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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter
Haftung, Konstanz Neue heterocyclisch substituierte 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft
tilerapeutisch wertvolle 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen mit insbesondere die Xanthin
oxidase hemmenden Eigenschaften.
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Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]pyrimidins bekannt,
die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen.
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So hemmt z.B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, das unter der
Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase. Dieses Enzym katalysiert
in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt
Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschrift
1
904 894). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark
verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachtcil
von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und
im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800
mg pro Person und pro Tag angewandt Wird, Es war deshalb wünschenswert, Produkte
zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase
inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen
der allgemeinen Formel I
und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, worin alk eine geradkettige
oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine
Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet, n 0 oder 1 ist- und R einen heterocyclischen
Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines
solchen Restes bedentet.
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Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind mono-, bi- oder
polycyclische ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als
Iletero-Ringglieder enthaltende Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls
durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten
substituiert sein können, und insbesondere mono- oder bicyclische inonoaza-, monothia-,
monooxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclischc Reste wie Pyridylreste, z.B. Pyridyl-(2),
(3) oder (4), Pyrazinylreste, z.B. Pyrazinyl-(2), Pyridazinylreste, z.B. Pyridazinyl-(3)
oder (4), Pyrrolylreste, z.B. Pyrrolyl-(2) oder (3), Thienylreste, z.B. Thienyl-(2)
oder (3), Furylreste, z,B. Furyl-(2) oder (3), Oxazolylreste, z.B. Oxazolyl-(2),
(3) oder (5), Isoxazolylreste, z.B. Isoxazolyl-(3), (4) oder (5)1 Thiazolylreste,
z.B. Thiazolyl-(2), (3) oder (5), Isothiazolylreste, z.B. Isothiazolyl-(3), (4)
oder (5), Pyrazolylreste, z.B. Pyrazolyl-(3), (4) oder (5), Imidazo'lylreste, z.B.
Imidazolyl-(2) oder (4), Pyrimidinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(2), (4) oder (5), Indolylreste,
z.B. Indolyl-(2), (3), (4) oder (5), lildazolylreste, z.B. Indazolyl-(3), (4) oder
(5), Benzo[b]furylreste, z.B. Benzo[b]furyl-(2), (3) oder (4), Benzo[b]thienylreste,
z.B. Benzo[b]thienyl-(2), (3) oder (4), ChinolXlreste, z.B. Chinolyl-(2), (4), (5),
(6) oder (8); Isochinolylreste, z.B. Isochinolyl-(1), (3), (4) oder (5), Cinnolinyl-,
Phthalazinyl-, Chinazolinyl- oder Chinoxalinylreste,
die durch einen
oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, der unten genannten Substituenten substituiert
sein können.
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Partiell oder perhydrierte Derivate eines heterocyclischen Restes
sind vorzugsweise solche, die sich von den oben vorzugsweise genannten heterocyclischen
Resten ableiten, wie Piperidylreste, Di- oder Tetrahydropyridylreste, Piperazinylreste,
Pyrrolidinylreste, Pyrrolinylreste, z.B. (2 oder 3)-Pyrrolinylreste, Tetrahydrothienylreste,
Dihydrothienylreste, z.B.
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(1,2 oder 2,3)-Dihydrothienylreste, Tetrahydrofurylreste, Dihydrofurylreste,
z.B. (1, 2 oder 2, 3)-Dihydrofurylreste, Oxazolidinylreste, Oxazolinylreste, Isooxazolidinylreste,
Thiazolidinylreste, Thiazolinyreste, Pyrazolidinylreste, Pyrazolinylreste, z.B.
3-Pyrazolinylreste, Imidazolindinylreste, Imidazolinylreste, z.B.
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2-Imidazolinylreste, Di-, Tetra- oder Hexahydro-pyrimidinylreste,
Indolinyreste, Hexahydroindolinylreste oder Tetrahydrochinolylreste, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylreste,
die wie die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters durch einen oder mehrere,
vorzugsweise einen oder zwei, , der unten genannten Substituenten substituiert sein
können.
