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Neute substituierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazile, Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft therapeutisch
wertvolle substituierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazoyl mit insbesondere die
Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.
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Seit längerem sind Derivate des Pyrazol[3,4-d]-pyrimidins bekannt,
die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin,
das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase. Dieses
Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher
Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thacharnsaure
(deutsche Offenlegunnsschrift 1 904 894). Da Allopurinol die, im Purinstoffwechsel
gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung
der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ
hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen
Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro
Person und pro Tag angewandt
wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich
geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung
der Gicht verwendet werden können.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 5-amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole
der allgemeinen Formel I
und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin R³ einen der folgende
reste bedeutet: 4-[N,M-Dipropyl-sulfamoyl]-phenyl, Pyridyl-(3), Pyridyk-(4), [1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-methyl,
1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4), Thiazolidinyl-(4) 1 1-[6-Methoxy-naphthyl-(2)]-äthyl,
1-Methyl-1-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(1-phenoxy) äthyl, (3-Trifluoemethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-methyl,
3-cetyl-thiazolidinyl-(4) und insbesondere -.
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1-Methyl-1-(4-chlor-phenoxy)-äthyl
Die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze
mit organischen und anorganischen Säuren oesitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere
eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment
Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität. Die neuen
Verbindungen bewirken an Ratten in Dosen von 10 bis 100 mg/kg bei peroraler Verabreichung
eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.
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Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträgliche Salze
mit anorganischen und organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika,
vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der
goronarinsuffizienz und mit antiarrhythmischer Wirkung Verwendung finden.
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Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen weitere
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die vor allem von der Natur des Retes
R³ abhängen.
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So besitzen z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R³ = Pyridyl-(3),
Pyridyl-(4), 1-Methyl-1-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(1)]-phenoxy)-äthyl, (3-Trifluormethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-methyl,
1-Methyl-1-(4-chlor-phenoxy)-äthyl und 1,2,3,6,Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidyl-(4)
neben der. hemmenden Wirkung auf Xanthinoxydase insbesondere auch eine lipidsenlcende
Wirkung, Verbindungen mit R3 = 4-[N,N-Dipropyl-sulfamoyl]-phenyl und 1,2,3,6- -
- -Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidyl-(4) eine uricosurische Wirkung, Verbindungen mit
R3 = [i,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-methyl und 1-[6-Methoxynaphthyl-(2)]-äthyl
einen antiphlogistische, insbesondere antirheumatische Wirkung und Verbindungen
mit R3.= Thiazolidinyl-(4), 3-Acethyl-thiazolidinyl-(4) und 1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidinyl-(4)
Leberschutz-Wirkung.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen und anorganischen
Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
oder deren Tautomere
worin R3 die gleiche Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat, mit einem
inerten, sauerstoff-oder stickstoffhaltigen organischen Lösungsmittel -behandelt
und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in
ihr Salz,. insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
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Nach dem Verfahren werden die Verbindungen der Formel II bei Raumtemperatur
oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Lösxlngsmittels, vorzugsweise
zwischen 20 und i500C und insbesondere zwischen 600 und 120°C mit dem Lösungsmittel
behandelt. Das Gemisch aus Verbindung II und Lösungsmittel wird zweckmäßigerweise
gerührt, wobei die Reaktionszeiten stark von der Reaktionstemperatur abhängen und
bei 60 bis 120°C durchschnittlich 1 bis 5 Stunden betragen,
Sauerstoff-
oder stickstoffhaltige organische Lösungsmittel sind solche, die mindestens ein
Sauerstoff- oder Stickstoffatom als Strukturbestandteil enthalten, z.B.
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Alkohole, wie Methanol, Propanol, Akansäureester, wie Essigsäureäthylester,
Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Diäthylacetamid, Alkansäurenitrile, wie Acetonitril,
acyclische oder cyclische Äther, wie Dinethyl- oder.
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Diäthyläther oder Morpholin, Ketone; wie Aceton Methylathyl-keton,
Sulfone, wie Dimethylsulfon, Sulfoxyd e , wie Dimethylsulfoxyd, und insbesondere
Äthanol oder Dioxan.
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Das Mengenverhältnis Verbindung II/ organisches Lösungsmittel ist
in weiten Grenzen variierbar. Zweckmäßigerweise arbeitet man mit einem Mengenverhältnis,
das eine gut rührfähige Mischung ergibt, z.B. im Verhältnis 1:1 bis 1:100, und insbesindere
im Vorhältnis 1:5 bis 1:30.
