DE2252806A1 - Tricyclische verbindungen - Google Patents

Tricyclische verbindungen

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DE2252806A1
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lower alkyl
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nitro
hydrogen
dibenzo
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DE2252806A
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Albert Ziering
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

ft JnM, vanner Werft
PATENrANWXLTf
RAN 4008/241
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Tricyolische Verbindungen
Die Erfindung betrifft tricycliache Verbindungen der allgemeinen Formel·
• I
in der R Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R, Wasserstoff, Cyan, Carboxy, Nitro, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder Amino-niederes Alkyl und R2 Phenyl, Benzyl
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oder niederes Alley 1 darstellt, und Ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten» gesättigten Kohlenwasserstoff rest mit 1-7 Kohlenetoff atomen, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propylf Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl, leopentyl, n-Pentyl, n-Heptyl um, Der Ausdruok "niederes Alkoxy" bedeutet einen Alkylätherrest, worin die niedere Alkylgruppe die oben gegebene Bedeutung hat, z.B. Methozy, Aethoxy, n-Propoxy, n-Pentoxy, usw. Der Ausdruck "niedere« Alkylthlo" bedeutet einen Alkylthioätherrest, worin die niedere Alkylgruppe die oben gegebene Bedeutung hat, z.B. Methylthlo, Aethylthio, usw. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet alle Halogenatome, d.h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Bevorzugt sind Chlor und Brom.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R und R2 die oben gegebene Bedeutung haben und R1 1 dieselbe Bedeutung wie R1 hat, jedoch nicht niederes Alkylsulfinyl darstellt, mit einem Oxidationsmittel behandelt und erwUnschtenfalls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch vertragliches Säure-
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additionssalz überführt.
Falls R1' in Formel II niederes Alkylthio darstellt, erhält man Verbindungen der Formel I, worin R1 niederes Alkylthio bedeutet, sowie auch Verbindungen der Formel I, worin R-, niederes Alkylsulfinyl darstellt* Die letzteren Verbindungen haben die Formel . (
III
in der R, niederes Alkylsulfinyl und und R die oben gegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel I können unter Verwendung von an eich bekannten Nethoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, beispielsweise durch DünnschichtChromatographie und dgl. . β ' .
Die Oxidation der Verbindungen der Formel II kann nach einen beliebigen, an sich bekannten Oxidationsverfahren erfolgen. Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, mit einer Persäure, wie z.B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure usw. behandelt werden. Die Oxidation wird bei niederer Temperatur durchgeführt, vorzugsweise im Bereich von O0C bis etwa -200C. Zweckmässigerweise verwendet man in der Reaktion ein inertes Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, usw. Essigester
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■- 4 -
und dgl.
Von den Ausgangsverbindungen der Formel II sind diejenigen der allgemeinen Formel
Ha
in der R* Cyan, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy und R^" Cyan, Carboxy, Nitro, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio oder Amino-niederes Alkyl und R2 Phenyl, Benzyl oder niederes Alkyl darstellt,
und ihr· pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze neue
Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel II können gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema I hergestellt werden:
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- I -5
ReaktionSBchema I
R2
'Rl II
worin R, R^. und Rp die oben gegebene Bedeutung haben.
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In Reaktionsschema I wird ein ΙΟ-Οχο-ΙΟ,ΙΙ-dihydrodibenzo[b,f]thiepin der Formel IV, eine bekannte Verbindung bzw. ein Analogem bekannter Verbindungen, welche nach an aich bekannten Methoden leicht zugänglich sind, mit einem Piperazin der Formel V, einer bekannten Verbindung bzw. einem Analogem bekannter Verbindungen, welche nach an sich bekannten Verfahren leicht zugänglich sind, umgesetzt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Xylol, Toluol oder dgl., bei einer Temperatur im Bereich zwischen der Raumtemperatur und der RUckflusstemperatur des Reaktionsgemisches, am vorteilhaftesten bei Rückflusstemperatur. Das gewünschte lO-(Piperazino) dibenzo[b,f]thiepin kann durch Verwendung von an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise Kristallisation oder dgl. gewonnen werden.