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Substituenten der heterocyclischen Reste können sein: Alkyl-,. Alkoxy-
oder Alkylmereaptogruppen mit jeweils 1 bis 7 Kohlonstoffatomen, Cycloalkylgruppen
mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phellyl, Phenylalkylgruppen,
worin
der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome be sitzen kann, Carboxygruppen oder Carboxyalkylgruppen
mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder funktionelle Derivate davon, Hydroxy- oder Mercaptogruppen,
Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppen, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome
enthalten kann, Halogen, wie Pluor- oder Jod-, insbesondere Chlor oder Brom, Trifluormethyl,
Nitro, Nitroso, Formyl, Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl,
Phenylalkanoylgruppen, worin der Alkanoylrest 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten
kann, Sulfogruppen oder Sulfamoylgruppen.
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Eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder
verzweigt sein und ist zurn Beispiel eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methyl-butyl-,
tert-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-,
1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethylbutylgruppe, Heptyl- oder Isoheptylgruppe, sie kann
aber auch ungesättigt sein und ist da z.B. eine Vinyl-, Alkyl-, 2-Methyl-allkyl-,
Propen-1-yl-, Buten-1- oder 2-yl-, Penten-1-, 2- oder 3-yl-, Hexenyl- oder 2-Methyl-propen-1-yl-gruppe.
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Eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,
Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tertButoxygruppe, oder eine davon abgeleitete
Alkylmercaptogruppe,
wie zum Beispiel eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto-
oder Butylmercaptogruppe.
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Eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel
eine Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopcntyl- oder Cyclohexylgruppe.
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Eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe alk mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-,
1- oder 2-Methyläthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-,
1- oder 2-Äthyl-äthylen, Pentyliden-, Pentamethylen oder Hexamethylengruppe, ferner
auch eine 1-, s 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1- oder 2-Propyl-äthylen-,
1-oder 2-Isopropyläthylen-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-äthylen-,
2-Methyl-1-äthyl-äthylen- oder 1,3-Dimethyl-trimethylengruppe.
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In einer Phenylalkylgruppe kann die Alkylgruppe eine der oben für
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe genannten Bedeutungen besitzen. Eine
Phenylalkylgruppe ist zuni Beispiel eine Benzyl- oder eine α- oder#-Phenyl-äthylgruppe.
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Eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine
Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylaiiiino-, Butylatnino-, sek-Butylamino-
oder tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis
zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alkylaminogruppen
durch
Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest abgeleiteter
Dialkylaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-,
N-Methyl-N-propyl-amino-, Dipropylamino- oder Dissopropylaminogruppe.
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Eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen leitet sich
von einem der vorgenannten Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen durc.h den
Ersatz eines Wasserstoffatoms durch die Carboxygruppe ab und ist zum Beispiel eine
Carboxymethyl oder eine 1- oder 2-Carboxyäthylgruppe.
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In einem funktionellen Derivat einer Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe
ist die Carboxygruppe durch eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ersetzt.
Eine funktionelle abgewandelte Carboxygruppe ist dabei zum Beispiel eine Alkoxycarbonylgruppe
mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen, eine Cynn- oder eine Carbamoylgruppe Eine Alkoxycarbonylgruppe
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel
eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-
oder Isobutoxy-Carbonylgruppe.
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Eine Carbamoylgruppe 0;" er eine Sulfanioylgruppe ist vorzugsweise
unsubstituiert, kann aber auch durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene der
vorgenannten Alkylgruppen, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, am Stickstoffatom
mcno- oder disubstituiert sein, Alkanoylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind
Acylreste von geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäuren nlit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen1
in denen der Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine der oben für eine Alkylgruppe
angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise der Rest der Essig- oder Propionsäure.
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In einer Phenylalkanoyl gruppe besitzt der Alkanoylrest mit 2 bis
7 Kohlenstoffatomen eine der vorgenannten Bedeutungen. Eine Phenylalkanoylgruppe
ist zum Beispiel eine Phenylacetyl-, 1- oder 2-Phenyl-propionyl- oder eine Cinnamoylgruppe.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren
pharmakologisch verträglichen Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere
eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Fernient
Xanthinoxidase auf und besitzen eine auBerordentlich geringe Toxizität. Die neuen
Verbindungen bewirken in Dosen von 10 bis 100 mg/kg an Ratten bei peroraler Verabreichung
eine ausgeprägte Senkung des Härnsäureblutspiegels.
