DE2509049A1 - Neue substituierte n-acyl-n''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue substituierte n-acyl-n''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2509049A1 DE2509049A1 DE19752509049 DE2509049A DE2509049A1 DE 2509049 A1 DE2509049 A1 DE 2509049A1 DE 19752509049 DE19752509049 DE 19752509049 DE 2509049 A DE2509049 A DE 2509049A DE 2509049 A1 DE2509049 A1 DE 2509049A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- cyano
- acryloyl
- acyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle substituierte N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone mit insbesondere die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.
Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]pyrimidins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase.
Dieses Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschrift 1 904 894).
Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, dass es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro Person und pro Tag angewandt wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone der allgemeinen Formel I
I
und deren Tautomere und Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn einer der Reste R[hoch]1 oder R[hoch]2 ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere Rest eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, oder worin R[hoch]1 und R[hoch]2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -O-, -S- oder durch die -NR[hoch]7-Gruppe ersetzt sein kann, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxa-pentamethylengruppe und Pentamethylengruppe, bilden, und worin R[hoch]1 und R[hoch]2 insbesondere eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen eine 3-Oxa-pentamethylengruppe bilden, und R[hoch]3 einen der folgenden Reste bedeutet:
4-[N,N-Dipropyl-sulfamoyl]-phenyl,
Pyridyl-(3),
Pyridyl-(4),
[1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-methyl,
1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4),
Thiazolidinyl-(4),
1-[6-Methoxy-naphthyl-(2)]-äthyl,
1-Methyl-1-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(1)]-phenoxy)-äthyl,
(3-Trifluormethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-methyl,
3-Acetyl-thiazolidinyl-(4)
und insbesondere
1-Methyl-1-(4-chlor-phenoxy)-äthyl.
R[hoch]7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methyl-butyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl- oder Isoheptylgruppe; sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1- oder 2-yl-, 2-Methyl-propen-1-yl-, Propin-1- oder 2-yl-, Penten-1, 2, 3 oder 4-yl-, Hexen-1, 2, 3, 4 oder 5-yl-, Hepten-1, 2, 3, 4, 5 oder 6-yl- oder Pentadien-1,4-, 1,3- oder 2,4-yl-gruppe.
Eine aus den Resten R[hoch]1 und R[hoch]2 gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen- oder Pentamethylengruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Tautomere und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität. Die neuen Verbindungen bewirken in Dosen von 10 bis 100 mg/kg an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhythmischer Wirkung, verwendet werden.
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen weitere wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die vor allem von der Natur des Restes R[hoch]3 abhängen.
So besitzen z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R[hoch]3 = Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 1-Methyl-1-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(1)]-phenoxy)-äthyl, (3-Trifluormethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-methyl, 1-Methyl-1-(4-chlor-phenoxy)-äthyl und 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4) neben der hemmenden Wirkung auf Xanthinoxydase insbesondere auch eine lipidsenkende Wirkung, Verbindungen mit R[hoch]3 = 4-[N,N-Dipropyl-sulfamoyl]-phenyl und 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4) eine uricosurische Wirkung, Verbindungen mit R[hoch]3 = [1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-methyl und 1-[6-Methoxynaphthyl-(2)]-äthyl eine antiphlogistische, insbesondere antirheumatische Wirkung und Verbindungen mit R[hoch]3 = Thiazolidinyl-(4), 3-Acetyl-thiazolidinyl-(4) und 1, 2, 3, 6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4) Leberschutz-Wirkung.
Die Verbindungen können weiterhin als wertvolle Zwischenprodukte z.B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können z.B. 4(1H)-Pyrimidinone hergestellt werden, wie sie in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben sind:
4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen der allgemeinen Formel
und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, worin R[hoch]3 die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, können aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I oder deren Tautomere oder Salze mit einer organischen oder anorganischen Säure erhitzt und/oder mit organischen oder anorganischen Säuren behandelt und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt. Die Verbindungen der Formel I werden dabei in oder ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen von 100 bis 180°C; oder aber mit organischen oder anorganischen Säuren in oder ohne Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 0° bis 100°C, insbesondere bei 70 bis 100°C, und zweckmäßigerweise unter wasserfreien Bedingungen, behandelt.
