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Basisch substituierte Chinazolon-(2)-derivate, Verfahren zu deren
Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft therapeutisch
wertvolle basisch substituierte Chinazolon-(2)-derivate mit vorwiegend blutdrucksenkenden
Eigenschaften.
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Seit längerem sind Chinazolon-derivate mit sedativen (Therapie, Bd.
13 [1958], S. 30 bis 45) und antikonvulsiven Eigenschaften (Journal of Pharlilacy
and Pharmacology, Bd. 12 /1960/, S. 501) bekannt. Als Vertreter von basisch substituierten
Chinazolon-derivaten
werden in den deutschen Auslegeschriften 1 231 705 und 1 249 281 Chinazolon-(@)-derivate
beschrieben, von denen zum Beispiel das 2-Dimethylaminomethyl-3-methyl-6-äthoxychinazolon-4
eine dem bekannten 4-Dimethylamino-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-5 vergleichbare
analgetische Wirkung besitzt.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind basisch substituierte Chin@zolon-(2)-verbindungen
der allgem@inen Formel I und deren mögliche tautomeren Formen sowie deren Salze
mit organischen oder anorganischen Sauren.
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In der allgemeinen Formel I bedeuten: R ein Wasserstoffatom, ein Halogen-,
wie ein Fluor- oder Jod-, insbesondere ein Chlor- oder Broinatom, eine bis drei.
geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen oder eine bis drei geradkettige oder verzweigte, gesättigte
oder ungesättigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ,
R
ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte
Alkylgruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit Jeweils 1 bis
6 Kohlenstoffatomen , A eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte
Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen @ X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder vorzugsweise die Gruppe -N(R3)-, worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet , Y ein Sauerstoffatom
oder ein Schwefelatom, mit der Maßgabe, daß Y ein Sauerstoffatom ist, wenn X ein
Schwefelato@ bedeutet, und Z ein Wasserstoffatom oder eine oder mehrere Alkyl-,
Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen wit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen
oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome.
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Eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Resten R1 und R2 ist zum Beispiel eine Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-,
Isopentyl-, 1- oder 2-Methyl-butyl-, tert-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder
3-Methyl-pentyl-, l- 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Di-Methylbutylgruppe,
eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-, Propen-1-yl, Buten-1 oder 2-yl, Penten-1-,-2-
oder 3-yl, Hexenyl-, 2-Methyl-propen-1-yl- oder Propin-1- oder 2-yl-gruppe.
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Eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkoxygruppe
mit 1 bis 6 Kohleustoffatomen im Rest R ist zuin Beispiel eine von den oben genannten
Alkylgruppen mit 1 bis G Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel
eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy-,
tert-Butoxy-, entyloxwr-, Isopentyloxy-, 1- oder 2-Methyl-butyloxy-, tert-Pentyloxy-,
Hexyloxy-, Isohexyloxy-, Allyloxy-, 2-Methyl-allyloxy- oder Buten-2-yloxy-
gruppe.
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Eine Phenyl alkyl gruppe im Rest R2, in der eine Alkylgruppe 1 bis
6 Nohlenstoffatome aufweist, ist zurn Beispiel eine Benzyl- oder eine s- oder ß-Phenyl-äthylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe im Rest R2 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist ZWil Beispiel
eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder
Cyclohexenylgruppe.
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Eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe
A mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-,
Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Propen-1-oder -2-ylen-, Tetramethylen-,
1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen, Buten-2-ylen-,
@entyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner a@@ch eine 1-, 2-, 3-
oder 4-Methyl-tetramethylen, 1- oder 2-Propyl-athylen-, 1- oder 2-Isopropyl-äthyleii-,
1-, 2- oder
3-Äthyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-äthylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen,
1,3-Dimethyl-trimethylen-, Pentadien-1,3-ylen-, Hexyliden , l- oder 2-Butyläthylen-,
1- oder 2-Isobutyl-äthylen-, 1- oder 2-sek-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-tert-Butyl-äthylen-,
i-, 2- oder 3-Propyl-trimethylen-, -1-, 2- oder 3-Isopropyl-trimethylen-, 1-, 2-,
3- oder 4-Äthyltetraniethylen- 1 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Methyl-pentamethylen-, 1,2-,
1,3-, 2,3-, 3,4- oder 2,4-Dimethyl-tetramethylen-, 1-Methyl-3-äthyl-trimethylen-,
1,2,3-Trimethyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-trimethylen-, 3-Mothyl-1-äthyl-trimethylen-,
2-Methyl-1-äthyl-trimethylen-, 2-Methyl-3-äthyl-trimethylen-, Hexadien-1.3-ylen
oder Hexen-2- oder 3-ylen-Gruppe.
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Eine Alkylgruppe mit l bis 4 Kohlenstoffatomen im Rest Z ist eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butyl-gruppe.
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Eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe im Rest Z mCit l bis 4 Kohlenstoffatomen
ist eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Is6butoxy-, sek-Butoxy-oder
tert-Butoxygruppe oder eine entsprechende Mercaptoverbindung, wie zum Beispiel eine
Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Butylmercaptogruppe.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen
wortvolle pharmakologische Eigenschaften und können demcntsprechend als Arzneimittel
verwendet werden. Sie weisen im Gegensatz zu bekannten Verbindungen mit ähnlicher
Struktur, wie sie in den deutschen Auslegeschriften 1 231 705 und l 249 281 beschrieben
sind, insbesondere für eine derartige Substanzgruppe neuartige blutdrucksenlcende
und ausgeprägte analgetische Eigenschaften bei geringer Toxizität auf.
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Die neuen Verbindungen zeigen an narkotisierten Katzen iind Ratten
bei intravenöser Verabreichung eine ausgeprägt blutdrucksenkende Wirkung. Diese
Blutdrucksenlcung ist nicht allein auf die periphere Hemmung der Adrenalin-und Noradrenalin#wirkung
zurückzuführen, da einige Produkte, die schwächere adrenolytische und noradrenolytische
Wirkungen als Phentolamin besitzen, den Blutdruck stärker als Phentolamin senken.
Ferner kann bei oraler Verabreichung an der Naus eine ausgeprägte analgetische Komponente
festgestellt werden (Verzögerung der Abwehrreaktion bei thermischer Reizung des
Mäuseschwanzes).
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Die neiien Verbindungen iiid deren pharmakologisch verträgliche Salze
mit anorganischen oder organischen Säuren können daher als wertvolle Therapeutika,
vorzugsweise zur Behandlung der llypertonie, ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte
zum Beispiel zur herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen,
Verwendung finden.
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Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse arylsubstituierte
Piperazinylalkylaminochinazolon-(2)-derivate der allgemeinen Formel I@ und deren
mögliche tautomeren Formen sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren,
worin R1* 1 bis 2 Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppen, insbesondere in
6- und/oder 7-Stellung, R2* ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe,
A* eine Äthylen- oder Trimethylengruppe, Z* ein Fluor- oder Chloratom, vorzugsweise
in ortho-oder para-Stellung, eine Methylgruppe 1 vorzugsweise in meta-Stellung,
oder eine Alkoxygruppe mit i bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methoxy-
oder Äthoxygruppe, insbesondere in ortho-Stellung, ferner auch ein Wasserstoffatom,
Y* ein Schwefelatom oder vorzugsweise ein Sauerstoffatom bedeuteu, in erster Linie
das 4-[2-(1-[2-Äthoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-äthylamino]-6,7-dimethoxy-2[1H]-chinazolon
und das 4-[3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylamino]-6,7-dimethoxy-2[1H]-chinazolon,
die
in i)osen von etwa 1 mg/kg bis cta 5 mg/lcg an narkotisierten Katzen bei intravenöser
Verabreichung eine ausgeprägte blutdruckseukende Wirkung und in Dosen von etwa 1.
mg/kg bis etwa 10 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische
Komponente besitzen.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren möglichen tautomeren Formen
sowie deren Salzen mit organisciien oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,
daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R1, R2 und Y die voranstehenden Bedeutungen haben und L für ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chloroder- Bromatom, oder für eine Sulfogruppe steht, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel III
worin A, X und Z die voranstehendeii Bedeutungen haben, umsetzt, wobei man, wenn
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist 1 die Verbindungen der Formel III vorzugsweise
in Form ihrcr Alkali- oder Erdalkalisalze, insbesondere ihrer Natrium- oder Kaliumsalze,
verwendet, oder
b) im Falle der Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in denen R2 eine der von einem Wasserstoffatom verschiedenen
vorgenannten Bedeutungen hat, X eine -N(R3)-Gruppe bedeutet, und R f R@ , A, und
Z die vorgenannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Forniel IV
worin R l. und R die gleiche Bedeutung wie in den Verbinüunen I haben, V für die
Gruppierung -S-, -SO- oder -S02- und R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise eine Methyl-oder Äthylgruppe, steht, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III, worin X die Gruppe bedeutet und A7 R3 und Z die voranstehenden Bcdeutungen
haben, umsetzt, oder c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinden
Formel I, in denen X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R2 eine der von
einem Wasser stoffatom verschiedenen vorgenannten Bedeutungen hat und R1, A#und
Z die vorgenannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder
deren mögliche tautomeren Formen
worin X, R2, X und Y die gleichc Bedeuting wie in den Verbindungen I haben1 mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben und E eine reaktionsfähige veresterte
Hydroxylgruppe darstellt, ansetzt und, wenn erwünscht, in einer nach a) bis c) erhaltenen