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Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze
können daher als wertvolle Therapeutike, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht,
ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhytmischer
Wirkung verwendet werden.
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Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I und deren Salze, in denen R³ einen der folgenden heterocyclischen Reste,
die durch ein bis drei gleiche oder verschiedens Substituenten aus der Gruppe Alkyl
mit 1 bis 7 Kohlenatomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugswiese Methoxy, Hydroxy, Halogen oder Phenyl, substituiert sein können, bedeutet:
Phyridylreste, z.B. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 3-Hydroxy-pyridyl-(2),
6-Hydroxypyridyl-(3), 2-Chlor-pyridyl-(3) oder 2,6-Dihydroxy-pyridyl-(4), Pyrazinylreste,
z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrimidinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(4), 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(5)
oder 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(6), Pyrazolylreste, z.B. 1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4),
Piperidylreste, z.B. Piperidyl-(1) oder Piperidyl-(4), Tetrahydropyridylreste, z.B.
4-Hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-(3) oder 2-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridyl-(3),
Piperazinylreste, z.B. Piperazinyl-(1), Pyrrolrest, z.B. 1-Methyl-pyrrolyl-(2),
Pyrrolidinylrest, z.B. Pyrrolidinyl-(2), 4-Hydroxypyrrolidinyl-(2) oder 1-Methylpyrrolidinyl-(2),
Pyrrolinylreste, z.B. 5-Hydroxy-4-pyrrolinyl-(2) oder 5-Hydroxy-4-pyrrolinyl-(3),
Thienylreste, z.B. Thienyl-(2) oder Thienyl-(3),
Furylreste, z.B.
Furyl-(2) oder Furyl-(3), Imidazolylreste, z.B. Imidazolyl-(2) oder Imidazolyl-(4),
Thiazolidinylreste, z.B. Thiazolidinyl-(4), Indolylreste, z.B. Indolyl-(2), Indolyl-(3),
Indolyl-(5), 5-Chlor-indolyl-(2) oder 5-Methoxyindolyl-(2), Indazolylreste, z.B.
Indazolyl-(3), Chinolylreste, z.B. Chinolyl-(4), Chinolyl-(5), Chinolyl-(6), Chinolyl-(8),
3-Hydroxychinolyl-(4) oder 2-Hydroxy-chinolyl-(4).
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Die Verbindungen können weiterhin als wertvolle Zwischenprodukte z.B.
zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung
finden.
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Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B.
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N-Acyl-N''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone hergestellt werden,
Die sie in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen
Anmelderin "Neue heterocyclisch substituierte N-Acyl-N''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben sind.
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Druch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit
Aminen der Formel
worin R¹ und R² die weiter unten für Formel II genannte Bedeutung besitzen, können
Verbindungen der Forlnel IV
worin R¹, R2 die für Formel II und 3, all und n die für Formel I genannten Bedeutungen
besitzt, erhalten werden, die mit den Verbindungen der Formel I vergleichbare pharmakologische
Wirkungen, insbesondere eine Henmwirkung gegenüber
dem Ferment
Xanthinoxidase besitzen, eine geringe Toxizität aufweisen und deshalb .als wertvolle
Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, verwendet werdeii können. Die
Umsetzung von I mit einem Amin HNR¹R² wird dabei vorzugsweise in einem inerten organischen
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan,
Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder in Alkoholen, wie z.B. Äthanol oder
Isopropanol und vorzugsweise in Methanol, unter kühlung oder bei erhöhter Temperatur,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100° C, insbesondere zwischen 200
und 30° C, vorgenommen.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeicknet,
daß man a) ein substituiertes 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitril
der allgemeinen Formel II
worin R³, alk und n die gleichen Bedeutungen wie in der allgeminen
Formel I hat und worin RI und R gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
bedeuten oder worin R1 und R² zusammen eine Alkylengruppe it 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie
-0- oder -S- oder durch eine. -Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-,
3-Oxa-pentamethylengruppe oder eine Pentamethylengruppe, bilden, wobei R7 ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1-bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer organischen
oder anorganischen Säure behandelt, oder b) ein substituiertes 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitril
der allgemeinen Formel III
oder dessen Tautomeres oder Salz, worin
A und B verschieden sind
und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine NR8R9 - oder N(R8)C(=O)R9-Gruppe, in der
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen
oder verzeigten Alkylrest .mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen,
in dem gegebenenfalls eine Methyllengruppe durch ein Sauerc'toffatom ersetzt sein
kann, oder einet Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls
eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -O- oder -S-, oder durch
eine -NR7-Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzubsweise
eine 3-Oxa-pentamethylengruppe, und insbesondere eine Pentamethylengruppe bilden,
wobei R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis' 7, insbesondere 1 bis
5 Kohlenstoffatomen bedeutet, bedeuten und worin vorzugsweise A ein Wasserstoffatom
und B eine Hydroxygruppe bedeuten, und R3, alk und n die gleich Bedeutungen wie
in der allgemeinen Formel I hat, ohne oder in Gegenwart eines sauerstoff- oder stichstoffreien
organischen Lösungsmittels orhitzt und/oder mit einer organischen oder anorgansichen
Säure behandelt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
oder dessen Tautomeres oder Salz, worin R ¹, R2, R3, talk und
n die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel II besitzen und R¹ und
R² außerdem einen Phenylrest und einer der Reste R1 und R auch ein Wasserstoffatom
bedeuten, erhitzt und/oder mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt,
oder d) Cyanacetamid mit einem Orthoameinsäuretrialkylester (HC(OR)3) oder einem
Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure (R'COOCH(OR)2) in Gegenwart eines
Säureanhydrids unisetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat
der Formel V H2N - NH - CO - (alk)n - R³ V worin R³, alk und n die gleichen Bedeutungen
wie in der allgemeinen Formel I hat, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer nach
a), b), c) oder d) erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie
Verbindung in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt
oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere
pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
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Eine aus den Resten R¹ und R² gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-,
1-oder 2-Methyl-äthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1-
oder 2-Äthyl-äthylen- oder Pentamethylengruppe.
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Nach der Variante a) arbeitet man ohne oder-vorzugsweise in Gegenwart
eines organsichen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches wie z.B. in Benzol,
Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid, Essigester oder Chloroform, vorzugsweise
in Alkoholen, insbesondere in Methanol, unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise zwischen OOC und 60°C, und insbesondere bei 20°C.
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Nach den Varianten b) und c) werden die Verbindungen der Formel III
bzw. IV in oder ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemsiche
erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen von 100 bis 180°C; oder aber Illit organischen
oder anorganischen Säuren in oder ohne Gegenwart organischer Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemische unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise
bei 0° bis 100°C, insbesondere bei 70 bis 100°C, und zweckmäßigerweise unter wasserfreien
Bedingungen, behandelt, wobei man in Variante b) bei Abwesenheit von Säuren in sauerstoff-
oder stickstoff-freien organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen oder
halogenierten Kohlenwasserstoffen, arbeitet.
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Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B.
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Benzol, Toliiol, Xylol und o-Dichlorbenzol. Als organische oder anorganische
Säuren können in a) 7 b) oder c) z.B. verwendet werden: Halogenwasserstoff,
vorzugsweise
Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Schgefelsäure oder Perchlorsäure,
wobei man für b) oder c) vorzugsweise Essigsäure verwendet. Die verwendeten Säuren
sollen zur Durchführung der Ringschlußreaktion a) wenigstens in katalytischen Mengen
vorliegen. Wird die Ringschlußreaktion b) oder c) in Gegenwart von Säuren ausgeführt,
so sollen diese ebenfalls wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen.
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Nach Verfahrensvariante d) wird Cyanacetamid mit einem Orthoameisensäuretrialkylester
oder einem Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsaure in oder vorzugsweise
ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, z.B.
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Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol' umgesetzt, wobei man bei Raumterperatur
oder vorzugsweise bei Temperaturen von 500 bis 150°C, insbesondere g00 bis 120°C,
oder Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet.
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Dabei arbeitet man bei der Umsetzung von Cyanacetamid mit Orthoameisensäuretriakylestern
zweckmäßigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid, bei der
Umsetzung von Cyanacetamid mit Diakoxymethylestern in Gegenwart mindestens katalytischer
Mengen an Anhydrid, wobei man die Orthoester- oder Dialkoxymethylester vorzugsweise,
im Überschuß, insbesondere in der 2- bis 4-fachen molaren Menge bezogen auf Cyanacetamid,
einsetzt.
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Die Umsetzung des aus Cyanacetamid und Orthoameisensäuretrialkylester
bzw.-Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure erhaltenen Reaktionsproduktes
mit dem Iiydrazirderivat V wird vorzugsweise in einem inertem organischen Lösungsmittel,
z.B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid und insbesondere
Essigester unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen,
insbesondere zwischen 50 und 150°C, oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels,
vorgenommen.
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Orthoameisensäuretrialkylester HC(OR)3 sind solche, in denen R eine
Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere
der Orthoameinsensäuretriemethyl- oder triäthylester.
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Dialkoxymethylester von organischen Carbonsäuren R¹COOCH(OR)2 sind
solche, in denen R¹ einen organischen Rest, z.B. Aryl, Aralkyl, Cycloakyl und vorzugsweise
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und insebesondere das (Dimethoxymethyl)-acetat oder das (Diäthoxymethyl)-acetat.
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Säureanhydride sind Anhydride oder gemischte Anhydride organischer
Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propionsä.urcanhydrid
oder Buttersäureanhydrid, und insbesondere Acetanhydrid oder Ameinsensäure-Essigsäure-anhydrid.
Dabei kanr es zweckmäßig sein, zusätzlich zum Anyhdrid (zumindest wenn es sich um
ein von einem die Ameinsensäurekomponente enthaltenden gemischten Anhydrid verschiedenes
handelt eine mindestens katalytische Menge Ameisensäure zuzusetzen, wodurch die
Reaktionszeit verringert sind.
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Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden
dabei unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten
gewählt.
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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens,
bei denen man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt,
oder das Vcrfahrcn auf irgendeiner Stufe eohricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete
Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen
Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.
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Die neuen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen können je nach den
Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Formel ihrer, Salze mit anorganischen
oder organsichen Säuren oder Dasen erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter
Weise ineinander überführbar sind.
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Die Salze der erfindungsgemäßen Verindungen können in Wasser leicht
oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung
von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
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Als Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden
vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten
Verbindungen führen.
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Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden in der gleichzeitig
eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue heterocyclisch
substituierte 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile, Verfahren zu
ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzueimittel", Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel III in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen
Anmelderin "Neue heterocyclischsubsituierte 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel", beschrieben:
Die
3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile der Formel II und deren Salze
mit organischen und anorganischen Säuren werden erhalten, indem man Formylazapentadiennitrile
der Formel
worin R¹ und R² die für Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung
R³ - (alk)n - CO - NH - NH2, worin R³, alk und n die für Formel II angegebenen Bedeutungen
besitzt, umsetzt. Dabei arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organiscen Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat,
Chloroform, Dimethylformamid oder in Alkoholen, wie z.B.
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Äthanol oder Isopropanol, unter Küthlung oder bei erhöhter Temperatur,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C oder bei Siedetemperatur des
Lösungsmittels, insbesondere zwischen 20° und 60°C. Die als Ausgangsprodukte verwendeten
Formylazapentadiennitrile
werden in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 036, "Substituierte Formylazapentadiennitrile
und Verfahren zu ihrer Herstellung", beschrieben. Sie werden erhalten, indem man
ein Azapentadienylidenammonium-Salz der allgemeinen Formel
worin R ii R², R12 und R13 glcich oder verschieden sinci und einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder worin R¹ mit R² und/oder R12 mit R13 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch
eine Heteroatom, wie -O-, -S-, oder durch die -NR7-Gruppe, ersetzt sein könen, z.B.
eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxapenta-methylengruppe oder eine Pentamethylengruppe, bilden,
wobei
R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und Z- für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen
Säure steht, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung
in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes
Salz überführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrig-organischen Medium,
also in Gegenwart von in Wasser löslichen oder mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmitteln, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur,
vorzugsweise bei -20° bis + 50° C und insbesondere, bei 20° bis 30°C, durchgeführt;
dabei arbeitet man zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Stabilisators,
vorzugsweise in Gegenwart von Pyrogallol. Das Verhältnis Wasser/organisches Lösungsmittel
ist in weiter Grenzen variierbar, wobei man zweckmäßigerweise bei einem Verhältnis
1 : 10 bis 10 : 1 arbeitet. Organische Lösungsmittel im wäßrig-organischen Reaktionsmedium
sind in Wasser lösliche oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole,
wie z.B. Methanol, Isopropanol, Butanol, Glykole, wie z.B. Triäthylenglykol oder
1,2-Propandiol, Dioxan, Glykoläther, wie z.B. Diäthylenglykol-dimethyläther, Ketone,
wie z.B. Aceton oder Methyl-äthyl-keton, Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfon,
von denen eines oder mehrere zusammen mit Wasser verwendet werden können, und insbesondere
Äthanol oder Acetonitril.
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cr ist vorzugsweise ein Äquivalent eines Anions einer starken anorganischen
oder organischen Säure, aus verfahrenstechnischen Gründen insbesondere eines solchen
Anions, das mit dem Kation der angegebenen Formel ein in Wasser schwer lösliches
Salz bildet, z.B. ein Äquivalent eines Anions der Pikrin-, Styphnin-, Pikrolon-,
Hexachloroplatin-, Jodwasserstoff- oder Tetrafluoroborsäure, und in erster Linie
Perchlorat. Azapentadienylidenammonium-Salze der angegebenen Formel sind bekannt
oder können in bekannter Weise durch Vilsmeyer-Formylierung aus Malonsäuredinitril,
Cyanessigester oder Cyanacetamid hergestellt werden (siehe belgische Patentschrift
739 243).
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Die 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile der Formel
III werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
oder der Formel
oder deren Tautomere, worin R10 für eine -OR11, -SR11 oder -NR5R6 Gruppe steht,
R11 einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet
und A,
B die vorgenannten Bedeutungen besitzen, A und B in Formel (b) aber keine Alkoxygruppe
bedeuten, mit einer Verbindung R³ - (alk)n -CO-NH-NH2, worin R³, alk und n die für
Formel III angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Benzol, Toluol,
Xylol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten
Temperaturen, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder vorzugsweise bei
Raumtemperatur vorgenommen. Die dabei als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen
sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden erhalten.
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R5 und R6 sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom
ersetzt sein kann, oder einen C-cioalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
R5 und R zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls
eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch
eine -NR7-Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- , 3-Thia-, eine 3-Oxa-pentamethylengruppe
oder eine Pentamethylengruppe.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können erhalten werden,
indem man eine Verbindung der Formel
worin R1 und R2 die für Formel IV angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Orthoameisensäuretrialkylester,
z.B.
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dem Orthoameisensäuretriäthylester, oder einem (Dialkoxymethyl)-acetat,
z.B. (Diäthoxymethyl)-acetat, in Gegenart eines Säure anhydrids 1 z.B, Acetanhydrid,
umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat V der Formel
H2N-NH-CO-(alk)n-R³, worin R³, alk und n die vorgenannte Bedeutung besitzen; umsetzt,
Die Umsetzung von VI mit Orthoameisensäuretrialkylester oder (Dialkoxymethyl)-acetat
wird in oder vorzugsweise ohne Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50° und 150° durchgeführt, wobei
man mit Orthoameisensäuretrialkylestern zweckmäßigerweise in Gegenwart mindestens
äquimolarer Mengen an Anhydrid, mit (Dialkoxymethyl)-acetat in Gegenwart mindestens
katalytischer Mengen an Anhydrid arbeitet und die Orthoester oder Acetatkomponente
vorzugsweise im Überschuß, z.B. in der 2- bis 4-fachen molaren Menge bezogen auf
VI, einsetzt. Die weitere Umsetzung des aus VI und Orthoameisensäuretrialkylester
bzw. (Dialkoxymethyl)-acetat erhaltenen Reaktionsprodukts mit dem Hydrazinderivat
V wird vorzugsweise in Essigester bei Raumtemperatur vorgenommen.
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Die Verbindungen VI können durch Umsetzung, z.B. Erhitzen auf 50°,
von Cyanacetamid mit Formamidacetalen R¹R²N-CH(OR)2, worin R, R¹ und R² die vorgenannten
Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Gemaß der belgischen Patentschrift 727 754
lassen sie sich auch herstellen durch Erhitzen von z.B. Morpholin mit Orthoameisensäuretriäthylester
und Cyanacetamid.
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Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure können z.B. nach
dem von- J.W. Scheeren und lr. Stevens, Rec. 85 [1966] 793 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder lassen sich auf bekannte
Weise aus den entsprechenden Carbonsäurealkylestern mit Hydrazinhydrat herstellen.
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Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Isomerengemische,
wie Racemate, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten,
vorliegen. Werden Isomerengemische erhalten, so kann die Auftrennung in die optisch
aktiven Isomeren nach bekannten Methoden geschohen. Racemate lassen sich z.B.
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auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede in die optisch aktiven
Antipoden auftrennen, z.B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeitseigenschaften
von di astereomeren Salzen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem
optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie
an einem optisch aktiven Trägermatierial, wobei insbesondere der pharmakologisch
wirksamere und/oder weniger toxische reine Antipode isoliert wird.
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Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der
erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Formel oder i.n Form eines pharmakologisch
verträglichen - Salzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen
pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich
hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert,
wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/eder anderen
für Arzneimittel üb- -lichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. iu festem Zustand
als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen
hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs-
oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk,
freie sie für derartige Zwecke üblich sind Die Herstellung der pharmazeutischen
Präparate erfolgt in an sich bekannter, Weise, z.B mittels konventioneller Misch-,
Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa
0,1 % bis etwa 75 %, vorzugsweise etwa 1 , bis etwa 50 %. des Aktivstoffes. Die
Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen
zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis500 mg, Wirkstoff liegen.
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Die angegebenen Dosen können 1 bis 4mal am Tag, z.Bo zu den Mahlzeiten
und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung
und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der
Erkrankung.
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Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere
zur Behandlung der Gicht, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen
der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher
Salze gekennzeichnet isnd, sowie ihre Herstellung.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 100mg
Wirkstoff Bestandteile: 7,500 kg 1-Isonikotinoylamin -5-cyano-4[1H]-oxopyrimidin
-4,875 kg Maisstärke 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,375
kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 1,375 kg Talk 0,375 kg Magnesiumstearat 15,000
kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, @ @ @@@ @@ @ die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat
werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in 2,4 1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 nun
granuliert. Das Granulat wird bei 4o 0C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und
Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf eines Rundläufer zu Tabletten
a 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln a 100
mg Wirkstoff Bestandteile: 20,000 kg 1-Isonikotinoylamino -5-cyano-4[1H]-oxo-pyrimidin
0,050 kg amorphe Kieselsäure 20,050 kg Der Wirkstoff in feingepulverter Form #,
und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln
Größe 4 abgefüllt.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie
einzuschränken.
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Beispiele Beispiel 1 0,5 g N-(Isonikotinoyl-N''-(3-morpholino-2-cyano
acryloyl)-formamidrazon werden 5 Minuten mit 10 ml Eisessig auf dem Dampfbad erhitzt.
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 0,2 g 1-Isonikotinoylamino-5-cyano-4[1H]-oxo-pyrimidin als weiße Kristalle.
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Beispiel 2 1 g N'-(2-Cyano-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)-isonikotinsäurehydrazid
und 10 ml Eisessig werden 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Man kühlt, saugt vom ausgefallenen
Niederschlag ab und erhält 0,7 g 1-Isonikotinoyl-amino-5-cyano-4[1H]-oxo-pyrimidin.