DE2344757C3

DE2344757C3 - 1 -Acylamino-5-cyano-4( 1 H)-pyrimidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE2344757C3
Application number: DE19732344757
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. Dr. 7753 Allensbach Klemm; Erhard Langenscheid; Gerhard Dipl.-Chem. Dr. Ludwig
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1972-09-08
Filing date: 1973-09-05
Publication date: 1978-09-14
Also published as: NL7312336A; FR2198747B1; DE2344757A1; GB1427190A; IE38220L; CA1008073A; IE38220B1; CH593265A5; JPS4962488A; DE2344757B2; FR2198747A1

Description

und

— C —R⁴

— C — O — R⁴

C NR⁵R"

bedeutet,

worin R⁴ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder

verzweigten Alkylrest mil I bis 14 Kohlenstoffatomen, einen ß-Alkoxyäthylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyresl, einen Cycloalkylrcst mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylresi, der durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt und dessen Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und

R⁵ und R⁶ je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, lsopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methylbutyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, lsohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthylbutyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl- oder Isoheptylgruppe.

Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine von den obengenannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe wie z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- odertert.- Butoxygruppe.

Eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 3 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl- oder vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe.

Ein Phenylalkylrest ist z. B. ein 1 - oder 2-Phenyl-äthylrest, vorzugsweise ein Benzylrest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglicher Salze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität. Sie bewirken an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.

In der Tabelle ist für eine repräsentative Auswahl erfindungsgemäßer 1 -Acylamino-5-cyano-4(1 H)-pyrimidinone im Vergleich zu Allopurinol, einem anerkanni guten Therapeutikum, die Xanthinoxydase-Hemmung in vitro, die Senkung des Harnsäureblutspiegels ar Ratten und die akute Toxizität an Mäusen aufgeführt Die Werte für die Xanthinoxydase-Hemmung und die Senkung des Harnsäureblutspiegels sind in etwa vergleichbar mit Allopurinol oder etwas niedriger. Die Überlegenheit der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbaren Endprodukte zeigt sich in der überraschend geringen Toxizität. Während Allopurinol einen LDso-Wert von 80 mg/kg aufweist, liegt der LDw-Wert für die Endprodukte fast ausnahmslos in einem Bereich von über 2000 mg/kg. Die Endprodukte zeichnen sich daher durch eine überlegene therapeutische Breite aus.

Pharmakologischc Eigenschaften der criindungsgemäßen Verbindungen

Wi biiufiniL'cn ila I oimcl I. wobei K'

"ι. Hemmung \( >l > in \ il ι ο Scnkuil;j -.lcs 1 j;n iisauiebUilspicuels \killc

■m Rmucii iKu Ii (1..ViTmMoI ku ρ ο. Το\ί/ιΐ;ίι

!(ι 'Moll 5-Mi " MoI I ι mi; HS 11 κ ι nil Ii M:iiis ρ ο

Jh 7h i:h IDv, um..

OPh
O

C CH₃

Yh

CH₃

95

-0,67 -0.43 -0.49

-0,63 -0.51 *l

»2000

>2000

3 —C

4 — C

5 — C

\
CH₂-CH₂-CH₃

\
CH₂-CH₃

95

90

-0,60 -0,41 *)

-0,61 -0,43 *)

-2000

>2000

-0,51 -0,43 -0,68 1200

0(CH₂I₂-OCH₃

■orlsci/imi

Wi hiiiiliiiUTii ιΙι,ί I ·>i nii-l

C

C)CH,

-■ C

Il C

C

O (CH₂), OCH O

OCH, O

OC₂H, O

OCH₂Ph O

OC(CH, O

(H,

".ι lU'iuniiiiii.'\( )|) in Mini Vnkiiii;.-ik->. I liiniviiiivhliiispii-.-d'. \knk·

.in RmIU-ii ikk h 11.167 niM,i| L- ρ κ lo\i/iiiii

III ' \|κ| I V Ml "MnI I I MIL· I IS 11 Il I nil 11 M;ins|i. ι«

'-Ii "Mi i: Ii I η,ι,ιηυ

70

65

75

60

75

65

60

-0,58 -0,50

-0,59 -0,42 *)

>2000

-0,57 -0,60 -0,30 ^ 3000

-0.40 -0,37 -0.26 >20()()

-0.27 -0.33 -0.49 >200()

-0.30 -0.41 -0.15 > 2000

-0.55 -0.45 -0.56 -3000

C'

— C

O -^H O -C CH,

CH,

45

50

-0.27 -0.20 -0.17 i>2000

-0.23 -0,26 -0,37 |>2000

-0,25 -0,28 -0,11 ϊ>2000

•orlsct/unu

IO

Vci hiiuliiniicn dci l-orine! 1. wobei R¹

I lcmmuiil·! X()I) in vilrn ⁴M(i|'l ν Ml ^sMo!/l

Senkuni! des Hainsäureblulspieiiels Aktile

an Rallen nach (U67 niMol/kg p.o. I'ini/iläl

(mti HS/1 (X) ml Il Maus ρ. ι

Jh 7 h 12 h LI)₁T

16 -C

Ph
O

17 —C

40

35

20

20 -0,45 -0,42 *)

Ο—(CH₂J₁₁-CH₃

>2000

-0,32 -0,45 -0,42 ϊ>2000

Allopurinol 95

-0,58 -0,58 ♦)
-0,58 -0,60 -0,38

80

*l Nichl bcstimml.