Verbindung eine Thioxogruppe in eine Oxogruppe odr eine Oxogruppe in eine Thioxogruppe
überführt und/oder, wenn erwiinscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze
oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, insbesondere
in ein pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
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Nach den Varianten a) und b) werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel II oder IV mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III entweder ohne
Lösungsmittel oder auch in inerten organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel
Alkoholen, wie Äthanol, Isopropanol, Ketonen, wie Ac@ton, Methyläthylketon, stark
polar@n
Fettsäureamiden oder -nitrilen, wie Dimethylformamid, Acetonitril,
oder Gemischen hiervon, vorzugsweise bei @rhöhten Temperaturen, insbesondere zwischen
50° und 200°C oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, umgesetzt Dabei ist es
in der Variante a) zweckmäßig, entweder eine äquivalente menge einer iiilfsbase,
wie zum Beispiel Dimethylanilin oder Äthyldicyclohexylamin, zuzusetzen oder die
Umsetzungen mit mindestens der zweifachen äquivalenten Menge der Arylpiperazine
der allgemeinen Formel III durchzuführen.
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Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung
der Formel VI nach Variante c) setzt man vorzugsweise ein Alkalimetallderivat, insbesondere
ein Natrium- oder Waliumderivat, der Verbindung V mit VI um.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wasserfreien inerten Lösungsmitteln,
zum Beispiel in Diiiiethylforinamid oder in Dimethylsulfoxid oder in hochsiedenden
Kohlenwasserstoffen wie Xylol oder Toluol, bei Siedetemperatur.
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Die Überführung einer Verbindung der Formel III, worin X ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom -ist, oder einer Verbia1-dung der Formel V in ihr Alkalimetallderivat
erfolgt in bekannter Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem Alkalimetall,
Alkalimetallhydroxid, -alkoxid, -hydrid oder -amid in einem wasserfreien inerten
Lösungsmittel.
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Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist vor allem eine
durch eine starke anorganische oder orgainsche Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoffsäure,
ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Benzolsulfonsäure,
zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.
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Eine Oxogruppe kann durch bekannte Methoden, wie e zum Beispiel durch
Umsetzung mit P2S5,in eine Thioxogruppe überfüiir t werden. Andererseits kann eine
Thioxogruppe auf bekannte Weise auch in eine Oxogruppe übergeführt werden, zum Beispiel
durch Umsetzung nit HgO, Ag2O oder alkalischem Wasserstoffperoxid.
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Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umwandlungen werden
dabei unter Berücksichtigung aller im Nolekül befindlichen Substituenten gewählt.
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Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen
in frcier Form oder in Form ihrer Salze, welche Formen in an sich bekannter Weise
ineinander überfiihrbar sind. Die herstellung von Salzen, insbesondere pharmakologisch
verträglichen, nicht toxischen Salzen, mit anorganischen oder organischen Säuren
kann in übliclier Weise, zum Beispiel dadurch Behandeln der freien Basen mit der
erforderiiciien Menge von SÜrc, oder mit geeigneten Anionenaustauschern, durchgeführt
werden. Als anorgani sche Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren,
wie
Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure
oder Amidosulfonsäure. Als organische Säurcii seien beispielsweise genannt: Essig-,
Propion-, Milch-, Glykol-, Glucon-, Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-,
Acetur-, Bcnzoe-, Salicyl-, Pamoa-, Methansulfon-, Oxäthansulfon-, Polygalakturon-,
Polyvinylcarbon- oder Äthylendiamintetraessigsäure. Die Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen können in Wasser leicht- oder schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen
Salze besonders für die Herstellung von Retardfonien der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet werden können.
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Die Erfindung betrifft auch die diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens,
bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt
erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt,
oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete
Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in einer tautomeren Farm und/oder
in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.
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Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden
vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besondcrs wertvoll geschilderten
Verbindungen fihrcn.
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Die Ausgangs Stoffe sind bekannt oder werden nach an sich bekannten
Methoden hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel II werden von Simchen,
Entenmann und Zondler, Angelf.Chemie 82 /i9707 548, beschrieben. Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V werden in R.C. Elderfield, Heterocycli@
Compounds, Vol. VI, Wiley & Sons, New York-London 1957, Chapter VIII, beschrieben.
Verbindungen de@ Formel III können aus den entsprechenden 1-Aryl-pi@erazinen erhalten
werden: wenn X ein Schwefel atom ist, dadurch Umsetzung mit Verbindungen HS-A-Hal,
worin ilal ein Ilalogenatoil) bedeutet; wenn X ein Sauerstoffatom ist, durch Umsetzung
mit Chlor- oder Bromhydrinen; und wenn X eine -N(R3)-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung
mit (w-Bromalkyl)-phthalimiden und Abspaltung des Phthalsäurerestes durch Hydrazinolyse
und gegebenenfalls Einführung von R3 durch Acylierung und anschließende Reduktion
der erhaltenen Arylamine mittels eines Metallhydrids. Die Verbindungen der Formel
VI erhalt man aus den entsprechenden Verbindingen III, in denen X ein Sauerstoffatom
ist, durch Überführung der Hydroxygruppe in die reaktionsfähige Gruppe E nach bekannten
Methoden, Ester der Chlorwasserstoffsäure zum Beispiel durch Behandeln mit Thionylchlorid.
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Es können Arzneimittcl hergestellt werden, die eine oder mehrere der
erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Basen oder eines pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch
mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen,
enthalten. Diese
Arzneimittel konnen wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem
pharmazeutischem Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel,
einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel
können zum Beispiel in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger
Folm1 als Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden, Der pharmazeutische Träger
kann auch die üblichen Verdiinnungs- oder Tablettierungsrusätze enthalten, wie Cellulosepulver,
Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind. Die Herstellung
der pharmazeutischen Präparat erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels
konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate
enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 %, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes.
Die Verabreichung kami enteral, zum Beispiel oral, oder parenteral erfolgen, wobei
die Rinzeldosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 100 bis 500 mg Wirkstoff
liegen.
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Gegenstand der Erfindung sind desnalb auch Arzneimittel, insbesondere
zur Behandlung der Hypertonie, die durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen
der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher
Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 20
mg Wirkstoff Bestandteile: 1,500 kg 4-[3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylamino]-6,7-dimethoxy-2[1H]-chinazolon
6,000 kS Maisstärke 4,875 kg Milchzucker 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat
0,375 kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 0,375 kg Talk 0,150 kg Magnesiumstearat
15,000 kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure
und das NatriumlaurylsulfAt werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit
einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 1 Alkohol befeuchtet und durch ein
Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granulicrt. Das Granulat wird bei 400C getrocknet
und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf
einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.
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Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 20 rig
Wirkstoff Bestandteile: 4,000 kg 4-[3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylamino]-6,7-dimethoxy-2[1H]-chinazolon
15,990 kg mikrokristalline Cellulose Q,OlO kg amorphe Kieselsäure 20,000 kg Der
Wirkstoff in feingepulverter Form, die mikrokristalline Cellulose und die ungepreßtc
amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie
einzuschränken.
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Beispiel 1 4-[3-(1-[2-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylamino]
6,7-dimethoxy-2[1H]-chinazolon 4,8 S (20 Iol) 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2[1H]-chinazolon
werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und sofort mit einer Lösl1ng
von 4,98 g (20 mMol)* Eisessig in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt.
Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Lösung anschließend in 300 Inl
Eiswasser, stcllt mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pll = 8-8,5 ein und
extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformauszug wird mit geglühtem Kaliumkarbonat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird einmal aus Essigsäureäthylester
und zweimal aus Methanol kristallisiert.
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Nach Vakuumtrocknung bei 900C erhält man 6,2 g 4-[3-Methoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-propylamino]-6,7-dimethoxy-2
[1H]-chinazolon vom Schmelzpunkt 246-247°C. Ausbeute: 68,3 % d.Th.
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In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden durch Verwendung
entsprechender Ausgangsmaterialien folgen Verbindungen hergestellt: Beispiel 2 4-[2-(1-[2-Äthoxy-phenyl]-piperazinyl-4)-äthylamino]-6,7-dimethoxy-2[1H]-chinazolon,
Schm@lzpunkt: 248°C, Ausbeute: 62,5 % d.Th.
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@) 1-(3-Amino-propyl)-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin und und 2,4 g
(h0 mMol)
Beispiel 3 4-[2-(1-Phenyl-piperazinyl-4)-äthylamino]-6,7-dimethoxy-2
[1H]-chinazolon, Schmelzpunkt: 265-266°C, Ausbeute: 61,1 % d.Th.
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Beispiel 4 4-[2-(1-Phenyl-piperazinyl-4)-äthylamino]-6,7-dimethoxy-2
[1H]-chinazolinthion, Schmelzpunkt 201-202°C, Ausbeute: 65,0 % d.Th.