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Neue heterocyclisch substituierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazble,
Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft
therapeutisch wertvolle substi~ tuierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole mit insbesondere
die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.
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Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidins bekannt,
die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin,
das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase. Dieses
Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harzsäure In gleicher
Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure
(deutsche Offenlegungsschri-ft 1 SO 894). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel
gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung
der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Aliopurinol ist jedoch, daß es eine relativ
hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relatit hohen
Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro
Person und pro Tag angewandt
wird. Es war deshalb wunschenswert, Produkte zu entk-ickeln, die bei einer wesentlich
geringeren Toxizität ebenfalls dia Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung
der Gicht verwendet werden können.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole
der allgemeinen Formel I
und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin alk eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine
Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet, n O oder 1 ist und R3 einen heterocyclischen
Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines
solchen Restes bedeutet.
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Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind mono-, bi- oder
polycyclische ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als
Hetero-Ringglieder enthaltende Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls
durch einen oder mehrere, vorzug weise ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten
substituiert sein können, und insbesondere mono- oder bicyclische monoaza-, monothia-,
monooxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclische Reste wie Pyridylreste, z.B. Pyridyl-(2),
(3) oder (4), Pyrazinylreste, z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrxdazinylreste, z.B. Pyridazinyl-(3)
oder (4), Pyrrolylreste, z.B. Pyrrolyl-(2) oder (3), Thienylreste, z.B. Thienyl-(2)
oder (3), Yurylreste, z.B. Furyl-(2) oder (3), Oxazolylreste, z.B. Oxazolyl-(2),
(3) oder (5), Isoxazolylreste, z.B. Isoxazolyl-(3), (4) oder (5), -Thiazolylreste,
z.B. Thiazolyl-(2), (3) oder (5), Isothiazolylreste, z.B. Isothiazolyl-(3), (4)
oder (5), Pyrazolylreste, z.B. Pyrazolyl-(3), (4) oder (5), Imidazolylreste, z.B.
Imidazolyl-(2) oder (4), Pyrimidinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(2), (4) oder (5), Indolylreste,
z.B. Indolyl-(2), (3), (4) oder (5), Indazolylreste, z.B. Indazolyl-(3), (4) oder
(5), Benzo[b]furylreste, z.B. Benzo[b]furyl-(2), (3) oder (4), Benzo[b]thienylreste,
z.B. Benzo[b]thienyl-(2), (3j oder (4), Chinolylreste, z.B. Chinolyl-(2), (4), (5),
(6) oder (8), Isochinolylreste, z.B. Isochinolyl-(i),. (3), (4) oder (5)-, Cinnolinyl-,
Phthalazinyl-, Chinazolinyl- oder Chinoxalinylreste,
die durch einen
oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, der unten genannten Substituenten substituiert
sein können.
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Partiell oder perhydrierte Derivate eines heterocycli schen Restes
sind vorzugsweise solche, die sich von den oben vorzugsweise genannten heterocyclischen
Resten ableiten, wie Piperidylreste, Di- oder Tetrahydropyridylreste, Piperazinylreste,
Pyrrolidinylrestes Pyrrolinylreste, z.B. (2 oder 3)-Pyrrolinylreste, Tetrahydrothienylreste,
Dihydrothienylreste,- z.B.
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(1,2 oder 2,3)-Dihydrothienylreste, Tetrahydrofurylreste, Dihydrofurylreste,
z.B. (1,2 oder 2,3)-Dihydrofurylreste, Oxazolidinylreste, Oxazolinylreste, Isooxazolidinylreste,
Thiazolidinylreste, Thiazolinylreste, Pyrazolidinylreste, Pyrazolinylreste, z.B.
3-Pyrazolinyl reste, Imidazolidinylreste, Imidazolinylreste, z.B*.
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2-Imidazolinylreste, Di-, Tetra- oder Hexahydro-pyrimidinylreste,
Indolinylreste, Hexahydroindolinylreste oder Tetrahydrochinolylreste, z.B. i 1,2,3
,4-Tetrahydro chinoiylreste, die wie die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters
durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, der unten genannten Substituenten
substituiert sein können.
