PL179857B1 - Pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-maslowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-maslowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179857B1
PL179857B1 PL94308142A PL30814294A PL179857B1 PL 179857 B1 PL179857 B1 PL 179857B1 PL 94308142 A PL94308142 A PL 94308142A PL 30814294 A PL30814294 A PL 30814294A PL 179857 B1 PL179857 B1 PL 179857B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
amino
group
oxo
Prior art date
Application number
PL94308142A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308142A1 (en
Inventor
Mario Varasi
Antonio Giordani
Carmela Speciale
Massimo Cini
Alberto Bianchetti
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of PL308142A1 publication Critical patent/PL308142A1/xx
Publication of PL179857B1 publication Critical patent/PL179857B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 Pochodne kw asu 2 -am m o -4 -fen y lo -4 -o k so -m aslo w eg o o w zorze la, w którym k azda z grup X i Y nie zalezn ie o zn acza atom w o d o ru , chlorow ca, g rupe tn flu o ro m ety lo w a, C r C 6alk ilo w a, -O R', w którym R 'o z n a c z a grupe C | -C 6alkilow a, R o zn acza g rupe h y d ro k sy lo w a, z w y laczen iem zw iazk ó w dla których (1) X 1 Y jed n o c z e sn ie o zn aczaja atom w o d o ru , lub (1 1 ) X 1 Y z n ajd u ja sie w pozycji 3 i 4 pierscien ia fen y lo w eg o i jed n o c z e s- nie o z n aczaja g rupe -O R ', w k tórej R 'o z n a c z a m ety l, lub (1 1 1 ) je d n a z g ru p X i Y o zn acza atom w o d o ru a dru ga w y step u ie w p o zy - cji 4 p ierscienia fen y lo w eg o i o zn acza ato m ch lo ru , fluoru, g rupe m etylow a, n -p ro p y lo w a lub m eto k sy lo w a alb o w po staci p o jed y n czeg o izom eru lub w postaci m ieszaniny izo m eró w i ich farm aceu ty czn ie d o p u szczaln e sole 4 S p osób w y tw arzan ia z w iazk u o w z o rz e la , w którym k azd a z grup X \ Y m ezalezm e o zn acza atom w o d o ru , c h lo ro w ca, g rupe tn flu o ro m ety lo w a, C i-C 6alkilow a, -O R ’ , w którym R 'o z n a c z a g ru p e C 1-C 6alkilow a, R oznacza grupe hydro k sy lo w a, z w y laczen iem z w iazk ó w d la których (t) X i Y jed n o c z e sn ie o z n a cz a ja ato m w o d o ru , lub (u ) X i Y z n ajd u ja sie w pozycji 3 i 4 p ierscien ia fen y lo w eg o i jed n o c z e s- nie o z n aczaja g rupe -O R ', w k tórej R 'o z n a c z a m ety l, lub (1 1 1 ) jed n a z grup X i Y o z n acza ato m w o doru a d ru g a w y step u je w p o zy - cji 4 pierscien ia feny lo w eg o i o zn acza atom chloru, flu o ru , g rupe m etylow a, n -p ro p y lo w a lub m eto k sy lo w a, zn a m ie n n y tyra, ze zw iazek o w zorze 2, w którym X i Y m aja w y z ej p o d an e zn aczen ie, p o d d aje sie reakcji z s o la m etalu alk aliczn eg o lub m etalu ziem alk aliczn y ch zw iazk u o w zorze 3, w którym R ' o zn acza atom w odoru lub m ety l, w y tw o rzo n y zw iazek o w zorze 4, w którym X, Y i R 'in a ja w yzej p o d an e zn aczen ie p o d d aje sie reakcji ze stezonym k w a- sem c h lo ro w co w o d o ro w y m , p o czym w y tw o rzo n y zw iazek o w zo rze la, w którym X, Y i R m aja w yzej p o d an e zn aczen ie, ew en tu aln ie p rzeksztalca sie w sól, p o czym ew en tu aln ie ro zd ziela sie m ieszan in e izo m ery czn a zw iazku o wz o rz e l a n a p o jed y n cze izom ery 0 N H 2 2 0 WzoY 1q W zor 2 COC^H^ CH-NH-COR· C O O C 2 H 5 W zor 3 0 NHCOR" COOC2H5 C O O C 2 H 5 Wzo'r 4 © PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna.
Pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowego działają jako inhibitory kinureninazy i/lub 3-hydroksylazy kinureninowej, enzymów, które tworzączęść drogi przemian metabolicznych kinureniny i znajdują zastosowanie w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób neurodegeneratywnych, takich jak, na przykład, pląsawica Huntingtona, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, demencja spowodowana przez zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS), demencja spowodowana zawałem, niedokrwienie mózgu, niedotlenienie mózgu lub epilepsja.
Wiadomo z techniki, że metabolizm tryptofanu drogą przemian poprzez kinureninę prowadzi do wytworzenia zarówno kwasu chinolinowego jak i kinurenowego, jak pokazano na schemacie 3.
Na schemacie 3 symbol > oznacza, że niektóre z etapów metabolizmu tryptofanu zostały pominięte, a k-aza = kinureninaza
K-OH = 3-hydroksylaza kinureninowa
3-OH-K-aza = 3-hydroksykinureninaza
KAT = aminotransferaza kinureninowa
Wytwarzanie przez mózg kwasu chinolinowego, będącego endogennym agonista receptora kwasu N-metylo-D-asparaginowego wiązano z patogenezą wielu chorób neurodegeneratywnych [Life Science, 35, 19-32, (1984)].
Bezpośrednia infuzja kwasu chinolinowego do mózgu zwierząt laboratoryjnych powoduje specyficzne zmiany chorobowe w płacie skroniowym, które z histopatologicznego punktu widzenia są bardzo podobne do uszkodzeń obserwowanych w chorobach neurodegeneratywnych u ludzi, takich jak na przykład pląsawica Huntingtona i epilepsja [Science 219,316-318 (1983)].
Od lat prowadzono badania nad metabolizmem kwasu chinolinowego w narządach obwodowych [J. Biol. Chem. 238,3369-3377 (1963); J. Biol. Chem. 239,1208-1214 (1964)]. Ostatnio zidentyfikowano kwas chinolinowy w mózgu gryzoni i człowieka [Neurosc. Lett., 41, 247-252 (1983); Brain Res. 295, 352-356 (1984)], gdzie również występują enzymy odpowiedzialne za przemiany metaboliczne prowadzące do jego syntezy [J. Neurochem. 47,23-30(1986); J. Neurochem. 44, 446-454(1985)].
Jak doniesiono ostatnio, wzrost poziomu kwasu chinolinowego u gryzoni doświadczalnych pociąga za sobą niedokrwienie przejściowe [J. Neurochem. 60,180-182 (1992)]. Zjawisko to jest związane z indukcją enzymów uczestniczących w przemianie metabolicznej kinurenin, która prowadzi do wytworzenia kwasu chinolinowego. Jednocześnie obserwowano wzrost aktywności enzymów kinureninazy i 3-hydroksylazy kinureninowej, biorących udział w jego syntezie.
W konsekwencji, związki zdolne do hamowania tych enzymów, których działanie powodowałoby zmniejszone wytwarzanie kwasu chinolinowego (który można uważać za neurotoksyczny produkt katabolizmu tryptofanu), mogłyby być użyteczne w zapobieganiu i leczeniu wszystkich związanych z kwasem chinolinowym patologii lub nadmiernej aktywacj i neurotransmisj i za pośrednictwem kwasu N-metylo-D-asparaginowego.
179 857
Przedmiotem wynalazku są:
pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-maslowego o wzorze la, w którym każda z grup X i Y niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, CrC6alkilową, -OR', w którym R' oznacza grupę C|-C6alkilową, R oznacza grupę hydroksylową, z wyłączeniem związków dla których (i) X i Y jednocześnie oznaczają atom wodoru; lub (ii) X i Y znajdują się w pozycji 3 i 4 pierścienia fenylowego i jednocześnie oznaczają grupę -OR', w której R' oznacza metyl; lub (iii) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego i oznacza atom chloru, fluoru, grupę metylową, n-propylowąlub metoksylową albo w postaci pojedynczego izomeru lub w postaci mieszaniny izomerów i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W odniesieniu do uprzednio wymienionego wzoru la, znaczenia poszczególnych podstawników są następujące:
Określenie “C^Cgalkil” obejmuje na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i n-butyl, a korzystnie oznacza metyl, etyl lub n-propyl.
Określenie “chlorowiec”' obejmuje chlor, fluor, jod i brom, a korzystnie oznacza chlor, brom lub fluor.
Związki o wzorze la mają asymetryczny atom węgla i z tego względu mogą występować albo w postaci mieszaniny izomerów optycznych (mieszaniny enancjomerów) lub w postaci pojedynczego izomeru optycznego (enancjomeru).
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 a należą zarówno sole farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych, takich jak, np., kwas solny, bromowodorowy, azotowy lub siarkowy, jak i kwasów organicznych, takich jak, np., kwas cytrynowy, winowy, maleinowy, fumarowy, metanosulfonowy lub etanosulfonowy, jak też sole farmaceutycznie dopuszczalnych zasad, zarówno nieorganicznych, takich jak np. wodorotlenków metali alkalicznych, na przykład sodu lub potasu lub metali ziem alkalicznych, na przykład wapnia, magnezu, cynku lub glinu, lub zasad organicznych, takich jak np., alifatyczne aminy, na przykład metyloamina, dietyloamina, trimetyloamina, etyloamina lub aminy heterocykliczne, na przykład piperydyna.
Szczególną grupą związków o wzorze la według wynalazku stanowią związki o wzorze 1 a, w którym (a) jedna z grup X i Y oznacza wodór a druga oznacza CrC6alkil, lub trifluorometyl w pozycji 2,3 lub 4 pierścienia fenylowego, pod warunkiem, że jeżeli ĆrC6alkil występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego, oznacza grupę inną niż metyl lub n-propyl; lub (b) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga oznacza atom chlorowca w pozycji 2,3 lub 4 pierścienia fenylowego, pod warunkiem, że gdy chlorowiec występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego, jest inny niż chlor lub fluor; lub (c) jedna z grup X i Y oznacza wodór a druga stanowi grupę -OR', w której R' oznacza CrC6alkil, w pozycji 2, 3 lub 4 pierścienia fenylowego, pod warunkiem, że gdy -OR' występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego, CrC6alkil jest inny niż metyl; lub (d) jedna z grup X i Y oznacza OR', w której R' oznacza CrĆ6alkil a druga oznacza chlorowiec;
zarówno w postaci pojedynczych izomerów lub mieszaniny izomerów oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Przykłady korzystnych związków o wzorze 1 a według wynalazku, w postaci pojedynczych izomerów lub mieszaniny izomerów, są wymienione poniżej:
kwas 2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(3'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(2'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(3'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(2'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
179 857 kwas 2-amino-4-(3'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(3',4'-dichlorofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(2'-metylofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(2'-trifluorometylofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(3'-trifluorometylofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(4'-trifluorometylofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(2'-metoksy-5'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
kwas 2-amino-4-(2'-metoksy-5'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze la według wynalazku mogąbyć wytwarzane zgodnie z procesem obejmującym następujące etapy:
(a) reakcję związku o wzorze 2, w którym X i Y są określone powyżej, z soląmetalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych związku o wzorze 3, w którym R oznacza wodór lub metyl, z wytworzeniem związku o wzorze 4, w którym X, Y i R są określone powyżej, (b) reakcję związku o wzorze 4 ze stężonym kwasem chlorowcowodorowym, z wytworzeniem związku o wzorze la, w którym X, Y i R są określone powyżej, (c) ewentualne przekształcenie w sól związku o wzorze la;
(d) ewentualne rozdzielenie mieszaniny izomerów związku o wzorze la na pojedyncze izomery.
Związki o wzorze la można również wytworzyć bezpośrednio jako pojedyncze izomery optyczne (enancjomery) na drodze enancjoselektywnej syntezy.
Reakcję z etapu (a) można prowadzić, na przykład w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak np. etanol lub dimetyloformamid (DMF), w temperaturze, która może się zmieniać, na przykład od około 0°C do około 80°C, i w czasie, który może się zmieniać, na przykład od około 4 do około 24 godzin.
Reakcję z etapu (b), która powoduje hydrolizę i jednoczesną dekarboksylację związku o wzorze 4 można prowadzić, na przykład, traktując związek o wzorze 4 stężonym kwasem chlorowcowodorowym, takim jak np. 37% kwas solny lub 48% kwas bromowodorowy, na przykład, w temperaturze od około 100°Ć i w ciągu np. około 4-8 godzin.
Przekształcanie w sól w etapie (c) może być przeprowadzane przy użyciu konwencjonalnych metod.
Rozdzielanie w etapie (d) można prowadzić zgodnie ze znanymi w technice sposobami i procedurami, na przykład na drodze chromatografii z nieruchomymi fazami chiralnymi lub na drodze rozdzielania poprzez wytwarzanie soli diastereoizomerycznych i następne rozdzielanie przez selektywną krystalizację. Rozdzielanie metodą krystalizacji soli diastereoizomerów wytworzonych w wyniku przeprowadzenia w sól związków o wzorze 1 a lub odpowiednich chronionych pochodnych z odpowiednimi optycznie czynnymi kwasami lub zasadami można prowadzić stosując dobrze znane sposoby, stosowane zwykle przy rozdzielaniu aminokwasów na ich enancjomery (np.: P. Newnam, Optical ResolutionProcedures for Chemical Compounds, Vol. 2, część 1, optical resolution Information centre, Manhattan College, Riverdale, Nowy Jork 1981).
Zabezpieczanie zarówno reszty kwasowej, jak i grupy zasadowej związku o wzorze 1 a można prowadzić stosując znane sposoby. Odpowiednimi grupami ochronnymi dla reszty karboksylowej są np. grupy typu estrowego tworzące ester metylowy, etylowy, benzylowy i tert-butylowy, a korzystnie estry benzylowy i tert-butylowy. Odpowiednimi grupami ochronnymi dla reszt aminowych są grupy typu amidów, takie jak np. tworzące acetyloamid, trifluoroacetyloamid lub benzoiloamid, korzystnie acetyloamid, lub karbaminiany, takie jak np. grupa tert-butoksykarbonyloaminowa lub benzyloksykarbonyloaminowa, korzystnie benzyloksykarbonyloaminowa.
Związki o wzorze 2 sąznanymi, dostępnymi w handlu związkami, lub też można je wytworzyć za pomocą znanych metod.
Związki o wzorze 3 są również znane lub można je wytworzyć zgodnie ze znanymi metodami ze znanych związków.
179 857
Jak już stwierdzono, związki o wzorze la można wytworzyć za pomocą enancjoselektywnej syntezy, stosując znane w technice reakcje. Enancjomery związków o wzorze la można otrzymać, stosując procedury dobrze znane fachowcom z tej dziedziny (patrz, na przykład, F. G. Salituro, LA. McDonald, J. Org. Chem. 53,6138-39,1988; R. Pellicciari, TetrahedronLetters 33, 3003-3004, 1992). Ogólnie metoda enancjoselektywnej syntezy jest przedstawiona na schemacie 1, na którym wszystkie podstawniki, jeśli inaczej nie stwierdzono, mają znaczenie jak określono powyżej, zaś Z oznacza odpowiednią grupę ochronną grupy aminowej.
Bardziej szczegółowo, pojedynczy enancjomer (R) lub (S) związku o wzorze la można otrzymać w procesie, który obejmuje:
(a) reakcję związku o wzorze 5, w którym X i Y są określone powyżej, z pojedynczym enancjomerem (R) lub (S) związku o wzorze 6, w którym Z oznacza odpowiednią grupę ochronną grupy aminowej, z wytworzeniem pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) związku o wzorze 7, w którym X, Y i Z są określone powyżej, (b) usunięcie grupy ochronnej ze związku o wzorze 7, w wyniku czego uzyskuje się pojedyczny enancjomer (R) lub (S) związku o wzorze 8, w którym X, Y i Z są określone powyżej, oraz (c) dalsze usunięcie grupy ochronnej ze związku o wzorze 8, w wyniku czego uzyskuje się pojedynczy enancjomer (R) lub (S) związku o wzorze la, który, w zależności od warunków reakcji, jest wolnym aminokwasem łub solą tego aminokwasu; konfiguracja (R) i (S) związku o wzorze 6 jest zachowana w ciągu całego procesu, prowadzącego do wytworzenia związków o wzorze la.
Związki o wzorze la można również wytworzyć bezpośrednio ze związku o wzorze 7 za pomocą znanych metod, np. hydrolizy kwasowej.
Korzystnie odpowiednią grupą ochronną grupy aminowej Z jest grupa benzyloksykarbonylowa.
Reakcja związku o wzorze 5 z pojedynczym enancjomerem (R) lub (S) związku o wzorze 6 jako źródłem odpowiedniej chiralności, może być prowadzona, na przykład, w obecności katalitycznych ilości rozpuszczalnego katalizatora palladowego, takiego jak np. bis(trifenylofosfma), dichlorek palladu (II), kompleks diacetonitryl-chlorek palladu (II) lub bis(dibenzylideno)acetonopallad, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. toluen, chloroform lub tetrahydrofuran, w temperaturze w zakresie od około 25°C do około 60°C, i w czasie od około 1 godziny do około 10 godzin (patrz na przykład, J. Org. Chem. 48, 4634, 4642, 1983 i J. Am. Chem. Soc., 105 (19), 6129-6139,1983), w wyniku czego uzyskuje się związek o wzorze 7 o odpowiedniej konfiguracji (R) lub (S), takiej samej jak związku wyjściowego o wzorze 6. Rzeczywiście, jak już stwierdzono, konfiguracja (R) lub (S) jest zachowana w ciągu całego procesu.
Ze związku o wzorze 7 można następnie usunąć grupę ochronną, z wytworzeniem odpowiednich enancjomerów (R) lub (S) związku o wzorze 8, zgodnie ze znanymi metodami (Chem. Pharm,Bull. 17(8), 1679-1686,1969), na przykład przez potraktowanie związku o wzorze 7 rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego, takim jak np. wodorotlenek sodu, potasu lub litu, korzystnie wodorotlenek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w etanolu lub metanolu.
Ze związku o wzorze 8 można następnie usunąć grupę ochronną, uzyskując odpowiednie enancjomery (R) lub (S) związku o wzorze 1 a, zgodnie ze znanymi metodami, na przykład, przez reakcje z jodkiem trimetylosililu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform (patrz J. Chem. Soc. Comm. 495-496, 1979) lub poprzez katalityczne uwodornienie (patrz J. Org. Chem. 44, 3442-44, 1979 i J. Org. Chem. 43, 4194-96), bądź hydrolizę kwasową, zazwyczaj przez ogrzewanie związku o wzorze 8 w 6 N kwasie solnym w temperaturze w zakresie od około 60°C do około 110°C i w czasie od około 2 do około 10 godzin.
Wytworzone zgodnie z powyższymi sposobami związki o wzorze la mogą występować w postaci wolnego aminokwasu lub jego soli; a przekształcenie soli w odpowiedni wolny aminokwas można w razie potrzeby przeprowadzić zgodnie ze znanymi metodami, na przykład poddając odpowiednią sól związku o wzorze la, rozpuszczoną w odpowiednim rozpuszczalniku, zwykle w izopropanolu, reakcji z tlenkiem propylenu, lub stosując techniki chromatografii jonowymien
179 857 nej, lub też wywołując wytrącenie wolnego aminokwasu z jego wodnego roztworu w punkcie izoelektrycznym.
Związki o wzorze 5 są związkami znanymi (J. Chem. Soc.B, 1036-40,1967 i J. Organometallic Chem. 10, 529-30,1967) łub mogą być wytworzone z zastosowaniem znanych metod albo przez bezpośrednią transmetalizację odpowiedniego związku aromatycznego związkiem litoorganicznym (J. Org. Chem. 41,3653-3663,1976; J. Org. Chem. 11,209-16,1968) lub przez wymianę chlorowca na metal w odpowiednio podstawionym bromo- lub jodobenzenie (R. G. Janes, Org. React. VI, 339-366) i następnie reakcję z chlorkiem trimetylocyny w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak np. eter etylowy lub tetrahydroforan. Związki o wzorze 5 można również wytworzyć zgodnie z metodami opisanymi w Buli. Chem. Japan 56. 3855-56, 1983 przez reakcję heksametylodicyny z odpowiednim jodkiem arylu w obecności katalizatora palladowego.
Związku o wzorze 6 są związkami znanymi lub można je wytworzyć za pomocą znanych metod (Tetrahedron 42,6551-54,1986, Synthetic Communications 20, (22),3507-3517,1990).
Alternatywnie, związki o wzorze la można otrzymać, albo w postaci pojedynczych enancjomerów, albo mieszanin enancjomerów, zgodnie z procedurą według schematu 2, na którym wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano inaczej, sąjak określone powyżej, a Rj oznacza wodór, metyl, trifluorometyl, grupę CrC6alkoksylową lub benzyloksylową.
Bardziej szczegółowo, związek o wzorze la, albo w postaci pojedynczego enancjomeru (R) lub (S), albo w postaci mieszaniny racemicznej, można wytworzyć według sposobu, który obejmuje:
(a' ) reakcję związku o wzorze 9, w którym X i Y są określone powyżej, ze związkiem o wzorze 10, w którym R! oznacza wodór, metyl, trifluorometyl, grupę C]-C6alkoksylowąlub benzyloksylową albo w postaci pojedynczego enancjomeru (R) lub (S), albo mieszaniny racemicznej, w wyniku której uzyskuje się związek o wzorze 11, w którym X, Y i R] sąjak określono powyżej, w postaci pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) lub w postaci mieszaniny racemicznej;
(b' ) przekształcenie związku o wzorze 11 albo w postaci pojedynczego enancjomeru (R) lub (S), albo mieszaniny racemicznej w pojedynczy enancjomer (R) lub (S) albo mieszaninę racemiczną związku o wzorze la, w którym X, Y i R są określone powyżej.
Korzystnie R, oznacza grupę trifluorometylową metoksylową lub etoksylową.
Reakcję związku o wzorze 9 ze związkiem o wzorze 10, jak opisano w etapie (a') można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami (patrz, na przykład J.E. Nordlander, J. Org. Chem, 3619-22,1985 iD.G. Melillo, J. Org. Chem. 52,5143-50,1987); na przykład w obecności odpowiedniego katalizatora typu kwasu Lewisa, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak np. dichlorometan lub dichloroetan, zwykle w dichlorometanie lub w odpowiednim węglowodorze aromatycznym, takim jak, np. chlorobenzen, benzen, nitrobenzen lub w mieszaninie takich rozpuszczalników, w temperaturze w zakresie od około -5°C do około 60°C; ewentualnie w obecności korozpuszczalnika, takiego jak na przykład nitrometan.
Odpowiednim kwasem Lewisa może być np. bezwodny trichlorek glinu, bezwodny dichlorek cyny, tetrachlorek tytanu łub dichlorek cynku, a zwłaszcza trichlorek glinu.
Konwersję związku o wzorze 11 w związek o wzorze la, jak opisano w etapie (b') można prowadzić zgodnie ze znanymi sposobami w warunkach kwasowych lub zasadowych.
Hydrolizę zasadową można prowadzić stosując wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak np. wodorotlenek litu, sodu lub potasu lub węglan sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. wodny roztwór metanolu lub etanolu, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 50°C. Hydrolizę kwasową można prowadzić stosując kwas chlorowcowodorowy, taki jak np. kwas solny lub bromowodorowy, w temperaturze w zakresie od około 60°C do około 110°C w czasie od 4 do 12 godzin.
Gdy związek o wzorze 11 otrzymuje się jako mieszaninę regioizomerów, można rozdzielać i odzyskiwać odpowiednie izomery za pomocą znanych technik, takich jak chromatografia lub rozdzielanie metodą selekty wnej krystalizacji.
Związki o wzorze 9 i 10 są znane lub można je otrzymać znanymi metodami.
179 857
Skuteczność związków według wynalazku w hamowaniu kinureninazy oceniano w homogenatach wątroby szczurzej, jak opisali O. Takikawa i in., J. Biol. Chem. 261 (8), 3648-3652, z niewielkimi modyfikacjami.
Stosowano w zasadzie tę samąHPLC, jaku Takikawy, stosując taki sam detektor fluorometryczny (ex. 313, em. 420), ale zmieniono kolumnę (Nova-Pak Cl 8 3,9 x 300 mm) i fazę ruchomą (bufor fosforanowy 80 mM, 13% CH3CN, pH 2,5).
Skuteczność związków według wynalazku w hamowaniu 3-hydroksylazy kinureninowej oceniano w homogenatach wątroby szczurzej oznaczając konwersję L-kinureniny w L-3-hydroksy-kunireninę, zgodnie z opisana poniżej metodą.
Próba na 3-hydroksylazę kinureninową w wątrobie szczurzej
Wątrobę szczurzą homogenizowano w zimnej 0,32 M sacharozie. Homogenaty odwirowywano przy 12000 obrotach na minutę przez 30 minut w temperaturze 4°C. Osad przemyto trzy razy 0,32 M sacharozą przez wirowanie (12000 obr./min. w ciągu 30 minut), po czym zawieszono w 20 mM buforze K + 0,14 M KC1 przy pH 7 (1 g wątroby w 6,5 ml).
Mieszanina reakcyjna (200 μΐ) zawierała: 65 μΐ zawieszonego homogenatu, 50 mM buforu fosforanowego o wartości pH 7,5,2 mM MgCl2,1,5 mM glukozo-6-fosforanu, 4 U/ml dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, 0,4 mM NADP i 25 μΜ kinureniny, a cząsteczki badano w dawce skriningowej 1 mM i 100 μΜ.
Reakcję zakończono w temperaturze 37°C dodatkiem 200 μΐ 1 mM HC1O4 po 10 minutach inkubacji.
Stężenia 3-hydroksykinureniny wytworzonej w obecności lub nieobecności badanych cząsteczek oznaczano metodą HPLC z detekcjąkulometrycznąCpot. + 0,20 V), stosując do rozdzielania kolumnę C18 z odwróconymi fazami, o długości 10 cm i 3 pm wypełnieniem. Skład kompozycji fazy ruchomej był następujący: 950 ml wody do HPLC, 20 ml acetonitrylu, 9 ml trietyloaminy, 5,9 ml kwasu fosforowego, 100 mg EDTA Na i 1,5 g kwasu heptanosulfonowego.
Kwas (R,S) 2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowy (FCE 27377) i związek według wynalazku kwas (R,S) 2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy (FCE 27384) badano opisanymi powyżej metodami. Uzyskane wyniki, które są przedstawione w tabeli 1, ukazują skuteczność badanych związków w hamowaniu aktywności kinureninazy i/lub 3-hydroksylazy kinureninowej w homogenatach wątroby szczurzej przy wskazanych stężeniach.
Tabela 1
% HAMOWANIA
Kinureninaza 3-hydroksylaza kinureninową
FCE 27377 46 86 lOOąun__ 75 1 mM 96
FCE 27384 96 97 3 30
FCE 27377 = kwas (R,S) 2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowego
FCE 27384 = kwas (R,S) 2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy
Skuteczność związków według wynalazku jako inhibitorów kinureninazy i/lub 3-hydroksylazy kinureninowej oceniano także w homogenatach mózgu szczurzego, zgodnie z opisaną poniżej metodą.
Próba na kinureninazy w mózgu szczurzym
Przeprowadzono częściowe oczyszczanie mózgu szczurzego, według metody opisanej przez Lee i in., “Isolation and characterization of kinureninase from rat liver”, advanced in Tryp
179 857 tophan Research, 431-434. Do próby na kinureninazę w mózgu szczura przygotowano mieszaninę reakcyjną (o końcowej objętości 0,2 ml) zawierającą: 100 mM tris-HCl o pH 8,50 μΐ fosforanu pirydoksalu, 30 μΜ kinureniny, 20 μΐ częściowo oczyszczonego enzymu i 100 μΜ roztworu inhibitora.
Reakcję prowadzono w temperaturze 37°C przez 3 godziny, po czym zakończono ją dodatkiem 50 μΐ 2 N kwasu nadchlorowego. Po odwirowaniu przy 11000 obr./minutę przez 15 minut, fluorometrycznie oznaczono kwas antranilowy w supematancie w układzie HPLC (jak opisano dla próby z wątrobą).
Próba na 3-hydroksylazę kinureninową w mózgu szczura
Aktywność 3-hydroksylazy kinureninowej obliczano na podstawie konwersji L-kinureniny w 3-hydroksykinureninę.
Mózgi homogenizowano w oziębionej lodem 0,32 M sacharozie i odwirowywano przy 12000 x g przez 30 minut w 4°C. Pelet przemyto 3 razy 0,32 M sacharozą, odwirowując i zawieszono w roztworze 0,14 M KC1 w 20 mM fosforanu potasu jako buforze, pH 7, (1 g tkanki na 2 ml buforu). Mieszanina reakcyjna zawierała: 75 μΐ zawieszonego homogenatu: 100 μΐ roztworu substratu składającego się z 50 mM fosforanu potasu, pH 7,5,2 mM MgCl2,0,4 mM NADPH i 50 μΜ L-kinureniny (końcowe stężenie) oraz 25 μΐ roztworu inhibitora o różnych stężeniach.
Reakcję przerwano po 60 minutach inkubacji dodatkiem 200 μΐ 1 M HC1O4.
Aktywność wytworzonej 3-hydroksykinureniny obliczano metodą HPLC z detekcją kulometryczną(napięcie robocze wynosiło + 0,2 V). Stosowano kolumnę Cl8 z odwróconymi fazami o długości 10 cm (3 μιη). Faza ruchoma składała się z 950 ml wody destylowanej, 20 ml acetonitrylu, 9 ml trietyloaminy, 5,9 ml kwasu fosforowego, 100 mg soli sodowej EDTA i 1,5 g kwasu heptanosulfonowego. Szybkość przepływu wynosiła 1 ml/min.
Zgodnie z opisanym powyżej sposobem dla homogenatu mózgu szczura, badaniem poddano reprezentatywną ilość związków znanych oraz związków według wynalazku:
FCE 27377 kwas (R,S)-amino-4-fenylo-4-okso-masłowy;
FCE 28468 kwas (S)-2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowy;
FCE 284469 kwas (R)-2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowy;
FCE 27384 kwas (R,S)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28631 kwas (R,S)-2-amino-4-(2'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28628 kwas (R,S)-2-amino-4-(4'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28630 kwas (R,S)-2-amino-4-(2'-metylofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE kwas 28626 (S)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28629 kwas (R,S)-2-amino-4-(3'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28680 kwas (R,S)-2-amino-4-(3'-trifluorometylofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28751 kwas (R,S)-2-amino-4-(4'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28752 kwas (R,S)-2-amino-4-(3'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28753 kwas (R,S)-2-amino-4-(2'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28764 kwas (R,S)-2-amino-4-(3'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28766 kwas (R,S)-2-amino-4-(2'-metoksy-5'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
FCE 28833 kwas (R,S)-2-amino-4-(3',4'-dichlorofenylo)-4-okso-masłowy; oraz
FCE 28836 kwas (R,S)-2-amino-4-(2'-metoksy-5'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy.
Uzyskane wyniki przedstawione w poniższej tabeli 2 ukazują skuteczność badanych związków w hamowaniu aktywności kinureninazy i/lub 3-hydroksylazy kinureninowej w homogenatach mózgu szczura.
Aktywność badanych związków wyrażono jako % hamowania enzymu przy stężeniu 100 μΜ oraz, jeśli obliczano, jako IC50 (stężenie, przy którym aktywność enzymu ulega zahamowaniu w 50%).
179 857
Tabela 2
Związek % HAMOWANIA PRZY ΙΟΟμΜ
Kin-aza 3-OH-aza Kin
FCE 27377 35,6 71 (ICS0=42 μΜ)
FCE 28468 61 85 (1C5O= 16 μΜ)
FCE 28469 19 19
FCE 27384 86 (IC50= 6 μΜ) 4
FCE 28631 52 47
FCE 28628 17 79 (IC50= 30 μΜ)
FCE 28630 40 81 (IC50= 23 μΜ)
FCE 28626 84 (IC50= 5 μΜ) 3
FCE 28680 67 17
FCE 28751 0 85 (1C5O= 7 μΜ)
FCE 28752 60 93 (IC50= 0,4 μΜ)
FCE 28753 71 22
FCE 28764 0 93 (Κ50=0,9μΜ)
FCE 28833 nc 99 (IC5o= 02 μΜ)
FCE 28836 nc 73 (Ι05ο=33μΜ)
nc = nic obliczano
Związki według wynalazku można podawać ssakom, takim jak człowiek, w różnych postaciach użytkowych, np. doustnie, w postaci tabletek, kapsułek, tabletek pokrytych cukrem lub powłoką ciekłych roztworów i zawiesin, doodbytniczo w postaci czopków; pozajelitowe, np. w postaci dożylnych lub domięśniowych iniekcji lub infuzji.
Dawki są uzależnione od wieku, wagi, stanu pacjenta i drogi podawania, na przykład dawka przystosowana do podawania doustnego dla dorosłych może zawierać się w zakresie w przybliżeniu 25 do 500 mg na jednostkę, 1 do 5 razy dziennie.
Przedmiotem wynalazku sąkompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą (którą może być nośnik lub rozcieńczalniki).
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku są zwykle wytwarzane zgodnie z konwencjonalnymi metodami i sąpodawane w odpowiednich postaciach farmaceutycznych.
Przykładowo, stałe postacie do podawania doustnego mogą zawierać składnik aktywny wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak np. laktoza, dekstroza, sacharoza, celuloza, skrobia kukurydziana lub skrobia ziemniaczana; środki smarujące, jak np. krzemionka, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikole polietylenowe; środki wiążące, jak np. skrobie, guma arabska, żelatyna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza lub poliwinylopirolidon; środki dezintegrujące, jak np. skrobia, kwas alginowy, alginiany lub sól sodowa glikolanu skrobi; środki musujące; barwniki, środki słodzące, środki zwilżające, jak np. lecytyna, polisorbat, laurylosiarczany; i ogólnie, nietoksyczne i farmaceutycznie nieaktywne substancje stosowane w kompozycjach farmaceutycznych.
Wymienione kompozycje farmaceutyczne wytwarza się znanymi sposobami, na przykład przez mieszanie, granulowanie, tabletkowanie, powlekanie cukrem lub powłoką. Ciekłe dyspersje do podawania doustnego mogą stanowić np. syropy, emulsje i zawiesiny. Syropy mogązawie
179 857 rać jako nośnik, na przykład, sacharozę lub sacharozę z gliceryną i/lub mannitol, i/lub sorbitol, a zwłaszcza w przypadku syropów podawanych pacjentom chorym na cukrzycę, mogą one zawierać jako nośniki tylko takie produkty, które nie ulegająprzemianie metabolicznej do glukozy, lub też ulegają takiej przemianie tylko w nieznacznej ilości, na przykład sorbitol.
Zawiesiny i emulsje mogą jako nośnik zawierać na przykład, naturalną gumę, agar, alginian sodu, pektynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę lub polialkohol winylowy.
Zawiesiny lub roztwory do wstrzyknięć domięśniowych wraz ze składnikiem aktywnym mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, taki jak np. jałową wodę, olej z oliwek, oleinian etylu lub glikole, takie jak glikol propylenowy, i w razie potrzeby odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy.
Roztwory do wstrzyknięć dożylnych lub infuzji mogą jako nośnik zawierać, na przykład, jałową wodę lub korzystnie, mogą być one w postaci jałowych wodnych izotonicznych roztworów w solance.
Czopki, wraz ze składnikiem aktywnym, mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. masło kakaowe, glikol polietylenowy, i środek powierzchniowo czynny - polioksyetoksylowany ester kwasu i sorbitu lub lecytynę.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-2-formylo-amido-2-karboetoksymaślanu etylu.
Do roztworu etanolanu sodu, wytworzonego z 0,32 g (0,014 mmola) sodu metalicznego i 30 ml absolutnego etanolu, dodano 2,85 g (0,014 mola) a-formamidomaleinianu dietylu i mieszano przez 45 minut, w temperaturze 40-50°C. Wytworzony i ochłodzony do temperatury pokojowej roztwór wkroplono do roztworu 3 g (0,0131) a-bromo-2'-metoksyacetofenonu w 10 ml absolutnego etanolu i mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchości, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano, uzyskując 5 g ciemnobrązowego oleju, który sam się zestalił po odstaniu. Wytworzoną substancję stałąroztartąz eterem etylowym i przesączono uzyskując 2,8 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej.
temp. topn. = 110-112°C
Obliczono: C 58,11; H 6,02; N3,99
Znaleziono: C 58,01; H 6,06; N3,94.
Postępując w ten sam sposób można wytworzyć następujący związek:
4-fenylo-4-okso-2-formyloamido-2-karboetoksymaślan etylu, temp. topn. 110-lll°C;
Przykład!!. Postępując zgodnie ze sposobem z przykładu I, ale stosując zamiast formamidomaleinianu dietylu acetamidomaleinian dietylu, można wytworzyć następujące, wymienione poniżej, związki:
4-(3'-metoksyfenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślanu etylu uzyskany z 43% wydajnością w postaci bezbarwnych płytek, temp. topn. 119-120°C. MS (El; 70 eV): 365 (M+o, 23), 320 (5), 292 (54), 250 (38), 233 (23), 204 (12), 135 (100).
‘H-NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,12 (6H, t), 1,98 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28 (4H, q), 7,10-7,60 (4H, m).
C18H23NO7 Obliczono: C 59,16; H 6,35; N 3,84
Znaleziono: C 59,16; H6,42; N 3,76.
4-(4'-metoksyfenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu otrzymany z 78% wydajnością w postaci bezbarwnych igiełek, temp. topn. 120-122°C. MS (El, 70 eV): 365 (M+o, 12), 320 (2), 292 (54), 261 (8), 250 (30), 204 (9), 135 (100). ‘H-NMR (80 MHz, CDC13) ppm: 1,21 (6H, t), 1,95 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,28 (4H, q), 6,89 (2H, d), 7,10 (1H, szeroki s), 7,90 (2H, d).
C18H23NO7 Obliczono: C 59,17; H 6,30; N3,83
Znaleziono: C 59,16; H 6,40; N 3,80.
179 857
4-(2'-fluorofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 72% wydajnościąw postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 79-81,5°C.
MS (El; 70 eV): 353 (M+o, 5), 280 (19), 238 (38), 192 (21), 123 (100).
Ή-NMR (80 MHz, CDC13) ppm: 1,20 (6H, t), 1,98 (3H, s), 4,25 (4H, q), 4,30 (2H, s), 7,0-7,7 (3H, m), 7,88 (1H, dd).
C17H20FNO6 Obliczono: C 57,84;. H5,71; N 3,96
Znaleziono: C 56,36; H 5,99; N 3,98.
4-(3'-fluorofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 48% wydajnościąw postaci bezbarwnych płytek, temp. topn. 121-123°C.
MS (El; eV): 354 (M+o, 22), 280 (9), 238 (23), 123 (100).
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,20 (6H, t), 1,96 (3H, s), 4,25 (24H, s), 4,28 (4H, q), 7,20 (1H, szeroki s), 7,28 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,62 (1H, dd), 7,88 (1H, dd).
C)7H20FNO6 Obliczono: C 57,84; H5,71; N 3,96
Znaleziono: C 57,88; H 5,86 ; N 3,82.
4-(2'-chlorofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 3 7% wydajnościąw postaci bezbarwnych igiełek, temp. topn. 157-158°C.
MS (El; 70 eV) m/z: (M+o, 1,8), 296 (13), 254 (20), 208 (5,4), 139 (100).
Ή-NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,27 (6H, t), 2,0 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,32 (4H, q), 7,12 (1H, szeroki s), 7,24-7,57 (4H, m).
CI7H20ClNO6 Obliczono: C 55,26; H 5,46; N3,79; Cl 9,60
Znaleziono: C 55,39; H 5,57; N 3,82; Cl 9,40.
4-(3'-chlorofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 58% wydajnością w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 84-86°C. 4-(2'-metylofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 55% wydajnością w postaci lekko żółtych płytek, temp. topn. 146-147°C. MS (El; 70 eV) m/z: 349 (M+o, 10,7), 304 (2,3), 276 (19), 234 (27), 119 (100).
Ή-NMR (80 MHz, CDC13) ppm: 1,25 (6H, t), 2,0 (3H, s), 2,46 (3H, s), 4,22 (2H, s), 4,29 (4H, q), 7,1-7,6 (4H, m), 7,8 (1H, dd).
C]8H23NO6 Obliczono: C 61,94; H 6,64; N4,01
Znaleziono: C 61,80; H 6,72; N4,03.
4-(2'-trifluorometylofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 37% wydajnością w postaci bezbarwnych płytek, temp. topn. 104-105°C. MS (El; 70 eV) m/z: 403 (M+o, 3,8), 358 (2,3), 330 (16), 288 (23), 242 (8), 173 (100). Ή-NMR (80 MHz, CDC13) ppm: 1,28 (6H, t), 2,0 (3H, s), 4,22 (2H, s), 4,28 (4H, q), 7,15 (1H, szeroki s), 7,5-7,9 (4H, m).
C]6H2oF3N06 Obliczono: C 53,59; H 5,00; N 3,47
Znaleziono: C 53,72; H5,19; N 3,38.
4-(3'-trifluorometylofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 42% wydajnością w postaci lekko żółtych igiełek, temp. topn. 91-92°C. Ή-NMR (80 MHz, CDCl3)ppm: 1,23 (6H, t), 1,98 (3H, s), 4,30 (2H, s), 4,25 (4H, q), 7,12 (1H, szeroki s), 7,5-8,3 (4H, m).
C18H20F3NO6 Obliczono: C 53,59; H 5,00; N 3,47
Znaleziono: C 53,62; H 5,09; N 3,38.
4-(4'-trifluorometylofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z 24% wydajnościąw postaci żółtego oleju.
Ή-NMR (80 MHz, CDCl3)ppm: 1,28 (6H, t), 1,98 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,28 (4H, q), 7,20 (1H, szeroki s), 8,05 (2H, d), 8,35 (2H, d).
4-(2'-metoksy-5'-fluorofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu
179 857 wytworzony z wydajnością 64% w postaci bezbarwnych igiełek, temp. top. 123-124°C.
MS (El; 70 eV) m/z: 383 (M+o, 2,5), 310 (12,5), 268 (13), 153 (100).
'H-NMR (80 MHz, CDC13) ppm: 1,24 (6H, t), 1,98 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,34 (2H, s), 4,25 (4H, q), 6,90 (1H, dd), 7,10 (1H, szeroki s), 7,20 (1H, m), 7,40 (1H, dd).
C18H22FNO7 Obliczono: C 56,45; H 5,79; N3,65
Znaleziono: C 56,60; H 5,84; N 3,66.
4-(3',4'-dichłorofenylo)-4-okso-2-acetamido-2-karboetoksymaślan etylu wytworzony z wydajnością 42% w postaci żółtego oleju.
Ή-NMR (80 MHz, CDC13) ppm: 1,20 (6H, t), 1,98 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,25 (4H, q), 7,10 (1H, szeroki s), 7,48 (1H, dd), 7,88 (1H, d).
Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego.
Do 1 g (0,0028 mmola) 4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-2-formylo-amido-2-karboetoksymaślanu etylu dodano 3 ml lodowatego kwasu octowego i 10 ml 37% HC1 i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Następnie roztwór odparowano do suchości i pozostałość przemyto 3 razy wodą i ponownie odparowano. Uzyskaną w wyniku tej obróbki pozostałość znowu rozpuszczono w wodzie i roztwór wodny przemyto raz dichlorometanem. Fazę wodną odparowano do suchości i uzyskano 0,67 g żądanego produktu w postaci białej substancji stałej.
temp. topn. 130°C z rozkładem.
Obliczono: C 50,87; H5,43; N 5,39; Cl 13,65
Znaleziono: C 50,74; H 5,68; N 5,43; Cl 13,35.
Postępując w ten sam sposób można wytworzyć następujące związki:
chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowego, temp. topn. 170°C z rozkładem.
chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(3'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 73% w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 115°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 224 (MH+)
Ή-NMR(80 MHz, DMSOd6) ppm: 3,70 (2H, d), 3,86 (3H, s), 4,33 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 7,40-7,60 (3H, m), 8,50 (3H, szeroki s).
C1IH13NO4HC1H2O Obliczono: C 47,56; H5,81; N 5,04; Cl 12,79
Znaleziono: C 47,60; H 5,83; N 5,00; 0 12,81 chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(4'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 69% w postaci bezbarwnych igiełek, temp. topn. 160°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 224 (MH+)
Ή-NMR (80 MHz, DMSOd6) ppm: 3,63 (2H, d), 3,84 (3H, s), 4,28 (1H, m), 7,03 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,43 (3H, szeroki s).
ΟηΗ13Ν04·ΗΟ Obliczono: C 50,87; H 5,43; N 5,39; Cl 13,65
Znaleziono: C 51,87; H 5,53; N 5,22; Cl 13,63 chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-fluorofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 78% w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 213-214°C.
MS (FAB+) m/z: 212 (MH+)
Ή-NMR (200 MHz, DMSOd6)ppm: 3,65 (2H, m), 4,52 (1H, t), 7,38 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,50 (3H, szeroki s).
C10HnFClNO3 Obliczono: C 48,52; H4,48; N5,65; Cl 14,34
Znaleziono: C 48,47; H4,52; N 5,61; Cl 14,40 chlorowodorek kwasu (R,S)-amino-4-(3'-fluorofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 75% w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 194-195°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 246 (55), 210 [(M-H)’, 100], 193 (57) (FAB+) m/z: 212 (M+H)+
179 857 ‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,77 (2H, m), 4,32 (1H, dd), 7,50-7,70 (2H, m), 7,76 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,59 (3H, szeroki s), 13,80 (1H, szeroki s).
CI0HnFClNO3 Obliczono: C 48,52; H4,48; N 5,65; Cl 14,34
Znaleziono: C 48,50; H4,55; N 5,55; Cl 14,09 chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-chlorofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 83% w postaci bezbarwnych igiełek, temp. topn. 187-188°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 228 (MH+) ‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,68 (2H, dd), 4,36 (1H, t), 7,44-7,60 (3H, m), 7,78 (1H, dd), 8,74 (3H, szeroki s).
C10H11FClNO3 Obliczono: C 45,49; H4,20; N 5,30; Cl 26,89
Znaleziono: C 45,54; H 4,26; N 5,30; Cl 26,76 chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(3'-chlorofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 51% w postaci bezbarwnych płytek, temp. topn. 200°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 455 (84), 228 (M+H+, 100).
‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,67 (2H, d), 4,23 (1H, t), 7,60 (1H, t), 7,72 (1H, dd), 7,91 (2H, m), 8,50 (3H, szeroki s).
C10HhC12NO3 Obliczono: C 45,49; H4,20; N 5,30; Cl 26,89
Znaleziono: C 45,54; H 4,28; N 5,35; Cl 26,70 chlorowodorek kwasu (R,S)-amino-4-(4'-chlorofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 79% w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 204-206°C.
MS (FAB+) m/z: 455 (53,8), 228 (M+H+, 100) ‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,75 (2H, d), 4,30 (1H, t), 7,65 (2H, d), 7,98 (2H, d), 8,60 (3H, szeroki s).
C10HnCl2NO3 Obliczono: C 45,49; H4,20; N 5,30; Cl 26,89
Znaleziono: C 45,64; H4,24; N5,23; Cl 26,57.
chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-metylofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 96% w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 192-193°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 415 (4), 316 (2), 208 (M+H+, 100) ‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 2,42 (3H, s), 3,63 (2H, d), 2,28 (1H, t), 7,35 (2H, t), 7,52 (1H, b), 7,81 (1H, d), 8,60 (1H, szeroki s).
ΟηΗ14αΝΟ3 Obliczono: C 54,26; H 5,79; N5,75; Cl 14,56
Znaleziono: C 54,06; H5,83; N 5,76; Cl 14,83 chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-trifluorometylofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 86% w postaci bezbarwnych płytek, temp. topn. 170°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 523 (6), 262 (M+H+, 100) (FAB+) m/z: 296 (63), 260 [(M-H); 100], 243 (61) ‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,58 (1H, dd), 3,72 (1H, dd), 4,52 (1H, t), 7,70-7,90 (4H, m), 8,60 (3H, szeroki s).
C10HnF3ClNO3 Obliczono: C 44,37; H 3,72; N4,70; Cl 11,93
Znaleziono: C 44,29; H 3,77; N4,69; Cl 12,08.
chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(3'-trifluorometylofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością93% w postaci bezbarwnych płytek, temp. topn. 164-165°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 262 (MH+) (FAB+) m/z: 296 (42), 260 [(M-H)’, 100], 243 (65).
‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,82 (2H, d), 4,37 (1H, t), 7,80 (1H, t), 8,08 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,60 (3H, szeroki s).
Ο1]ΗΠΡ3Ο1ΝΟ3 Obliczono: 0 44,37; H 3,72; N4,70; 0111,93
Znaleziono: C 44,59; H 3,94; N 4,56; 0111,86.
179 857 chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(4'-trifluorometylofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 5 6% w postaci bezbarwnych płytek, temp. topn. 193-195°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 262 (M+H+) 'H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,80 (2H, m), 4,35 (1H, d), 7,95 (2H, d), 8,19 (2H, d), 8,51 (3H, szeroki s), 13,80 (3H, szeroki s).
CnHnF3ClNO3 Obliczono: C44,37; H3,72; N4,70; Cl 11,93
Znaleziono: C 43,42; H 3,75; N4,57; Cl 11,54.
chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-metoksy-5'-fluorofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością 83% w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 123-124°C z rozkładem.
MS (FAB+) m/z: 483 (7), 242 (M+H+, 100) (FAB+) m/z: 276 (100), 240 [(M-H), 82], 223 (38).
'H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,63 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,62 (2H, dd), 7,26 (1H, dd), 7,35-7,55 (2H, m), 8,50 (1H, szeroki s).
ChHi3FC1NO4 Obliczono: C 47,61; H4,72; N 5,04; Cl 12,79
Znaleziono: C 47,23; H4,75; N 4,95; Cl 12,62.
chlorowodorek kwasu (R,S)-2-amino-4-(3',4'-dichlorofenylo)-4-okso-masłowego, wytworzony z wydajnością74% w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 212-213°C z rozkładem.
CI0H10Cł3NO3 Obliczono: C 40,23; H 3,37; N4,69; Cl 35,68
Znaleziono: C 40,14; H3,45; N4,53; Cl 34,27.
‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,80 (2H, d), 4,28 (1H, t), 7,83 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,50 (3H, szeroki s).
MS (FAB+) m/z: 262 (M+H)
Przykład IV. Wytwarzanie 4-(S)-[2-(2'-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-5-okso-3benzyloksykarbonylo-oksazolidyny.
W temperaturze pokojowej zmieszano chlorek acetylu (S)-(benzyloksykarbonylo)-5-okso-4-oksazolidyny (10 g, 34 mmole) i suchy toluen (150 ml). W atmosferze suchego azotu dodano (2'-metoksyfenylo)trimetylocyny (10 g, 37 mmoli), a następnie dichlorku bis(trifenylofosfmo)palladu (II) (50 mg, 0,07 mmola). Ogrzewano, podczas mieszania, przez 8 godzin, oziębiono i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 50 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią.
Oczyszczano metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (8 x 24 cm; heksan/eter etylowy 50%) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (4,9 g, 38%).
[a]D 25°c = + 45,5° (C = 1,4; metanol).
Ή-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,48 (1H, dd), 3,80 (3H, s), 3,91 (1H, dd), 4,58 (1H, t), 5,12 (2H, m), 5,48 (1H, d), 7,60 (9H, m).
MS (El: 70 eV) m/z: 369 (M+b, 13); 278 (46), 234 (23), 135 (100), 91 (81).
Analogicznie, wychodząc z chlorku acetylu (R)-3-(benzyloksykarbonylo)-5-okso-4-oksazolidyny, można wytworzyć odpowiednią 4-(R)-[2-(2'-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-5-okso-3-benzyloksykarbonylo-oksazolidynę.
[a]D 25°C = + 47,1° (C = 1,4; metanol).
Przykład V. Wytwarzanie kwasu (S)-2-(N-benzyloksykarbonyloamino)-4-okso-4-(2'-metoksyfenylo)masłowego.
4-(S)-[2-(2'-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-5-okso-3-benzyloksykarbonylo-l-oksazolidynę (4,6 g, 18 mmol) rozpuszczono w 95% etanolu (60 ml), oziębiono do 0°C i dodano podczas mieszania 1 N wodorotlenku sodu (14 ml); po czym mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C i przez 5 godzin w temperaturze pokojowej.
Wytworzoną zawiesinę, w 0°C, wylano do 2 N kwasu solnego (60 ml), następnie dodano wody (60 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 80 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik.
179 857
Po oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (4x12 cm, CH2Cl2/etanol 2%) otrzymano związek tytułowy (2,8 g; 63%) w postaci bezbarwnego oleju.
[a]D 25°c = + 15,36 (C = 1,9; absolutny EtOH).
‘H-NMR (200 MHz, CDC13): 3,55 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,90 (3H, s), 4,78 (1H, m), 5,10 (2H, s), 5,90 (1H, d), 6,98-7,51 (8H, m), 7,83 (1H, dd).
MS (FAB+) m/z: 358 (M+H+, 61); 340 (30), 314 (58), 135 (100).
Analogicznie, wychodząc z 4-(R)-[2-(2'-metoksyfenylo)-2-okso-etylo]-5-okso-3-benzyloksykarbonylo-oksazolidyny, można wytworzyć odpowiedni kwas (R)-2-(N-benzyloksykarbonyloamino)-4-okso-4-(2'-metoksyfenylo)masłowy.
[a]D 25°c = + 16,56° (C = 1,1; absolutny etanol).
Przyk ład VI. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu (S)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-maslowego.
Do 6 N kwasu solnego (60 ml) dodano kwasu (S)-2-(N-karbobenzyloksyamino)-4-okso-4-(2'-metoksyfenylo)masłowego (1,8 g, 5 mmoli) rozpuszczonego w lodowatym kwasie octowym (10 ml). Wytworzony roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C przez 12 godzin. Uzyskany roztwór oziębiono i przemyto eterem etylowym (2 x 20 ml), po czym fazę wodną odparowano pod próżnią i otrzymano bezbarwną substancję stałą, którą rekrystalizowano z etanolu/octanu etylu, uzyskując związek tytułowy (0,8 g; 60%) w postaci bezbarwnych słupków, tern. topn. 130°C z rozkładem.
[a]D 25°c = + 36,8° (6N HC1, C = 0,34).
MS (FAB-) m/z: 324 (M+H; 100); 178 (11), 151 (38) ‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,60 (2H, d), 3,90 (3H, s), 4,26(1H, m), 7,0-7,70 (4H, m), 8,40 (3H, szeroki s), 13,80 (1H, szeroki s).
CnH14ClNO4 Obliczono: C 50,87; H5,43; N 5,39; Cl 13,65
Znaleziono: C 50,12; H 5,42; N 5,28; Cl 13,55.
Analogicznie, wychodząc z kwasu (R)-2-(N-benzyloksykarbonyloamino)-4-okso-4-(2'-metoksyfenylo)masłowego, można wytworzyć chlorowodorek kwasu (R)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego.
[a]D 25°c = + 39,86 (6N HC1, C = 0,34).
ChH14C1NO4 Obliczono: C 50,87; H 5,43; N 5,39; Cl 13,65
Znaleziono: C 49,03; H 5,70; N5,12; Cl 13,75.
Przykład VII. Wytwarzanie kwasu (S)-2-(N-metoksykarbonyloamino)-4-okso-4-fenylo-masłowego.
Do oziębionej do 0°C zawiesiny bezwodnego chlorku glinu (11,5 g, 87 mmoli) w suchym dichlorometanie (70 ml) podczas mieszania i w atmosferze suchego azotu dodano nitrometanu (5 ml, 87 mmoli), po czym dodano suchego benzenu (30 ml), a następnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. W temperaturze pokojowej dodano w porcjach bezwodnika S-(N-metoksykarbonylo)asparaginowego (6 g, 35 mmoli) i przez roztwór barbotowano suchy azot.
Wytworzony roztwór mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewano do 40°C przez 10 godzin. Oziębionąmieszaninę reakcyjną wylano do 37% kwasu soInego/lodu (100 ml/100 g), rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i fazę organiczną przemyto 2 N kwasem solnym (3 x 50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość pochłonięto w octanie etylu (80 ml), ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 30 ml), przemyto eterem etylowym (2x10 ml), po czym w temperaturze 0°C podczas mieszania dodawano 37% kwasu solnego, ażpH osiągnęło wartość 3. Wytworzoną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml) i wysuszono (Na2SO4).
Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (5,5 g, 63%) w postaci bezbarwnego oleju.
[^]d2^°C “ + 97,06% (C = 1,35, chloroform)
MS (FAB+) m/z: 252 (M+H+, 100); 234 (45), 206 (50)
179 857 ‘Η-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,56 (1H, dd), 3,68 (3H, s), 3,78 (1H, dd), 4,75 (1H, m), 5,84 (1H, d), 6,10 (1H, szeroki s), 7,4-7,68 (3H, m), 7,91 (2H, dd).
Analogicznie, wychodząc z bezwodnika (R)-N-metoksykarbonyloasparaginowego wytworzono kwas R-(2)-(N-metoksykarbonyloamino)-4-okso-4-fenylo-masłowy.
[a]D 25°c = - 92,7° (C = 1,38, chloroform).
Przykład VIII. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu (S)-2-amino-4-okso-4-fenylomasłowego.
Kwas (S)-2-(N-metoksykarbonyloamino)-4-okso-4-fenylo-masłowy (1,5 g, 6 mmoli) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (10 ml) i wytworzony roztwór dodano do 6 N kwasu solnego (50 ml).
Ogrzewano w 90°C przez 48 godzin, po czym oziębiono i odparowano pod próżnią. Wytworzoną substancję stałą krystalizowano z absolutnego etanolu/octanu etylu i otrzymano związek tytułowy (0,93 g, 72%) w postaci bezbarwnych słupków, temp. topn. 190°C z rozkładem.
[a]D 25°c = + 41,4° (C = 0,3; 6N HC1)
MS (FAB+) m/z: 194 (M+H+, 100).
C10H12ClNO3 Obliczono: C 52,33; H5,23; N6,10; Cl 15,47
Znaleziono: C 51,10; H 5,29; N6,18; Cl 15,70.
Analogicznie, wychodząc z kwasu (R)-2-(N-metoksykarbonyloamino)-4-okso-4-fenylomasłowego wytworzono chlorowodorek kwasu (R)-2-amino-4-okso-4-fenylo-masłowego.
[a]D 25°c = + 42,8 (C = 0,2, 6 N HC1)
C10H12CłNO3 Obliczono: C 52,33; H 5,23; N6,10; Cl 15,47
Znaleziono: C 51,15; H 5,29; N 6,31; Cl 15,70.
Przykład IX. HPLC z fazą chiralną chlorowodorku kwasu (R,S)-2-amino-4-okso-4-fenylo-masłowego i chlorowodorku kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego.
Stosując kolumnę CROWNPAK CR (+) (15 cm x 4 mm) (Daicel) w temperaturze 30°C (+1 °C) i wodny roztwór HC1O4 (pH = 2,0) jako eluent przy szybkości przepływu 0,8 ml/min. rozdzielono i wykryto (UV 210 nm) dwa powyższe enancjomery, chlorowodorek kwasu (S)-2-amino-4-okso-4-fenylo-masłowego i chlorowodorek kwasu (R)-2-amino-4-okso-4-fenylo-masłowego, przez wstrzyknięcie ich wodnych roztworów o stężeniu 230 mcg/ml (103 M), czas retencji: izomer (R) - 11,82 min i izomer (S) - 20,24 min.
Analogicznie rozdzielono enancjomery chlorowodorku kwasu 2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego, stosując tę samą kolumnę, pracującą w temperaturze 25°C (+ 1°C), eluując wodnym roztworem HC1O4 (pH=2,5), przy szybkości przepływu 1,0 ml/min. i wstrzykiwaniu ich roztworu 260 mcg/ml w HC1O4, z wykrywaniem UV przy 210 nm.
Czas retencji:
kwas (R)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy:
15,49 min. i kwas (S)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy:
22,25 min.
Przykład X. Wytwarzanie (R,S)-2-(N-trifluoroacetamido)-4-okso-4-(2'-metoksy-5'-chl orofeny lo)maś 1 anu metylu.
Do zawiesiny bezwodnego chlorku glinu (18 g, 135 mmoli) w suchym dichlorometanie (250 ml), oziębionej do 0°C, dodano, podczas mieszania, nitrometanu (10 ml), a następnie 4-chloroanizolu (11 ml, 90 mmoli), po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w atmosferze suchego azotu przez 1 godzinę.
Następnie w porcjach dodano bezwodnika kwasu (R,S)-N-trifluoroacetyloasparaginowego (20 g, 90 mmola) w temperaturze pokojowej i w atmosferze suchego azotu, i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym ogrzewano przy 40°C przez 10 godzin.
Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i wylano do 37% kwasu solnego/lodu (200 ml/200 g), rozcieńczono dichlorometanem (200 ml), a warstwę organicznąprzemyto 2 N kwasem solnym (3 x 50 ml).
179 857
Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość pochłonięto w octanie etylu (100 ml), ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 50 ml), przemyto zebrane warstwy wodne eterem etylowym (2 x 20 ml), po czym, energicznie mieszając i utrzymując temperaturę 0°C, dodano 37% kwasu solnego, aż pH fazy wodnej osiągnęło wartość 5. Wytworzoną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (4 x 40 ml) i wysuszono (Na2SO4).
Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żółty olej (14 g), który następnie rozpuszczono w acetonie (150 ml) i dodano, podczas mieszania w temperaturze pokojowej, bezwodnego węglanu potasu (28 g, 0,2 mola), po czym dodano jodku metylu (12 ml, 0,2 mola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym nieorganiczne sole przesączono i odparowano pod próżnią rozpuszczalnik.
Wytworzony olej pochłonięto w octanie etylu (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 20 ml), fazę organiczną wysuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, uzyskując czysty związek tytułowy w postaci jasnożółtej substancji stałej (12,8 g; 88%), temp. top. 76-77°C.
MS (El; 70 eV): m/z: 367 (M+, 10); 335 (7), 308 (2), 254 (4), 169 (100).
'H-NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,56 (1H, dd), 3,85 (1H, dd), 3,76 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,90 (1H, m), 6,93 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,50 (1H, d).
Przykład XI. Wytwarzanie kwasu (R,S)-2-amino-4-okso-4-(2'-metoksy-5'-chlorofenylo)masłowego.
(R,S)-2-(N-trifluoroacetamido)-4-okso-4-(2'-metoksy-5'-chlorofenylo)maślan metylu (8 g, 23 mmola) rozpuszczono w 95% etanolu (180 ml) i wytworzony roztwór oziębiono do 0°C, a następnie dodano 1 N wodorotlenku sodu (70 ml).
Mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez następne 3 godziny, po czym oziębiono do 0°C i dodawano 2 N kwasu solnego, aż pH osiągnęło wartość 6. Po ochłodzeniu do 0°C i odstaniu wytrącił się związek tytułowy w postaci 3 g (51%) bezbarwnych słupków, temp. topn. 147-148°C.
Ή-NMR (200 MHz, DMSOd3 + CF3COOD) ppm: 3,58 (2H, d), 3,94 (3H, s), 4,35 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 7,71 (1H, d).
CnHI2ClNO4 Obliczono: C 51,31; H4,70; N 5,44; Cl 13,77
Znaleziono: C 49,92; H4,98; N 4,98; Cl 12,85.
Chlorowodorek: temp. topn. 212-213°C
Ή-NMR (200 MHz, DMSOd3) ppm: 3,60 (2H, d), 3,98 (3H, s), 4,27 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,60-7,80 (m, 2H), 8,40 (3H, szeroki s).
MS (FAB+): m/z: 258 [M+ H+]
Przykład XII. Wytwarzanie kwasu (R,S)-2-trifluoroacetamido)-4-okso-4-(4'-fluorofenylo)masłowego.
Do zawiesiny bezwodnego chlorku glinu (23 g, 0,17 mola) w suchym dichlorometanie (400 ml), oziębionej do 0°C, podczas mieszania i w atmosferze suchego azotu, dodano nitrometanu (20 ml), a następnie 4-fluorobenzenu (13 ml, 0,14 mola), po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę.
Porcjami w temperaturze pokojowej dodano bezwodnika kwasu (R,S)-N-trifluoroacetyloasparaginowego (26,5 g, 0,12 mola), i wytworzony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 40°C przez 20 godzin, mieszając w atmosferze suchego azotu.
Mieszaninę reakcyjną oziębiono i wylano do 37% kwasu solnego/lodu (200 ml/200 g), rozcieńczono dichlorometanem (200 ml) i przemyto warstwę organiczną 2 N kwasem solnym (2 x 50 ml).
Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią a pozostałość pochłonięto w eterze etylowym (150 ml), fazę organiczną ekstrahowano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 50 ml). Warstwy wodne zebrano i oziębiono do 0°C, przy czym ten wodny roztwór, podczas mie
179 857 szania w temperaturze 0°C, potraktowano 37% kwasem solnym, aż przy pH 5 wytrącił się związek tytułowy.
W wyniku rekrystalizacji z eteru etylowego/heksanu otrzymano czysty związek tytułowy (19 g, 52%) w postaci bezbarwnych słupków. Temp. topn. 153-154°C.
MS (FAB-): 306 [(M-H)', 79)] 93 (100) ‘H-NMR (200 MHz, DMSOd3) ppm: 3,58 (2H, d), 4,79 (1H, q), 7,35 (m, 2H), 8,03 (2H, m), 9,70 (1H, d).
Przykład XIII. Wytwarzanie kwasu (R,S)-2-amino-4-okso-4-(4'-fluorofenylo)masłowego.
Kwas 2-N-trifluoroacetamido-4-okso-(4'-fluorofenylo)masłowy (4 g, 13 mmoli) rozpuszczono w 95% etanolu (100 ml). Wytworzony roztwór oziębiono do 0°C, po czym dodano 1 N wodorotlenku sodu (29 ml).
Mieszano w 0°C przez jednągodzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez dalsze 3 godziny.
Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C i dodawano 2 N kwasu solnego, aż pH osiągnęło wartość 6. Po odstaniu wykrystalizował się związek tytułowy w postaci słupków w kolorze kremowym (2,2 g, 81%), temp. topn. 200°C-201°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6 + CF3COOD) ppm: 3,65 (2H, d), 4,36 (1H, t), 7,30 (2H, t), 8,08 (2H, dd).
C16H10FNO3 Obliczono: C 56,92; H4,78; N 6,64
Znaleziono: C 56,27; H 4,86; N 6,52.
Chlorowodorek: temp. topn. 181-182°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6) ppm: 3,78 (2H, d), 4,30 (1H, t), 7,40 (2H, t), 8,10 (2H, dd), 8,50 (3Ή, szeroki s).
MS (FAB+) m/z: 212 (100), 123 (45)
C10HuFC1NO3 Obliczono: C 48,50; H4,48; N5,65; Cl 14,31
Znaleziono: C 48,07; H4,47; N 5,53; Cl 14,62.
Przykład XIV. Rozdzielanie kwasu (R,S)-2-(N-benzyloksykarbonyloamino-4-okso-4-(2'-metoksyfenylo)masłowego na enancjomery przez krystalizację jego diastereomerycznej soli efedryny.
Kwas (R,S)-2-(N-benzyloksykarbonyloamino)-4-okso-4-(2'-metoksyfenylo)masłowy (0,61 g, 1,7 mmola) rozpuszczono w suchym eterze etylowym (10 ml) i wytworzony roztwór ogrzewano w temperaturze 30°C. Dodano roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie (-)-efedryny (0,300 g, 1,8 mmola) w suchym eterze etylowym (25 ml) i ogrzewano wytworzoną zawiesinę przez 5 minut, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej.
Przesączono wytrąconą sól i przemyto dwa razy suchym eterem etylowym, otrzymując efedrynę w postaci bezbarwnego proszku (0,97, 98%). [a]D 25°c = - 16,25° (C = 0,5, absolutny EtOH).
Wytworzoną sól rozpuszczono w octanie etylu (40 ml), w temperaturze wrzenia, poprzez dodanie izopropanolu (2 ml), po czym wytworzony roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej. Po odstaniu w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, uzyskano 0,192 g (44%) bezbarwnych kryształów [a]D 25°c = - 30,56° (C =0,5, absolutny EtOH); temp. topn. 159-161°C. Płyn macierzysty odparowano pod próżnią i uzyskano bezbarwną amorficzną substancję stałą, którą nazwano substancja stała B.
Powyższe kryształki rozpuszczono w gorącym octanie etylu (14 ml) i dodano absolutnego etanolu (5,5 ml), po czym zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut aż do zupełnego rozpuszczenia i ochłodzono do temperatury pokojowej.
Po odstaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, wydzielono 0,113 g bezbarwnych kryształów [a]D 25°c = - 32,0° (C = 0,65, absolutny EtOH); temp. topn. 163-165°C.
Powyższe kryształki rozpuszczono w gorącym etanolu (2 ml), po czym wytworzony roztwór oziębiono do temperatury pokojowej. Po odstaniu w temperaturze pokojowej przez 16 go
179 857 dżin otrzymano 0,085 g (20%) bezbarwnych igiełek [a]D 25°c = - 39,9°C (C = 0,1, absolutny EtOH); temp. topn. 166-167°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSOd6)ppm: 0,8 (3H, d), 2,5 (3H, s), 3,0-3,4 (3H, m), 3,85 (3H, s), 4,25 (1H, q), 5,0 (2H, s), 5,05 (1H, d), 6,9-7,6 (14H, m).
C23H34N2O7 Obliczono: C 66,70; H 6,56; N 5,36
Znaleziono: C 66,52; H 6,64; N 5,28;
Powyższą sól (0,070 g, 0,13 mmola) rozpuszczono w 2 N kwasie solnym (12 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x10 ml). Zebrane ekstrakty organiczne przemyto 0,5 N kwasem solnym (2x3 ml) i wysuszono (Na2SO4), rozpuszczalnik odparowano do suchości pod próżnią i otrzymano kwas (S)-(+)-2-(N-karbobenzyloksyamino)-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy (40 mg) w postaci bezbarwnego oleju. [a]D 25°c = + 17,82° (C = 0,4, absolutny EtOH).
‘H-NMR (80 MHz, CDCl3)ppm: 3,65 (2H, d), 3,90 (3H, s), 4,45 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,0 (1H, d), 7,0 (2H, m), 7,35 (5H, s), 7,50 (1H, m), 7,85 (1H, dd), 9,50 (1H, szeroki s).
Wytworzoną substancję stałą B (0,600 g, 1,1 mmola) rozpuszczono w 2 N kwasie solnym (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x10 ml), zebrane ekstrakty organiczne przemyto 0,5 N kwasem solnym (2x5 ml), wysuszono (Na2SO4) i odparowano do suchości, uzyskując 0,350 g (0,98 mmola) wzbogaconego kwasu (R)-2-(N-karbobenzyloksyamino)-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego.
Powyższy kwas rozpuszczono w gorącym octanie etylu (25 ml), po czym podczas mieszania dodano (+)-efedryny (165 mg, 1 mmol) i ogrzewano do 60°C przez 10 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej. Po odstaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, wydzielono 0,274 g bezbarwnych igiełek [a]D 25°c = + 33,6° (C = 0,5, EtOH); temp. topn. 165-166°C.
Powyższe kryształki rozpuszczono, ogrzewając do wrzenia w absolutnym etanolu (3 ml), po czym oziębiono do + 5°C i pozostawiono na 12 godzin. Wydzielono 0,103 g bezbarwnych igiełek. [a]D 25°c = + 37,2° (C = 0,1, absolutny EtOH); temp. topn. 165-166°C.
Przykład XV. Kapsułki, każda o wadze 0,230 g i zawierająca 50 mg substancji aktywnej, można wytworzyć, jak następuje:
Kompozycja dla 500 kapsułek:
Kwas (R, S)-2-amino-4-(2'-metoksy)-4-oksomasłowy 25g
Laktoza 80g
Skrobia kukurydziana 5g
Stearynian magnezu 5g
Kompozycję tę kapsułkuje się w dwie twarde kapsułki żelatynowe, składające się z dwóch części, z których każda waży 0,230 g.
Przykład XVI.
Zastrzyki domięśniowe 50 mg/ml
Kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do wstrzyknięć wytwarza się przez rozpuszczenie 50 g chlorowodorku kwasu (R,S)-2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowego w jałowym glikolu propylenowym (1000 ml), po czym pakuje się w szczelne ampułki o pojemności 1-5 ml.
179 857
Wzór 1α
Wzór 2
179 857 cooc2h5
CH-NH-COR
COOC2H5
Wzór 3
O NHCOR
COOC2H5
Wzo'r 4
Wzór 5
179 857
SCHEMAT 1
179 857
SCHEMAT 2 ο
Η tryplo fan
ki nure η ina
SCHEMAT 3(1]
OH
kwas kinurenowy
179 857
Kwas 3-hydroksy antranilowy o
Kwas chinolinowy
SCHEMAT 3(2)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-masłowego o wzorze la, w którym każda z grup X i Y niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, Ct-C6alkilową, -OR', w którym R' oznacza grupę CrC6alkilową, R oznacza grupę hydroksylową, z wyłączeniem związków dla których (i) X i Y jednocześnie oznaczają atom wodoru; lub (ii) X i Y znajdująsię w pozycji 3 i 4 pierścienia fenylowego i jednocześnie oznaczajągrupę -OR', w której R' oznacza metyl; lub (iii) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego i oznacza atom chloru, fluoru, grupę metylową, n-propylowąlub metoksylowąalbo w postaci pojedynczego izomeru lub w postaci mieszaniny izomerów i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek o wzorze la według zastrz. 1, w którym
    R oznacza grupę hydroksylową i w którym (a) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga oznacza grupę C,-C6alkilowąlub trifluorometylową w pozycji 2, 3 lub 4 pierścienia fenylowego, z zastrzeżeniem, że gdy grupa CrC6alkilowa występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego, to ma znaczenie inne niż grupa metylowa i n-propylowa, albo (b) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga oznacza atom chlorowca w pozycji 2,3 lub 4 pierścienia fenylowego, z zastrzeżeniem, że gdy chlorowiec występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego, to ma znaczenie inne niż chlor i fluor; albo (c) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga oznacza grupę -OR', w której R' oznacza C]-C6alkil, w pozycji 2,3 lub 4 pierścienia fenylowego, z zastrzeżeniem, że gdy -OR'występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego, to grupa C j -C6alkilowa ma znaczenie inne niż grupa metylowa; albo (d) j edna z grup X i Y oznacza grupę OR', w której R' oznacza C ] -C6alkil a drugą stanowi atom chlorowca;
    albo w postaci pojedynczego izomeru bądź jako mieszanina izomerów oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  3. 3. Związek, według zastrz. 1 w postaci pojedynczego izomeru, bądź w postaci mieszaniny izomerów, który stanowi związek wybrany z grupy obejmującej:
    kwas 2-amino-4-(2'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(3'-metoksyfenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(2'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(3'-fluorofenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(2'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(3'-chlorofenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(3',4'-dichlorofenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(2'-metylofenylo)-4-okso-masłowy;
    kwas 2-amino-4-(2'-trifluorometylofenylo)-4-oksomasłowy;
    kwas 2-amino-4-(3'-trifluorometylofenylo)-4-oksomasłowy;
    kwas 2-amino-4-(4'-trifluorometylofenylo)-4-oksomasłowy;
    kwas 2-amino-4-(2'-metoksy-5'-chlorofenylo)-4-oksomasłowy;
    kwas 2-amino-4-(2'-metoksy-5'-fluorofenylo)-4-oksomasłowy;
    i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    179 857
  4. 4. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 a, w którym każda z grup X i Y niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową CrC6alkilową -OR', w którym R' oznacza grupę Cj-CJalkilową R oznacza grupę hydroksylową, z wyłączeniem związków dla których (i) X i Y jednocześnie oznaczają atom wodoru; lub (ii) X i Y znajdująsię w pozycji 3 i 4 pierścienia fenylowego i jednocześnie oznaczajągrupę -OR', w której R' oznacza metyl; lub (iii) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego i oznacza atom chloru, fluoru, grupę metylową n-propylową lub metoksylową znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z soląmetalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych związku o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub metyl, wytworzony związek o wzorze 4, w którym X, Y i R mająwyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze stężonym kwasem chlorowcowodorowym, po czym wytworzony związek o wzorze la, w którym X, Y i R mająwyżej podane znaczenie, ewentualnie przekształca się w sól, po czym ewentualnie rozdziela się mieszaninę izomeryczną związku o wzorze 1 a na pojedyncze izomery.
  5. 5. Sposób wytwarzania pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) związku o wzorze la, w którym każda z grup X i Y niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową CrC6alkilową -OR', w którym R' oznacza grupę CrC6alkilową R oznacza grupę hydroksylową z wyłączeniem związków dla których (i) X i Y jednocześnie oznaczają atom wodoru; lub (ii) X i Y znajdująsię w pozycji 3 i 4 pierścienia fenylowego i jednocześnie oznaczajągrupę -OR', w której R' oznacza metyl; lub (iii) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego i oznacza atom chloru, fluoru, grupę metylową n-propylową lub metoksylową w postaci wolnego aminokwasu lub soli, znamienny tym, że związek o wzorze 5, w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pojedynczym enancjomerem (R) lub (S) związku o wzorze 6, w którym Z oznacza grupę ochronną grupy aminowej, z wytworzonego pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) związku o wzorze 7, w którym X, Y i Z mająwyżej podane znaczenie usuwa się grupę ochronną a następnie z wytworzonego pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) związku o wzorze 8, w którym X, Y i Z mająwyżej podane znaczenie usuwa się grupę ochronnąw wyniku czego uzyskuje się pojedynczy enancjomer (R) lub (S) związku o wzorze 1 a.
  6. 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze la, w którym każda z grup X i Y niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową C(-C6alkilową -OR', w którym R' oznacza grupę CrC6ałkilową R oznacza grupę hydroksylową z wyłączeniem związków dla których (i) X i Y jednocześnie oznaczają atom wodoru; lub (ii) X i Y znajdują się w pozycji 3 i 4 pierścienia fenylowego i jednocześnie oznaczają grupę -OR', w której R' oznacza metyl; lub (iii) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego i oznacza atom chloru, fluoru, grupę metylową n-propylową lub metoksylową w postaci pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) albo w postaci mieszaniny racemicznej, znamienny tym, że związek o wzorze 9, w którym X i Y mająwyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 10, w którym R! oznacza atom wodoru, grupę metylową trifluorometylową C ,-C6alkoksylowąlub benzyloksylową, albo w postaci pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) bądź w postaci mieszaniny racemicznej, wytworzony związek o wzorze 11, w którym X, Y i R, mająwyżej podane znaczenie, albo w postaci pojedynczego enancjomeru (R) lub (S) bądź w postaci mieszaniny racemicznej poddaje się konwersji w pojedynczy enancjomer (R) lub (S) lub w mieszaninę racemicznązwiązku o wzorze 1 a, w którym X, Y i R mająwyżej podane znaczenie.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny oraz nośnik i/lub farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1 a, w którym każda z grup X i Y niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca,
    179 857 grupę trifluorometylową, C]-C6alkilową, -OR', w którym R' oznacza grupę CrC6alkilową, R oznacza grupę hydroksylową, z wyłączeniem związków dla których (i) X i Y jednocześnie oznaczają atom wodoru; lub (ii) X i Y znąjdująsię w pozycji 3 i 4 pierścienia fenylowego i jednocześnie oznaczajągrupę -OR', w której R' oznacza metyl; lub (iii) jedna z grup X i Y oznacza atom wodoru a druga występuje w pozycji 4 pierścienia fenylowego i oznacza atom chloru, fluoru, grupę metylową, n-propylową lub metoksylowąw postaci pojedynczego izomeru bądź mieszaniny izomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    * * *
PL94308142A 1993-07-23 1994-07-12 Pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-maslowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL PL179857B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT93MI001649A IT1265101B1 (it) 1993-07-23 1993-07-23 Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
PCT/EP1994/002280 WO1995003271A1 (en) 1993-07-23 1994-07-12 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives with kynureninase and/or kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308142A1 PL308142A1 (en) 1995-07-24
PL179857B1 true PL179857B1 (pl) 2000-11-30

Family

ID=11366678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94308142A PL179857B1 (pl) 1993-07-23 1994-07-12 Pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-maslowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20010008947A1 (pl)
EP (1) EP0662948B1 (pl)
JP (1) JPH08501805A (pl)
KR (1) KR950703517A (pl)
CN (1) CN1112786A (pl)
AT (1) ATE171935T1 (pl)
AU (1) AU678273B2 (pl)
CA (1) CA2144521A1 (pl)
DE (1) DE69413789T2 (pl)
DK (1) DK0662948T3 (pl)
ES (1) ES2123801T3 (pl)
FI (1) FI951298A0 (pl)
HU (1) HUT70478A (pl)
IL (1) IL110365A (pl)
IT (1) IT1265101B1 (pl)
NZ (1) NZ268896A (pl)
PL (1) PL179857B1 (pl)
RU (1) RU2139850C1 (pl)
TW (1) TW268937B (pl)
WO (1) WO1995003271A1 (pl)
ZA (1) ZA945425B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5519055A (en) * 1993-08-06 1996-05-21 University Of Maryland At Baltimore Substituted kynurenines and process for their preparation
US5786508A (en) * 1994-07-15 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Substituted kynurenines and process for their preparation
GB9521486D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Pharmacia Spa Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
GB9615441D0 (en) * 1996-07-23 1996-09-04 Pharmacia Spa Benzoylpropionic acid ester derivatives
EP0923569B1 (en) * 1996-08-16 2004-11-17 Warner-Lambert Company Llc Butyric acid matrix metalloproteinase inhibitors
GB9618349D0 (en) * 1996-09-03 1996-10-16 Pharmacia Spa N-substituted 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibitory activity
GB9716103D0 (en) * 1997-07-30 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
GB9725055D0 (en) * 1997-11-26 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa 1,3,4-thiadiazoles compounds
GB9725141D0 (en) * 1997-11-27 1998-01-28 Pharmacia & Upjohn Spa Benzenesulfonamide compounds
WO1999042102A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 South Alabama Medical Science Foundation Indole-3-propionic acids, salts and esters thereof used as medicaments
US6783965B1 (en) * 2000-02-10 2004-08-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates
AU1161400A (en) * 1998-11-11 2000-05-29 Abel, Stephan Production of 2-amino-2-(2-(4-C2-20-alkyl-phenyl)ethyl)propane-1 ,3-diols
CN1144779C (zh) * 1999-03-11 2004-04-07 杭州中美华东制药有限公司 制备2-[2-(4-烷基苯基)-乙基]-2-氨基-丙二醇的方法以及其中制得的中间产物
MXPA03011558A (es) * 2001-06-12 2004-03-26 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
FR2827045B1 (fr) * 2001-07-05 2007-08-10 Univ Pasteur Methodes et compositions pour la selection et le developpement de nouveaux agents pharmacologiques ou de nouveaux medicaments
FR2827859B1 (fr) 2001-07-30 2005-09-23 Lipha Derives 4-(arylthio) - ou 4-(heteroarylthio) -butyrique dans la preparation de medicaments destines au traitement du diabete
CN1330774C (zh) * 2002-03-01 2007-08-08 国家人类基因组南方研究中心 犬尿氨酸水解酶多态性及其用途
ITMI20041626A1 (it) * 2004-08-06 2004-11-06 Roberto Pellicciari Inibitori della chinurenina-ammino-trasferasi
CN1309702C (zh) * 2005-10-28 2007-04-11 中国科学院上海有机化学研究所 犬尿氨酸酶的特异性抑制剂l－邻甲氧基苯甲酰基丙氨酸的合成方法
JP5698118B2 (ja) * 2008-03-19 2015-04-08 ノバルティス アーゲー ２−アミノ−２−［２−（４−ｃ３〜ｃ２１−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法
HUE054020T2 (hu) * 2014-09-26 2021-08-30 Univ British Columbia Kinurenin és antigénprezentáló sejtek (APC) kombinációja gyógyszerként és módszerek az immunmodulációban történõ használatukra

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0624569B1 (en) * 1991-02-28 1998-07-29 Merrell Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
JPH06510023A (ja) * 1991-04-18 1994-11-10 ユニバーシティ　オブ　ジョージア　リサーチ　ファウンデーション，インコーポレイテッド キヌレニナーゼの阻害剤
US5495044A (en) * 1991-04-18 1996-02-27 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Inhibitors of kynureninase
GB9325360D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR950703517A (ko) 1995-09-20
AU678273B2 (en) 1997-05-22
HU9501146D0 (en) 1995-06-28
CN1112786A (zh) 1995-11-29
DK0662948T3 (da) 1999-06-21
HUT70478A (en) 1995-10-30
IT1265101B1 (it) 1996-10-30
IL110365A (en) 1998-06-15
CA2144521A1 (en) 1995-02-02
FI951298A (fi) 1995-03-20
IL110365A0 (en) 1994-10-21
US20010008947A1 (en) 2001-07-19
PL308142A1 (en) 1995-07-24
EP0662948B1 (en) 1998-10-07
DE69413789D1 (de) 1998-11-12
AU7228594A (en) 1995-02-20
RU2139850C1 (ru) 1999-10-20
ATE171935T1 (de) 1998-10-15
ITMI931649A1 (it) 1995-01-23
FI951298A0 (fi) 1995-03-20
WO1995003271A1 (en) 1995-02-02
ZA945425B (en) 1995-03-01
NZ268896A (en) 1997-01-29
ES2123801T3 (es) 1999-01-16
JPH08501805A (ja) 1996-02-27
DE69413789T2 (de) 1999-05-06
TW268937B (pl) 1996-01-21
RU95111308A (ru) 1996-12-27
ITMI931649A0 (it) 1993-07-23
EP0662948A1 (en) 1995-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179857B1 (pl) Pochodne kwasu 2-amino-4-fenylo-4-okso-maslowego, sposób ich wytwarzania oraz zawierajaca je kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL PL
CA2156024C (en) Synthetic excitatory amino acids
JP2006523693A (ja) ヒドロキサム酸化合物およびその使用方法
UA105377C2 (uk) Заміщені похідні індазола і азаіндазола як модулятори гамма-секретази
KR20040017812A (ko) 심장병 환자 및 대사 장애를 위한 갑상선 호르몬 수용체길항근ⅱ
JP2000511872A (ja) キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体
JP2008509105A (ja) キヌレニン−アミノトランスフェラーゼ阻害剤として有用な４−スルホニル−置換ベンゾイルアラニン誘導体
NZ250580A (en) 3-(hetero)aryloxymorphinan derivatives and their use in the manufacture of medicaments
CA2263250A1 (en) N-substituted-2-amino-4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibitory activity
CN115677704B (zh) 含有7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶结构的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及制备方法和应用
JPH021435A (ja) ５―置換オルニチン誘導体類
EP0862551B1 (en) Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
US5883129A (en) Hydroxylated anthranilic acid derivatives
HU187429B (en) Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds
CA2258074A1 (en) Benzoylpropionic acid ester derivatives
NZ751226A (en) Aryl-2,2’-tandem bisthiazole compound and preparation method and use thereof
JPS61191611A (ja) ド−パミン受容体刺激剤
JPS62132845A (ja) Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤
HU219346B (en) N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same