Die 10-Oxo-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepine der Formel IV können gemäss folgendem Reaktionsachema II hergestellt werden:
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Reaktionsschema II
VIII
Ri "VII .
CH2-C-COOH
IV
N) OS O CJ)
Die gemäss Reaktionsschema II verwendeten Chlorbenzaldehyde der Formel VI und die Verbindungen der Formel VII sind bekannte Verbindungen bzw. Analoga bekannter Verbindungen, welche nach an sich bekannten Methoden leicht zugänglich sind· Im Reaktionsschema II wird ein Chlorbenzaldehyd der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII bei einer Temperatur im Bereich zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt. Die erhaltene Verbindung der Formel VIII wird anschliessend mit N-Acetylglycin, Essigsäureanhydrid und einem Alkalimetallacetat, wie beispielsweise Natriumacetat, zum entsprechenden Azlacton der Formel IX umgesetzt. Das Azlacton der Formel IX wird mit Wasser, Essigsäure und einer Halogenwasserstoffsäure, wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches behandelt. Die erhaltene Brenztraubensäure der Formel X wird mit Wasserstoffperoxid behandelt, wobei die Phenylessigsäure der Formel XI entsteht. Letztere Verbindung wird unter Verwendung von Polyphosphorsäure oder dgl. zum gewünschten 10-0xo-dibenzo[b,f]thiepin der Formel IV cyclisiert.
Beispiele für die Verbindungen der Formel I sind: 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-
2-Nitro-8-chlor-10-(4~methylpiperazino)dibenzo[b,f]
N4-oxid;
2-Nitro-8-methyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]
N4-oxid;
8-Brom-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-
N4-oxid; thiepin-N4-oxid; thiepin-N4-oxid; N4-oxid;
8-Nitro-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thlepin-
N4-oxid; N4-oxid;
8-Carboxy-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-
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8-Cyan-lO-(4-raethylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-H4-oxidf
8-Methy1-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b„f]thien-N4-oxid;
8-Aminomethyl-lO- (4-iaetliylpipera2!ino )dibenzo[b „ f ] •bhiepin-N^-oxidj
8-Meth.oxy-lO- (4-aethylpiperazino )dibaasoE b 9 f ] thiepin-N4-oxid;
10- (4-Methylpiperasino) dibenzo [ b 91 ] thiepin«»lP-=osid § 10-(4-Phenylpiperaziao)dibenso[b„f]thiepin-l^-ozid 10- (4-Benzylpiperaaino) dibenzo [ b ΰ t] tMepin-SP-osid
e-Ohlor-lO- (4-äthylpiperasi:
8-Methylthio-10~ (4-m©thjlpiperaaiao )diTbengo[ib 9 f ] thiepin-
8-Brom-10-(4
N4-oxid|
N4-oxidf -oxid|
8-Metnylsulf i3iyl-X0- (4°a®tbylpiper-asiao )aib©3aso["b g f ]
8-Aethylsulfinyl-lO-(4«ffiS)tfeylpip©rasiaö)di'bang©['b g f]
4 thiepin-lr-oxid und Bevorzugte TeAiniini.gen ä©2? lOr-rael I
thiepin-lr-oxid; .
2-!iitro«-8-methyl-»10» (4-m@thylpip®razino )dib©nso[b 9 f ] thiepin-lP-oxid j
8-0bJ.or*19=- (4-me thy !piperazine») dib©nzo[b, f ] thiepin-N4-oxid; ■
8-Methylthio-lO-(4-methylpiperazin©)dibenzo[b t f] thiepin-lT-oxidi und
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8-Methylsulf inyl-10- (4-methylpiperazino )dibenzo[ b f f ] thiepln-N^-oxid;
Beispiele für die Verbindungen der Formel Ha sind die folgenden*.
-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]
thiepin;
2-Nitro-8-methyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin;
2~Nitro-8-cyan-10-(4~methylpiperazino)dibenzQ[b,f3 thiepin;
2-Ifitro-&-methoxy-10- (4-methylpiperazino )dibenzo[ b t f ] thiepin;
2-Nitro-8-methylthio-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin;
2-Chlor-8-methylthio-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[bf f] thiepin und dgl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel Ha sind:
2-Nitro-8-chlor-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin; und
2-Nitro-8-methy1-10-{4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin.
Die Verbindungen der Formeln 1 und Ha bilden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze mit beispielsweise Pharmazeutiech verträglichen organischen und anorganischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dgl.
Die Verbindungen der Formeln I und Ha und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen wertvolle
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pharmakologigche Wirkung. Sie sind insbesondere, psychodepressiv wirksam und können als Tranquilisierungsmittel verwendet werden. Diese phanaakologische Wirkung kann in Warmblütlem unter Verwendung von Standardmethoden nachgewiesen werden. Beispielsweise besteht eine Methode in der oralen Verabreichung einer Verbindung der Formeln I oder Ha bzw. eines pharmazeutisch verträglichen Säureaaditionssalzes hiervon, an Katzen. Die Tiere werden in bezug auf Minimalsymptome beobachtet üblicherweise Ataxie· Verbindungen, welche Ataxie bei einer Dosierung von 20mg/kg oder weniger hervorrufen, sind aktiv.
Wenn 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,fjthiepin-N -oxid-hydrochlorid (LD50 = 195 mg/kg i.p.) als Testverbindung verwendet wird, erhält man eine positive Reaktion bei einer Dosierung von 1 mg/kg p.o.
Wenn 2-Nitro-8-chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin-hydrochlorid (IiDc0 = 400 mg/kg i.p.) als Testverbindung verwendet wird, erhält man eine positive Reaktion bei einer Dosierung von 1 mg/kg p.o.
Wenn 2-Nitro-8-chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin-N -oxid-hydrochlorid (ID50 = 400 mg/kg i.p.) als Testverbindung verwendet wird, erhält man eine positive Reaktion bei einer Dosierung von 1 mg/kg p.o·
Die tranquilisierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen kann ebenfalls durch Verabreichung der Testverbindung an Gruppen von sechs männlichen Mäusen nachgewiesen werden; die Mäuse werden anschliessend auf eine geneigte Ebene während mindestens 4 Stunden gesetzt. Diejenigen paralysierende Effekte, die das Herabfallen von der Ebene hervorrufen, werden beobachtet. Palis eine Wirksamkeit beobachtet wird, werden zusätzliche
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Dosierungen getestet, bis mindestens zwei Dosierungen gefunden werden, bei welchen einige aber nioht alle Tiere von der Ebene herabfallen. Gemessen wird die Anzahl der Mäuse» die innerhalb eines gewissen Zeitraumes bei einer gewissen Dosierung von der Ebene herabfallen. Der PD50 wird durch die Methode von Behrens bestimmt (Arch, Exp. Path. Pharmakol. 1929» 140, 237) und zwar mit Hilfe einer graphischen Darstellung der Dosierung gegenüber der Prozent zahl der paralysierten Mäuse. PDc π *n 10^Ae is't diejenige Dosis, bei welcher 50# der Mäuse von der Ebene herabfallen. "
Wenn 8-Chlor-lO- (4-methylpiperazino)dibenaso[b, f]thiepin-N-oxid-hydrochlorid als Testverbindung verwendet wird, beträgt der PD50 0,75 mg/kg p.o.
Wenn 2-Nitro-8-chlor-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin-hydrochlorid als Testverbindung verwendet wird, beträgt der PD50 25 mg/kg p.o.
Wenn 2-Nitro-8-chlor-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin-lT-oxid-hydrochlorid als Testverbindung verwendet wird, beträgt der PD50 20 mg/kg p.o.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen inerten Trägermaterial enthalten. Derartige Dosierungsformen sind z.B. Tabletten, Suspensionen, Lösungen, Kapseln und dgl. Die inerten Trägermaterialien sind dem Fachmann geläufig und sind entweder anorganischer oder organischer Natur, z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole und dgl. Erwünschtenfalls
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können Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren^ Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und dgl. den Formulierungen einverleibt werden.
Die Verbindungen der Formeln I und Ha und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze haben eine Wirkung, welche qualitativ beispielsweise der Wirkung von Chlorpromazin, ein bekanntes therapeutisches Agens, ähnlich ist.. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen somit ein Wirkungsspektrum, das anderen bekannten tranquilisierenden Mitteln hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit ähnlich ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« Alle Teilangaben sind Gewichtsteile und all© Temperaturen sind in Grad Oelcius angegeben.
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Beispiel 1
Herstellung von 2~Nitro-6~chlor-10»(4-methylpiperazino)-dibenzofb.fithiepin-N^-oxid-hydrochlorid
CO-O-OH
0,8 g 2-Nitro-8~chlor-10-(4-niethylpiperazino)dibenzo [b,f]thiepin wird in 20 ml Essigester gelöst. Die Lösung wird auf -30° gekühlt und mit einer Lösung von 0,42 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Essigester unter Rühren tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur bei -30° beibehalten wird. AnschlieBsend wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und Mt einem Ueberschuss an einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Man erhält 2-Nitro-8-chlor-10-(4-iaethyl piperazino )-dibenzo[b,f]thiepin-N^-oxid-hydrochlorid als einen Niederschlag der abfiltriert wird. Die Substanz schmilzt \ nicht unterhalb 270°.
Analyse: Berechnet für C
C, 51,81; H, 4,32
Gefundene, 51,55; H, 4,52
.HCl (440)
Beispiel 2
Herstellung von 2~Nitro-8~methyl-10-(4~inethylpiperazino) dibenzoib.fithiepin-hydrochlorid
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is ·"-
2252808
.HCl
250 ml Xylol werden mit 13,6 g 2-Nitro»8~methyl-10-oxo-10,ll-dihydro-dibejj.zo[bff]tliiepinj, 9,1 g p-ToiuQlsulfonsäure •und 19 g !-Methylpiperazin versetzt. Das Gemisch wird mit einem Dean-Stark Wasserabscheider verbunden und 18 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Xylol wird anschliessend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Essigester behandelt. Di© Besigesterlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet. Hach Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester erhält man 2-liitro-8-methyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-hydrochlorid als einen Niederschlag, der aus Methanol/Essigester umkristallisiert wird und bei einer Temperatur oberhalb 280° schmilzt.
Analyse: Berechnet für
C, 59.485 H, 5„46
Gefunden? C, 59?29| H9 5o40
Beispiel 3
Herstellung von 2-Mtro-8-methy 1-10-(4-methylpiperazino) dibenzo[b.f"lthiepin-N -oxid-maleat
Il
.CH-COOH
2,9 g 2-Nitro-8-methy1-10-(4-methylpiperazino)dibenzo [b,f]thiepin wird in 500 ml Essigester gelöst. Die Lösung wird auf -30° gekühlt und dann, unter Rühren, mit einer Lösung von 1,49 g m-Chlorperbenzoesäure in 80 ml Essigester tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur bei etwa -30° beibehalten wird. Die Temperatur der Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Aethanol/Wasser gelöst und mit einem Ueberschuss an einer 5#igen wässrigen Kaliumcarbonat lösung versetzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gekocht, bis ein Niederschlag entsteht. Das erhaltene 2-Nitro-8-methyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-lP»oxid wird abfiltriert und in das entsprechende Maleat übergeführt, das nach. Umkristallisieren aus Methanol/Essigester bei 191-192° schmilzt.
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- iff-
Analyse: Berechnet für
C, 57,71; H, 5,01
Gefunden: C, 57,62; H, 5,14
Beispiel 4 Herstellung von 8-*Cyan-lQ-(4-methylpiperazino)dibenzo
Γ b. f 1thiepin-hydrochlorid
.HCl
300 ml Xylol werden mit 10 g a-Cyan-lO-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, 16 g 1-Methylpiperazin und 7,6 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider verbunden und über Facht unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Xylol wird anschliessend unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml Benzol versetzt. Anschliessend setzt man 100 ml Wasser zu, tun die in Benzol unlöslichen Anteile aufzulösen. Die Phasen werden voneinander getrennt und die Benzollösung nochmals mit 100 ml Wasser extrahiert. Die Benzollösung wird anschliessend über Kaliumcarbonat getrocknet und mit einem Ueberschuss an Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Man erhält S-Cyan-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-hydrochlorid als einen Niederschlag, der aus Aethanol umkristallisiert wird und dann oberhalb 270° schmilzt.
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Analyse: Berechnet für C2
C, 65,ΟΟί Η, 5,41
Gefunden: C, 64,83; H, 5.48
.HCl
Beispiel jj
Herstellung von 8-C.yan«-10-(4~iaethylpiperazino)dibenzo [ b. f 1 thiepin-N4-oxid-hydrochl<irid
HCl
Eine Lösung von 2,1 g 8-Cyan-10-(4-methylpiperazino) dibenzo[b,f]thiepin in 30 ml Essigester wird auf -15° gekühlt 'und anschliesaend mit einer Lösung von 1,3 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Essigester tropfenweise versetzt. Die Lösung wird anschlieasend auf Zimmertemperatur erwärmt und zusätzlich erhitzt, um den Niederschlag zu lösen. Nach Zugabe von Chlorwasserstoff in Essigester erhält man 8-Cyan-10-(4-fflethylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-lP-oxid-hydrochloridt das nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Isopropanol bei 255-238° schmilzt.
Analyse: Berechnet für
C, 62,25; H, 5,19
Gefunden: C, 62,08; H, 5,41
.HCl
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Beispiel 6
Herstellung von 8-Methylthio-iO-(4-methylpiperazino) dibenzo Γ b.fithiepin-IP-oxid und 8-Methylaulfiny1-10-(4-methylpiperazinQ)dibenzo[b.f1thiepin~ir"*-oxid
In der oben angegebenen Weise werden 17»7 g (0,05 Mol) 8-Methylthio-lO-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin mit 10 g (0,049 Mol) 85/^igerm-Chlorperbenzoesäure oxidiert„ Die Lösung wird anschliessend an 600 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) ohromatographiert. Nach dem Bluieren mit Chloroform erhält man 8,8 g 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)dibenzo [b,f]thiepin-N^-oxid sowie 2,8 g 8-Methylsulfinyl-10-(4~methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin-lT"~oxid. Die entsprechenden Maleate werden durch Zugabe der berechneten Menge Maleinsäure in einer Lösung der Base in Aethanol, gefolgt von langsamer Zugabe von Aether, um Kristallisation herbeizuführen^ hergestellt. Man erhält 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)dibenzo [b,f]thiepin-lr-oxid-maleat als ein weisses Pulver vom Schmelzpunkt l?0° (Zersetzung),
Analyses Berechnet für C24H26N205S2 486960 G, 59,24i H, 5,39$ ®» 591&$ S, 13,18
Gefunden:
mit 1,1 Mol C9 58,82; H, 5,34? H9 5,62g S, 12,87 Maleinsäure
Das erhaltene 8-MethylBulfiByl-10-(4rametlijlpiperazino) dibenzo[b,f]thiepin-N -oxid-maleat ist ein weisses Pulver vom Schmelzpunkt 180° (Zersetzung),,
Analyses Berechnet für C 24H26I2°6S2 5'02P61
(hygroskopisch"; % Wassers O026) C, 57*35^ H, 5921^ H9 5357| S9 12,76
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Gefunden: (wasserfrei)
C, 57,08; H, 5,20; N, 5,30; S, 12,54
Beispiel 7
Herstellung von 8-Chlor-lO- (4-methy!piperazine? )dibenzo [b.fTthiepin-N^-oxid-hydrochlorid
!Q-O-OH
.HCl
1,7 g 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin-vird in 20 ml Essigester gelöst. Die Lösung wird auf -20° gekühlt und anechliessend mit einer Lösung von 1,0 g m-Chlorperbenzoeaäure in 20 ml Essigester unter Rühren tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur bei etwa -20° beibehalten wird. Nach der Zugabe wird die Lösung auf Zimmer-
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temperatur erwärmt und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Das als Niederschlag erhaltene 8~ChlorlO-i^methylpiperazinoJdibenzoEbjfJthiepin-lP'-oxid-hydrochldrid wird aus Acetonitril ümkristallisiert und schmilzt bei 227-230°.
Analyse: Berechnet für CigH19Clir20S.HCl (395) C, 57,72; H, 4,81
Gefunden: 0*. 57,90; H, 5,12
Beispiel 8
Herstellung von 2~Nitro-»8-chlor-10~(4'-*me^ny^'p^Peraz^no) dibenzofb.fithiepin-hydrochlorid aus 2-Nitro-8-chlor-10-oxo-10.H-difaydro-dibenzoΓb.f1thiepin
(1) 2-Nitro-8-chlor-10-oxo-10,ll-dihydro-dibensoO,f] thiepin, d.fe. die Verbindung der Formel
wird in folgender Weise hergestellt:
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CHO
Acetylglycin Natriumacetat
Smp. 119-120°
umkristallisiert aus Tetrachlorteohlenatoff
(ein Azlacton) Cl Smp. 197-198°
umkriatalliaiert aus Benzol/Ligroin
Salzsäure
Wasser
Essigsäure
Wasserstoffperoxid
CH2-C-COOH 0 (ein Brenztraubensäure-Derivat)
Smp. 162-164° umkristallisiert aus Benzol 1
CH2-COOH
Polyphosphorsäure
Cl
(ein Phenylessigsäure-Derivat) Smp. 137-139° umkristallisiert aus Benzol/Fetroläther
NO Smp. 196-198°
umkristallisiert aus Methanol
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(2) Z-Nitro-e-chlor-lO-(4-me-fchylpiperazinoJdibenzoCb thiepin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
200 ml Xylol, welche 3,7 g p-Toluolsulfonsäure enthalten, werden mit 6 g a-Nitro-S-chlor-lO-oxo-K^ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin und 7,9 g 1-Methylpiperazin versetzt. Das Gemisch wird mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider verbunden und über Nacht unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Xylol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das organische Material mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und mit einem Ueberschuss an Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Das als Niederschlag erhaltene 2-Nitro-8-chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzo [b,f]thiepin-hydrochl«rrld schmilzt bei 280°.
Analyse: Berechnet für C
C, 53,77; H, 4,48
.HCl (424)
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Gefunden: C, 53,88; H, 4,64
Beispiel 9
Herstellung von 2-Nitro-10-(4-methylpipeiO,ziiio)dibenzo Γ b.f1thiepin-hydrochlorid
(1) Herstellung von 2-Nitro-lO-oxo-lO,ll-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin
H0O2
(A)
CH2C-COOH 0
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Die Oxydation der Verbindung (A) zu der Verbindung (B) wird gemäss J. D. Loudon et al», (J. Chem. Soc. 3809 (1957)) durchgeführt. Das erhaltene Phenylessigsäurederivat der Formel (B) schmilzt bei 136-138° nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther»
Analyse: Berechnet für C^H-^NCLS C, 58,13; H, 3,81
Gefunden: C,.57,99; H, 3,95
Die Cyclisierung der Verbindung (B) zur Verbindung (C) wird gemäss der in der obigen Literaturstelle beschriebenen Methode durchgeführt. Das erhaltene Keton (C) schmilzt bei 172-1730 nach umkristallisation aus Methanol.
Analyse: Berechnet für Cn .HJSO1-S
14 9 3
C, 61,99; H, 3,34 Gefunden: C, 61,60; H, 3,43
(2) Herstellung von 2-Nitro-10-(4-methylpiperazino) dibenzo[b,f]thiepin-hydrochlorid
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.HGl
200 ml Xylol werden mit 5,4 g 2-Nitro-10-oxo-10tlldihydro-dibenzo[bff]thiepin, 8 g 1-Methylpiperazin und 3,8 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Bas Gemisch wird mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider verbunden und 56 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt, wonach das Gemisch mit 100 ml Essigester extrahiert wird. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester versetzt. Bas als Niederschlag erhaltene 2-Nitro-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]thiepin wird aus Methanol/ Isopropanol umkristallisiert und schmilzt oberhalb 260°.
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BeiB-piel 10
Pharmazeutische Zubereitungsformen enthaltend repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Produkte, können unter Zuhilfenahme üblicher Methoden hergestellt werden, Beispiele für solche pharmazeutische Zubereitungsformen sind die folgenden: .
Tabletten
pro Tablette
8-Chlor-lO-(4-methylpiperazino)-
dibenzo[b,f]thiepin-N4-oxid-
hydrochlorid		 100 mg
Lactose 202 mg
Maisstärke 80 mg
Hydrolysierte Maisstärke 20 mg
Calciumstearat 8 mg
Totalgewicht 410 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die hydrolysierte Maisstärke werden gemischt und mit Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschliessend bei 45° über Nacht getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschliessend mit dem Calciumstearat vermischt. Die. erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 410 mg und mit einem Durchmesser von etwa 10 mm gepresst.
3 0 9 8 21/119 6
Tabletten Totalgewicht pro Tablette
10,0 mg
8-Chlor-lO-(4-methylpiperazino)-
dibenzoE b,fJthiepin-N^-oxid-
hydrochlorid		 129,0 mg
Lactose 50,0 mg
Maisstärke 8,0 mg
Gelatinierte Maisstärke 3,0 mg
CaIciumetearat 200,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinisierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischling wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchteGranulat wird bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepresst.
Kapseln
Totalgewicht pro Kapsel
8-Chlor-lO-(4-methylpiperazino)-
dibenzo [ b, f J thiepin-lP-oxid-
hydrochlorid 25,5 mg
Lactose 159,5 mg
Maisstärke 30,0 mg
Talk 5,0 mg
220,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
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— ι-j — Totalgewicht 2252806
Suppositorien
pro 1,3 g
Supposit orium
8-Chlor-lQ- (4~me thylpiperazino )·-
&ibenzo[b,f]thiepin-N4-oxid-
hydrochlorid		 0,025 g
Hydriertes Kokosnussöl 1,230 g
Carnauba-Wachs 0,045 g
1,300 g
Das Kokosnussöl und das Carnauba Wachs werden in einem Glasbehälter geschmolzen, gut gemischt und auf 45° gekühlt. Der Wirkstoff wird fein pulverisiert und bis zur vollständigen, homogenen Dispersion beigemischt. Das Gemisch wird in eine Suppositorienform gegossen, wobei man Suppositorien von einem Gewicht von 1,3 g erhält. Die Suppositorien werden gekühlt, aus den Formen entfernt und anschliessend in Wachspapier verpackt.
Parenterale Zubereitungsform
Jede 1 ml Ampulle enthält: pro ml
8-Chlor-lO-(4-methylpiperazino)-dibenzo[ b,f]thiepin-N^-oxidhydrochlorid
p-Hydroxybenzoesäure-methylester p-Hydroxybenzoesäure-propy!ester Salzsäure q.s. pH Wasser für Injektionszwecke q.s. ad
Zubereitung (für 101OOO ml):
In einem Glasgefäss werden 81OOO ml Wasser für Injektionszwecke auf 90° erhitzt und anschliessend auf 50-60° gekühlt. 18 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester und 2 g p-Hydroxy- benzoesäure-propylester werden zugegeben und unter Rühren aufge-
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5,1 mg mg
(2?6 Ueberschuss) mg
1,8
0,2 ml
4,5
1
löst. Die Lösung wird anschliesaend auf Zimmertemperatur gekühlt. 51fO g Wirkstoff wird in einer Stickstoffatmosphäre zugefügt und bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Die Salzsäure wird als IN Lösung bis pH 4,5 ± 0,2 zugegeben. Anschlieasend wird Wasser für Injektionszwecke bis zu einem totalen Volumen von 10'000 ml zugesetzt. Die Lösung wird durch eine poröse Kerze filtriert, in Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast, versiegelt und 30 Minuten bei 0,7 kg/cm autoklaviert.
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Claims (33)

  1. Pat entansprüche
    Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R1 Wasserstoff, Cyan, Carboxy, Nitro, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder Amino-niederes Alkyl und R2 Phenyl, Benzyl oder niederes Alkyl darstellt,
    und von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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    In der R und Rp die oben gegebene Bedeutung haben und R-,' dieselbe Bedeutung wie R-, hat, jedoch nicht niederes Alkylsulfinyl darstellt, mit einem Oxidationsmittel behandelt und erwünschtenf alls eine erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit Hilfe von Wasserstoffperoxid durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit Hilfe einer Persäure durchführt.
  4. 4· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Persäure m-Chlorperbenzoesäure verwendet.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R2 niederes Alkyl darstellt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R« niederes Alkyl und R Nitro darstellt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 2-Nitro-8-chlor-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[b,f]thiepin verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 2-Nitro-8--methyl-10-(4-methyl·- piperazino)-dibenzo[b,f]thiepin verwendet.
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  9. 9. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin Rp niederes Alkyl und R Wasserstoff darstellt. ■
  10. 10. Verfahren nach. Anspruch. 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)· dibenzo[bffjthiepin verwendet.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R2 niederes Alkyl und R, Wasserstoff darstellt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin H-. niederes Alkylthio darstellt.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R1 niederes Alkylthio und R2 niederes Alkyl darstellt.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet, worin R, niederes Alkylthio, R2 niederes Alkyl und H Wasserstoff darstellt.
    ,
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 8-Methylthio-10-(4-niethylpiperazino)-dibenzo[b,f]thiepin verwendet.
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  16. 16 . Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit psychodepressiver - Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    .S,
    in der R Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R1
    Wasserstoff, Cyan, Carboxy, Nitro, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes
    Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder
    Amino-niederes Alkyl und Rp Phenyl, Benzyl oder niederes Alkyl darstellt,
    oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, etc.bringt.
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    SS
  17. 17. Präparat mit psychodepressiver Wirkung , gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R-, Wasserstoff, Cyan, Carboxy, Nitro, Halogen,' niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder Amino-niederes Alkyl und R_ Phenyl, Benzyl oder niederes Alkyl darstellt,
    oder an einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz dieser Verbindung,
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  18. 18. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R Wasserstoff, Cyan, Nitro, Halogen» niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, R, Wasserstoff, Cyan, Carboxy, Nitro, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, niederes Alkylsulfinyl oder ' Amino-niederes Alkyl und R2 Phenyl, Benzyl oder niederes Alkyl darstellt,
    und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser
    Verbindungen.
  19. 19 . Eine Verbindung gemäss Anspruch 18, in der R2 niederes Alkyl darstellt.
  20. 20 . Eine Verbindung gemäss Anspruch 18, worin R2 niederes Alkyl und R Nitro darstellt.
  21. 21 . 2-Nitro-8-chlor-10-(4-methylpiperazino)dibenzp[b,f] thiepin-N^-oxid und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.
  22. 22 . 2-Nitro-8-methyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin-N^-oxid und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.
    3 0 9 8 21/119 6
  23. 23 . Eine Verbindung gemäss Anspruch 18, worir^ Rp niederes Alkyl und R Wasserstoff darstellt.
  24. 24 . 8-Chlor~10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f]th.iepin-Ii -oxid und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
    .dieser Verbindung.
    .
  25. 25 . Eine Verbindung gemäss Anspruch 18, worin Rp niederes Alkyl und R. Wasserstoff darstellt.
  26. 26 . Eine Verbindung gemäss Anspruch 18, worin R1 niederes Alkylthio darstellt.
  27. 27 * Eine Verbindung gemäss Anspruch 18·, worin R-, niederes Alkylthio und R„ niederes Alkyl darstellt. '
  28. 28 · Eine Verbindung gemäss Anspruch 18 , worin R, niederes Alkylthio, Rp niederes Alkyl und R Wasserstoff darstellt.
  29. 29 . 8-Methylthio-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,f] thiepin-N -oxid und pharmazeutisch verträgliche Säureadditions-
    . salze dieser Verbindung·.
  30. 30 . Eine Verbindung gemäss Anspruch 18, worin R, niederes Alkylsulfinyl darstellt.
  31. 31'.Eine Verbindung gemäss Anspruch 18., worin R1 . · niederes Alkylsulfinyl und Rp niederes Alkyl darstellt.
  32. 32 · Eine Verbindung gemäss Anspruch 18 , worin R1 niederes Alkylsulfinyl, Rg niederes Alkyl und R Wasserstoff darstellt. . .-; ' ,'
  33. 33 . 8-Methylsulfinyl-10-(4-methylpiperazino)dibenzo[b,i] thiepin-IT-oxid und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindung.
    30882171196
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