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Substituenten der heterocyclischen Reste können sein: Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen
mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkylgruppen,
worin
der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, Carb oxygrupp en oder Carboxyalkyl
gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder funktionelle Derivate davon, Eydroxy-
oder Mercaptogruppen, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppen, worin Alkyl bis
zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, Halogen, wie Fluor- oder Jod-, insbesondere
Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Nitroso,-Formyl, Alkanoylgruppen mit 2 bis
7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylalkanoylgruppen, worin der Alkanoylrest 2 bis
7 Kohlenstoffatome enthalten kann, Sulfogruppen oder Sulfamoylgruppen.
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Eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder
verzweigt sein und ist zum Beispiel eine Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methyl-butyl-,
tert-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Hethyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-,
1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethylbutylgruppe, Heptyl- oder Isoheptylgruppe, sie kann
aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-,
Propen-1-yl-, Buten-1- oder 2-yl-, Penten-1-, 2- oder 3-yl-, Hexenyl- oder 2-Methyl-propen-l-yl-gruppe.
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Eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-,
Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tertButoxygruppe, oder eine davon abgeleitete
Alkylmercaptogruppe,
wie zum Beispiel eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto-
oder Butylmercaptogruppe.
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Eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel
eine Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
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Eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe alk mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-,
1- oder 2-Methyläthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-,
1- oder 2-Äthyl-äthylen, Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner
auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1 oder 2-Propyl-äthylen-, 1-oder
2-Isopropyläthylen-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-äthylen-,
2-Methyl-1-äthyl-äthylen- oder 1,3-Dimethyl-trimethylengruppe.
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In einer Phenylalkylgruppe kann die Alkylgruppe eine der oben für
eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe genannten Bedeutungen besitzen. Eine
Phenylalkylgruppe ist zum Beispiel eine.Benzyl- oder eine α- oder ß-Phenyl-äthylgruppe.
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Eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine
Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sek-Butylamin9
oder tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis
zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alkylaminogruppen
durch
Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest abgeleiteter
Dialkylaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-,
N-Methyl-N-propyl-amino-, Dipropylamino- oder Diisopropylarninogruppe.
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Eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen leitet sich
von einem der vorgenannten Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen durch den Ersatz
eines Wasserstoffatoms durch die Carboxygruppe ab und ist zum Beispiel eine Carboxymethyl
oder eine t- oder 2-Carboxyäthylgruppe, In einem funktionellen Derivat einer Carboxy-
oder Carboxyalkylgruppe ist die Carboxygruppe durch eine funktionell abgewandelte
Carboxygruppe ersetzt. Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ist dabei zum
Beispiel eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyan- oder
eine Carbamoylgruppe.
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Eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine
von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete
Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-,
Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyi- oder Isobutoxy carbonylgruppe.
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Eine Carbamoylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert,
kann aber auch durch eine oder ofei gleiche oder verschiedene der vorgenannten Alkylgruppen,
die bis zu i Kohlenstoffatome enthalten könnten, am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert
sein.
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Alkanoylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Acylreste von geradkettigen
oder verzweigten Alkancarbonsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine der oben für eine Alkylgruppe angegebenen Bedeutungen
hat, vorzugsweise der Rest der Essig- oder Propionsäure.
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In einer Phenylalkanoylgruppe besitzt der Alkanoylrest mit 2 bis 7
Kohlenstoffatomen eine der vorgenannten Bedeutungen. Eine Phenylalkanoylgruppe ist
zum Beispiel eine Phenylacetyl-, 1- oder 2-Phenyl-propionyl- oder eine Cinnamoylgruppe.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren
pharmakologisch verträglichen Salze . : besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere
eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment
Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Tosizität. Die neuen
Verbindungen bewirken an Ratten in Dosen von 10 bis 100 mg/kg bei peroraler Verabreichung
eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.
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Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträgliche Salze
- können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht,
ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhythmischer
Wirkung Verwendung finden.
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Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I und deren-Salze, in denen R3 einen der folgenden heterocyclischen Reste,
die durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit i bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Hethoxy, Hydroxy, Halogen oder Phenyl, substituiert sein können, bedeutet:
Pyridylreste, z.B. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 3-Hydroxy-pyridyl-(2),
6-Hydroxypyridyl-(3), 2-Chlor-pyridyl-(3) oder 2,6-Dihydroxy-pyridyl-(4), Pyrazinylreste,
z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrimidinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(4), 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(5)
oder 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(6), Pyrazolylreste, z.B. 1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4),
Piperidylreste, z.B. Piperidyl-(1) oder Piperidyl--(i); Tetrahydropyridylreste,
z.B. 4-Hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-(3) oder 2-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridyl-(3),
Piperazinylreste, z.B. Piperazinyl-(1), Pyrrolrest, z.B. 1-Methyl-pyrrolyl-(2),
Pyrrolidinylreste, z.B. Pyrrolidinyl-(2), 4-Hydroxypyrrolidinyl-(2) oder 1-Elethylpyrrolidinyl-(2),
Pyrrolinylreste, z.B. 5-Hydroxy-4-pyrrolinyl-(2) oder 5-Hyaroxy-4-pyrralLTlyl-(3),
Thienylreste, z.B. Thienyl-(2) oder Thienyl-(3),
Furylreste, z.B.
Furyl-(2) oder Furyl-(3), Imidazolylreste, z.B. Imidazolyl-(2) oder Imidazolyl-(4),
Thiazolidinylreste, z.B. Thiazolidinyl-(4) t Indolylreste, z.B. Indolyl-(2j, Indolyl-(3),
Indolyl-(5), 5-Chlor-indolyl-(2) oder 5-Methoxyindolyl-(2), Indazolylreste, z.B.
Indazolyl-(3), Chinolylreste, z.B. Chinolyl-(2), Chinolyl-(4), Chinolyl-(5), Chinolyl-(6),
Chinolyl-(8), 3-Hydroxychinolyl-(4) oder 2-Hydroxy-chinolyl (4).
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salzen mit organischen und anorganischen
Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
oder deren Tautomere
worin R3, alk und n die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat,
mit einem inerten, sauerstoff-oder stickstoffhaltigen organischen Lösungsmittel
behandelt und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden
Gruppe in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
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Nach dem Verfahren werden die Verbindungen der FormelII bei Raumtemperatur
oder bei erhöhter Tetnperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise
zwischen 20 und 150 0C und insbesondere zwischen 600 und 1200C mit dem Lösungsmittel
behandelt. Das Gemisch aus Verbindung II und Lösungsmittel wird zweckmäßigerweise
gerührt, wobei die Reaktionszeiten stark von der Reaktionstemperatur abhängen und
bei 60 bis 120 0C durchschnittlich 1 bis 5 Stunden betragen.
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Sauerstoff- oder stickstoffhaltige organische Lösungsmittel sind solche,
die mindestens ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als s Strukturbestandteil enthalten,
z.B.
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Alkohole, wie blethanol, Propanol, Alkansäureester, wie Essigsäureäthylester,
$Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Diäthylacetamid, Alkansäurenitrile, wie
Acetonitril, acyclische oder cyclische Äther, wie Dimethyl- oder Diäthyläther oder
Morpholin, Ketone, wie Aceton, Methyläthyl-Xeton, Sulfone, wie Dimethy-lsulfon,
Sulfoxyd e, wie Dimethylsulfoxyd, und. insbesondere Äthanol oder Dioxan.
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Das Mengenverhältnis Verbindung II/.organisches Lösungsmittel ist
in weiten Grnzen variierbar. Zweckmäßigerweise arbeitet man mit einem iengenverhältnis1
das eine gut rührfähige Mischung ergibt, z.B. im Verhältnis t:1 bis 1:100 und insbesondere
im Verhältnis 1:5 bis 1:30.
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Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden
dabei unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten
gewählt.
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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens,
bei denen man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete
Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigeii
Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.
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Die neuen Verbindungen können je nach den Reaktionsbedingungen in
freier Form oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder
Basen erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar
sind.
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Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasser leicht
oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung
von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden
vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten
Verbindungen führen.
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Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden in der gleichzeitig
eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue heterocyclisch
substituierte 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentudiennitrile, Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben: Die Verbindungen
II werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
oder der Formel
oder deren Tautomeren, worin RiO für eine -oRt SR1l oder -NR5R6 Gruppe steht, R11
einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und R5 und R6 die unten stehenden
Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung R3-talk)n-CO-NH-NH2, worin R3, alk und
n die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt. Die Umsetzungen werden
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Benzol,
Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten
Temperaturen, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels,-oder vorzugsweise bei
Raumtempratur vorgenommen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen
III und IV sind bekannt oder werden nach bekannten tIethoden erhalten.
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R5 und R6 sind gleich oder verschieden-und bedeuten ein Wasserstoffatom,
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis -7, vorzugsweise 1 bis
4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein -Sauerstoffatom
ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
bilden zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls
eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch
eine -NR7-Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise
eine 3-Oxa-pentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden,
oder auch einer der Reste ein Wasserstoffatom und der andere eine - Aminogruppe.
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R7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7,
insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
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Eine aus den Resten R5 und R6 gebildet Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
ist geradkettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder
2-Methyl-äthylen, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1- oder 2-Athyl-äthylen-
oder Pentamethylengruppe.
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Die Verbindungen R³-(alk)n-CO-NH-NH2 sind bekannt oder lassen sich
auf bekannte Weise aus den entsprechenden Carbonsäurealkylestern mit Hydrazinhydrat
herstellen.
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Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Isomerengemische,
wie Racemate, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten,
vorliegen. Werden Isomerengemische erhalten, so kann die Auftrennung in die optisch
aktiven Isomeren nach bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z.B.
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auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede in die optisch aktiven
Antipoden auftrennen, z.B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeitseigenschaften
von diastereomeren Salzen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch
aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie
an einem optisch aktiven Trägermaterial, wobei insbesondere der pharmakologisch
wirksamere und/oder weniger toxische reine Antipode isoliert wird.
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Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der
erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch
verträglichen Salzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch
wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden,
indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem
Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem
Korrigens und/oder anderen
für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Dic Mittel können z.B. in festem Zustand.
als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösung oder Suspensionen hergestellt
werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierzusätze
enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige
Zwecke üblich sind.
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Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich
bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % nt; bis etwa 75 %, vorzugsweise
etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral,
oder parentcral erfolgen, wobei die Einzeidosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise
bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen.
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Die angegebenen Dosen können i bis 4 mal am Tag, z.B. zu den Mahlzeiten
und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit oder Verabreichung
und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der
Erkrankung.
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Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere
zur Behandlung der Gicht, die durch .den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen
der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher
Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 100
ma Wirkstoff Bestandteile: 7,500 kg 5-Amino-4-formylcarbamoyl-1-nikotinoyl-pyrazol
4,875 kg Maisstärke-0,225 kg amorphe Kiesselsäure o,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,375
kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 1,375 kg Talk 0,375 kg Magnesiumstearat 15,000
kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat
werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird nit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in 2,4 1 Athanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm
granuliert. Das Granulat wird bei 400C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat
gemischt. Diese Mischung wird aur einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm
Durchmesser verpresst.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 100
mg Wirkstoff Bestandteile: 20,000 kg 5-Amino-4-formylcarbamoyl-1-nikotinoyl-pyrazol
0.050 kg amorpho Kieselsäure 20,050 kg Der Wirkstoff in feingeplverter Form und
die ungepresste amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln
Grösse 4 abgefüllt.
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Das nachfolgende Beispiele erläutert die Erfindung näher, ohne sie
einzuschränken.
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Beispiel 0,5 g N-(2-Cyano-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden) nikotinsäurehydrazid
werden 30 Minuten in 45 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt, saugt ab und
erhält 0,3 g (60 % d.Th.) 5-Amino-3-formylcarbamoyl-1-nikotinoylpyrazol vom Schmp.:
ab 2050 C Umwandlung, schmilzt bei 237 bis 2400 C.
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Analog können durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien
die £olgenden Verbindungen der Formel 1 (n = 0) erhalten werden:
R3 | Schmp.[°C] L AusbeuteEco) |
R |
258 25S erz. ) ers.) 90 |
C Cli 1 A |
253 (Zzr.) 18 |
C6H5 |