JPH0655714B2

JPH0655714B2 - ジフエニルチオエ−テル誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0655714B2
Application number: JP60098479A
Authority: JP
Inventors: 久豊矢澤; 耕二加々良; 伸高河合; 敏垣本
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1985-05-09
Filing date: 1985-05-09
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPS61257962A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は精神分裂病の治療剤として知られているジベ
ンゾチエピン誘導体の合成中間体として有用なジフェニ
ルチオエーテル誘導体およびその塩の新規製造法に関す
るものであり、医薬品の製造分野で利用される。

［従来の技術］精神分裂病の治療剤として有用なジベンゾチエピン誘導
体の製造法はケミカル・ファーマコロジカル・ブレティ
ン(Chem.Pharm.Bull.)第26巻第3058〜3070頁（1978年）
に記載されており、その概略を示すと次の通りである。

［発明が解決しようとする問題点］上記の公知方法により、ｏ−クロロアセトフェノン[XI
I]からジフェニルチオエーテル誘導体[VII]を製造する
場合、化合物[XIII]から化合物[XIV]および化合物[XIV]
から化合物[VII]の過程で有害な硫化水素が発生し、副
生物との分離操作が困難な上、収率も低く、原料化合物
[XII]が高価である等の問題があった。

［問題点を解決するための手段］この発明の発明者らは、ジベンゾチエピン誘導体の工業
的な製造法について鋭意研究の結果、新規中間体[II
I]、［Ｖ］、および[VI]を経由することにより、ジベン
ゾチエピン誘導体の合成中間体として知られているジフ
ェニルチオエーテル誘導体［VII］およびその塩をより
簡便にかつ安価に製造できることを見出し、この発明を
完成した。この発明によるジフェニルチオエーテル誘導
体[VII]およびその塩の製造法の概略を示すと次の通り
である。

（式中、Ｒ^１は塩素原子、Ｒ^２はフェニル基、Ｘは脱離
し得る基をそれぞれ意味する）「脱離し得る基」としては、例えば塩素、臭素のような
ハロゲン原子およびジアゾニウム基などが挙げられる
が、好ましいのはハロゲン原子である。

この発明の方法における原料化合物[II]および[IV]、中
間体[VI]ならびに目的化合物[VII]の塩としては、特に
限定されないが、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
等のアミン酸塩等が含まれる。

この発明により得られるジフェニルチオエーテル誘導体
[VII]およびその塩の製造法を以下に説明する。

−化合物[III]およびその塩の製造− 化合物[III]は、化合物［Ｉ］と、化合物[II]またはそ
の塩とを反応させることにより製造することができる。

この反応は好ましくは、塩基の存在下、溶媒中で加温な
いし加熱下に行われる。この反応で使用される塩基して
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等が挙
げられる。溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ベンゼン、トルエン、キシレン等の慣用の溶媒が
使用できる。この反応により得られる化合物[III]は常
法により単離できるが、単離することなく次の反応に付
してもよい。

−化合物［Ｖ］の製造− 化合物［Ｖ］は、化合物[III]と化合物[IV]またはその
塩とを反応させることにより製造することができる。

この反応は脱水剤の存在下に行うのが好ましい。脱水剤
としては、例えば無水酢酸、アセチルクロリド、ポリリ
ン酸等が挙げられる。この反応は、さらに、酢酸ナトリ
ウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カリウムなど
の塩基の存在下に行うと好ましい結果が得られる。

この反応により得られる化合物［Ｖ］は、常法により単
離されるが、単離することなく次の反応に付してもよ
い。

−化合物[VI]およびその塩の製造− 化合物[VI]およびその塩は、化合物［Ｖ］を溶媒中で加
水分解することにより製造することができる。

この反応は、慣用の方法で行うことができ、通常塩酸、
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存
在下に行われる。溶媒としては特に限定されず、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
などのアルコール、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテ
ルなどが挙げられる。