LI)^_n — Dosis, nach deren Gabe 50% der Tiere innerhalb der Hcobachuiiiusdauer (S lage) sterben. XOb = Xanlhin-Oxydase.

HS = Harnsäure.

l'h = Phenyl.

Die Ergebnisse der Taoelle wurden in folgenden Versuchsanordnungen erhalten:

1. Xanthinoxydase-Hemmung in vitro

Xanthin wird durch Xanthinoxydase zur Harnsäure umgesetzt Harnsäure besitzt ein UV-Absorptionsmaximum bei 293 nm, während Xanthin bei dieser Wellenlänge nicht absorbiert. Die Konzentration der r> Harnsäure läßt sich somit durch Messung der Extinktion bei 293 nm (E293) verfolgen. Die Aktivität der Xanthinoxydase wird an der Zunahme der Harnsäurekonzentration gemessen. Zeichnet man die Zeit-Extinktions- bzw. Konzentrations-Kurve auf, so ist die Steigung dieser Kurve ein direktes Maß für die Enzym-Aktivität: Kurve A in Fig. 1 zeigt schematisch den Verlauf einer Standardmessung. Befindet sich im Ansatz eine Substanz, die die Xanthinoxydase hemmt, z. B. Allopurinol, so erhält man Kurven mit geringerer -n Steigung (Kurven Bund Cin F i g. 1).

Die quantitative Auswertung der gemessenen Enzym-Hemmung erfolgte wie in F i g. 2 schematisch dargestellt durch prozentualen Vergleich der Steigung der aufgenommenen Kurven (0% Hemmung = 100% in Aktivität = Standard).

Eine Viertelstunde nach Auflösen erfolgte die erste Messung, nach 24stPndigem Stehen bei Raumtemperatur im Phosphatpuffer pH 8,1 (0,05 M) eine zweite.

Bei der Durchführung des Testes wurden die Lösungen in der Reihenfolge Xanthin, Substanz, Enzym in die Meßküvette zugegeben. Die Enzym- und Substratkonzentrationen wurden so gewählt, daß bei Allopurinol (ΙΟ-⁴) eine durchschnittliche Hemmung von 95% der Enzym-Aktivität erhalten wurde. «)

2. Beeinflussung des Harnsäure-Blutspiegels
bei Ratten nach oraler Gabe

Für die Versuche wurden männliche Ratten (Sprague Dawley) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 200 ± 10 g verwendet Den Tieren wurde 16 bis 18 Stunden vor Versuchsbeginn die Nahrung entzogen. Sie erhielten Wasser ad libidum.

Es wurden folgende Gruppen (je 5 Tiere) gebildet:

1. Gruppe Lösungsmittel Kontrollgruppe

2. Gruppe Allopurinol Vergleichsgruppe
3., 4. Gruppe Substanz Testgruppen

Alle untersuchten Substanzen wurden in Wasser suspendiert — gelegentlich Zusatz eines Tropfens Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat — und mittels Schlundsonde verabreicht. Die Dosis betrug immer 0,367 mMol/kg, das Applikationsvolumen 10 ml/kg. Die Kontrolltiere erhielten jeweils 10 ml/kg Wasser. Das Blut wurde vor und 3, 7 und 11 Stunden nach Substanzgabe retroorbital entnommen.

Das Serum wurde mit 2,4% Perchlorsäure enteiweißt und die Harnsäure enzymatisch mittels Uricase bestimmt [E. Praetorius u. H. Poulsen, J. CHn. Lab. Invest. 3,273 (1953); Biochemica-Test-Combination Fa. Boehringer Mannheim; H. Kortüm u. O. Kling, Ärztl. Lab. 18,33-36(1972)].

Die Senkung des Harnsäureblutspiegels ist in der Tabelle als Differenz in mg/100 ml Serum angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmakologischen verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhytmischer Wirkung, sowie als wertvolle Zwischenprodukte z. B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.

Zum Beispiel können durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit Aminen der Formel

R¹

HN

worin R¹ und R² die in Anspruch 6 für Formel II

genannte Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel IV

R¹ O

\ I!

N-CH C-C — N-= CH -NH-NH-R¹

R²' CN

worin R¹ und ² die für Formel II und R^J die für Formel I genannten Bedeutungen besitzen, erhalten werden, die ebenfalls eine Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxydase besitzen, eine geringe Toxizität aufweisen und deshalb als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, verwendet werden können. Die Umsetzung von 1 mit einem Amin HNR¹R² wird dabei vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder in Alkoholen, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol und vorzugsweise in Methanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100⁰C, insbesondere zwischen 20° und 30° C, vorgenommen.

Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse die l-Acylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinone der allgemeinen Formel I"

NC-

NH-R

— Di*

in der R-'* einen der Reste

O M	R⁴*
il — C-
O Il	OR⁴*
I!

bedeutet,

worin R⁴* einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen j3-Alkoxyäthylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest bedeute;,

und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren,

in erster Linie das l-Acetylamino-S-cyano-^lHJ-pyrimidinon, das l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(1H)-pyrimidinon und das 1 -Phenoxycarbonylamino-S-cyano-4( 1 H)-pyrimidinon.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein substituiertes S-Chlor^-hydrazonomethyl^- aza-2,4-pontadiennitril der allgemeinen Formel II

R¹ Cl

\ I

N-CH=N-C=C-CH=N-NH-R³

R²

worin R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat und entweder R¹ und R² gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei 0 bis 60⁰C mit einer anorganischen Säure behandelt, oder

b) ein substituiertes 2-Hydrazonomethyl-3-hydΓoxy-4-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen Formel III

A OH

\ I

C=N-C=C-CH = N-NH-R' (111)

/ i

B CN

oder dessen Tautomeres oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin

einer der Reste A und B ein Wasserstoffatom und der andere entweder eine Hydroxygruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

eine NR⁸R⁹-Gruppe, in der R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und

entweder je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ι ο

zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis : Kohlenstoffatomen bedeuten und

R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeine! Formel I hat, ohne oder in Gegenwart eine: sauerstoff- und stickstofffreien organischen Lö sungsmittels auf 100 bis 180⁰C erhitzt oder bei 0 bi: 100⁰C mit einer organischen oder anorganischer Säure behandelt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹ O

Il

N-CH=C-C-N = CH-NH-NH-R³

(IV)

R²

CN

oder dessen Tautomeres oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin R', R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel II besitzen bei 0 bis 100⁰C mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt, oder

d) Cyanacetamid mit einem Orthoameisensäuretrialkylester der allgemeinen Formel V,

20

HC(OR),

(V)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet

oder einem Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel Vl,

R-COOCH(OR),

(Vl)

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Anhydrids oder gemischten Anhydrids einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei 50 bis 150⁰C umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat der Formel VII,

H.N NH R¹

(Viii

worin R^J die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat,

in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 50 bis 150° C umsetzt,

und, wenn erwünscht, in einer nach a), b), c) oder d) erhaltenen Verbindung mit einer salzbüdendcn Gruppe eine freie Verbindung in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.

Eine aus den Resten R¹ und R² bzw. R^s und R' gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist /. B. eine Äthylen-. Trimethylene 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Teiramethy !en-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylcn-, I- oder 2-Ä ihyl-ii thylcn- oder Pen ta methylengruppe.

Nach der Variante a) arbeitet man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wie z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan. Dimethylformamid, Essigester oder Chloroform, vorzugsweise in Alkoholen, insbesondere in Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 60⁰C, und insbesondere bei 20° C.

Nach der Vari' nte b) werden die Verbindungen der Formel III in oaer ohne Gegenwart sauerstoff- und stickstofffreier inerter organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische auf Temperaturen von 100 bis 180⁰C erhitzt oder aber mit einer organischen oder anorganischen Säuren in oder ohne Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische bei Temperaturen, von 0° bis 100⁰C, insbesondere bei 70 bis 100⁰C, und zweckmäßigerweise unter wasserfreien Bedingungen, behandelt. In Variante c) führt man die Säurebehandlung unter den hierfür bei Variante b) angegebenen Bedingungen durch. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol und o-Dichlorbenzol. Als organische oder anorganische Säuren können in a), b) oder c) z. B. verwendet werden: Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, pToluolsulfonsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, wobei man für b) oder c) vorzugsweise Essigsäure verwendet. Die verwendeten Säuren sollen zur Durchführung der Ringschlußreaktion a) wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen. Wird die Ringschlußreaktion b) oder c) in Gegenwart von Säuren ausgeführt, so sollen diese ebenfalls wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen.

Nach Verfahrensvariante d) wird Cyanacetamid mit einem der in Anspruch 6 genannten Orthoameisensäuretrialkylester oder Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure in oder vorzugsweise ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, umgesetzt, wobei man bei Temperaturen von 50° bis 150⁰C, insbesondere 80° bis 120"C, oder Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Dabei arbeitet man bei der Umsetzung von Cyanacetamid mit Orthoameisensäuretrialkylestern zweckmäüigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid, bei der Umsetzung von Cyanacetamid mit Dialkoxymethylestern in Gegenwart mindestens katalytischer Mengen an Anhydrid, wobei man die Orthoester- oder Dialkoxymethylester vorzugsweise im Überschuß, insbesondere in der 2- bis 4fachcn molaren Menge bezogen auf Cyanacetamid, einsetzt.

Die Umsetzung des aus Cyanacetamid und Ortho-

ameisensäuretrialkylester bzw. Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure erhaltenen Reaktionsproduktes mit dem Hydrazinderivat VII wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid und insbesondere Essigester bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C, insbesondere bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.

Bevorzugte Orthoameisensäuretrialkylester

HC(OR)₃ sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere der Orthoameisensäuretrimethyl- oder triäthylester.

Bevorzugte Dialkoxymethylester von organischen Carbonsäuren R'COOCH(OR)₂ sind solche, in denen R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere das (Dimethoxymethyl)-acetat oder das (Diäthoxymethyl)-acetat.

Bevorzugte Anhydride oder gemischte Anhydride organischer Carbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind z. B. Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid und insbesondere Acetanhydrid oder Ameisensäure-Essigsäure-anhydrid. Dabei kann es zweckmäßig sein, zusätzlich zum Anhydrid (zumindest wenn es sich um ein von einem die Ameisensäurekomponente enthaltenden gemischten Anhydrid verschiedenes handelt) eine mindestens katalytische Menge Ameisensäure zuzusetzen, wodurch die Reaktionszeit verringert wird.

In der DT-OS 18 06 867 wird unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-4-hydroxypyrimidin durch Umsetzung von N²-[2-Cyano-3-dia!kylaminoacryloylj-N'.N'-dialkylformamidin mit wäßriger Ammoniumchloridlösung offenbart. Nach den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten werden im Unterschied dazu l-Acylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinone hergestellt. Abgesehen davon, daß für die Herstellung von 1-Aminopyrimidinderivaten bislang keine Verfahren bekannt waren, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten von dem Verfahren der DT-OS 18 06 867 noch in folgender Hinsicht: Bei dem Verfahren der DT-OS 18 06 867 stammt das N-Atom 1 des Pyrimidinrings aus dem für die Umsetzung verwendeten Ammoniak der Ammoniumchloridlösung, d. h. die beiden endständigen Dialkylaminogruppen des N²-[2-Cyano-3-diaIkylaminoacryloyl]-N¹,N^l-dialkylaminoformamidin werden durch ein Molekül Ammoniak verdrängt. Der Ringschluß geschieht also nach dem Prinzip 5 + 1. Im Gegensatz dazu sind in den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) bis c) bereits alle Ringglieder des 4(1H)-Pyrimidion in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III bzw. IV enthalten, d. h., der Ringschluß beim Erhitzen bzw. beim Behandeln mit Säuren erfolgt nach dem Prinzip 6 + 0 nach dem Schema einer elektrocyclischen Reaktion. Dabei greift nach den Varianten a) und b) ein Stickstoffatom einer Azomethingruppierung

-CH = N- der Ausgangsverbindungen direkt in die Reaktion ein, während beim Verfahren der DT-OS 18 06 867, wie bereits erwähnt, statt dessen ein Ammoniakmolekül in den Ring als Ringglied eintritt. In den Varianten a) und b) erfolgt der Ringschluß zwischen der 1 - und der 2-Position des späteren Ringes, wobei die Variante b) ein Mol Wasser an Stelle der zwei Mol Dialkylamin beim Verfahren der DT-OS 18 06 867 verdrängt werden. In Variante c) wird der Ring zwischen der späteren 1- und 6-Stellung des Ringes geschlossen. Bei Verfahrensvariante a) erfolgt zusätz-

lieh zum Ringschluß noch eine Substitution eines Cbloratoms durch eine Sauerstoffunktion. Im Verfahren d) werden beim Ringschluß 2 MoI Alkanol durch 1 Mol Acylhydrazid verdrängt, während beim Verfahren der DT-OS 18 06 867 zwei Mol Dialkylamin durch ein MoI Ammoniak verdrängt werden.

Weiterhin war es überraschend, daß trotz der in den Ausgangsprodukten der Verfahrensvarianten a) bis d) vorhandenen weiteren reaktiven Zentren die erfindungsgemäßen Verbindungen auf einfache Weise in sehr guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können.

Das durch Umsetzung von Cyanacetamid mit Orthoameisensäuretrialkylester oder einem (Dialkoxymethyl)-ester einer organischen Carbonsäure erhaltene Reaktionsprodukt ist auf Grund von NMR-Messungen ein Gemisch aus

RO-CH=C-CO-N=CH-OR

I
CN

CN

oder deren tautomeren Formen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten gewählt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen, wie z. B. NR⁵R⁶-Gruppen können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Als Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 037, »Substituierte 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel«, die der allgemeinen Formel III in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 038, »Substituierte 2-HydΓazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung«, beschrieben:

Die S-Chlor^-hydrazonomethyl^-aza^/i-pentadien-

nitrile der Formel II und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren werden erhalten, indem man Formylazapentadiennitrile der Formel

^R1

N-CH=N-C=C-CN

/ I

R^ CHO

worin R¹ und R² die für Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung R³-NH-NH₂, worin R³ die für Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in eines ihrer Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgiiches Salz, überführt Dabei arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmitteigemisch, wie z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid, oder in Alkoholen, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100⁰C oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittel, insbesondere zwischen 20° und 60⁰C. Die als Ausgangsprodukte verwendeten Formylazapentadiennitrile werden in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 036, »Substituierte Formylazapentadiennitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung«, beschrieben. Sie werden erhalten, indem man ein Azapentadienylidenammonium-Salz der allgemeinen Formel

Cl

R¹²

N-CH=N-C=C-CH = N Z

R² CN R¹³

worin R¹, R², R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R¹ mit R² und/oder R¹² mit R¹³ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie — Ο—, —S—, oder durch die — NR⁷-Gruppe, ersetzt sein können, z. B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxa-penta-methylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Ζ^θ für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrig-organischen Medium, also in Gegenwart von in Wasser löslichen oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei —20° bis + 50⁰C und insbesondere bei 20° bis 30⁰C, durchgeführt, dabei arbeitet man zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Stabilisators, vorzugsweise in Gegenwart von Pyrogallol. Das Verhältnis Wasser/organisches Lösungsmittel ist in weiten Grenzen variierbar, wobei man zweckmäßigerweise bei einem Verhältnis 1 :10 bis 10:1 arbeitet Organische Lösungsmittel im wäßrig-organischen Reaktionsmedium sind in Wasser lösliche oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, z. B. Alkohole, wie z. B. Methanol, Isopropanol, Butanol, Glykole, wie z. B. Triäthylenglykol oder 1,2-PropandioI, Dioxan, Glykoläther, wie z. B. Diäthylenglykol-dimethyläther, Ketone, wie z. B. Aceton oder Methylethylketon, Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfon, von denen eines oder mehrere zusammen mit Wasser verwendet werden können, und insbesondere Äthanol oder Acetonitril.

Ζ^θ ist vorzugsweise ein Äquivalent eines Anions einer starken anorganischen oder organischen Säure, aus verfahrenstechnischen Gründen insbesondere eines solchen Anions, das mit dem Kation der angegebenen Formel ein in Wasser schwer lösliches Salz bildet, z. B. ein Äquivalent eines Anions der Pikrin-, Styphnin-, Pikrolon-, Hexachloroplatin-, Jodwasserstoff- oder Tetrafluoroborsäure, und in erster Linie Perchlorat. Azapentadienylidenammonium-Salze der angegebenen Formel sind bekannt oder können in bekannter Weise durch Vilsmeyer-Formylierung aus Malonsäuredinitril, Cyanessigester oder Cyanacetamid hergestellt werden (s. belgische Patentschrift 7 39 243).

Die 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-az^-2,4-pentadiennitrile der Formel IH, deren Tautomere und Salze mit organischen oder anorganischen Säuren werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

Λ OH

=N-C = C-CHO

(a)

CN

oder der Formel

Λ Ο

\ Il

C = N-C-C = CH-R'" (b|

B CN

oder deren Tautomere, worin R¹⁰ für eine —OR", -SR" oder -NR⁵R⁶ Gruppe steht, R" einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und A, B, R⁵ und R⁶ die vorgenannten Bedeutungen besitzen, A und B in Formel (b) aber keine Alkoxygruppe bedeuten, mit einer Verbindung R³-NH-NH₂, worin R³ die für Formel III angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in die Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, überführt, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen. Die dabei als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt oder werden naci bekannten Methoden erhalten.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII

R¹

CN

N-CH=C-CONH,

(VIII)

R²

worin R¹ und R² die für Formel IV angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Orthoameisensäuretrialkylester, z. B. dem Orthoameisensäuretriätheylester, oder einem (Dialkoxymethyl)-acetat, z. B. (Diäthoxymethyl)-acetat, in Gegenwart eines Säureanhydrids, z. B. Acetanhydrid, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat V der Formel H₂N-NH-R³, worin R³ die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt Die Umsetzung von VIII mit Orthoar.ieisensäuretrialkylester oder (Dialkoxymethyl)-acetat wird in oder vorzugsweise ohne · Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50° und 150⁰C durchgefüiirt, wobei man mit Orthoameisensäuretrialkylestern zweckmäßigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid, mit (Dialkoxymethyl)-acetat in Gegenwart mindestens katalytischer Mengen an Anhydrid arbeitet und die Orthoester- oder Acetatkomponente vorzugsweise im Überschuß, z. B. in der 2- bis 4fachen molaren Menge bezogen auf VI, einsetzt. Die weitere Umsetzung des aus VI und Orthoameisensäuretrialkylester bzw. (Dialkoxymethyl)-acetat erhaltenen Reaktionsprodukts mit dem Hydrazinderivat V wird vorzugsweise in Essigester bei Raumtemperatur vorgenommen.

Die Verbindungen VIII können durch Umsetzung, z. B. Erhitzen auf 50°, vom Cyanacetamid mit Formamidacetalen R¹R²N-CH(OR)₂, worin R, R' und R² die vorgenannten Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Gemäß der belgischen Patentschrift 7 27 754 lassen sie sich auch herstellen durch Erhitzen von z. B. Morpholin mit Orthoameisensäuretriäthylester und Cyanacetamid.

Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure können z. B. nach dem J. W. Scheeren und W. Stevens, Rec. 85 [1966] 793 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Hydrazinderivate der Formel VII, worin R³ eine Acylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden Chlorameisensäureester mit Hydrazinhydrat nach H. Böshagen und J. Ullrich, Chem. Ber. 92 [1959] 1478-80, hergestellt werden.

4-Phenylsemicarbazid kann aus Phenylharnstoff und Hydrazinhydrat erhalten werden (Houben-Weyl, Band 8, 167; Organic Synthesis Coll. Vol. 1,2 nd Edition, 1948, S. 450); 4,4-Dimethylsemicarbazid aus Chlorameisensäuredimethylamid und Hydrazinhydrat, 4-Methylsemicarbazid aus Methylisocyanat und Hydrazinhydrat (Rec. Trav.Chim.Pays-Bas 62,5;C. 1944,541).

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Bekämpfung von Gicht. Zu diesem Zweck können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z. B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen

lu Verdünnungs- oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. mittels

ι ι konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1% bis etwa 75%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z. B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldo-

>« sen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen.

Die angegebenen Dosen können 1 bis 4ma! am Tag, z. B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung.

Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung von Herzinsuffizienz und

jo Arrhytmie verwendet werden.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von
75 000 Tabletten ä 100 mg Wirkstoff

Bestandteile:

7,500 kg l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-

4{lH)-pyrimidinon
4,875 kg Maisstärke
0,225 kg amorphe Kieselsäure
_w 0,300 kg Natriumlaurylsulfat

0,375 kg Polyvinylpyrrolidon
1,200 kg Pektin
0,375 kg Talk
0,150 kg Magnesiumstearat

r, 15,000 kg

Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des

in Polyvinylpyrrolidons in 2,4 1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 4O⁰C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer und

η Tabletten ä 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von
200 000 Kapseln ä 100 mg Wirkstoff

Bestandteile:

20,000 kg l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-

4(lH)-pyrimidinoii
0,050 kg amorphe Kieselsäure

120,050 kg

Der Wirkstoff in feingepulverter Form und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiele Beispiel 1

200 Gewichtsteile Methyl-3-(3-chIor-2-cyan-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat (z. B. 0,775 Mol) werden in 800 Gewichtsteilen Methanol suspendiert und bei 10⁰C mit 77 Gewichtsteilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (37%ig) versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 5 bis 10°C und saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht mit Methanol nach, trocknet bei 40⁰C im Vakuum und erhält 90,5 Gewichtsteile (60% d. Th.) 1-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinon vom Zersetzungspunkt 230°. !n gleicher Weise können bei Einsatz der entsprechenden S-Chlor^-hydrazonomethyl^-aza^,"*- pentadiennitrile der allgemeinen Formel II hergestellt werden:

NH-R'

K'

COOC₂M₅

-COOC(CH,I₁
-COO(CH₂I₁CH,

CH,

Sihmel/punkl

233 C Zers. 196 C Zcrs. 288 C Zers.

Ausheule

I "ill

45.5

49

38

-"COOCH

C₂H₅

-COOCH,

COO

233 C Zers. 61

208 C Zers. 49.5

220 C Zers. 53

-COOCH₂-CM₂-OCH₃ 217 C Zcrs. 63.5

C^-OO ■-.■ H

COO(CH₂I₁₁CH,
-CO-N(CH₃),
COCH₃

296 C Zcrs. 37.3

200 C^- Zer.s. 92

230-240 C 23.3

320 C Zcrs. 56

— CO

S.

293 C

53

CH,

-COO(CH,),O—CH 222 223 C 75

\
CH,

— CO

-OCH₃ >300 C 11,7

Beispiel 2

100 g MethyI-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethylamino-4 aza-2,4-penladienyliden)carbazat (0,39 Mol) und 139 rr einer 5,6molaren methanolischen Salzsäure (0,78 Mol werden 20 Stunden bei 20°C gerührt. Man saugt dei Niederschlag ab, wäscht mit etwas Methanol um trocknet bei 40°C im Vakuum. Man erhält 48,7 g (64,5°/ d. Th.) 1 -Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(1 H)-pyrimi dinon vom Zersetzungspunkt 230°C.

In gleicher Weise wurde aus Äthyl-3-(3-chlor-2-cyan 5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)-carbazat l-Äthoxycarbonylamino-S-cyano^lHJ-pyrimidinon hergestellt.

Beispiel 3

5 Gewichtsteile Methyl-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethyl amino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat (z. B. 19,i mMol) werden in 30 Gewichtsteilen absolutem Metha nol suspendiert und bei 20°C mit 1,7 Gewichtsteilei getrockneter p-Toluolsulfonsäure (z. B. 10 mMol versetzt. Nach 2 Stunden kühlt man mit Eiswasser, saug vom entstandenen Niederschlag ab, wäscht mi Methanol nach und trocknet bei 40°C im Vakuum.

Man erhält 2,3 Gewichtsteile 1 -Methoxycarbonylami no-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (61% d. Th.) vom Zerset zungspunkt230°C.

Beispiel 4

5 Gewichtsteile Methyl-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethyl amino-4-aza-2,4-pentadienyliden)-carbazat (z. B. 19,! mMol) werden in 22 Gewichtsteilen Methanol suspen diert und mit 2,8 Gewichtsteilen Perchlorsäure (70%ig (z. B. 19,5 mMol) versetzt. Man rührt 2 Stunden unc kühlt dann auf 10⁰C ab. Der Niederschlag wire abgesaugt, mit Methanol gewaschen und bei 40⁰C in Vakuum getrocknet.

Man erhält 2,1 Gewichtsteile 1-Methoxycarbonylami no-5-cyano-4(l H)-pyrimidinon (56% d. Th.) vom Zerset zungspunkt230°C.

Beispiel 5

5 Gewichtsteile Methyl-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethyl amino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat (z. B. 19,i mMol) werden in 35 Gewichtsteilen Methanol suspen diert und mit 2 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefel säure versetzt. Man rührt 3,5 Stunden bei 20°C, kühlt mi Eiswasser und saugt vom entstandenen Niederschlag ab Nach Waschen mit Methanol und Trocknen bei 40°C irr Vakuum erhält man 2,2 Gewichtsteile 1-Methoxycarbo nylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (58,2% d. Th. vom Zersetzungspunkt 230⁰C.

Beispiel 6

10 Gewichtsteile Methyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3 hydroxy-allyliden)carbazat (z. B. 47,2 mMol) werden 1; Minuten in 15 Gewichtsteilen Eisessig auf den siedenden Wasserbad erwärmt Beim Abkühlen erhäl man 6 Gewichtsteile l-Methoxycarbonylamino-S-cya no-4(lH)-pyrimidinon (65,5% d. Th.) vom Zersetzungs punkt 230⁰C

Beispiel 7

5 Gewichtsteile Methyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3 hydroxy-allyliden)carbazat (z. B. 23,6 mMol) werden 9( Minuten in einem Ölbad auf 160° C erhitzt Dei Rückstand wird mit 20 ml Methanol auf Rückflußtempe ratur erwärmt und filtriert. Nach dem Trocknen erhäl·

man 4,25 Gewichtsteile l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (93% d. Th.) mit dem Zersetzungspunkt 230°C.

In gleicher Weise können bei Einsatz der entsprechenden 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile der allgemeinen Formel IH(A = H, B = OH) die folgenden l-Acylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinone der Formel 1 hergestellt werden:

	Sirhmp.	Ausl-
	( Cl
COC₂H₅	> 300	28,6
C0C,H₇(n)	240	10,8
C0CH(CH,)₂	> 300	38

OCH₃

> 300

63,5

Beispiel

5 Gewichtsteile Methyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)carbazat (z. B. 23,6 mMol) werden in 150 Gewichtsteilen Xylol suspendiert und 90 Minuten auf 150⁰C erhitzt. Man läßt abkühlen, saugt ab, wäscht mit Methanol und trocknet bei 40⁰C im Vakuum.

Man erhält 4,5 Gewichtsteile 1 -Methoxycarbonylamino-5-cano-4(lH)-pyrimid!non (98% d. Th.) vom Zersetzungspunkt 23O⁰C.

Beispiel 9
10 g Methyl-3-(2-cyan-3-hydroxy-5-diäthylamino-4-

aza-2,4-pentadienyliden)carbazat werden 1 Stunde in 50 ml Eisessig auf 90⁰C erhitzt. Man kühlt ab, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Methanol nach. Nach dem Trocknen erhält man 6,5 g 1 -Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinon (89,3% d. Th.) vom Zersetzungspunkt 230⁰C.

Beispiel 10

7,3 g Methyl-3-(2-cyan-3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat werden 1 Stunde in 40 ml Eisessig auf 90⁰C erhitzt Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,6 g (86% d. Th.) 1-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon vom Zersetzungspunkl2J0°C.

Beispiel 11

4,8 g 2-Morpholinomethylen-3-oxo-4-aza-5-(N'-acetylhydrazino)-4-pentennitril werden 10 Minuten mit 25 ml Eisessig auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Man kühlt, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und

ίο erhält 2,4 g l-Acetylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (77% d.Th.) vom Schmp. 320⁰C (Zersetzung).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:
5 g S-Morpholino^-cyano-acrylamid, 12,3 g Ortho-

i> ameisensäuretriäthylester, 8,45 g Essigsäureanhydrid und 1,3 g Ameisensäure werden 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Man engt am Rotationsverdampfer ein, versetzt den Rückstand mit 30 ml Essigester und saugt vom Ungelösten ab. Das Filtrat wird mit 2,5 g Acetylhydrazin

2i) 30 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Man erhält 5,1 g 2-Morpholinomethylen-3-oxo-4-aza-5-(N'-acetylhydrazino)-4-pentennitril (70% d. Th.) vom Schmp. 243° C.

Beispiel 12

10 g Cyanacetamid, 70,6 g Orthoameisensäuretriäthylester und 56 ml Essigsäureanhydrid werden 5,5 Stunden auf 100⁰C erhitzt, dann am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl, Rf = 0,48 (Dünnschicht an Kieselgel neutral, Chloroform/Acetonitril = 6/4) wird mit 70 ml Essigester versetzt. Man saugt vom Ungelösten ab, versetzt das Filtrat mit 8,8 g Acetylhydrazin, erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß und erhält 9 g, nach der Reinigung 6,5 g reines 1 -Acetylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (30,6% d. Th.) vom Schmp. 320° C (Zersetzung).

Beispiel 13

3 g Cyanacetamid 17,5 g Diäthoxymethylacetat und 11 g Essigsäureanhydrid werden 1,5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit 30 ml Essigester versetzt. Man saugt vom Ungelösten ab und erhitzt das Filtrat 10 Minuten mit 2,7 g Acetylhydrazin unter Rückfluß. Man erhält 3,3 g Rohprodukt, das nach Reinigung 3 g reines l-Acetylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (47% d. Th.) vom Schmp. 320° C (Zersetzung) liefert.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

80S 637/282

Claims

Patentansprüche:

1. l-Acylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinone der allgemeinen Formel I

(D

III

NH-R¹

in der R¹ einen der Reste
O

Il

— C—R⁴
O

JlI

V- V f Ix

Il

-C-NR⁵R"

bedeutet,

worin R⁴ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen j3-Alkoxyäthylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt und dessen Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und

R⁵ und R⁶ je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

2. l-Acylamino-S-cyano^lHJ-pyrimidinone der allgemeinen Formel I*

NC-

NH-R-¹*

in der R¹* einen der Reste
O

Il

-C-R⁴*

—C- OR⁴*

bedeutet,

worin R⁴* einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen /J-Alkoxyäthylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

3. l-Acetylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinon.

4. l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(1 H)-pyrimidinon.

5. 1 -Phenoxycarbonylamino-S-cyano^i H)-pyrimidinon.

6. Verfahren zur Herstellung von l-Acylamino-5-cvano-4(lH)-pyrimidinonen und deren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein substituiertes S-Chlor^-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen Formel Il

R¹ Cl

\ I

N CH -NC ----C-/ i

R² CN

CH-N-NH-R¹

(II)

b) ein substituiertes 2-Hydrazonomethy!-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen Formel III
Λ OH

\ I

C=-N--C=---C- CH=N-NH-R¹

B CN (III)

eine NRSR^-Gruppe, in der R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und ~>

entweder je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und in

R^J die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat, ohne oder in Gegenwart eines sauerstoff- und stickstofffreien organischen Lösungsmittels auf 100 bis 180°C erhitzt oder bei 0 bis 100°C mit einer organischen oder anorganischen Säure behan deltoder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹

R³

N— CH =- C-C-N= CH — NH -NH-R'

(IV)

CN

oder dessen Tautomeres oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin R¹, R² und R^J die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel II besitzen bei 0 bis 100" C mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt, oder

d) Cyanacetamid mit einem Orthoameisensäuretriafkylester der allgemeinen Formel V,

HC(OR),

(V)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet

oder einem Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel VI,

RCOOCH(OR),

(Vl)

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Anhydrids oder gemischten Anhydrids einer organischen Car- -" bonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei 50

bis 150⁰C umsetzl und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat der Formel VII,

H,N—NH-R-'

(VIl)

worin R^J die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat,

in ?inem inerten organischen Lösungsmittel bei 50 bis 150⁰C umsetzt,

und, wenn erwünscht, in einer nach a), b), c) oder d) erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in ihr Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch bis 5 bei der Bekämpfung von Gicht.

Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle 1 -Acylamino-5-cyano-4(1H)-pyrimidinone mit insbesondere die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.

Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So i»emmt z. B. 4-Hydroxy-tH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin, das unter der Bezeichnung »Allopurinol« bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase. Dieses Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschrift 19 04 894). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro Person und pro Tag angewandt wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1-Acylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinone der allgemeinen Formel I

NC

I
NH-R¹

in der R⁽ einen der folgenden Reste