JPS6025974A - アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産）′Ｓ、□Ｊ二の利ｌ］′）野 本発明は、新規アミノピリミジン誘導体、その治療上許
容される付加塩、それらの製造方法これら誘導体を用い
る方法、公知アミノピリミジン誘導体を用いる方法およ
び前記誘導体の医薬組成物に関りる。これら誘導体は心
臓収縮性を増加さける強心剤として４１用である。

ＬＬ創【 本発明のアミノピリミジン誘導体は、新規化合物である
が、多数のピリミジンおＪ、ひ４−７１ギソピリミシン
は公知であり、例えは、ビー・［１ツジ工　ら　＜Ｂ、
Ｒｏｇｇｅ　ｅｃ　ａｌ、、：　Ｃｂｅｎ＋、Ａｂｓｔ
ｒ、８　１　。

２５６９１　Ｍ　（１９７４）　、東ドイツ特許第１０
１゜８９４号、１９７３年１１月２０日）；］−ス・キ
リニ）二ら（Ｓ　、　Ｋ　１ｓａｋｉ　ｅｔ　ａｌ、、
　Ｃｂｅｍ、　ｌ）　ｌ＋ａｒｍ。

Ｌ３ｕ１１．．２２．２２／Ｉ６　（１９７／Ｉ））：
西ドイツ国公開特許公報第２，４１０，６５０号（１９
７巳）イＩ　９月１１目光？Ｊ、　１ＪＯ１’Ｗｅｌｌ
ｌ’、１）ＬｌｌＪｌ：Ｃａ１１ＣＩｌｌｓ　ＬＬｄ、
、Ｆａｒｍｄｏｃ　６２４５７Ｗ）　：ｌ二ｌ木国’Ｃ
ｊ訂第７．１７６．９８１号＜１９８２４１＝１０月１
０日発行、ｌ）ｅｒｗｅｎｔ　１−）ｕｂｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ　ｌｔｄ、。

Ｆａｒｍｄｏｃ　Ｏ５７８３Ｊ　）　：Δラング１１０
４＋　ｉｌ’ｌ　ｈ７７　。

２１０．６３７号（１９７３年２月６日公開、Ｏｅｒｗ
ｃｎｔ　ｌ−’ｕｂｌｉｃａｔｉ０１１ｓ　１　ｔｄ、
、に　旧゛ｍｄＯＣ１（）３６８Ｕ）＋日本国特許第７
，１０８，６９ε３シづ（１９７１年５月５日光１１、
Ｃｌ１ｏＩｎ：Ｃａｌ　Ａ　ｌ］ｓ１．ｒｉｌｃｔｓ、
７５．４９１２９Ｍ（１９７１））：エイ・クマーら　
（Ａ　、Ｋ　Ｕｌｌｌａｒ（！Ｉ　ａｌ、’＋Ｓ　ｙ１
’１ＬｌｌｅＳ：Ｓ、（９）、７４８　（１９８０））
：東ドイツ特Ｎ′ｌ第７２゜７　９　０　＞４　（１９
７０イに５　月　５　Ｅｌ　光？ｊ　Ｉ）　ｅ　ｒ　ｗ
　ｃ　ｎ　ＩＰ　旧）ｌｉｃａＬｉｏｎｓ　ｌ−ｔｄ、
ｌ”　ａｒｍｃｌｏｃ　／　６　０　７　６　Ｒ）　：
ｄ３よびり↓ＩＪＪ持ム′［１，１ε３１ン、１８８（
１９６６１１１１月９日発行Ｄｅｒｗｅｎｔ　ｌ）１酉
１ｃａｊｉ０１１ｓ　ｌ−、Ｌ（１，。

Ｉ＝ａｒｍｄｏｃ　３１８１２　ｋ　）に、ｉ［［載さ
れ−Ｃいる３３１−記文献に記載のピリミジンは、本発
明の化合物とは、ピリミジン１■核十の置換基お上び報
告された生物学的活性の相違により区別される１、本発
明のアミノピリミジンは、また、強心性ビリジノン、例
えば、ジー・ワイ・レリーら（（２，Ｙ、　Ｉ　Ｏ！抽
Ｃｒ　ｅｔ　ａｌ、、米国特許第１１．０７２．７１１
（３号、１９７８年２ｊ１７日発行）ｉｆ＞Ｊ、びジー
・ワイ・レリーら（Ｇ、　Ｙ、　ｊｅｓｈｅｒ　ｅｔ　
ａｌ、、米田特ｉｑ：　４　。

３１３．９り１月、１９８２年２月２１ヨ１光イラ）と
は異なる環核および異なる環核上のｄ換基を有すること
にＪ：す］ス別される。

本発明にｄ−３ける新規用途に使用される６−アミノ−
５−ビリミジンノノルホニ１〜リル誘導イホの大部分は
東ドイツ特許第７２，７９０号（１９７０年５　Ｊ−Ｊ
　５　Ｅ１発行、Ｉ）ｅｒｗｅｎｔ　Ｐｕｂｌｉｃａｔ
ｉｏｎｓ　１−ｔｄ、。

Ｆ　ａｒｍｄｏｃ　４６０７６　Ｒ）に生理学的活性を
右Ｊる化合物を製造する化学的中間体として記載されて
いる。

か明の１１■要 本発明の新規化合物は式１： １式中、［ぐ１は低級アルー１−ル、シフ１−１（低級
）ノ′ルギル、フコ−ニル（低級）アルキル、Ｊ、たは
トリノルＡロメヂル：１で２はΔキソ、ヂ、Ａオキソ２
１４た（、Ｌイミノ：　Ｒ３Ｂ、未シアノ、アミノカル
ボニル、二１〜口、メチルスルホニル；１、たはアミノ
スル小ニル；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ”およびＲ８ｔ、；
Ｉ、各々別個に水素または低級アル−１−ル；１＜９は
低級ノノルクーール、１−ピペリジニル、′１−ピロリ
ジニル、′１−ピペラジニル、低級）フルキニル、シク
ロ（低級）アル二１ニル、２−．３−Ｊ、ｌこ（３ｊ、
４−ヒ゛リジニル、２−１１、たはこ３−ノラニル、２
−；１、たは３−インドリル、２−または３−　ｆ−エ
ニル、５−イミダゾリル、４−モル小リニル、フェニル
、ヒト［ｊキシまたは低級アルコ４−シにＪ、る−置換
また（３に置換〕Ｔニル、４−ヂＡモル小リニル、ピラ
ジニル、ビリタシニル、１へリアジニル、ピロリル、ピ
ラゾリル、チノノゾリル、Δギザジアゾリル、チアジア
ゾリル、イソＡ゛キサソリル、フラゾリル、オキザチア
ゾリル、キノリル、イソキノリニル、ピリドピリミジニ
ル、ペンゾオキザゾリル、ベンゾイミダゾリル、ヘンジ
チアゾリル、ペンゾオキザジニル、ベンゾピロリル、イ
ソインドリルまたはインドールアジニル；ｍおよびｎは
各々別個にＯ〜２の整数を意味Ｊる１で表わされる化合
物、またはその治療上許容されるイｑ加塩である。

本発明の化合物のうち好ましい−ｂのは、式ｌにＪ５い
て、Ｒ１が低級アルキル、シクロ（低級）アルキルまた
はベンジル；１（２がＡキソ、ヂΔオキソまたはイミノ
：Ｒ３がシアノまたはアミノカルボニル：Ｉで４．Ｒ”
　Ｊ３．にひ１＜８か各々別個に水素または低級アルキ
ル：Ｒ”Ｊ３Ｊ：び１又７が水素；Ｒ９が低級アルケニ
ル、シクロ（低級）アルキル、２−１３−または４−ピ
リジニル、２−また【よ３−フラニル、２−または３−
インドリル、２−；１、たは３−チェニル、４−・モル
ポリニル、フェニル、またはヒドロキシまたは低級アル
ニ１キシで−ｆｉｆｆ　１％または２１ｆｆｆ模された
フェニル；ｍＪ＞Ｊ、ひ１１が各々別個にＯ〜２の整数
である化合物またはモの治療上許容される（ｑ’　７Ｊ
Ｉ＋塩で゛ある。

本発明のより好ましい化合物は、式ＪにｔＩ３いて［（
１が低級アル：１−ル、シクロ（低級）アルキルまた（
Ｊ、ベンジル；Ｒ２がΔキソまたはチオＡギソ；１り３
がシアノ；１又４．　Ｒ５Ｊ５Ｊ：び１くどが水素：Ｒ
”　ｉＪ３よびＲ８が各々別個に水素または低級アルキ
ル；Ｒ９が低級アルキニル、２−９３−また４−ピリジ
ニル、２−フラニル、３−インドリル、３−チェニル、
４−モルポリニル、フェニルまた（ま低級アルコキシで
一向換まｌこ（ま二置換された一］１ニル；　ｎｌ　ｉ
Ｊ３　Ｊ：び１）が各々別個にＯまたは１（ある化合物
Ｊ、た【、１イの医帖冶）Σｔ　＋、　ｉｉ’ｌ谷され
る酸（−１ｈ１１塩である。

また本発明は、ＩＲが低級アルキル、シフＬ］　（Ｉｆ
（級）アルキルまたはベンジル；Ｒ２が７１−１−ソま
たはチア１Ａ＝ｌ−ソ；尺３がシフ１ノ；１（４が低級
）ノル１ル；Ｒ９が水素；…Ｊ３　、Ｊ：びｎが各々別
個にＯＪζには１の式■で表わされる前記化合物、Ｊ、
たはその治療上許容される付加塩の心臓収縮性増加のた
めの用途に関づる。

心臓収縮性増大のためのりｆましい本発明の化合物群と
しては、式１の化合物のうち、Ｒ１が低級アルキル、シ
クロ（低級）アルキルまたはベンジル；［Ｒ２がオギソ
；Ｒ３がシアノ；Ｒ４が低級アルキル ものが挙げられる。

また本発明は弐■の化合物、またはその治療上許容され
るｆ１加塩、および］匁薬上８′１容される担体からな
ることを特徴と覆る医薬組成物に関する。

また本発明は、哺乳動物に対し、強心剤として有効バ１
の式１の化合物、２したはその治療上１１′１容される
イ」加塩を投与づることからなる哺乳動物にＪ５（）る
心臓収縮性増大を行なう方法に関Ｊ゛る。

＝１１の膏，　／−一〇 水門１１Ｆ＋において用いられる「低級アルキル」なる
ｉｆ；は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直
鎖または分岐鎖アルキルを意味し、メチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエヂル、ブチル、１、１−ジメチル
エチル、ペンチルなとか、’４Ｓｒにことわらない限り
○Ｊ：れる。

本明細店にａ３いて用いられる「低級アルケール１なる
詔は、炭素数２〜６の直鎖アルクニルおＪ、び炭素数３
〜６の分岐鎖アルケニルを１う，味し、土デニル、２−
メチル、２−プ［ｌベニル、４−へニルニルなどが会ま
れる．１ 本明細出にＪ５いて用いられる「低級アルキニル」１、
ｌる晶は、１災素数２〜６の直鎖アルキニル８３　Ｊ、
ひ炭素数４〜６の分岐鎖アルギニルを意味し、工゛ｆ−
二ル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、
３−へギシニルなどが含Ｊ、れる、。

本明細出において用いられる［シフ］」（低級））′ル
キル」なるｉｉ！！は、炭素数３〜Ｇの飽和環式炭化水
素を意味し、シフ［」ブ］」ピル、シフＵ−１ゾチル、
シクロペンデル、１５よびシクロへ−１−シルなどが含
まれる。

