RU2727573C2 - Комбинация кинуренина и антигенпредставляющие клетки (apc) в качестве терапевтических средств и способ их применения в иммуномодуляции - Google Patents
Комбинация кинуренина и антигенпредставляющие клетки (apc) в качестве терапевтических средств и способ их применения в иммуномодуляции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2727573C2 RU2727573C2 RU2017114206A RU2017114206A RU2727573C2 RU 2727573 C2 RU2727573 C2 RU 2727573C2 RU 2017114206 A RU2017114206 A RU 2017114206A RU 2017114206 A RU2017114206 A RU 2017114206A RU 2727573 C2 RU2727573 C2 RU 2727573C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- kynurenine
- fibroblast
- mammal
- acid
- use according
- Prior art date
Links
- YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N L-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 11
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 title description 39
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims abstract description 13
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 146
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 19
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 10
- YGPSJZOEDVAXAB-MRVPVSSYSA-N D-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 6
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 14
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 12
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 description 11
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXVKHTBMQFFREL-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-(2-amino-3-hydroxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N NXVKHTBMQFFREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCKPUUFAIGNJHC-ZCFIWIBFSA-N 3-hydroxy-D-kynurenine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- VCKPUUFAIGNJHC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-kynurenine Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O VCKPUUFAIGNJHC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- OTDQYOVYQQZAJL-QMMMGPOBSA-N 5-hydroxy-L-kynurenine Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O OTDQYOVYQQZAJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OTDQYOVYQQZAJL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N OTDQYOVYQQZAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 3
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OTDQYOVYQQZAJL-MRVPVSSYSA-N N[C@H](CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N)C(O)=O Chemical compound N[C@H](CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N)C(O)=O OTDQYOVYQQZAJL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001767 Alopecia universalis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 208000032775 alopecia universalis congenita Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003386 epithelial cell of thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CCCCC1C1(N)CCCCC1 SHCFCJUJGBRSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USRFHQXLBXYYPV-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine;1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1.CCN1CCOCC1 USRFHQXLBXYYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010056292 Androgen-Insensitivity Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- HESDVQHOFOBKAI-UHFFFAOYSA-N C(CN)N.N1(C)C(=O)N(C)C=2N=CN(C)C2C1=O Chemical compound C(CN)N.N1(C)C(=O)N(C)C=2N=CN(C)C2C1=O HESDVQHOFOBKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/33—Fibroblasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии и иммунологии, и касается применения комбинации кинуренина и антигенпредставляющих клеток - фибробластов, для лечения аутоиммунного заболевания. Введение комбинации обеспечивает эффективное лечение таких аутоиммунных заболеваний как диабет 1 типа или очаговая алопеция за счет синергетического иммуномодулирующего действия компонентов комбинации. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл., 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к терапевтическим средствам, их применению и способам лечения различных показаний, включая различные аутоиммунные нарушения. В особенности, изобретение относится к терапиям и способам лечения диабета 1-го типа (T1D) и очаговой алопеции (AA).
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Эта заявка претендует на все преимущества предварительной заявки на патент США серийные №№ 62/055,823, зарегистрированной 26 сентября 2014, и 62/087,156 зарегистрированной 3 декабря 2014, обе озаглавленные «Комбинация кинуренина и антигенпредставляющие клетки (APC) в качестве терапевтических средств и способ их применения в иммуномодуляции» и «Терапевтические средства и способ их применения в лечении и предупреждении очаговой алопеции», соответственно.
Уровень техники
Диабет 1-го типа (T1D) также известен как сахарный диабет 1-го типа или инсулинозависимый или ювенильный диабет. Считается, что T1D вызывается аутоиммунным разрушением инсулин-продуцирующих бета-клеток в поджелудочной железе, в результате чего поджелудочная железа не вырабатывает инсулин или не вырабатывает достаточного количества инсулина. Соответственно, вместо утилизации глюкозы происходит ее накопление в крови. Недостаток инсулина у пациентов с T1D приводит к повышению уровня глюкозы в крови и в моче.
Частота возникновения Т1D может быть от 1/100000 до столь же высокой, как 35/100000, в зависимости от географического региона.
Высокий уровень глюкозы в крови может приводить к многочисленным осложнениям. Например, к сердечнососудистым заболеваниям, заболеваниям почек, повреждению нервов, слепоте и эректильной дисфункции. Однако надлежащая тактика ведения пациентов может задержать или даже в некоторых случаях предотвратить наступление осложнений Т1Д. T1D приводит к летальному исходу, если не проводить лечение инсулином.
Очаговая алопеция (AA) представляет собой аутоиммунное заболевание, от которого страдают миллионы людей по всему миру. Она проявляется как внезапная потеря волос без связи с видимыми рубцами или воспалением кожи. У 5% пациентов, пораженных AA, состояние может распространяться на весь скальп (генерализованная алопеция (AT)) или на все тело (универсальная алопеция; AU). AA может включать изменения ногтей, усиление атопии и другие связанные аутоиммунные и эндокринные нарушения, такие как заболевания щитовидной железы.
Исследование, проведенное в Соединенных Штатах, указывает на то, что ежегодная заболеваемость кожными расстройствами равна 20,2 на 100000 человек и общий риск возникновения в течение жизни равен 1,7% (Safavi et al., 1995). Частота заболеваний AA одинакова как у мужчин, так и у женщин, и большинство пациентов находятся в возрасте 30-59 лет (Wang and McElwee, 2011). AA имеет тенденцию к ухудшению со временем у детей и становится более стойкой (Alkhalifah et al., 2010). Было показано, что высокий уровень тревожности и большая депрессия сопутствуют AA (Colón et al, 1991). Прогноз AA хуже у пациентов, имеющих AT или AU, выпадение волос по типу краевой гнездной алопеции, семейный анамнез состояния, начало заболевания в молодом возрасте, вовлечение в заболевание ногтей и другие сосуществующие (сопутствующие) аутоиммунные заболевания (Alkhalifah et al., 2010).
Раскрытие заболевания
Данное изобретение основано частично на обнаружении того, что комбинации кинуренина и антигенпредставляющих клеток (APC), описанные в настоящем документе, модулируют иммунный ответ. Иммуномодуляция может оказывать противовоспалительное действие. Конкретно, комбинации кинуренина и антигенпредставляющих клеток (APC), описанные в настоящем документе, могут быть применены для модулирования аутоиммунного ответа, что может быть полезно при лечении диабета 1-го типа (T1D) или очаговой алопеции (AA).
В соответствии с одним из воплощений, обеспечивают способ лечения T1D или AA, у нуждающегося в этом млекопитающего, способ, включающий: (a) введение антигенпредставляющей клетки (APC) млекопитающему; и (b) введение кинуренина млекопитающему.
В соответствии с другим воплощением, обеспечивают применение (a) антигенпредставляющей клетки (APC); и (b) кинуренина; для лечения T1D или AA у млекопитающего. Альтернативно, применение также может быть осуществлено при производстве одного или нескольких лекарственных средств, включая и APC и кинуренин или аналог кинуренина, для лечения T1D.
В соответствии с другим воплощением, обеспечивают кинуренин для лечения T1D или AA, где субъекту предварительно вводят APC.
В соответствии с другим воплощением, обеспечивают фармацевтическую композицию для лечения заболевания T1D или AA, композицию, включающую кинуренин, APC и фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с другим воплощением, обеспечивают серийную упаковку, включающую (a) кинуренин; (b) APC; и (c) инструкции по их применению для лечения T1D или AA.
APC может быть аллогенной. APC может быть сингенной. APC может представлять собой непрофессиональную APC. APC может представлять собой профессиональную APC. APC и кинуренин могут быть введены совместно. Совместное введение может быть одновременным. Совместное введение может быть последовательным. APC может быть введена перед кинурениномом. Кинуренин может быть введен перед APC. APC может быть введена внутрибрюшинно. Кинуренин может быть введен перорально. APC может быть выбрана из одного и нескольких из следующего: фибробласты, эпителиальные клетки тимуса, эпителиальные клетки щитовидной железы, глиальные клетки, бета-клетки и эндотелиальные клетки. APCs могут представлять собой фибробластные клетки. Млекопитающее может представлять собой человека. Млекопитающее может представлять собой человека с T1D. Млекопитающее может представлять собой человека с T1D, APC может представлять собой фибробласт. Кинуренин может быть выбран из одного или нескольких из следующего: DL-кинуренин, L-кинуренин, D-кинуренин и 3-гидрокси-DL-кинуренин. Кинуренин может быть выбран из одного или нескольких из следующего: DL-кинуренин, L-кинуренин, D-кинуренин, 3-гидрокси-DL-кинуренин, 3-гидрокси-L-кинуренин, 3-гидрокси-D-кинуренин, 5-гидрокси-DL-кинуренин, 5-гидрокси-L-кинуренин, 5-гидрокси-D-кинуренин, N'-формил-кинуренин, N-ацетил-3-OH-кинуренин, 4-хлор-DL-кинуренин, бутиловый эфир кинуренина и кинуреновая кислота. Кинуренин может представлять собой изомер кинуренина или его аналог.
Способ может дополнительно включать периодическое введение кинуренина после первоначального введения APC и кинуренина. Если млекопитающее может представлять собой человека с T1D, то способ может дополнительно включать аллогенную трансплантацию островковых клеток. Если млекопитающее может представлять собой человека с T1D, и то APC может представлять собой фибробласт, а способ может дополнительно включать аллогенную трансплантацию островковых клеток.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 показывает уровень глюкозы в крови во времени у шести не страдающих ожирением диабетических (NOD) мышей, которым вводили внутрибрюшинно фибробласты путем инъекции и ежедневно делали подкожные инъекции кинуренина.
Фигура 2A показывает уровень глюкозы в крови во времени у трех не страдающих ожирением диабетических (NOD) мышей, которым вводили внутрибрюшинно фибробласты путем инъекции.
Фигура 2B показывает уровень глюкозы в крови во времени у двух не страдающих ожирением диабетических (NOD) мышей, которым делали ежедневно подкожные инъекции кинуренина.
Фигура 3 показывает уровень глюкозы в крови во времени у трех не страдающих ожирением диабетических (NOD) мышей, которые не получали никакого лечения.
Фигура 4 показывает, что введение фибробластов и кинуренина может предотвратить развитие очаговой алопеции и снизить воспалительный ответ.
Раскрытие изобретения
Считается, что причина «диабета 1-го типа» (T1D), также известного как сахарный диабет типа 1 или инсулинозависимый или ювенильный диабет, как применен в настоящем документе, заключается в аутоиммунном разрушении инсулин-продуцирующих бета-клеток в поджелудочной железе, в результате чего поджелудочная железа не вырабатывает инсулин или вырабатывает недостаточно инсулина. Соответственно, глюкоза накапливается в крови вместо того, чтобы утилизироваться. Недостаток инсулина у пациентов с T1D приводит к повышению уровня глюкозы в крови и в моче.
Частота возникновения Т1D может быть от 1/100000 до настолько высокой как 35/100000 в зависимости от географического региона. T1D приводит к летальному исходу, если не проводить лечение инсулином. Обычно Т1D диагностируют до достижения 30 лет, но чаще всего его обнаруживают в детстве или в подростковом возрасте. Инсулинотерапия представляет собой стандартное лечение для T1D. Инсулин может быть введен c помощью шприца, шприца-ручки или помпы. Существует множество типов доступного инсулина, что может позволять проявлять гибкость при назначении лечения, например, в количестве инъекций и в частоте инъекций. Высокий уровень глюкозы в крови может приводить к многочисленным осложнениям. Например, к сердечнососудистым заболеваниям, заболеваниям почек, повреждению нервов, слепоте и эректильной дисфункции. Однако надлежащее ведение заболевания может задержать или, в некоторых случаях, даже предотвратить наступление осложнений Т1D.
Пациенты с T1D могут следить за своим диабетом путем тщательного соблюдения режима введения инсулина, контроля уровня глюкозы в крови, соблюдением сбалансированного питания, посредством физической активности, поддержанием уровня холестерина, поддержанием уровней других жиров в крови, поддержанием здорового веса, поддержанием здорового кровяного давления, поддержание общего здорового состояния.
Как применено в настоящем документе, «очаговая алопеция» (AA), представляет собой аутоиммунное заболевание, которое широко признается как опосредованное клетками аутоиммунное нарушение, хотя идентичность атакуемого точного первичного антигена-мишени (антигенов-мишеней) еще предстоит установить (Wang и McElwee, 2011). Заболевание проявляется как внезапная потеря волос, не связанная с видимыми рубцами или воспалением кожи. AA может распространяться на весь скальп (генерализованная алопеция (AT)) или на все тело (универсальная алопеция; AU). Однако могут быть вовлечены и другие ткани (например, изменение ногтей, повышенная атопия и другие связанные аутоиммунные и эндокринные нарушения, таких как заболевание щитовидной железы). В Соединенных Штатах, заболеваемость АА составляет 20,2 на 100000 человек и общий пожизненный риск равен 1,7%. Кроме того, частота заболеваемости AA одинакова у мужчин и у женщин, и большинство пациентов находятся в возрасте от 30 до 59. AA имеет тенденцию к ухудшению с течением времени у детей и становится более стойкой (Alkhalifah et al., 2010). Прогноз AA хуже у пациентов, имеющих AT или AU, краевую гнездную алопеция выпадения волос, семейный анамнез состояния, начало заболевания в молодом возрасте, вовлечение в заболевание ногтей и другие сосуществующие аутоиммунные заболевания (Alkhalifah et al., 2010).
Кинуренин – это ароматическая аминокислота, которая представляет собой продукт метаболизма триптофана. Кинуренин представляет собой предшественник кинуреновой кислоты и интермедиат в превращении триптофана в ниацин. Подразумевается, что кинуренин, как применено в настоящем документе, охватывает различные кинуренины и аналоги кинуренина. Например, DL-кинуренин, L-кинуренин, D-кинуренин, 3-гидрокси-DL-кинуренин, 3-гидрокси-L-кинуренин, 3-гидрокси-D-кинуренин, 5-гидрокси-DL-кинуренин, 5-гидрокси-L-кинуренин, 5-гидрокси-D-кинуренин, N'-формил-кинуренин, N-ацетил-3-OH-кинуренин, 4-хлор-DL-кинуренин, бутиловый эфир кинуренина и кинуреновая кислота как показано ниже в таблице 1.
Таблица 1 – Кинуренин и аналоги кинуренина
| Кинуренин | Структура |
| DL-Кинуренин |
 |
| L-Кинуренин |
 |
| D-Кинуренин |
 |
| 3-гидрокси-DL-кинуренин |
 |
| 3-гидрокси-L-кинуренин |
 |
| 3-гидрокси-D-кинуренин |
 |
| 5-гидрокси-DL-кинуренин |
 |
| 5-гидрокси-L-кинуренин |
 |
| 5-гидрокси-D-кинуренин |
 |
| N'-формил-кинуренин |
 |
| N-ацетил-3-OH-кинуренин |
 |
| 4-хлор-кинуренин (4-хлор-DL-кинуренин) |
 |
| Бутиловый эфир кинуренина |
 |
| Кинуреновая кислота |
 |
Все кинуренины и аналоги кинуренина, описанные в настоящем документе, коммерчески доступны (например, L-кинуренин от компании Sigma™ #K8625; D-кинуренин от компании Sigma™ #K2380; 3-гидрокси-DL-кинуренин от компании Sigma™ #H1771; DL-кинуренин от компании Sigma™ #61250; кинуреновая кислота от компании Sigma™ #K3375; 3-гидрокси-DL-кинуренин от компании Sigma™ #H1771).
Специалисту в этой области техники должно быть понятно, что приведены просто примеры соединений кинуренина и его аналогов, и что дополнительные аналоги известны в данной области техники. Кроме того, для каждого из рацематов возможны D- или L-изомеры, тогда как индивидуальные изомеры не были показаны.
Антигенпредставляющие клетки (APC) (также известные как вспомогательные клетки) представляют собой клетки, которые экспонируют чужеродный антиген, связанный с основным комплексом гистосовместимости (MHC) на своей клеточной поверхности. Впоследствии, APC с антигеном, связанным с MHC, могут быть распознаны Т-клетками через Т-клеточные рецепторы (TCR). Подразумевается, что термин APC, как применен в настоящем документе, охватывает как непрофессиональные APC (например, фибробласты, эпителиальные клетки тимуса, эпителиальные клетки щитовидной железы, глиальные клетки, бета-клетки, эндотелиальные клетки), так и профессиональные APC (например, дендритные клетки, макрофаги, B-клетки и активированные эпителиальные клетки). Термин APC также предназначен для охвата как аллогенных, так и сингенных клеток.
Как применено в настоящем документе, термин «лечение» может включать одно или несколько из следующего: предупреждение; улучшение; уменьшение симптомов; замедление прогрессирования; или устранение; заболевания или состояния.
Специалисту должно быть понятно, что COOH и NR2 могут включать соответствующие ионы, например, карбоксилатные ионы и ионы аммония, соответственно. Альтернативно, там, где показаны эти ионы, специалисту в данной области техники должно быть понятно, что противоион также может присутствовать.
Специалистам должно быть понятно, что точка ковалентного присоединения группировки к кинуренину, как описано в настоящем документе, может быть, например, и без ограничений, расщеплена в конкретных условиях. Конкретные условия могут включать, например, и без ограничений, in vivo энзиматические или неэнзиматические средства. Расщепление группировки может происходить, например, и без ограничений, спонтанно, или оно может быть каталитическим, индуцировано другим средством или изменением физического параметра или параметра окружающей среды, например, фермента, света, кислоты, температуры или pH. Группировка может представлять собой, например, и без ограничений, защитную группу, действие которой заключается в маскировке функциональной группы, группы, которая выступает в качестве субстрата для одного или нескольких активных или пассивных механизмов транспорта, или группу, действие которой заключается в придании или усилении свойства кинуренина, например, растворимости, биодоступности или локализации.
В некоторых воплощениях, комбинации кинуренина и антигенпредставляющих клеток (APC), описанные в настоящем документе, для модуляции иммунной толерантности, как описано выше, могут быть применены для системного лечения T1D или AA. В некоторых воплощениях комбинации кинуренина и антигенпредставляющих клеток (APC), описанные в настоящем документе, могут быть применены в получении лекарственного средства или композиция для системного лечения T1D или AA. В некоторых воплощениях, также обеспечивают способы системного лечения T1D или AA.
Соединения, как описаны в настоящем документе, могут находиться в свободной форме или в форме их соли. В некоторых воплощениях соединения могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, которая известна в данной области техники (Berge S. M. et al., 1977). Фармацевтически приемлемая соль включает, например, соли, которые обладают желаемой фармакологической активностью родительского соединения (соли, которые сохраняют биологическую эффективность и/или свойства родительского соединения и которые не представляют собой биологически и/или иным образом нежелательные соли). Соединения, имеющие одну или несколько функциональных групп, способные образовывать соли, могут быть, например, сформированы как фармацевтически приемлемая соль. Соединения, содержащие одну или несколько основных функциональных групп, могут быть способны формировать фармацевтически приемлемую соль, например, с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, и без ограничений, из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, бензойной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, масляной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, камфорной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, циклопентанпропионовой кислоты, диэтилуксусной кислоты, диглюконовой кислоты, додецилсульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептановой кислоты, глюконовой кислоты, глицерофосфорной кислоты, гликолевой кислоты, гемисульфоновой кислоты, гептановой кислоты, гексановой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, 2-метилметансульфоновой кислоты, изоникотиновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, 2-нафталинсульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пектиновой кислоты, 3-фенилпропионовой кислоты, фосфорной кислоты, пикриновой кислоты, пимелиновой кислоты, пивалиновой кислоты, пропионовой кислоты, пировиноградной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, сульфаминовой кислоты, винной кислоты, тиоциановой кислоты или ундекановой кислоты. Соединения, содержащие одну или несколько кислотных функциональных групп, могут быть способны формировать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым основанием, например, и без ограничений, с неорганическими основаниями на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов или органических оснований, таких как соединения первичных аминов, соединения вторичных аминов, соединения третичных аминов, соединения четвертичных аминов, замещенных аминов, природных замещенных аминов, циклических аминов или основные ионообменные смолы. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, например, и без ограничений, из гидроксида, карбоната или бикарбоната фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как аммоний, натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец или алюминий, аммиак, бензатин, меглюмин, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, глюкамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, прокаин, N-этилпиперидин, теобромин, соединения тетраметиламмония, соединения тетраэтиламмония, пиридин, N, N-диметиланилин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, N-этилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин, 1-эфенамин, N,N'-дибензилэтилендиамин или полиаминные смолы. В некоторых воплощениях, соединения, как описаны в настоящем документе, могут содержать как кислотные, так и основные группы, и могут быть представлены в форме внутренних солей или цвиттерионов, например, и без ограничений, бетаинов. Соли, как описаны в настоящем документе, могут быть получены с помощью общепринятых способов, известных специалистам, например, и без ограничений, в реакции свободной формы с органической кислотой или неорганической кислотой или основания, или путем анионного обмена или катионного обмена из других солей. Специалистам должно быть понятно, что получение солей может иметь место in situ во время выделения и очистки соединений или получение солей может происходить в отдельной реакции изолированного и очищенного соединения.
В некоторых воплощениях, соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, полиморфы, изомерные формы) могут находиться в форме с добавленным растворителем, например, сольватов. Сольваты содержат или стехиометрические, или нестехиометрические количества растворителя, физически связанного с соединением или его солью. Растворитель может представлять собой, например, и без ограничений, фармацевтически приемлемый растворитель. Например, гидраты образуются, если растворитель представляет собой воду, или алкоголяты образуются, если растворитель представляет собой спирт.
В некоторых воплощениях, соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, сольваты, изомерные формы) могут включать кристаллические и аморфные формы, например, полиморфы, псевдополиморфы, конформационные полиморфы, аморфные формы или их комбинации. Полиморфы включают различные кристаллическую упаковку одной и той же элементарной композиции соединения. Полиморфы, как правило, характеризируются различными рентгеновскими дифракционными картинами, инфракрасными спектрами, температурами плавления, плотностью, твердостью, кристаллической формой, оптическими и электрическими свойствами, стабильностью и/или растворимостью. Специалистам должно быть понятно, что различные факторы, включая перекристаллизацию растворителя, скорость кристаллизации и температуру хранения, могут привести к преобладанию единственной кристаллической формы.
В некоторых воплощениях, соединения и все их различные формы (например, свободные формы, соли, сольваты, полиморфы) включают изомеры, такие как геометрические изомеры, оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода, стереоизомеры, таутомеры, индивидуальные энантиомеры, индивидуальные диастереомеры, рацематы, диастереомерные смеси и их комбинации, и не ограничены описанием формул, приведенных для удобства.
В некоторых воплощениях, фармацевтические композиции могут включать соль такого соединения, предпочтительно фармацевтически или физиологически приемлемую соль. Фармацевтические лекарственные препараты обычно включают один или несколько носителей, вспомогательных веществ или разбавителей, приемлемых для способа введения лекарственного препарата, будь то путем инъекции, ингаляции, местного введения, орошения или других способов, подходящий для выбранного лечения. Подходящие носители, вспомогательные вещества или разбавители (в настоящем документе применяют взаимозаменяемо) представляют собой те носители, которые известны в данной области техники для применения в таких способах введения.
Подходящие фармацевтические композиции могут быть составлены с помощью способов, известных в данной области техники, и способы их введения и дозу определяет квалифицированный специалист-практик. Для парентерального введения, соединение могут растворять в стерильной воде или солевом растворе или в фармацевтически приемлемом растворителе, применяемом для введения нерастворимых в воде соединений, таком как растворители, применяемые для витамина K. Для энтерального введения, соединение может быть введено в таблетке, капсуле или растворено в жидкой форме. Таблетка или капсула могут иметь энтеросолюбильное покрытие, или находится в виде композиции для замедленного высвобождения. Известны многие подходящие композиции, включая полимерные или белковые микрочастицы, в которые инкапсулируют высвобождаемое соединение, мази, пасты, гели, гидрогели или растворы, которые могут быть применены местно или локально для введения соединения. Пластырь с замедленным высвобождением или имплантат может быть применен для того, чтобы обеспечить высвобождение в течение длительного периода времени. Множество методик, известных специалисту в данной области техники, описаны в руководстве Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20th ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Композиции для парентерального введение могут, например, содержать вспомогательные вещества, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрогенизированные нафталины. Биосовместимый, биоразрушаемый лактидный полимер, сополимер лактида/гликолида или сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена могут быть применены для контроля высвобождения соединений. Другие потенциально применимые системы парентеральной доставки для модулирующих соединений включают частицы сополимера этилена-виниацетата, осмотические помпы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы. Композиции для ингаляции могут содержать вспомогательные вещества, например, лактозу, или могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и деоксихолат, или могут представлять собой масляные растворы для введения в форме назальных капель или в форме геля.
Соединения или фармацевтические композиции или для применения могут быть введены с помощью медицинского устройства или прибора, такого как имплантат, трансплантат, протез, стент и т.д. Также, имплантаты могут представлять собой устройства, которые предназначены для содержания и высвобождения таких соединений или композиций. В качестве примера можно привести имплантат, выполненный из полимерного материала, предназначенного для высвобождения соединения в течение определенного периода времени.
Как применено в настоящем документе, «лекарственное средство» представляет собой композицию, способную производить эффект, которая может быть введена пациенту или испытуемому. Эффект может быть химическим, биологическим или физическим, и пациент или испытуемый может представлять собой человека, или животное, не относящееся к человеку, такое как грызун или трансгенная мышь. Композиция может включать небольшие органические или неорганические молекулы с разной молекулярной композицией, синтезированные, встречающиеся в природе или частично синтетического происхождения. В данную в группу включены нуклеотиды, нуклеиновые кислоты, аминокислоты, пептиды, полипептиды, белки или комплексы, включающие, по меньшей мере, один из этих объектов. Лекарственное средство может быть включено в эффективную композицию отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Как применено в настоящем документе, «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» включает любые и все растворители, диспергаторы, покрытия, антибактериальные, антимикробные или противогрибковые средства, изотонические и замедляющие абсорбцию средства и им подобные, которые физиологически совместимы. Вспомогательное вещество может быть подходящим для внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, интратекального или перорального введения. Вспомогательное вещество может включать стерильные водные растворы или дисперсии для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий, вводимых с помощью инъекций. Применение такой среды для получения лекарственных средств известно в данной области техники.
«Эффективное количество» фармацевтической композиции включает терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество. Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству эффективному, в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого терапевтического результата, такого как уменьшение симптомов, увеличение продолжительности жизни или рост ожидаемой продолжительности жизни. Терапевтически эффективное количество соединения может варьировать в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст, пол и масса субъекта, и способность соединения вызывать желаемый ответ у субъекта. Режимы дозирования могут быть отрегулированы для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Терапевтически эффективное количество также представляет собой такое количество, при котором терапевтически полезные эффекты преобладают над любыми токсическими эффектами соединения. Термин «профилактически эффективное количество» относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого профилактического результата (например, снижения уровня глюкозы в крови во времени, более приемлемый уровень глюкозы в крови, повышение качества жизни, увеличение продолжительности жизни или рост ожидаемой продолжительности жизни, или предупреждении прогрессирования диабета для T1D; снижение скорости выпадения волос и уменьшение выпадения волос или восстановление роста волос для AA). Обычно, профилактическую дозу применяют у субъектов перед заболеванием или на более ранней стадии заболевания, так что профилактически эффективное количество может быть меньше, чем терапевтически эффективное количество.
Следует отметить, что величины доз могут изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое должно быть облегчено. Для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования могут быть подобраны во времени в соответствии с индивидуальными потребностями субъекта и профессиональным решение лица, назначающего или контролирующего введение композиций. Диапазоны доз приведены в настоящем документе только в качестве примера и не ограничивают диапазоны доз, которые могут быть выбраны практикующими врачами. Количество активного соединения(активных соединений) в композиции может варьировать в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст, пол и масса субъекта. Режимы дозирования могут быть подобраны так, чтобы обеспечить оптимальный терапевтический ответ. Например, может быть введена единственная разовая доза, несколько разделенных доз могут быть введены во времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в соответствии с остротой терапевтической ситуации. Может быть предпочтительно составлять парентеральные композиции в виде дозированной лекарственной формы для удобства введения и однородности дозировки.
В общем, соединения следует применять так, чтобы не вызывать существенной токсичности. Токсичность соединений, как описаны в настоящем документе, может быть определена с помощью стандартных методик, например, путем тестирования в клеточных культурах или у подопытных животных и путем определения терапевтического индекса, т.е. отношения между ЛД50 (доза, летальная для 50% популяции) и LD100 (доза, летальная для 100% популяции). Однако в некоторых случаях, таких как тяжелые состояния заболевания, может быть целесообразно вводить значительные избытки композиций. Некоторые соединения, как описаны в настоящем документе, могут быть токсичными при некоторых концентрациях. Исследования с помощью титрования могут быть применены для определения токсичных и нетоксичных концентраций. Токсичность может быть оценена путем изучения конкретной специфичности соединения или композиции в клеточных линиях с применением клеток PC3 в качестве отрицательного контроля, который не экспрессирует AR. Исследования на животных могут быть применены для получения указания на то, что соединение оказывает какое-либо влияние на другие ткани. Системная терапия, направленная на AR, не будет, вероятно, вызывать в других тканях серьезные проблемы, так как анти-андрогены и синдром нечувствительности к андрогенам не фатальны.
Соединения могут быть введены субъекту. Как применено в настоящем документе, «субъект» может представлять собой человека, примата, не представляющего собой человека, крысу, мышь, корову, лошадь, свинью, овцу, козу, собаку, кошку и т.д. Возможно, у субъекта подозревают наличие или риск развития аутоиммунного заболевания, такого как T1D или AA. Способы диагностика T1D или AA известны специалистам обычной квалификации в данной области техники.
Различные альтернативные воплощения и примеры изобретения описаны в настоящем документе. Эти воплощения и примеры представляют собой иллюстративные воплощения и примеры и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Мыши с диабетом 1-го типа
Не страдающим ожирением диабетическим (NOD) мышам вводили внутрибрюшинно (IP) с помощью инъекции нормальные фибробласты (не экспрессирующие IDO, 2 X 107 клетки на мышь) в начале гипергликемии. После IP-инъекция фибробластов, мышам назначали ежедневные подкожные инъекции DL-кинуренина (20 мкг/мышь). Уровни глюкозы в крови контролировали два раза в неделю. Для контролей мышам назначали только IP-инъекцию фибробластов, или только ежедневные подкожные инъекции кинуренина, как указано выше, или совсем не назначали лечения.
Мыши с очаговой алопецией
Предупреждение очаговой алопеции лечением комбинацией фибробласты + кинуренин: у мышей C3H/HeJ индуцировали развитие очаговой алопеции (AA) с помощью внутрикожной инъекции клеток лимфатических узлов из пораженных AA мышей. Затем эти мыши (5 на группу) или не получали лечения, или получали инъекцию однократной дозы 2 X 106 немодифицированных первичных дермальных фибробластов в брюшную полость, перорально кинуренин (добавленный к питьевой воде, 100 мкг/мл), или получали комбинационную терапию, состоящую из a) инъекции однократной дозы 2 X 106 немодифицированных первичных дермальных фибробластов в брюшную полость и b) перорального кинуренина (добавленного к питьевой воде, 100 мкг/мл).
ПРИМЕРЫ
Пример 1 – Совместное введение кинуренина и APCs мышам NOD
Введение кинуренина и фибробластов мышам NOD показало значительное снижение уровней глюкозы в крови в течение продолжительного периода времени даже после того, как инъекции кинуренина были прекращены (смотри фигуру 1), по сравнению с контролями, в которых вводили только фибробласты (смотри фигуру 2A), в которых вводили только кинуренин (смотри фигуру 2B), или в которых мыши не получали лечения (смотри фигуру 3).
Фигуры 1, 2A, 2B и 3 показывают определение профиля уровня глюкозы в крови (мМ) как функцию от времени после IP-инъекции фибробластов на фигурах 1 и 2A, после гипергликемии на фигурах 2B и 3. На фигуре 1 показано 6 мышей, пять из которых продемонстрировали значительное снижение уровней глюкозы в крови после IP-инъекции фибробластов и ежедневных подкожных инъекций кинуренина. У четырех из 5-ти мышей, показанных на фигуре 1, уровень глюкозы в крови был снижен до менее чем 10 мМ. Кроме того, у мыши 1 и мыши 2 (показанных на фигуре 1) подкожные инъекции кинуренина прекратили на 119 и 77 дни после IP-инъекции фибробластов, соответственно, без последующего увеличения уровня глюкозы в крови выше 10 мМ. Инъекции кинуренина выполняли ежедневно, потому что он уходит из крови в течение 8-10 часов. Уровни глюкозы контролировали в течение вплоть до 120 дней, но контрольные группы забивали в более ранние моменты времени из-за высокого уровня глюкозы и чтобы предупредить страдания мышей.
Пример 2 – Совместное введение кинуренина и APCs мышам C3H/HeJ
Введение кинуренина и фибробластов мышам C3H/HeJ показало значительное снижение в выпадении волос в течение продолжительного периода времени. Фигура 4A показывает образцы выпадение волос через 120 дней в контрольной группе и в группе, получавшей лечение. Мыши, не получавшие лечение, показали тяжелое выпадение волос, тогда как мыши, получавшие только кинуренин (один FS1) и только фибробласты показали некоторый рост волос, а мыши, получавшие кинуренин (FS1) и фибробласты, имели полное покрытие волосами или незначительное выпадение волос. Таблица 2 показывает степень AA в контроле (100%) против группы, получавшей комбинированное лечение (22%). Следует отметить, что один из двух случаев AA в группе с комбинированным лечением показал заметно более мягкую потерю волос по сравнению с контрольными мышами. Фигура 4B показывает, что размер лимфатических узлов и селезенки у мышей, получавших комбинированное лечение, были значительно меньше, чем те же параметры у AA мышей, не получавших лечение, что согласуется с отсутствием воспалительного ответа.
| Лечение | Сумма | АА | Норма | Предупреждение (%) |
| Без лечения | 5 | 5 | 0 | 0% |
| Только FS1 | 5 | 4 | 1 | 20% |
| Только фибробласты | 5 | 5 | 0 | 0% |
| Фибробласты + FS1 | 9 | 2* | 7 | 78% |
Одна из мышей с АА в группе лечения фибробласты + FS1 имела только умеренную потерю волос
Хотя различные воплощения изобретения раскрыты в настоящем документе, многие адаптации и модификации могут быть выполнены в пределах объема изобретения в соответствии с общими знаниями специалистов в данной области техники. Такие модификации включают замену известных эквивалентов для любого аспекта изобретения для достижения того же результата, по существу, таким же образом. Числовые диапазоны включают числа, определяющие диапазон. Слово «включающий» применено в настоящем документе в качестве неограничивающего термина, по существу эквивалентного фразе «включая без ограничений», и слово «включает» имеет соответствующее значение. Как применено в настоящем документе, формы единственного числа «a», «an» и «the» включают соответствующие формы множественного числа, если контекст однозначно не указывает иное. Таким образом, например, отсылка к «вещь» включает более чем одну такую вещь. Цитирование ссылок в настоящем документе, не служат признанием того, что такие ссылки представляют собой предшествующий уровень техники для воплощения настоящего изобретения. Изобретение включает все воплощения и вариации по существу, как описано выше в настоящем документе, и с отсылками к примерам и чертежам.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Alkhalifah, A., Alsantali, A., Wang, E., McElwee, K.J., and Shapiro, J. Alopecia areata update. Part I. Clinical picture, histopathology, and pathogenesis. The American Academy of Dermatology, 2010. 62: 177-188.
Colón, E.A., Popkin, M.K., Callies, A.L., Dessert, N.J., and Hordinsky, M.K. Lifetime prevalence of psychiatric disorders in patients with alopecia areata. Comprehensive Psychiatry, 1991. 32(3): 245-251.
Milgraum, S.S., Mitchell, A.J., Bacon, G.E., and Rasmussen, J.E. Alopecia areata, endocrine function, and autoantibodies in patients 16 years of age or younger. Journal of the American Academy of Dermatology, 1987. 17: 57-61.
Safavi, K.H., Muller, S.A., Suman, V.J., Moshell, A.N., and Melton, L.J. 3rd. Incidence of alopecia areata in Olmsted County, Minnesota, 1975 through 1989. Mayo Clinic Proceedings 1995. 70(7): 628-633.
Wang, E. and McElwee, K.J. Etiopathogenesis of alopecia areata: Why do our patients get it? Dermatologic Therapy, 2011. 24: 337-347.
Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1):1-19.
Claims (35)
1. Способ лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из диабета 1-го типа (T1D) и очаговой алопеции (AA), у нуждающегося в этом млекопитающего, включающий:
(a) введение фибробласта млекопитающему; и
(b) введение одного или нескольких кинуренинов млекопитающему.
2. Способ по п. 1, в котором фибробласт является аллогенным.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором фибробласт является сингенным.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором фибробласт и кинуренин вводят совместно.
5. Способ по п. 4, в котором совместное введение выполняют одновременно.
6. Способ по п. 4, в котором совместное введение выполняют последовательно.
7. Способ по п. 6, в котором фибробласт вводят перед кинуренином.
8. Способ по п. 6, в котором кинуренин вводят перед фибробластом.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором фибробласт вводят внутрибрюшинно.
10. Способ по любому из пп. 1-9, в котором кинуренин вводят перорально.
11. Способ по любому из пп. 1-9, который дополнительно включает периодическое введение кинуренина после исходного введения фибробласта и кинуренина.
12. Способ по любому из пп. 1-11, в котором один или несколько кинуренинов выбирают из DL-кинуренина, L-кинуренина, D-кинуренина и 3-гидрокси-DL-кинуренина.
13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором млекопитающее представляет собой человека.
14. Способ по любому из пп. 1-13, в котором млекопитающее представляет собой человека с T1D, и способ дополнительно включает аллогенную трансплантацию островковых клеток.
15. Способ по любому из пп. 1-12, в котором млекопитающее представляет собой человека с T1D, и способ дополнительно включает аллогенную трансплантацию островковых клеток.
16. Применение (a) фибробласта и (b) одного или нескольких кинуренинов для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из T1D и AA, у млекопитающего.
17. Применение по п. 16, при котором фибробласт является аллогенным.
18. Применение по п. 16 или 17, при котором фибробласт является сингенным.
19. Применение по любому из пп. 16-18, при котором фибробласт и кинуренин вводят совместно.
20. Применение по п. 19, при котором совместное введение выполняют одновременно.
21. Применение по п. 19, при котором совместное введение выполняют последовательно.
22. Применение по п. 21, при котором фибробласт вводят перед кинуренином.
23. Применение по п. 21, при котором кинуренин вводят перед фибробластом.
24. Применение по любому из пп. 16-23, при котором фибробласт вводят внутрибрюшинно.
25. Применение по любому из пп. 16-24, при котором кинуренин вводят перорально.
26. Применение по любому из пп. 16-24, при котором дополнительно периодически вводят кинуренин после исходного введения фибробласта и кинуренина.
27. Применение по любому из пп. 16-26, при котором один или несколько кинуренинов выбирают из DL-кинуренина, L-кинуренина, D-кинуренина и 3-гидрокси-DL-кинуренина.
28. Применение по любому из пп. 16-27, при котором млекопитающее представляет собой человека.
29. Применение по любому из пп. 16-28, при котором млекопитающее представляет собой человека с T1D, и которое дополнительно включает аллогенную трансплантацию островковых клеток.
30. Применение по любому из пп. 24-27, при котором млекопитающее представляет собой человека с T1D, и которое дополнительно включает аллогенную трансплантацию островковых клеток.
31. Применение кинуренина для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из T1D и AA, где субъекту предварительно вводят фибробласты.
32. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из T1D и AA, включающая кинуренин, фибробласты и фармацевтически приемлемый носитель.
33. Коммерческая упаковка для применения для лечения аутоиммунного заболевания, выбранного из T1D или AA, включающая (a) кинуренин, (b) фибробласты и (c) инструкции для лечения T1D или AA.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462055823P | 2014-09-26 | 2014-09-26 | |
| US62/055,823 | 2014-09-26 | ||
| US201462087156P | 2014-12-03 | 2014-12-03 | |
| US62/087,156 | 2014-12-03 | ||
| PCT/CA2015/000506 WO2016044922A1 (en) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | A combination of kynurenine and antigen presenting cells (apc) as therapeutics and methods for their use in immune modulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017114206A RU2017114206A (ru) | 2018-10-26 |
| RU2017114206A3 RU2017114206A3 (ru) | 2019-04-30 |
| RU2727573C2 true RU2727573C2 (ru) | 2020-07-22 |
Family
ID=55579987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017114206A RU2727573C2 (ru) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | Комбинация кинуренина и антигенпредставляющие клетки (apc) в качестве терапевтических средств и способ их применения в иммуномодуляции |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20170209401A1 (ru) |
| EP (1) | EP3197466B1 (ru) |
| JP (1) | JP6898228B2 (ru) |
| AU (1) | AU2015321365B2 (ru) |
| CA (1) | CA2962655C (ru) |
| CY (1) | CY1124162T1 (ru) |
| DK (1) | DK3197466T3 (ru) |
| ES (1) | ES2867301T3 (ru) |
| HU (1) | HUE054020T2 (ru) |
| MX (1) | MX2017003808A (ru) |
| PL (1) | PL3197466T3 (ru) |
| PT (1) | PT3197466T (ru) |
| RU (1) | RU2727573C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016044922A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018044724A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of disease with n-acetyl kynurenine |
| WO2019178013A1 (en) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Albert Einstein College Of Medicine | Immunoregulatory role of 3-oh-kynurenamine and uses thereof |
| EP3873495B1 (en) * | 2018-11-04 | 2024-06-26 | Figene, LLC | Methods and compositions for treatment of type 1 diabetes using fibroblasts as facilitators of islet engraftment |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139850C1 (ru) * | 1993-07-23 | 1999-10-20 | Фармация Энд Апджон С.П.А. | Производные 2-амино-4-фенил-4-оксомасляной кислоты и фармацевтическая композиция |
| WO2010041288A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Universita' Degli Studi Di Perugia | Use of l-kynurenine and derivatives thereof for the prevention and treatment of diabetes mellitus type 1 |
| RU2523448C2 (ru) * | 2008-08-04 | 2014-07-20 | СиЭйчДиАй ФАУНДЕЙШН, Инк, | Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002952834A0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-12-05 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | A method of treating an autoimmune disease |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| EP3839512A1 (en) * | 2008-07-01 | 2021-06-23 | Genocea Biosciences, Inc. | Methods of identifying infections and related conditions |
| JP2013535963A (ja) * | 2010-07-15 | 2013-09-19 | テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド | Ｍｈｃクラスｉｉと糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの天然型複合体に対するｔ細胞受容体様特異性を有する単離された高親和性実体 |
| EP2694643A1 (en) * | 2011-04-08 | 2014-02-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Culture medium and method for obtaining a population of tolerogenic dendritic cells |
| US8735359B2 (en) * | 2012-05-24 | 2014-05-27 | Orban Biotech Llc | Combinations of modalities for the treatment of diabetes |
| JP2014111631A (ja) * | 2014-01-31 | 2014-06-19 | Tella Inc | 樹状細胞の培養方法 |
-
2015
- 2015-09-25 US US15/514,680 patent/US20170209401A1/en active Pending
- 2015-09-25 ES ES15844259T patent/ES2867301T3/es active Active
- 2015-09-25 DK DK15844259.0T patent/DK3197466T3/da active
- 2015-09-25 RU RU2017114206A patent/RU2727573C2/ru active
- 2015-09-25 PT PT158442590T patent/PT3197466T/pt unknown
- 2015-09-25 PL PL15844259T patent/PL3197466T3/pl unknown
- 2015-09-25 WO PCT/CA2015/000506 patent/WO2016044922A1/en active Application Filing
- 2015-09-25 HU HUE15844259A patent/HUE054020T2/hu unknown
- 2015-09-25 AU AU2015321365A patent/AU2015321365B2/en active Active
- 2015-09-25 JP JP2017516504A patent/JP6898228B2/ja active Active
- 2015-09-25 EP EP15844259.0A patent/EP3197466B1/en active Active
- 2015-09-25 CA CA2962655A patent/CA2962655C/en active Active
- 2015-09-25 MX MX2017003808A patent/MX2017003808A/es unknown
-
2021
- 2021-05-07 CY CY20211100396T patent/CY1124162T1/el unknown
-
2023
- 2023-08-13 US US18/448,947 patent/US20230414550A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139850C1 (ru) * | 1993-07-23 | 1999-10-20 | Фармация Энд Апджон С.П.А. | Производные 2-амино-4-фенил-4-оксомасляной кислоты и фармацевтическая композиция |
| RU2523448C2 (ru) * | 2008-08-04 | 2014-07-20 | СиЭйчДиАй ФАУНДЕЙШН, Инк, | Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы |
| WO2010041288A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Universita' Degli Studi Di Perugia | Use of l-kynurenine and derivatives thereof for the prevention and treatment of diabetes mellitus type 1 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ann Hematol. 2012 Oct;91(10):1623-31, реферат, найдено 22.04.2019 из PubMed PMID:22526360. * |
| JALILI RB. et al. "Local expression of indoleamine 2,3-dioxygenase suppresses T-cell-mediated rejection of an engineered bilayer skin substitute". Wound Repair Regen 2010 Nov-Dec;18(6):614-23. * |
| XU SQ. et al. "Decrease indoleamine 2,3-dioxygenase expression in dendritic cells and role of indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells in immune thrombocytopenia". * |
| XU SQ. et al. "Decrease indoleamine 2,3-dioxygenase expression in dendritic cells and role of indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells in immune thrombocytopenia". Ann Hematol. 2012 Oct;91(10):1623-31, реферат, найдено 22.04.2019 из PubMed PMID:22526360. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3197466T3 (da) | 2021-05-10 |
| PT3197466T (pt) | 2021-05-14 |
| JP2017528508A (ja) | 2017-09-28 |
| RU2017114206A3 (ru) | 2019-04-30 |
| ES2867301T3 (es) | 2021-10-20 |
| AU2015321365B2 (en) | 2021-05-20 |
| CY1124162T1 (el) | 2022-05-27 |
| PL3197466T3 (pl) | 2021-09-13 |
| RU2017114206A (ru) | 2018-10-26 |
| US20230414550A1 (en) | 2023-12-28 |
| CA2962655C (en) | 2022-08-09 |
| JP6898228B2 (ja) | 2021-07-07 |
| MX2017003808A (es) | 2017-12-15 |
| WO2016044922A1 (en) | 2016-03-31 |
| EP3197466A4 (en) | 2018-05-30 |
| US20170209401A1 (en) | 2017-07-27 |
| HUE054020T2 (hu) | 2021-08-30 |
| EP3197466B1 (en) | 2021-02-17 |
| AU2015321365A1 (en) | 2017-04-20 |
| EP3197466A1 (en) | 2017-08-02 |
| CA2962655A1 (en) | 2016-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230414550A1 (en) | Combination of kynurenine and antigen presenting cells (apc) as therapeutics and methods for their use in immune modulation | |
| US20220218652A1 (en) | Methods of treating cytokine release syndrome | |
| JP5921539B2 (ja) | 下肢静止不能症候群を治療する方法 | |
| JP2022116191A (ja) | 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
| US10993921B2 (en) | Epinephrine-based ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof | |
| JP2019142907A (ja) | トレハロースの非経口投与によるタンパク質凝集ミオパシーおよび神経変性疾患の治療 | |
| JP5550906B2 (ja) | 嚢胞性疾患の治療のためのプリン誘導体 | |
| US20200253917A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| ES2363914T3 (es) | Utilización de un derivado de diamida para inhibir el rechazo crónico de un transplante. | |
| EA021298B1 (ru) | Ингибиторы cxcr1/2 в качестве адъювантов трансплантата островковых клеток поджелудочной железы | |
| EP3085371A1 (en) | Parthenolide and its derivatives for use in the treatment of axonal damage | |
| CA2986941C (en) | New use of isoquinoline derivatives for diabetic wound healing | |
| US20230285344A1 (en) | SPECIALIZED PRO-RESOLVING MEDIATORS (SPMs) AS MELANOCYTE GROWTH PROMOTER AND PRO-SURVIVAL FACTORS AND USES THEREOF | |
| CN106474126B (zh) | 抗癌小分子化合物索拉非尼在治疗肝包虫病中的应用 | |
| KR20140082699A (ko) | 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 각막상피세포사의 억제제 | |
| RU2414923C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДА Pro-Gly-Pro В КАЧЕСТВЕ ИНТРАНАЗАЛЬНОГО СРЕДСТВА ПРИ ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА У КРЫС | |
| JP2000169388A (ja) | 血管新生阻害剤 |