この反応により得られる化合物[VI]およびその塩は常法
により単離できるが、通常、単離することなくそのまヽ
次の過酸化水素との反応に付すのがより簡便である。

−ジフェニルチオエーテル誘導体[VII]およびその塩の
製造− ジフェニルチオエーテル誘導体[VII]およびその塩は、
化合物[VI]またはその塩を塩基の存在下に過酸化水素で
処理することにより製造することができる。

この反応は、慣用の過酸化水素による酸化反応に準じて
行うことができ、例えば、化合物[VI]を水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属のような
塩基の存在下に溶媒中で室温ないし冷却下に過酸化水素
水と撹拌することによりジフェニルチオエーテル誘導体
[VII]またはその塩に導くことができる。溶媒として
は、上記の化合物[VI]またはその塩を製造する場合と同
様のものが使用できる。したがって、前記の化合物
［Ｖ］またはその塩を溶媒中、水酸化ナトリウムなどの
塩基の存在下に加水分解した後、その反応液に過酸化水
素水を加えることにより、一段階でジフェニルチオエー
テル誘導体[VII]またはその塩に導いてもよい。

［発明の効果］この発明によれば、従来知られているｏ−クロロアセト
フェノン[XII]からジフェニルチオエーテル誘導体[VII]
を製造する方法に比べ、より安価なベンズアルデヒド化
合物［Ｉ］を出発物質として、ジフェニルチオエーテル
誘導体[VII]を２倍ほどの収率で、硫化水素ガスなどの
副生物を伴わず、しかもより短時間で製造することがで
き、ジフェニルチオエーテル誘導体[VII]の工業的製造
法としてすぐれた効果を奏する。

［実施例］この発明を以下に実施例により説明する。

実施例１ (1)溶融したｐ−クロロチオフェノール（100.0ｇ）、ｏ
−クロロベンズアルデヒド（97.2ｇ）およびジメチルホ
ルムアミド（200ml）を１の三頸フラスコに入れ、N₂
ガス気流下油浴中で50℃に加熱した後、無水炭酸カリウ
ム（100.4ｇ）を加え、50〜60℃で30分間、70〜80℃で
１時間さらに93〜97℃で３時間撹拌する。反応終了後、
水（300ml）を加え、70〜80℃で10分間撹拌する。これ
に２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒドの
結晶（0.1ｇ）を55℃で加え、さらに同温度で30分間撹
拌後、水（300ml）を30分間で滴下する。その後、氷冷
下で一夜放置する。析出した結晶を取し、水（600m
l）、ｎ−ヘプタン（200ml）で洗浄後、乾燥して、２−
（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（156.5
ｇ）を淡黄色柱状晶として得る（収率：91％）。

IR(ヌジョ-ル)：1695,1680,1590,1585,1555,1480,1205,109
5,1015,820,760cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：7.0〜7.5(7H,m),7.8〜7.9(1H,m,),1
0.33(1H,s) (2)溶融したｐ−クロロチオフェノール（200.6ｇ）、ト
ルエン（600ml）および無水炭酸カリウム（199.1ｇ）を
２の三頸フラスコに入れ、油浴中で70℃で加熱した
後、ｏ−クロロベンズアルデヒド（150ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（45ml）を加え、さらに４時間加熱還
流する。反応終了後、トルエン（300ml）および水（450
ml）を加え、水浴で冷却する。水層を分離しトルエン
（150ml）で抽出し、抽出液を先に分離した有機層と合
わせ、５％水酸化ナトリウム水溶液（150ml）および飽
和食塩水（300ml）で順次洗浄後、減圧下に溶媒を留去
する。得られる残渣にｎ−ヘプタン（300ml）を入れ、
加熱溶解後氷冷する。析出する結晶をろ取し、ｎ−ヘプ
タン（150ml）で洗浄後、乾燥して２−（４−クロロフ
ェニルチオ）ベンズアルデヒド（243.9ｇ）を黄色柱状
晶として得る（収率：91.9％）。本品は上記(1)で得ら
れた化合物と同一であることが物性値により確認され
た。

実施例２２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（5
0.0ｇ）、無水酢酸ナトリウム（19.8ｇ）および無水酢
酸（67.7ｇ）を500mlの三頸フラスコに入れ、撹拌下油
浴中で加熱し、内温が40℃になったとき馬尿酸（9.73
ｇ）を加え、80〜90℃に加熱撹拌する。以後30分毎に馬
尿酸（9.73ｇ）を計４回加えた後、同温度で１時間撹拌
する。反応終了後、水（350ml）を加え室温で30分間撹
拌後、氷冷下に一夜放置する。析出する結晶を取し、
水（100ml）で洗浄後、乾燥すると、４−［２−（４−
クロロフェニルチオ）ベンジリデン］−２−フェニル−
２−オキサゾリン−５−オン（79.8ｇ）を黄褐色結晶と
して得る（収率：約100％）。

IR(ヌジョ-ル)：1795,1775,1650,1475,1100,815,770cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：7.18(3H,s),7.3〜7.6(7H,m,),7.88
(1H,s),8.05〜8.25(2H,m),8.75〜8.90(1H,m) 実施例３ (1)４−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジリデ
ン］−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（5
0.0ｇ）、１，４−ジオキサン（75ml）および濃塩酸（3
7.5ml）を300mlの三頸フラスコに入れ、撹拌下油浴中で
８時間加熱還流した後、濃塩酸（37.5ml）を加え、さら
に８時間加熱還流する。反応終了後、減圧下に溶媒を留
去し、水（200ml）を加え、氷冷し、析出する結晶を
取し、水（100ml）で洗浄する。得られた結晶を水酸化
ナトリウム（20.9ｇ）の水（150ml）溶液中に入れ、10
分間撹拌した後、塩化メチレン（250ml）を加え、さら
に５分間加熱還流する。反応液を氷冷した後35％過酸化
水素水（18.6ml）を反応熱により還流させつつ滴下す
る。滴下終了後さらに30分間加熱還流する。反応終了
後、反応液を冷却し、内温が32℃の時点で２−（４−ク
ロロフェニルチオ）フェニル酢酸のナトリウム塩（0.05
ｇ）を加え、同温度で30分間撹拌する。反応液を氷冷後
結晶を取し、塩化メチレン（100ml）、氷水（50ml）
および塩化メチレン（100ml）で順次洗浄する。得られ
た結晶を300mlの三頸フラスコに入れ、水（200ml）を加
えて油浴中で内温50〜60℃に加熱し、結晶を溶解する。
この反応液に、17.5％塩酸（約20ml）を内温45〜50℃で
滴下し反応液をpH2.0〜2.5に調整する。反応液を氷冷
後、結晶を取し、水（100ml）で洗浄後、乾燥して、
２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル酢酸30.95
ｇ）を白色結晶として得る（収率：87.0％）。

IR(ヌジョ-ル)：1700,1470,1420,1335,1240,810,775cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.88(2H,s),7.0〜7.6(8H,m,),9.8〜
10.2(1H,broad) (2)４−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジリデ
ン］−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（5
0.0ｇ）、氷酢酸（250ml）および濃塩酸（125ml）を１
の三頸フラスコに入れ、油浴中で８時間撹拌下に加熱
還流する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に
水（200ml）を加えた後、氷冷し、析出する結晶を取
し、水（100ml）で洗浄する。以下上記(1)と同様にアル
カリ条件下で酸化することにより、２−（４−クロロフ
ェニルチオ）フェニル酢酸（30.8ｇ）を得る（収率：8
6.6％）。本品は上記(1)で得られた化合物と同一である
ことが物性値により確認された。

(3)４−［２−（４−クロロフェニルチオ）ベンジリデ
ン］−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（1
5.0ｇ）、水酸化ナトリウム（7.5ｇ）および水（75ml）
を200mlの三頸フラスコに入れ、油浴中で３時間還流す
る。反応液に室温で水酸化ナトリウム（1.7ｇ）を含有
する水（7.5ml）を加えた後、氷冷下で15％過酸化水素
水（9.6ml）を滴下し、室温で一夜放置する。反応液を1
7.5％塩酸でpH2〜2.5に調整後、塩化メチレン（45ml）
で１回さらに、30mlで１回抽出する。塩化メチレン抽出
液を300mlの三頸フラスコに入れ、加熱還流下に無水炭
酸ナトリウム（7.3ｇ）の水（30ml）溶液を15分間で滴
下する。滴下終了後、反応液を冷却し、析出する２−
（４−クロロフェニルチオ）フェニル酢酸ナトリウムの
結晶を取し、塩化メチレン（45ml）を、氷水（15ml）
および塩化メチレン（45ml）で順次洗浄する。得られた
結晶を100mlのビーカーに入れ、水（45ml）を加えて油
浴中で50〜60℃に加熱し、結晶を溶解する。この溶液を
17.5％塩酸でpH2.0〜2.5に調整した後氷冷し、析出する
結晶を取した後、水（30ml）で洗浄し、乾燥すると２
−（４−クロロフェニルチオ）フェニル酢酸（6.87ｇ）
を得る（収率：64.4％）。本品は上記(1)で得られた化
合物と同一であることが物性値により確認された。

参考例２−（４−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド（3
0.0ｇ）無水酢酸ナトリウム（11.9ｇ）、無水酢酸（40.
6ｇ）およびＮ−アセチルグリシン（3.81ｇ）を500mlの
三頸フラスコに入れ、撹拌下で内温80〜90℃に加熱す
る。30分毎にＮ−アセチルグリシン（3.81ｇ）を６回加
えた後、さらに１時間同温度で反応させる。反応終了
後、氷酢酸（200ml）および濃塩酸（100ml）を加え、油
浴中で８時間加熱還流する。さらに、濃塩酸（100ml）
を加えた後、８時間加熱還流する。反応終了後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残渣に水酸化ナトリウム
（19.3ｇ）を含有する水溶液（150ml）を入れ、室温で1
0分間撹拌した後、塩化メチレン（240ml）を加え、加熱
還流する。この溶液に氷冷下で、35％過酸化水素水（1
7.5ml）を反応熱により還流させつつ滴下する。滴下終
了後、さらに30分間加熱還流する。反応液を冷却し、析
出する２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル酢酸の
ナトリウム塩を取する。この結晶を塩化メチレン（10
0ml）、氷水（50ml）および塩化メチレン（100ml）で順
次洗浄する。得られた結晶を300mlの三頸フラスコに入
れ、水（150ml）を加えて50〜60℃に加熱し、結晶を溶
解した後、45〜50℃で17.5％塩酸を加えpH2.0〜2.5に調
整し結晶を析出させる。氷冷後結晶を取し、水洗後乾
燥し、２−（４−クロロフェニルチオ）フェニル酢酸
（9.24ｇ）を得る（収率：27.5％）。本品は実施例３−
(1)で得られた化合物と同一であることが、物性値によ
り確認された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、Ｒ^１は塩素原子を意味する）で示される化合物を一般式Ｒ^２−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^２はフェニル基を意味する）で示される化合物またはその塩と反応させて一般式（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物を得、次いでこれを加水分解反応に付
して、一般式（式中、Ｒ^１は前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得、さらにこれを塩基
の存在下に過酸化水素で処理して一般式（式中、Ｒ^１は前と同じ意味）で示されるジフェニルチオエーテル誘導体またはその塩
を得ることを特徴とするジフェニルチオエーテル誘導体
およびその塩の製造法。