Geeignete organische Lösungsmittel sind z.B. Benzol, Toluol, Xylol und o-Dichlorbenzol. Als organische oder anorganische Säuren können z.B. verwendet werden: Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, wobei man vorzugsweise Essigsäure verwendet. Wird die Ringschlußreaktion in Gegenwart von Säuren ausgeführt, so sollen diese wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen. Die genannten 4(1H)-Pyrimidinone und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren weisen mit den Verbindungen der Formel I vergleichbare pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine Hemmung gegenüber dem Ferment Xanthinoxydase, auf und können deshalb als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, Verwendung finden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomeren und Salzen mit organischen und anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindung der allgemeinen Formel II
II
worin R[hoch]3 die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
III
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, mit einem Orthoameisensäuretrialkylester (HC(OR)[tief]3) oder einem Dialkoxymethylester einer aliphatischen Carbonsäure (R'COOCH(OR)[tief]2) in Gegenwart eines Säureanhydrids umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat der Formel V
H[tief]2N - NH- CO - R[hoch]3 V
worin R[hoch]3 die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer nach a) oder b) erhaltenen Verbindung eine freie Verbindung in ein Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III nach Variante a) arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid, Acetonitril, oder in Alkoholen, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol und vorzugsweise in Methanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, und insbesondere zwischen 20° und 30°C.
Nach Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung IV mit einem Orthoameisensäuretrialkylester oder einem Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure in oder vorzugsweise ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, umgesetzt, wobei man bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei Temperaturen von 50° bis 150°C, insbesondere 80° bis 120°C, oder Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Dabei arbeitet man bei der Umsetzung von IV mit Orthoameisensäuretrialkylestern zweckmäßigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid, bei der Umsetzung von IV mit Dialkoxymethylestern in Gegenwart mindestens katalytischer Mengen an Anhydrid, wobei man die Orthoester- oder Dialkoxymethylester vorzugsweise im Überschuß, insbesondere in der 2- bis 4-fachen molaren Menge bezogen auf IV, einsetzt.
Die Umsetzung des aus IV und Orthoameisensäuretrialkylester bzw. Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure erhaltenen Reaktionsproduktes mit dem Hydrazinderivat V wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid und insbesondere Essigester unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, insbesondere zwischen 50 und 150°C, oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.
Orthoameisensäuretrialkylester HC(OR)[tief]3 sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere der Orthoameisensäuretrimethyl- oder triäthylester.
Dialkoxymethylester von organischen Carbonsäuren R'COOCH(OR)[tief]2 sind solche, in denen R' einen organischen Rest, z.B. Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl und vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere das (Dimethoxymethyl)-acetat oder das (Diäthoxymethyl)-acetat.
Säureanhydride sind Anhydride oder gemischte Anhydride organischer Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, und insbesondere Acetanhydrid oder Ameisensäure-Essigsäure-anhydrid. Dabei kann es zweckmäßig sein, zusätzlich zum Anhydrid (zumindest wenn es sich um ein von einem die Ameisensäurekomponente enthaltenden gemischten Anhydrid verschiedenes handelt) eine mindestens katalytische Menge Ameisensäure zuzusetzen, wodurch die Reaktionszeit verringert wird.
Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden dabei unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten gewählt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen aus dem Reaktionsgemisch isolierten Verbindung, ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.
Die neuen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen, können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Als Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe der Formel II werden in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben: Die 4(1H)-Pyrimidinone der Formel II werden z.B. erhalten, indem man ein substituiertes 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen Formel
oder dessen Tautomere oder Salze mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin R[hoch]1, R[hoch]2 und R[hoch]3 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit organischen oder anorganischen Säuren behandelt. Dabei arbeitet man ohne oder vorzugsweise in Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid, Essigester oder Chloroform, vorzugsweise in Alkoholen, insbesondere in Methanol, unter Kühlen oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0°C und 60°C, und insbesondere bei 20°C.
Die 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren werden erhalten, indem man Formylazapentadiennitrile der Formel
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung R[hoch]3 -CO-NH-NH[tief]2, worin R[hoch]3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in eines ihrer Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt. Dabei arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid, oder in Alkoholen, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, insbesondere zwischen 20° und 60°C. Die als Ausgangsprodukte verwendeten Formylazapentadiennitrile werden in dem luxemburgischen Patent Nr. 66 036, "Substituierte Formylazapentadiennitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung", beschrieben. Sie werden erhalten, indem man ein Azapentadienylidenammonium-Salz der allgemeinen Formel
worin R[hoch]1', R[hoch]2', R[hoch]3' und R[hoch]4' gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R[hoch]1' mit R[hoch]2' und/oder R[hoch]3' mit R[hoch]4' zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -O-, -S- oder durch die NR[hoch]7-Gruppe, ersetzt sein kann, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxa-penta-methylen-gruppe und eine Pentamethylengruppe, bilden, wobei R[hoch]7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und X[hoch]-(im Kreis) für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wässrig-organischen Medium, also in Gegenwart von in Wasser löslichen oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei - 20° bis + 50°C und insbesondere bei 20° bis 30°C, durchgeführt; dabei arbeitet man zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Stabilisators, vorzugsweise in Gegenwart von Pyrogallol. Das Verhältnis Wasser/organisches Lösungsmittel ist in weiten Grenzen variierbar, wobei man zweckmäßigerweise bei einem Verhältnis
1 : 10 bis 10 : 1 arbeitet. Organische Lösungsmittel im wässrig-organischen Reaktionsmedium sind in Wasser lösliche oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole, wie z.B. Methanol, Isopropanol, Butanol, Glykole, wie z.B. Triäthylenglykol oder 1,2-Propandiol, Dioxan, Glykoläther, wie z.B. Diäthylenglykol-dimethyläther, Ketone, wie z.B. Aceton oder Methyl-äthyl-keton, Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfon, von denen eines oder mehrere zusammen mit Wasser verwendet werden können, und insbesondere Äthanol oder Acetonitril.
X[hoch]-(im Kreis) ist vorzugsweise ein Äquivalent eines Anions einer starken anorganischen oder organischen Säure, aus verfahrenstechnischen Gründen insbesondere eines solchen Anions, das mit dem Kation der angegebenen Formel ein in Wasser schwer lösliches Salz bildet, z.B. ein Äquivalent eines Anions der Pikrin-, Styphnin-, Pikrolon-, Hexachloroplatin-, Jodwasserstoff- oder Tetrafluoroborsäure, und in erster Linie Perchlorat. Azapentadienylidenammonium-Salze der angegebenen Formel sind bekannt oder können in bekannter Weise durch Vilsmeyer-Formylierung aus Malonsäuredinitril, Cyanessigester oder Cyanacetamid hergestellt werden (siehe belgische Patentschrift 739 243).
Die Verbindungen IV können durch Umsetzung, z.B. Erhitzen auf 50°, von Cyanacetamid mit Formamidacetalen R[hoch]1R[hoch]2N-CH(OR)[tief]2, worin R, R[hoch]1 und R[hoch]2 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Gemäß der belgischen Patentschrift 727 754 lassen sie sich auch herstellen durch Erhitzen von z.B. Morpholin mit Orthoameisensäuretriäthylester und Cyanacetamid.
Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure können z.B. nach dem von J.W. Scheeren und W. Stevens, Rec. 85 [1966] 793 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder lassen sich auf bekannte Weise aus den entsprechenden Carbonsäurealkylestern mit Hydrazinhydrat herstellen.
[1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidin-(4)]-carbonsäurehydrazid wird von L.O. Ross et al. in J.Org.Chem. 25 [1960], 1950 - 1953 beschrieben.
[1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-essigsäurehydrazid (F. 183-185°C mit 0,5 Mol H[tief]2O) wird z.B. aus dem entsprechenden Essigsäuremethylester (siehe belgische Patentschrift 755 924) und Hydrazinhydrat erhalten, 4-[N,N-Dipropyl-sulfamoyl]-benzoesäurehydrazid (F. 113-115°C) aus dem entsprechenden Äthylester (siehe US-Patentschrift 2 608 507), Dimethyl-(4-chlor-phenoxy)-essigsäurehydrazid (F. 79-80°C) aus dem entsprechenden Äthylester (siehe britische Patentschrift 860 303), kleines Alpha-[6-Methoxy-naphthyl-(2)]-
propionsäurehydrazid (F. 125-127°C) aus dem entsprechenden Äthylester (siehe I.T. Harrison et al., J.Med.Chem. 13 [1970] 203), (3-Trifluormethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-essigsäurehydrazid (F. 140-142°C) aus dem entsprechenden Methylester (siehe belgische Patentschrift 704 574), Thiazolidinyl-(4) und 3-Acetyl-thiazolidinyl-(4)-carbonsäurehydrazid aus den entsprechenden Methylestern (s. S. Ratner, H.T. Clarke, J.Am.Chem.Soc. 59, [1937] 200) und Dimethyl-(4-[1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthyl-(1)]-phenoxy)-essigsäurehydrazid aus dem entsprechenden Äthylester (siehe niederländische Patentanmeldung 64 13 268).
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Isomerengemische, wie Racemate, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Werden Isomerengemische erhalten, so kann die Auftrennung in die optisch aktiven Isomeren nach bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z.B. auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede in die optisch aktiven Antipoden auftrennen, z.B. aufgrund der verschiedenen Löslichkeitseigenschaften von diastereomeren Salzen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, wobei insbesondere der pharmakologisch wirksamere und/oder weniger toxische reine Antipode isoliert wird.
Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis 75 %, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen.
Die angegebenen Dosen können 1 bis 4 mal am Tag, z.B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.
Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 100 mg Wirkstoff
Bestandteile:
7,500 kg N-Isonikotinoyl-N"-(3-morpholino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazon
4,875 kg Maisstärke
0,225 kg amorphe Kieselsäure
0,300 kg Natriumlaurylsulfat
0,375 kg Polyvinylpyrrolidon
1,200 kg Pektin
0,375 kg Talk
0,150 kg Magnesiumstearat
________
15,000 kg
Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 l Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.
Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 100 mg Wirkstoff
Bestandteile:
20,000 kg N-Isonikotinoyl-N"-(3-morpholino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazon
0,050 kg amorphe Kieselsäure
________
20,050 kg
Der Wirkstoff in feingepulverter Form und die ungepresste amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
Beispiele
Beispiel 1
15 g 2-Cyano-3-morpholino-acrylamid, 40 g Orthoameisensäure-triäthylester, 25,4 g Essigsäureanhydrid und 7,4 g Ameisensäure werden unter Rühren 2 Stunden auf 100°C erhitzt und dann am Rotationsverdampfer bei 55-60°C eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Essigester gelöst und mit einer Lösung von 14 g Isonikotinsäurehydrazid in 100 ml Eisessig versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann wird der Niederschlag abgesaugt und mit heißem Acetonitril zur Reinigung verrührt. Man erhält 17,9 g (68 % d.Th.) N-Isonikotinoyl-N"-(3-morpholino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazon vom Schmp. 161-164°C (Umwandlung).
Analog können aus 2-Cyano-3-morpholino-acrylamid und einem Säurehydrazid der Formel R[hoch]3-CO-NH-NH[tief]2 die folgenden Verbindungen der Formel I (R[hoch]1R[hoch]2N- = Morpholino) erhalten werden:
Beispiel 2
Äquimolare Mengen von 1-Isonikotinoylamino-5-cyano-4[1H]-oxo-pyrimidin und Morpholin werden in Methanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt ab und erhält N-Isonikotinoyl-N"-(3-morpholino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazon vom Schmp. 161-164°C (Umwandlung).
Analog können durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien die übrigen der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen der Formel I (R[hoch]1R[hoch]2N- = Morpholino) erhalten werden.
Claims (18)
1. N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone der allgemeinen Formel I
I
und deren Tautomere und Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn einer der Reste R[hoch]1 oder R[hoch]2 ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere Rest eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, oder worin R[hoch]1 und R[hoch]2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch -O-, -S- oder durch die -NR[hoch]7-Gruppe ersetzt sein kann, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxa-pentamethylengruppe und Pentamethylengruppe, bilden und worin R[hoch]1 und R[hoch]2 insbesondere eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen eine 3-Oxa-pentamethylengruppe bilden, R[hoch]7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R[hoch]3 einen der folgenden Reste bedeutet:
4-[N,N-Dipropyl-sulfamoyl]-phenyl,
Pyridyl-(3),
Pyridyl-(4),
[1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-methyl,
1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4),
Thiazolidinyl-(4),
1-[6-Methoxy-naphthyl-(2)]-äthyl,
1-Methyl-1-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(1)]-phenoxy)-äthyl,
(3-Trifluormethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-methyl,
3-Acetyl-thiazolidinyl-(4)
und insbesondere
1-Methyl-1-(4-chlor-phenoxy)-äthyl.
2. N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren Tautomeren und Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und insbesondere die Methylgruppe bedeuten, und R[hoch]3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
3. N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren Tautomeren und Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 zusammen eine 3-Oxa-pentamethylengruppe bilden und R[hoch]3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
4. Die in den Beispielen beschriebenen N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone.
5. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazonen der allgemeinen Formel I
I
und deren Tautomeren und Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn einer der Reste R[hoch]1 oder R[hoch]2 ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere Rest eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, oder worin R[hoch]1 und R[hoch]2 zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein Heteroatom, wie -O-, -S- oder durch die -NR[hoch]7-Gruppe ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza-, 3-Thia-, 3-Oxa-pentamethylengruppe und eine Penta-
methylengruppe, bilden, und worin R[hoch]1 und R[hoch]2 insbesondere eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen eine 3-Oxa-pentamethylengruppe bilden, R[hoch]7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und R[hoch]3 einen der folgenden Reste bedeutet:
4-[N,N-Dipropyl-sulfamoyl]-phenyl,
Pyridyl-(3),
Pyridyl-(4),
[1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-methyl,
1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4),
Thiazolidinyl-(4),
1-[6-Methoxy-naphthyl-(2)]-äthyl,
1-Methyl-1-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(1)]-phenoxy)-äthyl,
(3-Trifluormethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-methyl,
3-Acetyl-thiazolidinyl-(4)
und insbesondere
1-Methyl-1-(4-chlor-phenoxy)-äthyl
dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine 4(1H)-Pyrimidinon-Verbindung der allgemeinen Formel II
II
worin R[hoch]3 die vorgenannte Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
IV
worin R[hoch]1 und R[hoch]2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, mit einem Orthoameisensäuretrialkylester oder einem Dialkoxymethylester einer aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart eines Säureanhydrids umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat der Formel V
H[tief]2N - NH-CO-R[hoch]3 V
worin R[hoch]3 die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und, wenn erwünscht, in einer nach a) oder b) erhaltenen Verbindung eine freie Verbindung in ein Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit einem Orthoameisensäuretrialkylester in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid arbeitet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in Variante b) zusätzlich zum Anhydrid, sofern es sich nicht um ein die Ameisensäurekomponente enthaltendes gemischtes Anhydrid handelt, in Gegenwart einer mindestens katalytischen Menge Ameisensäure arbeitet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen aus dem Reaktionsgemisch isolierten Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone der in Anspruch 5 angegebenen allgemeinen Formel I und deren Tautomeren und Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und insbesondere die Methylgruppe bedeuten, und R[hoch]3 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt, herstellt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone der in Anspruch 5 angegebenen allgemeinen Formel I und deren Tautomeren und Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R[hoch]1 und R[hoch]2 zusammen eine 3-Oxa-pentamethylengruppe bilden und R[hoch]3 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzt, herstellt.
12. Die in den Beispielen beschriebenen Verfahren zur Herstellung substituierter N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone.
13. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 1 genannten substituierten N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, oder von deren Tautomeren oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
14. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 2 genannten substituierten N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, oder von deren Tautomeren oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
15. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 3 genannten substituierten N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, oder von deren Tautomeren oder deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie etwa 0,1 % bis etwa 75 %, insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 %, einer oder mehrerer der genannten Verbindungen enthalten.
17. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man ein oder mehrere der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten substituierten N-Acyl-N"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, deren Tautomeren oder deren pharmakologisch verträgliche Salze als Wirkstoffkomponenten verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Arzneimittel, die etwa 0,1 % bis etwa 75 %, insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 %, einer oder mehrerer der verwendeten Wirkstoffkomponenten enthalten, herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK115374A DK115374A (de) | 1974-03-04 | 1974-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2509049A1 true DE2509049A1 (de) | 1975-09-11 |
Family
ID=8101605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752509049 Pending DE2509049A1 (de) | 1974-03-04 | 1975-03-01 | Neue substituierte n-acyl-n''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE826258A (de) |
| DE (1) | DE2509049A1 (de) |
| DK (1) | DK115374A (de) |
| FR (1) | FR2262976A1 (de) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2608507A (en) | 1949-08-20 | 1952-08-26 | Sharp & Dohme Inc | Dialkyl sulfamyl benzoic acids |
| GB860303A (en) | 1958-06-20 | 1961-02-01 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª |
| DE1904894U (de) | 1964-03-28 | 1964-11-19 | Karl Dipl Ing Gruendig | Trag- und befestigungsvorrichtung fuer sicherheitsgurte. |
| BE704574A (de) | 1966-10-03 | 1968-04-02 | ||
| BE727754A (de) | 1968-02-02 | 1969-07-31 | ||
| BE739243A (de) | 1968-10-08 | 1970-03-02 | ||
| BE755924A (fr) | 1969-09-12 | 1971-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Derives d'acide pyrazole-4-acetique, leur procede de preparation et medicaments en contenant |
| LU66036A1 (de) | 1972-09-08 | 1974-03-14 |
-
1974
- 1974-03-04 DK DK115374A patent/DK115374A/da unknown
-
1975
- 1975-03-01 DE DE19752509049 patent/DE2509049A1/de active Pending
- 1975-03-04 FR FR7506629A patent/FR2262976A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-03-04 BE BE153973A patent/BE826258A/xx unknown
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2608507A (en) | 1949-08-20 | 1952-08-26 | Sharp & Dohme Inc | Dialkyl sulfamyl benzoic acids |
| GB860303A (en) | 1958-06-20 | 1961-02-01 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª |
| DE1904894U (de) | 1964-03-28 | 1964-11-19 | Karl Dipl Ing Gruendig | Trag- und befestigungsvorrichtung fuer sicherheitsgurte. |
| BE704574A (de) | 1966-10-03 | 1968-04-02 | ||
| BE727754A (de) | 1968-02-02 | 1969-07-31 | ||
| BE739243A (de) | 1968-10-08 | 1970-03-02 | ||
| BE755924A (fr) | 1969-09-12 | 1971-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Derives d'acide pyrazole-4-acetique, leur procede de preparation et medicaments en contenant |
| LU66036A1 (de) | 1972-09-08 | 1974-03-14 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| I.T. Harrison et al., J.Med.Chem. 13 [1970] 203 |
| J.W. Scheeren und W. Stevens, Rec. 85 [1966] 793 |
| L.O. Ross et al. in J.Org.Chem. 25 [1960], 1950 - 1953 |
| S. Ratner, H.T. Clarke, J.Am.Chem.Soc. 59, [1937] 200 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK115374A (de) | 1975-11-03 |
| BE826258A (fr) | 1975-09-04 |
| FR2262976A1 (en) | 1975-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2923815C2 (de) | ||
| EP0041215A2 (de) | Imidazoazolalkensäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3940021A1 (de) | Adenosin-derivate, deren herstellung und verwendung | |
| EP0043054B1 (de) | Neue Pyrimidinderivate, ihre Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Derivate | |
| EP0473963A1 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Imidazobenzoxazinone und Imidazochinolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltende Zubereitungen | |
| EP0025109B1 (de) | 1-Benzoxepin-5(2H)-on-Derivate und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0029505B1 (de) | Substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2514334A1 (de) | Neue pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| DE3019019C2 (de) | ||
| DE2509049A1 (de) | Neue substituierte n-acyl-n''-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2641129A1 (de) | Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2508934A1 (de) | Neue substituierte 5-amino-4- formyl-carbamoyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2356005A1 (de) | Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung | |
| EP0073931B1 (de) | Neue Anilino-1,2,3-triazol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| DE3146867C2 (de) | ||
| DE2509094A1 (de) | Neue substituierte 3-chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2344757C3 (de) | 1 -Acylamino-5-cyano-4( 1 H)-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0000479B1 (de) | Substituierte 1-Piperazinyl-4H-s-triazolo (3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0011092A1 (de) | Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0575361B1 (de) | Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2509130A1 (de) | Neue 4(1h)-pyrimidinon-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2403416A1 (de) | 1-phenylimidazol-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE4235603A1 (de) | Arylalkoxythiocumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |