JPH03161466A - Ｎ―（３′，４′―ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アレルギーに起因する疾患の治療薬として有
用な一般式（Ｉ） で表されるＮー （３ ４ ′−ジメ トキシシンナ モイル）アントラニル酸またはその塩の製造方法を提供
するものである。上記化合物（Ｉ）はトラニラスト（Ｔ
ｒａｎｉｌａｓｔ）と称され、人を含む噛乳動物におい
て、顕著な抗アレルギー作用を示し、アレルギーに起因
する種々の疾患、例えば気管支喘息、アトピー性皮膚炎
、アレルギー性鼻炎などの予防および治療用医薬品とし
て有用である。

［従来の技術コ Ｎ−（３”，４−−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸の製造方法はすでに種々の方法が見出されている
。例えば、次の通りである。

（１）特公昭５６−４０７↓０号公報に記載されている
方法は、 次式（ＶＩ） で示される３＝，４−−ジメトキシケイ皮酸の反応性官
能的誘導体と、次式（■） で示されるアントラニル酸とを反応させることからなる
。

（２）特公昭５８−４８５４５号公報に記載されている
方法は、 前式（ＶＩ）で示される３′４′−ジメトキシヶイ皮酸
と、一般式（■） （式中、Ｒ′は水素原子または低級アルキル基を表す。

）で示されるアントラニル酸またはそのエステルと、縮
合剤の存在下反応させ、所望に応じては、常法によりエ
ステル基を加水分解することからなる。

（３）特公昭５８−１７１８６号公報に記載されている
方法は、 次式 （ＩＸ） で示されるマロンアントラニル酸誘導体とべラトルムア
ルデヒドとを、塩基性物質の存在下で反応させることか
らなる。

（４）特公昭５８−５５１３８号公報に記載されている
方法は、 次式（Ｘ） ｎ で示されるペンゾオキサジノン誘導体と、３′４′−ジ
メトキシベンズアルデヒドを脱水縮合剤の存在下に反応
させて、次式（ＸＩ） で示されるアズラクトン誘導体を形成させ、次いで、こ
れを加水分解処理、開環することからなる。

［発明が解決しようとする問題点］ 従来の技術のうち（１）の方法においては、副反応のた
め、収率低下及び精製に手間を要するという欠点がある
。また、（２）の方法においては、化合物（Ｉ）の収率
は、３０％前後と極めて低い。

（３）の方法に置いては原料であるマロンアントラニル
誘導体が、熱に対して不安定であるためその取扱い上、
工業的製造方法としては不適当である。（４）の方広に
おいては、中間体であるアズラクトン誘導体（ＸＩ）の
形威に脱水縮合剤が必要とされること、副反応が起きる
ことから、経済的、工業的に問題がある。そこで、安価
な原料よりＮ−（３″，４′−ジメトキシシンナモイル
）アントラニル酸が高収率で得られる製造方法が求めら
れる。

［問題点を解決するための手段コ 本発明者らは、従来の製注とまったく異なるＮ（３−，
ｔ”−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸の製法
について研究し、新規な製法を見出し本発明を完成した
。

すなわち本発明は、 一般式 （式中、Ｒは低級アルキルと同じ）で表されるアントラ
ニル酸エステルとプロモアセチルクロライドとを反応さ
せ一般式 （式中、 Ｒは前記と同じ） で表されるＮ−（プロモアセチル）アントラニル酸エス
テルを形成させ、次いで、亜鉛の存在下でベラトラムア
ルデヒドを反応させて、一般式（３−，４”−ジメトキ
シフエニル）−３−ヒドロキシプ口ピオニルコアントラ
ニル酸エステルとし、次いで、酸の存在下脱水反応して
、一般式モイル）アントラニル酸エステルとし、次いで
、常法によりアルカリ加水分解してカルボキシル基の保
護基を脱離させることを特徴とする一般式で表されるＮ
−（３−，４−−ジメトキシシンナモイル）アントラニ
ル酸またはその塩の製造方法を提供するものである。

本発明方法は次のごとくして実施される。

前記一般式（ＩＩ）のアントラニル酸エステルとしては
、アントラニル酸メチル、アントラニル酸エチル等の低
級アルキルエステルを挙げることができる。

（ＩＩ）から（ＩＩＩ）を製するには、化合物（ＩＩ）
にプロモアセチルクロライドを反応させる。この反応は
通常のＳｃｈｏｔｌｃｎ−Ｂｇ＋＋ｍａｎｎ法の条件に
従って行うことができ、例えば、塩化メチレン、ベンゼ
ン、エーテル、クロロホルム等の溶媒中で室温以下、好
ましくは水冷下で行われる。

（ＩＩＩ）から（ｒＶ）を製するには（ＩＩ［）にベラ
トラムアルデヒドを反応させる。この反応は、Ｒｅｌｏ
＋ｍａｔｓｋ７反応と呼ばれ亜鉛の存在下、ベンゼンや
エーテル等の不活性溶媒中で行われる。

（ＩＶ）から（Ｖ）を製するには、化合物（ＩＶ）に酸
の存在下、加熱還流して脱水反応を行う。酸としては希
鉱酸（塩酸、硫酸）、トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸が使用され、反応は例えば、ｐ一トルエンスル
ホン酸を使用してベンゼン、トルエン等の溶媒中加熱還
流することにより進行する。

（Ｖ）から（Ｉ）を製するには化合物（Ｖ）を常法によ
り脱保護すればよい。例えば、保護基がメチル基の場合
には、アルカリ　（例えば水酸化ナトリウム溶液）と共
に加熱することにより容易に脱離される。

［発明の効果］ このように、本発明によると、工業的に容易に入手でき
る原料から、何ら特殊な試薬を用いることな＜Ｎ−（３
−．４−−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸を
効率的に合成する技術を確立した。

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明は下記実施例に制限されるものではない。

実施例↓ Ｎ−（プロモアセチル）アントラニル酸メチルの合成： アントラニル酸メチルｌ．５１ｇの塩化メチレン１５ｍ
ｌ，ピリジン０．９ｍｌ溶液に水冷下、プロモアセチル
クロリド１．７１ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液をｌＯ分
間かけて滴下し、３０分間撹拌する。水を加えて塩化メ
チレンで抽出し、希塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で
洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

ろ過後、減圧下濃縮しｎ−ヘキサンーエーテルで再結晶
するとＮ−（プロモアセチル）アントラニル酸メチル２
．ｉ６ｇ（収率８０％）を得る。

ｍ　ｐ　　８４−８５°Ｃ ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌｉ　）δ： ３．　９６　（３Ｈ，　ｓ，　ＯＣＨｉ　）４．　０３
　（２Ｈ，　ｓ．　　ＣＯＣＨ２　Ｂ＋）７．　０−８
．　７　　（４Ｈ．　ｍ，　ａｔａｍ　）ＩＲ　　　ν
二：；　　ｃ『１ ３１９０　　＋７０５　　１６７３ 実施例２ Ｎ−　［３−（３−，４−−ジメトキシフエニル）−３
−ヒドロキシプロピオニル］アントラニル酸メチルの合
或： 亜鉛末５７６ｍｇにＮ−（プロモアセチル）アントラニ
ル酸メチル２．ＯＩｇとべラトルムアルデヒド１．４６
ｇのベンゼン溶液５０ｍ１の内１０ｍｌを加え、昇温後
、残り４０ｍｌを１時間かけて滴下し１時間加熱還流す
る。冷後、亜鉛をろ別し、ろ液を希塩酸水、飽和食塩水
で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（エーテル）にて分離精製後、ｎ−ヘキサンー
酢酸エチルより再結晶するとＮ−　［３−　（３”，４
　”−ジメトキシフエニル）−３−ヒドロキシプ口ピオ
ニルコアントラニル酸メチル２．０４ｇ（収率７７％）
を得る。

ｍ　ｐ　　　１２７−１２８℃ ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　１　ｖ　）δ ２．８５　　（２Ｈ，ｍ，　　ＣＯＣＨ２　　ＣＨ（Ｏ
Ｈ））３．ｌｌ８．３．９１　　（９Ｈ，ｅａｃｈ　　
ｓ，　　ＯＣＨｓ　　ｘ３　）５．　２１　（ＩＨ，　
ｍ，　−ＣＨ　（ＯＨ）　−）６．　７−８．　６　　
（７ｔ！，　ｍ，　ａ『ｏｍ　）ＩＲ　　　ν二：；ｃ
ｍ−１ ３５４０．３２６８．１７０２．１６８４実施例３ Ｎ−（３−，４”−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸メチルの合成： Ｎ−　［３−　（３−，４″−ジメトキシフエニル）〜
３−ヒドロキシプロピオニルコアントラニル酸メチル２
．０４ｇのベンゼン５０ｍｌ溶肢にｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物１０７ｍｇを加え、３０分間加熱還流する
。冷後、酢酸エチルを加えて、飽和重曹水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、
減圧下濃縮しエタノールより再結晶すると、Ｎ−（３−
．４−−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メチ
ルＩ．７８ｇ（収率９２％）を得る。

ｍ　ｐ　　　１４３−１４４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　　ｄ６　）　　δ　：３．８１，
３．８５，３．８９　（９Ｈ，ｅａｃｈ　　ｓ，　　Ｏ
ＣＨｓ　　Ｘ３　）６、？−８．　５　　（９Ｈ．　ｍ
，　ｖｉｎｙｌ，　ａｔａｍ　）ＩＱ．　８　（１｝［
，　ｂ　ｒｓ，　Ｎｆｌ）ＩＲ　　　ν！：二　ｃｍ−
’ ３２６２，１７０５．１６８２ 実験例４ Ｎ−（３−，４−−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸の合成： Ｎ−（３＝，４−−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸メチルＩ．ＱＱｇにＩＱＸ水酸化ナトリウム水溶
液２３．５ｍｌを加え、２時間半加熱攪拌する。

放冷後、析出物をろ取し乾燥する。これを適量の水に加
温溶解し、塩酸酸性とする。析出する結晶をろ取し乾燥
後、クロロホルムより再結晶するとＮ−（３”，４−−
ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸６００ｍｇ　
（収率６３％）を得る。

ｍ　ｐ　　　２１Ｇ−２１３℃ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ　　ｄｂ　）δ： ３．８１　３．８４　　（６Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ，　ＯＣ
Ｌ　Ｘ２　）６ ７−８ ７ （９１｛ ｍ ▼ ｎ７１，ａｔａｍ ） ｌ１ ２８ （ＩＨ ｂ＋＋，ＮＨ） ■ Ｒ ν二’：ｔＣｍ−’ １６７８ １６５９ 以 上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは低級アルキル基を表す）で表されるＮ−［
   ３−（３′，４′−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロ
   キシプロピオニル］アントラニル酸エステルを、酸の存
   在下脱水反応して、一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（Ｖ） （式中、Ｒは前記と同じ） で表されるＮ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイル
   ）アントラニル酸エステルとし、次いで、常法によりア
   ルカリ加水分解してカルボキシル基の保護基を脱離させ
   ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ I ） で表されるＮ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイル
   ）アントラニル酸またはその塩の製造方法。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは前記と同じ）で表されるアントラニル酸エス
   テルとブロモアセチルクロライドとを反応させ一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは前記と同じ） で表されるＮ−（ブロモアセチル）アントラニル酸エス
   テルを形成させ、次いで、亜鉛の存在下でベラトラムア
   ルデヒドを反応させて、一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（IV） （式中、Ｒは前記と同じ）で表されるＮ−［３−（３′
   ，４′−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシプロピ
   オニル］アントラニル酸エステルとし、次いで、酸の存
   在下脱水反応して、一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（Ｖ） （式中、Ｒは前記と同じ） で表されるＮ−（３′，４′−ジメトキシシンナモイル
   ）アントラニル酸エステルとし、次いで、常法によりア
   ルカリ加水分解してカルボキシル基の保護基を脱離させ
   ることを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ I ） で表されるＮ−（３′−，４′−ジメトキシシンナモイ
   ル）アントラニル酸またはその塩の製造方法