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Dio Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden
dabei unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten
gewählt,
die Erfindung botrifft auch dicjenigen Ausführungsformen
des Verfahrens, bei denen man von eilier auf -irgen ciner Stufe des Verfahrens als
Zwischenproduck orhöltlichen Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte
durchführt, oder das Verfahren auf ingerdeiner Stufe abbricht, oder cinc als Ausgangsstoff
verwendete Verbindung unter den Reacktionsbodingungen bildot oder in Form cines
roaktionsfähigen Dcrivates, ciner tautoinercn Form oder eines Salzes verwendet.
-< -Die neuen Verbindungen können je nach den Reactionsbedingungen in freier
Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter
Weise ineinander überführbar sind.
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Die Salze der erfindungsgemäßen Vorbindungen können in Wasscr leicht
oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung
von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Vorbindungen verwendet werden können.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden
vorzusweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten
Verbindungen führen.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden in der gleichzeitig
eingereichten dänischen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue substituierte
2-hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung
und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben: Die Verbindungen II werden erhalten,
indem man eine Verbindung der Formel
oder der Formel
oder deren Tautomeren, worin R1O für eine -OR1l, -SS1i oder -NR5R6 Gruppe steht,
R11 einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und R5 und R6 die unted
stehenden Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung R3-CO-NH-NH2,wori R3 die für
Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Benzol, Toluol,
Xylol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten
Tenperaturen, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder vorzugsweise bei
Raumtemperatur vorsenommen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten
Verbindungen III und IV sind bekannt oder werden nach bekannten Nethoden erhalten.
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und R6 sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4,
Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Nethylengruppe durch ein Sauerstoffatom
ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
bilden zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls
eine oder mehrere Methylengruppen durch ein fleteroatom, wie -0- oder -S-, oder
durch eine NR7.-Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise
eine 3-Oxa-pentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden,
oder auch einer der Reste ein Wasserstoffatom und der andere eine Aminogruppe.
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R7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7,
insbesondere i bis 5 Kohlenstoffatomen.
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Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
ist z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Buthyl-
oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, i- oder 2-Methylbutyl-, tert.-Pentyl-, Hcxyl-,
Isohexyl-, 1-, 2- -oder 3-'iethyl-pentyl-, 1-, 2-oder 3-Äthyl-buthyl-, 1,2-, 1,3-
oder 2,3-Dimethyl butyl-, lIcptyl-, Isoheptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-,
Dodeeyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe;
sie kann aber auch ungesättigt
sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1-
oder 2-yl-, 2-Methyl-propen-1-yl-, Propin-1- oder 2-yl-, Penten-i-, 2-, 3- oder
4-yl-, Hexen-1-, 2-, 3-, 4- oder 5-yl-, Hepten-1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-yl- oder
Pentadien-1,4-, 1,3- oder 2,4-yl-Gruppe.
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Eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine
Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methyl-cyclopenthyl- oder vorzugsweise eine
Cyclohexylgruppe.
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Eine aus den Resten R5 und R6 gebildete Alkylengr-uppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-,
1- oder 2-Methyl-äthylen, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1-
oder 2-Äthyl-äthylen- oder Pentamethylengruppen.
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Die Verbindungen R³ -CO-NH-NH2 sind bekannt oder lassen sich auf bekannte
Weise aus den entsprechenden Carbonsäurealkylestern mit Hydrazinhydrat herstellen.
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2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-pyrimidin-(4)]-carbonsäurehydrazid wird
von L.O. Ross et.al. in J.Org.Chem. 25 [1960), 1950-1953 beschrieben.
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[(1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4)]-essigsäurehydrazid (F. 183-185°C
mit 0,5 Mol H2O) wird z.B. aus dem entsprechenden Essigsäuremethylester (siehe belgisohe
Patentschrift 755 924) und Hydrazinhydrat erhalten, 4-[N,N-Dipropyl-sulfamoyl]-benzoesäurehydrazid
(F. 113-115°C) aus dem entsprechenden Äthylester (siehe US-Patentschrift 2 608 507),
Dimethyl-(4-chlor-phenoxy)-essigsäurerehydrazid (F. 79-80°C aus dem entsprechenden
Äthylester (siehe britische Patentschrift 860 303), α-[6-Methoxy-naphthyl-(2)]-propionsäurehydrazid
(F. 125-127°C) aus dem entsprechenden Ath?rie ster (siehe 1.7 Harrison et. al.,
J.Med.Chem. 13 [iO703 203)1 (3-Trifluormethyl-phenoxy)-(4-chlor-phenyl)-essigsäurehydrazid
(F.140-142°C) aus dem entsprechenden Mothylester (siehe belgische Patentschrift
704 574), Thiazolidinyl-(4)-und 3-Acetyl-thiazolidinyl-(4)-carbonsäurehydrazid aus
den entsprechenden Methylestern (s. S. Ratner, H.T. Clarke, J.Am.Chem.Soc. 59, [1937]
200) und Dimethyl-(4-[1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl-(1)]-phenoxy)-essigsäurehydrozid
aus dem entsprechenden Äthylester (siehe niederländische Patentanmeldung 64 13 268).
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Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Isomorengemischo,
wie Racemate, oder in Form der reinen Isomeren,wie optisch aktiven Komponenten,
vorliegen. Werden Isomerengemische erhalten, so kann die Auftrennung in die optisch
aktiven Isomeren nach bekannten Methoden geschehen. Racemate lasscn sich z.B.
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auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede in die optisch aktiven
Antipoden auftrennen, z.B. auf Grund der vorschiedenen Löslichkeitseigenschaften
von di @tereomeren Salzen, oder durch frach fraktioniertes Kristallisieren aus einem
optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie
an einem optisch aktiven Trägermaterial, wobei insbensonders der pharmakologisch
wirksamere und/oder weniger toxische reine Antipode isoloert wird.
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Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der
erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch
mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können
wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstof mit einem pharmazeutischen
Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem
Korrigens
und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B.
in festem Zustant als Tabletten oder Kapseln oder in flussiger Form als Lösungen
oder Suspensionen hergestollt werden. Der pharmazeitische Träger kann auch die üblichen
Verdünnungs- oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zelluosepulver, Maisstärke, Lactose
und Talk, wie sie für derartige Zweecke üblich sind.
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Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich
bekannter Weise, oder ragierkonventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 %, vorzugsweise
etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B0 oral,
oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise
bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen.
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Die angegebenen Dosen Können 1 bis 4 mal am Tag, z.B. zu den Mahlzeiten
und/oder am Aben, verabreicht werden. -Die Einzeldosis, die Behandlung der Verabreichung
und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der
Erkrankung.
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Gegenstand der Erfindung sind desllalb auch Arzncimittel, insbesondere
zur Behandlung der Gicht, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher
Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75000 Tabletten à 100
mg Wirkstoff Bestandteile: 7,500 kg 5-Amino-4-formylcarbomyl-1-nikotinoyl-pyrazol
4,875 kg Maisstärke 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,375
kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 1,375 kg Talk 0,150 kg Magnesiumstearat 15,000
kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorpe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat
werden gemisch und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in 2,4 1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm
granuliert. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearart
gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm
Durchmesser verpresst.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200000 Kapseln à 100
mg Wirkstoff Bestandteile: 20,000 kg 5-Amino-4-formylcarbamoyl-1-nikotinoyl-pyrazol
0,050 kg amorphe Kieselsäure 20,050 kg Der Wirkstoff in feingepulverter Form und
die ungepresste amorphe Kieselsäure werden gut hemischt und in Hartgelatinekapseln
Grösse 4 abgefüllt.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie
einzuschränken.
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Beispiel 0,5 g N'-(2-Cyano-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden) nikotinsäurehydrazid
werden 30 Minuten in 15 nil Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt, saugt ab
und erhält 0,3 g (60% d. Th.) 5-Amino-3-formylcarbamoyl-1-nikotinoylpyrazol vom
Schmp.: ab 205°C Umwandlung, schmilzt bei 237 bis 2400 C.
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Analog können durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien
die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten werden:
| R3 - Schup. E °ca Ausbeute1 |
| R J |
| 258 ecrs, ) 9o |
| -o - |
| - ;1r5C6 cii i -. - |
| H5Cs |
| - N zors;) X C -- - 253 t s-.) - -. 18 - |
| CII - |
| 65 - |
| R3 Schmp,COCI |
| C H g < 172-174 |
| 3 7 0 w |
| CII |
| 1 3 |
| Cl O o-l 173-175 |
| CII |
| 3 |
| 0 |
| tII |
| CH3-C-N 3 210-216 |
| .3 |
| > °-C- 191-193 |
| ~ CH3 |