JP2002529441A - 2−アミノ−2−[2−(4−c2−20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類の製造 - Google Patents
2−アミノ−2−[2−(4−c2−20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類の製造Info
- Publication number
- JP2002529441A JP2002529441A JP2000580978A JP2000580978A JP2002529441A JP 2002529441 A JP2002529441 A JP 2002529441A JP 2000580978 A JP2000580978 A JP 2000580978A JP 2000580978 A JP2000580978 A JP 2000580978A JP 2002529441 A JP2002529441 A JP 2002529441A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- ethyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
- C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
- C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
- C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
- C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
ル]プロパン−1,3−ジオール類、特に下式の2−アミノ−2−[2−(4−
オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール
ン−1,3−ジオール類はEP−A1−627,406に開示されており、その
関連する開示は本明細書中に参考として援用される。観察された活性(例えば、
EP−A1−627,406に記載のもの)に基づいて、それらは、例えば、急
性同種移植拒絶または自己免疫疾患の予防または治療において、あるいは、例え
ば、WO98/22100に記載のように、異種移植拒絶の予防または治療にお
いて、例えば、免疫抑制剤として有用であることが見出されている。
Aの改善された製造経路のための新しい方法が今回見出された。本発明の工程段
階は、遊離形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20−アルキル−フェニル)
エチル]プロパン−1,3−ジオール類に導いてもよく、これは塩形態に変換し
てもよく、あるいはその逆の場合でもよいことが、以下で理解されるべきである
。
ルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法が提供され、この
方法は、 g)式(20)の化合物
理して、式(21)の化合物
合物
でもよい。好ましくは、C2-20アルキルはオクチル、特に直鎖のものである。
is", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に開示されており、
例えば、アシル(例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル);アルコキシカル
ボニル(例えば、t−ブチルオキシカルボニル);アリルオキシカルボニル;ト
リチル;などである。
行ってもよい。続く無水物での処理は、例えば、無水酢酸により、好ましくは中
和剤(例えば、脂肪族または有機アミン(例えば、ピリジン))の存在下で行っ
てもよい。
(例えば、NaOH、KOHまたはLiOH)が挙げられる。工程i)は、好ま
しくは極性溶媒(例えば、メタノールのようなアルコール)中、還流下で行って
もよい。工程j)は、公知の水素化方法に従って(例えば、水素化触媒(例えば
、Pd−C)の存在下で)行ってもよい。
−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールは、 h)上記で定義した式(21)の化合物を水素化して、式(9)の化合物
てもよい。
程j)およびi)について上記で開示したように、あるいは以下の実施例4およ
び5に開示したように)行ってもよい。
−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール
の調製方法が提供され、この方法は、 x)上記で定義した式(20)の化合物を還元し、続いて(R4CO)2Oで処
理して、上記で定義した式(9)の化合物を得る工程と、 N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
えば、工程(j)について上記で開示した)、これに続く還元工程(例えば、工
程(g)について上記で開示した)か、または中間水素化工程[例えば、工程(
j)について開示した]を含む工程(g)について開示した還元工程のどちらか
を含んでもよい。工程(N)は、上記のように行ってもよい。
アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3
−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、 f)上記で定義した式(20)の化合物または式(20’)の化合物
−CO−である) を水素化して、式(8)の化合物
上記で定義した式(9)の化合物を得る工程と、 N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
開示したように行ってもよい。あるいは、還元工程(K)は、Ca(BH4)2の
存在下で行ってもよい。後者は、NaBH4とCaCl2との反応によって生成し
てもよい。
うに調製してもよい。
の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−
1,3−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、 g’)上記で定義した式(20)の化合物を、式(21’)の化合物
元剤は、例えば、工程(g)について上記で開示したものでもよい。工程(y)
および(z)は、工程(j)および(N)について上記で開示したように行って
もよい。
リ金属水酸化物)と反応させて、上記で定義した式(22)の化合物を得、次い
で、当該式(22)の化合物をさらに工程(j)について上記で開示したように
処理してもよい。
1,3−ジオールの調製において出発物質として使用される式(20)の化合物
およびその調製法は新規であり、また、本発明の一部を構成する。式(20)の
化合物は、 a)式(16)の化合物
施例13に開示するように、ナトリウムエチラートの存在下、無水溶媒(例えば
、無水エタノール)中、不活性雰囲気(例えば、窒素)下で行ってもよい。上記
工程(d)で使用される式(18)の化合物はまた、上記で定義した式(16)
の化合物をアセチルクロライドと反応させて、式(18’)の化合物
もよい。
の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−
1,3−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、 H)式(7)の化合物
合物を得る工程と、 さらに、得られた式(8)の化合物を、まず上記で開示した工程(K)、次い
で上記で開示した工程(N)に供す工程とを含む。
うにナトリウムエチラートの存在下で行ってもよい。
Iのようなアルカリ金属ヨウ化物)と反応させることによって行ってもよい。工
程段階(l)は、酸性条件(例えば、トリフルオロ酢酸)下で行ってもよい。適
切な還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。
1,3−ジオールの調製において出発物質として使用される式(19)の化合物
およびその調製法は新規であり、また、本発明の一部を構成する。式(19)の
化合物は、 C)式(10)の化合物
程段階(C’)は、当該分野で公知の方法に従って、例えば、相間移動触媒(例
えば、トリカプリルメチルアンモニウムハロゲン化物のようなアンモニウム塩)
の存在下、臭素化剤(例えばHBr)を用いて、さらには、例えば、酸化アルミ
ニウムを用いる精製により、行ってもよい。
よい。
調製するのに有用であり、 e)好ましくは塩基(例えば、NaHのようなアルカリ金属水素化物、または
アルカリ金属アルコキシド(例えば、C2H5ONaまたはt−C4H9OK))の
存在下、上記で定義した式(2)の化合物と直接反応させる。
たように行ってもよい。
K)⇒工程(N)に従って、または 式(7)の化合物から出発して、上記で開示した経路:工程(H)⇒工程(K
)⇒工程(N)に従って、または 式(20)または(20’)の化合物から出発して、上記で開示した経路:工
程(f)⇒工程(K)⇒工程(N)に従って、のいずれかで調製される。
程(c)、工程(C’)、工程(e)、工程(d)、工程(g’)、工程(g)
、工程(x)、工程(f)。
)、有機酸との塩(例えば、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩または酒石酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン
酸塩およびベンゼンスルホン酸塩)が挙げられる。好ましい塩は、塩酸塩である
。2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−
1,3−ジオール類、好ましくは化合物Aは、公知の方法に従って、例えば、最
終反応工程に(例えば、工程(j)において)、または再結晶前に(例えば、工
程(N)において)HClを添加することによって、塩酸塩形態に変換してもよ
い。
1,3−ジオール類および/または中間体化合物は、従来の方法(例えば、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留、遠心分離、洗浄または乾燥)によって精
製および/または単離してもよい。
4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(21)の製造[工程(g)] ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチル
マロネート(20)(2.00g)のメタノール(8ml)溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム(858mg)を加え、混合物を室温で1.5時間放置する。懸濁
物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水
の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮する。残渣にピ
リジン(4ml)−無水酢酸(8.8ml)を加え、混合物を一晩室温で放置す
る。反応混合物に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、1N HCl、飽
和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgS
O4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(21)を無色油状
物として得る。 TLC Rf:0.3(ヘキサン/酢酸エチル=1/2,シリカゲル60F254
プレート) IR(CCl4)3390,2930,2860,1750,1690,151
0,1370,1230,1040cm-1.1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.22(2H,d,J=8.1
Hz,C6H2),7.14(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),5.91(
1H,brs,NH),5.84(1H,dd,J=4.2 and 8.5H
z,CH),4.37(1H,d,J=11.2Hz,OCHa),4.34(
1H,d,J=11.2Hz,OCHb),4.34(2H,s,OCH2),
2.56(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),2.54(1H,dd,
J=4.2 and 15.1Hz,CHCHa),2.36(1H,dd,J
=8.5 and 11.5Hz,CHCHb),2.10,2.07 and
1.99(各3H,s,OAc),1.90(3H,s,NAc),1.57
(2H,qui,J=7.8Hz,CH2),1.32−1.23(10H,m
,CH2×5),0.87(3H,t,J=7.1Hz,CH3) FAB−MS m/z:432(M−AcOH+H)+
エチル)プロパン−1,3−ジオール(22)の製造[工程(i)] メタノール(3.6ml)/1N NaOH(7.2ml)中で、2−アセト
アミド−4−アセトキシ−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル
)ブチル アセテート(21)(700mg)を、5時間加熱還流する。反応混
合物を水で希釈し、溶離液として水およびメタノールを用いて、XAD−IIカ
ラムに供する。メタノール溶出液を濃縮して、表題化合物(22)を淡黄色固体
として得る。 TLC Rf:0.5(クロロホルム/メタノール/酢酸/水=70/20/6
/4,シリカゲル60F254プレート) IR(KBr)3340,2930,2850,1470,1040cm-1.1 H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:7.20(2H,d,J=8
.1Hz,C6H2),7.10(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),6.6
6(1H,brs,CHOH),4.83(1H,dd,J=3.0 and
10.0Hz,CH),4.72 and 4.61(各1H,brs,OH)
,3.42(2H,s,OCH2),3.25(1H,d,J=10.5Hz,
OCHa),3.21(1H,d,J=10.3Hz,OCHb),2.52(
2H,t,J=7.6Hz,PhCH2),1.71(2H,brs,NH2),
1.55−1.51(2H,m,CH2),1.51(1H,dd,J=3.2
and 14.4Hz,CHCHa),1.47(1H,dd,J=10.1
and 14.4Hz,CHCHb),1.27−1.23(10H,m,C
H2×5),0.85(3H,t,J=7.1Hz,CH3) FAB−MS m/z:324(M+H)+
−1,3−ジオール 塩酸塩(化合物Aの塩酸塩)の製造[工程(j)] 5%Pd/炭素(13mg)をエタノール(0.5ml)に懸濁し、2−アミ
ノ−2−[2−ヒドロキシ−2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−
1,3−ジオール(22)(107mg)の、エタノール(4ml)−1N H
Clエタノール(0.55ml)溶液を加える。5kg/cm2の水素加圧下、
混合物を室温で10日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合
物A(塩酸塩)を無色結晶として得る。 分解:260℃ TLC Rf:0.55(クロロホルム/メタノール/酢酸/水=70/20/
6/4,シリカゲル60F254プレート) IR(KBr)3400(sh),3250,3050(sh),2910,2
850,1580,1520,1470,1060cm-1. UVλmax,(H2O)nm(ε):210.7(4709),264(392.
4),272(341.1)1 H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:7.91(3H,brs,N
H3 +),7.09(2H,d,J=8.5Hz,C6−H2),7.07(2H,
d,J=8.5Hz,C6−H2),5.38(2H,brs,OH×2),3.
51(4H,s,CH2OH×2),2.56(2H,m,Ph−CH2),2.
49(2H,m,Ph−CH2),1.77(2H,m,CH2),1.51(2
H,m,CH2),1.25(10H,m,CH2×5),0.83(3H,t,
J=7.5Hz,CH3) EIMS m/z:276(M−CH2OH)+,117,105
ニル)ブチル アセテート(9)の製造[工程(h)] 5%Pd/炭素(20mg)を酢酸エチル(0.5ml)に懸濁し、2−アセ
トアミド−4−アセトキシ−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニ
ル)ブチル アセテート(21)(200mg)の酢酸エチル(5ml)溶液お
よび酢酸(0.2ml)を加える。5kg/cm2の水素加圧下、混合物を室温
で6日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、飽和
食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、表
題化合物(9)を無色結晶として得る。m.p.111.8℃ TLC Rf:0.4(ヘキサン/酢酸エチル=1/2,シリカゲル60F254
プレート) IR(KBr)3330,2910,2850,1740,1650,1550
,1470,1390,1260,1240,1050cm-1. UVλmax,(MeOH)nm(ε):217.6(4772),259.0(
305.7),264.5(394.6),272.8(368.6)1 H−NMR(270MHz,DMSO−d6)δ:7.63(1H,brs,N
H),7.07(4H,s,C6−H4),4.28(2H,d,J=10.6H
z,CHaOAc×2),4.18(2H,d,J=10.6Hz,CHbOA
c×2),ca.2.5(4H,m,Ph−CH2×2),2.02(6H,s
,OCOCH3,×2),1.94(2H,m,CH2),1.85(3H,s,
NCOCH3),1.52(2H,m,CH2),1.24(10H,m,CH2
×5),0.85(3H,t,J=7.2Hz,CH3) EIMS m/z:433(M)*,373,360,300,216,157
,117,105,97
−1,3−ジオール 塩酸塩(化合物Aの塩酸塩)の製造[工程(N)] メタノール(51L)−2N NaOH水溶液(34L)中、2−アセトアミ
ド−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート
(9)(7.37kg)を6時間加熱還流する。冷却後、得られた沈殿物を濾取
し、水で完全に洗浄する。沈殿物を濃HCl/エタノール(1:11)(20L
)に溶解し、濃縮する。残渣を酢酸エチル/エタノールから再結晶化して、化合
物A(塩酸塩)を無色結晶として得る。得られた化合物Aは、実施例3で示され
たものと同じ物理化学的特性を有する。
ニル)ブチル アセテート(9)の製造[工程(x)] ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチル
マロネート(20)(200mg)のメタノール(0.8ml)溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム(85mg)を加え、混合物を室温で2.5時間放置する。反
応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、1N HCl(2.24ml)および
酢酸(0.26ml)を加え、次いで分液する。酢酸エチル層を飽和NaHCO 3 水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgSO4で乾燥し、
濃縮する。5%Pd/炭素(20mg)および酢酸(0.2ml)の存在下、エ
タノール(2ml)中で残渣を5kg/cm2の水素加圧下で8日間撹拌する。
反応混合物をメンブランフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮する。 残渣を無水酢酸(2.8ml)−ピリジン(1ml)に溶解し、混合物を室温
で一晩放置する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾取する。沈殿物をヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物(9)を無色結晶として得る
。上記の再結晶の濾液を濃縮し、分取TLCで精製して、さらに表題化合物(9
)を無色結晶として得る。得られた化合物(9)は、実施例4で示されたものと
同じ物理化学的特性を有する。
0)を水素化した後、NaBH4次いで無水酢酸−ピリジンで処理してもよい。
ネート(8)の製造[工程(f)] 5%Pd/炭素(20mg)の存在下、エタノール(2ml)中でジエチル
アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチルマロネート(
20)(200mg)を5kg/cm2の水素加圧下で室温で6日間撹拌する。
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaH
CO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル溶液を無水MgSO4で乾
燥し、濃縮して、表題化合物(8)を得る。m.p.61℃
−2−(4−オクタン−1’−オイルフェニル)−エチルマロネートを水素化す
ることにより、ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)エチル
マロネート(8)を調製する。
プレート). IR(KBr)3300,2920,2850,1750,1650,1520
,1220,1200cm-1. UVλmax,(MeOH)nm(ε):219.1(5017),259.2(
303.5),264.5(392.4),272.7(357.7).1 H−NMR(270MHz,DMSO−d6)δ:8.32(1H,brs,N
H),7.08(2H,d,J=7.9Hz,C6−H2),7.02(2H,d
,J=7.9Hz,C6−H2),4.13(4H,q,J=7.3Hz,OCH 2 CH3×2),2.52(4H,m,Ph−CH2×2),2.37(2H,m
,CH2),1.94(3H,s,COCH3),1.52(2H,m,CH2)
,1.24(10H,m,CH2×5),1.15(6H,t,J=7.3Hz
OCH2CH3×2),0.85(3H,t,J=6.6Hz,CH3) EIMS m/z:388(M−OCH2CH3)+,318,301,244,
217,171,143.
ニル)ブチル アセテート(9)の製造[工程(K)] ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)エチルマロネート(
8)(1.37kg)のメタノール(5.5L)溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム(720g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。懸濁物を酢酸エチルで
希釈し、4N HCl、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣に、ピリジン(
3L)および無水酢酸(12L)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混
合物を氷水に注ぎ込み、沈殿した結晶を濾取する。沈殿物をヘキサン/酢酸エチ
ル(2/1)から再結晶化して、表題化合物(9)を無色結晶として得る。得ら
れた化合物(9)は、実施例4で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
ば水性エタノール中で行ってもよい。
ニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(21’)の製造[工程(g’)] ジエチル 2−アセトアミド−2−[2−(4−オクチルフェニル)−2−オ
キソエチル]マロネート(20)(4g)をメタノール(150ml)に溶解し
、水素化ホウ素ナトリウム(タブレット,1.64g)を加える。混合物を50
℃で1時間加熱撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、表題化合物(
21’)を無色結晶として得る。m.p.118−119℃ IR(KBr):3228,2927,1640,1566,1071cm-1. 1 H−NMR(CDCl3):0.86(3H,t,J=6Hz),1.18−1
.33(10H,m),1.48−1.64(2H,m),1.57(2H,b
s),1.80(1H,dd,J=8Hz,J=10Hz),2.02(3H,
s),2.34(1H,d,J=10Hz),2.56(2H,t,J=6Hz
),3.39−3.47(1H,m),3.54−3.62(1H,m),3.
68−3.80(2H,m),4.11(1H,br.s),4.85(1H,
d,J=7Hz),6.96(1H,br.s),7.14(2H,d,J=8
Hz),7.23(2H,J=8Hz) MS(EI)m/z:365(M+)
)エチル]プロパン−1,3−ジオール(22)の製造[工程(i’)] 2−アセトアミド−4−(4−オクチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルブ
タン−1,4−ジオール(21’)(0.73g)をメタノール(10ml)に
溶解する。これに、LiOH(0.86g)の水(10ml)溶液を加え、混合
物を2時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(22)を無色のアモルフ
ァス粉末として得る。得られた化合物(22)は、実施例2で示されたものと同
じ物理化学的特性を有する。
(a)] 塩化アルミニウム(3.88g)およびブロモアセチルクロライド(4.56
g)のジクロロメタン(5ml)懸濁液に、オクチル−ベンゼン(16)(5.
0g)のジクロロメタン(7ml)溶液を、氷冷下で1時間かけて滴下する。混
合物を氷冷下で1時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽
出する。有機層をHCl、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、
無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物(18)を無色油状物として得
る。 TLC Rf:0.4(ヘキサン/酢酸エチル=20:1,シリカゲル60F25 4 プレート) IR(CCl4)2930,2860,1680,1610,1430,128
0,1180,1010cm-1.1 H−HMR(500MHz,CDCl3)δ:7.90(2H,d,J=8.5
Hz,C6H2),7.29(2H,d,J=8.5Hz,C6H2),4.44(
2H,s,BrCH2),2.67(2H,t,J=7.6Hz,PhCH2),
1.63(2H,qui,J=7.1Hz,CH2),1.32−1.26(1
0H,m,CH2×5),0.88(3H,t,J=7.1Hz,CH3)13 C−NMR(500MHz,CDCl3)δ:190.93,149.95,
131.60,129.05,128.89,36.06,31.82,31.
01,30.97,29.38,29.24,29.19,22.63,14.
08 EIMS m/z:312 and 310(M)+,217,91
オクチルベンゼン(16)(21.5g)を室温で加える。氷冷下、混合物にア
セチルクロライド(8.87g)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。反応
混合物を氷水に注ぎ込み、エーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、4’−オクチルアセトフェノン(18
’)を無色油状物として得る。
)溶液に、氷冷下で臭化水素−酢酸溶液(25%,34ml)を加え、続いて臭
素(5.3ml)を滴下する。混合物を30℃に加熱し、3時間撹拌する。溶媒
を留去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2−ブロモ
−4’−オクチルアセトフェノンを無色結晶として得る。 m.p.33−34℃. 得られた化合物(18)は、実施例11で示されたのと同じ物理化学的特性を
有する。
キソエチルマロネート(20)の製造[工程(d)] 2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノン(18)(5.0g)、ジエチル
アセトアミドマロネート(3.85g)およびナトリウムエチラート(1.2
0g)の無水エタノール(50ml)溶液を、窒素雰囲気下で6時間加熱還流す
る。反応混合物をヘキサン/酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水MgSO4で乾
燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサン/酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(20)を淡黄色油状物とし
て得る。 TLC Rf:0.5(ヘキサン/酢酸エチル=1/1,シリカゲル60F264
プレート) IR(CCl4):3420,2930,2860,1750,1690,16
10,1490,1350,1230,1200cm-1.1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(2H,d,J=8.3
Hz,C6H2),7.25(2H,d,J=8.3Hz,C6H2),7.11(
1H,s,NH),4.26 and 4.40(各2H,q,J=7.1Hz OCH2),4.23(2H,s,COCH2),2.65(2H,t,J=7
.8Hz,PhCH2),1.96(3H,s,Ac),1.61(2H,qu
i,J=7.3Hz,CH2),1.30−1.22(10H,m,CH2×5)
,1.23(6H,t,J=7.1Hz,CH3×2),0.87(3H,t,
J=7.1Hz,CH3) FAB−MS m/z:448(M+H)+
工程(b)] 2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノン(18)(1.0g)のトリフル
オロ酢酸(2.5ml)溶液に、氷冷下でトリエチルシラン(1.12ml)を
加え、混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、ヘキサン
および飽和NaHCO3水溶液を加え、続いて分液する。ヘキサン層を飽和食塩
水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサンを用い
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(19)を
無色油状物として得る。 TLC Rf:0.5(ヘキサン,シリカゲル60F254プレート) IR(CCl4)2930,2860,1510,1470cm-1.1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.15(2H,d,J=8.3
Hz,C6H2),7.12(2H,d,J=8.3Hz,C6H2),3.56(
2H,t,J=7.8Hz,BrCH2),3.14(2H,t,J=7.8H
z,PhCH2),2.59(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),1.6
1(2H,qui,J=7.6Hz,CH2),1.35−1.27(10H,
m,CH2×5),0.89(3H,t,J=7.3Hz,CH3) EIMS m/z:298 and 296(M)+,217,197 and
199,117,105,91
程(c)] 2−(4−オクチルフェニル)エチルブロマイド(19)(99mg)の2−
ブタノン(5ml)溶液に、NaI(126mg)を加え、混合物を3時間加熱
還流する。反応混合物をヘキサンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水の順で洗浄する。ヘキサン層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題
化合物(7)を無色油状物として得る。 TLC Rf:0.6(ヘキサン,シリカゲル60F254プレート) IR(CCl4)2930,2860,1510,1470,1170cm-1.1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.13(2H,d,J=8.1
Hz,C6H2),7.10(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),3.33(
2H,t,J=7.6Hz,ICH2) 3.15(2H,t,J=7.8Hz
,PhCH2),2.57(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),1.60
(2H,qui,J=7.8Hz,CH2),1.34−1.26(10H,m
,CH2×5),0.88(3H,t,J=6.6Hz,CH3) EIMS m/z:344(M+),245,217,119,117,91,
57,43
ロネート(8)の製造[工程(H)] ジエチル アセトアミドマロネート(277g)およびナトリウムエチラート
(86.6g)の無水エタノール(850ml)溶液に、2−(4−オクチルフ
ェニル)エチルヨウダイド(7)(146g)の無水テトラヒドロフラン(53
3ml)溶液を加え、混合物を6時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、水と
ヘキサンとの間で分液する。ヘキサン層を水で3回洗浄する。得られたヘキサン
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をヘキサンから再結晶化し
て、表題化合物(8)を無色結晶として得る。得られた化合物(8)は、実施例
7で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
工程(I)] 4’−(2−ヨードエチル)オクタノフェノン(200g)のトリフルオロ酢
酸(319ml)溶液に、氷冷下でトリエチルシラン(195.7ml)を加え
、混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で蒸留し
て、表題化合物(7)を淡赤色油状物として得る。得られた化合物(7)は、実
施例15で示されたのと同じ物理化学的特性を有する。
)] 5%Pd/炭素(0.6g)を2−(4−オクタノイルフェニル)エタノール
(10)(30g)の無水エタノール(150ml)溶液に加える。0.1バー
ルの水素下、混合物を室温で2.5時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を
濃縮して、化合物(5)を透明な淡黄色油状物として得る。 IR(NaCl):3300,2926,2854,1513,1466,10
46cm-1.1 H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:7.12(4H,s,C6H4);
3.87(2H,t,J=7.7Hz,CH2O);2.85(2H,t,J=
7.7Hz,Ph−CH2);2.59(2H,t,J=7.8Hz,Ph−C
H2);1.61(2H,q,J=7.8Hz,CH2);1.40−1.15(
10H,m,CH2×5);0.89(3H,t,7.3Hz,CH3) EIMS m/z:234(M+),203,135,105
工程(C’)] 2−(4−オクチルフェニル)エタノール(5)(46.9g)を、Na2S
O3(3.05g)、48%HBr(252.9g)およびトリカプリルメチル
アンモニウムクロライド(3.2g)を含む水溶液に10分以内に加える。反応
混合物を18〜22時間、撹拌しながら100℃まで加熱する。得られた2相混
合物を室温まで冷却し、トルエン(150ml)で希釈し、次いで、水相を除去
する。有機相を体積100mlの9%NaHCO3溶液で2回洗浄する。有機相
を塩基性アルミニウム酸化物で処理し、次いで濾過する。濾過残渣をトルエン(
50ml)で洗浄し、蒸発させて、化合物(19)を透明な淡黄色油状物として
得る。得られた化合物(19)は、実施例14で示されたのと同じ物理化学的特
性を有する。
ロネート(8)の製造[工程(e)] ジエチル アセトアミドマロネート(58.5g)のジメチルホルムアミド(
240ml)溶液に、オイル中の60%NaH(9.65g)を、温度を10℃
未満に保つような速度で分割して添加する。得られた混合物を90分間撹拌し、
温度を室温まで上昇させる。この混合物に、2−(4−オクチルフェニル)エチ
ルブロマイド(19)(40g)のジメチルホルムアミド(40ml)溶液を1
5分以内で滴下する。反応混合物を約25分以内で約80℃まで加熱し、さらに
約3−5時間撹拌する。室温まで冷却後、水(280ml)を加え、得られた混
合物を、ベージュ色析出物が形成されるまで、さらに撹拌する。混合物を10%
H2SO4でpH7に調整する。約2℃まで冷却後、残渣を濾過し、水(200m
l)で洗浄し、次いでヘプタンで再結晶化して、化合物(8)を無色結晶として
得る。得られた化合物(8)は、実施例7で示されたものと同じ物理化学的特性
を示す。
合物
アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3
−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、調製方法。
、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プ
ロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、請求項1に記載の方法。
請求項2で定義した式(9)の化合物を得る工程と、 N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば
、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プ
ロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、調製方法。
れば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル
]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、調製方法。
を含む、請求項7に記載の方法。
の調製方法。
Claims (19)
- 【請求項1】 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2- 20 アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって
、 g)(R4−CO)2O(ここでR4はC1-4アルキルである)の存在下、式(2
0)の化合物 【化1】 (ここでRはC2-20アルキルであり、R1およびR2のそれぞれは、独立してC1- 4 アルキルであり、そしてR3は保護基である) を還元して、式(21)の化合物 【化2】 (ここでR、R3およびR4は上記で定義した通りである) を得る工程と、 i)得られた式(21)の化合物を塩基性化合物で処理して、式(22)の化
合物 【化3】 (ここでRは上記で定義した通りである) を得る工程と、 j)得られた化合物(22)を水素化し、そして必要であれば、得られた2−
アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3
−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、調製方法。 - 【請求項2】 h)式(21)の化合物を水素化して、式(9)の化合物 【化4】 (ここでR、R3およびR4は請求項1で定義した通りである) を得る工程と、 N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば
、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プ
ロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2- 20 アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって
、 x)請求項1で定義した式(20)の化合物を還元し、続いて(R4CO)2O
で処理して、請求項2で定義した式(9)の化合物を得る工程と、 N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば
、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プ
ロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、調製方法。 - 【請求項4】 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2- 20 アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって
、 f)請求項1で定義した式(20)の化合物または式(20’)の化合物 【化5】 (ここでR1、R2およびR3は請求項1で定義した通りであり、そしてR’はC1 -19 −CO−である) を水素化して、式(8)の化合物 【化6】 (ここでRおよびR1〜R3は請求項1で定義した通りである) を得る工程と、 K)得られた式(8)の化合物を還元し、続いて(R4CO)2Oで処理して、
請求項2で定義した式(9)の化合物を得る工程と、 N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば
、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プ
ロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、調製方法。 - 【請求項5】 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2- 20 アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって
、 g’)請求項1で定義した式(20)の化合物を、式(21’)の化合物 【化7】 (ここでRおよびR3は請求項1で定義した通りである) を得る条件下で還元する工程と、 y)得られた式(21’)の化合物を水素化して、式(21”)の化合物 【化8】 (ここでRおよびR3は請求項1で定義した通りである) を得る工程と、 z)得られた式(21”)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であ
れば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル
]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、 を含む、調製方法。 - 【請求項6】 i’)式(21’)の化合物を塩基性化合物と反応させて、
請求項1で定義した式(22)の化合物を得、次いで、当該式(22)の化合物
を請求項1で定義したようにさらに処理する工程を含む、請求項5に記載の方法
。 - 【請求項7】 a)式(16)の化合物 【化9】 (ここでRはC2-20アルキルである) を2−ブロモアセチルクロライドと反応させて、式(18)の化合物 【化10】 (ここでRはC2-20アルキルである) を得る工程と、 d)得られた式(18)の化合物を式(2)の化合物 【化11】 (ここでR1〜R3は請求項1で定義した通りである) と反応させる工程と、 を含む、請求項1で定義した式(20)の化合物の調製方法。
- 【請求項8】 a’)上記請求項7で定義した式(16)の化合物をアセチ
ルクロライドと反応させて、式(18’)の化合物 【化12】 (ここでRはC2-20アルキルである) を得、当該式(18’)の化合物を臭素化して、式(18)の化合物を得る工程
を含む、請求項7に記載の方法。 - 【請求項9】 b)式(18)の化合物 【化13】 (ここでRはC2-20アルキルである) を還元する工程を含む、2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチルブロマイド
の調製方法。 - 【請求項10】 式(8)の化合物 【化14】 (ここでRはC2-20アルキルであり、R1およびR2のそれぞれは、独立してC1- 4 アルキルであり、そしてR3は保護基である) の調製方法であって、 b)請求項9で定義した式(18)の化合物を還元して、式(19)の化合物 【化15】 (ここでRはC2-20アルキルである) を得る工程と、 c)得られた式(19)の化合物をヨウ素化して、式(7)の化合物 【化16】 (ここでRはC2-20アルキルである) を得る工程と、 H)得られた式(7)の化合物を式(2)の化合物 【化17】 (ここでR1〜R3は請求項1で定義した通りである) と反応させる工程と、 を含む、調製方法。
- 【請求項11】 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−オ
クチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを調製するための、請求
項1から6のいずれかに記載の方法。 - 【請求項12】 式(20)の化合物 【化18】 (ここでRはC2-20アルキルであり、R1およびR2のそれぞれは、独立してC1- 4 アルキルであり、そしてR3は保護基である)。
- 【請求項13】 ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)
−2−オキソエチルマロネートである、請求項14に記載の化合物。 - 【請求項14】 式(19)の化合物 【化19】 (ここでRはC2-20アルキルである)。
- 【請求項15】 2−(4−オクチルフェニル)エチルブロマイドである、
請求項14に記載の化合物。 - 【請求項16】 C)式(10)の化合物 【化20】 (ここでR’はC1-19アルキル−C=Oである) を水素化して、式(5)の化合物 【化21】 (ここでRはC2-20アルキルである) を得る工程と、 C’)得られた式(5)の化合物を臭素化する工程と、 を含む、請求項14で定義した式(19)の化合物の調製方法。
- 【請求項17】 e)請求項14で定義した式(19)の化合物を式(2)
の化合物 【化22】 (ここでR1〜R3は請求項4で定義した通りである) と反応させて、請求項4で定義した式(8)の化合物を得る工程を含む、請求項
4に記載の方法。 - 【請求項18】 2−(4−オクチルフェニル)エチルブロマイドをジエチ
ル アセトアミドマロネートと反応させる工程を含む、遊離形態または塩形態の
2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−
ジオールを調製するための請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 C2-20アルキルおよびRのそれぞれがオクチルである、請
求項1〜10、16および17のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9824706.7 | 1998-11-11 | ||
GBGB9824706.7A GB9824706D0 (en) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Organic compounds |
GBGB9824705.9A GB9824705D0 (en) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Organic compounds |
GB9824705.9 | 1998-11-11 | ||
PCT/EP1999/008577 WO2000027798A1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | Production of 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002529441A true JP2002529441A (ja) | 2002-09-10 |
JP4503184B2 JP4503184B2 (ja) | 2010-07-14 |
Family
ID=26314659
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000580978A Expired - Lifetime JP4503184B2 (ja) | 1998-11-11 | 1999-11-09 | 2−アミノ−2−[2−(4−c2−20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類の製造 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6605744B2 (ja) |
EP (2) | EP1129066B1 (ja) |
JP (1) | JP4503184B2 (ja) |
AT (1) | ATE288414T1 (ja) |
AU (1) | AU1161400A (ja) |
DE (1) | DE69923579T2 (ja) |
DK (1) | DK1129066T3 (ja) |
ES (2) | ES2237970T3 (ja) |
PT (2) | PT1457478T (ja) |
WO (1) | WO2000027798A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011515364A (ja) * | 2008-03-19 | 2011-05-19 | ノバルティス アーゲー | 2−アミノ−2−[2−(4−c3〜c21−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法 |
JP2012031129A (ja) * | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Kuraray Co Ltd | 第1級アルキルハライドの製造方法 |
JP2012508216A (ja) * | 2008-11-11 | 2012-04-05 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
KR20150126876A (ko) * | 2013-03-05 | 2015-11-13 | 바이오콘 리미티드 | 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 이의 염의 제조방법 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002018395A1 (en) | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Phosphate derivatives as immunoregulatory agents |
WO2003059880A1 (fr) | 2002-01-11 | 2003-07-24 | Sankyo Company, Limited | Derive d'amino-alcool ou derive d'acide phosphonique et composition medicamenteuse les contenant |
CN1921847B (zh) | 2004-02-24 | 2010-06-16 | 三共株式会社 | 氨基醇化合物 |
PL1773307T3 (pl) | 2004-07-30 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Preparaty 2-amino-1,3-propanodioli i ich analogów |
WO2007022718A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Chunde Liu | Alkyl aryl alkyl alcohols, their derivations and preparation process thereof |
JP2011502986A (ja) * | 2007-11-02 | 2011-01-27 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 重水素化フィンゴリモド |
WO2010055027A2 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2746939T3 (es) | 2010-10-01 | 2020-03-09 | Synthon Bv | Procedimiento para la preparación de cristales de clorhidrato de fingolimod |
MX2013004649A (es) | 2010-10-28 | 2013-06-05 | Mapi Pharma Ltd | Compuestos intermedios y proceso para la preparacion de fingolimod. |
WO2012071524A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Ratiopharm Gmbh | Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof |
WO2012089238A1 (en) | 2010-12-28 | 2012-07-05 | Synthon Bv | Process for making fingolimod hydrochloride crystals |
WO2012146980A2 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of fingolimod and its salts |
CN103539683A (zh) * | 2012-07-17 | 2014-01-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法 |
CN102796022B (zh) * | 2012-08-27 | 2015-03-25 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法 |
EP2945927A4 (en) | 2013-01-17 | 2017-01-18 | Shilpa Medicare Limited | Process for preparation of fingolimod and its salts |
WO2015092809A2 (en) | 2013-11-25 | 2015-06-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Fingolimod hydrochloride process |
TW202214582A (zh) | 2020-06-26 | 2022-04-16 | 國立大學法人大阪大學 | 藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08501805A (ja) * | 1993-07-23 | 1996-02-27 | フアルマシア・エツセ・ピー・アー | キヌレニナーゼおよび/またはキヌレニン−3−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する2−アミノ−4−フェニル−4−オキソ酪酸誘導体 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE269856C (ja) | ||||
JPS5912643B2 (ja) | 1975-04-03 | 1984-03-24 | 和光純薬工業 (株) | フエネチルブロマイド類の製法 |
JPS52108943A (en) | 1976-03-10 | 1977-09-12 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Alkyl phenyl ketone derivative |
JPS5951932B2 (ja) | 1980-04-14 | 1984-12-17 | 東ソー株式会社 | ハロベンゼン類とオレフィン類との付加化合物の製造方法 |
DD269856A1 (de) * | 1988-03-03 | 1989-07-12 | Univ Halle Wittenberg | Fluessig-kristalline amphiphile |
DK0627406T3 (da) * | 1992-10-21 | 1999-07-12 | Taito Co | 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler |
US5508272A (en) | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
KR100358922B1 (ko) | 1994-08-22 | 2003-01-24 | 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 | 벤젠화합물및그의의약으로서의용도 |
GB9624038D0 (en) | 1996-11-19 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
WO1999001420A1 (fr) | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Taito Co., Ltd. | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede |
JP4079505B2 (ja) | 1998-04-28 | 2008-04-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | 2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの新規な製造法 |
-
1999
- 1999-11-09 ES ES99971797T patent/ES2237970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 AT AT99971797T patent/ATE288414T1/de active
- 1999-11-09 PT PT4005240T patent/PT1457478T/pt unknown
- 1999-11-09 DK DK99971797T patent/DK1129066T3/da active
- 1999-11-09 EP EP99971797A patent/EP1129066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 WO PCT/EP1999/008577 patent/WO2000027798A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-09 ES ES04005240.9T patent/ES2644413T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 PT PT99971797T patent/PT1129066E/pt unknown
- 1999-11-09 EP EP04005240.9A patent/EP1457478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 DE DE69923579T patent/DE69923579T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-09 AU AU11614/00A patent/AU1161400A/en not_active Abandoned
- 1999-11-09 JP JP2000580978A patent/JP4503184B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-08 US US09/850,851 patent/US6605744B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-06-18 US US10/464,294 patent/US7026522B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-11-29 US US11/288,549 patent/US20060079715A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08501805A (ja) * | 1993-07-23 | 1996-02-27 | フアルマシア・エツセ・ピー・アー | キヌレニナーゼおよび/またはキヌレニン−3−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する2−アミノ−4−フェニル−4−オキソ酪酸誘導体 |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011515364A (ja) * | 2008-03-19 | 2011-05-19 | ノバルティス アーゲー | 2−アミノ−2−[2−(4−c3〜c21−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法 |
US8809571B2 (en) | 2008-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Process for the production of 2-amino-2-[2-(4-C2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols, and to compounds for use therein |
US9133096B2 (en) | 2008-03-19 | 2015-09-15 | Novartis Ag | Process for the production of 2-amino-2[2-(4-C2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols, and to compounds for use therein |
JP2012508216A (ja) * | 2008-11-11 | 2012-04-05 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
JP2014139179A (ja) * | 2008-11-11 | 2014-07-31 | Novartis Ag | 有機化合物 |
JP2016028056A (ja) * | 2008-11-11 | 2016-02-25 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
JP2012031129A (ja) * | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Kuraray Co Ltd | 第1級アルキルハライドの製造方法 |
KR20150126876A (ko) * | 2013-03-05 | 2015-11-13 | 바이오콘 리미티드 | 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 이의 염의 제조방법 |
JP2016513623A (ja) * | 2013-03-05 | 2016-05-16 | バイオコン・リミテッドBiocon Limited | 2−アミノ−1,3−プロパンジオール化合物およびその塩の製造のための方法 |
KR102255357B1 (ko) * | 2013-03-05 | 2021-05-24 | 바이오콘 리미티드 | 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 이의 염의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1457478A2 (en) | 2004-09-15 |
US7026522B2 (en) | 2006-04-11 |
ES2237970T3 (es) | 2005-08-01 |
US6605744B2 (en) | 2003-08-12 |
PT1457478T (pt) | 2017-10-26 |
DE69923579T2 (de) | 2006-01-12 |
DK1129066T3 (da) | 2005-03-29 |
EP1129066B1 (en) | 2005-02-02 |
WO2000027798A1 (en) | 2000-05-18 |
EP1457478A3 (en) | 2004-12-22 |
US20060079715A1 (en) | 2006-04-13 |
US20020072635A1 (en) | 2002-06-13 |
DE69923579D1 (de) | 2005-03-10 |
ES2644413T3 (es) | 2017-11-28 |
EP1129066A1 (en) | 2001-09-05 |
US20030229251A1 (en) | 2003-12-11 |
ATE288414T1 (de) | 2005-02-15 |
EP1457478B1 (en) | 2017-07-19 |
PT1129066E (pt) | 2005-05-31 |
JP4503184B2 (ja) | 2010-07-14 |
AU1161400A (en) | 2000-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2002529441A (ja) | 2−アミノ−2−[2−(4−c2−20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類の製造 | |
JP2002533450A (ja) | 5−シアノフタリドの製造方法 | |
JPH04134077A (ja) | イソオキサゾール化合物 | |
JP4079505B2 (ja) | 2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの新規な製造法 | |
JP2000513019A (ja) | 置換されたインダゾール誘導体製造のための方法及び中間体 | |
US5892055A (en) | Preparation of mibefradil via an acetamide anion | |
TWI777079B (zh) | 稠合三環γ-胺基酸衍生物的製備方法及其中間體 | |
JP3037592B2 (ja) | (−)−n−メチル−n−[4−(4−フェニル−4−アセチルアミノピペリジン−1−イル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]ベンズアミドおよびその薬学的に許容しうる塩の製造方法 | |
JP2003515600A (ja) | {2−[4−(α−フェニル−p−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}酢酸の製法及びそのための新規な中間体 | |
JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
JP2003137835A (ja) | (r)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の製造方法 | |
JP2003530404A (ja) | 3−アミノ−1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の製法 | |
JPH04270272A (ja) | アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法 | |
JP3523874B2 (ja) | 中間体としてのキノロン二硫化物 | |
JP2003506427A (ja) | シクロヘキサンカルボン酸の製造方法 | |
JPH0522711B2 (ja) | ||
JP3719269B2 (ja) | 2−アルキル−4−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
JP2853929B2 (ja) | 2−クロロ−4,5−ジフルオロ−3−メトキシ安息香酸の製造方法 | |
JPH0559045A (ja) | ピリジルオキシ誘導体の製造方法 | |
JP2000239237A (ja) | 光学活性化合物の結晶及びその製法 | |
JPH07133271A (ja) | ベンズアルデヒド誘導体及びそれを中間体とするクロマンカルボン酸誘導体の製法 | |
JPH0625208A (ja) | ラセミ体分割の為の試薬、その製造方法およびその用途 | |
JPH03161466A (ja) | N―(3′,4′―ジメトキシシンナモイル)アントラニル酸の製造方法 | |
JPS6197251A (ja) | 3−(2,2−ジメチル−3−アルキル−6−メチレンシクロヘキシル)アクリロニトリルの製法 | |
JP2000086569A (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050615 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20050615 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050818 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061027 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20071102 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090212 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100119 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100413 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100421 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4503184 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130430 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140430 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140430 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |