JPH08501805A - キヌレニナーゼおよび／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 キヌレニナーゼ酵素阻害剤および／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として作用する２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸誘導体（Ｉ）の神経変性疾患の予防および／または治療における用途。式（Ｉ）において、ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、−ＯＲ’、−ＳＲ’、（ａ）または（ｂ）（Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはベンジルである。）であり；Ｒはヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミン、−ＯＲ’、−ＮＨＲ’、（ｃ）または−Ｎ−ＨＯＲ’（Ｒ’は上記で定義した通りである。）である。これらの誘導体のいくつかは新規であり、それらの製造法およびそれらを含む薬剤組成物とともに本発明の別の発明を構成する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 キヌレニナーゼおよび／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有 する２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸誘導体 発明の詳細な説明 本発明は、キヌレニン代謝経路の一部を成す酵素であるキヌレニナーゼおよび ／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの阻害剤として作用する２−アミノ −４−フェニル−４−オキソ酪酸誘導体の、神経変性疾患、例えばハンティング 舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ ）により引き起こされる痴呆、梗塞性痴呆、大脳虚血、大脳低酸素症またはてん かんなどの予防および／または治療における用途に関する。 本発明の第二の目的は、２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸から誘導 される単一エナンチオマーまたはエナンチオマー混合物としての新規化合物およ びそれらの薬剤的に許容さ れうる塩、それらの製造法、ならびにそれらを含む薬剤組成物を含む。 周知のように、トリプトファン代謝は、キヌレニン代謝経路を通って、下記の 図に示すように、一方ではキノリン酸を生成し、他方ではキヌレニン酸を生成す る。 かの工程が省略されていることを意味する。 ｋ−ｓａｅ ＝ キヌレニナーゼ酵素 ｋ−ＯＨ ＝ キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素 ３−ＯＨ−ｋ−ａｓｅ ＝ ３ −ヒドロキシ キヌレニナーゼ酵素 ＫＡＴ ＝ キヌレニン アミノトランスフェラーゼ酵素 Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の内因性作用薬であるキノリン酸の大 脳での産生は、種々の神経変性疾患の病因に関係している［life Science 35，1 9-32（1984）］。 キノリン酸を実験動物の脳に直接注入すると、組織病理学的見地から、例えば ハンティング舞踏病や側頭葉てんかんなどのヒトの神経変性疾患に見られる損傷 と極めて類似した特異的病変が生じる［Science 219，316-318（1983）］。 キノリン酸の代謝の研究は、長年、末梢器官で行われている［J．Biol．Chem ．238，3369-3377（1963）；J．Biol．Chem．239，1208-1214（1964）］。さら に最近は、齧歯動物およびヒ トの脳でキノリン酸が確認されており［Neurosc．Lett．41，247-252（1983）； Brail Res．295，352-356（1984）］、その脳には、キノリン酸の合成を導く代 謝経路に関与する酵素も存在する［J．Neurochem．47，23-30（1986）；J．Neur ochem．44，446-454（1985）］。 最近、アレチネズミの一時的な虚血によるキノリン酸レベルの増加が報告され た［J．Neurochem．60，180-192（1993）］。この現象は、キノリン酸の生成に 導くキヌレニンの代謝経路の酵素の誘導に関連した。 同時に、キノリン酸の合成に関与するキヌレニナーゼおよびキヌレニン−３− ヒドロキシラーゼ酵素の活性の増加が認められた。 その結果、その作用がキノリン酸（これはトリプトファン異化代謝の神経毒性 産物と考えることができる）の産生の減少に関与するこれらの酵素を阻害するこ とができる化合物があれば、キノリン酸に関与する全ての病状、またはＮ−メチ ル−Ｄ−アスパラギン酸を介する神経伝達の過剰な活性化の予防および治療に有 用である。 本発明の目的は、キヌレニナーゼおよび／またはキヌレニン −３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤として作用する２−アミノ−４−フェニル −４−オキソ酪酸誘導体の、神経変性疾患、例えばハンティング舞踏病、アルツ ハイマー病、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）により引き起 こされる痴呆、多発脳梗塞性痴呆、大脳虚血、大脳低酸素症またはてんかんなど の予防および／または治療における用途であり、該誘導体は下記式（Ｉ）： ［式中、ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、−ＯＲ’、− ＳＲ’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’またはＳ（＝Ｏ）（＝Ｏ）Ｒ’〔Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキ ルまたはベンジルである〕であり；Ｒはヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミ ン、−ＯＲ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（−Ｒ’）（−Ｒ’）または−ＮＨＯＲ’〔Ｒ ’は上記で定義した通りで ある。〕である。］を有する。 本発明はまた、上記疾患の予防および／または治療に用いるための式（Ｉ）の 化合物の薬剤的に許容されうる塩および式（Ｉ）に含まれる可能な全ての異性体 （エナンチオマー）（単独および混合物）も含む。 本発明はまた、新規化合物として上記式（Ｉ）の化合物のいくつかの誘導体に 言及する。本発明の第二の目的であるこれらの新規化合物は下記式（ＩＡ）： ［式中、ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、−ＯＲ’、− ＳＲ’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’またはＳ（＝Ｏ）（＝Ｏ）Ｒ’〔Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキ ルまたはベンジルである。〕であり；Ｒはヒドロキシ、−ＯＲ’、アミノ、−Ｎ ＨＲ’、−Ｎ（−Ｒ’）（−Ｒ’）、ヒドロキシル アミンまたは−ＮＨＯＲ’〔Ｒ’は上記で定義した通りである。〕であるが、た だし、（ｉ）ＸおよびＹが同時に水素である場合；または（ii）ＸおよびＹがフ ェニル環の３および４位にあり、同時にヒドロキシ基または−ＯＲ’（Ｒ’はメ チルである。）である場合；または（iii）ＸおよびＹの一方が水素であり、他 方がフェニル環の４位にあってヒドロキシ、塩素、フッ素、メチル、ｎ−プロピ ルまたはメトキシである場合は、Ｒはヒドロキシではない。］を有する。 その第二の目的において、本発明は、式（ＩＡ）の化合物の薬剤的に許容され うる塩および式（ＩＡ）に含まれる可能な全ての異性体（単独および混合物）も 含む。 式（ＩＡ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物から選択されたものであり、従って 、式（Ｉ）の化合物が治療薬として示されている全ての疾患の予防および／また は治療において活性である。 前記式（Ｉ）および（ＩＡ）の両方に関して、種々の置換基の定義は以下の通 りである。 「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ルおよびｎ−ブチルを含み、好ましくはメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表 す。 「ハロゲン」は塩素、フッ素、ヨウ素および臭素を含み、好ましくは塩素、臭 素またはフッ素を表す。 「Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール」は、例えばフェニルおよびナフチルを含み、好ましく はフェニルを表す。 式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は非対称炭素原子を有し、従って、光学異性 体の混合物（エナンチオマー混合物）として、または単独の光学異性体（エナン チオマー）として存在することができる。 式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の薬剤的に許容されうる塩は、薬剤的に許容 されうる酸の塩、すなわち無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸たまは硫酸 など）および有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタ ンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）の塩；ならびに薬剤的に許容されう る塩基の塩、すなわち無機塩基（例えば、アルカリ金属（ナトリウムまたはカリ ウムなど）またはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはア ルミニウムなど）の水酸化物など）および有機塩基（例えば脂肪族アミン（メチ ルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミンなど）またはヘテ ロ環アミン（ピペリジンなど）など）の塩を 含む。 本発明に係る式（ＩＡ）の化合物のうち好ましいのは、Ｒがヒドロキシであり 、（ａ）ＸおよびＹの一方が水素であり、他方がフェニル環の２、３または４位 にあるＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはトリフルオロメチルであるが、ただし、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキルがフェニル環の４位にある場合はメチルおよびｎ−プロピル以外である か、または（ｂ）ＸおよびＹの一方が水素であり、他方がフェニル環の２、３ま たは４位にあるハロゲン原子であるが、ただし、ハロゲンがフェニル環の４位に ある場合は塩素およびフッ素以外であるか、または（ｃ）ＸおよびＹの一方が水 素であり、他方がフェニル環の２、３または４位にある−ＯＲ’（Ｒ’はＣ₁〜 Ｃ₆アルキルである。）であるが、ただし、−ＯＲ’がフェニル環の４位にある 場合はＣ₁〜Ｃ₆アルキルがメチル以外であるか、または（ｄ）ＸおよびＹの一方 がＯＲ’（Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）であり、他方がハロゲンである式 （ＩＡ）の化合物（単一の異性体または異性体混合物）ならびに薬剤的に許容さ れうるそれらの塩である。 式（ＩＡ）の好ましい化合物（単一の異性体または異性体混合物）の例は、 ２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’ートリフルオロメチルフェニル）−４ −オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−ブロモフェニル）−４−オキソ−酪 酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪 酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−フルオロフェニル）−４−オキソ− 酪酸； および薬剤的に許容されうるそれらの塩である。 本発明の式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は、下記工程： （Ａ）式（II）： ［式中、ＸおよびＹは上記で定義した通りである。］の化合物を式（III）： ［式中、Ｒ”は水素またはメチルである。］の化合物のアルカリ金属またはアル カリ土類金属塩と反応させて式（ＩＶ）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＲ”は上記で定義した通りである。］の化合物を得る工程 ； （Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を濃ハロゲン化水素酸で処理して式（Ｉ）または（Ｉ Ａ）（ＸおよびＹは上記で定義した通りであり、Ｒはヒドロキシである。）の化 合物を得る工程； （Ｃ）所望により、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を式（Ｉ）または（ＩＡ） （Ｒはヒドロキシ以外である。）の別の化合物に変換する工程； （Ｄ）所望により、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の塩を形 成する工程；および （Ｅ）所望により、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の異性体混合物を単一の異 性体に分離する工程 を含む方法に従って合成することができる。 式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物はまた、エナンチオマー選択合成により単一 の光学異性体（エナンチオマー）として直接得ることもできる。 工程（Ａ）の反応は、例えば、エタノールまたはジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）などの適切な溶媒の存在下、約０℃〜約８０℃の温度で、約４〜約２４時間 行うことができる。 式（ＩＶ）の化合物の加水分解および脱カルボキシル化を同時に引き起こす工 程（Ｂ）の反応は、例えば、式（ＩＶ）の化合物を約１００℃の温度で約４〜８ 時間、３７％塩酸または４８％臭化水素酸などの濃ハロゲン化水素酸で処理する ことにより行うことができる。 工程（Ｃ）の変換は、式（Ｉ）または（ＩＡ）（ＸおよびＹは上記で定義した 通りであり、Ｒはヒドロキシである。）の化合物から周知の方法で行うことがで きる。 工程（Ｄ）の塩形成は、常法により行うことができる。 工程（Ｅ）の分離は、周知の技術および方法、例えば、キラル固定相でのクロ マトグラフィーまたはジアステレオマー塩の形成による分割およびそれに続く選 択的結晶化による分離に従って行うことができる。