CN1102580C - 芳基乙烯基磺酰胺衍生物及其医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药，特别是对内皮缩血管肽受体有高度亲和力的如下通式(I)所示的新型芳基乙烯基磺酰胺衍生物、其药学上允许的盐有以其为以及效成分的医药组合物，特别是内皮缩血管肽受体拮抗剂。式中的符号表示如下意义：Ar：可被取代的苯基或可被取代的5-6元杂芳基；X：氧原子、硫原子或式-NH-所示基团；Y：氧原子或硫原子；R1：氢原子、可被卤原子取代的低级烷基、环烷基、可被取代的芳基或可被取代的5-6元杂芳基；R2：可被选自羟基、低级烷氧基、环烷基、卤原子、羧基及低级烷氧基羰基的1-3个基团分别取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基；可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、卤原子、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷磺酰基、羧基、低级烷氧基羰基及氨基甲酰基的1-4个基团所取代的苯基；R4和R5：相同或不同的，氢原子或低级烷基。

Description

芳基乙烯基磺酰胺衍生物及其医药组合物
技术领域
本发明涉及医药，特别是对内皮缩血管肽受体有高度亲和力的新型芳基乙烯基磺酰胺衍生物、其药学上允许的盐以及以其为有效成分的医药组合物，特别是内皮缩血管肽受体拮抗剂。
背景技术
内皮缩血管肽是由21个氨基酸组成的内源性生理活性肽，已知该内皮缩血管肽中存在氨基酸序列有若干差异的ET-1、ET-2和ET-3三种异肽。
内皮缩血管肽通过与靶细胞上的内皮缩血管肽受体结合而发挥生理作用。内皮缩血管肽受体迄今已确定至少存在两种亚型，这些亚型分别命名为ETA和ETB受体。这些受体与内皮缩血管肽的亲和性不同。比起ET-3来，ETA受体对ET-1、ET-2具有高度亲和性，ETB受体则对3种内皮缩血管肽具有同等程度的亲和性。
内皮缩血管肽和内皮缩血管肽受体在各种脏器的各种细胞中产生或被发现，已知由它们引起的各种生理作用。例如，对于血管来说，在血管内皮细胞中产生、分泌的ET-1与其附近存在的血管平滑肌上的ETA受体结合，使血管发生强而持久的收缩。另一方面，血管内皮细胞自身也发现有ETB受体，  ET-1一旦与其结合，便产生和释出一氧化氮(NO)。一氧化氮具有使血管平滑肌松弛的作用。实际上，对大鼠实验性静脉注射ET-1后，观察到一过性的降压后出现持续的升压。
从上述血管方面的生理作用表明，内皮缩血管肽，特别是ET-1，作为血管收缩性生理活性肽其作用非常强而持久，因此自从发现内皮缩血管肽以来，关于其与疾病特别是心血管疾病的关系颇有议论。
目前，有人指出，内皮缩血管肽，其中即使是ET-1的过剩分泌(具体地为局部或组织、血液循环中的ET-1浓度的上升)，也可能与不限于心血管疾病的其它多种疾病有关。例如报告了与特发性高血压、肺性高血压、红细胞生成素诱发性高血压、环孢子菌素A诱发性高血压、支气管哮喘、急性肾功能不全、肾小球肾炎、环孢子菌素诱发性肾功能不全、急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、慢性心功能不全、以蛛网膜下腔出血为主的脑血管挛缩、脑缺血性障碍、尿失禁、良性前列腺肥大、动脉硬化、雷诺氏综合征、糖尿病性末梢循环障碍、糖尿病性肾病、子痫前兆、早产、消化性溃疡、肝功能不全、风湿病、PTCA后再狭窄、慢性呼吸功能不全、慢性闭塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水肿、郁血性肝功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、肺纤维化、青光眼、变形性关节炎、慢性风湿性关节炎、肝硬化、炎症性肠道疾病(IBD)、癌症等疾病的关系(G.M.RUBANYI，M.A.POLOKOFF，Pharmacological Review，Vol.46，No.3，325(1994)；最新医学49卷，3号，335(1994)；Kidney International.37，1487-1491，1990；Lancet，339，381-385(1992)；Cell Mol.Neurobiol.，13，15-23(1993)；J.Clin.Endocrinol.Metab.，76，378-383，1993；J.Clin.Pathol.，48(6)，519-524，1995；Chest.104(2).476-480，1993：Am.J.Med.，99(3)，255-260，1995；Hepatology，16，95-99，1992等)。
因而，阻断ET-1与内皮缩血管肽受体结合的药物即内皮缩血管肽受体阻断剂通过与内皮缩血管肽受体结合而可成为对上述疾病有效的预防和治疗药物。
作为这样的内皮缩血管肽受体阻断剂，特开平5-155864号公报、特开平5-222003号公报、特开平6-211810号公报和特开平7-15972号公报公开了一系列苯磺酰胺衍生物，特别是报告了以下式表示的特开平5-222003号公报的实施例67所记载的化合物
Figure C9619903600071
(通用名BOSENTAN)在病理模型动物上的有效性和口服吸收性报道于J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，228-235，1994；Hypertension，224，183-188，1994；Clin.Pharmacol.Ther.，60，124-137，1996)。
发明的揭示
本发明目的在于提供具有较佳内皮缩血管肽受体拮抗作用的新型化合物。
本发明的发明者们在对内皮缩血管肽受体具有高度亲和性的化合物进行筛选的结果中发现在嘧啶环上的磺酰氨基被芳基乙烯基取代这一点上与以往的化合物结构不同的新型芳基乙烯基磺酰胺衍生物对内皮缩血管肽受体(特别是ETA受体)具有高亲和性，拮抗作用强，从而完成了本发明。
即，本发明涉及如下通式(I)所示芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐。式中的符号表示如下意义：
Ar：可被取代的芳基或可被取代的5-6元杂芳基；
X：氧原子、硫原子或式-NH-所示基团；
Y：氧原子或硫原子；
R1：氢原子、可被卤原子取代的低级烷基、环烷基、可被取代的芳基或可被取代的5-6元杂芳基；
R2：可被选自羟基、低级烷氧基、环烷基、卤原子、羧基及低级烷氧基羰基的1-3个基团分别取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R3：可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、卤原子、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷磺酰基、羧基、低级烷氧基羰基及氨基甲酰基的1-4个基团所取代的苯基；
R4和R5：相同或不同的氢原子或低级烷基。
以下同样。)
本发明中较好的化合物为这样的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，即上述通式(I)中，Ar为可被选自低级烷基(该低级烷基可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代)、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基和C1-3亚烷基二氧基的1-5个取代基取代的芳基，或可被选自低级烷基(该低级烷基可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代)、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基及一或二烷基氨基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基；R1为氢原子，可被卤原子取代的低级烷基，环烷基，可被选自低级烷基(该低级烷基可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代)、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基及C1-3亚烷基二氧基的1-5个取代基取代的芳基，或可被选自低级烷基(该低级烷基可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代)、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基。
更好的化合物为这样的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，即上述通式(I)中，
(1)Ar为可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基及氰基的1-5个取代基取代的芳基，或可被选自低级烷基和低级烷氧基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基，
X为氧原子或式-NH-所示基团，
Y为氧原子，
R1为可被卤原子取代的低级烷基，环烷基，可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基及C1-3亚烷基二氧基的1-5个取代基取代的芳基，或可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基及氰基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基，
R3为可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基及低级烷氧基羰基的1-4个取代基取代的苯基；
(2)Ar为可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基和卤原子的1-5个取代基取代的苯基，萘基或5-6元杂芳基，
R1为可被卤原子取代的低级烷基，环烷基，可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、硝基及C1-3亚烷基二氧基的1-5个取代基取代的苯基，或可被选自可有卤原子取代的低级烷基和低级烷氧基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基，
R2为可被选自羟基、低级烷氧基、环烷基和卤原子的1-3个基团取代的低级烷基或低级链烯基，
R3为可被选自低级烷基、低级烷氧基及低级烷氧基羰基的1-4个取代基取代的苯基；
(3)Ar为可被低级烷基取代的苯基或噻吩基，
X为氧原子，
R1为可被低级烷氧基取代的苯基或可被低级烷基取代的5-6元杂芳基，
R2为可被选自羟基和卤原子的1-3个基团取代的低级烷基或低级链烯基，
R3为可被低级烷氧基取代的苯基；
(4)Ar为苯基或噻吩基，
R1为嘧啶基，
R2为可被卤原子取代的低级烷基，
R3为可被低级烷氧基取代的苯基，
R4为氢原子或低级烷基，同时
R5为氢原子，或
(5)芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐为选自如下化合物及其盐的化合物
N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-丙炔氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺。
本发明进一步涉及含有芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐及制药学上允许的载体的医药组合物，尤其是内皮缩血管肽受体拮抗剂。特别涉及特发性高血压、肺性高血压、红细胞生成素诱发性高血压、环孢子菌素A诱发性高血压、支气管哮喘、急性肾功能不全、肾小球肾炎、环孢子菌素诱发性肾功能不全、急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、慢性心功能不全、以蛛网膜下腔出血为主的脑血管挛缩、脑缺血性障碍、尿失禁、良性前列腺肥大、动脉硬化、雷诺氏综合征、糖尿病性末梢循环障碍、糖尿病性肾病、子痫前兆、早产、消化性溃疡、肝功能不全、风湿病、PTCA后再狭窄、慢性呼吸功能不全、慢性闭塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水肿、郁血性肝功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、肺纤维化、青光眼、变形性关节炎、慢性风湿性关节炎、肝硬化、炎症性肠道疾病(IBD)、癌症等与内皮缩血管肽受体有关的疾病的预防和治疗剂。
下面对本发明化合物(I)作详细说明。
在本发明说明书通式基团的定义中，“低级”无特别明确的限定，表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。
“低级烷基”可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。尤其以碳原子数为1-4个的烷基为佳，以甲基、乙基、丙基、异丙基为特佳。
“低级链烯基”为碳原子数2-6个的直链或支链链烯基，具体地可列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等，尤以碳原子数为3-4个的链烯基为佳。
“低级炔基”为碳原子数2-6个的直链或支链炔基，可列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，尤以碳原子数为3-4个的炔基为佳。
“可被取代的芳基”中的“芳基”表示芳烃环，较佳的为碳原子数为6-14个的芳基，具体地可列举苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基等，较佳的为苯基、萘基。
这些基团也可被任意的一个以上取代基(较佳为1-5个取代基)取代。这些取代基可以是作为芳基的取代基的常用的任何取代基，较佳的为低级烷基(该低级烷基可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代)、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基、C1-3亚烷基二氧基等。
“可被取代的5-6元杂芳基”的“5-6元杂芳基”可为含有1-4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-6元单环杂芳基，具体地可列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。
本发明中，Ar基中作为“可被取代的5-6元杂芳基”较好的为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基等，特别好的为呋喃基和噻吩基。R1基中较好的基团为呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基，特别好的为嘧啶基。
这些基团也可被任意的一个以上取代基(较好为1-4个取代基)取代。作为这些取代基可以是通常用作杂芳基的取代基的任何取代基，较佳的为低级烷基(该低级烷基可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代)、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基等。
“环烷基”可为具有3-8个碳原子数的环烷基，具体为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等，较佳的为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“低级烷氧基”可列举如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，尤以碳原子数为1-4个的为佳，特佳的为甲氧基、乙氧基。
“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，较佳的为氟原子和氯原子。
“可被卤原子取代的低级烷基”中，作为被卤原子取代的低级烷基，是低级烷基的任意氢原子被上述卤原子取代一个以上的基团，较佳的为被1-4个卤原子取代的低级烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、碘甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、  2-碘甲基、2，2-二氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二溴甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、1-氟乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、1，2-二氯乙基、1，2-二氟乙基、1，1-二溴乙基、1，2，2-三氯乙基、1，2，2-三氟乙基、1-溴-2-氯乙基、3-氯丙基、3-氟丙基、3，3-二氯丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、4-氯丁基、5-氟戊基等。尤以被氯原子或氟原子一至三取代的碳原子数为1-3的低级烷基为佳，特别是三氟甲基。
“低级烷氧基羰基”可为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等碳原子数为1-6个的直链或支链醇与羧基形成酯的基团。尤以碳原子数为1-4个的为佳，特佳的为甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“低级烷硫基”为巯基的氢原子被上述“低级烷基”取代所得的基团，具体地可列举甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基等，尤以碳原子数为1-4个的烷硫基为佳，特佳的为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等碳原子数为1-3个的烷硫基。
“低级烷基亚磺酰基”可列举甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基等，尤以碳原子数为1-4个的烷基亚磺酰基为佳，特佳的为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等碳原子数为1-3个的烷基亚磺酰基。
“低级链烷磺酰基”可列举如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、己磺酰基、异己磺酰基等，尤以碳原子数为1-4个的烷基磺酰基为佳，特佳的为甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基等碳原子数为1-3个的链烷磺酰基。
“一或二低级烷基氨基”为用上述烷基取代掉1-2个氢原子后的氨基，在二低级烷基氨基的情况下，两个烷基可相同或不同。一低级烷基氨基可为如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基等，二低级烷基氨基可为如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丁基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基等。
“C1-3亚烷基二氧基”具体地为亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基。
本发明化合物因双键而存在顺-反(或(E)体、(Z)体)几何异构体。本发明中包含它们的分离物((E)体或(Z)体)或混合物。本发明化合物中，R4基和R5基具有反式排列的化合物特别好。
除上述以外，根据取代基的种类，有时存在几何异构体和互变异构体，本发明中包含这些异构体的分离物或混合物。
本发明化合物有具有不对称碳原子的情况，因此可存在(R)体、(S)体旋光异构体。这些旋光异构体的混合物及分离物全都包含在本发明中。
本发明化合物(I)也有酸加成盐或根据取代基种类与碱形成的盐。这样的盐为制药学上允许的盐，具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐及铵盐。
本发明还进一步包括本发明化合物(I)及其盐的各种水合物和溶剂合物及多晶型物质。
制备方法
本发明化合物及其制药学上允许的盐可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征而采用各种公知的合成法进行制备。其中，有时根据官能团种类，在原料或中间体阶段将该官能团用可使该官能团转化的基团进行取代而获得技术上的效果。然后，根据需要除去保护基，可得到所需要的化合物。作为这样的官能团，可列举如羟基和羧基等。作为这样的保护基，可列举如Greene和Wuts所著的“Protective Groups in Organic Synthesis”第二版记载的保护基，根据反应条件适当采用即可。
以下说明本发明化合物的代表性的制备方法。
制法1
(式中，Z表示卤原子、有机磺酸残基等可离去基团，M表示氢原子或碱金属原子。以下同样。)
磺酸残基可为甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷磺酰氧基，苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基(特别是对甲苯磺酰氧基)等芳族磺酰氧基等。
碱金属原子可为钠、钾等。
使通式(II)所示具有适当的可离去基团的化合物与通式(III)所示醇、硫醇、胺或碱金属取代化合物反应，醚化、N-烷基化，可得到本发明化合物(I)。
在苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等惰性溶剂中，或在无溶剂的情况下，根据需要，在钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等无机碱或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等有机碱的存在下，将化合物(II)与反应对应量的化合物(III)进行反应，宜在冷却下或室温至加热下进行。
制法2
Figure C9619903600151
使通式(IV)所示羟基或巯基或其碱金属取代物与具有适当的可离去基团的化合物(V)进行反应，可得到本发明化合物(I)。
反应与制法1同样地进行。
制法3
Figure C9619903600152
使通式(VI)所示甲磺酸衍生物与苯甲醛衍生物(VII)反应，得到通式(VIII)所示醇化合物(步骤1)，将所得的醇化合物(VIII)进行脱水反应，得到本发明化合物(I)。
步骤1将甲磺酸衍生物(VI)与反应对应量的苯甲醛衍生物(VII)在乙醚、THF、DMF、苯等惰性溶剂中，在氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、正丁基锂、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等碱的存在下，在-60℃乃至加温下进行为宜。
步骤2将醇化合物(VIII)在苯、二氯甲烷等惰性溶剂中在室温至加热下反应为宜。
根据需要，也可添加对甲苯磺酸吡啶鎓、硫酸、甲磺酰氯-三乙胺等脱水剂。
以下详述代表性的原料化合物的制备方法。
A制法
使二卤代嘧啶(IX)与芳基乙烯基磺酰胺(X)或其盐反应，可得到制法1中的原料化合物(II)。二卤代嘧啶(IX)按特开平5-222003号公报记载的方法或以该法为准的方法进行制备。芳基乙烯基磺酰胺的盐(X)是将游离的磺酰胺与适当的无机碱反应而制得的。
制法B
使通式(II)所示的卤代化合物与氢硫化钠等硫化剂、氢氧化钠等氢氧化物或氨等氨基化剂反应，可得到制法2的原料化合物(IV)。
上式中，X为硫原子的化合物可通过硫化反应而得到。
卤代化合物(II)与反应对应量的硫化氢、氢硫化钠等硫化剂以在甲苯、苯、氯仿、THF、DNF等惰性溶剂中，在室温至加热下反应为宜。
制法C
Figure C9619903600171
使化合物(IX)与甲磺酰胺衍生物(XI)反应(步骤1)，所得的化合物(XII)与化合物(III)反应(步骤2)，可得到制法3中的原料化合物(VI)。
步骤1以与制法A同样的条件实施为宜。
步骤2以与制法1同样的条件实施为宜。
用上述各制法所得的反应生成物以游离化合物、其盐或其水合物等溶剂合物的形式加以分离、精制。盐可按通常的制盐反应进行制备。
可采用提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作方法进行分离、精制。
各种异构体可利用异构体之间理化性质的差异按常规方法加以分离。例如，旋光异构体可用一般的旋光分拆法(如分步结晶或色谱法等)进行分离。旋光异构体也可从适当的旋光性原料化合物进行合成。
产业上利用的可能性
本发明化合物对内皮缩血管肽受体具有亲和性，特别是对内皮缩血管肽受体的亚型ETA受体具有高度亲和性。因此本发明化合物具有竞争性抑制内皮缩血管肽与受体结合的作用，可用于作为心血管疾病初期与内皮缩血管肽有关的各种疾患的治疗。这样的疾患可列举特发性高血压、肺性高血压、红细胞生成素诱发性高血压、环孢子菌素A诱发性高血压、支气管哮喘、急性肾功能不全、肾小球肾炎、环孢子菌素诱发性肾功能不全、急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、慢性心功能不全、以蛛网膜下腔出血为主的脑血管挛缩、脑缺血性障碍、尿失禁、良性前列腺肥大、动脉硬化、雷诺氏综合征、糖尿病性末梢循环障碍、糖尿病性肾病、子痫前兆、早产、消化性溃疡、肝功能不全、风湿病、PTCA后再狭窄、慢性呼吸功能不全、慢性闭塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水肿、郁血性肝功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、肺纤维化、青光眼、变形性关节炎、慢性风湿性关节炎、肝硬化、炎症性肠道疾病(IBD)、癌症等。
本发明化合物口服吸收性良好，而且持续性也良好。
本发明化合物的作用从以下药理试验加以确认。
(1)对内皮缩血管肽(ET-1)与ETA受体结合的抑制试验
试验方法：
用RT-PCR法从人肺mRNA得到ETA受体的cDNA，引入表达用载体pEF-BOS，制成质粒。将制成的质粒与DEAE-葡聚糖一起加入COS-1细胞(来自非洲ミド リザル肾细胞的细胞株)培养液中，在COS-1细胞中转染人ETA的cDNA。再在通常的DMEM(含有10％FBS)中培养3天后，回收COS-1细胞，悬浮于低渗缓冲液(Tris-HCl 10mM；EDTA 5mM；pH7.4)，用Politron粉碎细胞。将粉碎了细胞的悬浮液进行超速离心分离(100,000G，30分钟，4℃)，沉淀(细胞膜部分)再悬浮于Tris缓冲液(Tris-HCl 50mM；MgCl2 10mM；pH7.4)后，将悬浮液冷冻保存于-80℃(蛋白质量约为1mg/ml)。
进行受体结合试验时，将冷冻的细胞膜标本融化，再悬浮于试验缓冲液(Tris-HCl 50mM；MgCl2 10mM；牛血清白蛋白0.01％；pH7.4)。将含膜蛋白量为1.25μg的膜悬浮液200μl与含有各种浓度试验化合物的试验缓冲液25μl及〔125I〕ET-1(比活性2,200Ci/mM，终浓度25μM)25μl于25℃共同培养3小时，然后用Brandel细胞收集器经玻璃纤维滤膜过滤。用γ计数器(计数效率81％)进行玻璃纤维滤膜上放射活性的测定。用含0.1μM的ET-1的试验缓冲液求出非特异性结合。计算出试验化合物抑制〔125I〕ET-1结合的活性，即抑制特异性结合50％所需要的浓度(IC50)。
结果：
本发明化合物强力抑制ET-1对人ETA受体的结合。其结果见下表。
                         表1
  试验化合物   IC50(nM)   试验化合物   IC50(nM)
    实施例1     1.6     实施例33     7.7
    实施例2     3.1     实施例34     9.7
    实施例6     4.8     实施例37     1.6
    实施例8     2.9     实施例38     3.3
    实施例13     5.5     实施例39     2.8
    实施例22     9.5     实施例42     1.5
    实施例27     5.9     实施例45     4.4
    实施例32     5.1     实施例47     3.0
(2)ET-1诱发大鼠主动脉环标本收缩的抑制试验
试验方法：
从体重300-350g的雄性Wister大鼠的胸主动脉制成长度为2mm的环标本。环的内腔用脱脂棉轻轻擦去内皮。将各标本悬挂于装有Krebs-Henseleit溶液10ml的麦氏浴槽，通入含95％CO2、5％O2的气体，加上1g负荷。等长记录环标本产生的张力。与试验化合物一起培养10分钟后，将ET-1累加到麦氏浴槽中。从各种浓度的试验化合物使ET-1浓度作用曲线右移的幅度(用量比)计算出试验化合物对ET-1受体的拮抗作用，表示为使ET-1的浓度作用曲线右移2倍所需要的试验化合物的浓度(pA2)。
结果：
本发明化合物对ET-1诱发的大鼠主动脉环标本收缩有强的抑制作用。
(3)对毁脊髓大鼠big ET-1升压作用的抑制试验
试验方法：
将体重250-350g的雄性Wister大鼠用戊巴比妥钠(60mg/kg，腹腔注射)麻醉，气管内插入人工呼吸用的插管。在脊髓内插入钢棒破坏脊髓后，将大鼠连接人工呼吸机。将测定全身动脉压用的导管插入颈动脉，注射big ET-1用的导管插入股动脉。以0.1-10mg/kg的剂量经口投与试验化合物后30分钟破坏脊髓，以0.1-3.2nmol/kg的剂量累积静脉注射big ET-1。以使big ET-1升压作用的剂量效应曲线右移2倍的剂量(DR2值)评价升压化合物的活性。
结果：
经口投与本发明化合物对毁脊髓大鼠的big ET-1升压作用显示优异的抑制作用。其结果见下表。
             表2
    试验化合物     DR2(mg/kg)
    实施例2     0.61
    实施例38     0.65
    实施例42     1.85
    比较化合物*     32
比较化合物*：特开平5-222003号实施例67
             (俗名：BOSENTAN)
Figure C9619903600201
(4)对清醒大鼠big ET-1升压作用的抑制试验
将体重250-350g的雄性Wister大鼠用戊巴比妥钠(60mg/kg，腹腔注射)麻醉，将测定全身动脉压用的导管插入颈动脉，注射big ET-1用的导管插入颈静脉。手术2-3日后进行实验。对清醒大鼠每小时静脉注射0.5nmol/kg big ET-1。注射3次big ET-1后30分钟，经口投与试验化合物0.3-3mg/kg。以抑制big ET-1升压作用评价试验化合物的活性。
结果：
试验结果显示本发明化合物对清醒大鼠的big ET-1升压具有优异的抑制作用。
含本发明化合物(I)或其盐和制药学上允许的载体的医药组合物可采用一种或两种以上通式(I)所示化合物或其盐与常规制剂用的药用载体、赋形剂及其它添加剂，按常规使用的方法进行制备。给药方法可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂等经口给药，或静脉注射、肌肉注射、栓剂、经皮等非经口给药均可。
本发明经口给药的固体组合物可用片剂、粉剂、颗粒剂等。这样的固体组合物，可以是一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂(如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁)混合而成。按常规方法，组合物也可含有除惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁之类润滑剂、纤维素乙醇酸钙之类崩解剂、乳糖之类稳定剂及谷氨酸或天冬氨酸之类助溶剂。片剂或丸剂需要时也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。
口服给药的液体组合物包括药剂学上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，通常使用的惰性稀释剂包括如精制水、乙醇。这种组合物除了惰性稀释剂以外也可含有湿润剂、悬浮剂之类辅助剂，及甜味剂，矫味剂，芳香剂和防腐剂。
非经口给药的注射剂包括水性或非水性无菌溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性溶液剂、悬浮剂包括如注射用蒸馏水及生理盐水。非水溶性的溶液剂、悬浮剂的例子有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨醇酯80(商品名)等。这样的组合物也可进一步包含防腐剂、湿润剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸)等辅助剂。将其通过滤菌膜过滤、加入杀菌剂或照射而灭菌。它们还可制成无菌固体组合物，在使用前溶于无菌注射用溶剂，再加以使用。
通常在经口给药时，1天的给药量约为0.001-30mg/kg体重，较好为0.1-5mg/kg，一次给药或分2-4次给药。静脉注射时，1天的给药量约为0.001-30mg/kg体重，一天一次或分数次给药。根据症状、年龄、性别等，按个体情况恰当地确定给药量。
实施发明的最佳方案
以下参照实施例对本发明作更详细的说明。本发明化合物并不限于如下实施例中所记载的化合物。实施例中使用的原料化合物的制备方法作为参考例加以说明。
参考例1
在冰冷却下，在2-苯基乙烯基磺酰胺1.00g的二甲基甲酰胺10ml的溶液中加入480mg氢化钠(60％)，室温搅拌15分钟。在此反应液中边搅拌边加入4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶1.91g。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，倾人1N盐酸和冰的混合物中。滤取生成的结晶，在热乙醇中粉碎。放冷后滤取结晶，得到1.91gN-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
参考例2
与参考例1同样地操作，得到N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-甲基苯基)乙烯基磺酰胺。
参考例3
与参考例1同样地操作，得到N-〔6-氯-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
上述化合物的原料4，6-二氯-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶按如下方法合成。
在4，6-二羟基-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶3.00g中加入磷酰氯10ml和可力丁1.2ml，于加热回流下搅拌4小时。将反应液注入冰水中，用氯仿萃取。氯仿层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，将残渣结晶在乙醇中粉碎，得到1.76g 4，6-二氯-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)嘧啶。
与参考例1同样地操作，合成了如下参考例化合物。
参考例4
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例5
N-〔6-氯-2-环丙基-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例6
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例7
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例8
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-硝基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例9
N-〔6-氯-2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例10
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例11
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例12
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例13
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例14
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例15
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例16
N-〔6-氯-2-(6-氯-3-吡啶基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例 7
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例18
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例19
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例20
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例21
N-〔6-氯-2-(3-呋喃基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例22
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例23
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例24
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
参考例25
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基磺酰胺
参考例26
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰胺
参考例27
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺
参考例28
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-三氟苯基)乙烯基磺酰胺
参考例29
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基磺酰胺
参考例30
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-萘基)乙烯基磺酰胺
参考例31
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(1-萘基)乙烯基磺酰胺
参考例32
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-氯苯基)乙烯基磺酰胺
参考例33
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基羰基苯基)乙烯基磺酰胺
参考例34
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-噻吩基)乙烯基磺酰胺
参考例35
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-氯苯基)乙烯基磺酰胺
参考例36
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基-1-丙基乙烯基磺酰胺
参考例37
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
参考例38
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
参考例39
N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2，4，6-三甲基苯基苯基)乙烯基磺酰胺
实施例1
在乙二醇5.6ml中溶解230mg钠，于冰冷却下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺495mg。将反应混合物于80℃搅拌3小时后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。滤取析出的结晶，将所得的结晶用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝20∶1)提纯，得到500mg N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
在所得的磺酰胺衍生物104mg的甲醇溶液中加入0.1N KOH乙醇溶液2ml，减压浓缩。将生成的固体在乙醚中粉碎后，滤取，得到84mg N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺钾。
实施例2
在甲醇10ml中溶解181mg钠，于室温下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺400mg。将反应混合物于室温下搅拌3小时后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。滤取析出的结晶，将所得的结晶用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝40∶1)提纯，将所得的黄色无定形物质在乙醚中结晶，滤取，得到273mg N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
与实施例2同样地操作，得到如下实施例3-6的化合物。
实施例3
N-〔6-乙氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例4
N-〔5-(2-甲氧基苯氧基)-6-丙氧基-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例5
N-〔6-环丙基甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例6
N-〔6-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例7
在异丙醇10ml中加入181mg钠，再在1小时后加入异丙醇100ml，60℃加热溶解。将此反应液在室温下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺400mg。将反应混合物在室温下搅拌1.25小时再在60℃搅拌45分钟后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。将此溶液用氯仿萃取后，氯仿层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)提纯。所得的无定形物在乙醚中结晶化，滤取，得到57mg N-〔6-异丙氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
实施例8
在氟代乙醇258mg的二甲基甲酰胺20ml溶液中于冰冷却下加入194mg氢化钠(60％)，搅拌30分钟。在此反应液中于冰冷却下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺400mg，搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。将此溶液用氯仿萃取后，氯仿层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝40∶1)提纯。所得的无定形物在乙醚中结晶化，滤取，得到240mg N-〔6-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
与实施例8同样地操作，得到如下实施例9-10的化合物。
实施例9
N-〔6-(2，2-二氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例10
N-〔5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例11
在氨基乙醇18.2ml中加入693mg钠，溶解。在此反应液中于室温下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺3.00g。将反应混合物于60℃搅拌1小时再于80℃搅拌2小时后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。将此溶液用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝20∶1)提纯。所得的无定形物在乙醚中粉碎后，滤取，得到2.40g N-〔6-(2-羟基乙氨基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
实施例12
在1，3-丙二醇20.130g中溶解1.031g钠，于室温下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺2.091g。将反应混合物于室温搅拌50分钟、60℃搅拌50分钟后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100∶1-20∶1)提纯。使所得的糖浆状物在乙醚中结晶化后，滤取，得到1.817g N-〔6-(3-羟基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
实施例13
在2-丙炔-1-醇5ml中溶解185mg钠，于室温下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺390mg。将反应混合物于60℃搅拌1小时后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100∶1-30∶1)提纯。使所得的糖浆状物在乙醚中结晶化后，滤取，得到342mg N-〔6-(2-丙炔氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
实施例14
在乙二醇7.7ml中溶解315mg钠，边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-甲基苯基)乙烯基磺酰胺700mg。将反应混合物于90℃搅拌30分钟后，倾入1N盐酸和冰的混合物中。滤取所得的结晶，将所得的结晶用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝20∶1)提纯。使所得的无定形物在乙醚中结晶化后，滤取，得到533mg N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-甲基苯基)乙烯基磺酰胺。
实施例15
(a)在N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺508mg中加入0.1M氢氧化钾的乙醇溶液10.3ml，搅拌一夜。滤取析出的结晶后，用乙醇-水重结晶，得到320mg N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺钾。
(b)在N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺1.00g中加入10ml乙醇-水(4∶1)和甲醇钠110mg，加热回流。在此反应混合物中加入乙醇-水(4∶1)18ml，使结晶完全溶解。趁热过滤后，将滤液在室温下搅拌，滤取析出的结晶。用乙醇-水(4∶1)洗涤结晶，得到800mg N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺钠一水合物。
实施例16
在甲醇20ml中溶解356mg钠，室温下边搅拌边加入N-〔6-氯-5-(4-甲氧基羰基-2丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺900mg。将反应混合物室温搅拌5小时40分钟后，60℃搅拌1小时50分钟，再室温搅拌一夜。然后倾入1N盐酸和冰的混合物中。滤取析出的结晶，将所得的结晶用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝20∶1)提纯。所得的无定形物在乙醚中结晶化，滤取，得到452mg N-〔6-甲氧基-5-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
实施例17
在N-〔6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺320mg的N，N-二甲基甲酰胺10ml溶液中加入钠336mg，搅拌一夜。将反应混合物倾入1N盐酸和冰中，滤取析出的结晶。将此固体用硅胶柱色谱法(氯仿)提纯，再将所得的油状物在乙醚中结晶化，得到210mg N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
与实施例17同样地操作，但根据需要在室温至110℃的温度范围内加热使之反应，得到以下实施例18-25的化合物。形成盐的化合物再经与实施例15同样的制盐反应而合成。
实施例18
N-〔2-环丙基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺钾
实施例19
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例20
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例21
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-硝基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例22
N-〔2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例23
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例24
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例25
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
与实施例2同样地操作，得到如下实施例26-27的化合物。
实施例26
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例27
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
与实施例17同样地操作但根据需要在室温至110℃范围内加热使之反应，得到如下实施例28-19的化合物。
实施例28
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例29
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例30
与实施例2同样地操作，得到N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
与实施例17同样地操作但根据需要在室温至110℃范围内加热使之反应，得到如下实施例31-34的化合物。
实施例31
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例32
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-噻吩基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例33
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-甲基-4-噻唑基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例34
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(3-呋喃基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例35
与实施例13同样地操作，得到N-〔5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-丙炔氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
实施例36
与实施例1同样地操作，得到N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(6-三氟甲基-3-吡啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺。
与实施例17同样地操作但根据需要在室温至110℃范围内加热使之反应，得到如下实施例37-42的化合物。形成盐的化合物再经与实施例15同样的制盐反应而合成。
实施例37
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例38
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺钾
实施例39
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
实施例40
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-叔丁基苯基)乙烯基磺酰胺钾
实施例41
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-氯苯基)乙烯基磺酰胺
实施例42
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺
与实施例2同样地操作，得到如下实施例43-45的化合物。形成盐的化合物再经与实施例15同样的制盐反应而合成。
实施例43
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-三氟苯基)乙烯基磺酰胺钾
实施例44
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基苯基)乙烯基磺酰胺
实施例45
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-萘基)乙烯基磺酰胺
实施例46
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(1-萘基)乙烯基磺酰胺
实施例47
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-氯苯基)乙烯基磺酰胺
实施例48
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-羧基苯基)乙烯基磺酰胺
实施例49
在N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-羧基苯基)乙烯基磺酰胺150mg的10ml甲醇溶液中，加入0.1ml浓硫酸，在回流条件下搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩，加1N盐酸，用乙酸乙酯提取。提取液以饱和盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，所得的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到102mg N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(4-甲氧基羰基苯基)乙烯基磺酰胺。
与实施例2同样地操作，得到如下实施例50-51的化合物。
实施例50
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-噻吩基)乙烯基磺酰胺
实施例51
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(3-氯苯基)乙烯基磺酰胺
实施例52
与实施例17及实施例15(a)同样地操作，得到N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基-1-丙基乙烯基磺酰胺钾。
与实施例2同样地操作，得到如下实施例53-55的化合物。
实施例53
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺
实施例54
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-甲基苯基)乙烯基磺酰胺
实施例55
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2，4，6-三甲基苯基)乙烯基磺酰胺
上述参考例化合物的结构式和理化性质及实施例化合物的结构式和理化性质分别列于表3-4和表5-8。
表中的符号具有如下意义。
Ref：参考例编号
Ex：实施例编号
Sa：盐
mp.：熔点
NMR：核磁共振谱(无特别标记时为DMSO-d6，TMS内标)δ：
ana：元素分析值
tho：理论值
fou：实验值
m/z：质谱(m/z)
N.P.：不加以精制即用于下面的步骤
Ph：苯基
Pmy：嘧啶基
cPr：环丙基
nPr：正丙基
The：噻吩基
Naph：萘基
tBu：叔丁基
Py：吡啶基
Thi：噻唑基
Fur：呋喃基
triMeO：三甲氧基
diMeO：二甲氧基
triMe：三甲基
表3
Figure C9619903600371
  Ref     R3     R1   Ar
    1  2-MeO-Ph     2-Pym   Ph NMR：3.80(3H，s)，6.83(1H，d)，6.86(1H，t)，7，11(1H，t)，7.13(1H，d)，7.46(3H，m)，7.71-7.75(3H，m)，7.87(2H，m)，9.09(2H，d).
    2  2-MeO-Ph     2-Pym   3-Me-Ph NMR：2.32(3H，s)，3.80(3H，s)，6.82(1H，d)，6.87(1H，t)，7.09(1H，t). 7.13(1H，d)，7.26(1H，d)，7.33(1H，t)，7.52(2H，m)，7.73(1H，t)7.85(2H，m)，9.09(2H.d).
    3  4-MeOOC-2-Pr-Ph     2-Pym   Ph NMR：0.99(3H，t)，1.75(2H，m)，2.84(2H，m)，3.83(3H，s)，6.76(1H，d)，7.45(3H，m)，7.70-7.78(4H，m)，7.80-7.95(3H，m)，9.11(2H，d).
    4  2-MeO-Ph     -CF3   Ph NMR：3.79(3H，s)，6.84-6.90(2H，m)，7.06-7.14(2H，m)，7.41-7.49(4H，m)，7.65-7.74(3H，m).
    5  2-MeO-Ph     cPr   Ph NMR：0.92(2H，m)，0.99(2H，m)，2.08(1H，m)，3.81(3H，s)，6.62(1H，d)，6.84(1H，t)，7.05(1H，t)，7.11(1H，d)，7.44-7.48(4H，m)，7.64(1H，d)，7.74-7.76(2H，m)，11.60(1H，brs).
    6  2-MeOPh     Ph   Ph NMR：3.83(3H，s)，6.77(1H，m)，6.87(1H，m)，7.09(1H，m).7.14(1H，m)，7.42-7.54(6H，m)，7.57(1H，d)，7.76-7.78(2H，m)，7.88(1H，d)，8.24-8.26(2H，m)11.95(1H，brs).
Figure C9619903600381
    7.73(5H，m).8.03(1H，brs).8.35(1H，d)，8.82(1H，d).
    14     2-MeO-Ph     4-Py   Ph NMR：3.82(3H，s)，6.79(1H，dd)，6.86(1H，dt)，7.08(1H，dt)，7.13(1H，dd)，7.42-7.44(3H，m)，7.54(1H，d)，7.76-7.79(2H，m)，7.85(1H，d)，8.17(2H，dd)，8.76(2H，dd).
    15     2-MeO-Ph     3-Py   Ph NMR：3.83(3H，s)，6.80(1H，d)，6.87(1H，t)，7.09(1H，t)，7.14(1H，d)，7.43-7.44(3H，m)，7.56-7.59(2H，m)，7.76(2H m)，7.85(1H，d)，8.58(1H，d)，8.74(1H，m)，9.39(1H，s).
    16     2-MeO-Ph     6-Cl-3-Py   Ph NMR：3.82(3H，s)，6.81(1H，dd)，6.86(1H，dt)，7.09(1H，dt)，7.14(1H，dd)，7.40-7.47(3H，m)，7.57(1H，d)，7.68(1H，d)，7.75-7.91(2H，m)，7.84(1H，d)，8.57(1H，dd)，9.16(1H，d).
    17     2-MeO-Ph     6-CF3-3-Py   Ph NMR：3.99(3H，s)，6.95(1H，dt)，7.05(1H，dd)，7.14(1H，dd)，7.18-7.20(1H，m)，7.24(1H，d)，7.37-7.44(3H，m)，7.47-7.49(2H，m)，7.91(1H，d)，8.04(1H，dd)，8.51(1H，d)，8.95(1H，brs)，9.06(1H，brs).
    18     2-MeO-Ph     2-The   Ph NMR：3.82(3H，s)，6.77(1H，dd)，6.84(1H，dt)，7.07(1H，dt)，7.13(1H，dd)，7.18(1H，t)，7.43-7.45(3H，m)，7.55(1H，d)，7.75-7.78(5H，m)，11.94(1H，brs).
    19     2-MeO-Ph     3-The   Ph NMR：3.82(3H，s)，6.75(1H，dd)，6.86(1H，dt)，7.07(1H，dt)，7.13(1H，dd)，7.40-7.47(3H，m)，7.55(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.67(1H
    ，dd)，7.77-7.80(2 H，m)，7.86(1H， d)，8.32(1 H，dd)，11.86(1H，b rs).
  20   2-MeO-Ph     2-Me-4-Thi     Ph NMR：2.78(3H，s)，3.81(3H，s)，6.76(1H，dd)，6.86(1H，dt)，7.07(1H，dt)，7.13(1H，dd)，7.42-7.46(3H，m)，7.74-7.82(3H，m)，7.88(1H，d)，8.33(1H，s)，11.97(1H，brs).
  21   2-MeO-Ph     3-Fur     Ph NMR：3.82(3H，s)，6.74(1H，dd)，6.86(1H，dt)，6.94(1H，d)，7.07(1H，dt)，7.13(1H，dd)，7.42-7.47(3H，m)，7.55(1H，d)，7.76-7.81(3H，m)，7.84(1H，d)，8.38(1H，s)，13.34(1H，brs).
表4
  Ref     R4     R5     Ar
  22     Me     H     Ph NMR：2.20(3H，s)，3.81(3H，s)，6.82(1H，d)，6.88(1H，t)，7.09(1H，t)，7.14(1H，d)，7.34-7.48(6H，m)，7.65(1H，s)，7.94(1H，brs)，8.95(2H，m).
  23     Et     H     Ph NMR：1.06(3H，m)，2.67(2H，m)，3.81(3H，s)，6.80(1H，d)，6.88(1H，t)，7.09(1H，t)，7.14(1H，d)，7.36-7.46(5H，m)，7.67(1H，s)，8.01(1H，brs).8.96(2H，m)，11.99(1H，brs).
  24     H     H     4-Me-Ph NMR：2.33(3H，s)，3.80(3H，s)，6.82(1H，d)，6.
    87(1H，t)，7.08(1H，t)，7.13(1H，t)，7.26(2H，d)，7.63(2H，d)，7.72(1H，t)，7.79-7.90(2H，m)，9.19(2H，d).
  25     H   H     4-tBu-Ph NMR：1.27(9H，t)，3.84(3H，s)，6.82(1H，dd)，6.87(1H，dt)，7.09((1H，dt)，7.14(1H，dd)，7.45(2H，d)，7.68(2H，d)，7.74(1H，t)，7.80-7.95(2H，m)，9.13(2H，d).
  26     H   H     4-Cl-Ph NMR：3.80(3H，s)，6.82(1H，dd)，6.87(1H，dt)，7.09(1H，dt)，7.13(1H，dd)，7.53(2H，d)，7.71(1H，t)，7.79(2H，d)，7.85-7.95(2H，m)，9.09(2H，d).
  27     H   H     2-The N.P.
  28     H   H     4-CF3-Ph NMR：3.81(3H.s)，6.81-6.90(2H，m)，7.06-7.16(2H，m)，7.72(1H，dd)，7.84(2H，d)，7.92-8.08(4H，m)，9.11(2H，d)，
  29     H   H     4-MeO-Ph NMR：3.80(6H，s)，6.77-6.90(2H，m)，7.01(2H，d)，7.06-7.16(2H，m)，7.66-7.90(5H，m)，9.11(2H，d).
  30     H   H     2-Naph NMR：3.81(3H，s)，6.70-6.90(2H，m)，7.00-7.20(2H，m)，7.40-8.25(10H，m)，9.13(2H，d).
  31     H   H     1-Naph NMR：3.80(3H，s)，6.85(1H，d)，6.87(1H，dd)，7.09(1H，dd)，7.14(1H，d).7.54-7.66(4H，m)，7.91(1H，d)，8.01(2H，d).8.05(1H，d)，8.16(1H，d)，8.60(1H，d)，8.94(2H，d).
  32     H   H     2-Cl-Ph N.P.
  33     H   H     4-MeOOC-Ph NMR：3.81(3H，s)，3.87(3H，s)，6.82(1H，d)，6.86(1H，dd)，7.08(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.87-8.05(6H，m)，9.10(1H，d).
  34   H     H     3-The NMR：3.80(3H，s)，6.82(1H，d)，6.87(1H，dd)，7.09(1H，dd)，7.12(1H，d)，7.54(1H，d)，7.62(1H，d)，7.64(1H，d)，7.71(1H，dd)，7.97(1H，d).8.03(1H，s)，9.11(2H，d).
  35   H     H     3-Cl-Ph NMR：3.81(3H，s)，6.32(1H，d)，6.86(1H，dd)，7.09(1H，dd)，7.13(1H，d)，7.46-7.53(2H，m)，7.71(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.85(1H，d)，7.87(1H，s)，7.98(1H，d)，9.09(2H，d).
  36   nPr     H     Ph NMR：0.85(3H，t)，1.57(2H，m)，2.60(2H，m)，3.81(3H，s)，6.78(1H，d)，6.87(1H，t)，7.09(1H，t)，7.14(1H，d)，7.38-7.45(5H，m)，7.65(1H，brs)，8.02(1H，m)，8.94(2H，m)12.0(1H，brs).
  37   H     Me     Ph N.P.
  38   H     H     2-Me-Ph NMR：2.35(3H，s)，3.80(3H，s)，6.68-7.50(7H，m)，7.60-8.20(4H，m)，9.04(2H，m).
  39   H     H     2，4，6-triMe-Ph NMR：2.23(3H，s)，2.25(6H，s)，3.80(3H，s)，6.82(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.92(2H.s)，7.10(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.54(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.96(2H，d).
表5
  Ex.     -X-R2   Ar  Sa
  1     -OCH2CH2OH   Ph  K ana：(C25H22N5O6SK·0.8H2O)C(％)    H(％)   N(％)    O(％)    S(％)   K(％)tho  52.31    4.14    12.20    18.95    5.59    6.81fou  52.50    4.40    12.08             5.43NMR：3.51(2H，m)，3.84(3H，s)，4.30(2H，m)，4.87(1H，m)，6.44(1H，m)，6.74(1H，m)，6.88(1H，m)，7.02(1H，d)，7.13(1H，m)，7.33(1H， m)，7.40(2H，m)，7.60-7.62(3H，m)，8.20(1H，d)，9.02(2H，d)
  2     -OMe   Ph  - mp.：107-109℃NMR：3.82(3H，s)，3.97(3H，s)，6.66(1H，d)，6.82(1H，t)，7.02(1H，d)，7.09(1H，d)，7.45(3H，m)，7.60-7.80(3H，m)，7.80(1H，d)，7.98(1H，d)，9.08(2H，d)，11.46(1H，brs)
  3     -OEt   Ph  - mp.：173-174℃NMR：1.07(3H，m)，3.82(3H.s)，4.37(2H，m)，6.74(1H，d)，6.83(1H，t)，7.05-7.10(2H，m)，7.46(3H，m)，7.68-7.74(3H，m)，7.82(1H，d)，7.99(1H，d)，9.08(2H，d)，11.43(1H，brs)
  4     -O-nPr   Ph  - mp.：161-162℃NMR：0.62(3H，t)，1.46(2H，m)，3.81(3H，s)，4.2
    6(2H，m)，6.76(1H，d)，6.83(1H，t)，7.04(1H，t)，7.09(1H，d)，7.45(3H，m)，7.67(1H，m)，7.73(2H，m)，7.82(1H，d)，7.99(1H，d). 9.07(2H，d)，11.45(1H，b rs)
    5   -OCH2-cPr     Ph - mp.：134-135℃NMR：0.13(2H，m)，0.35(2H，m)，1.01(1H，m)，3.82(3H，s)，4.19(2H，m)，6.76(1H，d)，6.84(1H，m)，7.05(1H，m)，7.10(1H，d)，7.45(3H，m)，7.67(1H，m)，7.73(2H，m)，7.81(1H，d)，7.98(1H，d)，9.06(2H，d)，11.39(1H，brs)
    6   -OCH2CH2OCH3     Ph - mp.：129-130℃NMR：3.08(3H，s)，3.40(2H，m)，3.82(3H，s)，4.47(2H，m)，6.77(1H，d)，6.83(1H，m)，7.05(1H，m)，7.09(1H，d)，7.45(3H，m)，7.68(1H，m)，7.73(2H，m)，7.82(1H，d)，7.99(1H，d)，9.07(2H，m)，11.41(1H，brs)
    7   -OCH(CH3)2     Ph - mp.：145-147℃NMR：0.95-1.15(6H，m)，3.81(3H，s)，5.32(1H，m)，6.79(1H，m)，6.84(1H，m)，6.95-7.15(2H，m)，7.45(3H，m)，7.45-8.90(4H，m)，7.99(1H，d)，9.06(2H，d)，11.34(1H，br s)
    8   -OCH2CH2F     Ph - mp.：114-143℃NMR：3.82(3H，s)，4.40-4.70(4H，m)，6.79(1H，d)，6.83(1H，m)，7.05(1H，m)，7.10(1H，d)，7.45(3H，m)，7.68(1H，m)，7.74(2H，m)，7.84(1H，d)，7.97(1H，d)，9.08(2H，d)，11.47(1H，brs)
    9   -OCH2CHF2     Ph - mp.：190-191℃
NMR：3.81(3H，s)，4.66(2H，t)，6.15(1H，t)，6.79(1H，d)，6.83(1H，m)，7.05(1H，m)，6.84(1H，d)，7.45(3H，m)，7.70(1H，m)，7.74(2H，m)，7.86(1H.d)，7.97(1H，D)，9.09(2H，d)，11.57(1H，brs)
  10 -OCH2CF3 Ph - mp.：204-205℃NMR：3.81(3H，s)，5.03(2H，q)，6.80-6.86(2H，m)，7.04-7.10(2H，m)，7.45(3H，m)，7.69(1H，m)，7.74(2H，m)，7.87(1H，d)，7.95(1H，d)，9.09(2H，d)，11.67(1H，brs)
  11 -NHCH2CH2OH Ph - ana：(C25H24N6O5S·0.3H2O)C(％)   H(％)   N(％)    O(％)    S(％)tho  57.09   4.71    15.98    16.12    6.10fou  56.96   4.44    15.76    6.10NMR(DMSO-d6，100℃)：3.57(4H，m)，3.88(3H，s)，4.47(1H，m)，6.30-6.70(6H，m)，6.70-6.95(7H，m)，9.06(2H，m)，13.26(1H，brs)
  12 -O(CH2)3OH   Ph - mp.：190-191℃NMR(CDCl3)：1.86-1.92(2H.m)，3.56(2H，d，J＝4.9Hz)，3.98(3H，s)，4.80(2H，t，J＝5.5Hz)，5.20(1H，brs)，6.89(1H，t)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.10-7.14(2H，m)，7.36-7.40(4H，m)，7.57-7.58(2H，m)，7.62(1H，d)，8.04(1H，d)，8.81(1H，brs)，8.95(2H，d，J＝4.3Hz)
  13 -OCH2C≡CH  Ph - mp：183-185℃NMR(CDCl3)：2.45(1H，t，J＝2.4Hz)，4.00(3H，s)，5.22(2H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，t)，7.00(1H，d.J＝7.3Hz)，7.14(1H，t)，7.25-7.26(1H，m)，
    7.38-7.41(4H，m)，7.56-7.57(2H，m)，7.63(1H，m).7.98(1H，d)，8.93(1H，s)，8.95(2H，d，J＝4.9Hz)
  14   -OCH2CH2OH  3-Me-Ph  - mp.：167-169℃NMR：2.34(3H，s)，3.50(2H，m)，3.83(3H，s)，4.37(2H，m)，4.69(1H，m)，6.79-6.83(2H，m)，7.09-7.10(2H，m)，7.26(1H，d)，7.33(1H，t)，7.53(2H，m)，7.69(1H，m)，7.77(1H，d)，7.95(1H，d)，9.08(2H，d)，11.43(1H，brs)
  15(a)   -OMe  Ph  K mp.：201-203℃NMR：3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，6.40(1H，dd，J＝1.6.8.0Hz)，6.73(1H，dt，J＝1.6，8.0Hz)，6.87(1H，dt，J＝1.6，8.0Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝16Hz)，7.31(1H，m)，7.38-7.42(2H，m)，7.57-7.63(3H，m)，8.21(1H，d，J＝16Hz)，9.03(2H，d，J＝4.8Hz).
  15(b)   -OMe  Ph  Na mp：192-195℃NMR：3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，6.41(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，6.74(1H，t，J＝7.6Hz)，6.88(1H，dt，J＝1.6，7.6Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.13(1H，d，J＝16Hz)，7.31(1H，m)，7.35-7.41(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.63(1H，t，J＝4.8Hz)，7.87(1H，d，J＝16Hz)，9.01(2H，d，J＝4.8Hz)
表6
Figure C9619903600471
 Ex.     -X-R2   Ar  Sa
 16     -OMe   Ph  - mp.：227-230℃NMR：0.97(3H，t)，1.71(2H，m)，2.80(2H，m)，3.82(3H，s)，3.88(3H，s)，6.64(1H，m)，7.45(3H，m)，7.60-7.80(5H，m)，7.84(1H，s)，7.95(1H，m)，9.07(2H，d)，11.70(1H，brs)
表7
Figure C9619903600472
  Ex.     -X-R2     R1  Sa
  17     -OMe     CF3   - NMR：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，6.73(1H，m)，6.81(1H，m)，7.03(1H，m)，7.08(1H，m)，7.46-7.47(3H，m)，7.66-7.70(3H，m)，11.79(1H，m).m/z：482(FAB，M++1)
  18    -OMe     cPr   K NMR：0.84(2H，m)，0.92(2H，m)，1.88(1H，m)，3.70(3H，s)，3.82(3H，s)，6.34(1H，m)，6.73(1H，m)，6.85(1H，m)，6.98(1H，m)，7.38-7.4
    1(4H，m)，7.52(2H，m).m/z：530(FAB，M++K)
 19     -OMe   Ph - mp.：147-148℃NMR：3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，6.66(1H，d)，6.82(1H，t)，7.04(1H，t)，7.10(1H，d)，7.43-7.51(6H，m)，7.56(1H，d)，7.74-7.76(2H，d)，7.81(1H，d)，8.29(2H，d)，11.23(1H，brs)
 20     -OMe   4-CF3-Ph - mp.：143-144℃NMR：3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，6.69(1H，d)，6.83(1H，t)，7.03(1H，t)，7.10(1H，d)，7.42-7.43(3H，m)，7.56(1H，d)，7.69-7.84(3H，m)，8.48(2H，d)，11.36(1H，s).
 21     -OMe   3-NO2-Ph - mp.：235-236℃NMR：3.84(3H，s)，3.96(3H，s)，6.71(1H，d)，6.83(1H，m)，7.03(1H，m)，7.10(1H，m)，7.38-7.44(3H，m)，7.56(1H，d)，7.68-7.74(2H，m)，7.77-7.83(2H，m)，8.36(1H，m)，8.70(1H，m)，9.05(1H，t)，11.38(1H，brs).
 22     -OMe   3，5-diMeO-Ph - mp.：164-165℃NMR：3.79(6H，s)，3.84(3H，s)，3.92(3H，s)，6.64-6.70(2H，m)，6.82(1H，t)，7.73((1H，t).7.09(1H，d)，7.40-7.48(5H，m)，7.56(1H，d)，7.64-7.70(2H，m)，7.72(1H，d)，11.23(1H，brs).
 23     -OMe   3-MeO-Ph - mp.：161-162℃NMR：3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，6.66(1H，d)，6.82(1H，t)，7.03(1H，t)，7.05-
  29     -OMe  6-MeO-3-Py - mp.：156-157℃NMR：3.85(3H，s)，3.91(3H，s)，6.65(1H，dd)，6.82(1H，dt)，6.89(1H，d)，7.02(1H，dt)，7.09(1H，dd)，7.41-7.47(3H，m).7.55(1H，d)，7.72-7.79(3H，m)，8.47(1H，dd)，9.07(2H，d)，11.27(1H，s).
  30     -OMe  6-CF3-3-Py - mp.：169-170.5℃NMR：3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，6.70(1H，d)，6.82(1H，t)，7.03(1H，t)，7.10(1H，dd).7.42-7.44(3H，m)，7.72-7.76(3H，m)，7.85(1H，d)，8.38(1H，d)，8.55(1H，d)，9.18(1H，s).11.49(1H，brs).
  31     -OMe  2-The - mp.：180-181℃NMR：3.84(3H，s)，3.87(3H，s)，6.65(1H，dd)，6.81(1H，dt)，7.02(1H，t)，7.09(1H，dd)，7.17(1H，dd)，7.42-7.46(3H，m)，7.56(1H，d)，7.72-7.80(3H，m)，7.86(1H，dd)，11.27(1H，s).
  32     -OMe  3-The - mp.：162-163℃NMR：3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，6.63(1H，dd)，6.81(1H，dt)，7.02(1H，dt)，7.09(1H，dd)，7.40-7.46(3H，m)，7.54(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.70-7.80(4H，m)，8.27(1H，dd)，11.17(1H，s).
  33     -OMe  2-Me-4-Thi - mp.：90-92℃NMR：2.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，6.62(1H，d)，6.81(1H，t)，7.01(1H，t).7.09(1H，d)，7.42-7.48(3H，m)，7.74-7.84(3H，m)，
    7.91(1H，d)，8.30(1H，s)，11.31(1H，s).
  34 -OMe  3-Fur - mp.：170-171℃NMR：3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.63(1H，dd)，6.81(1H，dt)，6.95(1H，d)，7.01(1H，dt)，7.08(1H，dd)，7.42-7.46(3H，m)，7.54(1H，d)，7.72-7.78(4H，m)，8.33(1H，d)，11.14(1H，s).
  35 -OCH2C≡CH  6-CF3-3-Py - mp.：172-174℃NMR：3.49(1H，s)，3.84(3H，s)，5.10(2H，s)，6.72(1H，d)，6.83(1H，t)，7.05(1H，t)，7.11(1H，dd)，7.42-7.44(3H，m)，7.75(3H，m)，7.87(1H，d)，8.40(1H，d)，8.57(1H，d)，9.20(1H，s)，11.57(1H，brs).
  36 -OCH2CH2OH  6-CF3-3-Py - mp.：175-176.5℃NMR：3.52(2H，t)，3.83(3H，s)，4.41(2H，t)，6.80-6.86(2H，m)，7.05(1H，dt)，7.10(1H，d)，7.42-7.43(3H，m)，7.72-7.76(3 H，m)，7.86(1H，d)，8.37(1H，d)，8.53(1H，d)，8.17(1H，s)，11.36(1H，s).
表8
  Ex.     R4  R5       Ar   Sa
  37     Me   H   Ph   - mp.：148-149℃NMR：2.21(3H，s)，3.83(3H，s)，4.01(3H，s)，6.65(1H，d)，6.83(1H，t)，7.03(1H，t)，7.09(1H，d)，7.22-7.41(5H，m)，7.61(1H，m)，7.87(1H，s)，9.18(2H，d)，11.29(1H，brs).
  38     Et   H   Ph   K NMR：1.00(3H，t)，2.39(2H，q)，3.78(3H，s)，3.83(3H，s)，6.41(1H，d)，6.73(1H，t)，6.87(1H，t)，7.00(1H，d)，7.17(2H，d)，7.24(1H，m)，7.30-7.35(3H，m)，7.54(1H，t)，8.89(2H，d).m/z：596(FAB，M++K)
  39     H   H   4-Me-Ph   - mp.：165-166℃NMR：2.33(3H，s)，3.83(3H，s)，4.01(3H，s)，6.66(1H，d)，6.82(1H，t)，7.03(1H，t)，7.09(1H，t)，7.27(2H，d)，7.62(2H，d)，7.69(1H，m)，7.72(1H，d)，7.92(1H，d)，9.09(2H，d)，11.42(1H，brs).
  40     H   H   4-tBu-Ph   K NMR：1.28(9H，s)，3.80(3H，s)，3.98(3H，s).6.39(1H，d)，6.73(1H，t)，6.87(1H，t)，7.01(1H，d)，7.12(1H，d)，7.41(2H，d)，7.50(2H，d)，7.62(1H，t)，8.13(1H，d)，9.05(2H，d).m/z：624(FAB，M++K)
  41     H   H   4-Cl-Ph   - NMR：3.80(3H，s)，4.01(3H，s)，6.67(1H，d)，6.82(1H，t)，7.03(1H，t)，7.09(1H，d)，7.38(2H，d)，
    7.67(1H，m).7.79-7.95(3H，m)，8.02(1H，d).9.09(2H，d)，11.52(1H，brs).m/z：526(FAB，M++1)
  42     H   H     2-The   - NMR：3.83(3H，s)，3.90(3H，s).6.66(1H，d)，6.82(1H，t)，7.03(1H，t)，7.09(1H，d)，7.16(1H，t)，7.58(1H，m)，7.67-7.71(2H，m)，7.76(1H，d)，8.03(1H，d)，9.10(2H，d)，11.48(1H，brs).m/z：498(FAB.M++1)
  43     H   H     4-CF3-Ph   K NMR：3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，6.40(1H，d)，6.74(1H，dd)，6.88(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.20(1H，d)，7.62(1H，dd)，7.79(2H，d)，7.85(2H，d)，8.43(1H，d)，9.06(2H，d).m/z：635(FAB，M++K-1)
  44     H   H     4-MeO-Ph   - NMR：3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，6.60-8.00(11H，m)，9.10(2H，d).m/z：520(FAB，M++1)
  45     H   H     2-Naph   - NMR：3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，6.60-7.20(4H，m)，7.40-8.30(10H，m)，9.13(2H，d).m/z：540(FAB，M++1)
  46     H   H     1-Naph   - NMR：3.83(3H，s)，3，89(3H，s).6.69(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.03(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.53-7.64(4H，m)，7.97-8.08(4H，m)，8.14(1H，d)，8.53(1H，d). 8.93(2H，d)，11.51(1H，s).m/z：540(FAB，M+-1)
  47     H   H     2-Cl-Ph   - mp.：97-98℃NMR：3.83(3H，s)，3.91(3H，s)，6.68(1H，d)，6.82(1H，t)，7.03(1H，t)，7.09(1H，d)，7.46-7.50(2H，m)，7.57(1H，brd)，7.66(1H，brs)，7.95(2H，
    brs).8.14(1H，brd)，9.02(2H，brs).
  48     H   H   4-HOOC-Ph   - mp.：＞250℃NMR：3.83(3H，s).3.90(3H，s)，6.68(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.03(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.79-7.93(3H，m)，8.05(2H，d)，8.12(1H，d)，9.10(2H，d)，11.59(1H，s)，13.15(1H，s).
  49     H   H   4-MeOOC-Ph   - mp.：178-179℃NMR：3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，3.89(3H，s)，6.67(1H，d)，6.81(1H，dd)，7.02(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.69(1H，dd)，7.80-7.96(3H，m)，8.03(2H，d)，8.13(1H，d)，9.09(2H，d)，11.60(1H，s).
  50     H   H   3-The   - NMR：3.83(3H，s).3.89(3H，s)，6.66(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.03(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.53(1H，d)，7.62-7.76(3H，m)，7.88(1H，d)，8.01(1H，s)，9.09(2H，d)，11.42(1H，s).m/z：498(FAB，M++1)，520(FAB，M++Na)
  51     H   H   3-Cl-Ph   - NMR：3.83(3H，s)，3.90(3H，s)，6.68(1H，d)，6.82(1H，dd)，7.03(1H，dd)，7.09(1H，d).7.46-7.52(2H，m)，7.66-7.75(2H，m)，7.80(1H，d)，7.87(1H，s)，8.11(1H，d)，9.08(2H，d)，11.59(1H，s)m/z：526(FAB，M++1)，548(FAB，M++Na)
  52     nPr   H   Ph   K NMR：0.70(3H，t)，1.46(2H，m)，2.34(2H，m)，3.77(3H，s)，3.84(3H，s)，6.39(1H，dd)，6.72(1H，dt)，6.87(1H，dt)，7.01(1H，dd)，7.14-7.17(2H，m)，7.23(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.37(1H，s)，7.53(1H，t)，8.85(2H，d).m/z：610(FAB，M++K)
  53     H   Me     Ph - NMR：2.23(3H，d)，3.79(3H，s)，3.85(3H，s)，6.40(1H，dd)，6.73(1H，dt)，6.87(1H，dt)，7.01(1H，dd)，7.18(1H，d)，7.26-7.34(3H，m)，7.52-7.55(2H，m)，7.61(1H，t)，8.98(2H，d).m/z：528(FAB.M++Na)
  54     H   H     2-Me-Ph - NMR：2.27(3H，s)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，5.40(1H，dd)，6.62-7.08(3H，m)，7.20-7.39(4H，m)，7.56-7.67(2H，m)，8.02(1H，brd)m/z：506(FAB，M++1).
  55     H   H 2，4，6-triMe-Ph - NMR：2.24(9H，s)，3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，6.55-7.20(7H，m)，7.50-7.90(2H，m)，8.96(2H，d).m/z：534(FAB，M++1)，556(FAB，M++Na)
用与上述实施例或制备方法中记载的方法大致相同的方法或用本领域技术人员自知的若干变通方法，可容易地制备如下表9中揭示的化合物。
表中的符号具有与上述同样的意义。表中，Co.表示化合物编号。表9
Figure C9619903600561
    Co.    R2-X-     R4     R5     Ar     Co.     R2-X-     R4     R5     Ar
    1     MeO     H     H     2-Fur     16     MeO     Me     H     2-The
    2     MeO     H     H     3-Fur     17     MeO     Me     H     3-The
    3     MeO     H     H     2-Thi     18     MeO     Et     H     2-The
    4     MeO     H     H     4-Thi     19     MeO     Et     H     3-The
    5     MeO     H     H     5-Thi     20     MeS     H     H     Ph
    6     MeO     H     H     2-Py     21     MeS     Me     H     Ph
    7     MeO     H     H     3-Py     22     MeS     Et     H     Ph
    8     MeO     H     H     4-Py     23     MeS     H     H     2-The
    9     MeO     H     H     5-Pym     24     MeS     H     H     3-The
    10     MeO     H     H     2-MeO-Ph     25     MeNH     H     H     Ph
    11     MeO     H     H     3-MeO-Ph     26     MeNH     Me     H     Ph
    12     MeO     H     H     2-CN-Ph     27     MeNH     Et     H     Ph
    13     MeO     H     H     3-CN-Ph     28     MeNH     H     H     2-The
    14     MeO     H     H     3-Me-Ph     29     MeNH     H     H     3-The
    15     MeO     H     H     3.4-diMeO-Ph

Claims (9)

1.通式(I)所示的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，
式中，
Ar：C6-14芳基，它可被1-5个下述基团取代：可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，卤原子，硝基，氰基，氨基，一或二低级烷基氨基，羟基和C1-3亚烷基二氧基；或可被1-4个下述基团取代的5-6元杂芳基：可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，卤原子，硝基，氰基，氨基及一或二低级烷基氨基；
X：氧原子、硫原子或式-NH-所示基团；
Y：氧原子或硫原子；
R1：为氢原子，可被卤原子取代的低级烷基，环烷基，可被1-5个下述基团取代的C6-14芳基：可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，卤原子，硝基，氰基，氨基，一或二低级烷基氨基，羟基及C1-3亚烷基二氧基；或可被1-4个下述基团取代的5-6元杂芳基：可被选自卤原子、低级烷氧基、羧基、氨基及一或二低级烷基氨基的1-4个取代基取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，羧基，卤原子，硝基，氰基，氨基及一或二低级烷基氨基。
R2：可被选自羟基、低级烷氧基、环烷基、卤原子、羧基及低级烷氧基羰基的1-3个基团分别取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R3：可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、卤原子、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷磺酰基、羧基、低级烷氧基羰基及氨基甲酰基的1-4个基团所取代的苯基；
R4和R5：相同或不同的，氢原子或低级烷基。
2.如权利要求1所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，
Ar为可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基及氰基的1-5个取代基取代的C6-14芳基；或可被选自低级烷基和低级烷氧基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基；
X为氧原子或式-NH-所示基团；
Y为氧原子；
R1为可被卤原子取代的低级烷基，环烷基，可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基及C1-3亚烷基二氧基的1-5个取代基取代的C6-14芳基；或可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基及氰基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基；
R3为可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基及低级烷氧基羰基的1-4个取代基取代的苯基。
3.如权利要求2所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，
Ar为可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基和卤原子的1-5个取代基取代的苯基；萘基；或5-6元杂芳基；
R1为可被卤原子取代的低级烷基，环烷基，可被选自可有卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、硝基及C1-3亚烷基二氧基的1-5个取代基取代的苯基，或可被选自可有卤原子取代的低级烷基和低级烷氧基的1-4个取代基取代的5-6元杂芳基；
R2为可被选自羟基、低级烷氧基、环烷基和卤原子的1-3个基团取代的低级烷基或低级链烯基；
R3为可被选自低级烷基、低级烷氧基及低级烷氧基羰基的1-4个取代基取代的苯基。
4.如权利要求3所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，
Ar为可被低级烷基取代的苯基或噻吩基；
X为氧原子；
R1为可被低级烷氧基取代的苯基或可被低级烷基取代的5-6元杂芳基；
R2为可被选自羟基和卤原子的1-3个基团取代的低级烷基或低级链烯基；
R3为可被低级烷氧基取代的苯基。
5.如权利要求4所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，其中，
Ar为苯基或噻吩基；
R1为嘧啶基；
R2为可被卤原子取代的低级烷基；
R3为可被低级烷氧基取代的苯基；
R4为氢原子或低级烷基；同时
R5为氢原子。
6.如权利要求1所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，为选自如下化合物及其盐的化合物
N-(6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基)-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-氟乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-(2-丙炔氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基)-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基)-1-甲基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基)-1-乙基-2-苯基乙烯基磺酰胺、
N-〔6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基〕-2-(2-噻吩基)乙烯基磺酰胺。
7.含有权利要求1所述的芳基乙烯基磺酰胺衍生物或其制药学上允许的盐及制药学上允许的载体的医药组合物。
8.如权利要求7所述的医药组合物，它是内皮缩血管肽受体拮抗剂。
9.如权利要求8所述的医药组合物，它是特发性高血压、肺性高血压、红细胞生成素诱发性高血压、环孢子菌素A诱发性高血压、支气管哮喘、急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肾小球肾炎、环孢子菌素诱发性肾功能不全、急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、慢性心功能不全、以蛛网膜下腔出血为主的脑血管挛缩、脑缺血性障碍、尿失禁、良性前列腺肥大、动脉硬化、雷诺氏综合征、糖尿病性末梢循环障碍、糖尿病性肾病、子痫前兆、早产、消化性溃疡、肝功能不全、风湿病、PTCA后再狭窄、慢性呼吸功能不全、慢性闭塞性肺部疾病、肺心病、急性呼吸功能不全、肺水肿、郁血性肝功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、间质性肺炎、肺纤维化、青光眼、变形性关节炎、慢性风湿性关节炎、肝硬化、炎症性肠道疾病、癌症等与内皮缩血管肽受体有关的疾病的预防和治疗剂。
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