JPH03161466A - N―(3′,4′―ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸の製造方法 - Google Patents

N―(3′,4′―ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸の製造方法

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JPH03161466A
JPH03161466A JP1299569A JP29956989A JPH03161466A JP H03161466 A JPH03161466 A JP H03161466A JP 1299569 A JP1299569 A JP 1299569A JP 29956989 A JP29956989 A JP 29956989A JP H03161466 A JPH03161466 A JP H03161466A
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JP
Japan
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anthranilic acid
dimethoxycinnamoyl
acid
acid ester
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Pending
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JP1299569A
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English (en)
Inventor
Eiji Imai
英治 今井
Shiyouzou Nakaoku
中奥 省三
Toyoya Katou
加藤 豊也
Toru Hagi
萩 徹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Original Assignee
Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
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Publication date
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    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、アレルギーに起因する疾患の治療薬として有
用な一般式(I) で表されるNー (3 4 ′−ジメ トキシシンナ モイル)アントラニル酸またはその塩の製造方法を提供
するものである。上記化合物(I)はトラニラスト(T
ranilast)と称され、人を含む噛乳動物におい
て、顕著な抗アレルギー作用を示し、アレルギーに起因
する種々の疾患、例えば気管支喘息、アトピー性皮膚炎
、アレルギー性鼻炎などの予防および治療用医薬品とし
て有用である。
[従来の技術コ N−(3”,4−−ジメトキシシンナモイル)アントラ
ニル酸の製造方法はすでに種々の方法が見出されている
。例えば、次の通りである。
(1)特公昭56−407↓0号公報に記載されている
方法は、 次式(VI) で示される3=,4−−ジメトキシケイ皮酸の反応性官
能的誘導体と、次式(■) で示されるアントラニル酸とを反応させることからなる
(2)特公昭58−48545号公報に記載されている
方法は、 前式(VI)で示される3′4′−ジメトキシヶイ皮酸
と、一般式(■) (式中、R′は水素原子または低級アルキル基を表す。
)で示されるアントラニル酸またはそのエステルと、縮
合剤の存在下反応させ、所望に応じては、常法によりエ
ステル基を加水分解することからなる。
(3)特公昭58−17186号公報に記載されている
方法は、 次式 (IX) で示されるマロンアントラニル酸誘導体とべラトルムア
ルデヒドとを、塩基性物質の存在下で反応させることか
らなる。
(4)特公昭58−55138号公報に記載されている
方法は、 次式(X) n で示されるペンゾオキサジノン誘導体と、3′4′−ジ
メトキシベンズアルデヒドを脱水縮合剤の存在下に反応
させて、次式(XI) で示されるアズラクトン誘導体を形成させ、次いで、こ
れを加水分解処理、開環することからなる。
[発明が解決しようとする問題点] 従来の技術のうち(1)の方法においては、副反応のた
め、収率低下及び精製に手間を要するという欠点がある
。また、(2)の方法においては、化合物(I)の収率
は、30%前後と極めて低い。
(3)の方法に置いては原料であるマロンアントラニル
誘導体が、熱に対して不安定であるためその取扱い上、
工業的製造方法としては不適当である。(4)の方広に
おいては、中間体であるアズラクトン誘導体(XI)の
形威に脱水縮合剤が必要とされること、副反応が起きる
ことから、経済的、工業的に問題がある。そこで、安価
な原料よりN−(3″,4′−ジメトキシシンナモイル
)アントラニル酸が高収率で得られる製造方法が求めら
れる。
[問題点を解決するための手段コ 本発明者らは、従来の製注とまったく異なるN(3−,
t”−ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸の製法
について研究し、新規な製法を見出し本発明を完成した
すなわち本発明は、 一般式 (式中、Rは低級アルキルと同じ)で表されるアントラ
ニル酸エステルとプロモアセチルクロライドとを反応さ
せ一般式 (式中、 Rは前記と同じ) で表されるN−(プロモアセチル)アントラニル酸エス
テルを形成させ、次いで、亜鉛の存在下でベラトラムア
ルデヒドを反応させて、一般式(3−,4”−ジメトキ
シフエニル)−3−ヒドロキシプ口ピオニルコアントラ
ニル酸エステルとし、次いで、酸の存在下脱水反応して
、一般式モイル)アントラニル酸エステルとし、次いで
、常法によりアルカリ加水分解してカルボキシル基の保
護基を脱離させることを特徴とする一般式で表されるN
−(3−,4−−ジメトキシシンナモイル)アントラニ
ル酸またはその塩の製造方法を提供するものである。
本発明方法は次のごとくして実施される。
前記一般式(II)のアントラニル酸エステルとしては
、アントラニル酸メチル、アントラニル酸エチル等の低
級アルキルエステルを挙げることができる。
(II)から(III)を製するには、化合物(II)
にプロモアセチルクロライドを反応させる。この反応は
通常のSchotlcn−Bg++mann法の条件に
従って行うことができ、例えば、塩化メチレン、ベンゼ
ン、エーテル、クロロホルム等の溶媒中で室温以下、好
ましくは水冷下で行われる。
(III)から(rV)を製するには(II[)にベラ
トラムアルデヒドを反応させる。この反応は、Relo
+matsk7反応と呼ばれ亜鉛の存在下、ベンゼンや
エーテル等の不活性溶媒中で行われる。
(IV)から(V)を製するには、化合物(IV)に酸
の存在下、加熱還流して脱水反応を行う。酸としては希
鉱酸(塩酸、硫酸)、トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸が使用され、反応は例えば、p一トルエンスル
ホン酸を使用してベンゼン、トルエン等の溶媒中加熱還
流することにより進行する。
(V)から(I)を製するには化合物(V)を常法によ
り脱保護すればよい。例えば、保護基がメチル基の場合
には、アルカリ (例えば水酸化ナトリウム溶液)と共
に加熱することにより容易に脱離される。
[発明の効果] このように、本発明によると、工業的に容易に入手でき
る原料から、何ら特殊な試薬を用いることな<N−(3
−.4−−ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸を
効率的に合成する技術を確立した。
以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明は下記実施例に制限されるものではない。
実施例↓ N−(プロモアセチル)アントラニル酸メチルの合成: アントラニル酸メチルl.51gの塩化メチレン15m
l,ピリジン0.9ml溶液に水冷下、プロモアセチル
クロリド1.71gの塩化メチレン5ml溶液をlO分
間かけて滴下し、30分間撹拌する。水を加えて塩化メ
チレンで抽出し、希塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
ろ過後、減圧下濃縮しn−ヘキサンーエーテルで再結晶
するとN−(プロモアセチル)アントラニル酸メチル2
.i6g(収率80%)を得る。
m p  84−85°C NMR (CDC li )δ: 3. 96 (3H, s, OCHi )4. 03
 (2H, s.  COCH2 B+)7. 0−8
. 7  (4H. m, atam )IR   ν
二:;  c『1 3190  +705  1673 実施例2 N− [3−(3−,4−−ジメトキシフエニル)−3
−ヒドロキシプロピオニル]アントラニル酸メチルの合
或: 亜鉛末576mgにN−(プロモアセチル)アントラニ
ル酸メチル2.OIgとべラトルムアルデヒド1.46
gのベンゼン溶液50m1の内10mlを加え、昇温後
、残り40mlを1時間かけて滴下し1時間加熱還流す
る。冷後、亜鉛をろ別し、ろ液を希塩酸水、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー(エーテル)にて分離精製後、n−ヘキサンー
酢酸エチルより再結晶するとN− [3− (3”,4
 ”−ジメトキシフエニル)−3−ヒドロキシプ口ピオ
ニルコアントラニル酸メチル2.04g(収率77%)
を得る。
m p   127−128℃ NMR (C D C 1 v )δ 2.85  (2H,m,  COCH2  CH(O
H))3.ll8.3.91  (9H,each  
s,  OCHs  x3 )5. 21 (IH, 
m, −CH (OH) −)6. 7−8. 6  
(7t!, m, a『om )IR   ν二:;c
m−1 3540.3268.1702.1684実施例3 N−(3−,4”−ジメトキシシンナモイル)アントラ
ニル酸メチルの合成: N− [3− (3−,4″−ジメトキシフエニル)〜
3−ヒドロキシプロピオニルコアントラニル酸メチル2
.04gのベンゼン50ml溶肢にp−トルエンスルホ
ン酸一水和物107mgを加え、30分間加熱還流する
。冷後、酢酸エチルを加えて、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、
減圧下濃縮しエタノールより再結晶すると、N−(3−
.4−−ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸メチ
ルI.78g(収率92%)を得る。
m p   143−144℃ NMR(DMSO   d6 )  δ :3.81,
3.85,3.89 (9H,each  s,  O
CHs  X3 )6、?−8. 5  (9H. m
, vinyl, atam )IQ. 8 (1}[
, b rs, Nfl)IR   ν!:二 cm−
’ 3262,1705.1682 実験例4 N−(3−,4−−ジメトキシシンナモイル)アントラ
ニル酸の合成: N−(3=,4−−ジメトキシシンナモイル)アントラ
ニル酸メチルI.QQgにIQX水酸化ナトリウム水溶
液23.5mlを加え、2時間半加熱攪拌する。
放冷後、析出物をろ取し乾燥する。これを適量の水に加
温溶解し、塩酸酸性とする。析出する結晶をろ取し乾燥
後、クロロホルムより再結晶するとN−(3”,4−−
ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸600mg 
(収率63%)を得る。
m p   21G−213℃ NMR (DMSO  db )δ: 3.81 3.84  (6H,each s, OC
L X2 )6 7−8 7 (91{ m ▼ n71,atam ) l1 28 (IH b++,NH) ■ R ν二’:tCm−’ 1678 1659 以 上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、Rは低級アルキル基を表す)で表されるN−[
    3−(3′,4′−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロ
    キシプロピオニル]アントラニル酸エステルを、酸の存
    在下脱水反応して、一般式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(V) (式中、Rは前記と同じ) で表されるN−(3′,4′−ジメトキシシンナモイル
    )アントラニル酸エステルとし、次いで、常法によりア
    ルカリ加水分解してカルボキシル基の保護基を脱離させ
    ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼( I ) で表されるN−(3′,4′−ジメトキシシンナモイル
    )アントラニル酸またはその塩の製造方法。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中Rは前記と同じ)で表されるアントラニル酸エス
    テルとブロモアセチルクロライドとを反応させ一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、Rは前記と同じ) で表されるN−(ブロモアセチル)アントラニル酸エス
    テルを形成させ、次いで、亜鉛の存在下でベラトラムア
    ルデヒドを反応させて、一般式▲数式、化学式、表等が
    あります▼(IV) (式中、Rは前記と同じ)で表されるN−[3−(3′
    ,4′−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシプロピ
    オニル]アントラニル酸エステルとし、次いで、酸の存
    在下脱水反応して、一般式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(V) (式中、Rは前記と同じ) で表されるN−(3′,4′−ジメトキシシンナモイル
    )アントラニル酸エステルとし、次いで、常法によりア
    ルカリ加水分解してカルボキシル基の保護基を脱離させ
    ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼( I ) で表されるN−(3′−,4′−ジメトキシシンナモイ
    ル)アントラニル酸またはその塩の製造方法
JP1299569A 1989-11-20 1989-11-20 N―(3′,4′―ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸の製造方法 Pending JPH03161466A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8498098B2 (en) 2010-12-22 2013-07-30 Koninklijke Philips N.V. System for removably retaining a voltage converting device
CN104693063A (zh) * 2015-03-18 2015-06-10 中国药科大学制药有限公司 一种曲尼司特的合成方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US8498098B2 (en) 2010-12-22 2013-07-30 Koninklijke Philips N.V. System for removably retaining a voltage converting device
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