水門ｌＩＩＩｌ　ｆＢにおいて用いられる１−低級アル
カノール」なる胎は、炭素数１〜４の直鎖ａ３よび分岐
鎖のアルカノールのいずれをも意味し、メタノール、］
−タノール、１−メチルコータノール、ブタノールなど
が含まれる。

本明細用において用いられる「無（幾プロ１〜ン受容体
」なる９１Ｊは、無（幾塩基、好Ｊ、しくはアルカリ金
属の水酸化物、アルコキシド、炭酸］蕩Ｊ３Ｊ、び重炭
酸ＩＲ，などを意味し、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸すトリウム、重炭酸す１〜リウム、
炭酸カリウム、水素化ブーカリウム、ナトリウムメトキ
シドなどが挙げられる。

本発明の化合物は、治療上品（「容される酸と酸イ」加
塩を形成りることができる。該酸付加ｊ蕩は、塩基の形
態の適当な式■の化合物を１当量以上の、好ましくは、
過剰の有機溶媒（例えば、ジエチル」ニーデルまｌこは
エタノール−ジエチルエーデルン１４合物など）中の適
当な酸と反応ざぼることにより製造Ｊることができる。

これらの塩は、１１ｍ乳動物に投与り−ると、対応りる
塩基と同一の薬理学的活性を示す。多くの揚台、該堪阜
化合物を投ちＪ゛るよりも、その塩を投与づ−る方が好
ましい。このような塩を形成する適当な酸として、通常
の鉱酸か挙りられ、例え（ま、マレイン酸、クエン酸ま
たは酒もｒ１炙、（１３Ｊ、び体液中にて徐々に溶解し
、あるいはその各端に徐放性をを与える酸、例えば、バ
ー土酸、タンニン酸、またはカルボニ１ニシルメチルレ
ルロースなどを挙げ゛ることかできる。従ってｉ５１ら
れたイリ加加は、その治療の用途に関し、親１＝阜化合
物と等価の機能を右りる。すなわら、これらイ・」加塩
は、本発明のＦＩＧ　Ｉｌｌ　Ｉこ含Ｊ、れ、そのＪふ
１を形成づるのに用いられる酸か治療上１１′１容され
るものであるという点にＪ３いＣのみ制限を右づる。

Ｒ２が７１−１ニソまｌこはデフ１７１二１：ソである
式■の化合物ｔま、またす１〜リウムまたはカリウムと
１・１加塩を形成りることがでσる。これらの塩は式１
の前記の化合物を１当足以上のすトリウムにたはカリウ
ムと反応ざＵることにより、また【よす１〜リウｌ＼ま
た（よりリウムの強塩基、１ダ１えば水酸化すトリウム
、カリウム　Ｉ−ブ１〜キシド、水素化−Ｊ−１−リウ
へなどと反応さＬることににり製造される。これらの塩
は酸イ」加塩と同様、ｌ１ｌｌｉ乳動物に投Ｌ）シた場
合、式■の対応する塩でない化合物と同一の薬理学的活
性を示す。

式１の化合物またはその治療上；！「容されるｆ」加塩
は、補乳りＪ物において心臓収縮性を増大させる強心剤
として有用である。該強心作用は、４票準的な薬理デス
ト、例えば、摘出したネコの乳頭筋の収縮力の増加、お
よびイヌのペンドパルビタール誘発性心機能不全の逆転
を生じさせることで示ずことができる。

本発明の式■の化合物は、単独で、または、共理上許容
される担体と組合駄て用いられ、その割合は、該化合物
の溶解性および化学的性質、選択される投与形態および
標準的生物学的手段により決定される。例えは、これら
は、懸濁液または溶液の形態にて経口投与され、また、
非経口にて注射してもよい。非経口投与にＪ３いては、
該化合物は、他の溶質を含む滅菌液、例えば、等張溶液
をつくるに十分な生理食塩水およびグルコースの形態に
て用いることができる。

錠剤組成物は、錠剤の製造に適した公知の非毒性医共賦
形剤ど混合した形態にて活性成分を含有する。適当な医
薬賦形剤としては、例えば、デンプン、乳糖、ある種の
クレーなどを挙げることかできる。錠剤は、被覆なしで
もよく、また、胃腸の器官内にｄ３　Ｃｌる１ｊ′＋Ｊ
　’ｈ　ｄ３よび吸収を）イ延さＵるＪ、う公知の方法
にてＩＩることもで′さ、これにＪ、って、艮１１．５
間に４つたる持続した活性をイ」与しうる。

式■の化合物の水性懸濁液は、水性思濁液の製造に適し
た１　１１ｉ　Ｊ、たはそれ以上の公知の非毒性圀薬賦
形剤と？ｌｆ１合した形成にて）−；性成分を含有Ｊる
。

適当な賦形共としで（よ、例えば′、メチルレル１」−
ス、アルギン酸す１〜リウム、アカシア１刀゛ム、レシ
チンなどが挙げ゛られる。まｌこ、該水１牛！けｊ蜀液
は、１種また（Ｊ、（れ以上の防腐剤、１種またはそれ
以上の着色剤、１師Ｊ：たけそれ以上の香味剤Ｊ３よび
１種またはそれ以上の１１味剤を含んでいてもよい。

非水性懸濁液（３１１、活性成分を１１ｔ１物油、例え
ば、落花生油、ンリーブ油、ゴマ曲またはココノーツ曲
、あるいは、香油、例えば、液状パラツインなどに懸濁
することにより製剤することがで込゛、３１：ｌ５、該
懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツａつ、ハードパラフィ
ンまたはけチルアルコールなどを含んＣ”いてよい。こ
れらの組成物は、に１味剤、香味剤ｄ′−３Ｊ′３よび
酸化防止剤をＧむこともできる。

強心剤としての弐１の化合物の投与量は、投Ｊゴ形態お
よび選択された各化合物により変化づる。

さらに、該投与ｎ１は、個々の愚者ならびに治療を受（
プる患者の年齢、体重ｄ３　にび状態あるいは、症状の
性質、程度によっても変わる。一般に、治療は、該化合
物の実質的に最適投与１ｎ以下の少１ｎのＩＱ　’５　
早にて聞り（ｉされる３、その後、該条件下に最ｊ凶効
果が表４つれるまで少ｔｒＸずつ投１ｊｆ？ｉを増加さ
ける。

一般に、本発明の化合物は、いかなる有害４ふ、または
右ｍな副作用も起さずに有効な結果を通常向える温度レ
ベルにて投与されるのが最も好Ｊニジい。

例えは、経口投与の場合、該化合物の強心剤どじて右９
）Ｊな投与量は、通常、！１１−投ノＪＪ、たけ分割段
ノブにｄ３いて１日当り体重１１（ｇに対して約０．０
５〜５０　ｍｇのの範囲であってよいが、前記のごとく
、種々に変化づる。しかしながら、単−投ＩＪまたは分
割段）ｊにｄ３いて、１］」当り体重ｉ　ｋ！Ｉにり・
１して約０．２〜２０ｍｇの範囲にｄ３りる投ｈレヘル
か、有効な結果をｊ″１１成η１」投！−ｊ量として最
し好８Ｉ、しく用いられる。

また、式■の化合物は法血性心ＩＮ　を幾重不全の治療
に通常用いられる治療圭右効量の他の薬剤と）昆合し−
（、ＬＸ血性心臓（幾重不全の治療に優れた９）Ｊ果を
生ずるよう使用Ｊることもできる。このよう４１檗剤と
しＣは、例えば、血管拡張剤（イソソルバイドニ硝酸塩
、カブｌ−Ｊリル、−）」−シビ′ン、ヒトララジンお
Ｊ、ひビラゾシン４Ｉ：ど）、利尿剤（じドロウ］］［
］チアジド、フ［ＪＬ７ミトおよびスビ１１ノラク１〜
ンなど）（１３よひ他の強心剤（シニ１クリスおよびド
ブタミンなど）が含Ｊ：れる。前記薬剤のｌＸ１１み合
けは、単−薬剤の場合に（１３いＣ置換−りることがで
きる。該薬剤の適当な投与方法、組成物Ｊ５よび投り量
は公知−Ｃあって、例えば、］’　ｐ　１１１７ｓＩＣ
ａｌｌｌ）　ｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｊ　（３７
ｅｄ、、ｌｖｌ　ｅｄｉｃａｌ［ｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃ
ｏ、Ｑｒａｄｅｌｌ、　Ｎ、　Ｊ、、Ｕ、　Ｓ。

Ａ、、１９８３）に記載びれている。組合Ｕて用いる場
合、式■の化合物は、前記のごとく、投与される１゜ 弐■の化合物は、次の方法により製造される。

反応式１は、式Ｔの化合物のいくつかを製造りる方法を
示すものである。

反応式１ （ Ｃ式中、Ｒはオギソ、Ｒ３ｔ、ｓシアバエ１〜口、メ　
チルヌルホニル丑タハ　ア　ミ　）　スルフ１；　ニル
　）反応式１において、弐ｎ　（Ｒ１は前記に同じ）０
表わされるフッミジンは、ニス・二１ニリ：にら（Ｓ。

Ｋ１５ａｋｉ　ｅｔ　ａｌ、、ＣＩ＋ａｍ　、−１用＋
ａｒｍ、１３ｕｌｌ、２２　。

２２４６（１９７／ｌ））に記載の方法に従い、式ＩＩ
Ｉ（Ｒ３はシアノ、二ｌ・口、メチルスルホニル、１；
ｌこ（Ｊ〕ｌミノスル小ニル、１ｑｌｏは低級フ７ルニ
１ニル）で表わされる化合物と縮合し、式ＩＶ　（ＲＩ
　は前記に１ｈｊじ、Ｌり３はシアノ、二１〜１」、メ
チルスルホニルまたはアミンスルホニル）で表わされる
ピリミジンを冑る。この縮合反応は、好ましくは略当ｆ
ｉｌの式■Ｊ３よび式ＩＩ＋の化合物を無（幾プロトン
受容体、例えば水素化す１・１戸ンム、ナ１〜リウ１１
アル：ＺＪ−１：シドまたは炭酸カリウムの存在１・に
、不活性な右（幾溶媒、例えばエタノールまたはジメチ
ルホルムアミド巾約２０〜９０℃にて、約２〜１０時間
反応さＵることににり達成される。式ＩＶ（ｌλ１は前
記に同じ、ＩＲ３【ニジアノ、二ｌ−Ｄ　、メチルスル
ボニルまたはアミノスルホニル）のピリミジンを式Ｖ（
Ｒ４〜Ｒ９、ｍ　Ｊ５よび「１はいずれも前記にＨ」Ｉ
じ）で表わされるアミンど反応さＵ、式１（Ｒ２はＡキ
ソ、Ｒ３はシアノ、二ｌ〜口、メチルスルホニルコニた
はアミノスルホニル、Ｒ４〜Ｒ”　、ｍおＪ、び１）は
いり゛れｂ前記に同し）０表４つされる対応りる化合物
を１ｑる。１約１〜５当［，１の式Ｖの７ミンか通常用
いられ、不活性無）；■溶媒中、りＩ’　ンＩ　Ｌ　＜
は、′１゜２−シフ１へ二１ニジ］ニクン中、約１５０
〜１００　’Ｃｆこ−（約１０へ−３０１１′１間反応
が行なわれる、。

反応工（２（よ式Ｉのいくつかの化合物を製造りる他の
方法を示１゛ものである。

反応式２ ％式％） （ ｃ式中、Ｒ２（６オキソ、Ｒ３はシア八ニトロ、メチル
スルホニル寸たけアミノスルホニル）反応式２において
式Ｉ■＜　ｒ＜３１．Ｌシアノ、二１・＋Ｊ、メチルス
ルホニルまたはアミノスルホニル、Ｒｌｏは低級アルキ
ル）て表わされる化合物（ま、ｉ℃Ｖ　（Ｒ４〜Ｆで９
　、　Ｉｌｌ　ｄ３よぴ１；はい゛す゛れｂ　ｔｆｊｌ
　ｉ：＋４１こ１１１じ）で表わされるアミンと反応し
、ｊｓ　Ｖｌ　（ｌ＜　’はシアノ、二１−１」、メチ
ルスルホニルＪ、たは）アミノスルホニル、［（４〜Ｒ
１０、ｍ　ａｌ、Ｊ、σｎ　Ｌ、Ｌ　イｉＪ’れし前記
に同じ）で表わされる対応りる化合物が１ツられる。こ
の反応にａｌいて略当但の式［１［ａ＞　Ｊ−ＴＪ弐Ｖ
の化合物を約２０〜／Ｉ　Ｏ’Ｃニ（約１０分間・〜２
時間右１幾溶媒、々ｒましくは、ツメ１〜ギシＺ］タン
中にて反応（ｙＵ式Ｖｌの化合物を単ｉ唄１リイ）のが
りｒましい。

１ｊ−（ｖＩ（Ｒ”ｉはシアン、二ｉ−口、メチルスル
ホニルまたはアミノスルホニル、Ｒ４へ１でＩＯ，ｒＩ
ＩＪ７よび１）はいり゛れし前記に同じ）　Ｔ−表わさ
れる化合物ど式１１（ＲＭよ前記に同じ）で表わされる
）アミンとの第１６合反応により、式Ｉ　（＋＜　２　
ＬＬ；、１−１＝ソ、Ｒ３はシアノ、二ｌ〜Ｉ＋　、メ
チルスルホニルＪ、ｌご（，１、アミノスルホニル、Ｒ
１，Ｒ４〜ｌ＜”　、ＩＩ　１１３Ｊ、　Ｕ１１はいず
れし前記に同じ）で表わされる対応する化合物を得る。

この縮合反応を行なうには、略等モル化の式■および式
Ｖｌの化合物を約７５・〜１５０℃にて約２０〜３０時
間、不活性有機溶媒中、りｆましく（よジメチルホルム
アミド中にて縮合を行なうのが好ましい。

式Ｉ（Ｒ２はオキソ）で表４つされる化合物を対応づ゛
る式Ｉ　（Ｒ２はチオオキソ）で表わされる化合物へ変
換覆るには、つぎの化学反応が必要である。第１工程と
して、式Ｉ（Ｒ２はオキソ）で表わされる化合物のす１
〜リウム塩を過剰のオキシ塩化リンと約９０〜１２０℃
にて約１〜５時間反応さけ、対応する４−クロロピリミ
ジン誘導体を寄る。１」１られた誘導体を過剰の水酸化
カリウムおよび硫化水素を含む水およびエタノールの溶
液で約２０〜４０″Ｃにて約２０〜３０時間処理し、式
■（１（２はブーＡオニ１−ソ、Ｒ３はシアノ、ニトロ
、メチルスルホニルまたはアミノスル小ニル、１文１゜
Ｒ４−Ｒ９、ｍおにびｎはいずれも前記に同じ）で表わ
される対応する化合物を４＋する。

前記４−クロ１」ピリミジンを過剰のアン七ニノ）を含
む不活性有機溶媒、好ましくは、低級アルカノールで、
約５０〜８０’Ｃにて約２０〜３０時間処理し、対応づ
る式Ｉ（＋（２はイミノ、１＜３はシアン、二１−］」
、メチルスルホニルＪ、たはツノミノスル小ニル、Ｒ１
，Ｒ２〜１＜９、口ＩＪ５Ｊ：び１１はい一す゛れも前
記に同じ）で表わされる化合物をｉｌる。。

式Ｉ（＋’＜３シアン、Ｒ１、＋＜２．＋＜４〜１で９
、ｍＪ’ｉ、及びｎ　＋、、Ｌいずれも６ＦＪ記に１１
ｊ１じ）で表わされる化合物の加水分解は、好ましくは
硫酸により約６０へ一１００℃にて約１〜１０時間行な
われ、式Ｊ（１り３はアミノカルボニル、１で１，１ぐ
２．１（４〜Ｒ９、ｍ＋Ｂよびｎはいずれも前記に同じ
）で表わされる夕・１応ηる化合物を１；ノる。

次に本発明を実施例に基づき、さらに訂しく説明′りる
。

実施例１ １．４−ジヒドロ−２−メチル−６−（メチルチオ）−
４−オキソ−５−ピリミジン力ルボニトリル（式ＩＶ：
　Ｒ’＝メチル、Ｒ’＝シフ／）ツメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）１．５ｍｌ中、水素化ナトリウム（ヘキサン
洗浄、５０％油中、１゜ｇ当量）１．４６Ｈの懸濁液に
、ＤＭＦ７＋ｏｌ中アセトアミジアセトアミノン塩酸塩
１１．１当量）のｌ８液を滴下する。イυ−られな反応
混合物を室温で１時間撹件する。

Ｄ　Ｍ　Ｆ　５０１１中２−シアノ−３，３−ビス（メ
チルチオ）−２−プロペン酸メチルエステル（Ｒ。

Ｇｏｍｐ１＋ｅｒ　ｅｌ：　ａｌ、、　ＣＩ＋ｅ＋ｎ、
　１３ｅｒ、、　９５　、　２８６］（１９［３２）＠
照、１当量）３．２４Ｐｉの溶液（加熱により調製）を
滴下する。添加中、いくらか反応か起こる（ガスか発生
する）。反応混合物を室温で４時間撹拌しておき、つい
で水１３ｍ１で希釈する。

濃塩酸１．．５ｍｌで酸性とし、生じた沈殿物を集め、
乾燥する（２．２ｇ）。これを、別のバッチで得た生成
物２．８ｇと合し、ｌ）　Ｍ　Ｆ２５　＋ｎｌ／ジエチ
ルエーテル３（１＋ｎｌから結晶化させて表記化合物３
　、８８を翁する。融点＞　２８０　’Ｃ０ 元素分イノｉ値、Ｃ，ｌｌ７Ｎ３ｏＳとして、計３７．
値（％）：　Ｃ，，４Ｂ、：ｉ９；　ＩＩ、３，８９；
　Ｎ、２３．１９天験ｆ１１買％）：　Ｃ，４６，３９
；　１１．：Ｆ７９；　Ｎ、２３．２７実施例２ １．４−ジヒド′ロー２−メチル−・１−オキソ−６−
［（３−ピリンニルメチル）アミノ１−５−ピリミジン
力ルポニトリル（式Ｉ：Ｒ’＝メチル、ＩＣ＝Ｏ１Ｒ’
＝ＣＮ、　Ｒ１〜　丁い＝　１１、　ｈｌ＝　３　、ｎ
＝　Ｏ、■ぜ〜３−ピリジニル） ジノｌキシエタン３３１１巾１１１．　、〜１−ジヒド
ロ−２−メチル−６−（メチルチオ）−１１−オキソ−
５−ピリミジンカルホニ１リル（前記実施例１．１当量
）　４　、４．の溶液に、；３−アミ７メチルビリノン
１０．５３Ｈ（９，８７ｍ１１，１当量）を加える。反
応混合物を１８時間還流する。約２時間還；イこした後
、生成物が沈殿しはしめる。１８時間後、反応混合物を
冷却し、メタノール１２ｍ１で界釈し、沈殿物をン戸収
する。この沈殿物をン゛エチルエーテルで洗浄し乾燥し
て白色開本５　、９７　ｇを行る。

熱ツメチルホルムアミドから結晶化させて表記化合物を
得る。融点＞　２６　＋）　’Ｃ元素分析値、Ｃ、２１
−１、、Ｎ　Ｓ　Ｏとして、計算値（％）：　Ｃ，５９
，７４；　Ｉ（，４，６０；　Ｎ、２９．０３実験値（
％）：　Ｃ＋５９．４１；　Ｈ＋４．７５；　Ｎ、２９
．０８■）（（鉱油）３３２０．２８００．２２１０．
１６６０ｃｍ−’；　Ｕ’Ｖｍａｘ　（メタノール）２
８９ｎｏ＋（δ７２５０）、２６８（８３００）、２６
３（８２（月））、２２６（／１．　＋）８０　ｏ）：
　ＮＭＲ＜ｏＭＳｏ−δ６）δ１２．２（１１−１，ｂ
）、８．５（ｉ　Ｈ，ｌ＋）、ｄ、４ｓ（２Ｈ，ｍ）、
７　、５　（２１−１、ｍ）、４．６（２１−１，ｄ）
、２゜２５　（３１−１，ｓ） メタノール１ｍｌ中表記化合物ｔ１．１２０ビ（１当景
）の懸濁液をメタノール性２Ｎ塩化水素ｉ　ｎ＋、ｌ　
（４当敲）とともに撹拌する。該反応混合物を１．５時
間撹拌し、ジエチルエーテル５ｍｌで希釈し、濾過する
。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して粗生成物
０．１’６．を得る。メタノール−水から結晶化させて
表記化合物の塩酸塩０　、３．、を翁する。

融点＞　２５　（１’Ｃ０ 元素分析値、Ｃ１２１１，、ＮＳＯ・Ｉ−Ｉ　Ｃ／１４
として、計算値（％）：　Ｃ，５１，８９；　Ｉ−１，
４，３２：　Ｎ、２５．２２′ＦＸ、験値（％）：　Ｃ
，５１，８１；　Ｉ−１，４，３８；　Ｎ、２５．１８
メタノール２ｍｌ中表記化合物０．　／１．９１８（１
当量）の撹拌懸濁液に、メタ／−ル中２Ｎナトリウム溶
液１　、　り　りＩｏｌ（１当量）を加える。開本は３
０分を要して溶解した。渭１合物を一夜撹拌すると、こ
の間に少量の沈殿物が生じる。ジエチルエーテル３１ｏ
１を加え、ナＩ・リウム塩ｆ’、）　、　Ｓ　ｒｊ　８
を枦取する。

メタノールーツエチルエーテルから１回結晶化させて表
記化合物のナトリウム塩０　、　＝！１．　／ｌ　、を
ｉｌる。

１ｒｅ（鉱油）３６６ｏ、３６３０．３　／Ｉ　２　＋
１．３３２０．２８５　ｆｌｃ＋ｎ−’；　ＬＩ　Ｖ＋
ｎｕｘ　（メタ／−ル）２８９　ｏ＋Ｊε６６８（、’
ｌ　）、２ｆ３７（７６７ｔｌ）、２６３（７５７ｆ）
）、２２（３（３ａｏｓｏ）同様な方法により、３−ア
ミ／メチルピリノンの代りに、同当量の；）−Ｎ−メチ
ルアミ／メチルピリノン、２−フェニルエチルアミン、
２−（２−ピリジニル）エチルアミン、・４−アミ７メ
チルピリノン、２−アミ７メチルピリシ゛ン、ベンジル
アミン、２−アミ７メチル７ラン、Ｎ−（２−アミノエ
チル）モルホリン、シクロヘキサンメチルアミン、３−
（２−アミノエチル）チオフェン、２−（３，４−ンメ
トキシフェニル）エチルアミン、３−（２−アミノエチ
ル）インドール、（３−ピリジニル）エチルアミンまた
は（４−ピリジニル）エチルアミンを用いて、各々、以
下に示す式■の化合物を製造する。

１．４−ジヒドロ−２−メチル−６−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−ピリジニルエチル オキソー５ーピリミジン力ルポニトリル：融点２５６〜
２５８°Ｃ（メタノールから結晶化）；　ＩＲ（鉱油）
２９００，２２０１）、１　６　４　５　ｃ＋ｎ−　’
；Ｕ　Ｖ＋ｎａｘ（メタ７ール）２　９　ｉ　ｎｕｎ（
ε８４９０）、２６９（９５１０）、２６３（８９５０
）、２３４（３２００）；Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　
Ｏ−δ１６）δ１　１　、　４　（ｂｒ，　１　１−１
　）、８。

０　（ｍ，　４　１１　）、４４Ｊ５（ｓ，２Ｈ）、３
．２５（Ｓ，３Ｉ＋）、２．２（Ｓ，　３＋１） 元素分４ｈ値：　Ｃ．３１−１．、Ｎ５０として、計算
値（％）：　Ｃ．６１．１６；　Ｉ−１．５．＋３；　
Ｎ，２７．４４実験値（％）：　Ｃ　、６０，８４；　
Ｉ−１　、５．　１５；　Ｎ　、２７．３７１、４−７
ヒドロー２−メチル−４−オキソ−６−［（フェニルエ
チル）アミ／］−５−ピリミジンカルボニトリル：融点
２６４〜２６６℃（メタ７ールから結晶化）；　ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−δ６）δ１２。

０　（１〕ｒ，　１　１−１　）　、　７．８（ｔ，　
ＩＨ）　、　７　、　２　（ｍ，　５　１−１　）　、
３、５　５（ｍ．　２１−１）、２．８（ｔ，　２＋１
）、２　、　２　（ｓ。

３１−１） 元素分析値、Ｃ　、　、　ｌ−１　、　、　Ｎ　４０と
して、ｄｉ算値（％）：　Ｃ，６６、］、２；　Ｉ−１
．５，５５；　Ｎ．２２．０３天験値（％）：　Ｃ，６
６、１１：　ＩＩ，５．６（１；　Ｎ，２］．Ｓ４１、
４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−［（２−
ピリジニルエチル）アミノ１−５−ピリミジンカルボニ
トリル：　融点２　７　６〜２７８’Ｃｌ’タノールか
ら結晶化）；ＩＲ（鉱油）３３　１　０、２ｉＪ５０，
２２２（、’）、ＩＧ７３ｃｍ’元素分４１ｉ値、Ｃ．
、１１．３Ｎ５０として、計算値（％）：　Ｃ，６１，
１６；　Ｌｌ，５．＋３；　Ｎ，２７．４：ｉ実験値（
％）：　Ｃ，６０．９２；　１１．５．＋５；　Ｎ　、
２７．１５１．４−ン゛ヒドロー２−メチル−４−オキ
シー６−［（４−ピリンニルメチル）アミ／Ｊ＝５−ピ
リミジンカルポニトリル塩酸塩：融点＞２５０’Ｃ（メ
タノール−水から結晶化）；　ｔＪ　Ｖ＋ｎａｘ　（メ
タノール）２２８　ｎ＋１（Ｃ７１１０）、２５５（８
２２（Ｊ）、２２５（４２’７≦ＪＯ） 元素分析値、Ｃ，２１−１，、Ｎ’ＳＯ・ｌ−１ｃＩ　
Ｌテ、Ｊ１算値（％）：　Ｃ，５１，９’Ｏ；　ｌ−１
，４，’３５；　Ｎ、２５．２２実験値（％）：　Ｃ，
５１，８２；　１１．４．ｌ１３；　Ｎ、２５．３６１
．４−ジヒドロ−２−メチル−５４−オキソ−６−［（
２−ピリジニルメチル）アミ／１−５−ピリミジンカル
ボニトリル：融点〉２５０°Ｃ（ＤＭＦ−ジエチルエー
テルから結晶化）；　ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄ、）δ２．
１．５　（Ｓ、３１−１）、４　、６８　（２＋−１）
、７゜２（２１−１）、７．７（１１−１）、８．２２
（］　ＩＩＩ、８．．１’７　（１！−１） 元素分（）１値、Ｃ、、ｌ−１、、Ｎ　Ｓ　Ｏとして、
計算値（％）：　Ｃ，５９，７４；　ｌ−１，４，６０
；　Ｎ、２９．０３実験値（％）：　Ｃ，５９，６９；
　ｌ−１，４，７ｓ：　Ｎ、２８．Ｓ３１　、４−ンヒ
ドロー２−メチル−・４−オキソ−６−［（フェニルメ
チル）アミ／］、５−ピリミジン力ルボニトリル：融点
＞　２　！Ｊ　ｏ　’Ｃ（ＤＭ　Ｉパから結晶化）；Ｎ
ＭＩで（「）八４ＳＯ−ｄ６）δ乏；、Ｒ１，ｌｌ−１
）、７．２５（ｓ＋　５１−１）、４　、、５７　（（
１，２Ｈ）、２．２　（！；＋３１−１　） 元素分析値、Ｃ、、ｌ−１、、Ｎ　４０として、計算値
（％）：　Ｃ，６４，９Ｓ；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、２
：１３２天験１直（％）：　Ｃ、Ｇ４．８４；　Ｉｆ　
＋５．２７；　Ｎ　、２３．２８■、１１−ノヒドロー
（３−［（２−フラニルメチル）アミノ］−２−メチル
−・４−オキソ−５−ピリミジンカルボニ）ジル二重′
１独点２９７〜３００　’Ｃ（メタノールから結晶化）
；ＮＭＩぐ（ＤＭＳ○−ｄ６）δ２．２（Ｓ、３Ｎ）、
４．５５（ｄ、２Ｈ）、Ｇ　、　２５　（＋１１＋２１
１）、７　、５（Ｉｌｌ、ｉ、　ｌ−１）、と：、２（
ｔ、ＩＩＩ）、１１゜４　（ｌ＋ｒ、１１−１　） 元素分イノｉ値、Ｃ，、Ｉｌ、ｏＮ、０２として、計算
値（％）：　Ｃ，，５７，３Ｓ；　Ｉ−１，４，３８；
　Ｎ、２４．３４実験値（％）：　Ｃ，５７，０２；　
Ｉ−１，４，４９；　Ｎ、２４．１５１、・４−：）ヒ
ドロ−２−メチル−Ｇ−［［２−（１４−モルホリニル
）エチル］アミ／］−−′Ｉ−オキソ−５−ピリミジン
カルボニトリル：　融点２２７〜２３０℃（メタノール
−アセに）リルがら結晶化）；　ＮＭＲ（ＣＤＣ４，）
δ２．４（ｓ、　３ｌ−１）、２　、５（ｍ＋６８）、
３　、６５　（ｍ、　６１−１）、３．３５　（Ｌ、１
．１−Ｉ　）；ＩＩ’＜（鉱油）３３４０．２８５０．
１６７０．１５’、Ｊ　５　ｃｍ−’ 元素分析値、Ｃ、３Ｉ−１、８Ｎ　、　Ｏとして、計３
７６値（％）：　Ｃ，６３，３９；　Ｈ，７，３６；　
Ｎ、２２．７５実験値（％）：　Ｃ，６３，５６；　Ｈ
，７，３２；　Ｎ、’２２．６４１．４−ン′ヒドロー
２−メチル−４−オキソ−６−（シクロヘキシルメチル
アミ／）　５−ピリミジンカルボニトリル １．４−ジヒドロ−２−メチル−・１−オキソ−６［［
２（３−チェニル）エチル１アミ／］　５−ピリミジン
力ルボニ）・リル：融点２９０〜２９２’Ｃ；　ＮＭＲ
（ＤＮ４ＳＯ−ｄ６）δ２．２　（ｓ、　：３１−１）
、２゜８（Ｌ１２１（）、３．５５（＋ｎ、　２＋−１
）、７　、１５　（ｎ＋＋　３■Ｉ）、７．８（し、１
．８） 元素分４）ｉ値、Ｃ，２８，２Ｎ、Ｏ８として、計算値
（％）：　Ｃ，５５，３６；　Ｈ，４，６５；　Ｎ、２
１．５２実験値（％）：　Ｃ，５５，０７；　Ｈ，４，
６］；　Ｎ、２］、３Ｇ１、・４−ノヒドローＧ　−ｆ
［２−（３、、ｉ−ノメトキシフェニル）エチル１アミ
ノ］−２−メチル艷１−オキソー５−ピリミン゛ンカル
ポ゛二ｌ・リル：尚；点２３８−２７４０　’Ｃ（／’
　９　／−ルカラ結晶化）：ＮＭＲ，（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
＝ｄ、　）　δ　２　、２１；＋　］ＩＩ　、２　、’
７　（１，。

２　＋−１）、３．５　（ｍ、２１（）、３．７（ｓ、
３Ｈ）、３．７３　（ｓ、３　Ｈ）、６．７５　（ｍ、
　３１−１　）、７．７　（１，＋　］　Ｈ）元素分イ
Ｊ↑値、Ｃ，６１１，８ＮＯ３として、計ｑ−値（％）
：Ｃ，６］、、１４；　ｌ−１，５，７７；　Ｎ、］７
．８２実験値（％）：（：、６（１，６３；Ｈ＋５．７
３；　Ｎ１７．（３８１、／１−シ゛ヒドロ−Ｇ　−Ｉ
ｆ　２−（］　］ｌ−１−インド′−ルー３−イルエチ
ル１アミノ］−２−メチル−・１−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボニトリル：１ｌ点２９°７−３　（１（、’
ｌ　’ｃ（メ９　／−ルｈ’う結晶化）：ＮＩｖｌｌ、
？　（１）　Ｉ＼ノＩＳ　○−ｄ　６）　δ　２．２（
Ｃ，：’ＩＩ）　、２１（＋、。

２１１１）　、３　、Ｇ　（ｍ　、２　ｔｌ）　、７　
、　ｊ、（＋ｎ、　４　ＩＩ　）　、’７　、　８５（
ｔｌｌ、＋１）、Ｊ、　Ｏ’、　７５　（ｓ、］、　、
１−１　）、１１．５２（１）ｒ、Ｊ　Ｉ（） 元素分析値、ｃ、６ｏ、５ｒｖ５ｏ　、！：　ｔ−テ、
計算値（％）：　Ｃ，６５，５１；　ｌ（，５，１１；
Ｎ、２３．８８天験値（％）：　Ｃ，６５，１，４；　
Ｈ，５，２１；　Ｎ、２３．７８１、／１−ジヒドロ−
２−メチル−・・１−オキシーＧ−ｉ２−（３−ピリジ
ニル）エチルアミ７　］−５−ピリミジンカルボニトリ
ル：融点＞　２５０　’（１（ＤＮ４Ｆから結晶化）；
　Ｕ　Ｖｍａｘ（メタノール）　２２７　＋＋＋ｎ（Ｃ
３８３００）、２６３（８０００）、２６９（８０００
）、２９０（６８０（１）；　ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄ、
）δ２，２（ｓ、３ｌ−１）、２．８５（ｔ、２Ｈ）、
３．６（ｌｌｌ＋　２ｍ、７．２５（１１１，１１−１
）、７．６（Ｉｌｌ、１１刊、７．８５（１）ｒ＋　１
　トＩ　）、８．４（ｍ、　２１］　）元素分（）１値
、Ｃ、、Ｉ−１、３Ｎ　、、○として、計算値（％）：
Ｃ，６１，］、６；　Ｈ，５，］、３；’　Ｎ、２７．
４３天験値（％）：Ｃ，６０，６２；　、Ｈ，５，＋２
；　Ｎ、２７．３６１．４−ジヒト゛ロー２−メチルー
４−オキソ−６−［２−（ｌｌ−ピリジニル）エチルア
ミ／　］　−５−ピリミジンカルボニトリル：　融点＞
　２５０　’Ｃ（１’）Ｍ　Ｐから結晶化）；　ＵＶ＋
１１ａ×（メタノール）　２２６　ｎｕｎ（ε３２７０
０）、２５°７（６３７（１，２６３（６６７０）、２
８９（６８７（１）；　ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄ６）δ２
．２（３，３１１）、２．Ｕ　２（ｔ、２１（）、３．
６（１１１゜２１１）、７．］　］８２ｄ、２＋１）、
７．８３（１＋ｒ、］　Ｉｌｌ）、＋３．４２（２ｄ、
２＋（）、１　１．５（ｂｒ、Ｊ　Ｈ）元素分析値、Ｃ
、、Ｉ−１、、３Ｎ　、ｏとして、計算値（％）：　Ｃ
、Ｃｉｌ、Ｉ！５：　ＩＩ　、５．１３；　Ｎ　、２７
．・１：（実ｊφ！値（％）：Ｃ，６］、、２３；　ｌ
−１，５，２０；　Ｎ、、２７．４１天施例３ １．１１−ンヒドロー２−メチル−・１−オキソ−Ｇ［
（２−７’ロペニル）アミノ１−５−ピリミジンカルボ
ニトリル（式Ｉ：Ｒ’−メチル、ｌ−＜　２−○、１？
３＝ＣＮ、　Ｒ４−１，＜　Ｂ　＝　１−１、　ｍ＝　
１．、ｎ＝　０、１で９＝エデニル） ンメトキシエクン１３０１１中２−シアノ−３，］３−
ヒス（メチルチオ）−２−プロペン酸メチルエステル８
．１２ｇの懸濁液に、（２−プロペニル）アミン２．５
１８を加える。混合物を溶解する。約１５分後、溶媒を
窒素雰囲気下で蒸発さぜ、開本残ｊｆｉを、ノエチルエ
ーテルを用いて！濾過して２−シアノ−；）−メチルチ
オー：４−（２−７’ロペニル）アミノ−２−プロペン
酸メチルエステル０．６　］、をイ：ｊ同様の方法によ
って、（２−プロペニル）アミンの代りに３−アミ７ピ
リジンを用いてつぎの式Ｖ＋の化合物：２−シア７−３
−メチルチオ−３−（３−ビリノニル）アミ７−２−プ
ロペン酸メチルエステルを４１．する。融点’：）　３
　＝　！Ｊ　７１℃。

１、’）　Ｍ　Ｆ　４５　「１１１中アセトアミジン塩
酸塩］−，２５ｇ（１，１当景）の懸濁液に、２−シア
ノ−３−メチルチオ−３−（２−プロペニル）アミノ−
２−プロペン酸メチルエステル１２．５−１８（１当量
）オヨヒ炭酸カリウム１．．８２ｇ（２，２当量）を加
える。該混合物を１３０　’Ｃで２２時間加熱し、氷水
浴で冷却し水２０＋１〕ｌで界釈する。沈殿物（，１、
’７ｇを採取する。炉液を蒸発し少量の水（７ｍ　ｌ　
）にＩＩ濁し、さらにシ濾過して生成物０．３ｇを枦収
する。該生成物をＩ）　Ｍ　Ｐから結晶化させて表記化
合物０　、７１．４．。

をイ（する。融点＞　２６　（１”Ｃ；　Ｕ　Ｖ＋ｎａ
ｘ　（メタ７−ル）２８９　ｎｔｎ（Ｃ６，６１０）、
２６９（５Ｇ４０＞、２２’７（４２６４０）；ＮＭＲ
（ＤＩＶＩＳ　Ｏｄ６）δ２　、２　（ｓ、３Ｈ）、３
．９５（ｍ、２＋−１）、５　、０５　（Ｉｎ、　２１
−１）、５　、８　（＋ｎ、１．　ｌ−１）、”７　、
９　（ｋ、Ｉ　ｌ−１）元素分析値、Ｃ９Ｈ、、Ｎ　、
　Ｃ）として、計算値（％）：　Ｃ＋５６．８４；　Ｉ
Ｉ、５．２６；　Ｎ＋２９．４７実験値（％）：　Ｃ，
５Ｇ、５８；　Ｉ−１，５，：（４；　Ｎ、２９．５０
同様の方法により、２−シア７−３−メチルナオー’Ａ
−（２−プロペニル）−アミ７−２−ブｌフベン酸メチ
ルエステルの代わりに２−シア／　−：（−メチルチオ
−３−（３−ビリンニル）アミノ−２−プロペン酸メチ
ルエステルを用いて式Ｉの化合物：Ｌ４−ジヒドロ−２
−メチル−・１−オキソ−Ｇ−［（３−ピリノニル）ア
ミ／１−５−ピリミジンカルボニトリルを製造する。副
Ｉ点〉２６０°Ｃ（Ｉ）ｌｋ４１．”からネｊ’ｉ品化
）；ＩＲ（鉱油）３３２（１，２’７　（１（）、２２
１（１、ＩＧ！Ｊ５ｃｉ＋−’；ＮＩｖｌＲ（１−）ｈ
ｌｓＯ−ｄ６）δ２．２　（ｓ、３１−１　）、７　、
９　（ｍ、４　Ｈ）、９．′７５　（ｌ＋ｒ、　２）Ｉ
） 元素分（ｊＴ値、Ｃ、、Ｉ−（、Ｎ　、○として、計算
値（％）：　Ｃ，５８，（１９；　Ｉｆ、３．９９；　
Ｎ、：１Ｏ０８２実験値（％）：　Ｃ，５７，８（１；
　Ｈ，４，ＩＳ；　Ｎ　、：ｉｏ、３（ｉ英施例４ ｌ［−アミ７−２−メチル−〇−［（３−ピリノニルメ
チル）アミノ１−５−ピリミジン力ルボニ）・リル（式
■：１７１＝メチル、Ｒ２＝　Ｎ　Ｉ−１、Ｒ３＝　Ｃ
Ｎ、Ｒ４〜Ｒ”＝＋（、ｍ＝３．、ｎ＝（、’ｌ、Ｒ９
−３−ピリノニル） １００℃（浴温）に予熱したオキシ塩化リン４２゜９ｇ
（２６，１ｍｌ、８当量）、に、１．・１−ジヒドロ−
２−メチル−４−オキソ−６［（３−ピリジニルメチル
）アミノ１−５−ピリミジンカルボニトリルのナトリウ
ム塩（前記実施例２＞９．２ｇ（１当量）を加える。該
反応混合物を２時間加熱する。溶液を冷却し、撹拌しな
がら氷水９００ｍ１中に注ぐ。

得・られた溶液を５０％水酸化ナトリウム１００　＋＋
＋ｌでアルカリ性にする。少量の酢酸エチルを加え、生
じた沈殿物を炉取し、乾燥して固体４．７ｇを祷る。水
性ろ液を酢酸エチルで・抽出し抽出液を乾燥し蒸発して
残渣１．８８を得る。合した物質をクロロホルム−ヘキ
サンから結晶化して４−クロロ−２−メチル−６−［（
３−ピリジニルメチル）アミノ］−５−ビリミジン力ル
ボニ１リルを相る。

融点１．６５−１．　Ｇ　７°Ｃ；　ＵＶ＋ｎａｘ　（
メタノール）３０５ｎｍ（ε４１３０）、２　Ｓ　４（
１８］、　Ｕ　（１）。

メタノール２５ｍ１中該化合物１．！＾（］当１１）、
）の溶液を水浴で冷却する。アンモニアを該）Ｈ液に２
０分間通す。反応混合物が黄色になる。この混合物を蜜
Ｊ’４容器中、６０℃で２時間加熱する。沈殿物が４１
７出しはしめると同１１ろに脱色が牛する。混合物を室
温で一夜撹拌する。溶媒を除去し、水を加え、固体をン
戸取して粗生成物１．４８をＩＪる。Ｉ）　＋ＭＦから
３回結晶化させて表記化合物ｆ１　、３８をイ：する。

＊＋、ｑ＞　２８０　’Ｃ：　Ｕ　Ｖ＋ｎａｘ（１９／
；ｈ−）１）２５７１．１１１１、（５１２７□＝１　
＋、１　）、２３４（４４０７０）。

元素分析値、Ｃ，、ｌ−１，２Ｎ６０として、計算値（
％）：　Ｃ，５９，９Ｓ；　ＩＩ、５．０４：　Ｎ、３
４．９８実験値（％）：　Ｃ，５９，５０；　ｌ−１，
５，＋３：　Ｎ、３４．４１実施例５ １．４−ジヒドロ−２−メチル−６−［（３−ピリノニ
ルメチル）アミノ１−４−チオキソ−５−ピリミジンカ
ルボニトリル（式Ｉ：Ｒ’二メチル、Ｒ２＝Ｓ、Ｒ３＝
ＣＮ、Ｒ”−Ｒ８＝Ｉ（、ｍ＝１．１１−０、Ｒ９＝３
−ピリノニル） エタノール５１ｏ１に水酸化カリウム）容液１．５ｍ１
（４モル、水／エタノール（１：９）液）を加える。得
られた混合物を水浴で冷却する。硫化水素を該溶液に１
５分間通す。エタノール７＋ｎｌ中、４−クロロ−２−
メチル−６、−’［（３−ピリノニルメチル）アミノ］
−５−ピリミジン力ルポニトリル０　、７８８（前記実
施例４に記載、１当量）を該１容液に加える。

１１）られた混合物を室温で２．５時間撹拌する。さら
に、エタノール３．５＋ｎｌ水酸化カリウム溶液１゜５
１０１を加える。硫化水素を１５分間通す。室温で一夜
撹拌する。混合物をン濾過し、沈殿物を少量の工タ／−
ルで洗浄して粗生成物０．’７ｇを１Ｕる。この固体を
Ｄ　Ｍ　Ｆから２回結晶化して表記化合物０゜２５ｇを
得る。融点３１０〜３１２’Ｃ，ＮＭＲ（１）Ｍ３Ｃ−
δ６）δ１３．２　（ｌ＋ｒ、１１−１）、Ｂ　、　ｇ
　（Ｉ、「、］１−１　）、８　、５　（ｍ、２　＋（
）、７．５（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｄ。

２１（）、２．３（３，３１１） 元素分析値、Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｓとして、計算値（％
）：　Ｃ，５６，０１；　１−Ｒ４，３１；　Ｎ＋２７
゜２２芙験値（％）：　Ｃ，５５，４Ｓ；　Ｈ，４，４
９；　Ｎ　、２（ｉ、６８実施例６ １．４−：）ヒドロ−２−メチル−４−オへ−ソーＧ−
［（３−ピリジニルメチル）アミ７１−５−ピリミジン
カルボキシアミド（式１：Ｒ’−メチル、Ｉく＝０、Ｒ
３−アミ７カルボニル、１（４〜Ｒ８＝　１−１、＝１
、ｎ＝（、’ｌ、Ｒ９＝３−ピリノニル）硫酸４ｍｌを
４、−１−ジヒドロ−２−メチル−・・１−オキソ−６
−［（３−ピリノニルメチル）アミ／１−５−ピリミジ
ンカルボニトリル（実施例２に記載）１．．２ＦＫに加
えろ。該混合物を７０℃で・、・１時間加熱する。反応
ｉＪＲ合物を室温に冷却し、砕いた氷７５＋ｎｌに注意
深く注ぐ。４４７．られた溶液を５０％水性水酸化す）
　ｌ）ラム１２．５＋ｎｌで中和すると沈殿物が現われ
る。沈殿物除去後のろ液はｐＨ４、５〜５．０を示す。

水酸化すトリウムをさらに８滴加える。さらに沈殿物が
生じる。これを戸数する。

ｐ　Ｉ−１を調べると５である。さらに１滴を加えると
、１］１−１８に変化する。合した固体を乾燥し、沸騰
ＤＭ　Ｌ’から結晶化して表記化合物１．１ｇを得る。

融点２６４〜２６６℃。

元素分析値、Ｃ，２Ｈ，、Ｎ５０２として、計算値（％
）：Ｃ，５５，３８；　Ｉ−１，５，３８；　Ｎ、２６
．９尖験値（％ＣＣ，５５，２６；　Ｉ−１，５，１２
；　Ｎ、２６．７０ＩＲ（鉱油）３７ＧＯ１３０００，
１６４５，１５８５ｃ＋ｎ−’：　ＮＭＲ（ＤＭＳＯａ
６）δ８．５（ＩＨ。

「１１）、７．５５（１，Ｈ，ｍ）、７．２５（１１−
１，＋ｎ）、９゜１５（ＩＨ，ｍ）、４．’７　（２１
−１、ｄ）、２．２２（３＋−１゜で；） 実施例７ ２−メチルプロパンイミドアミド（式ＩＩ：　ＲＩ＝１
−メチルエチル） 無水塩化水素を無水エタノール２５ｍ１中２−メチルプ
ロパンニトリル３０；　４ｇ（４０＋ｎｌ）の溶ｉ（ｌ
　ｊユ２５°Ｃで飽和するまで通す。閉栓して放置した
反応混合物は、３１１後でも結晶化しないので、これを
ｊ威圧下で蒸発乾固する。１４）−られな油状残渣はし
ばらくして結晶を生し、ついでエタノール中１（）％無
水アンモニア溶液１３０＋ｎｌで処理する。３時［１１
］撹拌後、塩化アンモニウムをン戸去し、ノ戸液を結晶
化するまで濃縮する。第１生成物２４．７ｇを１１１取
し、該ろ液をざ・らに２農縮して第２生成物！Ｊ　、　
６　Ｂを判ｊ、表記化合物の塩酸塩を合計３４　、３８
４：）る。

融点１５５〜１５７’Ｃ０ 同様の方法により、２−メチルプロパンニｌ−１）ルの
代りに、プロパンニトリル、２．２　’、’メチルプロ
パンニ１リル、シクロプロピルニトリルまたは２−フェ
ニルエタンニ１リルヲ用いて、８／！、つぎの式）Ｉの
化合物：プロパンイミｌ’アミド塙酸塩（融点１３０〜
１３２℃）、２，２−ツメチルプロパンイミドアミド塩
酸塩（融点］　Ｕ　（ｉ　−ｉ　１＋ｊ　ｉ；’Ｃ）、
シクロプロピルメタンイミドアミドＬＶＩ酸塩（融点１
２３〜１２５℃）および２−フェニルエタンイミドアミ
ド塩酸塩（融点１，１５・〜」４７°Ｃ）を製造する。

実施例８ １．４−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−６−（
メチルチオ）−４−オキソ−５−ピリミジンカルボニト
リル（式ＩＶ：Ｒ’＝１−メチルエチル）ツメチルホル
ムアミド１５ｏ＋ｌ中２−メチルプロパンイミドアミド
塩酸塩（実施例７に記載）７．　Ｏｇの溶液をツメチル
ホルムアミドｌ５ｒｎｌ中、水素化ナトリウム（鉱油中
５０％液、ヘキサンで予洗）３゜０Ｈの懸濁液に滴下し
、１８られな混合物を２５℃で１時間保持する。ついで
、ツメチルホルムアミドｌ５ｒｎｌ中２−シアノ−３，
３−ビス（メチルチオ）−２−プロパン酸メチルエステ
ルＧ、Ｓｇを滴下Ｌ、反応混合物を２５°Ｃでさらに４
時間撹拌する。水２５＋ｎｌを加え、濃塩酸ｉ　１．）
　ｂｌ　ｌで酸性にすると生成物が沈殿する。該沈殿物
を集め、風乾して表記化合物６．０８を得る。融点〉２
６０℃。

ｌａＪ様の方法によって、２−メチルプロパンイミドア
ミドの代りに、実施例７に記載の池の式ＩＩの化合物を
用いて、各々、つぎの式１ｖの化合物：１゜１１−ジヒ
ドロ−２−エチル−６−（メチルチオ）−４−オキソ−
５−ピリミジンカルホ゛ニトリル（融点＞　２　Ｇ　Ｏ
’Ｃ）、１．・１−ジヒドロ−２−（１，１−シ゛メチ
ルエチル）６（メチルチオ）−４−オキソ−５−ピリミ
ジンカルボニトリル（融点〉；（６Ｌ）　’Ｃ）、２−
シクルプロビル−１，・１−ノビ１；ロー６−（メチル
チオ）−・４−オキソ−１３−ピリミジンカルボニトリ
ル［ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｃ１６）δ］　、２　（ｄ。

４、１−１　）、２　、（，１（ｍ、１’　ｌ−１）、
２．５　（ｓ、　３　Ｎ）］および１、ｌ［−ジヒドロ
−６−（メチルチオ）−７１−オキＶ　−２−（フェニ
ルメチル）−５−ピリミジン力ルポニトリル団Ｍｌマ（
１：）　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｂ）δ２．６（ｓ、８Ｈ）、／１
．　、　ｆ）　（ｓ、２則、？　、　−Ｌ（ｓ、Ｓ　Ｉ
−１）Ｊを製造する。

実施例５ノ １、ｌ［−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−４−
オキソ−６−［（３−ピリジニルメチル）アミ／−５−
ピリミジンカルボニトリル（式１：Ｒ’＝１−メチルエ
チル、Ｒ”　＝　ＯｌＲ’　＝　ＣＮ、１＜４−Ｒ”＝
１−１．ｍ＝１．１１二〇、Ｒ’　＝　３−　ピリ）　
＝　ル）３−（アミ／メチル）ピリノン１’６ｍｌを１
，２−ツメ）キシエタン５１’、ｌ　ｍ　ｌ中、１，４
−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）６（メチルチオ
）−４−オキソ−５−ピリミジン力ルボニトリル（実施
例８に記載）６εに加え、該混合物を一夜還流する。減
圧下で蒸発乾固して利生成物を得、これを、クロロホル
ムーメク／−ル（９７：３）を川０てシリカアシ・ンド
（ｓｉｌｉｃａ　ａｃｉｄ）ｌ−でクロマトグラフィー
にｆ＝］す。無色開本の生成物を単Ｓ１［シ、これをメ
タノール−水から結晶化して表記化合物３　、４．をイ
Ｕる。融点＞　２　Ｇ　Ｏ’Ｃ：　ＮＭＲ（１）Ｎ４Ｓ
Ｏ−δ６）δ１　、　１　＜ａ　、６ｌ−１）　、２　
、７　（口Ｉｔ　］−，１−１）　、４　、　５　５　
（＋ｎ。

２則、７．３〜８　、ｌＬ　（ｎ＋、　１１．　ｌ−１
）、１１．５（１＋ｒ、　２Ｎ）；ｆＲ（鉱油）３３３
５．２　！Ｊ　（１０，２２１（’）、１６６　ｉ’、
ｌ、１５８５ｃｍ　’ 元素分Ｊｉｉ値、Ｃ，４＋＋、５Ｎ、Ｏとして、計算値
（％）：　Ｃ，６２，４４；　Ｈ，５，６１；　Ｎ、２
５．９４天、験値（％）：　Ｃ，６２，１２；　ｌ−１
，５，６３；　Ｎ　、２５．９２同様の方法によって、
］、］４−ノヒドロー２−１−メチルエチル）−６−（
メチルチオ）−・１−′Ａキソー５−ピリミジンカルボ
ニトリルの代わりに、前記実施例８にｔ３いて調製した
池の式１＼）の化合物を用いて、各々、以下に示す式Ｊ
の化合物を製造する。

１．１１−ジヒドロ−２−エナルー・・１−３キソ−〇
−ｊ（３−ピリジニルメチル）アミノ１−５−ピリミジ
ン力ルボニトリル塩酸塩：融点〉２６５°Ｃ（メタ／−
ルー水から結晶化）；　Ｎ　Ｍ　Ｉ＜（１）　Ｍ　Ｓ　
Ｏ−ｄ、）δ］　、（，１５（Ｌ、３　］−］　）、２
，４．５（ｄ、２Ｎ）、５１　、７５（ｃｌ、２＋＋）
、６　、２　（ｌｙ、２　）−１）、８　、４　（ｍ、
ｉｉ　ｌ（）、］　１　、　＝４　（ＩＩＩ・、ＩＩＩ
）＋　ＩＩ枢鉱油）３２８　＋’、ｌ、２６０（）、２
２２０．２　（１８ｉ’、ｌ、Ｊ　り　６（’、１、］
　６５（’、１乃素分１ｒイ１１°１、Ｃ１１ｌ−１１
ｔｃ、ＭＮ３０として、計多ン、イｌｌ′１（％ＣＣ，
５３，５２：　］−１，４，εｉ４；　Ｎ　、２４．０
０実！φＩ（直（％）：　Ｃ，５３，１７；　ＩＩ、４
．８４；　Ｎ、２３．７４１．４＞ヒドロ−２−（Ｊ、
１−ツメチルエチル）−４−オキソ−６−１１（３−ピ
リノニルメチル）７ミ／］−５−ピリミジン力ルポニト
リル塩酸塩：融点＞２６０’Ｃ（メタノール−水から結
晶化）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ３　、１７　（ｓ
、　９１（）、＝１．　、１５（ｃｌ、２＋−１）、８
　、５　（ｍ、４１−］　）、８　、　Ｇ　（ｂｒ、Ｉ
　Ｈ）、８．９（１＋ｒ９冊」）、ｉ　ｉ、り（ｓ、ｉ
　１−１）；　Ｉ　Ｒ（鉱油）３２８１）、３１８　（
＋、３１　（１０、２６（１０、２２２（）、２１００
．１．９’　７０．１．　ｅ）　１３　（ｌ　ｃｍ　’
元素分析値、Ｃ，８１１，、Ｎ、Ｏとして、計算値（％
）：　Ｃ，５６，３４；　］−１，５，６７：　Ｎ、２
１．９０実験値（％）：　Ｃ，５７，７４；　１−Ｌ５
．６］、；　Ｎ、２１．９６２−シクロプロピル−」ｌ
／１−ジヒドロ−４−オキシーＧ−Ｌ（３−ピリノニル
メチル）アミノ］−１３−ピリミジン力ルポニトリル：
　Ｍａ点＞　２６０　’Ｃ（１，２−ノメトキシエタン
から結晶化）；　Ｎ　ＩＸ’ｌ　Ｈ（Ｉ）ＭＳＯ−δ６
）　δ　１　、（１（＋ｎ、　−！　ｌ−］　）、１．
８（ｍ、　ＩＨ）、４．５（ｄ、　２Ｈ）　、７　、５
〜８　、５　（口＋、４＋−ｔ）　、１２　。

４（ｌ＋ｒ、］）ｌ）；Ｉ　Ｒ（鉱油）３３０　（＋、
２８５　（’ｌ、２１９０、　ｉ　Ｇ　８５０１１１　
’元素分析値、Ｃ１４１■１３Ｎ、Ｏとして、計算値（
％）：　Ｃ，６２，９１；　Ｉ−［，４，９０；　Ｎ、
２６．２０りこ験値（％）：　Ｃ，６２，３１；　ＩＩ
、４．９０；　Ｎ、２５．９８１、４−：）ヒドロ−４
−オキソ−２−（フェニルメチル）−６＝［（３−ピリ
ジニルメチル）アミノ１−５−ピリミジンカルホ′ニト
リル：融点＞　２６　（１℃（アセトニトリルから結晶
化）；　Ｎ　Ｍ　＋＜　（１）　ＭＳＯ−ｄ、）δ３．
８（ｓ、　２ｌ−１）、４．５（ｄ、　２＋１）、°７
゜２５　（ｓ、５　Ｈ）、’７　、４　！’ｉおよび８
　、４　（「Ｉ〕、、ｉ、　＋−１）、ｉｔ、４（ｌ＋
ｒ、Ｉ　ＩＩ）；　Ｉ　Ｒ（Ｋン山）　ニーｉ　３３　
１）　、　２　ｉ（（１０，２２１（１，１６６０、Ｊ
　５　！Ｊ　（ｌ　ｃｌｌ＋’−”元素分析値、Ｃ１８
■−１１５Ｎ５０として、計算値（％）：　Ｃ，６Ｓ、
１３：　Ｉ−１，４，７６；　Ｎ、２２．（１７実験値
（％）：　Ｃ，６７−ｂ３：　ｌ−１＋４．＆２；　Ｎ
１２１．、ｂ５χ施例１０ １、・４−ノヒト゛ロー６−（エチルアミノ）−２＝メ
チル−・″１−Ａキソー５−ピリミジン力ルポニトリル
（式１：Ｒ’−メナル、Ｒ”＝Ｉ１．Ｒ’−エチル）ノ
メトギシエタント・Ｉｒｎ１中２−シアｙ　−：（、：
）−ヒス（メチルチオ）−２−プロペン酸メチルエステ
ル８．１２．（１当部、）の！！Ｊ！汀″ＪＮ改に〉メ
１キシエタン６．５＋ｎｌ中エチルアミン２．１６ｇ（
１，２当量）の溶液を加える。ＩＭ（濁液か溶液になる
と、白色固体が沈殿しはしめる。約１（）分後、：序媒
を除去し、残渣をノエチルエーテルを用いてシ濾過して
２−シデフ−３−エチルアミノ−３−メチルチオ−２−
プロペン酸メチルエステル”ｉ、２Ｂを得る。融点８６
〜８８°Ｃ０ １）　Ｍ　Ｆ５．５　ｍｌ中アセｌアミジン塩酸塩０，
８３ε（１，１当量）の溶液に炭酸カリウム１．２２ｇ
（２゜２当量）を加え、該混合物を室温で約ＪＯ分間１
〕ｋＪ士する。前記のシアジエステル１．６ｇ（１当量
）を加え、混合物を９０°Ｃで一夜加熱する。反応混合
物を冷却し水で希釈し、ン濾過して固体０．３ｇを得る
。さらに）農、１？ｉｊ６．’ｒ、固し、ついで残渣を
、少量の水を用いて濾過してさらに開本（１、８ｇを得
る。２つの開本を合腰　メタ／−ルがら結晶化して表記
化合物０　、６　Ｂを翁）る。融点＞　２９０　’Ｃ０
元素分析値、Ｃ、Ｉ−１、ｏＮ　４０として、計算値（
％）：　Ｃ，５３，９３；　ｌ（，５，６１’；　Ｎ　
、３］、、４（３芙験値（％）：　Ｃ，５３，６７；　
ｌ（、’５．Ｓ３：　Ｎ、３１．．３１１Ｒ（Ｋ油）３
３０（＋　、　２８００、２２２０、　ＩＧ　５　（ｉ
　Ｃｍ　”、Ｕ　Ｖλｍ　ａ　Ｘ　（メタノール）　２
８　Ｌ：Ｊｏｍ（εＧ　］、　＝−１，ｆｉ）　）、２
６８（５２１１，０）、２２６（４０１００）；　Ｎｈ
ｌ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ’７．７５（ｔ、１　］−１）
、３　、４　（＋ｎ、２１−１　）、２．２３（ｓ、３
Ｎ）、１　、１．　（ｓ。

３１１） 同（コｔの方法により、つきに示す式■の化合物か製造
できる。

１　、　＝・ｌ−′）ヒドロ−６−（ブチルアミ／）−
２−シクル５キシル−・１−′Ａキソー５−ピリミジン
力ルボニ１リル、 １．１１−ジヒト′ロー６−（ジエチルアミノ）−２−
フチルー１１−オキソ−５−ピリミジンカルボニトリル
、 １　、　／ｌ−ジヒドロ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
ピルアミ／）−２−ベンジル−１１−オキソ−５−ピリ
ミジン力ルボニｌリルおよび １．１１−ン′ヒト゛ロー（３−（プロピルアミノ）−
２−シクロプロピル−１・１−オキソ−５−ピリミジン
カルボニトリル 実施例１１ 摘出したネコ乳Ｄｒｉ筋における強心活性のテスト、ｉ
ｎ　ヨた１、ｔ　ｎ１ｌｌのイ・コをベン１バルヒクー
ルナｌリウノ、２５〜３０ｍε／１（ε（静よ）で麻酔
する。心臓を速やかに摘出し、９５％０２−５％Ｃ○２
で平衡にした冷タイロード′１８液１こ入れる。右心室
をその側ｎ、ｆおよび心尖部の囲りにそって切開し、切
開いた壁を房室間溝」−に折返す。通常、少なくとも３
本の適当な大外さの乳頭筋が見える（厚さ１．１１１１
１１以下）。

１匪索の周囲および該筋の凸部心室壁面へのＸ、１点の
すぐ」二γ１トに糸を結びつける。１健索を切断し、該
筋を心室壁の小さな突出部と共に切り離す。十分な数の
乳頭筋かない場合は、内柱も用いることかできる。最も
適当なものは通常、弁の真下に固着して見つかる。

調製した筋を、９５％０２−５％Ｃ０２を通気した３７
°Ｃのタイロード溶液を含有する組織浴内に収りつける
。一方の糸を１対の白金電極を組込んだ組織ホルダーに
固定し、池方の糸を力変換トランスノユーサー（１’ｏ
ｒｃｅ　ｄｉｓ１＋１ａｃｃ＋ｔ＋ｃｎＬ　１．ｒａｎ
ｓｄｕｃｅｒ）に収りつげる。該筋」二の初期張力をＩ
）　、　２　（Ｈに設定する（非常に小さな筋について
は０，２．ｊ、り少なくする）。該筋を矩形波パルスに
て２〜４ｍ５ｅｃ、閾値を１０％以上回る電圧にて０．
５Ｈｚで刺激する。該筋を、ていねい、かつ、ゆっくり
とその最適のカー長さ関係（けν弓１ｉｉ張力か最大で
あり、ざ・らに伸長してもはい＆ｉ　”ｌ’、’のそれ
以１−の増加がない状態）まで引張る。ついで、浴液を
しばしは交換（１０〜１５分間隔）しなから、該筋を１
時間平衡にする。テスト化合物を溶媒０　、３１ｏ　ｌ
を含む浴に加え、該筋と共に１５分間あるいはピーク効
果が表れるまでインキュベ−１・する。

この方法を用いてテス［したところ、以１゛に示す式Ｉ
の各化合物は、乳頭筋の収縮力の増大に効果を示した（
ン谷中のテスト化合物の量Ｊｊよび収託ｉ性の増加をカ
ソフ内に示す）。

１　、　＝１−２ヒドロ−２−メチル−１１−オキソ−
６−［（３−ピリン゛ニルメチル ミノン力ルボニトリル（１０−・モル、０；（％収着ｉ
性増大）、 １、・１−ノヒト゛ロー２ーメチルー１１−詞ギソー６
−［（１１−ピリジ゛ニルメチル）アミ／１−５−ピリ
ミジンカルボニトリル（ｌｆｉ＋”−４モル、１３（９
％収縮性増大）、 １．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−Ｇ−１（
フェニルエチル）アミノ１−５−ピリミジンカルボニト
リル（１，０’モル、１４２％収縮性増大）、 １．４−ノビドロー２−エチル−４−オキソ−Ｇ−［（
３−ピリジニルメチル）アミノ］−５−ピリミジンカル
ボニトリル（１０−’モル、１４０％収縮性増大）、 １．４−ジヒドロ−６−［（２−フラニルメチル）アミ
ノ１−２−メチル−４−オキソ−５−ピリミジンカルボ
ニトリル（１０−４モル、１０８％収縮性増大）、 ２−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
６−［（３−ビリジ゛ニルメチル）アミノ１−５−ピリ
ミジンカルボニトリル（１，０−４モル、１２９％収縮
性増大）、 １．４−ジヒドロ−２−メチル−６−１（２−１１−モ
ルホリニル）エチル）アミノ］−４−オキシー５−ピリ
ミジン力ルポニトリル（１０”−４モル、６２％収縮性
増大）、 １．４−ジヒドロ−２−メチル−・４−オキソ−Ｇ−１
［２−（Ｒ−チェニル）エチル１アミノ１−５−ピリミ
ン゛ンカルボニ）・リル（１，０−”モル、］　、１．
　！Ｊ％収析ｊ性増大）、 １．４−ジヒドロ−２−メチル−１１−オキソ−Ｇ−［
（２−７’ロベニル）アミノ１−５−ピリミジン力ルボ
ニ）・リル（Ｈ’ｌ−４モル、６１％収縮性増大）およ
び １．４−ジヒドロ−６−（エチルアミノ）−２−メチル
−４−オキソ−５−ピリミジン力ルボニトリル（Ｉｆ）
”モル、３３８％収縮性増大）実施例１２ イヌにおけるペンドパルビタール誘発心１ｌｌｉ＆不全
ＬＪ１またはｌ１ｌｌ［のイヌをベントパルビタールナ
トリウム３０〜３５　＋１１８／　ｋａ（静注）でＩｕ
酔する。気管に挿管し、該動物を２０回／分の速度で呼
吸させる（１回の呼吸量１５ｃｃ／に８）。両刀の火１
１静脈にカニユーレを挿入する。−力のカニユーレは、
ペンドパルビタールを注入して不全の誘発、維持に用い
、他方はテスト化合物の注入に用いる。別のカニユーレ
を大動脈を介して大動脈に挿入し、このカニユーレを血
圧トランスジューサーに取り伺けて収縮期血圧、拡張期
血圧および平均大動脈血圧を測定する。ミラーＪエカー
チップカテーテル（Ｍｉｌｌｅｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　
−Ｌｉ１１ｃａＬＩ＋ｅｔｅｒ）を他の大腿動脈に挿入
し、左心室に進行させ、心室内圧およびｄＰ　／ｄｔを
記録する。皮下用ニードル型電極を用いて第２誘導（ｌ
ｅａｄ　ＩＩ）心電図および心拍数を記録する。

少なくとも３０分保持した後、ベントパルビタールナト
リウム０．７５ＩＩＩｇ／ｋｇ／分（静注、生理食塩水
０．２ｍｌ／分中）の注入により、ピーク正ｄＰ／ｄｃ
において４０〜５０％の減少が得られるようにプζ験的
不全を誘発さぜる。ペントパルビタールナトリウム０．
１１−０．１５＋ｏＨ／ｌ＋Ｂ／分の連続注入により、
実験中、不全状態を前記レベルに維持する。注入の維持
の開始後、テスト薬剤の投ＪＪ前に少なくとも１５分お
く。

テスト化合物は生理食塩水で調製する。３０分〜１時間
間１宥で徐々に高い用量を投与しくｉ’ｊｌ注）、可能
な場合、有効量（ｄＰ／、Ｊ＋の５ｏ％増大）対心性量
（不整脈の発生）の比率を決定する。

この方法を用いてテストを行ったところ、以下に示す代
表的な式■の各化合物は、心臓の収縮性増大に７効があ
った（ｄＰ／ｄｔの５０％増大を生ずるテスト化合物の
投用量（ＩＩＩε／体重Ｎ＋１７、静注）をカツフ内に
示す） １．４−ジヒドロ−２−メチルーフ１−オキソ−６−［
（３−ピリノニルメチル）アミ７１−５−ピリミジン力
ルボニ）リル（１）　、　０６　ｍｇ／　ｋａ）、１．
４−ノビドロー２−メチル−・１−オキソ−６−［（４
−ピリジニルメチル）アミ７１−５−ピリミジンカルボ
ニトリル（Ｑ　、０７　ｍＢ／　ｋａ）、１、・１−ジ
ヒドロ−２−エチル−５・１−オキソ−Ｇ、−［（３−
ピリンニルメチル）アミノ１−！；−ピリミジ゛ンカル
ボニトリル（０、（’、＋　５　＋ｎｇ／　ｋａ）、１
．１１−ジヒドロ−Ｇ−ｒ（２−７ラニルメチル）アミ
７１−２−メチル−４−オキソ−５−ピリミジンカルボ
ニトリル（０，０６１０ｇ　／　ｌ＜ｇ　）、２−シク
ロプロピル−１９，４−ノヒドロー１１．−オキソ−６
−［（３−ピリジニルメチル）アミ／１−５−ピリミジ
ンカルボニトリル（０，０２０＋８／にビ）、１．４−
：）ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−ｆ３−［［２−
（３−チェニル）エチル１アミｙ　］　−５−ヒ°リミ
ノンカルボニトリル（０、０８ｍＢ／　ｋｇ）および １．４−ンヒドロー６−（エチルアミノ）−２−メチル
−４−オキソ−５−ピリミシン力ルボニ１リル（０、（
’、）　２　＋１〕Ｂ　／　ｋｇ）特許出願人　アメリ
カン・ボーム・プログクツコーポレイション 代理人青山　葆　池２名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号（Ｃ０
７Ｄ　４０１／１２ ２１３：００ ２３９：００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ ２０９：００ ２３９：００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ ２３９：００ ３０７：００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９／１２ ２３９　：ｏ。

３３３：００　） 優先権主張　＠１９８３年６月３０日■米国（ＵＳ）■
５０９８８７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１〉式■： ２ ［式中、［で１は低級アルキル、シクロ（低級）アルへ
   ニル、フェニル（低キ）支）アルキルフルオロメチル；
   Ｒ２はオキソ、チオオキソまたはイミノ；Ｒ３はシアノ
   、アミノカルボニル、二１−口、メチルスル小ニルまた
   はアミノスル小ニル：＋ｔ４，＋ｔｂ　、Ｒ６．Ｒンお
   よびＲ８は各々別個に水系または低級アルキル；Ｒ９は
   低級アルケニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル
   、１−ピペラジニル、低級アルキニル、シフ［：１（低
   級）アルギル、２−、３−または４−ピリジニル、２−
   または３−ノラニル、２−または３−インドリル、２−
   または３−チェニル、ｂ−イミダゾリル、１−モルホリ
   ニル、フェニル、ヒドロキシまた（ま低級アルコキシに
   よる一１６模または二置換ノー−ニル、４−チンモルポ
   リニル、ピラジニル、ピリクジニル、トリアジニル、ピ
   ロリル、ピラゾリル、ブノノゾリル、Ａキザジアゾリル
   、チアン）７ゾリル、イ＼ ソΔ：１ーリゾリル、ノラゾリル、ΔキリヂノＩゾリル
   、ギノリル、イソイ１〜リル、ビリトビ°リミシニル、
   ベンゾＡキザゾリル、ヘンゾイミダゾリル、ヘンジチア
   ゾリル、ヘンゾΔキ１ノジニル、ベンゾビＬ１リル、イ
   ソイン１〜リルまたはイン１−一ルアジニル；１＋　Ｊ
   ３にび１１は各々別個にＯ〜２の整数を意味づるｊで表
   わされる化合物またはそのＮｉ　ＩＩＱ　Ｉ　ｎ’Ｆ容
   されるイ」力ｕ　ｊＭｌ　。 （２）１で１がイへ級アルニ１−ル、シフ］」（低級）
   フノルギルまたはベンジル；Ｒ２がオキソ、チＡ刺二１
   ：ソまたはイミノ：ＩＲ・３かシアノまたはアミノカル
   ボニル：Ｒ４，Ｒ６およ’ＣＪ”　Ｒ　８／）Ｋ各々別
   個に水素Ｊ、たま低級アルキル；ＩＲ５および１り７が
   水系：　ｆＱ　’１が（１（級アルクニル、シフ１］（
   低級）アルキル、２−２３−または４−ピリジニル、２
   −また（ま３−フラニル、２−Ｊ：た（ま３３−インド
   リル、２−または３−チェニル、４−モルホリニル、〕
   １ニルまたはヒト］コキシまたは低級アルコキシににり
   一置換また（ま二１＋−、＋＋換されたフェニル；　ｌ
   ｆｔおよびいは各々別個にＯ〜２の整数である前記第１
   項の化合物またはその治療上許容されるイ」加塩。 （３）Ｒ１が低級アルキル、シクロ（低級）アルキルま
   たはベンジル；Ｒ２がオキソまたはチＡ−Ａ−１ニソ；
   Ｒ３がシアノ：’Ｒ４，Ｒ”’　１１−３よびＲ？が水
   素；［く６Ｊ′３よびＲ８が各々別個に水素または低級
   アルキル；ＩＲ９が低級アルケニル、２−．３−Ｊ：た
   は４〜ピリジニル、２−フラニル、３−インドリル、３
   −チェニル、４−モルホリニル、ン」ニルまたは低級ア
   ルコキシにＪ：り一置換または三直１央され／ｊ）」−
   ニル：ｍｄ３．Ｊ：Ｕｎは各々別個にＯ＞ｊ、たは１で
   ある前記第１項の化合物またはその治療上許容される句
   加塩。 ＜４）１．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６
   〜しく３−ピリジニルメチル）ｊ′ミノ１−５−ピリミ
   ジンカルボニトリル；１．／Ｉ−ジじドロー２−メヂル
   ー６−［Ｎ−メヂルーＮ−（３−ビリジニルメブール）
   ンノミノ］　−４−＝、−ｔ＝ソーｂ−ピリミジンカル
   ボニトリル；１．／′Ｉ−ジヒドロ−２−タブルー４−
   ′Ａキソ−６−［（〕■ニル」−プル）アミノ］−５−
   ビリミシンカルホニ１〜リル；１．４−ジヒドロ−２−
   メチル−４−フ１キソ−６−［（２−ピリジニル１チル
   ）アミノ１−５−ピリミジンカルボニトリル；′１．／
   ｌ−ジヒドロー２−メチル−１−／１キソ−６−［＜／
   ｌ−ピリジニル十チル）アミノ１−５−ビリミシン力ル
   ボニ１〜リル、１．４−シヒド［」−２−メヂル−’１
   ．−７１−１ニソ−６−１（２−ピリジニルメチル））
   フミン」−巳−〕−〕ビリミジンカルボニｌ−リル１，
   ４−シじ１・ロー２−メチル−／ｌ−７１４ニソー６−
   ［（フエニルメ１−　）し）アミノ１−５−ピリミジン
   カル１１、二］〜リル：］、４−ジじドＤ　−２−メチ
   ル−４−オー１．ソー（３−［２−（３−ピリジニル）
   エチルアミノコ−５−ピリミジンカルボニ１〜リル：１
   ．／′ｌ−ジじド１−１−２−メヂルー４−オキソ−６
   −［２−ｉ−ごリジニル）エヂルアミノ］−５−ピリミ
   ジンカルボニ１〜リル；１，４−ジヒドロ−２−メチル
   −４−オギソー６−　［（３−ピリジニル）アミノ］−
   ５−ピリミジン力ルボニ１〜リル：１，４−ジヒド］］
   −２−メチル−６−［（３−ピリジニルメチル）ノアミ
   ノ］−４−ヂＡオキソー５−ピリミジンカルボニトリル
   ：１，４−ジヒドロ−２−エチル−４−オキソ−６−［
   （３−ピリジニルメチル〉アミノ］−５−ピリミジン力
   ルボニ［−ツル：１，４−ジヒドロ−２−〈１−メチル
   エチル１４−ｉキソ−６−［（３−ピリジニルメチル）
   アミノ］−５−ピリミジンカル小二１−ジル：２−シク
   ロプ１］ピル−１，４−ジヒドロ−４−オギソー６−［
   （３−ピリジニルメチル）アミノ」−５−ピリミジンカ
   ルボニトリル （１，１−ジメチルエチル）−４−オキソ−６−［（３
   −ピリジニルメチル）アミン］ー５ーピリミジン力ルボ
   ニ１〜リル；１，４−ジヒドＩ］　−　４　−オキソ−
   ２−フェニルメチル−６−　［　（３−ピリジニルメチ
   ル）アミノ１−５−ピリミジンカル小二１〜リル；１，
   ４−ジヒドロ−２−メチル−４−オギソー６−［［１−
   （３−ピリジニル）エチル］アミノコー５ーピリミジン
   カルボニ１〜リルで゛ある前記第１Ｊｆ４の化合物また
   はその医薬十泊容されるイ・ｊ　加」福。 （５）１，／ｌ−ジヒドロ−Ｇ−　［　（２−フェニル
   メチル）アミン］ー２ーメチルー４−Ａ′キソ−５−ピ
   リミジンカル小皿１〜リル：１，／Ｌ−ジヒ１〜ロー２
   ーメヂルー６−［　［２−　（／ｌ−モルポリニル）エ
   チル］アミン］ー／ｌーＪキソ−５−ピリミジンカルボ
   ニトリル；１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−７１キ
   ソ−６−１’［２−（３−チェニル）」−チル１アミノ
   １−５−ビリミジンカルボニ１〜リル；１、４−ジヒｌ
   ’ｌｌ−６−　［　［２−　（３，／ｌ−シフ１へキシ
   フェニル）エチル１アミノ］−２−メチル−４−オキソ
   −５−ビリミジン力ルボニ１〜リル：１、／ｌ−ジヒド
   ロ−６−　［　［２−　（１　１−１−インドール−３
   −イル）エチル］アミン］−２−メチル−４−オキソ−
   ５−ピリミジンカル！１、ニトリル。 １．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−〔う−［
   （２−プロペニル）アミノ１−５−ピリミジンカル小口
   ｌ−リルである前記’ａ３１拍の化合物Ｊ、たはその医
   薬上８′１容されるイ」加塩、。