DE2344757B2 - 1-acylamino-5-cyano-4(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

N— CH = C-C-N= CH — NH — NH — R³

/ I

R² CN

(IV)

oder dessen Tautomeres oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin R¹, R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel Ii besitzen bei 0 bis 100⁰C mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt, oder

d) Cyanacetamid mit einem Orthoameisensäuretrialkylester der allgemeinen Formel V,

HC(OR)₃

(V)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet

oder einem Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formei VI,

R-COOCH(OR)₁

(Vl)

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Anhydrids oder gemischten Anhydrids einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei 50 bis 150°C umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat der Formel VII,

H,N—NH- R³

(VIII

worin R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat,

in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 50 bis 150°C umsetzt,

und, wenn erwünscht, in einer nach a), b), c) oder d) erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in ihr Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch bis 5 bei der Bekämpfung von Gicht.

Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle 1 -Acyl- Formel I amino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinone mit insbesondere -r> die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.

Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z. B. 4-Hydroxy-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin, das unter der Bezeichnung »Allopurinol« bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase. Dieses Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harnsäure. In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschrift 19 04 894). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Allopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu mi seiner Toxizität in relativ hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro Person und pro Tag angewandt wird. Es war deshalb wünschenswert, Produkte zu entwickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls die Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1-Acylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinone der allgemeinen

NH-R³
in der R³ einen der folgenden Reste

O
—C —R⁴

und —C-O-

-C-NR⁵R"

bedeutet,

worin R⁴ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder

verzweigten Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen /3-Alkoxyäthylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzt und dessen Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und

R⁵ und R⁶ je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl oder tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methylbutyl-, tert.-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Methyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthylbutyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl- oder Isoheptylgruppe.

Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine von den obengenannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe wie z. B. eine Methoxy-, Athoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- oder tert.- Butoxygruppe.

Eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 3 Kohlenstoffatomen ist z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl- oder vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe.

Ein Phenylalkylrest ist z. B. ein 1-oder 2-Phenyl-äthylrest, vorzugsweise ein Benzylrest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglicher Salze mit anorganischen und organischen Säurer besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschafter und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase auf unc besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität. Sie bewirken an Ratten bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.

In der Tabelle ist für eine repräsentative Auswah erfindungsgemäßer 1 -Acylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinone im Vergleich zu Allopurinol, einem anerkanni guten Therapeutikum, die Xanthinoxydase-Hemmung in vitro, die Senkung des Harnsäureblutspiegels ar Ratten und die akute Toxizität an Mäusen aufgeführt Die Werte für die Xanthinoxydase-Hemmung und die Senkung des Harnsäureblutspiegels sind in etws vergleichbar mit Allopurinol oder etwas niedriger. Die Überlegenheit der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen herstellbaren Endprodukte zeigt sich in der überraschend geringen Toxizität. Während Allopurinol einen LDso-Wert von 80 mg/kg aufweist, liegt der LDäo-Wert für die Endprodukte fast ausnahmslos in einem Bereich von über 2000 mg/kg. Die Endprodukte zeichnen sich daher durch eine überlegene therapeutische Breite aus.

Pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen

Verbindungen ilci l-'nrmcl I. unhei R'

"c llenimimi: XO!) iiisilro Scnkimu des Ilainsülirebliilspieuels Akute

;in Kulten nach 0.367 niMnl/ki: p. o. Tn\i/ilät
1O⁴MhII 5-1O⁵MhII Olli; I IS/MIO ml Il " Miiusp.a

3 h

ι: ι

1 — C

OPh
0

— C CH,

95

95

-0,67 -0,43 -0,49

-0,63 -0,51 *)

»2000

>2000

CH

CH₃

— C

-C

CH₂-CH₂-CH₃
C)

CH₂ CH,
C)

95

95

90

-0,60 -0,41 *)

-0,61 -0,43 *)

-2000

> 2000

-0,51 -0,43 -0,68 1200

0(CIl₂), OClI₃

	6 C	7	23	44 151	8	-0,50 *)	Akulo Toxi/itä Maus ρ 1.I)511IiU
l;ortsei/ung
Vei'biiuliuiüL'ii ι lor I * * ι	HiL1I I. uiihei R'	".ι I Il1MIIIII Kl J MnI	ιι;.1 M)I) in \iirn V III s MnI I	Scnkiinu des ! lai nsiiiiiL-hliilspicticls an RaIlL1H nach (Uti7 mMnl/ki! p.o. mil! IIS'KlOml Il .i Ii 7 h I: Ii		>200Γ
ο
	85	70	-0,58

^y-OCH₃

"θ —(CH₂J₂-OCH

CH,

CH,

H — C

— C

—C

OCH₃ O

"¹OC₂H₅ O

OCH₂Ph O

—C

—C

—C

—C

OC(CH₃)., O

CH₃ O

CXCH₃J₃-CH₃ O

-C CH,

\ CH,

85

85

80

75

60

60

65

75

60

75

65

60

45

45

50

-0,59 -0,42 *)

-0,57 -0,60 -0,30 ~3(XK

-0,40 -0,37 -0,26 >200(

-0,27 -0,33 -0,49 >200(

-0,30 -0,41 -0,15 >200<

-0,55 -0,45 -0,56 ~30(X

-0,27 -0,20 -0,17

-0,23 -0,26 -0,37 ?>200(

-0,25 -0,28 -0,11 >200(

rort set/mm

Verbindungen der Forme! I. wobei

% Hemmung XOL) in vitro U)⁴MoI/! 5· IO ■' Μο!/Ι

ίο

Senkung des Harnsäurcblulspiegels Akute

an Rallen nach 0.367 niMol/kg p.ο. Toxiziläl

ImJ! HS/1(H)ml I) Maus ρ.ο.

3h 7h I2h LD

16 —C

17 —C

Ph
O

0-(CH₂J₁₁-CH₃

40

35

20

20 -0,45 -0,42 *)

>2000

-0,32 -0,45 -0,42 ?>2000

Allopurinol 95

-0,58 -0,58 *)
-0,58 -0,60 -0,38

80

*) Nichl bestimm).

LD,,, = Dosis, nach deren (iahe 50% der Tiere innerhalb der lSeohachmmisdauer (X Taue| sterben, XOi) = Xanlhin-Oxydase.

IIS = Harnsäure,

l'h = Phenyl.

Die Ergebnisse der Tabelle wurden in folgenden Versuchsanordnungen erhalten:

1. Xanthinoxydase-Hemmung in vitro

Xanthin wird durch Xanthinoxydase zur Harnsäure umgesetzt. Harnsäure besitzt ein UV-Absorptionsmaximum bei 293 nm, während Xanthin bei dieser Wellenlänge nicht absorbiert. Die Konzentration der Harnsäure läßt sich somit durch Messung der Extinktion bei 293 nm (E293) verfolgen. Die Aktivität der Xanthinoxydase wird an der Zunahme der Harnsäurekonzentration gemessen. Zeichnet man die Zeit-Extinktions- bzw. Konzentrations-Kurve auf, so ist die Steigung dieser Kurve ein direktes Maß für die Enzym-Aktivität: Kurve A in Fig. 1 zeigt schematisch den Verlauf einer Standardmessung. Befindet sich im Ansatz eine Substanz, die die Xanthinoxydase hemmt, z. B. Allopurinol, so erhält man Kurven mit geringerer Steigung (Kurven ßund Cin Fig. 1).

Die quantitative Auswertung der gemessenen Enzym-Hemmung erfolgte wie in Fig.2 schematisch dargestellt durch prozentualen Vergleich der Steigung der aufgenommenen Kurven (0% Hemmung = 100% Aktivität = Standard).

Eine Viertelstunde nach Auflösen erfolgte die erste Messung, nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur im Phosphatpuffer pH 8,1 (0,05 M) eine zweite.

Bei der Durchführung des Testes wurden die Lösungen in der Reihenfolge Xanthin, Substanz, Enzym in die Meßküvette zugegeben. Die Enzym- und Substratkonzentrationen wurden so gewählt, daß bei Allopurinol (10 ⁴) eine durchschnittliche Hemmung von 95% der Enzym-Aktivität erhalten wurde.

2. Beeinflussung des Harnsäure-Blutspiegels
bei Ratten nach oraler Gabe

Für die Versuche wurden männliche Ratten (Spraguc Dawley) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 200 ± 10 g verwendet. Den Tieren wurde 16 bis 18 Stunden vor Versuchsbeginn die Nahrung entzogen. Sie erhielten Wasser ad libidum.

Kl Es wurden folgende Gruppen (je 5 Tiare) gebildet:

1. Gruppe Lösungsmittel Kontrollgruppe

2. Gruppe Allopurinol Vergleichsgruppe
3., 4. Gruppe Substanz Testgruppen

Alle untersuchten Substanzen wurden in Wasser suspendiert — gelegentlich Zusatz eines Tropfens Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat — und mhtels Schlundsonde verabreicht. Die Dosis betrug immer 0,367 mMol/kg, das Applikationsvolumen 10 ml/kg. Die Kontrolltiere erhielten jeweils 10 ml/kg Wasser. Das Blut wurde vor und 3, 7 und 11 Stunden nach Substanzgabe retroorbital entnommen.

Das Serum wurde mit 2,4% Perchlorsäure enteiweißt und die Harnsäure enzymatisch mittels Uricase bestimmt [E. Praetorius u. H. Poulsen, J. Clin. Lab. Invest. 3,273 (1953); Biochemica-Test-Combination Fa. Boehringer Mannheim; H. K ο r t ü m u. O. K1 i η g, Ärztl. Lab. 18,33 - 36 (1972)].

Die Senkung des Harnsäureblutspiegels ist in der Tabelle als Differenz in mg/100 ml Serum angegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmakologischen verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhytmischer Wirkung, sowie als wertvolle Zwischenprodukte z. B. zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.

Zum Beispiel können durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit Aminen der Formel

HN

R¹

R²

worin R¹ und R² die in Anspruch 6 für Formel Il

	11	, Verbindungen	R2''	23 44 757	— NH- R3	12	(IV)
genannte Bedeutung	besitzen	R1 \	der allgemeinen Formel IV
		N-CH=- /	O Il
		-C-C-N=CH-NH j
		CN

worin R¹ und ² die für Formel Il und R³ die für Formel . genannten Bedeutungen besitzen, erhalten werden, die ebenfalls eine Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxydase besitzen, eine geringe Toxizität aufweisen und deshalb als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, verwendet werden können. Die Umsetzung von I mit einem Amin HNR¹R² wird dabei vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Athylacetat, Chloroform, Dimethylformamid oder in Alkoholen, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol und vorzugsweise in Methanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100° C, insbesondere zwischen 20° und 30°C, vorgenommen.

Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse die l-Acylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinone der allgemeinen Formel I *

NC—

NH-R¹*

in der R¹* einen der Reste

O Il	R4*
Il
O Il	OR4*
I! -C--

bedeutet,

worin R⁴* einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen /9-AlkoxyäthyIrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest bedeutet,

und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren,

in erster Linie das l-Acetylamino-5-cyano-4(1H)-pyrimidinon, das 1-Methoxyca.rbonyIamino-5-cyano-4(1H)-pyrimidinon und das 1 -Phenoxycarbonylamino-S-cyano-4(lH)-pyrimidinon.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß

•1-5 man

a) ein substituiertes 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pontadiennitril der allgemeinen Formel 11

R¹ Cl

\ I

N-CH=N-C-C-CH=N-NH-R-¹

R² CN

worin R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel 1 hat und entweder R¹ und R² gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit I bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R¹ und R-' zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei 0 bis 60⁰C mit einer anorganischen Säure behandelt, oder

b) ein substituiertes 2-Hydrazonomethyl-J-hydroxy-4-aza-2,4-pentadienniiril der allgemeinen Formel III

C-N-CC CII N

CN

Ml

oder dessen Tauiomcrcs oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin

einer der Reste A und B ein Wasserstoffatom und der andere entweder eine Hydroxygruppe,

eine geradkettig^ oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlensi jffatomen oder ">

eine NR⁸R⁴GrUpPe, in der R^s und R¹* gleich oder verschieden sind und

entweder je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder mi zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und

R^J die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat, ohne oder in Gegenwart eines sauerstoff- und stickstofffreien organischen Lösungsmittels auf 100 bis 180⁰C erhitzt oder bei 0 bis 100⁰C mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹ O

Il

N — CH =- C— C— N = CH — NH — NH —

R² CN

(IV)

oder dessen Tautomeres oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin R¹, R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel 11 besitzen bei 0 bis 100⁰C mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt, oder

d) Cyanacetamid mit einem Orthoameisensäurelrialkylester der allgemeinen Formel V,

HC(ORl₁

(V)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet

oder einem Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel VI,

RCOOCH(OR),

(Vl)

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines Anhydrids oder gemischten Anhydrids einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei 50 bis 150⁰C umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat der Formel VII,

H₁N-NH-R³

(VII)

worin R^J die gleichen Bedeutungen wie in Jer allgemeinen Formel I hat,

in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 50 bis 150° C umsetzt,

und, wenn erwünscht, in einer nach a), b), c) oder d) erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.

Eine aus den Resten R¹ und R² bzw. R⁵ und R⁶ gebildete Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z. B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen- oder Pentamethylengruppe.

Nach der Variante a) arbeitet man in Gegenwart

-'ο tines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wie z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid, Essigester oder Chloroform, vorzugsweise in Alkoholen, insbesondere in Methanol bei Tempelaturen zwischen 0 und 60⁰C, und insbesondere

2-. bei 20⁰C. Nach der Variante b) werden die Verbindungen der Formel III in oder ohne Gegenwart sauerstoff- und stickstofffreier inerter organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische auf Temperaturen von 100 bis

in 180⁰C erhitzt oder aber mit einer organischen oder anorganischen Säuren in oder ohne Gegenwart organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische bei Temperaturen, von 0° bis 100° C, insbesondere bei 70 bis 100⁰C, und zweckmäßigerweise unter wasserfreien

Γι Bedingungen, behandelt. In Variante c) führt man die Säurebehandlung unter den hierfür bei Variante b) angegebenen Bedingungen durch. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol und o-Dichlorbenzol. Als organische oder anorganische

4(i Säuren können in a), b) oder c) z. B. verwendet werden: Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, wobei man für b) oder c) vorzugsweise Essigsäure verwendet. Die verwendeten Säuren sollen

■)> zur Durchführung der Ringschlußreaktion a) wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen. Wird die Ringschlußreaktion b) oder c) in Gegenwart von Säuren ausgeführt, so sollen diese ebenfalls wenigstens in katalytischen Mengen vorliegen.

")(i Nach Verfahrensvariante d) wird Cyanacetamid mit einem der in Anspruch 6 genannten Orthoameisensäuretrialkylester oder Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure in oder vorzugsweise ohne Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, z. B. Benzol,

ϊ·ϊ Toluol, Xylol, o-Dichlorbenzol, umgesetzt, wobei man bei Temperaturen von 50° bis 150⁰C, insbesondere 80° bis 120⁰C, oder Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Dabei arbeitet man bei der Umsetzung von Cyanacetamid mit Orthoameisensäuretrialkylestern

oo zweckmäßigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid, bei der Umsetzung von Cyanacetamid mit Dialkoxymethylestern in Gegenwart mindestens katalytischer Mengen an Anhydrid, wobei man die Orthoester- oder Dialkoxymethylester vor-

h5 zugsweise im Überschuß, insbesondere in der 2- bis 4fachen molaren Menge bezogen auf Cyanacetamid einsetzt.
Die Umsetzung des aus Cyanacetamid und Ortho-

ameisensäuretrialkylester bzw. Dialkoxymethylcster viner organischen Carbonsäure erhaltenen Reaktionsproduktes mit dem Hydrazinderivat VII wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxin, Dimethylformamid und insbesondere Essigester bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C, insbesondere bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorgenommen.

Bevorzugte Orthoameisensäuretrialkylester

HC(OR)3 sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere der Orthoameisensäuretrimethyl- oder triäthylester.

Bevorzugte Dialkoxymethylester von organischen Carbonsäuren R'COOCH(OR)₂ sind solche, in denen R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und insbesondere das (Dimethoxymethyl)-acetat oder das (Diäthoxymethyl)-acetat.

Bevorzugte Anhydride oder gemischte Anhydride organischer Carbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind z. B. Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid und insbesondere Acetanhydrid oder Ameisensäure-Essigsäure-anhydrid. Dabei kann es zweckmäßig sein, zusätzlich zum Anhydrid (zumindest wenn es sich um ein von einem die Ameisensäurekomponente enthaltenden gemischten Anhydrid verschiedenes handelt) eine mindestens katalytische Menge Ameisensäure zuzusetzen, wodurch die Reaktionszeit verringert wird.

In der DT-OS 18 06 867 wird unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano 4-hydroxypyrimidin durch Umsetzung von N²-[2-Cyano-3-dialkylaminoacryloylJ-N'.N'-dialkylformamidin mit wäßriger Ammoniumchloridlösung offenbart. Nach den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten werden im Unterschied dazu l-Acylamino-S-cyario^lHJ-pyrimidinone hergestellt. Abgesehen davon, daß für die Herstellung von 1-Aminopyrimidinderivaten bislang keine Verfahren bekannt waren, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten von dem Verfahren der DT-OS 18 06 867 noch in folgender Hinsicht: Bei dem Verfahren der DT-OS 18 06 867 stammt das N-Atom i des Pyrimidinrings aus dem für die Umsetzung verwendeten Ammoniak der Ammoniumchloridlösung, d. h. die beiden endständigen Dialkylaminogruppen des NHS-Cyano-S-dialkylaminoacryloylJ-N'.N'-dialkylaminoformamidin werden durch ein Molekül Ammoniak verdrängt. Der Ringschluß geschieht also nach dem Prinzip 5 + 1. Im Gegensatz dazu sind in den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) bis c) bereits alle Ringglieder des 4{1H)-Pyrimidion in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III bzw. IV enthalten, d. h., der Ringschluß beim Erhitzen bzw. beim Behandeln mit Säuren erfolgt nach dem Prinzip 6 + 0 nach dem Schema einer elektrocyclischen Reaktion. Dabei greift nach den Varianten a) und b) ein Stickstoffatom einer Azomethingruppierung -CH = N- der Ausgangsverbindungen direkt in die Reaktion ein, während beim Verfahren der DT-OS 18 06 867, wie bereits erwähnt, statt dessen ein Ammoniakmolekül in den Ring als Ringglied eintritt. In den Varianten a) und b) erfolgt der Ringschluß zwischen der 1- und der 2-Position des späteren Ringes, wobei die Variante b) ein MoI Wasser an Stelle der zwei Mol Dialkylamin beim Verfahren der DT-OS 18 06 867 verdrängt werden. In Variante c) wird der Ring zwischen der späteren 1- und 6-Stellung des Ringes geschlossen. Bei Verfahrensvariante a) erfolgt zusätzlich zum Ringschluß noch eine Substitution eines Chloratoms durch eine Sauerstoffunktion. Im Verfahren d) werden beim Ringschluß 2 Mol Alkanol durch ! McI Acylhydrazid verdrängt, während beim Verfahren der DT-OS 18 06 867 zwei Mol Dialkylamin durch ein Mol Ammoniak verdrängt werden.

Weiterhin war es überraschend, daß trotz der in den Ausgangsprodukten der Verfahrensvarianten a) bis d) vorhandenen weiteren reaktiven Zentren die erfindungsgemäßen Verbindungen auf einfache Weise in sehr guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden können.

Das durch Umsetzung von Cyanacetamid mit Orthoameisensäuretrialkylester oder einem (Dialkoxymethyl)-ester einer organischen Carbonsäure erhaltene Reaktionsprodukt ist auf Grund von NMR-Messungen ein Gemisch aus

RO-CH-C-CO-N = CH-OR

CN

RO — CH=C—CO — NH~CH(OR),

CN

oder deren tautomeren Formen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten gewählt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reakiionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit salzbildenden basischen Gruppen, wie z. B. NR⁵R⁶-Gruppen können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in Wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Als Ausgangsstoffe für die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il werden in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 037, »Substituierte S-Chlor^-hydrazonomethyl^- aza-2,4-pentadiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel«, die der allgemeinen Formel III in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 038, »Substituierte 2-Hydrazonomethyl-3hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitriIe, Verfahren zu ihrer Herstellung«, beschrieben:

Die 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadien-

nitrile der Formel Ii und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren werden erhalten, indem man Formylazapentadiennitrile der Formel

R¹

Cl

N-CH=N-C = C-CN

R- CHO

worin R' und R² die für Formel II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung RJ-NH-NHi, worin R³ die für Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in eines ihrer Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, übenührt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt. Dabei arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthylacetat, Chloroform, Dimethylformamid, oder in Alkoholen, wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, unter Kühlung oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100⁰C oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittel, insbesondere zwischen 20° und 60°C. Die als Ausgangsprodukte verwendeten Formylazapentadiennitrile werden in der luxemburgischen Patentanmeldung Nr. 66 036, »Substituierte Formylazapentadiennitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung«, beschrieben. Sie werden erhalten, indem man ein Azapentadienylidenammonium-Salz der allgemeinen Formel

R¹ Cl R¹²

N-CH=N-C = C-CH = N Z

R² CN R¹³

worin R¹, R², R¹² und Rⁿ gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R¹ mit R² und/oder R'² mit R¹³ zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie —Ο—, — S—, oder durch die — NR⁷-Gruppe, ersetzt sein können, z. B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxa-penta-methylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Ζ^θ für ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, hydrolysiert, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wäßrig-organischen Medium, also in Gegenwart von in Wasser löslichen oder mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei —20° bis + 50°C und insbesondere bei 20° bis 30°C, durchgeführt, dabei arbeitet man zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Stabilisators, vorzugsweise in Gegenwart von Pyrogallol. Das Verhältnis Wasser/organisches Lösungsmittel ist in weiten Grenzen variierbar, wobei man zweckmäß:;srweise bei einem Verhältnis 1 :10 bis 10:1 arbeitet. Organische Lösungsmittel im wäßrig-organischen Reaktionsmedium sind in Wasser lösliche oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel, z. B. Alkohole, wie z. B. Methanol, Isopropanol, Butanol, Glykole, wie z. B. Triäthylenglykol oder 1,2-Propandiol, Dioxan, Glykoläther, wie z. B. Diäthylenglykol-dimethyläther, Ketone, wie z. B. Aceton oder Methylethylketon, Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfon, von denen eines oder mehrere zusammen mit Wasser verwendet werden können, und insbesondere Äthanol oder Acetonitril.

Ζ^θ ist vorzugsweise ein Äquivalent eines Anions einer starken anorganischen oder organischen Säure, aus verfahrenstechnischen Gründen insbesondere eines solchen Anions, d?.s mit dem Kation der angegebenen Forme! ein in Wasser schwer lösliches Salz bildet, z. B. ein Äquivalent eines Anions der Pikrin-, Styphnin-, Pikrolon-, Hexachlorophen- Jodwasserstoff- oder Tetrafluoroborsäure, und in erster Linie Perchlorat. Azapentadienylidenammonium-Salze der angegebenen Formel sind bekannt oder können in bekannter Weise durch Vilsmeyer-Formylierung aus Malonsäuredinitril, Cyanessigester oder Cyanacetamid hergestellt werden (s. belgische Patentschrift 7 39 243).

Die 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitrile der Formel III, deren Tautomere und Salze mi: organischen oder anorganischen Säuren werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

A OH

^r> C=N-C = C-CHO

oder der Formel

CN

A O

C = N-C-C = CH-R¹"

B CN

oder deren Tautomere, worin R¹⁰ für eine —OR", -SR¹¹ oder -NR⁵R⁶ Gruppe steht, R" einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und A, B, R⁵ und R⁶ die vorgenannten Bedeutungen besitzen, A und B in Formel (b) aber keine Alkoxygruppe bedeuten, mit einer Verbindung R³-NH-NH₂, worin R³ die für Formel III angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe eine freie Verbindung in die Salze, insbesondere pharmakologisch verträgliche Salze, überführt, oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder vorzugsweise bei Raumtemperatur vorgenommen. Die dabei als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden erhalten.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII

R'

R¹

CN

N-CH=C- CONH,

(VIII)

worin R¹ und R² die für Formel IV angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Orthoameisensäuretrialkylester, z. B. dem Orthoameisensäuretriätheylester, oder einem (Dialkoxymethyl)-acetat, z. B. (Diäthoxymethyl)-acetat, in Gegenwart eines Säureanhydrids, z. B. Acetanhydrid, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Hydrazinderivat V der Formel H₂N-NH-R³, worin R³ die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt. Die Umsetzung von VIII mit Orthoameisensäuretrialkylester oder (Dialkox>.nethyl)-acetat wird in oder vorzugsweise ohne Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50° und 150⁰C durchgeführt, wobei man mit Orthoameisensäuretrialkylestern zweckmäßigerweise in Gegenwart mindestens äquimolarer Mengen an Anhydrid, mit (Dialkoxymethyl)-acetat in Gegenwart mindestens katalytischer Mengen an Anhydrid arbeitet und die Orthoester- oder Acetatkomponente vorzugsweise im Überschuß, z. B. in der 2- bis 4fachen molaren Menge bezogen auf VI, einsetzt. Die weitere Umsetzung des aus VI und Orthoameisensäuretriaikylester bzw. (Dialkoxymethyl)-acetat erhaltenen Reaktionsprodukts mit dem Hydrazinderivat V wird vorzugsweise in Essigester bei Raumtemperatur vorgenommen.

Die Verbindungen VIII können durch Umsetzung, z. B. Erhitzen auf 50°, vom Cyanacetamid mit Formamidacetalen R¹R²N-CH(OR)₂, worin R, R¹ und R² die vorgenannten Bedeutungen besitzen, erhalten werden. Gemäß der belgischen Patentschrift 7 27 754 lassen sie sich auch herstellen durch Erhitzen von z. B. Morpholin mit Orthoameisensäuretriäthylester und Cyanacetamid.

Dialkoxymethylester einer organischen Carbonsäure können z. B. nach dem J. W. Scheeren und W. Stevens, Rec. 85 [1966] 793 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoder herstellen. Hydrazinderivate der Formel VII, worin R³ eine Acylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung der entsprechenden Chlorameisensäureester mit Hydrazinhydrat nach H. Böshagen und J. Ullrich, Chem. Ber. 92 [ 1959] 1478 - 80, hergestellt werden.

4-Phenyisemicarbazid kann aus Phenylharnstoff und Hydrazinhydrat erhalten werden (Houben-Weyl, Band 8, 167; Organic Synthesis Coll. Vol. I, 2 nd Edition, 1948, S. 450); 4,4-Dimethylsemicarbazid aus Chlorameisensäuredimethylamid und Hydrazinhydrat, 4-Methylsemicarbazid aus Methylisocyanat und Hydrazinhydrat (RecTrav. Chim. Pays-Bas 62,5; C. 1944,541).

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Bekämpfung von Gicht. Zu diesem Zweck können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z. B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1% bis etwa 75%, vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enterai, z. B. oral, oder parenteral erfolgen, wobei die Einzeldosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen.

Die angegebenen Dosen können 1 bis 4mal am Tag, z. B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit der Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung.

Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Bekämpfung von Herzinsuffizienz und Arrhytmie verwendet werden.

Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von
75 000 Tabletten ä 100 mg Wirkstoff

Bestandteile:

7,500 kg l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-

4{lH)-pyrimidinon
4,875 kg Maisstärke
0,225 kg amorphe Kieselsäure
0,300 kg Natriumlaurylsulfat
0,375 kg Polyvinylpyrrolidon
1,200 kg Pektin
0,375 kg Talk
0,150 kg Magnesiumstearat

15,000 kg

Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 2,4 1 Äthanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 4O⁰C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer und Tabletten ä 200 mg und 8 mm Durchmesser verpreßt.

Beispiel eines Ansatzes zur H erstellung von
200 000 Kapseln ä 100 mg Wirkstoff

Bestandteile;

20,000 kg l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-

4(lH)-pyrimidinon
0,050 kg amorphe Kieselsäure

120,050 kg

Der Wirkstoff in feingepulverter Form und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiele Beispiel 1

200 Gewichtsteile Methyl-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat (z. B. 0,775 Mol) werden in 800 Gewichtsteilen Methanol suspendiert und bei 10⁰C mit 77 Gewichtsteilen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (37%ig) versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 5 bis 10⁰C und saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab. Man wäscht mit Methanol nach, trocknet bei 40°C im Vakuum und erhält 90,5 Gewichtsteile (60% d. Th.) 1-MethoxycarbonyIamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon vom Zersetzungspunkt 230°. In gleicher Weise können bei Einsatz der entsprechenden 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitrile der allgemeinen Formel II hergestellt werden:

NC-	-COOC2H5	/XN I	j	C	Zers.	Ausbeute
	COOC(CH,).,	NH-R		C	Zers.	45,5
	COO(C H2),CH,			C	Zers.	49
-COOCH	Schmelzpunkt	C	Zers.	38
233		61
196
288
233

COO

2OS' C Zers. 49,5

220 C Zers. 53

('0OCH₁-CH₂-OCH, 217 C Zers. 63,5
■ C(K) --( H ^X; 296 C Zers. 37,3

(.(K)(CH₁I₁₁CH,
CO N(CH.,),
COCH,

CO f

2(KVC Zers. 92
230 240 C 23,3
320 C Zers. 56

293 C

53

COO(CH₂I₂O CII 222 223 C 75

CH,
CO f ; OCIl, >300 C 11,7

ι.)

Beispiel 2

100 g Methyl-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat (0,39 Mol) und 139 ml einer 5,6molaren methanolischen Salzsäure (0,78 Mol) werden 20 Stunden bei 20⁰C gerührt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit etwas Methanol und trocknet bei 40⁰C im Vakuum. Man erhält 48,7 g (64,5% d. Th.) 1 -Methoxycarbonylamino-S-cyano^ 1 H)-pyrimidinon vom Zersetzungspunkt 230⁰C.

In gleicher Weise wurde aus Äthyl-3-(3-chIor-2-cyan-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)-carbazat

1 -Äthoxycarbonylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinon
hergestellt.

Beispiel 3

5 Gewichtsteile Methyl-3-(3-ch!or-2-cyan-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat (z. B. 19,5 mMol) werden in 30 Gewichtsteilen absolutem Methanol suspendiert und bei 20⁰C mit 1,7 Gewichtsteilen getrockneter p-Toluolsulfonsäure (z. B. 10 mMol) versetzt. Nach 2 Stunden kühlt man mit Eiswasser, saugt vom entstandenen Niederschlag ab, wäscht mit Methanol nach und trocknet bei 4O⁰C im Vakuum.

Man erhält 2,3 Gewichtsteile 1-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon(61% d. Th.) vom Zersetzungspunkt 230° C.

Beispiel 4

5 Gewichtsteile Methyl-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)-carbazat (z. B. 19,5 mMol) werden in 22 Gewichtsteilen Methanol suspendiert und mit 2,8 Gewichtsteilen Perchlorsäure (70%ig) (z. B. 19,5 mMol) versetzt. Man rührt 2 Stunden und kühlt dann auf 10⁰C ab. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet.

Man erhält 2,1 Gewichtsteile 1-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinon (56% d. Th.) vom Zersetzungspunkt 230⁰C.

Beispiel 5

5 Gewichtsteile Methyl-3-(3-chlor-2-cyan-5-dimethylamino-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat (z. B. 19,5 mMol) werden in 35 Gewichtsteilen Methanol suspendiert und mit 2 Gewichtsteilen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt 3,5 Stunden bei 20⁰C, kühlt mit Eiswasser und saugt vom entstandenen Niederschlag ab. Nach Waschen mit Methanol und Trocknen bei 40°C im Vakuum erhält man 2,2 Gewichtsteile 1-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (58,2% d. Th.) vom Zersetzungspunkt 230°C.

Beispiel 6

10 Gewichtsteile Methyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)carbazat (z. B. 47,2 mMol) werden 15 Minuten in 15 Gewichtsteilen Eisessig auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Beim Abkühlen erhält man 6 Gewichtsteile l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (65,5% d. Th.) vom Zersetzungspunkt 23O⁰C.

Beispiel 7

5 Gewichtsteile Methyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)carbazat (z. B. 23,6 mMol) werden 9C Minuten in einem Ölbad auf 16O⁰C erhitzt. Det Rückstand wird mit 20 ml Methanol auf Rückflußtemperatur erwärmt und filtriert. Nach dem Trocknen erhall

man 4,25 Gewichtsteile l-Methoxycarbonylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (93% d. Th.) mit dem Zersetzungspunkt230°C.

In gleicher Weise können bei Einsatz der entsprechenden 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitiile der allgemeinen Formel III (A = H, B = OH) die folgenden l-Acylamino-5-cyano-4(lH)-pyriinidinone der Formel I hergestellt werden:

COC₂H₅

COC₁II₇(Ii)

COCH(CH,),

CO - OCH, >30() 63.5

Beispiel 8

5 Gewichtsteile Methyl-3-(2-cyan-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden)carbazat (z. B. 23,6 mMol) werden in 150 Gewichtsteilen Xylol suspendiert und 90 Minuten auf 150⁰C erhitzt. Man läßt abkühlen, saugt ab, wäscht mit Methanol und trocknet bei 40⁰C im Vakuum.

Man erhält 4,5 Gewichtsteile 1-Methoxycarbonylamino-5-cano-4(lH)-pyrimidinon (98% d. Th.) vom Zersetzungspunkt23O°C.

Nuinip	Ausheule
I (Ί
> 300	28.6
240	lO.S
> 300	38

Beispiel 9

g Methyl-3-(2-cyan-3-hydroxy-5-diäthylamino-4-di

yyyy

aza-2,4-penladienyliden)carbazat werden 1 Stunde in 50 ml Eisessig auf 90⁰C erhitzt. Man kühlt ab, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht mit Methanol nach. Nach dem Trocknen erhält man 6,5 g l-Mcthoxycarbonylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (89.3% d. Th.) vom Zerselzungspunkt 230°C.

Beispiel 10

7,3 g Meihyl-3-(2-cyan-3-hydroxy-5-pyrrolidin-l-yl-4-aza-2,4-pentadienyliden)carbazat werden 1 Stunde in 40 ml Eisessig auf 90⁰C erhitzt. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,6 g (86% d. Th.) 1-Methoxyearbonylamino-5-cyano-4(1H)-pyrimidinon vom Zersetzungspiinkt230°C.

Beispiel 11

4,8 g 2-Morpholinomethylen-3-oxo-4-aza-5-(N'-acetylhydrazino)-4-pentennitril werden 10 Minuten mit 25 ml Eisessig auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Man kühlt, saugt vom ausgefallenen Niederschlag ab und erhält 2,4 g l-Acetylamino-5-cyano-4(lH)-pyrimidinoti (77% d. Th.) vom Schmp. 32O⁰C (Zersetzung).

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden:

5 g S-Morpholino^-cyano-acrylamid, 12,3 g Orthoameisensäuretriäthylester, 8,45 g Essigsäureanhydrid und 1,3 g Ameisensäure werden 1 Stunde auf 100⁰C erhitzt. Man engt am Rotationsverdampfer ein, versetz! den Rückstand mit 30 ml Essigester und saugt vorr Ungelösten ab. Das Filtral wird mit 2,5 g Acetylhydrazir 30 Minuten bei Raumtemperatur verrührt. Man erhall 5,1 g 2-MorphoIinomethylen-3-oxo-4-aza-5-(N'-acety1-hydrazino)-4-pentennitriI (70% d. Th.) vom Schmp 243° C.

Beispiel 12

10 g Cyanacetamid, 70,6 g Orthoameisensäuretri äthylester und 56 ml Essigsäureanhydrid werden 5,i Stunden auf 100⁰C erhitzt, dann am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand (gelbes öl, Rr = 0,48 (Dünnschicht an Kieselgel neutral, Chloroform/Aceto nitril = 6/4) wird mit 70 ml Essigester versetzt. Mar saugt vom Ungelösten ab, versetzt das Filtrat mit 8,8 § Acetylhydrazin, erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß unc erhält 9 g, nach der Reinigung 6,5 g reines 1-Acetylami no-5-cyano-4(lH)-pyrimidinon (30,6% d. Th.) vorr Schmp. 320° C (Zersetzung).

Beispiel 13

3 g Cyanacetamid 17,5 g Diäthoxymethylacelat unc 11 g Essigsäureanhydrid werden 1,5 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsver dämpfer eingeengt und mit 30 ml Essigester versetzt Man saugt vom Ungelösten ab und erhitzt das Filtrat H Minuten mit 2,7 g Acetylhydrazin unter Rückfluß. Mar erhält 3,3 g Rohprodukt, das nach Reinigung 3 g reine; l-Acetylamino-S-cyano^lHJ-pyrimidinon (47% d. Th. vom Schmp. 320°C (Zersetzung) liefert.

Hierzu J Blatt Zeichnungen

Claims (6)

Patentansprüche:

1. l-Acylamino-S-cyano-^lHJ-pyrimidinone der allgemeinen Formel I

NC-/ Γ¹ (1)

NH-R-¹ in der R³ einen der Reste

—C —R⁴
O

Il

—C —O—R⁴

-C-NR⁵R"

bedeutet,

worin R⁴ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen ß-Alkoxyäthylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der durch eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylrest 1 bis 2 Koh'.enstoffatome besitzt und dessen Phenylrest wie oben substituiert sein kann, bedeutet, und

R⁵ und R⁶ je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

20

30

2. l-Acylamino-5-cyanG-4(lH)-pyrimidinone der allgemeinen Formel I*

^ncYj

NH-R³*

in der R³* einen der Reste
O

—C—R⁴*

O
—C—OR⁴*

bedeutet,

worin R⁴* einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen |3-Alkoxyäthylrest mit bis zu

3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen Cyclohexylrest bedeutet, und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
3.1 -Acetylamino-5-cyano-4(l H)-pyrimidinon.

4. 1 -Methoxycarbonylamino-5-cyano-4( 1 H)-pyrimidinon.

5. 1 -Phenoxycarbonylamino-S-cyano^l H)-pyrimidinon.

6. Verfahren zur Herstellung von l-Acylamino-5-cyano-4(1H)-pyrimidinonen und deren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein substituiertes 3-Chlor-2-hydrazonomethyl-4-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen Formel II

R¹ Cl

N-CH=N-C = C-CH=N-NH-R³

R² CN

(II)

worin R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat und entweder R¹ und R² gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R¹ und R² zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe bedeuten, in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei 0 bis 60⁰C mit einer anorganischen Säure behandelt, oder

b) ein substituiertes 2-Hydrazonomethy!-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentadiennitril der allgemeinen

h^r> Formel III
A OH

\ I

C=N-C=C-CH=N-NH-R³

/ I

B CN (111)

oder dessen Tautomeres oder Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure, worin

einer der Reste A und B ein Wasserstoffatom und der andere entweder eine Hydroxygruppe,

eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder

eine NR⁸R^Ü-Gruppe, in der R^B und R^s gleich oder verschieden sind und

entweder je einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und

R³ die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hai, ohne oder in Gegenwart eines sauerstoff- und stickstofffreien organischen Lösungsmittels auf 100 bis !80⁰C erhitzt oder bei 0 bis 100"C mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt, oder

c) eine Verbindung der allgemeine!. Formel IV

R¹