式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の 化合物または光学的に活性な酸もしくは塩基を有する適切に保護されたそれらの 誘導体の塩形成により得られるジアステレオマー塩の結晶化による分離は、アミ ノ酸をそれらのエナンチオマーに分割する場合に通常使用される周知の方法（例 えば、P．Newman，Optical Resolution Procedures for Chemical Compunds， Vol．2，part 1，optical resolution information centre，Manhattan College ，Riverdale，New York，1981）を使用して行うことができる。 式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の酸の部分および塩基の部分の保護は、公知 の方法で行うことができる。カルボキシル部分に適する保護基は、例えば、メチ ル、エチル、ベンジルおよびｔ−ブチルエステルであり、好ましくはベンジルお よびｔ−ブチルエステルである。アミノ部分に適する保護基は、例えば、アセチ ルアミド、トリフルオロアセチルアミドもしくはベンゾイルアミドなどのアミド （好ましくはアセチルアミド）；また はｔ−ブトキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノなどの カルバメート（好ましくはベンジルオキシカルボニルアミノ）である。 式（II）の化合物は、市販されている公知化合物または周知の方法により合成 できる化合物のいずれかである。 また、式（III）の化合物も公知化合物であるか、公知化合物から公知方法に 従って得ることができる。 すでに述べたように、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、公知の反応を使用 してエナンチオマー選択合成法により得ることもできる。式（Ｉ）または（ＩＡ ）の化合物のエナンチオマーは、当業者であれば周知の方法に従って合成するこ とができる（例えば、F．G．Salituro，I．A．McDonald，J．Org．chem.，53，6 138-39，1988；R．Pellicciari，Tetrahedron Letters 33，3003-3004，1992） 。一般的なエナンチオマー選択合成法を下記反応図Ｉにまとめるが、ここで全て の置換基は、特に断らない限り、上記で定義した通りであり、Ｚは適するアミノ 保護基である。 さらに詳細に説明すると、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の単一エナンチオ マー（Ｒ）または（Ｓ）は、下記工程： ａ）式（Ｖ）： ［式中、ＸおよびＹは上記で定義した通りである。］の化合物を式（ＶＩ）： ［式中、Ｚは適するアミノ保護基である。］の（Ｒ）または（Ｓ）単一エナンチ オマーと反応させて式（ＶII）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義した通りである。］の化合物の（Ｒ）また は（Ｓ）単一エナンチオマーを得る工程； ｂ）式（ＶII）の化合物の脱保護を行って式（ＶIII）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義した通りである。］の化合物の（Ｒ）また は（Ｓ）単一エナンチオマーを得る工程；および ｃ）式（ＶIII）の化合物をさらに脱保護して、反応条件に応じ て遊離のアミノ酸またはその塩である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の（Ｒ） または（Ｓ）単一エナンチオマーを得る工程を含む方法により得ることができ、 式（ＶＩ）の化合物の（Ｒ）または（Ｓ）配置は、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化 合物に導く全工程を通じて保持される。 また、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、公知の方法、例えば酸加水分解に 従って式（ＶII）の化合物から直接得ることもできる。 好ましくは、適するアミノ保護基Ｚがベンジルオキシカルボニル基である。 式（Ｖ）の化合物を、適切なキラリティー源である式（ＶＩ）の化合物の（Ｒ ）または（Ｓ）エナンチオマーと反応させる工程は、例えば、触媒量の可溶パラ ジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）、二塩化パラジウム（II ）、塩化パラジウム（II）ジアセトニトリル錯体またはビス（ジベンジリデンア セトン）パラジウムなど）の存在下、適する有機溶媒（例えば、トルエン、クロ ロホルムまたはテトラヒドロフランなど）中、約２５〜約６０℃の温度で約１〜 約１０時間行う（例えば、J．Org．Chem．48，4634-4642，1983およびJ． Am．Chem．Soc．105（19），6129-6137，1983参照）と、式（ＶＩ）の出発化合 物と同じである、適する（Ｒ）または（Ｓ）立体配置の式（ＶII）の化合物を得 ることができる。実際、式（ＶＩ）の化合物の（Ｒ）または（Ｓ）立体配置は、 既に述べたように、全工程を通じて保持される。 式（ＶII）の化合物は、公知方法（Chem．Pharm．Bul．17（8），1679-1686， 1969）、例えば、式（ＶII）の化合物を、適当な有機溶媒（例えばエタノールま たはメタノールなど）中でアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、 カリウムまたはリチウム、好ましくは水酸化ナトリウム）の希水溶液で処理する ことにより、式（ＶIII）の化合物の対応する（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマ ーに順次脱保護することができる。 式（ＶIII）の化合物は、公知方法、例えば、クロロホルムなどの適する有機 溶媒中、ヨウ化トリメチルシリルと反応させる（J．Chem．Soc．Comm．495-496 ，1979参照）か、触媒移動水素添加（J．Org．Chem．44，3442-44，1979およびJ ．Org．Chem．43，4194-96，1978参照）によるか、典型的には式（ＶIII）の化 合物を６Ｎ塩酸中、約６０℃〜約１１０℃の温度で約２〜約１０時間温めること による酸加水分解によりさらに脱保 護して、式（Ｉ）または（ＩＡ）の対応する（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマー にすることができる。 上記方法に従って得られる式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、遊離のアミノ 酸またはその塩の形である。所望により、塩を対応する遊離のアミノ酸に変換す るには、公知方法、例えば、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の適切な塩を適当 な溶媒（典型的にはイソプロパノール）に溶解して酸化プロピレンで処理するか 、イオン交換クロマトグラフィー法を使用するか、又はその水溶液から遊離のア ミノ酸を等電点で析出させることにより行うことができる。 式（Ｖ）の化合物は公知化合物（J．Chem．Soc．B，1036-40，1967およびJ．O rganometallic Chem．10，529-30，1967）であるか、公知の方法に従って、適切 な芳香族化合物を直接有機リチウム金属転位（J．Org．Chem．41，3653-3663，1 976：J．Org．Chem．41，1487-1493，1976およびJ．Organometallic Chem．11 ，209-16，1968）するか、適切に置換されたブロモまたはヨードベンゼンの金属 ハロゲン交換（R．G．Janes，Org．React．VI，339-366）を行った後、適切な有 機溶媒（例えば、エチルエーテルまたはテトラヒドロフランなど）中で塩化トリ メチルスズと反応させることにより合成してもよい。また、式（Ｖ）の化合物は 、Bull．Chem，Soc．Japan 56，3855-56，1983に記載の方法に従って、ヘキサメ チル二スズを適切なアリールヨウ化物とパラジウム触媒により反応させることに よっても得ることができる。 式（ＶＩ）の化合物は公知化合物であるか、公知方法（Tetrahedron 42，6551 -54，1986：Synthetic Communications 20（22），3507-3517，1990）に従って 合成してもよい。 あるいは、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、下記反応図IIに概説する別の 方法により、単一エナンチオマーまたはエナンチオマー混合物として合成するこ ともできる。下記反応図IIにおいて、置換基は全て、特に断らない限り、上記で 定義した通りであり、Ｒ₁は水素、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アル コキシまたはベンジルオキシである。 さらに詳細に説明すると、（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたは ラセミ混合物としての式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、下記工程： ａ’）式（ＩＸ）： ［式中、ＸおよびＹは上記で定義した通りである。］の化合物を式（Ｘ）： ［式中、Ｒ₁は水素、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたは ベンジルオキシである。］の化合物（（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマ ーまたはラセミ混合物）と反応させて式（ＸＩ）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＲ₁は上記で定義した通りである。］の化合物（（Ｒ）も しくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたはラセミ混合物）を得る工程；および ｂ’）（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたはラセミ混合物としての 式（ＸＩ）の化合物を式（Ｉ）または（ＩＡ）［式中、ＸおよびＹは上記で定義 した通りであり、Ｒはヒドロキシである。］の化合物（（Ｒ）もしくは（Ｓ）の 単一エナンチオマーまたはラセミ混合物）に変換し、所望により式（Ｉ）または （ＩＡ）［式中、Ｒはヒドロキシである。］の化合物を式（Ｉ）または（ＩＡ） ［式中、Ｒはヒドロキシ以外である。］の化合物に変換する工程 を含む方法に従って得ることができる。 好ましくは、Ｒ₁はトリフルオロメチル、メトキシまたはエトキシである。 工程ａ’）で記載した式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、公 知方法（例えば、J．E．Nordlander，J．Org．Chem.，50，3619-22，1985および D．G．Melillo，J．Org．Chem．52，5143-50，1987参照）に従って行うことがで き、例えば、適当なルイス酸触媒の存在下、例えばジクロロメタンまたはジクロ ロエタン（典型的にはジクロロメタン）などの不活性溶媒または例えばクロロベ ンゼン、ベンゼン、ニトロベンゼンまたはそれらの混合物などの適当な芳香族炭 化水素中、約 −５〜約６０℃の温度で、所望により、共溶媒（例えばニトロメタンなど）を存 在させて行うことができる。 適切なルイス酸としては、例えば、無水三塩化アルミニウム無水二塩化スズ、 四塩化チタンまたは二塩化亜鉛が挙げられ、典型的には三塩化アルミニウムであ る。 工程ｂ’）で記載した式（ＸＩ）の化合物の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物 への変換は、酸性またはアルカリ性の条件下で、公知方法により行うことができ る。 アルカリ加水分解は、適当な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール水溶 液など）中、約０℃〜約５０℃の温度で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸 化リチウム、ナトリウムまたはカリウムなど）または炭酸ナトリウムにより行う ことができる。酸加水分解は、約６０℃〜約１１０℃の温度で、４〜１２時間、 ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸など）により行うことができ る。 式（Ｉ）または（ＩＡ）［式中、Ｒはヒドロキシである。］の化合物の式（Ｉ ）または（ＩＡ）［式中、Ｒはヒドロキシ以外である。］の化合物への変換は、 公知方法に従って行うことができる。 式（ＸＩ）の化合物が立体異性体の混合物として得られる場合は、対応する異 性体を、クロマトグラフィーまたは選択的結晶化による分離などの公知方法によ り分離・回収することができる。 式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は公知化合物であり、公知方法により得るこ ともできる。 本発明の化合物のキヌレニナーゼ阻害における効力は、Taki kawa O．et al. ，J．Biol．Chem．261（8），3648-3652（1986）の記載を少し修正して、ラット 肝ホモジェネートで評価した。 ＨＰＬＣ法は、実質的にはTakikawaの方法であり、同じ蛍光検出法（ｅｘ．３ １３ｎｍ、ｅｍ．４２０ｎｍ）を使用するが、カラム（Novo-Pak C18，３．９ｘ ３００ｍｍ）および移動相（リン酸塩緩衝液８０ｍＭ，１３％ＣＨ₃ＣＮ ｐＨ ２．５）は変更した。 本発明化合物のキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害における効力は、 下記に示す方法に従ってラット肝ホモジェネートでＬ−キヌレニンのＬ−３−ヒ ドロキシ−キヌレニンへの変換を測定することにより評価した。ラット肝でのキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ定量法 ラット肝を、冷却した０．３２Ｍのショ糖中でホモジナイズする。そのホモジ ェネートを４℃で３０分間、１２０００ ｘｒｐｍで遠心分離する。沈澱物を、 遠心分離（１２０００ ｘｒｐｍ，３０分）により０．３２Ｍショ糖で３回洗浄 した後、２０ｍＭ Ｋ−緩衝液＋０．１４Ｍ ＫＣｌ（ｐＨ７）（１ｇの肝臓／ ６．５ｍｌ）に再懸濁する。 反応混合物（２００μｌ）は、６５μｌの再懸濁したホモジェネート、５０ｍ Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）、２ｍＭのＭｇＣｌ₂、１．５ｍＭのグルコ ース−６−リン酸塩、４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ 、０．４ｍＭのＮＡＤＰおよび２５μＭのキヌレニンならびにテストすべき分子 （スクリーニング用量：１ｍＭおよび１００μＭ）を含む。 ３７℃での反応は、１０分インキュベートした後、２００μｌの１ｍＭ−ＨＣ ｌＯ₄を添加することにより終結する。テスト分子の非存在下または存在下で生 じる３−ヒドロキシ−キヌレニンの濃度を、分離用の逆相カラムＣ１８（長さ１ ０ｃｍ、粒径３μｍ）を使用し、電量検出（電圧：＋０．２０Ｖ）を用 いてＨＰＬＣにより測定する。移動相の組成物は、９５０ｍｌのＨＰＬＣ用の水 、２０ｍｌのアセトニトリル、９ｍｌのトリエチルアミン、５．９ｍｌのリン酸 、１００ｍｇのＮａＥＤＴＡおよび１．５ｇのヘプタンスルホン酸であった。 本発明の化合物である（Ｒ，Ｓ）２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸 （ＦＣＥ２７３７７）および（Ｒ，Ｓ）２−アミノ−４−（２’−メトキシフェ ニル）−４−オキソ酪酸（ＦＣＥ２７３８４）を、上記方法に従ってテストした 。得られた結果を下記表１で報告するが、ラット肝ホモジェネートでのキヌレニ ナーゼおよび／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの活性阻害におけるテ スト化合物の指示濃度での効力を示す。 ２７３７７＝（Ｒ，Ｓ）２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸 ２７３８４＝（Ｒ，Ｓ）２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４−オ キソ酪酸 本発明に係る化合物のキヌレニナーゼおよび／またはキヌレニン−３−ヒドロ キシラーゼ阻害剤としての効力は、下記に示す方法により、ラット脳ホモジェネ ートでも評価した。ラット脳でのキヌレニナーゼ定量法 ラット脳キヌレニナーゼの部分精製を Lee et al.，″Isolat ion and chara cterization of kynureninas from rat liver″，advances in Tryptophan Rese arch，431-434，1992に従って行った。 ラット脳キヌレニナーゼ定量を行うために、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐ Ｈ８．０）、５０μｌのリン酸ピリドキサール、３００μＭのキヌレニン、２０ μｌの部分精製酵素および１００μＭの阻害剤溶液を含む反応混合物（最終体積 ：０．２ｍｌ）を用意した。 反応は、３７℃で３時間行った後、５０μｌの２Ｎ過塩素酸を添加して停止し た。１１０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し た後、上清のアントラニル酸をＨＰＬＣ系（肝臓法での記載と同じ）で蛍光光度 的に測定した。ラット脳でのキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ定量法 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ活性を、Ｌ−キヌレニンの３−ヒドロキシ キヌレニンへの変換により定量化した。脳を氷冷した０．３２Ｍのショ糖中でホ モジナイズし、４℃で３０分間、１２０００ｘｇで遠心分離した。ペレットを０ ．３２Ｍのショ糖で遠心分離により３回洗浄し、０．１４ＭのＫＣｌ／２０ｍＭ のＫ−リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）に懸濁した（１ｇ組織／２ｍｌ緩衝液）。 反応混合物は、７５μｌの懸濁ホモジェネート；５０ｍＭのＫ−リン酸緩衝液 （ｐＨ７．５）、２ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．４ｍＭのＮＡＤＰＨおよび５０μＭ のＬ−キヌレニン（最終濃度）を含む１００μｌの基質溶液；２５μｌの種々の 濃度の阻害剤溶液を含んでいた。 反応停止は、６０分インキュベートした後、２００μｌの１Ｍ−ＨＣｌＯ₄を 添加することにより行った。 生成した３−ヒドロキシキヌレニンは、電量検出（作動電圧：＋０．２Ｖ）を 用いてＨＰＬＣにより定量した。カラムは、 １０ｃｍのＣ１８逆相（３μｍ）であった。移動相は、９５０ｍｌの蒸留水、２ ０ｍｌのアセトニトリル、９ｍｌのトリエチルアミン、５．９ｍｌのリン酸、１ ００ｍｇのＮａＥＤＴＡおよび１．５ｇのヘプタンスルホン酸から成るものであ った。流速は、１ｍｌ／分であった。 本発明の代表的な下記化合物を、上述したラット脳ホモジェネートにおける方 法に従ってテストした。 ＦＣＥ２７３７７：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８４６８：（Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８４６９：（Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２７３８４：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル） −４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８６３１：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−フルオロフェニル） −４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８６２８：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−メトキシフェニル） −４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８６３０：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メチルフェニル）− ４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８６２６：（Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４ −オキソ酪酸； ＦＣＥ２８６２９：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−メトキシフェニル） −４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８６８０：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−トリフルオロメチル フェニル）−４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８７５１：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−クロロフェニル）− ４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８７５２：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−クロロフェニル）− ４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８７５３：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−クロロフェニル）− ４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８７６４：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−フルオロフェニル） −４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８７６６：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−フ ルオロフェニル）−４−オキソ酪酸； ＦＣＥ２８８３３：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’，４’ −ジクロロフェニル）−４−オキソ酪酸；および ＦＣＥ２８８３６：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−ク ロロフェニル）−４−オキソ酪酸。 得られた結果を下記表２に報告するが、ラット脳ホモジェネートでのキヌレニ ナーゼおよび／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の活性阻害におけ るテスト化合物の効力を示す。テスト化合物の活性は、１００μＭの濃度での酵 素阻害の％として表し、評価の場合はＩＣ₅₀（酵素活性を５０％阻害する濃度） として表した。 本発明化合物は、ヒトなどの哺乳類に、種々の投与形態、例えば経口（錠剤、 カプセル、糖衣錠または被膜錠、液体または懸濁物の形状）；座剤の形態での直 腸投与；非経口（例えば、筋肉内または静脈内注射もしくは注入）で投与するこ とができる。 用量は、年齢、体重、患者の状態および投与方法に依存し、例えば、成人に経 口投与する場合の用量は、約２５〜５００ｍｇ／回を１日に１〜５回とすること ができる。 本発明は、本発明化合物を薬剤的に許容されうる賦形剤（担体または希釈剤で もよい）と組み合わせて含む薬剤組成物を含む。 本発明化合物を含む薬剤組成物は、一般に、常法に従って作られ、適する薬剤 の形態で投与される。 例えば、経口用固体は、活性成分を、例えばラクトース、デキストロース、シ ョ糖、セルロース、コーンスターチまたは馬鈴薯澱粉などの希釈剤；例えばシリ カ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムおよび ／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤；例えば澱粉、アラビアゴム、ゼ ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー スまたはポリビニルピロリドンなどのバインダー；澱粉、アルギン酸、アルギン 酸塩またはグリコール酸ナトリウム澱粉などの脱凝集剤；発泡混合物；染料、甘 味剤；例えばレシチン、ポリソルビン酸塩、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；およ び一般に薬剤組成物で使用される、毒性のない、薬剤的に不活性な物質とともに 含むことができる。 該薬剤は、公知方法、例えば、混合、顆粒状化、錠剤化、糖コーティングまた は膜コーティング工程によって製造することができる。経口投与用の液体分散剤 としては、例えば、シロップ、エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる。シロッ プは、担体として、例えばショ糖またはグリセリンおよび／またはマンニトール および／またはソルビトールを有するショ糖を含むことができ、特に、糖尿病患 者に投与すべきシロップは、グルコースに代謝されない物質またはごく少量がグ ルコースに代謝される物質（例えば、ソルビトール）のみを担体として含むこと ができる。 懸濁物およびエマルジョンは、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン 酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた はポリビニルアルコールを含 むことができる。 筋肉内注射用の懸濁物または溶液は、活性化合物とともに、薬剤的に許容され うる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチルまたはグリコール（例 えばプロピレングリコール）を含むことができ、所望により、適当な量のリドカ イン塩酸塩を含んでもよい。 静脈内注射または注入用の溶液は、担体として例えば滅菌水を含むことができ 、好ましくは、等張性食塩水の滅菌水溶液であってもよい。 座剤は、活性化合物とともに、薬剤的に許容されうる担体、例えばココアバタ ー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン酸エステル界面活 性剤またはレシチンを含むことができる。 下記実施例により説明するが、本発明は以下の実施例により限定されない。 実施例１ ４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カル ベトキシ酪酸エチルの合成 ０．３２ｇ（０．０１４モル）の金属ナトリウムおよび３０ ｍｌの無水エタノールから得られるナトリウムエチラート溶液に２．８５ｇ（０ ．０１４モル）のジエチルα−ホルムアミドマロネートを添加し、４０〜５０℃ で４５分間攪拌する。得られる溶液を室温にして、３ｇ（０．０１３１モル）の α−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンの無水エタノール（１０ｍｌ）溶液 に滴下する。室温で２４時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルで 希釈して水で洗浄する。有機層を分離し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）・濾過・蒸発乾固 すると、５ｇの暗褐色油状物が得られ、それを放置すると固化する。得られた固 体をエチルエーテルと磨砕し、濾過すると、２．８ｇの所望物質が白色固体とし て得られる。融点：１１０〜１１２℃；元素分析：計算値：Ｃ，５８．１１；Ｈ ，６．０２；Ｎ，３．９９；実験値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，６．０６；Ｎ，３． ９４ 同様にして、下記化合物を合成することができる。 ４−フェニル−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベトキシ酪酸エチル ；融点：１１０〜１１１℃； ４−（３’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カル ベトキシ酪酸エチル； ４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カル ベトキシ酪酸エチル； ４−（２’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カル ベトキシ酪酸エチル； ４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カル ベトキシ酪酸エチル； ４−（４’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カル ベトキシ酪酸エチル； ４−（２’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（２’−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（３’−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（４’−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルア ミド−２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（２’−メチルフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（３’−メチルフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（４’−メチルフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２−カルベ トキシ酪酸エチル； ４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド −２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド −２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド −２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２ −カルベトキシ酪酸エチル； ４−（２’，５’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２ −カルベトキシ酪酸エチル； ４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド−２ −カルベトキシ酪酸エチル； ４−（２’，４’−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド− ２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド− ２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド− ２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（３’，５’−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルアミド− ２−カルベトキシ酪酸エチル； ４−（２’−メトキシ−４’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルア ミド−２−カルベトキシ酪酸エチル；および ４−（２’−メトキシ−４’−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−ホルミルア ミド−２−カルベトキシ酪酸エチル 実施例２ 下記に挙げる化合物は、実施例１の方法に従って、ジエチルホルムアミドマロ ネートの代わりにジエチルアセタミドマロネートを使用することにより合成でき る。 ４−（３’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２−カルボエ トキシ酪酸エチル 収率：４３％（無色板状晶）；融点：１１９〜１２０℃；ＭＳ （ＥＩ；７０ｅＶ）：３６５（Ｍ⁺⁰，２３），３２０（５），２９２（５４）， ２５０（３８），２３３（２３），２０４（１２），１３５（１００）；¹Ｈ− ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．１２（６Ｈ，ｔ），１．９８ （３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２８（４Ｈ，ｑ），７．１０〜７． ６０（４Ｈ，ｍ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₇として）：Ｃ，５９．１ ８；Ｈ，６．３５；Ｎ，３．８４；実験値：Ｃ，５９．１６；Ｈ，６．４２；Ｎ ，３．７６。４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド− ２−カルボエトキシ酪酸エチル 収率：７８％（無色針状晶）；融点：１２０〜１２２℃；ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ ）：３６５（Ｍ⁺⁰，１２），３２０（２），２９２（５４），２６１（８），２ ５０（３０），２０４（９），１３５（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．２１（６Ｈ，ｔ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．９０ （３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．２８（４Ｈ，ｑ），６．８９（２Ｈ ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ）；元素分析： 計算値（Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₇として）：Ｃ，５９．１７；Ｈ，６．３０；Ｎ，３．８ ３；実験値：Ｃ，５９．１６；Ｈ，６．４０；Ｎ，３．８０。４−（２’−フル オロフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２−カルボエトキシ酪酸エチル 収率：７２％（無色プリズム状晶）；融点：７９〜８１．５℃；ＭＳ（ＥＩ；７ ０ｅＶ）：３５３（Ｍ⁺⁰，５），２８０（１９），２３８（３８），１９２（２ １），１２３（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１． ２０（６Ｈ，ｔ），１．９８（３Ｈ，ｓ），４．２５（４Ｈ，ｑ），４．３０（ ２Ｈ，ｓ），７．０〜７．７（３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ）；元素分析 ：計算値（Ｃ₁₇Ｈ₂₀ＦＮＯ₆として）：Ｃ，５７．８４；Ｈ，５．７１；Ｎ，３ ．９６；実験値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．９９；Ｎ，３．９８。 ４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２−カルボエ トキシ酪酸エチル 収率：４８％（無色板状晶）；融点：１２１〜１２３℃；ＭＳ（ＥＩ；ｅＶ）： ３５４（Ｍ⁺⁰，２２），２８０（９） ，２３８（２３），１２３（１００）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣＩ₃）ｐｐｍ：１．２０（６Ｈ，ｔ），１． ９６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．２８（４Ｈ，ｑ） ，７．２０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ）；元素分析：計算値 （Ｃ₁₇Ｈ₂₀ＦＮＯ₆として）：Ｃ，５７．８４；Ｈ，５．７１；Ｎ，３．９６； 実験値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，５．８６；Ｎ，３．８２。 ４−（２’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２−カルボエト キシ酪酸エチル 収率：３７％（無色針状晶）；融点：１５７〜１５８℃；ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ⁺⁰，１．８），２９６（１３），２５４（２０），２０８ （５．４），１３９（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐｐ ｍ：１．２７（６Ｈ，ｔ），２．０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４． ３２（４Ｈ，ｑ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），７．２４〜７．５７（４ Ｈ，ｍ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₇Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₆として）：Ｃ，５５．２６； Ｈ，５．４６；Ｎ，３．７９；Ｃｌ，９．６０；実験値：Ｃ，５５．３９；Ｈ， ５．５７；Ｎ，３．８２；Ｃｌ，９．４０。 ４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２−カルボエト キシ酪酸エチル 収率：５８％（無色プリズム状晶）；融点：８４〜８６℃。 ４−（２’−メチルフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２−カルボエト キシ酪酸エチル 収率：５５％（淡黄色板状晶）；融点：１４６〜１４７℃；ＭＳ（ＥＩ；７０ｅ Ｖ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ⁺⁰，１０．７），３０４（２．３），２７６（１９）， ２３４（２７），１１９（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐ ｐｍ：１．２５（６Ｈ，ｔ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），４ ．２２（２Ｈ，ｓ），４．２９（４Ｈ，ｑ），７．１〜７．６（４Ｈ，ｍ），７ ．８（１Ｈ，ｄｄ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₆として）：Ｃ，６１． ９４；Ｈ，６．６４；Ｎ，４．０１；実験値：Ｃ，６１．８０：Ｈ，６．７２； Ｎ，４．０３。 ４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２ −カルボエトキシ酪酸エチル 収率：３７％（無色プリズム状晶）；融点：１０４〜１０５℃；ＭＳ（ＥＩ；７ ０ｅＶ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ⁺⁰，３．８），３５８（２．３），３３０（１６） ，２８８（２３），２４２（８），１７３（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨ ｚ；ＣＤ Ｃｌ₃）ｐｐｍ：１．２８（６Ｈ，ｔ），２．０（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ ，ｓ），４．２８（４Ｈ，ｑ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．５〜 ７．９（４Ｈ，ｍ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₆として）：Ｃ，５３ ．５９；Ｈ，５．００；Ｎ，３．４７；実験値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．１９ ；Ｎ，３．３８。 ４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２ −カルボエトキシ酪酸エチル 収率：４２％（淡黄色針状晶）；融点：９１〜９２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨ ｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．２３（６Ｈ，ｔ），１．９８（３Ｈ，ｓ），４． ３０（２Ｈ，ｓ），４．２５（４Ｈ，ｑ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）， ７．５〜８．３（４Ｈ，ｍ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₆として）： Ｃ，５３．５９；Ｈ，５．００；Ｎ，３．４７；実験値：Ｃ，５３．６２；Ｈ， ５．０９；Ｎ，３．３８。 ４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２ −カルボエトキシ酪酸エチル 収率：２４％（黄色油状物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ： １．２８（６Ｈ，ｔ），１．９８（３Ｈ， ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．２８（４Ｈ，ｑ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｏ ａｄｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｄ）。 ４−（２’−メトキシ−５’−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−アセタミ ド−２−カルボエトキシ酪酸エチル 収率：６４％（無色針状晶）；融点：１２３〜１２４℃；ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ ）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ⁺⁰，２．５），３１０（１２．５），２６８（１３），１ ５３（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：１．２４（ ６Ｈ，ｔ），１．９８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ， ｓ），４．２５（４Ｈ，ｑ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ ｏａｄ ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ）；元素分析：計 算値（Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＦＮＯ₇として）：Ｃ，５６．４５；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．６ ５；実験値：Ｃ，５６．６０；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．６６。 ４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２−アセタミド−２−カ ルボエトキシ酪酸エチル 収率：４２％（黄色油状物）；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ： １．２０（６Ｈ，ｔ），１．９８（３ Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．２５（４Ｈ，ｑ），７．１０（１Ｈ，ｂ ｒｏａｄｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１ Ｈ，ｄ）。 実施例３ （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌの合成 １ｇ（０．００２８モル）の４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ− ２−ホルミルアミド−２−カルベトキシ酪酸エチルに３ｍｌの氷酢酸および１０ ｍｌの３７％ＨＣｌを添加する。８時間還流を続ける。次いで、その溶液を蒸発 乾固する。残渣を水で３回洗浄し、その溶液を再び蒸発乾固する。こうして得ら れた残渣を水に再び溶解し、水溶液をジクロロメタンで洗浄する。次いで、水層 を蒸発乾固すると、０．６７ｇの所望の物質が白色固体として得られる。融点： １３０℃（分解）；元素分析：計算値：Ｃ，５０．８７；Ｈ，５．４３；Ｎ，５ ．３９；Ｃｌ，１３．６５；実験値：Ｃ，５０．７４；Ｈ，５．６８；Ｎ，５． ４３；Ｃｌ，１３．３５。 同様にして、下記化合物を合成することができる。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌ；融点：１７０℃（分解）。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌ 収率：７３％（無色プリズム状晶）；融点：１１５℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺ ）ｍ／ｚ：２２４（ＭＨ⁺）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐ ｍ：３．７０（２Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），７ ．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．４０〜７．６０（３Ｈ，ｍ），８．５０（３Ｈ，ｂ ｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₄・ＨＣｌ−Ｈ₂Ｏとして）： Ｃ，４７．５６；Ｈ，５．８１；Ｎ，５．０４；Ｃｌ，１２．７９；実験値：Ｃ ，４７．６０；Ｈ，５．８３；Ｎ，５．００；Ｃｌ，１２．８１。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌ 収率：６９％（無色針状晶）；融点：１６０℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ ｚ：２２４（ＭＨ⁺）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３ ．６３（２Ｈ，ｄ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｍ），７．０３ （２Ｈ，ｄ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．４３（３Ｈ，ｂｒｏａ ｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₄・ＨＣｌとして）：Ｃ，５０．８ ７；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．３９；Ｃｌ，１３．６５；実験値：Ｃ，５１．８７ ；Ｈ，５．５３；Ｎ，５．２２；Ｃｌ，１３．６３。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−フルオロフェニル）−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌ 収率：７８％（無色プリズム状晶）；融点：２１３〜２１４℃；ＭＳ（ＦＡＢ⁺ ）ｍ／ｚ：２１２（ＭＨ⁺）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐ ｍ：３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７ ．７３（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＦＣｌＮＯ₃として）：Ｃ，４８．５２；Ｈ， ４．４８；Ｎ，５．６５；Ｃｌ，１４．３４；実験値：Ｃ，４８．４７；Ｈ，４ ．５２；Ｎ，５．６１；Ｃｌ，１４．４０。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌ 収率：７５％（無色プリズム状晶）；融点：１９４〜１９５℃（分解）；ＭＳ（ ＦＡＢ^-）ｍ／ｚ：２４６（５５），２１０ 〔（Ｍ−Ｈ）^-，１００〕，１９３（５７）；（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋ Ｈ）⁺；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．７７（２Ｈ， ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．５０〜７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７６（ １Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．５９（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１３ ．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＦＣｌＮＯ₃と して）：Ｃ，４８．５２；Ｈ，４．４８；Ｎ，５．６５；Ｃｌ，１４．３４；実 験値：Ｃ，４８．５０；Ｈ，４．５５；Ｎ，５．５５；Ｃｌ，１４．０９。 （Ｒ，Ｓ）−２−．アミノ−４−（２’−クロロフェニル）−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌ 収率：８３％（無色針状晶）；融点：１８７〜１８８℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺ ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）⁺；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ₆）ｐ ｐｍ：３．６８（２Ｈ，ｄｄ），４．３０（１Ｈ，ｔ），７．４４〜７．６０（ ３Ｈ，ｍ）．７．７８（１Ｈ，ｄｄ），８．７４（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元 素分析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｃ₂ＮＯ₃として）：Ｃ，４５．４９；Ｈ，４．２０； Ｎ，５．３０；Ｃｌ，２６．８９；実験値：Ｃ，４５．５４；Ｈ，４．２６；Ｎ ，５．３０； Ｃｌ，２６．７６。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ 収率：５１％（無色板状晶）；融点：１９８〜２００℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺ ）ｍ／ｚ：４５５（８４），２２８（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２０ ０ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．６７（２Ｈ，ｄ），４．２３（１Ｈ，ｔ ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（２Ｈ，ｍ）， ８．５０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＮＯ₃ ^ー として）：Ｃ，４５．４９；Ｈ，４．２０；Ｎ，５．３０；Ｃｌ，２６．８９； 実験値：Ｃ，４５．５４；Ｈ，４．２８；Ｎ，５．３５；Ｃｌ，２６．７０。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ 収率：７９％（無色プリズム状晶）；融点：２０４〜２０６℃；ＭＳ（ＦＡＢ⁺ ）ｍ／ｚ：４５５（５３．８），２２８（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２ ００ＭＨｚ；ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．７５（２Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ， ｔ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．９８（２Ｈ，ｄ），８．６０（３ Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｃｌ₂ＮＯ₃として）：Ｃ， ４５．４９；Ｈ，４．２０；Ｎ，５．３０；Ｃｌ，２６．８９；実験値：Ｃ，４ ５．６４；Ｈ，４．２４；Ｎ，５．２３；Ｃｌ，２６．５７。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−ブロモフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−ブロモフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−ブロモフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ；− （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−フルオロフェニル）−４−オキソ酪酸・ ＨＣｌ。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メチルフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ 収率：９６％（無色プリズム状晶）；融点：１９２〜１９３℃（分解）；ＭＳ（ ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：４１５（４），３１６（２），２０８（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）；¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３ ．６３（２Ｈ，ｄ），２．２８（１Ｈ，ｔ），７．３５（２ Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｂ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｂ ｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₃として）：Ｃ，５４． ２６；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．７５；Ｃｌ，１４．５６；実験値：Ｃ，５４．０ ６；Ｈ，５．８３；Ｎ，５．７６；Ｃｌ，１４．８３。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−メチルフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−メチルフェニル）−４−オキソ酪酸・Ｈ Ｃｌ。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オ キソ酪酸・ＨＣｌ 収率：８６％（無色板状晶）；融点：１７０℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ ｚ：５２３（６），２６２（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）；（ＦＡＢ^-）ｍ／ｚ：２９６（ ６３），２６０〔（Ｍ−Ｈ）^-，１００〕，２４３（６１）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．７２（１Ｈ， ｄｄ），４．５２（１Ｈ，ｔ），７．７０〜７．９０（４Ｈ，ｍ），８．６０（ ３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｆ₃ＣｌＮＯ₃として）： Ｃ， ４４．３７；Ｈ，３．７２；Ｎ，４．７０；Ｃｌ，１１．９３；実験値：Ｃ，４ ４．２９；Ｈ，３．７７；Ｎ，４．６９；Ｃｌ，１２．０８。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オ キソ酪酸・ＨＣｌ 収率：９３％（無色板状晶）；融点：１６４〜１６５℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺ ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ⁺）；（ＦＡＢ^-）ｍ／ｚ：２９６（４２），２６０ 〔（Ｍ−Ｈ）^-，１００〕，２４３（６５）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．８２（２Ｈ，ｄ），４．３７（１Ｈ，ｔ），７．８０（ １Ｈ，ｔ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ， ｄ），８．６０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｆ₃Ｃ ｌＮＯ₃として）：Ｃ，４４．３７；Ｈ，３．７２；Ｎ，４．７０；Ｃｌ，１１ ．９３；実験値：Ｃ，４４．５９；Ｈ，３．９４；Ｎ，４．５６；Ｃｌ，１１． ８６。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オ キソ酪酸・ＨＣｌ 収率：５６％（無色板状晶）；融点：１９３〜１９５℃（分解） ；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ⁺）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．８０（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ），７．９ ５（２Ｈ，ｄ），８．１９（２Ｈ，ｄ），８．５１（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）， １３．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₁Ｆ₃ＣｌＮ Ｏ₃として）：Ｃ，４４．３７；Ｈ，３．７２；Ｎ，４．７０；Ｃｌ，１１．９ ３；実験値：Ｃ，４３．４２；Ｈ，３．７５；Ｎ，４．５７；Ｃｌ，１１．５４ 。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ 酪酸・ＨＣｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’，５’−ジクロロフェニル）−４−オキソ 酪酸・ＨＣｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’，４’−ジメトキシフェニル）−４−オキ ソ酪酸・ＨＣｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’，５’−ジメトキシフェニル）−４−オキ ソ酪酸・ＨＣｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−４−オキ ソ酪酸・ＨＣｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’，５’−ジメトキシフェ ニル）−４−オキソ酪酸・ＨＣｌ； （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−ブロモフェニル）−４ −オキソ酪酸・ＨＣｌ。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−フルオロフェニル）− ４−オキソ酪酸・ＨＣｌ 収率：８３％（無色プリズム状晶）；融点：１２３〜１２４℃（分解）；ＭＳ（ ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：４８３（７），２４２（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）；（ＦＡＢ^-）ｍ ／ｚ：２７６（１００），２４０〔（Ｍ−Ｈ），８２〕，２２３（３８）；¹Ｈ −ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．６３（２Ｈ，ｍ），３． ９０（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．３ ５〜７．５５（２Ｈ，ｍ），８．５０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１３．８５（ １Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＦＣｌＮＯ₄として）： Ｃ，４７．６１；Ｈ，４．７２；Ｎ，５．０４；Ｃｌ，１２．７９；実験値：Ｃ ，４７．２３；Ｈ，４．７５；Ｎ，４．９５；Ｃｌ，１２．６２。 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ 酪酸・ＨＣｌ 収率：７４％（無色プリズム状晶）；融点：２１２〜２１３℃（分解）；元素分 析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｃｌ₃ＮＯ₃として）：Ｃ，４０．２３；Ｈ，３．３７；Ｎ ，４．６９；Ｃｌ，３５．６８；実験値：Ｃ，４０．１４；Ｈ，３．４５；Ｎ， ４．５３；Ｃｌ，３４．２７；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐ ｍ：３．８０（２Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｔ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７ ．９８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ ）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４ ４（Ｓ）−〔２−（２’−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル〕−５−オ キソ−３−ベンジルオキシカルボニル−オキサゾリジンの合成 塩化（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−オキソ−４−オキサゾ リジンアセチル（１０ｇ，３４ミリモル）および脱水トルエン（１５０ｍｌ）を 室温で混合する。乾燥窒素雰囲気下で、（２’−メトキシフェニル）トリメチル スズ（１０ｇ，３７ミリモル）、次いで二塩化ビス（トリフェニルホスフィン） パラジウム（II）（５０ｍｇ，０．０７ミリモル） を添加する。 攪拌しながら８時間加熱し、冷却して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（３×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒を真空蒸発させる。 シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８×２４ｃｍ；ヘキサン／エチル エーテル５０％）により精製すると、標記化合物が無色油状物として得られる（ ４．９ｇ，３８％）。 〔α〕_D ²⁵＝＋４５．５゜（Ｃ＝１．４，メタノール）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ） ，３．９１（１Ｈ，ｄｄ），４．５８（１Ｈ，ｔ），５．１２（２Ｈ，ｍ），５ ．２８（１Ｈ，ｄ），５．４８（１Ｈ，ｄ），７．０２〜７．６０（９Ｈ，ｍ） ；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ⁺⁰，１３）；２７８（４６）．２ ３４（２３），１３５（１００），９１（８１）。 同様にして、塩化（Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−オキソ− ４−オキサゾリジンアセチルから、対応する４−（Ｒ）−〔２−（２’−メトキ シフェニル）−２−オキソ−エチル〕−５−オキソ−３−ベンジルオキシカルボ ニル−オ キサゾリジンが得られる。〔α〕_D ²⁵＝＋４７．１゜（Ｃ＝１．４，メタノール ） 実施例５ （Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−（２ ’−メトキシフェニル）酪酸の合成 ４−（Ｓ）−〔２−（２ −メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル〕−５ −オキソ−３−ベンジルオキシカルボニル−オキサゾリジン（４．６ｇ，１８ミ リモル）を９５％エタノール（６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、攪拌しな がら１Ｎ水酸化ナトリウム（１４ｍｌ）を添加する。０℃で１時間攪拌し、室温 で５時間攪拌する。 得られた懸濁物を０℃で２Ｎ塩酸（６０ｍｌ）に注入した後、水（６０ｍｌ） を添加し、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒 を真空蒸発させる。 シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４×１２ｃｍ；ＣＨ₂Ｃｌ₂／エタ ノール２％）により精製すると、標記化合物（２．８ｇ，６３％）が無色油状物 として得られる。 〔α〕_D ²⁵＝＋１５．３６（Ｃ＝１．９，無水エタノール）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（２ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：３．５５（１Ｈ， ｄｄ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍ ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ），６．９８〜７．５１（８Ｈ ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ⁺， ６１），３４０（３０），３１４（５８），１３５（１００）。 同様にして、４−（Ｒ）−〔２−（２’−メトキシフェニル）−２−オキソ− エチル〕−５−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニル−オキサゾリジンから、 対応する（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ− ４−（２’−メトキシフェニル）酪酸が得られる。〔α〕_D ²⁵＝−１６．５６゜ （Ｃ＝１．１，無水エタノール）。 実施例６ （Ｓ）−２−アミノ−４−（２’メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸・ＨＣ ｌの合成 （Ｓ）−２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−４−オキソ−４−（２’ −メトキシフェニル）酪酸（１．８ｇ，５ミリモル）を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶 解して、これを、６Ｎ塩酸（６０ｍｌ）に添加し、得られた溶液を７０℃で１２ 時間温める。得られた溶液を冷却してエチルエーテルで洗浄（２×２０ ｍｌ）した後、水層を真空蒸発乾固すると、無色の固体が得られ、これをエタノ ール／酢酸エチルから再結晶すると標記化合物（０．８ｇ，６０％）が無色プリ ズム状晶として得られる。融点：１３０℃（分解）；〔α〕_D ²⁵＝＋３６．８゜ （Ｃ＝０．３４，６Ｎ−ＨＣｌ）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ^-， １００），１７８（１１），１５１（３８）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．６０（２Ｈ，ｄ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２６ （１Ｈ，ｍ），７．０〜７．７０（４Ｈ，ｍ），８．４０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），１３．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｃｌ ＮＯ₄として）：Ｃ，５０．８７；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．３９；Ｃｌ，１３． ６５；実験値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．２８；Ｃｌ，１３．５ ５。 同様にして、（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オ キソ−４−（２’−メトキシフェニル）酪酸から、対応する（Ｒ）−２−アミノ −４−（２’メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸・ＨＣｌが得られる。 〔α〕_D ²⁵＝−３９．８６゜（Ｃ＝０．３４，６Ｎ−ＨＣｌ）；元素分析：計算 値（Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＣｌＮＯ₄として）：Ｃ，５０． ８７；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．３９；Ｃｌ，１３．６５；実験値：Ｃ，４９．０ ３；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．１２；Ｃｌ，１３．７５。 実施例７ （Ｓ）−２−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−フェニル酪 酸の合成 無水塩化アルミニウム（１１．５ｇ，８７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（ ７０ｍｌ）における懸濁物を０℃に冷却し、これに、攪拌しながらニトロメタン （５ｍｌ，８７ミリモル）を添加し、乾燥窒素雰囲気下で脱水ベンゼン（３０ｍ ｌ）を添加した後、室温に温めて１時間攪拌する。室温で無水Ｓ−（Ｎ−メトキ シカルボニル）アスパラギン酸（６ｇ，３５ミリモル）を滴下し、脱水窒素をそ の溶液に通気する。 得られた溶液を室温で４時間攪拌した後、１０時間、４０℃に温める。反応混 合物を冷却し、３７％塩酸／氷（１００ｍｌ／１００ｇ）に注入し、ジクロロメ タン（１００ｍｌ）で希釈して、有機層を２Ｎ塩酸（３×５０ｍｌ）で洗浄する 。溶媒を真空蒸発させ、残渣をエチルエーテル（８０ｍｌ）に吸収させ、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液（３×３０ｍｌ）で抽出して、 エチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄する。次いで、攪拌しながら、０℃で３ ７％塩酸処理を行ってｐＨを３とし、得られた懸濁物を酢酸エチル（３×３０ｍ ｌ）で抽出し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。 溶媒を真空蒸発させると、標記化合物（５．５ｇ，６３％）が無色油状物とし て得られる。 〔α〕_D ²⁵＝＋９７．０６゜（Ｃ＝１．３５，クロロホルム）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺） ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋Ｈ⁺，１００），２３４（４５），２０６（５０）；¹Ｈ− ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３． ６８（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ），４．７５（１Ｈ，ｍ），５．８４ （１Ｈ，ｄ），６．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），７．４〜７．６８（３Ｈ， ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ）。 同様にして、無水（Ｒ）−（Ｎ−メトキシカルボニル）アスパラギン酸から、 （Ｒ）−２−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−フェニル酪 酸が得られる。〔α〕_D ²⁵＝−９２．７゜（Ｃ＝１．３８，クロロホルム） 実施例８ （Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−フェニル酪酸・ＨＣｌの合成 （Ｓ）−２−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−フェニル 酪酸（１．５ｇ，６ミリモル）を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を ６Ｎ塩酸（５０ｍｌ）に添加する。 ９０℃で４８時間温めた後、冷却して真空蒸発させる。得られた固体を無水エ タノール／酢酸エチルから結晶化すると、標記化合物（０．９３ｇ，７２％）が 無色のプリズム状晶として得られる。 融点：１９０℃（分解）；〔α〕_D ²⁵＝＋４１．４゜（Ｃ＝０．３，６Ｎ−ＨＣ ｌ）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ⁺，１００）；元素分析：計算値 （Ｃ₁₀Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₃として）：Ｃ，５２．３３；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．１０ ；Ｃｌ，１５．４７；実験値：Ｃ，５１．１０；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．１８； Ｃｌ，１５．７０。 同様にして、（Ｒ）−２−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）−４−オキソ− ４−フェニル酪酸から、（Ｒ）−２−アミノ− ４−オキソ−４−フェニル酪酸・ＨＣｌが得られる。 〔α〕_D ²⁵＝＋４２．８゜（Ｃ＝０．２，６Ｎ−ＨＣｌ）；元素分析：計算値（ Ｃ₁₀Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₃として）：Ｃ，５２．３３；Ｈ，５．２３；Ｎ，６．１０； Ｃｌ，１５．４７；実験値：Ｃ，５１．１５；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．３１；Ｃ ｌ，１５．７０。 実施例９ （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−フェニル酪酸・ＨＣｌおよび（Ｒ， Ｓ）−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸・ＨＣｌのキ ラル相に対するＨＰＬＣ ３０℃（±１℃）の温度で、ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ （＋）（１５ｃｍ×４ｍｍ） （Ｄａｉｃｅｌ）を使用し、溶離液としてＨＣｌ Ｏ₄水溶液（ｐＨ＝２．０）（流速：０．８ｍｌ／分）を使用して、上記エナン チオマーの（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−フェニル酪酸・ＨＣｌおよび （Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−フェニル酪酸・ＨＣｌを分離し、それら の水溶液を２３０ｍｃｇ／ｍｌ（約１０^-3Ｍ）の濃度で注入して検出する（ＵＶ ２１０ｎｍ）。保持時間：１１．８２分（（Ｒ）−異性体）および２０．２４分 （（Ｓ）−異性体）， 同様にして、２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸 ・ＨＣｌのエナンチオマーを、同じカラムを使用し、２５℃（±１℃）の温度で 、ＨＣｌＯ₄水溶液（ｐＨ＝２．５）（流速：１．０ｍｌ／分）により溶離して 分離し、それらのＨＣｌＯ₄（ｐＨ＝２．０）溶液を２６０ｍｃｇ／ｍｌで注入 して、２１０ｎｍでＵＶ検出を行う。保持時間：（Ｒ）−２−アミノ−４−（２ ’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸：１５．４９分；（Ｓ）−２−アミノ −４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸：２２．２５分。 実施例１０ （Ｒ，Ｓ）−メチル−２−（Ｎ−トリフルオロアセタミド）−４−オキソ−（２ ’−メトキシ−５’−クロロフェニル）ブタノエートの合成 無水塩化アルミニウム（１８ｇ，１３５ミリモル）の脱水ジクロロメタン（２ ５０ｍｌ）における懸濁物を０℃に冷却し、これに、攪拌しながらニトロメタン （１０ｍｌ）、次いで４−クロロアニソール（１１ｍｌ，９０ミリモル）を添加 し、室温に温めて、１時間、乾燥窒素雰囲気下で攪拌する。 乾燥窒素雰囲気下、室温で無水（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−トリフルオ ロアセチルアスパラギン酸（２０ｇ，９０ミリモル）を滴下し、反応混合物を２ 時間攪拌した後、４０℃で１０時間温める。 反応混合物を室温に冷却し、３７％塩酸／氷（２００ｍｌ／２００ｇ）に注入 し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈して、有機層を２Ｎ塩酸（３×５０ｍ ｌ）で洗浄する。 溶媒を真空蒸発させ、残渣をエチルエーテル（１００ｍｌ）に吸収させ、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）で抽出して、集めた水層をエチルエ ーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄する。次いで、０℃で激しく攪拌しながら、３７ ％塩酸処理を行って水層のｐＨを５とする。得られた懸濁物を酢酸エチル（４× ４０ｍｌ）で抽出し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。 溶媒を真空蒸発させると、黄色油状物（１４ｇ）が得られ、それをアセトン（ １５０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌しながら、無水炭酸カリウム（２８ｇ，０． ２ｍｃｌ）を添加した後、ヨウ化メチル（１２ｍｌ，０．２ｍｃｌ）で処理する 。 反応混合物を室温で６時間攪拌した後、無機塩を濾過し、溶媒を真空蒸発させ る。 得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に吸収させ、飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機 層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水して、溶媒を真空蒸発させると、純粋な標記化合物が淡黄 色固体（１２．８ｇ，８８％）として得られる。 融点：７６〜７７℃；ＭＳ（ＥＩ；７０ｅＶ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ⁺，１０）， ３３５（７），３０８（２），２５４（４），１６９（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：３．５６（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（１ Ｈ，ｄｄ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ， ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），．７．５０（１Ｈ，ｄ ）。 実施例１１ （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（２’−メトキシ−５’−クロロフ ェニル）酪酸の合成 （Ｒ，Ｓ）メチル−２−（Ｎ−トリフルオロアセタミド）−４−オキソ−４− （２’−メトキシ−５’−クロロフェニル）ブチレート（８ｇ，２３ミリモル） を９５％エタノール（１８０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した後 、１Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍｌ）で処理する。 ０℃で１時間攪拌し、室温でさらに３時間攪拌した後、０℃ に冷却し、ｐＨが６になるまで２Ｎ塩酸を添加して放置し、０℃に冷却すると、 純粋な標記化合物が析出し、３ｇ（５１％）の無色プリズム状晶が得られる。 融点：１４７〜１４８℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆＋ＣＦ₃Ｃ ＯＯＤ）ｐｐｍ：３．５８（２Ｈ，ｄ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．３５（１ Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．７１（１Ｈ， ｄ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＣｌＮＯ₄として）：Ｃ，５１．３１；Ｈ， ４．７０；Ｎ，５．４４；Ｃｌ，１３．７７；実験値：Ｃ，４９．９２；Ｈ，４ ．９８；Ｎ，４．９６；Ｃｌ，１２．８５。 塩酸塩：融点：２１２〜１３℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（２ＯＯＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐ ｐｍ：３．６０（２Ｈ，ｄ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｔ）， ７．２５（１Ｈ，ｄ），７．６０〜７．８０（２Ｈ，ｍ），８．４０（３Ｈ，ｂ ｒｏａｄ ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ⁺Ｈ⁺）。 実施例１２ （Ｒ，Ｓ）−２−（トリフルオロアセタミド）−４−オキソ−４−（４’−フル オロフェニル）酪酸の合成 無水塩化アルミニウム（２３ｇ，０．１７ｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（４ ００ｍｌ）における懸濁物を０℃に冷却し、これに、攪拌しながらニトロメタン （２０ｍｌ）、次いで脱水窒素雰囲気下で４−フルオロベンゼン（１３ｍｌ，０ ．１４ｍｏｌ）を添加し、室温に温めて、１時間攪拌する。 室温で無水（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチルアスパラギン酸（２６．５ ｇ，０．１２ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で２時間攪拌する。反応混 合物を、脱水窒素雰囲気下で攪拌しながら、４０℃で２０時間温める。 反応混合物を冷却し、３７％塩酸／氷（２００ｍｌ／２００ｇ）に注入し、ジ クロロメタン（２００ｍｌ）で希釈して、有機層を２Ｎ塩酸（２×５０ｍｌ）で 洗浄する。 溶媒を真空蒸発させ、残渣をエチルエーテル（１５０ｍｌ）に吸収させ、有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）で抽出して集め、水層を０ ℃で冷却する。次いで、この水溶液を、０℃で攪拌しながら、３７％塩酸で処理 すると、ｐＨ＝５で標記化合物が析出する。 エチルエーテル／ヘキサンから再結晶すると、純粋な標記化合物（１９ｇ，５ ２％）が無色プリズム状晶として得られる。 融点：１５３〜５４℃；ＭＳ（ＦＡＢ^-）：３０６〔（Ｍ−Ｈ）^-，７９〕，１９ ３（１００）；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：３．５８（ ２Ｈ，ｄ），４．７９（１Ｈ，ｑ），７．３５（２Ｈ，ｍ），８．０３（２Ｈ， ｍ），９．７０（１Ｈ，ｄ）。 実施例１３ （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（４’−フルオロフェニル）酪酸の 合成 ２−Ｎ−トリフルオロアセタミド−４−オキソ−（４’−フルオロフェニル） 酪酸（４ｇ，１３ミリモル）を９５％エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、得ら れた溶液を０℃で冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（２９ｍｌ）で処理する。 ０℃で１時間攪拌した後、室温でさらに３時間攪拌する。 反応混合物を０℃で冷却し、ｐＨが６になるまで２Ｎ塩酸を添加する。放置す ると、標記化合物がクリーム色のプリズム状晶（２．２ｇ，８１％）として結晶 化する。 融点：２００〜２０１℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳ０ｄ₆＋ＣＦ₃ＣＯ ＯＤ）ｐｐｍ：３．６５（２Ｈ，ｄ），４．３６（１Ｈ，ｔ），７．３０（２Ｈ ，ｔ），８．０８（２ Ｈ，ｄｄ）；元素分析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＦＮＯ₃として）：Ｃ，５６．９２； Ｈ，４．７８；Ｎ，６．６４；実験値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，４．８６；Ｎ，６ ．５２。 塩酸塩：融点：１８１〜８２℃；¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐ ｐｍ：３．７８（２Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｔ）， ８．１０（２Ｈ，ｄｄ），８．５０（３Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ⁺ ）ｍ／ｚ：２１２（１００），１２３（４５）；元素分析：計算値（Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｆ ＣｌＮＯ₃として）：Ｃ，４８．５０；Ｈ，４．４８；Ｎ，５．６５；Ｃｌ，１ ４．３１；実験値：Ｃ，４８．０７；Ｈ，４．４７；Ｎ．５．５３；Ｃｌ，１４ ．６２。 実施例１４ （Ｒ，Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−４−オキソ−４−（２’ −メトキシフェニル）酪酸のエフェドリンのジアステレオマー塩の結晶化による そのエナンチオマーへの分割 （Ｒ，Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ−４ −（２’−メトキシフェニル）酪酸（０．６１ｇ，１．７ミリモル）を脱水エチ ルエーテル（１０ｍｌ）に 溶解し、得られた溶液を３０℃で温め、（−）−エフェドリン（０．３００ｇ， １．８ミリモル）を脱水エチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解することにより得ら れる溶液を添加して、得られる懸濁物を５分間温めた後、室温に冷却する。 析出した塩を濾過して脱水エチルエーテルで２回洗浄すると、エフェドリン塩 が無色の粉末（０．８７ｇ，９８％）として得られる。〔α〕_D ²⁵＝−１６．２ ５゜（Ｃ＝０．５，無水ＥｔＯＨ）。 得られた塩を、イソプロパノール（２ｍｌ）を添加することにより還流温度で 酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、次いで、得られた溶液を室温に冷却する。室 温で７２時間放置した後、０．１９２ｇ（４４％）の無色結晶（〔α〕_D ²⁵＝− ３０．５６゜（Ｃ＝０．５，無水ＥｔＯＨ）；融点：１５９〜１６１℃）が得ら れる。母液を真空蒸発させると、無色のアモルファス固体（０．６６ｇ）が得ら れ、固体Ｂとする。 上記結晶を温めた酢酸エチル（１４ｍｌ）に溶解し、無水エタノール（５．５ ｍｌ）を添加し、その懸濁物を５分間温めて還流し、完全に溶解した後、室温に 冷却する。 室温で１６時間放置した後、０．１１３ｇの無色の結晶 （〔α〕_D ²⁵＝−３２．０゜（Ｃ＝０．６５，無水ＥｔＯＨ）；融点：１６３〜 ６５℃）を分離する。 上記結晶（０．１００ｇ）を温めたエタノール（２ｍｌ）に溶解した後、得ら れた溶液を室温で冷却する。室温で１６時間放置した後、０．０８５ｇ（２０％ ）の無色針状晶（〔α〕_D ²⁵＝−３９．９゜（Ｃ＝０．１，無水ＥｔＯＨ）；融 点：１６６〜６７℃）が分離される。¹ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ₆）ｐｐｍ：０．８（３Ｈ，ｄ），２．５ （３Ｈ，ｓ），３．０〜３．４（３Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２５ （１Ｈ，ｑ），５．０（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ），６．９〜７．６（ １４Ｈ，ｍ）；元素分析：計算値（Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₇として）：Ｃ，６６．７０； Ｈ，６．５６；Ｎ，５．３６；実験値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，６．６４；Ｎ，５ ．２８。 上記の塩（０．０７０ｇ，０．１３ミリモル）を２Ｎ塩酸（１２ｍｌ）に溶解 し、酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を集めて０．５Ｎ塩酸（ ２×３ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して溶媒を真空蒸発乾固すると、（ Ｓ）−（＋）−２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−４−（２’ −メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸（４０ｍｇ）が無色の油状物として得ら れる。〔α〕_D ²⁵＝＋１７．８２゜（Ｃ＝０．４，無水ＥｔＯＨ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｐｐｍ：３．６５（２Ｈ，ｄ），３．９ ０（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．０（１Ｈ ，ｄ），７．０（２Ｈ，ｍ），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｍ）， ７．８５（１Ｈ，ｄｄ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）。 上記固体Ｂ（０．６００ｇ，１．１ミリモル）を２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に溶解 し、酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を集めて０．５Ｎ塩酸（ ２×５ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）して蒸発乾固すると、０．３５０ｇ （０．９８ミリモル）の濃縮（Ｒ）−２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ） −４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸が得られる。 上記の酸を温めた酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解した後、攪拌しながら（＋） −エフェドリン（１６５ｍｇ，１ミリモル）を添加し、６０℃で１０分温めた後 、室温に冷却する。室温で１６時間放置した後、０．２７４ｇの無色の針状晶 （〔α〕_D ²⁵＝＋３３．６゜（Ｃ＝０．５，ＥｔＯＨ）；融点：１６５〜６６℃ ）が分離される。 上記結晶を還流下で温めながら無水エタノール（３ｍｌ）に溶解した後、＋５ ℃で冷却し、１２時間放置すると、０．１０３ｇの無色の針状晶（〔α〕_D ²⁵＝ ＋３７．２゜（Ｃ＝０．１，無水ＥｔＯＨ）；融点：１６５〜６６℃）が分離さ れる。 実施例１５ 各重量が０．２３０ｇで、５０ｍｇの活性物質を含むカプセルは、次のように作 ることができる。 ５００個のカプセルの組成物： （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’− メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸 ２５ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ この組成物は、各々２個一組の硬質ゼラチンカプセルに入れて、各カプセルの 重量を０．２３０ｇにすることができる。 実施例１６ ５０ｍｇ／ｍｌの筋肉内注射 薬剤的に注入可能な組成物は、５０ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−（２’ −メトキシフェニル）−４−オキソ酪酸・ＨＣｌを滅菌プロピレングリコール（ １０００ｍｌ）に溶解することにより作ることができ、これは、１〜５ｍｌのア ンプルに密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＡＦ ＡＡＭ 9455−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/20 9547−4Ｈ 259/06 8318−4Ｈ 317/32 7419−4Ｈ 323/33 7419−4Ｈ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チニ，マツシモ イタリー国、ミラン、20020・ライナト、 ビア・カルニア、15 (72)発明者 ビアンチエツテイ，アルベルト イタリー国、20122・ミラン、ビア・コリ ドーニ、11

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 神経変性疾患の予防および／または治療に使用するための、下記式（Ｉ） ： ［式中、ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、−ＯＲ’、− ＳＲ’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’またはＳ（＝Ｏ）（＝Ｏ）Ｒ’〔Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキ ルまたはベンジルである。〕であり；Ｒはヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルア ミン、−ＯＲ’、−ＮＨＲ’、−Ｎ（−Ｒ’）（−Ｒ’）または−ＮＨＯＲ’〔 Ｒ’は上記で定義した通りである。〕である。］を有する単一異性体もしくは異 性体混合物としての化合物であって、キヌレニナーゼ酵素阻害剤および／または キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として作用する２−アミノ−４− フェニル−４−オキソ酪酸誘導体なら びに薬剤的に許容されうるそれらの塩。 ２． 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬剤的に許容されうるそれらの 塩の、神経変性疾患の予防および／または治療に有用な薬剤の製造における用途 。 ３． 神経変性疾患がハンティング舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病 、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）により引き起こされる痴呆、梗塞性痴呆、 大脳虚血、大脳低酸素症またはてんかんであることを特徴とする、請求項１また は２に記載の、単一異性体もしくは異性体混合物としての式（Ｉ）の化合物また は薬剤的に許容されうるそれらの塩の用途。 ４． 神経変性疾患の予防および／または治療に使用するための、 ２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（４’−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（４’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−フルオロフェニル） −４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪 酸；および ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−ブロモフェニル）−４−オキソ−酪 酸； から成る群から選択される、単一異性体または異性体混合物としての化合物なら びに薬剤的に許容されうるそれらの塩。 ５． 式（ＩＡ．）： ［式中、ＸおよびＹは、各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、 ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール、−ＯＲ’、− ＳＲ’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’またはＳ（＝０）（＝Ｏ）Ｒ’〔Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキ ルまたはベンジルである。〕であり；Ｒはヒドロキシ、−ＯＲ’、ア ミノ、−ＮＨＲ’、−Ｎ（−Ｒ’）（−Ｒ’）、ヒドロキシルアミンまたは−Ｎ ＨＯＲ’〔Ｒ’は上記で定義した通りである。〕であるが、ただし、（ｉ）Ｘお よびＹが同時に水素である場合；または（ii）ＸおよびＹがフェニル環の３およ び４位にあり、同時にヒドロキシ基または−ＯＲ’（Ｒ’はメチルである。）で ある場合；または（iii）ＸおよびＹの一方が水素であり、他方がフェニル環の ４位にあってヒドロキシ、塩素、フッ素、メチル、ｎ−プロピルまたはメトキシ である場合は、Ｒはヒドロキシではない。］を有する、単一異性体または異性体 混合物としての化合物および薬剤的に許容されうるそれらの塩。 ６． Ｒがヒドロキシであり、（ａ）ＸおよびＹの一方が水素であり、他方がフ ェニル環の２、３または４位にあるＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはトリフルオロメチル であり、ただし、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルがフェニル環の４位にある場合はメチルおよ びｎ−プロピル以外であり；または（ｂ）ＸおよびＹの一方が水素であり、他方 がフェニル環の２、３または４位にあるハロゲンであり、ただし、ハロゲンがフ ェニル環の４位にある場合は塩素およびフッ素以外であり；または（ｃ）Ｘおよ びＹの一方が水素であり、他方がフェニル環の２、３または４位にある −ＯＲ’（Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）であり、ただし、−ＯＲ’がフェ ニル環の４位にある場合はＣ₁〜Ｃ₆アルキルがメチル以外であり；または（ｄ） ＸおよびＹの一方がＯＲ’（Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。）であり、他方が ハロゲンであることを特徴とする請求項５に記載の式（ＩＡ）の化合物。 ７． ２−アミノ−４−（２’−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−メトキシフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−フルオロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−酪酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−ブロモフェニル）−４−オキソ−酪 酸； ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−クロロフェニル）−４−オキソ−酪 酸；および ２−アミノ−４−（２’−メトキシ−５’−フルオロフェニル）−４−オキソ− 酪酸； から成る群から選択される、単一異性体または異性体混合物としての化合物なら びに薬剤的に許容されうるそれらの塩。 ８． （Ａ）式（II）： ［式中、ＸおよびＹは請求項１に記載の式（Ｉ）または請求項５に記載の式（Ｉ Ａ）で定義した通りである。］の化合物を式（III）： ［式中、Ｒ”は水素またはメチルである。］の化合物のアルカリ金属またはアル カリ土類金属塩と反応させて式（ＩＶ）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＲ”は上記で定義した通りである。］の化合物を得る工程 ； （Ｂ）式（ＩＶ）の化合物を濃ハロゲン化水素酸で処理して式（Ｉ）または（Ｉ Ａ）（ＸおよびＹは上記で定義した通りであり、Ｒはヒドロキシである。）の化 合物を得る工程； （Ｃ）所望により、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を式（Ｉ）または（ＩＡ） （Ｒはヒドロキシ以外である。）の別の化合物に変換する工程； （Ｄ）所望により、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の塩を形成する工程；およ び （Ｅ）所望により、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の異性体混合物を単一の異 性体に分離する工程 を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項５に記載の式（ＩＡ） の化合物の製造法。 ９． ａ）式（Ｖ）： ［式中、ＸおよびＹは請求項１に記載の式（Ｉ）または請求項５に記載の式（Ｉ Ａ）で定義した通りである。］の化合物を式 （ＶＩ）： ［式中、Ｚは適するアミノ保護基である。］の化合物の（Ｒ）または（Ｓ）単一 エナンチオマーと反応させて式（ＶII）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義した通りである。］の化合物の（Ｒ）また は（Ｓ）単一エナンチオマーを得る工程； ｂ）式（ＶII）の化合物の脱保護を行って式（ＶIII）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記で定義した通りである。］の化合物の（Ｒ）また は（Ｓ）単一エナンチオマーを得る工程；および ｃ）式（ＶIII）の化合物をさらに脱保護して、反応条件に応じて遊離のアミノ 酸またはその塩である式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の（Ｒ）または（Ｓ）単 一エナンチオマーを得る工程を含み、式（ＶＩ）の化合物の（Ｒ）または（Ｓ） 配置が、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物に導く全工程を通じて保持される、請 求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項５に記載の式（ＩＡ）の化合物の （Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマーの製造法。 １０． ａ’）式（ＩＸ）： ［式中、ＸおよびＹは請求項１に記載の式（Ｉ）または請求項５に記載の式（Ｉ Ａ）で定義した通りである。］の化合物を式 （Ｘ）： ［式中、Ｒ₁は水素、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシまたは ベンジルオキシである。］の化合物（（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマ ーまたはラセミ混合物）と反応させて式（ＸＩ）： ［式中、Ｘ、ＹおよびＲ₁は上記で定義した通りである。］の化合物（（Ｒ）も しくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたはラセミ混合物）を得る工程；および ｂ’）（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたはラセミ混合物としての 式（ＸＩ）の化合物を式（Ｉ）または（ＩＡ）［式中、ＸおよびＹは上記で定義 した通りであり、Ｒはヒドロ キシである。］の化合物（（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたはラ セミ混合物）に変換し、所望により式（Ｉ）または（ＩＡ）［式中、Ｒはヒドロ キシである。］の化合物を式（Ｉ）または（ＩＡ）［式中、Ｒはヒドロキシ以外 である。］の化合物に変換する工程 を含む、（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたはラセミ混合物として の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項５に記載の式（ＩＡ）の化合 物の製造法。 １１． 担体および／または薬剤的に許容されうる希釈剤ならびに活性物質とし て、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項５に記載の式（ＩＡ）の化 合物（（Ｒ）もしくは（Ｓ）の単一エナンチオマーまたはラセミ混合物）または 薬剤的に許容されうるその塩を含む薬剤組成物。