоненты или группы, которые содержат один (за исключением кеталя) или несколько последовательно расположенных компонентов -ОСН2СН2О- (т.е. полиэтиленовых или PEG-компонентов).
[73] "Карбонат", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат
[74] структуру -O-С(=O)-O- (т.е. карбонатную функциональную группу). Карбонатные группы, как используется в данном документе, обычно содержат органический компонент, содержащий 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2, соединенный посредством структуры -O-С(=O)-O-, или состоят из него, например, органический компонент-O-С(=O)-O-. Если карбонат используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то один из соединенных одинарной связью атомов кислорода карбонатной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован.
[75] "Карбамат" или "уретан", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат структуры -O-C(=O)N(RPR)-, -О-C(=O)N(RPR)2, -O-С(=O)NH(необязательно замещенный алкил) или -О-С(=O)N(необязательно замещенный алкил)2- (т.е., карбаматную функциональную группу), где RPR и необязательно замещенный алкил являются независимо выбранными, и RPR независимо представляет собой -Н, защитную группу или органический компонент, как описано для сложного эфира, алкила или необязательно замещенного алкила. Карбаматные группы, как используется в данном документе, обычно содержат органический компонент, содержащий приблизительно 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2, соединенный посредством структуры -O-C(=O)-NRPR-, или состоят из него, например, органический компонент-O-C(=O)-NRPR- или -O-C(=O)-NRPR- органический компонент. В случае если карбамат используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), - соединенный одинарной связью атом кислорода (О-связанный) или азота (N-связанный) карбаматной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован. Связь карбаматного заместителя указана явно (N- или О-связанный) или неявно в контексте, в котором упоминается заместитель.
[76] Для любого заместителя, группы или компонента, описываемых приведенным диапазоном атомов углерода, указанный диапазон означает, что описано любое отдельное количество атомов углерода. Таким образом, ссылка, например, на "необязательно замещенный С1-С4алкил", "необязательно замещенный С2-6алкенил", "необязательно замещенный С3-С8гетероцикл", в частности, означает присутствие 1, 2, 3 или 4 атомов углерода в необязательно замещенном алкильном компоненте, как определено в данном документе, или присутствие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в алкенильном компоненте или 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в компоненте, включающем гетероцикл или необязательно замещенный алкенильный компонент, как определено в данном документе. Все такие обозначения предназначены для явного раскрытия всех отдельных групп атомов углерода, и поэтому "необязательно замещенный С1-С4алкил" включает, например, алкил с 3 атомами углерода, замещенный алкил с 4 атомами углерода и алкил с 4 атомами углерода, включая все позиционные изомеры и т.п., раскрытые и могущие быть упомянутыми или названными в явной форме. В случае сложных эфиров, карбонатов и карбаматов, определенных приведенным диапазоном атомов углерода, указанный диапазон включает карбонильный атом углерода соответствующей функциональной группы. Таким образом, сложный эфир С1 относится к сложному эфиру муравьиной кислоты, а сложный эфир С2 относится к сложному эфиру уксусной кислоты. Органические заместители, компоненты и группы, описанные в данном документе, а также любые другие компоненты, описанные в данном документе, как правило, не будут содержать нестабильные компоненты, за исключением тех случаев, когда такие нестабильные компоненты являются промежуточными фрагментами молекул, которые можно использовать для получения соединений с достаточной химической стабильностью для одного или нескольких путей применения, описанных в данном документе. Заместители, компоненты или группы, у которых в силу определений, приведенных в данном документе, обусловлено наличие пятивалентного атома углерода, специально исключены.
[77] "LPA-зависимый", "LPA-опосредованный" или подобные термины, используемые в данном документе, означают заболевание или состояние, на этиологию, прогрессирование или длительность которых частично или полностью влияет передача сигналов посредством одного или нескольких подтипов рецепторов лизофосфатидной кислоты, включая в качестве примера, а не ограничения, 1-6 подтипов рецепторов лизофосфатидной кислоты (LPAR). LPA-зависимые или LPA-опосредованные заболевания и состояния включают без ограничения фиброз органов (например, печени, почки, легкого, сердца и т.п.), заболевания печени (например, острый гепатит, хронический гепатит, фиброз печени, цирроз печени, портальную гипертензию, регенеративную недостаточность, неалкогольный стеатогепатит (NASH), гипофункцию печени, нарушение печеночного кровотока и т.п.), клеточно-пролиферативное заболевание (например, формы рака, в том числе без ограничения солидную опухоль, метастазирование солидной опухоли, сосудистую фиброму, миелому, множественную миелому, саркому Капоши, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), инвазивное метастазирование раковой клетки и т.п.), воспалительное заболевание (например, псориаз, нефропатию, пневмонию и т.п.), заболевание желудочно-кишечного тракта (например, синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD), нарушение секреции поджелудочной железы и т.п.), заболевание почек, заболевание, ассоциированное с мочевыводящими путями (например, доброкачественную гиперплазию предстательной железы или симптомы, ассоциированные с нейропатическим заболеванием мочевого пузыря), опухоль спинного мозга, грыжу межпозвоночного диска, стеноз спинномозгового канала, симптомы, обусловленные сахарным диабетом, заболевание нижних мочевыводящих путей (например, обструкцию нижних мочевыводящих путей и т.п.), воспалительное заболевание нижних мочевыводящих путей (например, дизурию, учащенное мочеиспускание и т.п.), заболевание поджелудочной железы, заболевание, ассоциированное с нарушением ангиогенеза (например, артериальную обструкцию и т.п.), склеродермию, заболевание головного мозга (например, ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние и т.п.), заболевания нервной системы (например, нейропатическую боль, периферическую нейропатию, зуд и т.п.), заболевание глаз (например, возрастную макулодистрофию (AMD), диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид, рубцевание после фильтрационного хирургического лечения глаукомы и т.п.).
[78] "Средства, селективные в отношении LPA1R", "соединения, селективные в отношении LPA1R" и подобные термины, используемые в данном документе, означают средства или соединения, которые взаимодействуют с рецепторами лизофосфатидной кислоты подтипа 1, отдавая им предпочтение перед рецепторами лизофосфатидной кислоты подтипов 2-6. Это предпочтение обычно выражается в том, что аффинность связывания средства с LPA1R по сравнению с другими известными LPAR, измеренное по экспериментально определенным значениям KD, является в 10 раз более сильным.
[79] "Фармацевтически приемлемый состав", как используется в данном документе, означает композицию, содержащую активный фармацевтический ингредиент, такой как соединение, имеющее формулу I-VI, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, или относится к композиции, полученной из активного фармацевтического ингредиента и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где композиция является подходящей для введения субъекту, такому как человек или животное, нуждающемуся в этом. Чтобы фармацевтически приемлемый состав подходил для введения человеку, состав должен обладать биологической активностью для лечения или предупреждения заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, или должен существовать ожидаемый эффект, что состав будет обладать желаемой активностью в отношении "подлежащего лечению" заболевания или состояния. В типичном случае "подлежащее лечению" заболевание или состояние представляет собой состояние или заболевание, опосредованные рецепторами лизофосфатидной кислоты. Заболевание или состояние, подлежащие лечению или предупреждению, в более типичном случае представляют собой заболевание или состояние, опосредованные рецепторами лизофосфатидной кислоты типа 1. Фармацевтически приемлемый состав, который подходит для введения животному, необязательно должен обладать биологической активностью для лечения или предупреждения заболевания или состояния, и его можно вводить животному в целях оценки возможной фармакологической или биологической активности соединения формулы I-XII. Таким образом, эти составы должны подходить для лечения или предупреждения заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, у животного, нуждающегося в этом, или подходить для оценки фармакологической или биологической активности соединения формулы I-XII. Композиции, подходящие только для применения в анализах in vitro или которые содержат носитель, компонент или наполнитель в количестве, не допустимом в лекарственном продукте, специально исключены из определения фармацевтически приемлемого состава.
[80] Фармацевтически приемлемый состав может содержать или быть полученным из одного, двух или больше соединений формул I-XII, в типичном случае одного или двух, и из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В более типичном случае составы будут фактически состоять или состоять из одного соединения формул I-XII и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Другие составы могут содержать, фактически состоять или состоять из одного, двух или трех соединений формул I-XII и одного, двух или больше соединений, применяемых в настоящее время для лечения заболеваний или состояний, опосредованных рецепторами лизофосфатидной кислоты типа 1, раскрытых в данном документе, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Эти составы обычно будут фактически состоять или состоять из одного соединения формул I-XII, одного соединения, применяемого в настоящее время для лечения заболеваний или состояний, опосредованных рецепторами лизофосфатидной кислоты типа 1, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[81] "Твердый состав", как используется в данном документе, относится к фармацевтически приемлемому составу, содержащему по меньшей мере одно соединение формул I-XII и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в твердой(-ых) форме(-ах), где состав находится в единичной лекарственной форме, подходящей для введения твердого вещества. Единицы дозирования включают таблетки, капсулы, каплеты, желатиновые капсулы, суспензии и другие единицы дозирования, обычно связанные с парентеральным или энтеральным (пероральным) введением твердого вещества.
[82] "Жидкий состав", как используется в данном документе, относится к фармацевтически приемлемому составу, где по меньшей мере одно соединение формул I-XII было смешано или приведено в контакт с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, где по меньшей мере одно из вспомогательных веществ находится в жидкой форме в относительных содержаниях, необходимых для жидкого состава, т.е. так, что большая часть массового количества соединения(-ий) формул I-XII растворена в нетвердом вспомогательном веществе. Единицы дозирования, содержащие жидкий состав, включают сиропы, гели, мази и другие единицы дозирования, обычно связанные с парентеральным или энтеральным введением фармацевтического состава субъекту, нуждающемуся в этом, в жидкой форме.
[83] "Предупреждать", "предупреждение" и подобные термины, используемые в данном документе, имеют свое обычное и общепринятое значение в медицинских областях, и поэтому для них не требуется, чтобы с уверенностью избегать каждого случая, к которому относится термин.
[84] Пронумерованные варианты осуществления
[85] Следующие варианты осуществления поясняют настоящее изобретение на примерах и не предполагают ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. В определенных вариантах осуществления соединения, представленные в данном документе, обладают одним или несколькими стереоцентрами, и при этом каждый центр независимо существует в R- или S-конфигурации. Соединения, представленные в данном документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Если требуется, стереоизомеры получают с помощью таких способов, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью колонок для хиральной хроматографии. Способы и составы, описанные в данном документе, предусматривают применение фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру формул (I-VI), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных в данном документе. В конкретных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в виде солей, в том числе в виде фармацевтически приемлемых солей. Солевые формы включают неорганические соли присоединения, такие как соли F-, Cl-, Br-, I- и соли серной кислоты, и органические соли присоединения, такие как мезилат, безилат, тозилат, цитрат, сукцинат, фумарат и малонат. В других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в виде солей четвертичного аммония.
[86] Вариант осуществления 1. Соединение формулы I, характеризующееся структурой:
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,
[87] где RA представляет собой -CO2H, -CO2RB, -CN, тетразолил, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO2RB, или -C(=O)NHCH2CH2SO3H, или характеризуется структурой
[88]
[89] RB представляет собой необязательно замещенный С1-С4алкил или характеризуется одной из структур:
[90] где RB представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил;
[91] L1 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C1-С6фторалкилен, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен;
[92] где А1 представляет собой -N= или -СН;
[93] где кольцо А характеризуется одной из следующих структур:
[94]
[95] где RC представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС1-С4алкил, С3-С6 циклоалкил или С1-С4фторалкил;
[96] и RD представляет собой -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, где X представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним RH,
[97] RE, RF и RG независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или С3-С6циклоалкил, или RE и RF независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или C1-С6циклоалкил, и один RG представляет собой -С1-С4алкил и взят вместе с фенильным компонентом RH из заместителя RD кольца А и атомом углерода, к которому присоединены RG и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;
[98] RH представляет собой независимо -Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4фторалкокси или С1-С4алкокси.
[99] В некоторых вариантах осуществления RC представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС1-С4алкил, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил или С1-С4фторалкил, и RD представляет собой -N(RF)-C(=O)OCH(RG)-CY,
RF и RG независимо представляют собой -Н или С1-С4алкил;
[100] В предпочтительных вариантах осуществления RA представляет собой -CO2H, -CONHCN, тетразолил или
[101] -C(=O)NHSO2RB, где RB представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил.
[102] В особенно предпочтительных вариантах осуществления RA представляет собой -СО2Н, -CONHCN, тетразолил или
[103] -C(=O)NHSO2RB, где RB представляет собой -СН3.
[104] В некоторых вариантах осуществления L1 отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, C1-С6фторалкилен или замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен.
[105] В особенно предпочтительных вариантах осуществления L1 представляет собой
[106] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат RC, определенный как -CN, -F, -Cl или С1-С4фторалкил.
[107] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RC, определенный как -F или -Cl.
[108] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат RD, определенный как -N(RF)C(=O)-OCH(RG)-CY, где RF представляет собой -Н или C1-С4алкил, и X, CY и RF являются такими, как определено ранее.
[109] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RD, определенный как
[110] -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY, где RF представляет собой -Н, и CY и RG являются такими, как определено ранее.
[111] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат RF, определенный как Н, С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил.
[112] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RF, определенный как -Н.
[113] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I RG независимо представляет собой -Н или С1-С4алкил.
[114] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RG, определенный как -СН3.
[115] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I CY представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, при этом если CY является замещенным, то CY замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными RH.
[116] В предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I RA представляет собой -СО2Н, RC представляет собой -F, или
-Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[117] В других предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I RA представляет собой тетразолил, RC представляет собой -F, или
-Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[118] В других предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I RA представляет собой -C(=O)NHSO2RB, RC представляет собой -F или -Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RB, RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[119] В других предпочтительных вариантах осуществления соединений формула I RA представляет собой -CONHCN, RC представляет собой -F, или
-Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[120] Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1, где RA представляет собой -СО2Н или CONHCN.
[121] Вариант осуществления 3. Соединение согласно варианту осуществления 1, где RA представляет собой тетразолил.
[122] Вариант осуществления 4. Соединение согласно варианту осуществления 1, где RA представляет собой -C(=O)NHSO2RB, в котором RB представляет собой -СН3.
[123] Вариант осуществления 5. Соединение согласно вариантам осуществления 1-4, где RC представляет собой -CN, -F или -Cl.
[124] Вариант осуществления 6. Соединение согласно вариантам осуществления 1-5, где RC представляет собой -CN, -F или -Cl.
[125] Вариант осуществления 7. Соединение согласно вариантам осуществления 1-6, где L1, в случае его наличия, представляет собой геминально замещенную алкильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу.
[126] Вариант осуществления 8. Соединение согласно варианту осуществления 7, где L1 представляет собой
[127] Вариант осуществления 9. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где RF представляет собой
[128] -Н.
[129] Вариант осуществления 10. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где RG представляет собой
[130] -СН3.
[131] Вариант осуществления 11. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где CY представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
[132] Вариант осуществления 12. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-11, где RH представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси.
[133] Вариант осуществления 13. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где RH независимо выбраны из -Н, галогена или замещенного или незамещенного С1-С4алкила или замещенного С1-С4алкокси.
[134] Вариант осуществления 14. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где RH независимо представляет собой -Н, -Cl, -F, -СН3, -CF3, -ОСН3 или -OCF3.
[135] Вариант осуществления 15. Соединение формулы II, характеризующееся структурой
[136] или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,
[137] где RA представляет собой -СО2Н, -CO2RB, тетразолил, -C(=O)NH2, -CONHCN или -C(=O)NHSO2RB;
[138] RB представляет собой необязательно замещенный С1-С4алкил;
[139] L1 представляет собой необязательно замещенный C1-С6алкилен; C1-С6фторалкилен или необязательно замещенный C1-С6гетероалкилен, или L1 представляет собой или дизамещенный диметилметан.
[140] А1 представляет собой =N- или =СН-;
[141] кольцо А характеризуется структурой
[142]
[143] RC представляет собой -CN, -F, -Cl или С1-С4фторалкил;
[144] RD представляет собой -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, где X представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним RH:
[145]
[146] RE, RF и RG независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или С3-С6циклоалкил, или RE и RF независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или C1-С6циклоалкил, и один RG представляет собой -С1-С4алкил и взят вместе с фенильным компонентом RH из заместителя RD кольца А и атомом углерода, к которому присоединены RG и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;
[147] RH представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, С1-С4алкил, C1-С4фторалкил, С1-С4 фторалкокси и С1-С4алкокси;
[148] В особенно предпочтительных соединениях формулы II RA представляет собой -CO2H, -CONHCN,
[149] -C(=O)NHSO2RB или тетразолил, RB представляет собой СН3, RC представляет собой -F или -Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[150] Вариант осуществления 16. Соединение формулы III, характеризующееся структурой
[151] или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,
[152] где RA представляет собой -СО2Н, -CONHCN, тетразолил или -C(=O)NHSO2RB;
[153] RB представляет собой необязательно замещенный С1-С4алкил;
[154] L1 представляет собой замещенный С1-С6алкилен; C1-С6фторалкилен или необязательно замещенный C1-С6гетероалкилен, или L1, в случае его присутствия, представляет собой или дизамещенный диметилметан.
[155] А1 представляет собой =N- или=СН-;
[156] кольцо А характеризуется одной из следующих структур:
[157]
[158] RC представляет собой -CN, -F или -Cl;
[159] где CY представляет собой фенил, замещенный одним RH;
[160] RF и RG независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или С3-С6циклоалкил, или RF независимо представляет собой -Н, или С1-С4алкил, или C1-С6циклоалкил, и один RG представляет собой -С1-С4алкил и взят вместе с фенильным компонентом RH из заместителя RD кольца А и атомом углерода, к которому присоединены RG и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;
[161] RH представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, С1-С4алкил, C1-С4фторалкил, С1-С4 фторалкокси и С1-С4алкокси;
[162] В предпочтительных соединениях формулы III RA представляет собой -CO2H, -CONHCN,
[163] -C(=O)NHSO2RB или тетразолил, RB представляет собой СН3, RC представляет собой -F или -Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF представляет собой -Н, RG представляет собой -СН3, и CY является таким, как определено ранее.
[164] Вариант осуществления 17. Композиция, содержащая, фактически состоящая или состоящая из одного или нескольких соединений формулы I-III и одного или нескольких вспомогательных веществ.
[165] В предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит, фактически состоит или состоит из одного соединения формулы I-III и одного или нескольких вспомогательных веществ.
[166] В других предпочтительных вариантах осуществления композиция представляет собой фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из одного соединения формулы I-III и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[167] Вариант осуществления 18. Соединение формулы I-III или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе, где аффинность связывания соединения с рецептором 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R) составляет от приблизительно 10 мкМ до 1 пМ или меньше.
[168] Вариант осуществления 19. Соединение согласно варианту осуществления 1-18, где соединение является соединением, селективным в отношении рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R).
[169] Вариант осуществления 20. Соединение формулы I-III или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где соединение является соединением, селективным в отношении рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R).
[170] Вариант осуществления 21. Соединение согласно вариантам осуществления 1-20, где соединение является соединением, селективным в отношении рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R), где аффинность связывания (т.е. KD) соединения с LPA1R составляет от приблизительно 1 мкМ до 1 пМ или меньше. В предпочтительных вариантах осуществления KD составляет 100 нМ или меньше, более предпочтительно 10 нМ или меньше.
[171] Вариант осуществления 22. Соединение из таблицы 1.
[172] Вариант осуществления 23. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту или (R)-1-(2-хлорфенил)этил (1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[173] Вариант осуществления 24. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту или (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[174] Вариант осуществления 25. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-{4'-[5-(1-фенил-этоксикарбониламино)-4-трифторметил-пиразол-1-ил]-бифенил-4-ил}-циклопропанекарбоновую кислоту или (R)-1-{2-фтор-4'-[5-(1-фенил-этоксикарбониламино)-4-трифторметил-пиразол-1-ил]-бифенил-4-ил}-циклопропанкарбоновую кислоту.
[175] Вариант осуществления 26. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту или (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.
[176] Вариант осуществления 27. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)этил (4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил) карбамат.
[177] Вариант осуществления 28. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[178] Вариант осуществления 29. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[179] Вариант осуществления 30. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения из таблицы 1 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[180] Вариант осуществления 31. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 23 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.
[181] Вариант осуществления 32. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 24 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.
[182] Вариант осуществления 33. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 25 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.
[183] Вариант осуществления 34. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 26 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.
[184] Вариант осуществления 35. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 27 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.
[185] Вариант осуществления 36. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 28 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.
[186] Вариант осуществления 37. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 29 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.
[187] Вариант осуществления 38. Способ, предусматривающий введение эффективного количества соединения формулы I-III субъекту, имеющему LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние.
[188] Вариант осуществления 39. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние представляет собой заболевание, при котором наблюдается фиброз органов.
[189] Вариант осуществления 40. Способ согласно варианту осуществления 39, где фиброз затрагивает печень, почку, легкое, сердце, глаз и т.п.
[190] Вариант осуществления 41. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние представляет собой хроническую боль.
[191] Вариант осуществления 42. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние представляет собой зуд.
[192] Вариант осуществления 43. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, включающее рак (солидную опухоль, метастазирование солидной опухоли, сосудистую фиброму, миелому, множественную миелому, саркому Капоши, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и т.п.) и инвазивное метастазирование раковой клетки, в том числе рак яичников, рак молочной железы и трижды негативный рак молочной железы и т.п.
[193] Вариант осуществления 44. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой воспалительное заболевание, включающее псориаз, нефропатию, пневмонию и т.п.
[194] Вариант осуществления 45. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание желудочно-кишечного тракта, такое как воспалительное заболевание кишечника.
[195] Вариант осуществления 46. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание глаз, включающее возрастную макулодистрофию (AMD), диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид, рубцевание после фильтрационного хирургического лечения глаукомы, увеит и т.п.
[196] Вариант осуществления 47. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание печени, включающее острый гепатит, хронический гепатит, фиброз печени, цирроз печени, холестатический зуд, портальную гипертензию, регенеративную недостаточность, неалкогольный стеатогепатит (NASH), гипофункцию печени, нарушение печеночного кровотока и т.п.
[197] Вариант осуществления 48. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание почек, включающее хроническое заболевание почек, терминальную стадию почечной недостаточности, уремический зуд, нефропатию, включая диабетическую нефропатию и т.п.
[198] Вариант осуществления 49. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой кожное заболевание, включающее склеродермию, рубцевание кожи, атопический дерматит, псориаз и т.п.
[199] Вариант осуществления 50. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-49, где субъектом является человек.
[200] Вариант осуществления 51. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из таблицы 1.
[201] Вариант осуществления 52. Способ согласно любому из вариантов осуществления 78-90, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циютопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1H-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.
[202] Вариант осуществления 53. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 23.
[203] Вариант осуществления 54. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 24.
[204] Вариант осуществления 55. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 25.
[205] Вариант осуществления 56. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 26.
[206] Вариант осуществления 57. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 27.
[207] Вариант осуществления 58. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 28.
[208] Вариант осуществления 59. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 29.
[209] Вариант осуществления 60. Композиция, содержащая, фактически состоящая или состоящая из одного или нескольких соединений формулы (1-III) и одного или нескольких средств, применяемых в настоящее время для лечения LPA-зависимого или LPA-опосредованного заболевания или заболевания или состояния, описанных в данном документе.
[210] Вариант осуществления 61. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из одного или нескольких соединений формулы (1-III), одного или нескольких средств, применяемых в настоящее время для лечения LPA-зависимого или LPA-опосредованного заболевания, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
[211] Вариант осуществления 62. Способ, предусматривающий введение соединения формулы (1-III) в комбинации с применяемым в настоящее время средством для лечения LPA-зависимого или LPA-опосредованного заболевания или их совместное введение субъекту с LPA-зависимым или LPA-опосредованным заболеванием или состоянием.
[212] Одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств, отличных от соединений формулы (1-III), выбраны из: кортикостероидов, иммунодепрессантов, болеутоляющих средств, противоопухолевых средств, противовоспалительных средств, антагонистов рецепторов хемокинов, бронхолитических средств, антагонистов рецепторов лейкотриенов, ингибиторов образования лейкотриенов, антагонистов рецепторов фактора активации тромбоцитов, ингибиторов моноацилглицеролкиназы, ингибиторов фосфолипазы A1, ингибиторов фосфолипазы А2 и ингибиторов лизофосфолипазы D (лизо-PLD), ингибиторов аутотаксина, противоотечных средств, стабилизаторов мембран тучных клеток, антигистаминных средств, муколитических средств, антихолинергических средств, противокашлевых средств, отхаркивающих средств и β-2-агонистов.
[213] В предпочтительных вариантах осуществления применяемое(-ые) в настоящее время средство(-а) выбрано(-ы) из описанных в справочнике Мерк, о которых известно, что они влияют на передачу сигналов с помощью рецепторов лизофосфатидной кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (I-III) выбрано из таблицы 1.
[214] В других вариантах осуществления в данном документе охвачены виды терапии, в которых соединение формулы (I-III) комбинируют с применяемыми в настоящее время средствами, которые воздействуют на различные сигнальные пути, ведущие к синтезу LPA, или сигнальный путь, таким образом, чтобы обеспечить комплементарные клинические результаты, для лечения LPA-зависимых или LPA-опосредованных заболеваний или состояний.
[215] Примеры дополнительных терапевтических средств включают без ограничения любое из следующего: госсипол, дженасенс, полифенол Е, хлорофузин, полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), бриостатин, связанный с фактором некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью транс-ретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб, гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412 или PD 184352, Taxol™ (паклитаксел) и аналоги Taxol™, такие как Taxotere™, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600 125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; гидрохлорид акодазола; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; ацетат аметантрона; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; гидрохлорид бисантрена; димезилат биснафида; бизелезин; сульфат блеомицина; натриевую соль бреквинара; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; гидрохлорид карубицина; карцелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; мезилат криснатола; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; гидрохлорид даунорубицина; децитабин; дексормаплатин; деазагуанин; мезилат деазагуанина; диазихон; доксорубицин; гидрохлорид доксорубицина; дролоксифен; цитрат дролоксифена; пропионат дромостанолона; дуазомицин; эдатрексат; гидрохлорид эфлорнитина; эльзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; гидрохлорид эпирубицина; эрбулозол; гидрохлорид эзорубицина; эстрамустин; натриевую соль фосфата эстрамустина; этанидазол; этопозид; фосфат этопозида; этоприн; гидрохлорид фадрозола; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; фосфат флударабина; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; натриевую соль фостриецина; гемцитабин; гидрохлорид гемцитабина; гидроксимочевину; гидрохлорид идарубицина; ифосфамид; илмофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1b; ипроплатин; гидрохлорид иринотекана; ацетат ланреотида; летрозол; ацетат лейпролида; гидрохлорид лиарозола; натриевую соль лометрексола; ломустин; гидрохлорид лозоксантрона; мазопрокол; маитанзин; гидрохлорид мехлорэтамина; ацетат мегестрола; ацетат меленгестрола; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; натриевую соль метотрексата; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; гидрохлорид митоксантрона; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксизуран; пэгаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; сульфат пепломицина; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; гидрохлорид пироксантрона; пликамицин; пломестан; натриевую соль порфимера; порфиромицин; преднимустин; гидрохлорид прокарбазина; пуромицин; гидрохлорид пуромицина; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; гидрохлорид сафингола; семустин; симтразен; натриевую соль спарфозата; спарзомицин; гидрохлорид спирогермания; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозотоцин; сулофенур; тализомицин; натриевую соль текогалана; тегафур; гидрохлорид телоксантрона; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; цитрат торемифена; ацетат трестолона; фосфат трицирибина; триметрексат; глюкуронат триметрексата; трипторелин; гидрохлорид тубулозола; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; сульфат винбластина; сульфат винкристина; виндезин; сульфат виндезина; сульфат винепидина; сульфат винглицината; сульфат винлейрозина; тартрат винорелбина; сульфат винросидина; сульфат винзолидина; ворозол; зениплатин; зиностатин; гидрохлорид зорубицина, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин, гексаметилмеламин, тиотепа, бусульфан), кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин или триазены, дакарбазин, метотрексат, фторурацил, флоксоуридин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ацетат медроксипрогестерона, эстрогены, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол, тамоксифен), пропионат тестостерона, флуоксиместерон, флутамид, лейпролид, цисплатин, карбоблатин, митоксантрон), прокарбазин, митотан, аминоглутетимид, эрбулозол, доластатин 10, изетионат мивобулина, винкристин, NSC-639829, дискодермолид, АВТ-751, алториртин А и алториртин С), спонгистатины 1-9, гидрохлорид цемадотина, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е, эпотилон F, N-оксид эпотилона В, N-оксид эпотилона А, 16-азаэпотилон В, 21-аминоэпотилон В, 21-гидроксиэпотилон D, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, криптофицин 52, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин, онкоцидин AI, фиджианолид В, лаулималид, наркозин, носкапин, гемиастерлин, ацетилацетонат ванадоцена, инданоцин, элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десацетилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Z-элеутеробин), карибеозид, карибеолин, галихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилагистин, миосеверин В, натриевую соль фосфата ресверастатина, апрепитант, препараты из конопли, маринол и дронабинол, эритропоэтин-α, филграстим, ритуксимаб, натализумаб, циклофосфамид, пеницилламин, циклоспорин, препараты на основе нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин, аналоги пиримидинов, ингибиторы синтеза белков, дактиномицин, антрациклины, митомицин С, блеомицин, митрамицин, Atgam® Thymoglobuline®, ОКТ3®, базиликсимаб, даклизумаб, циклоспорин, такролимус, сиролимус, интерфероны, опиоиды, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохинин, миноциклин, рапамицин, микофеноловую кислоту, мофетил микофенолата, FTY720, циклоспорин А (CsA) или такролимус (FK506), аспирин, салициловую кислоту, гентизиновую кислоту, салицилат холина и магния, салицилат холина, салицилат холина и магния, салицилат холина, салицилат магния, салицилат натрия, дифлунисал, карпрофен, фенопрофен, кальциевую соль фенопрофена, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кеторолак, трометамин кеторолака, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, натриевую соль меклофенамата, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, бетаметазон, преднизон, алклометазон, альдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезоксикортикостерон, десонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуорометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокортал, хальцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, ацепонат гидрокортизона, бутепрат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, ацепонат метилпреднизолона, фуроат мометазона, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, улобетазол, пиоглитазон, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, фолиевую кислоту, избогрел, озагрел, ридогрел, дазоксибен, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, нисвастатин и розувастатин, эдаравон, витамин С, TROLOX™, цитиколин и минициклин, (2R)-2-пропилоктановую кислоту, пропранолол, надолол, тимолол, пиндолол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол и ацебутолол, мемантин, траксопродил, тирофибан, ламифибан, аргатробан, эналаприл, цикланделат, лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, олмесартан, канаглифлозин, дапаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин, этабонат ремоглифлозина, сотаглифлозин, тофоглифлозин, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, альбиглутид, дулаглутид, семаглутид, мепирамин (пириламин), антазолин, дифенгидрамин, карбиноксамин, доксиламин, клемастин, дименгидринат, фенирамин, хлорфенамин (хлорфенирамин), дексхлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, цетиризин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин, лоратадин, дезлоратадин, прометазин, алимемазин (тримепразин), ципрогептадин, азатадин, кетотифен, акривастин, астемизол, цетиризин, мизоластин, терфенадин, азеластин, эпинастин, левокабастин, олопатадин, левоцетиризин, фексофенадин, рупатадин, бепотастин), муколитические средства, антихолинергические средства, противокашлевые средства, болеутоляющие средства, отхаркивающие средства, альбутерол, эфедрин, эпинефрин, формотерол, метапротеренол, тербуталин, будесонид, циклесонид, дексаметазон, флунизолид, пропионат флутиказона, ацетонид триамцинолона, бромид ипратропия, псевдоэфедрин, теофиллин, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, зафирлукаст, амбризентан, бозентан, энрасентан, ситаксентан, тезосентан, илопрост, трепростинил, пирфенидон, эпинефрин, изопротеренол, орципреналин, ксантины, зилеутон.
[216] Вариант осуществления 63. Способ согласно вариантам осуществления 60-62, где субъектом является человек.
[217] Вариант осуществления 64. Способ согласно вариантам осуществления 60-62, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из таблицы 1.
[218] Вариант осуществления 65. Способ согласно вариантам осуществления 60-62, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из группы, состоящей из (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты.
[219] Вариант осуществления 66. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 23.
[220] Вариант осуществления 67. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 24.
[221] Вариант осуществления 68. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 25.
[222] Вариант осуществления 69. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 26.
[223] Вариант осуществления 70. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 27.
[224] Вариант осуществления 71. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 28.
[225] Вариант осуществления 72. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 29.
[226] Вариант осуществления 73. Композиция согласно варианту осуществления 60, где применяемое в настоящее время средство представляет собой стабилизатор мембран тучных клеток.
[227] Вариант осуществления 74. Композиция согласно варианту осуществления 60, где применяемое в настоящее время средство представляет собой антагонист рецепторов фактора активации тромбоцитов.
[228] Вариант осуществления 75. Композиция согласно варианту осуществления 73, где стабилизатор мембран тучных клеток представляет собой кромогликат, недокромил, азеластин, бепотастин, эпинастин, кетотифен, олопатадин и рупатадин.
[229] Вариант осуществления 76. Композиция согласно варианту осуществления 74, где антагонист рецепторов фактора активации тромбоцитов представляет собой рупатадин, SM-12502, CV-3988 и WEB 2170.
[230] Вариант осуществления 1А. Соединение, где соединение характеризуется структурой формулы I,
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,
[231] где RA представляет собой -CO2H, -CONHCN, тетразолил или C(=O)NHSO2RB;
[232] где RB представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил;
[233] L1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C1-С6фторалкилен, замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6 гетероалкилен;
[234] где А1 представляет собой -N- или -СН;
[235] где кольцо А характеризуется одной из следующих структур:
[236]
[237] где RC представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС1-С4алкил, С3-С6 циклоалкил или С1-С4фторалкил;
[238] и RD представляет собой -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY, где Х представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним RH,
[239] RE, RF и RG независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или С3-С6циклоалкил, или RE и RF независимо представляют собой -Н, или С1-С4алкил, или C1-С6циклоалкил, и один R представляет собой -С1-С4алкил и взят вместе с фенильным компонентом RH из заместителя RD кольца А и атомом углерода, к которому присоединены RG и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;
[240] RH представляет собой независимо -Н, галоген, -CN, -NO2, -ОН, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4фторалкокси или С1-С4алкокси.
[241] В некоторых вариантах осуществления RC представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС1-С4алкил, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил или С1-С4фторалкил, и RD представляет собой -N(RF)-С(=O)OCH(RG)-CY,
rf и RG независимо представляют собой -Н или С1-С4алкил;
[242] В предпочтительных вариантах осуществления RA представляет собой -CO2H, -CONHCN, тетразолил или
[243] -C(=O) NHSO2RB, где RB представляет собой замещенный или незамещенный С1-С4алкил.
[244] В особенно предпочтительных вариантах осуществления RA представляет собой -CO2H, -CONHCN, тетразолил или
[245] -C(=O)NHSO2RB, где RB представляет собой -CH3.
[246] В некоторых вариантах осуществления L1 отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, C1-С6фторалкилен или замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен.
[247] В особенно предпочтительных вариантах осуществления L1 представляет собой .
[248] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат RC, определенный как -CN, -F, -Cl или С1-С4фторалкил.
[249] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RC, определенный как -F или -Cl.
[250] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат RD, определенный как -N(RF)C(=O)-OCH(RG)-CY, где RF представляет собой -Н или С1-С4алкил, и X, CY и RG являются такими, как определено ранее.
[251] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RD, определенный как
[252] -N(RF)C(=O)OCH(RG)-CY, где RF представляет собой -Н, и CY и RG являются такими, как определено ранее.
[253] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат RF, определенный как Н, С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил.
[254] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RF, определенный как -Н.
[255] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I RG независимо представляет собой -Н или С1-С4алкил.
[256] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат RG, определенный как -CH3.
[257] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I CY представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, при этом если CY является замещенным, то CY замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными RH.
[258] В предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I RA представляет собой -CO2H, RC представляет собой -F, или
-Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[259] В других предпочтительных соединениях формулы I RA представляет собой тетразолил, RC представляет собой -F или
-Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[260] В других предпочтительных соединениях формулы I RA представляет собой -C(=O)NHSO2RB, RC представляет собой -F или -Cl, RD представляет собой -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RB, RF, RG и CY являются такими, как определено ранее.
[261] В других предпочтительных соединениях формулы I RA представляет собой -CONHCN, RC представляет собой -F или -Cl, RD представляет собой
[262] -NRFC(=O)OCH(RG)-CY, и RF, RG, и CY являются такими, как определено ранее.
[263] Вариант осуществления 2А. Соединение согласно варианту осуществления 1А, где:
[264] RA представляет собой -CO2H, тетразолил (), -C(=O)NH2 или -C(=O)NHSO2RB;
[265] L1 представляет собой -CH2-, или дизамещенный диметилметан;
[266] в кольце RH представляет собой -Н, галоген или -CH3;
[267] в кольце А1 представляет собой СН или N, RH представляет собой -Н.
[268] Кольцо А характеризуется структурой ;
[269] RC представляет собой -F, -Cl, -CN или -CF3;
[270] RF представляет собой Н;
[271] RG представляет собой -CH3 в R-конфигурации; и
[272] в CY кольце RH представляет собой -Н или галоген.
[273] Вариант осуществления 3А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где:
[274] RA представляет собой -CO2H;
[275] L1 представляет собой ;
[276] в кольце RH представляет собой Н;
[277] в кольце А1 представляет собой N, и RH представляет собой -Н;
[278] RC представляет собой -F, и
[279] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[280] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 1, (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[281] Вариант осуществления 4А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где:
[282] RA представляет собой -CO2H;
[283] L1 представляет собой ;
[284] в кольце RH представляет собой Н;
[285] в кольце А1 представляет собой N, и RH представляет собой -Н;
[286] RC представляет собой -Cl; и
[287] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[288] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 2, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[289] Вариант осуществления 5А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где
[290] в кольце А1 представляет собой СН, и RH представляет собой -Н.
[291] Вариант осуществления 6А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:
[292] RA представляет собой -CO2H; и
[293] L1 представляет собой .
[294] Вариант осуществления 7А. Соединение согласно варианту осуществления 6А, где:
[295] в кольце RH представляет собой -Н.
[296] Вариант осуществления 8А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где
[297] RC представляет собой -F, и
[298] в CY кольце RH представляет собой -Н.
[299] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 3, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[300] Вариант осуществления 9А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где:
[301] RC представляет собой -Cl; и
[302] в кольце RH представляет собой Н.
[303] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 4, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[304] Вариант осуществления 10А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где:
[305] RC представляет собой -CN; и
[306] в кольце RH представляет собой -Н.
[307] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 5, (R)1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[308] Вариант осуществления 11А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где:
[309] RC представляет собой -CN; и
[310] в кольце RH представляет собой -Cl.
[311] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 6, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[312] Вариант осуществления 12А. Соединение согласно варианту осуществления 6А, где:
[313] в кольце RH представляет собой -F.
[314] Вариант осуществления 13А. Соединение согласно варианту осуществления 12А, где:
[315] RC представляет собой -F, и
[316] в CY кольце RH представляет собой -Н.
[317] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 7, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, и соединение 8, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[318] Вариант осуществления 14А. Соединение согласно варианту осуществления 12А, где:
[319] RC представляет собой -Cl; и
[320] в CY кольце RH представляет собой -Н.
[321] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 9, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, и соединение 10, R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[322] Вариант осуществления 15А. Соединение согласно варианту осуществления 6 А, где:
[323] в кольце RH представляет собой -Cl.
[324] Вариант осуществления 16А. Соединение согласно варианту осуществления 15А, где:
[325] RC представляет собой -F, и
[326] в CY кольце RH представляет собой Н.
[327] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 11, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[328] Вариант осуществления 17А. Соединение согласно варианту осуществления 15А, где:
[329] RC представляет собой -Cl; и
[330] в CY кольце RH представляет собой Н.
[331] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 12, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[332] Вариант осуществления 18А. Соединение согласно варианту осуществления 6А, где:
[333] в кольце RH представляет собой -CH3.
[334] Вариант осуществления 19А. Соединение согласно варианту осуществления 18А, где:
[335] RC представляет собой -F, и
[336] в CY кольце RH представляет собой -Н.
[337] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 13, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[338] Вариант осуществления 20А. Соединение согласно варианту осуществления 18А, где:
[339] RC представляет собой -Cl; и
[340] в CY кольце RH представляет собой Н.
[341] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 14, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.
[342] Вариант осуществления 21А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:
[343] RA представляет собой -C(=O)NH2;
[344] L представляет собой ;
[345] в кольце RH представляет собой -Н;
[346] RC представляет собой F, и
[347] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[348] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 15, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[349] Вариант осуществления 22А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:
[350] RA представляет собой -C(=O)NHSO2RB, где RB представляет собой -CH3; и
[351] L1 представляет собой
[352] Вариант осуществления 23А. Соединение согласно варианту осуществления 22А, где:
[353] в кольце RH представляет собой -F.
[354] Вариант осуществления 24А. Соединение согласно варианту осуществления 23А, где:
[355] RC представляет собой -F, и
[356] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[357] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 16, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[358] Вариант осуществления 25А. Соединение согласно варианту осуществления 23А, где:
[359] RC представляет собой -F, и
[360] в CY кольце RH представляет собой Н.
[361] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 17, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[362] Вариант осуществления 26А. Соединение согласно варианту осуществления 23А, где:
[363] RC представляет собой -Cl; и
[364] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[365] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 18, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[366] Вариант осуществления 27А. Соединение согласно варианту осуществления 22А, где:
[367] в кольце RH представляет собой -Н.
[368] Вариант осуществления 28А. Соединение согласно варианту осуществления 27А, где:
[369] RC представляет собой -Cl; и
[370] в CY кольце RH представляет собой Н.
[371] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 27, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[372] Вариант осуществления 29А. Соединение согласно варианту осуществления 27А, где:
[373] RC представляет собой -F, и
[374] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[375] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 20, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамат.
[376] Вариант осуществления 30А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:
[377] RA представляет собой тетразолил (),
[378] L1 представляет собой ;и
[379] в кольце RH представляет собой -Н.
[380] Вариант осуществления 31А. Соединение согласно варианту осуществления 30А; где:
[381] RC представляет собой -F, и
[382] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[383] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 21, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[384] Вариант осуществления 32А. Соединение согласно варианту осуществления 30А, где:
[385] RC представляет собой -Cl; и
[386] в CY кольце RH представляет собой -Н.
[387] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 22, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[388] Вариант осуществления 33А. Соединение согласно варианту осуществления 30А, где:
[389] RC представляет собой -Cl; и
[390] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[391] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 23, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[392] Вариант осуществления 34А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:
[393] RA представляет собой CONHCN;
[394] L представляет собой ; и
[395] в кольце RH представляет собой -Н.
[396] Вариант осуществления 35А. Соединение согласно варианту осуществления 34А, где:
[397] RC представляет собой -Cl; и
[398] в CY кольце RH представляет собой -Н.
[399] В данном варианте осуществления известно, что R может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 24, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[400] Вариант осуществления 36А. Соединение согласно варианту осуществления 33А, где:
[401] RC представляет собой -Cl; и
[402] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[403] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 25, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[404] Вариант осуществления 37А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:
[405] RA представляет собой CONHCN;
[406] L1 представляет собой ; и
[407] в кольце RH представляет собой -F.
[408] Вариант осуществления 38А. Соединение согласно варианту осуществления 37А, где:
[409] RC представляет собой F, и
[410] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[411] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 26, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
[412] Вариант осуществления 39А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где:
[413] RA представляет собой -CO2H;
[414] L представляет собой диметилметан ();
[415] в кольце RH представляет собой -Н;
[416] в кольце А1 представляет собой СН, и RH представляет собой -Н;
[417] и RC представляет собой -CN.
[418] Вариант осуществления 40А. Соединение согласно варианту осуществления 39А, где:
[419] в CY кольце RH представляет собой -Cl.
[420] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 27, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.
[421]
[422] Вариант осуществления 41А. Соединение согласно варианту осуществления 39А, где:
[423] в CY кольце RH представляет собой -Н.
[424] В данном варианте осуществления известно, что RH может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 28, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.
[425] Вариант осуществления 42А. Соединение согласно варианту осуществления 1А, где RG находится в R- или S-конфигурации.
[426] Вариант осуществления 43А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где соединение выбрано из таблицы 1.
[427] Вариант осуществления 44А. Соединение согласно варианту осуществления 43А, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(5-(((l-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(5-(((l-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)цикло пропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.
[428] Вариант осуществления 45А. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1А-44А для получения лекарственного препарата для лечения LPA-зависимого заболевания или состояния.
[429] Соединения из таблицы 1 являются иллюстративными, но не ограничивающими настоящее изобретение, где дополнительные соединения получают согласно соответствующим образом модифицированным процедурам из примеров получения соединений 1-28.
ПРИМЕРЫ
[430] Способы HPLC
[431] Кривые самописца HPLC для синтезированных примеров соединений регистрировали с помощью системы для HPLC, состоящей из насосов Agilent для HPLC, дегазатора и УФ-детектора, оснащенной автодозатором Agilent серии 1100. С целью регистрации данных масс-спектров использовали MS-детектор (APCI) РЕ Sciex API 150 EX. Кривые самописца HPLC/масс-спектрометрии получали с помощью одного из трех хроматографических способов.
[432] Способ 1: колонка ZorbaxCIS, размер 4,6 мм × 7,5 см; растворитель А: 0,05% TFA в воде, растворитель В: 0,05% TFA в ацетонитриле; скорость потока - 0,7 мл/мин.; градиент: от 5% В до 100% В за 9 мин. с удержанием при 100% В в течение 4 мин. и от 100% В до 5% В за 0,5 мин.; УФ-детектор - канал 1 - 220 нм, канал 2 - 254 нм.
[433] Способ 2: колонка ZorbaxCIS, размер 4,6 мм × 7,5 см; растворитель А: 0,05% TFA в воде, растворитель В: 0,05% TFA в ацетонитриле; скорость потока - 0,7 мл/мин.; градиент: от 5% В до 100% В за 5 мин. с удержанием при 100% В в течение 2 мин. и от 100% В до 5% В за 0,5 мин.; УФ-детектор - канал 1 - 220 нм, канал 2 - 254 нм.
[434] Способ 3: колонка SunFireTM (Waters) C18, размер 2,1 мм × 50 мм; растворитель А: 0,05% TFA в воде, растворитель В: 0,05% TFA в ацетонитриле; скорость потока - 0,8 мл/мин.; градиент: от 10% В до 90% В за 2,4 мин. с удержанием при 90% В в течение 1,25 мин. и от 90% В до 10% В за 0,25 мин. с удержанием при 10% В в течение 1,5 мин.; УФ-детектор - канал 1 - 220 нм, канал 2 - 254 нм.
[435] Способ 4: колонка Zorbax С 18, размер 4,6 мм × 50 мм, размер частиц 5 мкм; растворитель А: ацетонитрил; растворитель В: 0,1% НСООН в воде; скорость потока 1,5 мл/хв; градиент 10-95% А за 2,5 минуты.
Пример 1: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота [Соединение 1].
[436] Стадия 1: этил 2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоксилат
[437] Смесь этилпирувата (3,89 мл, 35,0 ммоль), диметилформамида диметилацеталя (9,30 мл, 70,0 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (10 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревали до 80°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo до сухого состояния. Неочищенный этил-4-(диметиламино)-2-оксо-3-бутеноат растворяли в этаноле (90 мл) и обрабатывали (б-хлор-3-пиридил)гидразингидрохлоридом (7,5 г, 35,0 ммоль) и концентрированной хлористоводородной кислотой (250 мкл). Полученную смесь нагревали до 88°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле в хроматографической колонке с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Два региоизомера разделяли - требуемый изомер А [этил-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоксилат]элюировали с колонки первым и не требуемый региоизомер В [этил-1-(6-хлор-3-пиридил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат] выделяли как более полярное соединение. Требуемый продукт получали в виде желтого масла, которое затвердевало при выстаивании.
[438] Изомер А, выход - 216 мг (2%). Способ 3, к.т. 2,68 мин. MS (ESI) масса/заряд 251,9 [М+Н+]. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,50 (d, J=2,0 Гц, 1Н); 7,78 (dd, J1=6,8 Гц, J2=2,0 Гц, 1Н); 7,75 (d, J=1,6 Гц, 1Н); 7,43 (d, J=6,8 Гц, 1Н); 7,08 (d, J=1,6 Гц, 1Н); 4,28 (q, J=5,6 Гц, 2Н); 1,31, (t, J=5,6 Гц, 3Н).
[439] Изомер В, выход - 150 мг (1,7%). Способ 3, к.т. 2,70 мин. MS (ESI) масса/заряд 251,9 [М+Н+]. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,77 (d, J=2,4 Гц, 1Н); 8,15 (dd, J1=7,2 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н); 7,96 (d, J=2,0 Гц, 1Н); 7,46 (d, J=6,8 Гц, 1Н); 7,04 (d, J=2,0 Гц, 1Н); 4,45 (q, J=5,6 Гц, 2Н); 1,43, (t, J=5,6 Гц, 3Н).
[440] Стадия 2: 2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота Раствор этил-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоксилата [пример 1, стадия 1] (205 мг, 0,814 ммоль) в THF (4 мл) обрабатывали 2М водным раствором LiOH (4 мл) и полученную в результате смесь перемешивали энергично при комнатной температуре в течение 16 часов. LCMS продемонстрировала полную степень преобразования в продукт. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и обрабатывали 0,1 н. водным раствором HCl для достижения рН около 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход = 190 мг (количественный). Способ 3, к.т. 1,71 минуты (широкий). MS (ESI) масса/заряд 224,5 [М+Н+].
[441] Стадия 3: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол
[442] 2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту [пример 1, стадия 2] (190 мг, 0,82 ммоль) суспендировали в дихлорметане (4 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (2 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (143 мкл, 1,64 ммоль) добавляли по каплям и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества. Этот материал суспендировали в этилацетате (4 мл) и обрабатывали раствором NaN3 (107 мг, 1,64 ммоль) в воде (4 мл) при энергичном перемешивании при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. После 1 часа аликвоту растворяли в метаноле и подвергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего ацилазида. Органический слой разделяли, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали под вакуумом при комнатной температуре с получением неочищенного ацилазида в виде белого твердого вещества. Этот материал суспендировали в толуоле (4 мл) и нагревали до 95°С с перемешиванием в течение 30 минут, когда наблюдали газовыделение. Добавляли (R)-1-(о-хлорфенил)-1-этанол (157 мг, 1,0 ммоль) и полученную смесь нагревали до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo до сухого состояния и неочищенный остаток непосредственно очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Чистый продукт получали в виде бесцветного масла. Выход - 308 мг (количественный). Способ 3, к.т. 2,97 мин. MS (ESI) масса/заряд 377,2 [М+Н+].
[443] Стадия 4: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-4-фтор-2Н-пиразол
[444] Добавляли Selectfluor® (236 мг, 0,67 ммоль) к перемешиваемому раствору, содержащему 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол [пример 1, стадия 3] (100 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (2,7 мл) и ледяной уксусной кислоте (270 мкл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи, а затем удаляли летучие вещества in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате и промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 и солевого раствора. Органический слой отделяли, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Посредством очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (TLC) с элюированием с помощью смеси гексаны/этилацетат 4:1 об./об. получали чистый продукт в виде бесцветной пленки. Выход - 42 мг (40%). Способ 3, к.т. 3,04 мин. MS (ESI) масса/заряд 395,3 [М+Н+].
[445] Стадия 5: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота
[446] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 1, стадия 4] (42 мг, 0,107 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (360 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-[(1-метоксикарбонил)циклопропил]фенилбороновой кислоты (48 мг, 0,161 ммоль) дегазировали в атмосфере N; в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт непосредственно растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/этилацетат 50:50 об./об. Выход = 19 мг (34%). Способ 3, к.т. 2,98 мин. MS (ESI) масса/заряд 521,5 [М+Н+].
Пример 2: (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 2]
[447] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол
[448] Раствор 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразола [пример 1, стадия 3] (158 мг, 0,42 ммоль) в ацетонитриле (2,1 мл) обрабатывали с помощью N-хлорсукцинимида (64 мг, 0,48 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры и непосредственно очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексаны/этилацетат 4:1 об./об., соответственно. Требуемый продукт в виде белого твердого вещества выделяли со значением Rf=0,2. Выход = 13 мг (8%). Способ 3, к.т. 3,09 мин. MS (ESI) масса/заряд 411,4 [М+Н+].
[449] Стадия 2: (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота
[450] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразола [пример 2, стадия 1] (13 мг, 0,032 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (300 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата (15 мг, 0,048 ммоль) дегазировали в атмосфере N; в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (4 мг, 0,0032 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 8 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт непосредственно растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/этилацетат 50:50 об./об. Выход = 1,7 мг (10%). Способ 3, к.т. 3,07 мин. MS (ESI) масса/заряд 537,1 [М+Н+].
Пример 3: (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 3]
[451] Стадия 1: этил-2-ацетил-3-(диметиламино)акрилат
[452] Смесь этилацетоацетата (200,0 г, 1,54 моль) и диметилформамида диметилацеталя (219,7 г, 1,84 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 290,0 г неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Способ 4, к.т. 1,584 мин. MS (ESI) масса/заряд 186,00-187,00 [М+Н+].
[453] 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H); 4,13 (q, 2H); 3,34 - 2,90 (br, 6H); 2,14 (s, 3H); 1,24 (t, 3H).
[454] Стадия 2: этил-1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат
[455] К раствору этил-2-ацетил-3-(диметиламино)акрилата [пример 3, стадия 1] (290,0 г, 1,57 моль) в этаноле (4,35 л) добавляли 4-бромфенилгидразина гидрохлорид (315,0 г, 1,41 моль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (40% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали с помощью 10% диэтилового эфира в гексане с получением 174,0 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Исходный раствор концентрировали до сухого состояния и перекристаллизовывали с помощью 10% диэтилового эфира в гексане с получением еще 116,0 г продукта. Суммарный выход - 290,0 г (60%). Способ 4, к.т. 2,954 мин. MS (ESI) масса/заряд 309,00-310,00 [М+Н+].
[456] 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,34 (s, 3Н); 1,30 (m, 3Н).
[457] Стадия 3: 1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
[458] К раствору этил-1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата [пример 3, стадия 2] (200,0 г, 0,65 моль) в этаноле (1,4 л) добавляли водный раствор КОН (72,45 г, 1,29 моль), растворенный в воде (1 л) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (10% метанола в хлороформе). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующей калиевой соли, которую растворяли в воде и промывали с помощью диэтилового эфира. Водный слой нейтрализовали с помощью водного 6 н. раствора HCl и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промывали водой, солевым раствором, затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 172,0 г продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход - 95%). Способ 4, к.т. 2,341 мин. MS (ESI) масса/заряд 280,8-280,9 [М+Н+].
[459] 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 3,36 (s, 3H).
[460] Стадия 4: 1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол
[461] 1-(п-Бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту [пример 3, стадия 3] (300,0 г. 1,07 моль) помещали в круглодонную колбу объемом 3 литра и перемешивали при 260°С (темп. бани от 280 до 300°С) в течение 10 ч. Реакцию контролировали посредством тонкослойной хроматографии (10% метанола в хлороформе). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 10% карбонатом натрия, водой и солевым раствором, а затем высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 200,0 г продукта в виде светло-коричневой жидкости (выход - 79%). Способ 4, к.т. 2,739 мин. MS (ESI) масса/заряд 237,0-239,9 [М+Н+].
[462] Стадия 5: 2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота
[463] Раствор 1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразола [пример 3, стадия 4] (200,0 г, 0,84 моль) в трет-бутаноле (2 л) обрабатывали водным раствором КОН (141,7 г, 2,53 моль), растворенного в воде (1 л) при к.т. с последующим добавлением KMnO4 (266,6 г, 1,69 моль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, затем дважды добавляли одинаковое количество KMnO4 с интервалом в 1 час, продолжая нагревание в течение 10 часов. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (10% метанола в хлороформе). Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали горячей водой. Водный раствор промывали с помощью диэтилового эфира, затем нейтрализовали с помощью 6 п. раствора HCl и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промывали водой, солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 120,0 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества (выход - 53%). Способ 4, к.т. 2,210 мин. MS (ESI) масса/заряд 269,00 [М+Н+].
[464] 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,03 (s, 1H).
[465] Стадия 6: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол
[466] Суспензию 2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [пример 3, стадия 5] (1,69 г, 6,36 ммоль) в толуоле (64 мл) последовательно обрабатывали триэтиламином (1,07 мл, 7,63 ммоль), (R)-1-фенил-1-этанолом (1,16 г, 9,54 ммоль) и дифенилфосфорилазидом (1,94 г, 7,04 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 6 часов с осуществлением контроля реакции с помощью LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде желтого масла, которое затвердевало при выдерживании. Выход = 839 мг (34%). Способ 3, к.т. 3,05 мин. MS (ESI) масса/заряд 388,0 [М+Н+].
[467] Стадия 7: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол
[468] Перемешанный раствор 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразола [пример 3, стадия 6] (385 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (3,3 мл) и уксусной кислоте (1,3 мл) обрабатывали с помощью Selectfluor® (354 мг, 1,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS продемонстрировала 90% степени превращения в продукт. Добавляли еще одну порцию Selectfluor® (70 мг) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение еще 10 часов. LCMS продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и неочищенный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным водным NaHCO3 и солевым раствором. Органические вещества высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Вязкую янтарно-желтую пленку очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 278 мг (69%). Способ 3, к.т. 3,36 мин. MS (ESI) масса/заряд 404, 1-406,0 [М+Н+].
[469] Стадия 8: (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота
[470] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2М водного раствора Na2CO3 (450 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-[(1-метоксикарбонил)циклопропил]фенилбороновой кислоты (54 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт непосредственно растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход - 28 мг (43%). Способ 3, к.т. 3,25 мин. MS (ESI) масса/заряд 486,2 [М+Н+].
Пример 4: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 4]
[471] Стадия 1: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразол
[472] Добавляли N-хлорсукцинимид (97 мг, 0,73 ммоль) в перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол [пример 3, стадия 6] (281 мг, 0,73 ммоль) в ацетонитриле (3,7 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 5 часов, после чего реакцию считали завершенной по результатам LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo и очищали непосредственно с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде желтого масла, которое затвердевало при выдерживании. Выход = 277 мг (91%). Способ 3, к.т. 3,24 мин. MS (ESI) масса/заряд 422,1 [М+Н+].
[473] Стадия 2: метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат
[474] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об.(1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (343 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата (40 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 45 мг (85%). Способ 3, к.т. 3,34 мин. MS (ESI) масса/заряд 516,1 [М+Н+].
[475] Стадия 3: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота
[476] Метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат [пример 4, стадия 2] (45 мг, 0,087 ммоль) растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 23 мг (53%). Способ 3, к.т. 3,11 мин. MS (ESI) масса/заряд 502,3 [М+Н+].
Пример 5: (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 5]
[477] Стадия 1: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрил
[478] Перемешиваемую суспензию, содержащую 5-амино-1-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (262 мг, 1,0 ммоль) и трифосген (436 мг, 1,5 ммоль) в THF (4,8 мл) обрабатывали раствором триэтиламина (730 мкл, 5,26 ммоль) в толуоле (40 мл), добавляемым по каплям. Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 30 минут, а затем обрабатывали с помощью (R)-1-фенилэтанола (160 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 3 часов, после чего временной контроль с помощью TLC (5% ацетон в толуоле) указывал на образование одного основного продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток непосредственно очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 95:5 об./об., соответственно. Получали продукт в виде твердого вещества. Выход = 153 мг (37%). Способ 3, к.т. 3,53 мин. MS (ESI) масса/заряд 411,5-413,6 [М+Н+].
[479] Стадия 2: метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат
[480] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,22 г, 5,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), охлаждали до -20°С с использованием ледяной воды (2 части) и соли (1 часть). К этому раствору по каплям добавляли тионилхлорид (1,45 мл, 20,0 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при -20°С, а затем обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение периода, равного 2 часам. LCMS продемонстрировала образование продукта. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором Na2CO3. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-1-(п-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (1,08 г, 4,2 ммоль, 84%). Этот материал растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), обрабатывали бис(пинаколато)дибором (3,19 г, 12,1 ммоль), KOAc (1,24 г, 12,6 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II) в комплексе с дихлорметаном (328 мг, 0,54 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали in vacuo. Часть неочищенного материала очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием гексанами. Продуктом являлось белое твердое вещество. Выход = 270 мг. Способ 3, к.т. 3,08 мин. MS (ESI) масса/заряд 303,4 [М+Н+].
[481] Стадия 3: метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат
[482] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 5, стадия 1] (58 мг, 0,14 ммоль), 1,4-диоксана (2 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (315 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата [пример 5, стадия 2] (51 мг, 0,17 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (23 мг, 0,02 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и неочищенный остаток очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексанов и этилацетата 70:30 об./об., соответственно. Выход = 18 мг (26%). Способ 3, к.т. 3,13 мин. MS (ESI) масса/заряд 507,6 [М+Н+].
[483] Стадия 4: (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота
[484] Метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат [пример 5, стадия 3] (18 мг, 0,03 ммоль) растворяли в THF (1 мл), и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором HCl (3 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 10 мг (71%). Способ 3, к.т. 2,77 мин. MS (ESI) масса/заряд 493,6 [М+Н+].
Пример 6: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 6]
[485] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрил
[486] Перемешиваемую суспензию, содержащую 5-амино-1-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (262 мг, 1,0 ммоль) и трифосген (436 мг, 1,5 ммоль) в THF (4,8 мл) обрабатывали раствором триэтиламина (730 мкл, 5,26 ммоль) в толуоле (40 мл), добавляемым по каплям. Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 30 минут, а затем обрабатывали с помощью (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (172 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 3 часов, после чего временной контроль с помощью TLC (5% ацетон в толуоле) указывал на образование одного основного продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток непосредственно очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 95:5 об./об., соответственно. Получали продукт в виде твердого вещества. Выход = 153 мг (37%). Способ 3, к.т. 2,94 мин. MS (ESI) масса/заряд 445,5-447,5 [М+Н+].
[487] Стадия 2: метил-1-(4'-{5-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-циано-1H-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат
[488] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 6, стадия 1] (51 мг, 0,14 ммоль), 1,4-диоксана (2 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (315 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата [пример 5, стадия 2] (51 мг, 0,17 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (23 мг, 0,02 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и неочищенный остаток очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексанов и этилацетата 70:30 об./об., соответственно. Выход = 25 мг (33%). Способ 3, к.т. 3,20 мин. MS (ESI) масса/заряд 541,3 [М+Н+].
[489] Стадия 3: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота
[490] Метил-1-(4'-{5-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат [пример 6, стадия 2] (25 мг, 0,03 ммоль) растворяли в THF (1 мл), и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором HCl (3 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 12 мг (76%). Способ 3, к.т. 2,88 мин. MS (ESI) масса/заряд 527,5 [М+Н+].
Пример 7: (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 7]
[491] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (450 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-(1-карбоксициклопропил)-3-фторфенилбороновой кислоты (55 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 7 мг (10%). Способ 3, к.т. 3,26 мин. MS (ESI) масса/заряд 504,2 [М+Н+].
Пример 8. (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 8]
[492] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (450 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-(1-карбоксициклопропил)-2-фторфенилбороновой кислоты (55 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 19 мг (28%). Способ 3, к.т. 3,27 мин. MS (ESI) масса/заряд 504,2 [М+Н+].
Пример 9: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 9]
[493] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (343 мкл) и 1-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (41 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 17 мг (32%). Способ 3, к.т. 3,33 мин. MS (ESI) масса/заряд 520,2 [М+Н+].
Пример 10: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 10]
[494] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (343 мкл) и 1-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (41 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 9 мг (17%). Способ 3, к.т. 3,14 мин. MS (ESI) масса/заряд 520,3 [М+Н+].
Пример 11: (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 11]
[495] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (450 мкл) и 1-[3-хлор-4-(дигидроксиборанил)фенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (43 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 13 мг (19%). Способ 3, к.т. 3,31 мин. MS (ESI) масса/заряд 520,3 [М+Н+].
Пример 12: (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 12]
[496] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (343 мкл) и 1-[3-хлор-4-(дигидроксиборанил)фенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (32 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 21 мг (38%). Способ 3, к.т. 3,20 мин. MS (ESI) масса/заряд 536,1 [М+Н+].
Пример 13: (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 13]
[497] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (450 мкл) и 1-[4-(дигидроксиборанил-3-метилфенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (30 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4 и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 12 мг (18%). Способ 3, к.т. 3,13 мин. MS (ESI) масса/заряд 500,4 [М+Н+].
Пример 14: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 14]
[498] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (343 мкл) и 1-[4-(дигидроксиборанил)-3-метилфенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (29 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 23 мг (43%). Способ 3, к.т. 3,18 мин. MS (ESI) масса/заряд 516,3 [М+Н+].
Пример 15: (R)-1-(2-хлорфенил)этил-(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 15]
[499] Стадия 1: 1-(п-бромфенил)циклопропанкарбоксамид
[500] Перемешиваемый раствор 1-(п-бромфенил)циклопропанкарбонитрила (500 мг, 2,25 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывали с помощью 1 М водного раствора KOH (0,3 мл) и 30% Н2О2 (3 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 85°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт получали в виде белого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход = 0,44 г (81%).
[501] Стадия 2: 1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид
[502] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоксамид [пример 15, стадия 1] (430 мг, 1,8 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и обрабатывали с помощью KOAc (210 мг, 2,1 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (545 мг, 2,1 ммоль). Полученную смесь дегазировали в атмосфере N2 в течение 5 минут, обрабатывали с помощью [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с дихлорметаном (73 мг, 0,08 ммоль) и нагревали до 95°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и промывали с помощью этилацетата. Фильтраты промывали водой и солевым раствором. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт получали в виде темного масла (0,99 г). Этот материал применяли на следующий стадии без дополнительной очистки.
[503] Стадия 3: этил-(Е)-4-(диметиламино)-2-оксо-бут-3-еноат
[504] Этилпируват (5 г, 43,1 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (86 мл) и обрабатывали диметилацеталем диметилформамида (5,73 мл, 43,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт использовали как есть на следующей стадии. Выход = 7,4 г.
[505] Стадия 4: этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат
[506] Гидрохлорид 4-бромфенилгидразина (2,0 г, 8,95 ммоль) растворяли в МеОН (18 мл) и обрабатывали неочищенным этил-(Е)-4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноатом [пример 15, стадия 3] (1,54 г, 9,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/этилацетат 95:5 об./об. с увеличением полярности с течением времени до 9:1. Выделяли два изомерных продукта: этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат в виде оранжевого твердого вещества (0,82 г, 2,78 ммоль, 31%) и этил-1-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат в виде красного твердого вещества (0,44 г, 1,49 ммоль, 17%).
[507] Этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат. HPLC (254 нм): Способ 2 к.т. 5,22 мин. MS (ESI) масса/заряд 297 [М+Н+]; 294,8 [М+Н+]; 252 [(М-EtO)+Н+]; 250 [(М-EtO)+Н+].
[508] 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,69 (d, J=1,9 Гц, 1 Н); 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2 Н); 7,32 (d, J=8,7 Гц, 2 Н); 7,03 (d, J=1,9 Гц, 1 Н); 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2 Н); 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3 Н).
[509] Этил-1-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1 Н); 7,65 (d, J=7,2 Гц, 2 Н); 7,60 (d, J=7,2 Гц, 2 Н); 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1 Н); 4,44 (q, J=7,0 Гц, 2 Н); 1,43 (t, J=7,0 Гц, 3 Н).
[510] Стадия 5: Этиловый сложный эфир 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.
[511] Этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат [пример 15, стадия 4] (1,08 г, 3,68 ммоль) растворяли в ацетонитриле (12 мл) и полученную в результате смесь обрабатывали ледяной уксусной кислотой (4,6 мл). К этому раствору добавляли одной порцией 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторбората) (Selectfluor®, 3,91 г, 11,04 ммоль) и полученную смесь нагревали до 105°С в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли in vacuo. Неочищенный остаток загружали непосредственно в колонку с силикагелем и очищали с элюированием смесью гексаны/этилацетат 95:5 об./об., увеличивая полярность с течением времени до 9:1. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (410 мг, 1,31 ммоль, 36%), и извлекали исходное вещество (272 мг, 0,93 ммоль, 25%). Для этилового сложного эфира 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты: HPLC (254 нм): Способ 3 к.т. 2,97 мин. MS (ESI) масса/заряд 313,1 [М+Н+].
[512] 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,60 (s, 1 Н); 7,58 (d, J=9 Гц, 2 Н); 7,29 (d, J=9 Гц, 2 Н); 4,30 (q, J=7,1 Гц, 2 Н); 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3 Н).
[513] Стадия 6: 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота
[514] Перемешиваемый раствор этилового сложного эфира 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [пример 15, стадия 5] (410 мг, 1,31 ммоль) в THF (13 мл) обрабатывали 1 н. водным раствором LiOH (13 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию считали завершенной по результатам тонкослойной хроматографии и HPLC/MS. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 н. водным раствором HCl (100 мл об./об.) и переносили в делительную воронку. Органический слой отделяли и водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества (347 мг, 1,22 ммоль, 93%). HPLC (254 нм): Способ 3 к.т. 2,82 мин. MS (ESI) масса/заряд 285,1 [М+Н+].
[515] Стадия 7: 1-(2-хлорфенил)-этиловый сложный эфир (R)-[2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты
[516] 2-(4-Бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту [пример 15, стадия 6] (347 мг, 1,22 ммоль) суспендировали в толуоле (12 мл) и обрабатывали триэтиламином (205 мкл, 1,46 ммоль). Полученный в результате раствор обрабатывали дифенилфосфорилазидом (316 мл, 1,46 ммоль) и нагревали до 65°С. К реакционной смеси добавляли (R)-1-(2-хлорфенил)-этанол (230 мг, 1,46 ммоль) и температуру повышали до 105°С в течение 30 минут, во время чего наблюдалось интенсивное выделение газа. Реакционную смесь доводили до 65°С и перемешивали при данной температуре в течение 4 часов. Реакцию считали завершенной по результатам HPLC/MS. После охлаждения летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (452 мг, 1,03 ммоль, 85%). HPLC (254 нм): Способ 3 к.т. 3,16 мин. MS (ESI) масса/заряд 440,1 [М+Н+].
[517] Стадия 8: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[518] 1-(2-Хлорфенил)-этиловый сложный эфир (R)-[2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты [пример 15, стадия 7] (200 мг, 0,45 ммоль) и 1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид [пример 15, стадия 2] (196 мг, 0,68 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и обрабатывали 2 М водным раствором Na2CO3 (1,5 мл). Полученную смесь дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут, обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (8 мг, 0,006 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 6 часов, после чего реакцию считали завершенной по результатам LCMS. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и ополаскивали с помощью этилацетата. Фильтраты промывали водой и солевым раствором. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Чистый продукт получали в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход = 28 мг (12%). Способ 3, к.т. 3,07 мин. MS (ESI) масса/заряд 518,4 [М+H+].
Пример 16: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 16]
[519] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол
[520] Суспензию 2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [пример 3, стадия 5] (100 г, 376 ммоль) в дихлорметане (1880 мл) и N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали механически и охлаждали до 0°С в атмосфере N2. Оксалилхлорид (65,6 мл, 752 ммоль) добавляли по каплям через капельную воронку в течение примерно 30 минут. Полученную в результате суспензию нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали до появления конденсата. После 2 часов нагревания с обратным холодильником LCMS продемонстрировала полное превращение хлорангидрида карбоновой кислоты. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и летучие вещества удаляли in vacuo до сухого состояния. Получали хлорангидрид карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества. Этот материал растворяли в этилацетате (940 мл) и обрабатывали раствором NaN3 (48,88 г, 752 ммоль), растворенным в Н2О (940 мл). После перемешивания в течение 1 часа при к.т. LCMS продемонстрировала полное превращение ацилазида. Органический слой отделяли, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали при комнатной температуре под вакуумом. Ацилазид получали в виде бежевого твердого вещества. Этот материал растворяли в толуоле (1880 мл) с механическим перемешиванием. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 часа и наблюдали выделение N2. Превращение в промежуточное соединение изоцианата контролировали посредством LCMS после гашения с помощью МеОН. Добавляли по каплям (1R)-1-(o-хлорфенил)-1-этанол (64,77 г, 413,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали in vacuo до сухого состояния. Неочищенный продукт представлял собой вязкое янтарное масло. Это масло растворяли в iPr2O (500 мл) и перемешивали в течение 1 часа при к.т. Вязкий бежевый осадок фильтровали, промывали с помощью iPr2O и высушивали на воздухе. Получали 97 г (61%) чистого продукта. Исходный раствор концентрировали до сухого состояния, и полученный в результате масляный остаток повторно растворяли в iPr2O (200 мл) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердые вещества фильтровали, промывали с помощью iPr2O и высушивали на воздухе. Получали 10 г (6%). Суммарный выход=107 г (67%). Способ 3, к.т. 3,18 мин. MS (ESI) масса/заряд 422,1 [М+Н+].
[521] Стадия 2: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол
[522] Перемешанный раствор 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразола [пример 16, стадия 1] (50 г, 119 ммоль) в ацетонитриле (1190 мл) и уксусной кислоте (119 мл) обрабатывали с помощью Selectfluor® (105,4 г, 297,5 ммоль) и полученную смесь нагревали до 50°С. После 1,5 часов LCMS продемонстрировала превращение в чистый продукт. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органические вещества высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Вязкое янтарное масло растворяли в iPr2O (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Осадок фильтровали под вакуумом и высушивали на воздухе с получением 40 г (77%) чистого продукта. Способ 3, к.т. 3,38 мин. MS (ESI) масса/заряд 439,8 [М+Н+].
[523] Стадия 3: 1-(4-бром-3-фторфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид
[524] 1-(4-Бром-3-фторфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (5,18 г, 20,0 ммоль) суспендировали в дихлорметане (100 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (3 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (3,49 мл, 40,0 ммоль) добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревали до появления конденсата в течение 1,5 часа. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу же. Порцию хлорангидрида карбоновой кислоты (833 мг, 3,0 ммоль) растворяли в толуоле и обрабатывали триэтиламином (2,1 мл, 15,0 ммоль) и метилсульфонамидом (1,43 г, 15,0 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до появления конденсата в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный твердый остаток растирали в порошок диэтиловым эфиром и фильтровали. Получали продукт в виде бежевого твердого вещества. Выход = 439 мг (44%). Способ 3, к.т. 2,60 мин. MS (ESI) масса/заряд 338,4 [М+Н+].
[525] Стадия 4: 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид
[526] 1-(4-бром-3-фторфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид [пример 16, стадия 3] (437 мг, 1,30 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (13 мл) и обрабатывали с помощью ацетата калия (287 мг, 2,93 ммоль) и пинаколового диборана (826 мг, 3,25 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в комплексе с дихлорметаном (53 мг, 0,065 ммоль) и полученную смесь нагревали до 95°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью этилацетата. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны и этилацетат 1:1 об./об. Получали продукт в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Выход = 273 мг (55%). Способ 3, к.т. 2,80 мин. MS (ESI) масса/заряд 384,5 [М+H+].
[527] Стадия 5: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-фтор-2-{2'-фтор-4'-[1-(метилсульфониламино)карбонилциклопропил]-4-бифенилил}-2Н-пиразол
[528] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 16, стадия 2] (44 мг, 0,10 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (333 мкл) и 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 16, стадия 4] (57 мг, 0,15 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 6 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью ацетона и дихлорметана 90:10 об./об., соответственно. Выход = 8 мг (13%). Способ 3, к.т. 3,24 мин. MS (ESI) масса/заряд 615,2 [М+Н+].
Пример 17: (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 17]
[529] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (37 мг, 0,092 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (333 мкл) и 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 16, стадия 4] (57 мг, 0,15 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 6 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью ацетона и дихлорметана 90:10 об./об., соответственно. Выход = 6 мг (11%). Способ 3, к.т. 3,34 мин. MS (ESI) масса/заряд 581,4 [М+Н+].
Пример 18: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 18]
[530] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразол
[531] Добавляли N-хлорсукцинимид (155 мг, 1,16 ммоль) в перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол [пример 16, стадия 1] (486 мг, 1,16 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 4 часов, после чего реакцию считали завершенной по результатам LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo и очищали непосредственно с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде желтого масла, которое затвердевало при выдерживании. Выход = 328 мг (62%). Способ 3, к.т. 3,27 мин. MS (ESI) масса/заряд 455,8 [М+Н+].
[532] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[533] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 18, стадия 1] (45 мг, 0,10 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (333 мкл) и 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 16, стадия 4] (57 мг, 0,15 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 6 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 и. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью ацетона и дихлорметана 90:10 об./об., соответственно. Выход = 4,8 мг (8%). Способ 3, к.т. 3,11 мин. MS (ESI) масса/заряд 631,7 [М+Н+].
Пример 19: (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 19]
[534] Стадия 1: 1-(4-бромфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид
[535] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (2,41 г, 10,0 ммоль) суспендировали в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (3 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (1,75 мл, 20,0 ммоль) добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревали до появления конденсата в течение 1,5 часа. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу же. Хлорангидрид карбоновой кислоты (2,60 г, 10,0 ммоль) растворяли в толуоле (25 мл) и обрабатывали триэтиламином (7,01 мл, 50,0 ммоль) и метилсульфонамидом (4,75 г, 50,0 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до появления конденсата в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный твердый остаток растирали в порошок с диизопропиловым эфиром и фильтровали. Получали продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход = 997 мг (31%). Способ 3, к.т. 2,74 мин. MS (ESI) масса/заряд 318,3-319,8 [М+Н+].
[536] Стадия 2: N-(метилсульфонил)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамид
[537] 1-(4-бромфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид [пример 19, стадия 1] (997 мг, 3,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и обрабатывали ацетатом калия (690 мг, 7,04 ммоль) и пинаколовым дибораном (1,99 г, 7,83 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (128 мг, 0,157 ммоль) и полученную смесь нагревали до 95°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью этилацетата. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны и этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Выход = 1,00 г (88%). Способ 3, к.т. 2,95 мин. MS (ESI) масса/заряд 366,0 [М+H+].
[538] Стадия 3: (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[539] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (210 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (1,67 мл) и N-(метилсульфонил)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамвда [пример 19, стадия 2] (219 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 140 мг (48%). Способ 3, к.т. 3,36 мин. MS (ESI) масса/заряд 579,4 [М+Н+].
Пример 20: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 20]
[540] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 15, стадия 5] (219 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (1,67 мл) и N-(метилсульфонил)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 19, стадия 2] (219 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 110 мг (37%). Способ 3, к.т. 3,21 мин. MS (ESI) масса/заряд 597,4 [М+H+].
Пример 21: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 21]
[541] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-4-фтор-2Н-пиразол
[542] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 15, стадия 5] (438 мг, 1,0 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (10 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (3,3 мл) и 4-(1-цианоциклопропил)фенилбороновой кислоты (243 мг, 1,3 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (58 мг, 0,05 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 403 мг (81%). Способ 3, к.т. 3,20 мин. MS (ESI) масса/заряд 501,7 [М+Н+].
[543] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[544] Перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-{6-[п-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-пиридил}-4-фтор-2Н-пиразол [пример 21, стадия 1] (50 мг, 0,10 ммоль) в толуоле (10 мл), обрабатывали оксидом дибутилолова(IV) (27 мг, 0,10 ммоль) и триметилсилилазидом (36 мкл, 0,27 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью дихлорметана и метанола 95:5 об./об., соответственно. Выход = 17 мг (31%). Способ 3, к.т. 3,29 мин. MS (ESI) масса/заряд 544,5 [М+Н+].
Пример 22: (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1H-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 22]
[545] Стадия 1: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол
[546] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (210 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (1,7 мл) и 4-(1-цианоциклопропил)фенилбороновой кислоты (112 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 173 мг (72%). Способ 3, к.т. 3,36 мин. MS (ESI) масса/заряд 483,5 [М+Н+].
[547] Стадия 2: (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[548] Перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол [пример 22, стадия 1] (101 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (1 мл), обрабатывали оксидом дибутилолова(IV) (58 мг, 0,23 ммоль) и триметилсилилазидом (75 мкл, 0,57 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, обрабатывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой С-18 с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 39 мг (35%). Способ 3, к.т. 3,07 мин. MS (ESI) масса/заряд 526,1 [М+Н+].
Пример 23: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 23]
[549] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол
[550] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 18, стадия 1] (227 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (1,7 мл) и 4-(1-цианоциклопропил)фенилбороновой кислоты (112 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 189 мг (73%). Способ 3, к.т. 3,48 мин. MS (ESI) масса/заряд 517,3 [М+Н+].
[551] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[552] Перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол [пример 23, стадия 1] (108 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (1 мл), обрабатывали оксидом дибутилолова(IV) (58 мг, 0,23 ммоль) и триметилсилилазидом (75 мкл, 0,57 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, обрабатывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой С-18 с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 36 мг (31%). Способ 3, к.т. 3,18 мин. MS (ESI) масса/заряд 560,1 [М+Н+].
Пример 24: (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 24]
[553] (R)-1-(4'-(4-Хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту [пример 4] (200 мг, 0,40 ммоль) дважды совместно выпаривали с пиридином (10 мл) и растворяли в DMF (4,5 мл). Полученный раствор обрабатывали пиридином (300 мкл, 3,75 ммоль) с последующим добавлением по каплям пентафторфенилтрифторацетата (125 мкл, 0,71 ммоль). После 2 часов при комнатной температуре анализ LCMS указывал на полное превращение соответствующего сложного эфира пентафторфенила. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали в DMF (4 мл) и обрабатывали гидроцианамидом натрия (77 мг, 1,2 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 90:10 об./об. смеси дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 36 мг (32%). Способ 3, к.т. 2,84 мин. MS (ESI) масса/заряд 526,5 [М+Н+].
Пример 25: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 25]
[554] Стадия 1: 1-(4-бромфенил)-N-цианоциклопропан-1-карбоксамид
[555] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (2,41 г, 10,0 ммоль) суспендировали в дихлорметане (34 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (2 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (1,75 мл, 20,0 ммоль) добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревали до появления конденсата в течение 2 часов. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу же. Хлорангидрид кислоты (2,60 г, 10,0 ммоль) растворяли в DMF (30 мл) и отбирали 10 мл аликвоты этого раствора (3,3 ммоль) и обрабатывали гидроцианамидом натрия (640 мг, 10,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный твердый продукт применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Получали продукт в виде твердого вещества. Выход = 650 мг (74%). Способ 3, к.т. 2,68 мин. MS (ESI) масса/заряд 267,3 [М+Н+].
[556] Стадия 2: N-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамид
[557] 1-(4-Бромфенил)-N-цианоциклопропан-1-карбоксамид [пример 25, стадия 1] (650 мг, 2,44 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл), обрабатывали бис(пинаколато)дибором (1,94 г, 7,33 ммоль), KOAc (720 мг, 7,33 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II) в комплексе с дихлорметаном (193 мг, 0,32 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексанов и этилацетата 1:1 об./об. Продуктом являлось белое твердое вещество. Выход = 400 мг (53%). Способ 3, к.т. 2,86 мин. MS (ESI) масса/заряд 313,6 [М+Н+].
[558] Стадия 3: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[559] Перемешанную суспензию 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 18, стадия 1] (127 мг, 0,28 ммоль), 1,4-диоксана (3 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (630 мкл) и N-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 25, стадия 2] (106 мг, 0,34 ммоль) дегазировали в атмосфере азота в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (46 мг, 0,04 ммоль). Полученную в результате смесь погружали в масляную баню с перемешиванием при 95°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь осторожно обрабатывали 1 н. водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной TLC-пластины (1000 мкм) с элюированием смесью дихлорметан/метанол 9:1 об./об. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 18 мг (12%). HPLC (254 нм): Способ 3, к.т. 3,15 мин. MS (ESI) масса/заряд 560,5 [М+Н+].
Пример 26: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 26]
[560] Стадия 1: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота
[561] Перемешанную суспензию 1-(2-хлорфенил)-этилового сложного эфира (R)-[2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты [пример 15, стадия 5] (88 мг, 0,2 ммоль), толуол/этанол 2:1 об./об. (2 мл), 2 М водный раствор Na2CO3 (670 мкл) и 1-[4-(дигидроксиборанил)-3-фторфенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (45 мг, 0,20 ммоль) дегазировали в атмосфере азота в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (12 мг, 0,01 ммоль). Полученную в результате смесь погружали в масляную баню с перемешиванием при 90°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь осторожно обрабатывали 1 н. водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной TLC-пластины (1000 мкм) с элюированием смесью гексаны/этилацетат 1:1 об./об. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 40 мг (37%). HPLC (254 нм): Способ 3, к.т. 3,14 мин. MS (ESI) масса/заряд 538,3 [М+Н+].
[562] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
[563] Перемешиваемую смесь, содержащую (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту [пример 26, стадия 1] (107 мг, 0,2 ммоль), THF (1 мл) и N-гидроксисукцинимид (23 мг, 0,2 ммоль), обрабатывали N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (41 мг, 0,2 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем отделяли твердые вещества и добавляли фильтрат раствора в перемешиваемый раствор гидроцианамида натрия (38 мг, 0,6 ммоль) в воде (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и обрабатывали 0,1 н. водным HCl до рН ~3. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью дихлорметана и метанола 90:10 об./об., соответственно. Выход = 36 мг (32%). Способ 3, к.т. 3,13 мин. MS (ESI) масса/заряд 561,9 [М+Н+].
Пример 27: (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановая кислота [соединение 27]
[564] Смесь, содержащую 2-(п-бромфенил)-2-метилпропионовую кислоту (66 мг, 0,27 ммоль), тетрагидроксидибор (109 мг, 1,22 ммоль), KOAc (26 мг, 1,22 ммоль) в этаноле (3 мл), дегазировали в атмосфере N2, а затем обрабатывали с помощью XPhosPdG3 (6 мг, 0,007 ммоль). Эту смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов с помощью магнитной мешалки, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем эту реакционную смесь обрабатывали последовательно с помощью 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 6, стадия 1] (54 мг, 0,12 ммоль), 2 М водного K2CO3 (270 мкл) и XPhosPdG3 (2 мг, 0,0023). Полученную смесь дегазировали в атмосфере N2 в течение 5 минут, а затем нагревали до 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью этанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества (12 мг, 19%). Способ 3, к.т. 3,23 мин. MS (ESI) масса/заряд 529,5 [М+Н+].
Пример 28. (R)-2-(4'-(4-Циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановая кислота [соединение 28]
[565] Стадия 1: метил-2-метил-2-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионат
[566] 2-(п-Бромфенил)-2-метилпропионовая кислота (1,22 г, 5,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), охлаждали до -20°С с использованием ледяной воды (2 части) и соли (1 часть). К этому раствору по каплям добавляли тионилхлорид (1,45 мл, 20,0 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при -20°С, а затем обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение периода, равного 2 часам. LCMS продемонстрировала образование продукта. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором Na2CO3. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(п-бромфенил)-2-метилпропионата (0,9 г, 3,5 ммоль, 70%). Этот материал растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), обрабатывали бис(пинаколато)дибором (2,69 г, 10,1 ммоль), KOAc (1,03 г, 10,5 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II) в комплексе с дихлорметаном (328 мг, 0,44 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали in vacuo. Часть неочищенного материала очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием гексанами. Продуктом являлось белое твердое вещество. Выход = 153 мг. Способ 3, к.т. 3,37 мин. MS (ESI) масса/заряд 305,8 [М+Н+].
[567] Стадия 2: метил-2-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)-2-метилпропионат
[568] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 5, стадия 1] (58 мг, 0,14 ммоль), 1,4-диоксана (2 мл), 2 М водного раствора Na2CO3 (315 мкл) и метил-2-метил-2-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионата [пример 24, стадия 1] (51 мг, 0,17 ммоль) дегазировали в атмосфере N2 в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph3P]4 (23 мг, 0,02 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и неочищенный остаток очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексанов и этилацетата 70:30 об./об., соответственно. Выход = 20 мг (28%). Способ 3, к.т. 3,17 мин. MS (ESI) масса/заряд 509,3 [М+Н+].
[569] Стадия 3: (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановая кислота
[570] Метил-2-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)-2-метилпропионат [пример 28, стадия 1] (18 мг, 0,03 ммоль) растворяли в THF (1 мл), и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором HCl (5 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 15 мг (колич.). Способ 3, к.т. 2,93 мин. MS (ESI) масса/заряд 495,8 [М+Н+].
[571] Соединения из таблицы 1 и их производные получали в соответствии с процедурами, изложенными для соединений 1-28. Гетероциклические амины или сложные эфиры, необходимые для сборки соответствующих карбаматов, получали на основе способов, описанных в литературных источниках 1-19.
[572] Определенные замещения в пиразолах получали после формирования соответствующего арилпиразола (8, схема 1). При непосредственном фторировании, хлорировании или трифторметилировании получали арилбромид (9), промежуточные соединения, подходящие для дополнительной модификации соединений по настоящему изобретению в соответствии с процедурами, описанными для примеров 1-28.
[573] Схема 1
[574]
[575] В качестве альтернативы ядро пиразола (8) может быть получено в соответствии с подходом, проиллюстрированным на схеме 2.
[576] Схема 2
[577]
[578] Там, где рассматривается критерий для RC в виде цианогруппы, соответствующее ядро цианопиразола (9) получают в соответствии со стадиями, описанными на схеме 3.
[579] Схема 3
[580]
[581] Пример 29. Анализы связывания с рецепторами
[582] Аффинность связывания соединений формул I-III определяли на основании их способности к вытеснению тритированной лизофосфатидной кислоты ([3H]-LPA) из клеток СНО, экспрессирующих LPA1R, согласно протоколу, сходному с описанным в литературном источнике 17. В 96-луночном формате клетки СНО, экспрессирующие LPA1R человека [Cerep], обрабатывали с помощью [3H]-LPA (2 нМ). Добавляли тестируемые соединения с повышением концентрации в каждой лунке и инкубировали при комнатной температуре в течение 90 минут. На данном этапе планшеты промывали и в лунках рассчитывали радиоактивность. Результаты сравнивали с контролем, где клетки обрабатывали с помощью [3H]-LPA в присутствии 10 мкМ немеченой LPA. Специфическое связывание лиганда с рецепторами определяли как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенную в присутствии избытка немеченого лиганда. Результаты выражали в виде процента контрольного специфического связывания ((измеренное специфическое связывание/контрольное специфическое связывание)×100) и в виде процента ингибирования контрольного специфического связывания (100-((измеренное специфическое связывание/контрольное специфическое связывание)×100)), полученных в присутствии тестируемых соединений. Значение IC50 (концентрация, вызывающая полумаксимальное ингибирование контрольного специфического связывания) и коэффициент Хилла (nH) определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа кривой конкурентного вытеснения, построенной по средним значениям параллельных анализов с помощью подбора кривой по уравнению Хилла (Y=D+[(А-D)/(1+(С/С50)nH)], где Y = специфическое связывание, D = минимальное специфическое связывание, А = максимальное специфическое связывание, С = концентрация соединения, С50=IC50 и nH = угловой коэффициент). Этот анализ выполняли с помощью программного обеспечения, разработанного в Cerep (программного обеспечения Hill), и его результаты подтверждали путем сравнения с данными, полученными с помощью коммерческого программного обеспечения SigmaPlot® 4.0 для Windows® (© 1997, разработанного SPSS Inc.). Константу ингибирования (Ki) рассчитывали с помощью уравнения Ченга-Прусоффа (Ki=IC50/(1+(L/KD)), где L = концентрация радиолиганда в анализе и KD = сродство радиолиганда к рецептору). Для определения Kd использовали график Скэтчарда.
[583] Пример 30. Анализ потока ионов кальция
[584] Ингибирование стимулируемого LPA потока Са2+ использовали для оценки активности соединений с помощью технологии FLIPR в формате 96-луночных планшетов. Используемый аналитический буфер представлял собой модифицированный сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS), где HBSS содержал добавки в виде 20 мМ HEPES и 2,5 мМ пробенецида при рН 7,4 (Millipore, GPCR Profiler®). Клетки, экспрессирующие LPA1R (Millipore), высевали в планшеты и получали за 24 часа до анализа тестируемых образцов. Поток ионов Са2+ оценивали на основании флуоресценции флуоресцентного несмываемого красителя для Са2+. Данные об антагонистах получали из планшетов с концентрациями LPA, достаточными для получения 80% эффективности [ЕС80]. Процентное ингибирование рассчитывали по снижению эффективности в зависимости от концентрации соединений формул I-VI. Для определения ответов на дозы данные об ингибировании использовали для расчета IC50 соединений.
[585] Анализ агонистов проводили на приборе FLIPRTETRA, где в аналитический планшет добавляли тестируемое(-ые) соединение(-ия), контрольные инертные вещества и эталонный агонист после установления исходного уровня флуоресценции. Анализ агонистов продолжался в общей сложности 180 секунд и использовался для оценки способности каждого соединения к активации каждого анализируемого GPCR. После завершения анализа агонистов аналитический планшет извлекали из FLIPRTETRA и инкубировали при 25°С в течение семи (7) минут. После окончания периода инкубирования аналитический планшет помещали обратно во FLIPRTETRA и начинали анализ антагонистов.
[586] Анализ антагонистов: Используя значения активности EC80, определенные в ходе анализа агонистов, во все лунки с предварительно инкубированными образцами соединений вводили эталонный агонист в концентрации EC80 после установления исходного уровня флуоресценции. Анализ антагонистов проводили с использованием того же аналитического планшета, который использовался для анализа агонистов. Анализ антагонистов проводили на приборе FLIPRTETRA, где в соответствующие лунки добавляли 9 контрольных инертных веществ и эталонный агонист в концентрации ЕС80. Анализ антагонистов продолжался в общей сложности 180 секунд и использовался для оценки способности каждого соединения к ингибированию каждого анализируемого GPCR.
[587] Обработка данных: все данные с аналитических планшетов подвергали соответствующим поправкам на исходный уровень. После применения поправок на исходный уровень экспортировали максимальные значения флуоресценции и обрабатывали данные для расчета процентной активации (по сравнению с Emax для эталонного агониста и значениями для контрольного инертного вещества), процентного ингибирования (по сравнению с ЕС80 и значениями для контрольного инертного вещества) и дополнительных статистических показателей (т.е. Z'-фактора, процентной вариации значений данных среди повторностей) для оценки качества данных из каждого планшета. Если данные с аналитических планшетов отклонялись, то проводили дополнительные эксперименты. Все кривые зависимости "доза-эффект" строили с помощью GraphPad Prism. Подбор кривых осуществляли путем использования уравнения "сигмоидальной кривой зависимости "доза-эффект" (с переменной крутизной)", где нижний параметр устанавливали на "0". При необходимости верхний параметр устанавливали на "100" для лучшего предсказания значений активности, в случае если по анализируемым концентрациям не была построена сплошная кривая.
[588] Данные об антагонистической активности иллюстративных соединений, полученных согласно способам синтеза, раскрытым в данном документе, представлены в таблице 2.
[589]
[590] Если не указано иное, тестируемые соединения в функциональном анализе потока Са2+, опосредованного LPA1R, характеризовались IC50, составляющей менее чем 50 мкМ. А = менее чем 0,3 мкМ; В = более чем 0,3 мкМ и менее чем 1 мкМ; С = более чем 1 мкМ и менее чем 50 мкМ; D = более чем 50 мкМ.
ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ
[591] Menozzi G, Mosti L, Schenone P, Donnoli D, Schiariti F, Marmo E. (1990). 1-phenyl-1H-pyrazole derivatives with antiinflammatory, analgesic and antipiretic activities. Farmaco 45(2):167-86.
[592] Pinto DJ, Orwat MJ, Wang S, Fevig JM, Quan ML, Amparo E, Cacciola J, Rossi KA, Alexander RS, Smallwood AM, Luettgen JM, Liang L, Aungst BJ, Wright MR, Knabb RM, Wong PC, Wexler RR, Lam PY (2001). Discovery of 1-[3-(aminomethyl)phenyl]-N-3-fluoro-2'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (DPC423), a highly potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa. J Med Chem 44(4):566-78.
[593] Hanzlowsky A, Jelencic B, Recnik S, Svete J, Golobic A, Stanovnik В (2003). Regioselective synthesis of ethyl pyrazolecarboxylates from ethyl 3-[(dimethylamino)methylidene]pyruvate and diethyl 3-[(dimethylamino)methylidene]-2-oxosuccinate. Isolation of ethyl 4,5-dihydro-1-heteroaryl-5-hydroxy-1H-pyrazole-5-carboxylates as stable intermediates in the pyrazole ring formation. Journal of Heterocyclic Chemistry 40, 3, 487-498.
[594] Bell MG, Doti RA, Genin MJ, Lander PA, Ma T, Manninen PR, Ochoada JM, Qu F, Stelzer LS, Stites RE, Warshawsky AM (2007). FXR Agonists, WO 2007/140183, 2007, A1.
[595] Franko N, Annunziato G, Welch M, Dolan SK, Bruno A, Mozzarelli A, Armao S, Jirgensons A, Pieroni M, Costantino G, Campanini В (2018). Discovery of novel fragments inhibiting O-acetylserine sulphhydrylase by combining scaffold hopping and ligand-based drug design. J Enzyme Inhib Med Chem 33(1):1444-1452.
[596] Lahm GP, Selby TP (2004). Substituted heterocyclic phthalic acid diamide arthropodicides. US 2004/63738 A1.
[597] Guerrini G, Ciciani G, Cambi G, Bruni F, Selleri S, Besnard F, Montali M, Martini C, Ghelardini C, Galeotti N, Costanzo A (2007). Novel 3-iodo-8-ethoxypyrazolo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine 5-oxide as promising lead for design of alpha5-inverse agonist useful tools for therapy of mnemonic damage. Bioorg Med Chem 15(7):2573-86.
[598] Guerrini G, Ciciani G, Bruni F, Selleri S, Guarino C, Melani F, Montali M, Daniele S, Martini C, Ghelardini C, Norcini M, Ciattini S, Costanzo A (2010). New fluoro derivatives of the pyrazolo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine 5-oxide system: evaluation of fluorine binding properties in the benzodiazepine site on γ-aminobutyrric acid type A (GABA(A)) receptor. Design, synthesis, biological, and molecular modeling investigation. J Med Chem 53(21):7532-48.
[599] Banks RE, Mohialdin-Khaffaf SN, Lal GS, Sharif I, Syvret RG (1992). 1-Alkyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane salts: a novel family of electrophilic fluorinating agents. J. Chem. Soc., Chem. Commun 8, 595-596.
[600] Morimoto H, Tsubogo T, Litvinas ND, Hartwig JF (2011). A broadly applicable copper reagent for trifluoromethylations and perfluoroalkylations of aryl iodides and bromides. Angew Chem Int Ed Engl 50(16):3793-8.
[601] Menozzi G, Mosti L, Schenone P (1987). Reaction of 2-dimethylaminomethylene-1,3-diones with dinucleophiles. VI. Synthesis of ethyl or methyl 1,5-disubstituted 1H-pyrazole-4-carboxylates. Journal of Heterocyclic Chemistry, 24, 6, 1669-1675.
[602] Luconi L, Rossin A, Motta A, Tuci G, Giambastiani G (2013). Group IV organometallic compounds based on dianionic "pincer" ligands: synthesis, characterization, and catalytic activity in intramolecular hydroamination reactions. Chemistry 19(15):4906-21.
[603] Stoermer M (1907). Justus Liebigs Annalen der Chemie, том 352, стр. 333.
[604] Claisen R (1894). Justus Liebigs Annalen der Chemie, том 278, стр. 295.
[605] Peretto I, Radaelli S, Parini C, Zandi M, Raveglia LF, Dondio G, Fontanella L, Misiano P, Bigogno C, Rizzi A, Riccardi B, Biscaioli M, Marchetti S, Puccini P, Catinella S, Rondelli I, Cenacchi V, Bolzoni PT, Caruso P, Villetti G, Facchinetti F, Del Giudice E, Moretto N, Imbimbo BP (2005). Synthesis and biological activity of flurbiprofen analogues as selective inhibitors of beta-amyloid(1)(-)(42) secretion. J Med Chem 48(18):5705-20.
[606] Huang A, Moretto A, Janz K, Lowe M, Bedard PW, Tam S, Di L, Clerin V, Sushkova N, Tchernychev B, Tsao DH, Keith JC, Shaw GD, Schaub RG, Wang Q, Kaila N (2010). Discovery of 2-[1-(4-chlorophenyl)cyclopropyl]-3-hydroxy-8-(trifluoromethyl)quinoline-4-carboxylic acid (PSI-421), a P-selectin inhibitor with improved pharmacokinetic properties and oral efficacy in models of vascular injury. J Med Chem 53(16):6003-17.
[607] Molloy JJ, Law RP, Fyfe JW, Seath CP, Hirst DJ, Watson AJ. A modular synthesis of functionalised phenols enabled by controlled boron speciation. Org Biomol Chem 13(10):3093-102.
[608] Qian Y, Hamilton M, Sidduri A, Gabriel S, Ren Y, Peng R, Kondru R, Narayanan A, Truitt T, Hamid R, Chen Y, Zhang L, Fretland AJ, Sanchez RA, Chang KC, Lucas M, Schoenfeld RC, Laine D, Fuentes ME, Stevenson CS, Budd DC (2012). Discovery of highly selective and orally active lysophosphatidic acid receptor-1 antagonists with potent activity on human lung fibroblasts. J Med Chem 55(17):7920-39.
[609] An S, Dickens MA, Bleu T, Hallmark OG, Goetzl EJ (1997). Molecular cloning of the human Edg2 protein and its identification as a functional cellular receptor for lysophosphatidic acid. Biochem Biophys Res Commun 231(3):619-22.
Claims (56)
1. Соединение, характеризующееся структурой Формулы I
или его соль,
где RA представляет собой тетразолил, -C(=O)NH2, -C(=O)NHRB, -CONHCN, -C(=O)NHSO2RB или -C(=O)NHCH2CH2SO3H;
RB представляет собой С1-С4алкил;
L1 представляет собой
в кольце RH представляет собой -Н, галоген или С1-С4алкил;
в кольце А1 представляет собой СН или N и RH отсутствует;
кольцо А характеризуется структурой:
;
где RC представляет собой -Cl;
RD представляет собой -N(RF)-C(=O)XCH(RG)-CY (Формула II), где X представляет собой О и CY представляет собой незамещенный фенил, где RH отсутствует, или замещенный фенил, где RH представляет собой -F или -Cl в Формуле II
RF представляет собой -Н, или С1-С4алкил, или С3-С6циклоалкил; и
RG представляет собой -СН3 в R-конфигурации.
2. Соединение по п. 1, где
RA представляет собой -C(=O)NH2;
L1 представляет собой и
в кольце А1 представляет собой СН и RH отсутствует.
3. Соединение по п. 1, где
RA представляет собой -C(=O)NHSO2RB, где RB представляет собой -СН3; и
L1 представляет собой и
в кольце А1 представляет собой СН и RH отсутствует.
4. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
5. Соединение по п. 1, где
RA представляет собой тетразолил
L1 представляет собой и
в кольце А1 представляет собой СН и RH отсутствует.
6. Соединение по п. 5, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
7. Соединение по п. 1, где RA представляет собой -CONHCN;
L1 представляет собой и
в кольце А1 представляет собой СН и RH отсутствует.
8. Соединение по п. 7, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
9. Соединение по п. 4, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая
соединение или фармацевтически приемлемую соль такого соединения по любому из пп. 1-9 в эффективном количестве для лечения зависимого от лизофосфатидной кислоты заболевания или состояния и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
11. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9 для получения лекарственного средства для лечения зависимого от лизофосфатидной кислоты заболевания или состояния.
12. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние представляет собой диабетическую нефропатию.
13. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния выбраны из фиброза органов.
14. Применение по п. 13, где орган представляет собой печень, почку, легкое или сердце.
15. Применение по п. 13, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния, при которых наблюдается фиброз органа, выбраны из заболеваний печени, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний, ассоциированных с почками и мочевыводящими путями, заболеваний мочевого пузыря, грыжи межпозвоночного диска, стеноза спинномозгового канала, симптомов, обусловленных сахарным диабетом, заболеваний и состояний поджелудочной железы, заболеваний и состояний, ассоциированных с нарушением ангиогенеза, склеродермии, заболеваний и состояний головного мозга, заболеваний и состояний нервной системы и заболеваний и состояний глаз.
16. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния печени выбраны из острого гепатита, хронического гепатита, фиброза печени, цирроза печени, портальной гипертензии, регенеративной недостаточности, неалкогольного стеатогепатита (NASH), гипофункции печени и нарушения печеночного кровотока.
17. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты клеточно-пролиферативные заболевания выбраны из форм рака.
18. Применение по п. 17, где формы рака выбраны из солидных опухолей, метастазирования солидной опухоли, сосудистой фибромы, миеломы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), инвазивного метастазирования раковой клетки и опухолей спинного мозга.
19. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты воспалительные заболевания и состояния выбраны из псориаза, нефропатии, пневмонии и заболеваний желудочно-кишечного тракта.
20. Применение по п. 19, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния желудочно-кишечного тракта выбраны из синдрома раздраженного кишечника (1BS), воспалительного заболевания кишечника (IBD) и нарушения секреции поджелудочной железы.
21. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания выбраны из заболеваний или состояний, ассоциированных с почками и мочевыводящими путями.
22. Применение по п. 21, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания или состояния, ассоциированные с почками и мочевыводящими путями, выбраны из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, симптомов, ассоциированных с нейропатическими заболеваниями мочевого пузыря, и заболеваний и состояний нижних мочевыводящих путей.
23. Применение по п. 22, где заболевания или состояния нижних мочевыводящих путей выбраны из обструкций нижних мочевыводящих путей и воспалительных заболеваний и состояний нижних мочевыводящих путей.
24. Применение по п. 23, где воспалительное заболевание или состояние нижних мочевыводящих путей представляет собой дизурию или учащенное мочеиспускание.
25. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние, ассоциированное с нарушением ангиогенеза, представляет собой артериальную обструкцию.
26. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние головного мозга представляет собой ишемический инсульт или внутримозговое кровоизлияние.
27. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние нервной системы представляет собой нейропатическую боль, периферическую нейропатию или зуд.
28. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние глаз представляет собой возрастную макулодистрофию (AMD), диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид или рубцевание после фильтрационного хирургического лечения глаукомы.
29. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-xлop-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(5-(((l-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил] -4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1H-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-2-{4'-[1-(цианоамино)карбонилциклопропил]-4-бифенилил}-2Н-пиразола, 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-{4'-[1-(цианоамино)карбонилциклопропил]-4-бифенилил}-2Н-пиразола, 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-{4'-[1-(цианоамино)карбонилциклопропил]-2'-фтор-4-бифенилил}-4-фтор-2Н-пиразола, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты и их солей.
30. Соединение по п. 29, где соединение представляет собой (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту или ее соль.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16/010,755 | 2018-06-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020143608A RU2020143608A (ru) | 2022-07-18 |
RU2818246C2 true RU2818246C2 (ru) | 2024-04-26 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011041461A2 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
WO2012138648A1 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating lpa receptors |
WO2013025733A1 (en) * | 2011-08-15 | 2013-02-21 | Intermune, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
EA201390821A1 (ru) * | 2010-12-07 | 2013-10-30 | Амира Фармасьютикалс, Инк. | Антагонисты рецепторов лизофосфатидной кислоты и их применение |
WO2014145873A3 (en) * | 2013-03-15 | 2014-12-18 | Epigen Biosciences, Inc. | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease |
RU2649398C2 (ru) * | 2012-12-28 | 2018-04-03 | Убе Индастриз, Лтд. | Галогензамещенное гетероциклическое соединение |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011041461A2 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
EA201390821A1 (ru) * | 2010-12-07 | 2013-10-30 | Амира Фармасьютикалс, Инк. | Антагонисты рецепторов лизофосфатидной кислоты и их применение |
WO2012138648A1 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | Irm Llc | Compositions and methods for modulating lpa receptors |
WO2013025733A1 (en) * | 2011-08-15 | 2013-02-21 | Intermune, Inc. | Lysophosphatidic acid receptor antagonists |
RU2649398C2 (ru) * | 2012-12-28 | 2018-04-03 | Убе Индастриз, Лтд. | Галогензамещенное гетероциклическое соединение |
WO2014145873A3 (en) * | 2013-03-15 | 2014-12-18 | Epigen Biosciences, Inc. | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Qian Yimin et al., Discovery of highly selective and orally active lysophosphatidic acid receptor-1 antagonists with potent activity on human lung fibroblasts. Journal of medicinal chemistry, 2012, vol.55, no.17, p.7920-7939. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112424174B (zh) | 可用于治疗疾病的杂环化合物 | |
EP2606031B1 (en) | Autotaxin inhibitors and uses thereof | |
EP2089367B1 (en) | Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists | |
EA021543B1 (ru) | Сульфонилпиразольные и сульфонилпиразолиновые производные карбоксамидина как антагонисты 5-ht | |
JP7467361B2 (ja) | 疾患の治療に有用な複素環化合物 | |
RU2818246C2 (ru) | Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболевания | |
JP2024084796A (ja) | 疾患の治療に有用な複素環化合物 | |
CN118290357A (en) | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease | |
EA038294B1 (ru) | Гетероциклические соединения, применимые в лечении заболеваний | |
NZ712889B2 (en) | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease | |
NZ751063B2 (en) | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease | |
NZ751063A (en) | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease |