JP2013535963A - Mhcクラスiiと糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの天然型複合体に対するt細胞受容体様特異性を有する単離された高親和性実体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
(a)複数の高親和性実体を含むライブラリーを本発明のいくつかの実施形態の単離された複合体によりスクリーニングすること、および
(b)本発明のいくつかの実施形態の前記単離された複合体に特異的に結合し、かつ、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドの非存在下での前記MHCクラスII、または、前記MHCクラスIIの非存在下での前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドには結合しない少なくとも1つの高親和性実体を単離し、
それにより、前記MHCクラスIIと前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの前記複合体に特異的に結合する前記高親和性実体を単離すること
を含む方法が提供される。
(i)本発明のいくつかの実施形態の単離されたポリヌクレオチドを含む第1のポリヌクレオチド;および
(ii)MHCクラスIIのアルファ鎖をコードする第4の核酸配列を含む第2のポリヌクレオチド
を含む核酸システムが提供される。
(1)1回〜30回の間で繰り返されるグリシン(G)−セリン(S)対のアミノ酸[GS]n(ただし、n=1〜30)(配列番号272)を含むリンカーペプチド。
(2)1回〜6回の間で繰り返されるGGGGS配列[GGGGS]n(ただし、n=1〜6)(配列番号261)を含むリンカーペプチド。
(3)リンカーペプチドGGGSLVPRGSGGGGS(配列番号262)。
(4)リンカーペプチドGGGGSLVPRGSGGGGS(配列番号263)。
(i)MHCクラスIIのベータ鎖をコードする第1の核酸配列と、糖尿病関連自己抗原性ペプチドをコードする第2の核酸構築物(ただし、第2の核酸構築物は第1の核酸構築物の上流に翻訳融合される)と、真核生物細胞における発現のとき、結合対の第2のメンバーに結合する結合対の第1のメンバーをコードする第3の核酸配列とを含む第1のポリヌクレオチド;および
(ii)MHCクラスIIのアルファ鎖[例えば、DR−A1*0101;(組換え分子の)配列番号167のアミノ酸1〜217]をコードする第4の核酸配列[配列番号169の核酸1〜651]を含む第2のポリヌクレオチド。
(i)主要組織適合性複合体(MHC)クラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される複合体(ただし、単離された高親和性実体は糖尿病関連自己抗原性ペプチドの非存在下でのMHCクラスIIには結合せず、かつ、単離された高親和性実体はMHCクラスIIの非存在下での糖尿病関連自己抗原性ペプチドには結合しない);および
(ii)MHCクラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される複合体の天然型立体配座。
(i)MHCクラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとを含む単離された複合体(ただし、糖尿病関連自己抗原性ペプチドはMHCクラスIIの組換えベータ鎖のアミノ末端(Nt)に共有結合によりコンジュゲートされる);および
(ii)MHCクラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される複合体の天然型立体配座。
(a)複数の高親和性実体を含むライブラリーを本発明のいくつかの実施形態の単離された複合体によりスクリーニングすること;および
(b)本発明のいくつかの実施形態の単離された複合体に特異的に結合し、かつ、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドの非存在下でのMHCクラスII、または、MHCクラスIIの非存在下でのI型糖尿病関連自己抗原性ペプチドには結合しない少なくとも1つの高親和性実体を単離し、
それにより、MHCクラスIIとI型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの複合体に特異的に結合する高親和性実体を単離すること
を含む方法が提供される。
S2細胞におけるDR4分子の産生−Schneider S2細胞における誘導性発現のためのDES TOPO DR−A1*0101/DR−B1*0401(HA−307−319)プラスミドは、以前に報告されたように(Svendsen,P.他、2004)、DR−B1*0401(GAD555〜567)構築物のクローニング、トランスフェクション、および組換え4ドメインMHCクラスIIの発現のために使用された。簡単に述べると、これらの構築物において、DR−4およびDR−B鎖の細胞内ドメインがヘテロダイマー組立てのためにFosおよびJun転写因子のロイシンジッパー二量体化ドメインによって置き換えられた。抗原性ペプチドを、柔軟なリンカーを介してDR−B鎖のN末端に導入した。ビオチン化のためのBirA認識配列をDR−A鎖のC末端に導入した。DR−AおよびDR−Bプラスミドは、セルフェクチン試薬(Invitrogen)を使用してS2細胞中へpCoBlast選択ベクターで共トランスフェクトされた。安定な単一細胞系譜クローンは、タンパク質発現のために確認された。CuSO4での誘導後、細胞上澄みは回収され、DR4複合体は、抗DR LB3.1(ATCC番号HB−298)モノクローナル抗体(mAb)によってアフィニティ精製された。精製されたDR4複合体は、Bir−Aリガーゼ(Avidity)によってビオチン化され、SDS−PAGEによって特徴づけされた。複合体の正しい折り畳みは、ELISA結合アッセイにおける抗DR立体配座感受性mAb(L243)の認識によって確認された。
DR4/GAD555〜567複合体に対して特異的な抗体の単離
天然型MHC/ペプチド複合体に向けられたTCRLの単離のために、本発明者らは、ファージディスプレー抗体ライブラリーのスクリーニングのために使用された組換えDR4/GAD555〜567複合体を作製した。
G3H8抗体の細かい特異性
G3H8 TCRL Fabの細かい特異性−単離されたTCRLのGADペプチド内の結合性残基を突き止めるために、本発明者らは、一組のhGAD65変化型ペプチドリガンド(APL)が負荷されたPreiss細胞の認識を調べた。TCR接触部位でのGAD65555〜567配列における置換を含有する一連のペプチドを使用した。アミノ酸置換を伴うGAD555〜567ペプチド(M559Z(P3)、I561M(P5)、N563Q(P7)、または、I561M(P5)+N563Q(P7))を提示するDR4複合体に対するG3H8の結合アッセイでは、P5が、G3H8−DR4/GAD555〜567相互作用のための不可欠な接触残基として示された。TcR接触のP5位置は、このhGAD65エピトープとのTcR相互作用のために重要であることが示されている(John A.他、2004)。このことは、G3H8 FabのTCR様性質を強調する。図3A〜図3Fに示されるように、一アミノ酸置換を含有するGAD555〜567が負荷されたPreiss細胞(M559Z(図3B)およびN563Q(図3D))では、GAD555〜567ペプチドの野生型配列が負荷されたPreiss細胞の場合(図3A)と類似する、G3H8 Fabの結合強さが得られた。反対に、I561Mの一アミノ酸置換を含有するGAD555〜567が負荷されたPreiss細胞(図3C)、および、I561M/N563Qの二重のアミノ酸置換を含有するGAD555〜567が負荷されたPreiss細胞(図3E)では、野生型ペプチドと比較した場合、Fab G3H8の結合強さにおける著しい低下が得られた。したがって、I561M置換により、Fab G3H8によるDR4/GAD555〜567複合体の認識がなくなり、P5位がDR4/GAD555〜567複合体におけるG3H8の不可欠な接触残基として強調された。P5は、DR4/GADエピトープに対して特異的である多くの知られているT細胞クローンの不可欠なT細胞受容体接触位置であるので、G3H8は、ポリクローナルなGAD特異的T細胞応答を阻害することが潜在的に可能であろう。
本発明のいくつかの実施形態の単離された抗体はGAD特異的なMHC拘束のT細胞応答を阻害することができる
GAD特異的なDR0401拘束のT細胞応答を阻止すること−本発明者らはさらに、APCによって提示されるDR4/GAD複合体との同族TcRの相互作用と競合し、かつ、T細胞の自己反応性をもたらすこの活性化シグナルを阻止するG3H8 Fabの能力を調べた。本発明者らは、G3H8がペプチド特異的なHLA拘束された様式でT細胞ハイブリドーマのAg特異的活性化を阻害し得るかを調べた。G3H8 Fabは、HLA−DR*0401によって拘束されるGAD−555〜567に対して特異的なG2.1.36.1 T細胞ハイブリドーマの応答を約80%阻害することが見出された(図4A)。重要なことに、G3H8は、HLA−DR*0401によって拘束されるHA307〜319ペプチドに対するH1.13.2ハイブリドーマ応答を阻害しない(図4B)。したがって、自己反応性GADエピトープに対する抗原特異的な免疫学的寛容が、G3H8 Fabによってインビトロで明らかにされた。
GAD555〜567ペプチドを糖尿病の遺伝子組換えマウスの膵島において提示する抗原提示細胞の特定
糖尿病B7/0401Tgマウスの膵臓におけるDR4/GAD555〜567複合体の検出−DR4サブタイプDRA1*0101/B1*0401について遺伝子組換えのRIP−B7マウスは、自然発症性糖尿病を発症させることが報告された(Gebe JA他、2006)。GAD555〜567エピトープ(これはすべてのマウスイソ型およびヒトイソ型において同一である)に対する細胞寛容の週齢依存的喪失がこれらのマウスにおいて確認された。このことは、このヒト疾患のMHC−抗原相互作用を模倣するヒト化マウスモデルとしてのそれらの有用性を強調する。本発明者らは、G3H8 Fabを使用して、糖尿病B7/DR0401マウスの浸潤された膵島におけるAPCがGAD555〜567ペプチドをそれらのMHC分子において提示するかどうかを調べた。G3H8の陽性染色により、そのような複合体が、C57B6コントロールマウスから得られる膵島(図5D〜図5E)と比較した場合、B7/DR4糖尿病マウスの膵島において特定され(図5A〜図5C)、また、糖尿病発症前のB7/DR4マウスの浸潤された膵島において特定された(データは示されず)。これらの結果は、G3H8 Fabが、ベータ細胞由来のGAD555〜567自己抗原を提示する浸潤性APCを検出し、これと結合し得ることを明らかにする。G3H8 Fabは、膵臓のランゲルハンス島においてGAD自己抗原を提示するAPCとペプチド特異的な様式で結合することが見出された。膵島浸潤性APCに対するG3H8抗体の実証された入手性は、自己反応性T細胞の下流側の活性化をこれらのAPCによって阻止することによるその治療目標のために不可欠である。
MHCクラスIIと糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの特異的複合体の単離
本明細書中下記の表3、表4および表5は、MHCクラスIIとの複合体を形成することができるMHCクラスII拘束の糖尿病関連自己抗原のリストを提供する。そのような複合体は、診断目的および治療目的のために有用である特異的な抗体の単離のために使用される。
完全なIgG型G3H8抗体の結合および特異性
実験結果
G3H8 IgG抗体の作製−G3H8 Fabを、全体がヒト型の完全なIgG分子の中にクローン化した。H鎖およびL鎖のFab遺伝子を真核生物発現ベクターpCMV/myc/ERにヒトIgG1κAbとしての発現のためにクローン化した。H鎖については、pCMV/myc/ERの多重クローニング部位、mycエピトープタグおよび小胞体(ER)保持シグナルを、BssHIおよびNheIのための認識部位を含有するクローニング部位、それに続く、ヒトリンパ球の総RNAからRT−PCRによって単離されるヒトIgG1の定常H鎖領域のcDNAによって置き換えた。類似する構築物をL鎖について作製した。それぞれのシャトル発現ベクターが、異なる抗生物質抵抗性遺伝子を有する。発現が、これら2つの構築物のヒト胚性腎臓HEK293細胞への共トランスフェクションを、FuGene6トランスフェクション試薬(Roche)を使用して行うことによって容易になった。共トランスフェクションの後、細胞を選択培地で成長させた。GAD−555〜567ペプチドでパルス処理されたPreiss細胞と特異的に反応したクローンを0.5%血清における成長に順応させ、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用してさらに精製した。精製タンパク質のSDS−PAGE分析により、150kDaの予想された分子量を有する均一かつ純粋なIgGが明らかにされた。
Claims (52)
- 主要組織適合性複合体(MHC)クラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとを含む、単離された複合体であって、前記MHCクラスIIと、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される複合体の天然型立体配座に特異的に結合することができる抗原結合ドメインを含む高親和性実体の単離を可能にする構造的立体配座を有する、単離された複合体。
- 主要組織適合性複合体(MHC)クラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される複合体と特異的に結合することができる抗原結合ドメインを含む、単離された高親和性実体であって、前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドの非存在下での前記MHCクラスIIには結合せず、かつ、前記MHCクラスIIの非存在下での前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドには結合しない、単離された高親和性実体。
- 前記高親和性実体は前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドの非存在下での前記MHCクラスIIには結合せず、かつ、単離された高親和性実体は前記MHCクラスIIの非存在下での前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドには結合しない、請求項1に記載の単離された複合体。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドはそのC末端において前記MHCクラスIIのベータ鎖の細胞外ドメインのN末端に共有結合により結合される、請求項1又は3に記載の単離された複合体。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドは前記MHCクラスIIのベータ鎖の細胞外ドメインのアミノ酸1〜6の間に共有結合により埋め込まれる、請求項1又は3に記載の単離された複合体。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドはそのC末端にリンカーペプチドが配置される、請求項4又は5に記載の単離された複合体。
- 糖尿病関連自己抗原性ペプチドは前記細胞外ドメインに翻訳融合される、請求項4,5又は6に記載の単離された複合体。
- 前記MHCクラスIIの前記ベータ鎖は、真核生物細胞における発現のとき、前記MHCクラスIIのアルファ鎖に含まれる結合対の第2のメンバーに結合する結合対の第1のメンバーを含み、ただし、前記ベータ鎖および前記アルファ鎖により、前記MHCクラスIIが形成される、請求項4〜7のいずれかに記載の単離された複合体。
- 前記抗原結合ドメインは、前記MHCクラスIIと、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される前記複合体の天然型立体配座に特異的に結合することができる、請求項2に記載の単離された高親和性実体。
- 請求項1及び3〜8のいずれかに記載の複合体によって単離可能である、抗原結合ドメインを含む単離された高親和性実体。
- 請求項1及び3〜8のいずれかに記載の単離された複合体に特異的に結合することができる、抗原結合ドメインを含む単離された高親和性実体。
- 単離された高親和性実体の前記抗原結合ドメインは、前記MHCクラスIIと、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される複合体の天然型立体配座に特異的に結合することができる、請求項10に記載の単離された高親和性実体。
- 単離された高親和性実体の前記抗原結合ドメインはさらに、請求項1及び3〜8のいずれかに記載の単離された複合体に特異的に結合することができる、請求項12に記載の単離された高親和性実体。
- 配列番号171〜配列番号173および配列番号177〜配列番号179によって示される相補性決定領域(CDR)(G3H8の軽鎖および重鎖のCDR1〜CDR3)、または、配列番号183〜配列番号185および配列番号189〜配列番号191によって示される相補性決定領域(CDR)(G1H12の軽鎖および重鎖のCDR1〜CDR3)を含む、単離された高親和性実体。
- 主要組織適合性複合体(MHC)クラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとから構成される複合体に特異的に結合する高親和性実体を単離する方法であって、
(a)複数の高親和性実体を含むライブラリーを請求項1及び3〜8のいずれかに記載の単離された複合体によりスクリーニングすること、および
(b)請求項1及び3〜8のいずれかに記載の単離された複合体に特異的に結合し、かつ、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドの非存在下での前記MHCクラスII、または、前記MHCクラスIIの非存在下での前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドには結合しない少なくとも1つの高親和性実体を単離し、
それにより、前記MHCクラスIIと前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの前記複合体に特異的に結合する前記高親和性実体を単離すること
を含む方法。 - 高親和性実体はさらに、MHCクラスIIとI型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの複合体の天然型立体配座に特異的に結合する、請求項15に記載の方法。
- 前記天然型立体配座は、抗原提示細胞(APC)上に提示されるとき、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドと前記MHCクラスIIとの前記複合体の構造的立体配座を含む、請求項1に記載の単離された複合体、請求項9もしくは12に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15もしくは16に記載の方法。
- 前記高親和性実体は、抗体、抗体フラグメント、抗体を呈示するファージ、ペプチボディー(peptibody)、抗体を呈示する細菌、抗体を呈示する酵母、および、抗体を呈示するリボソームからなる群から選択される、請求項1,3もしくは17に記載の単離された複合体、請求項2,9,10,11,12,13,14もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記高親和性実体は抗体または抗体フラグメントである、請求項1,3もしくは17に記載の単離された複合体、請求項2,9,10,11,12,13,14もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドは、プレプロインスリン(配列番号213)、プロインスリン(配列番号223)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD;配列番号214)、インスリノーマ関連タンパク質2(IA−2;配列番号215)、IA−2β(配列番号221)、膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRPイソ型1;配列番号216)および膵島特異的グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質(IGRPイソ型2;配列番号217)、クロモグラニンA(ChgA)(配列番号218)、亜鉛トランスポーター8(ZnT8;配列番号219)、熱ショックタンパク質−60(HSP−60;配列番号220)、熱ショックタンパク質−70(HSP−70;配列番号271および配列番号224)からなる群から選択されるポリペプチドに由来する、請求項1,3,4もしくは17に記載の単離された複合体、請求項2,9,12もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドは、配列番号1〜配列番号157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ、長さにおいて最大でも30個のアミノ酸を含む、請求項1,3,4もしくは17に記載の単離された複合体、請求項2,9,12もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドは、配列番号1〜配列番号157、配列番号260および配列番号267〜配列番号268からなる群から選択される、請求項1,3,4もしくは17に記載の単離された複合体、請求項2,9,12もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドはグルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)の自己抗原性ペプチドである、請求項1,3,4もしくは17に記載の単離された複合体、請求項2,9,12もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記GAD自己抗原性ペプチドは、配列番号260によって示されるコアアミノ酸配列(GAD556〜565、FFRMVISNPA)を含む、請求項23に記載の単離された複合体、単離された高親和性実体、又は方法。
- 前記GAD自己抗原性ペプチドは、配列番号260によって示されるコアアミノ酸配列(GAD556〜565、FFRMVISNPA)を含み、かつ、最大でも30個のアミノ酸を含む、請求項23に記載の単離された複合体、単離された高親和性実体、又は方法。
- 前記GAD自己抗原性ペプチドはGAD555〜567(NFFRMVISNPAAT;配列番号12)である、請求項23に記載の単離された複合体、単離された高親和性実体、又は方法。
- 前記MHCクラスIIは、HLA−DM、HLA−DO、HLA−DP、HLA−DQおよびHLA−DRからなる群から選択される、請求項1,3,4,5,6,7,8もしくは17に記載の単離された複合体、請求項2,9,12もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記MHCクラスIIの前記ベータ鎖はDR−B1*0401である、請求項4,5,6,7もしくは8に記載の単離された複合体、請求項10,11,12もしくは13に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記MHCクラスIIの前記アルファ鎖はDR−A1*0101である、請求項8もしくは17に記載の単離された複合体、請求項10,11,12,13もしくは17に記載の単離された高親和性実体、又は請求項15,16もしくは17に記載の方法。
- 前記抗原結合ドメインは、配列番号171〜配列番号173および配列番号177〜配列番号179によって示される相補性決定領域(CDR)(G3H8の軽鎖および重鎖のCDR1〜CDR3)、または、配列番号183〜配列番号185および配列番号189〜配列番号191によって示される相補性決定領域(CDR)(G1H12の軽鎖および重鎖のCDR1〜CDR3)を含む、請求項2,9,10,11,12及び13のいずれかに記載の単離された高親和性実体。
- 請求項2,9,10,11,12,13,14及び17〜30のいずれかに記載の単離された高親和性実体を含む分子であって、治療成分にコンジュゲートされる分子。
- 請求項2,9,10,11,12,13,14及び17〜30のいずれかに記載の単離された高親和性実体を含む分子であって、検出可能成分にコンジュゲートされる分子。
- 請求項19に記載の抗体の多価形態または前記抗体フラグメントの多価形態を含む単離された抗体。
- 前記多価形態はIgG抗体である、請求項33に記載の単離された抗体。
- 請求項2,9,10,11,12,13,14及び17〜30のいずれかに記載の単離された高親和性実体、請求項31もしくは32に記載の分子、又は請求項33もしくは34に記載の抗体を有効成分として含み、かつ、医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
- I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドの細胞における提示を検出する方法であって、前記細胞を、免疫複合体の形成を許す条件のもと、請求項2,9,10,11,12,13,14及び17〜30のいずれかに記載の高親和性実体、請求項31もしくは32に記載の分子、又は請求項33もしくは34に記載の抗体と接触させることを含み、ただし、前記免疫複合体の所定の閾値を超える存在またはレベルが前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドの前記細胞における提示を示している方法。
- 1型糖尿病(T1D)を対象において診断する方法であって、前記対象の細胞を、免疫複合体の形成を許す条件のもと、請求項2,9,10,11,12,13,14及び17〜30のいずれかに記載の高親和性実体、請求項31もしくは32に記載の分子、又は請求項33もしくは34に記載の抗体と接触させることを含み、ただし、前記免疫複合体の所定の閾値を超える前記細胞の内部または表面での存在またはレベルが前記対象における前記1型糖尿病を示している方法。
- 1型糖尿病(T1D)を処置する方法であって、その必要性のある対象に、治療効果的な量の請求項2,9,10,11,12,13,14及び17〜30のいずれかに記載の高親和性実体、請求項31もしくは32に記載の分子、又は請求項33もしくは34に記載の抗体、又は請求項35に記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記1型糖尿病を処置する方法。
- 前記高親和性実体は、前記MHCクラスIIと、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとを含む前記複合体の抗原提示細胞における提示を阻止することができる、請求項38に記載の方法。
- 前記高親和性実体は、前記MHCクラスIIと、前記I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとを含む前記複合体を呈示する抗原提示細胞を殺傷することができる、請求項38に記載の方法。
- 主要組織適合性複合体(MHC)クラスIIと、I型糖尿病関連自己抗原性ペプチドとを含む複合体の存在および/またはレベルを検出するためのキットであって、請求項2,9,10,11,12,13,14及び17〜30のいずれかに記載の高親和性実体、請求項31もしくは32に記載の分子、又は請求項33もしくは34に記載の抗体を含むキット。
- 1型糖尿病を診断する際に使用される説明書をさらに含む、請求項41に記載のキット。
- MHCクラスIIのベータ鎖の細胞外ドメインをコードする第1の核酸配列と、糖尿病関連自己抗原性ペプチドをコードする第2の核酸配列とを含む、単離されたポリヌクレオチドであって、前記第2の核酸配列が前記第1の核酸配列の上流に翻訳融合されるか、または、前記細胞外ドメインのアミノ酸1〜6をコードする核酸配列の間に翻訳融合される、単離されたポリヌクレオチド。
- 前記第2の核酸配列の下流に翻訳融合される、リンカーペプチドをコードする核酸配列をさらに含む、請求項43に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 単離されたポリヌクレオチドはさらに、真核生物細胞における発現のとき、結合対の第2のメンバーに結合する結合対の第1のメンバーをコードする第3の核酸配列を含む、請求項43に記載の単離されたポリヌクレオチド。
- (i)請求項45に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む第1のポリヌクレオチド;および
(ii)MHCクラスIIのアルファ鎖をコードする第4の核酸配列を含む第2のポリヌクレオチド
を含む核酸システム。 - 前記第2のポリヌクレオチドはさらに、前記結合対の前記第2のメンバーをコードする第5の核酸構築物を含む、請求項46に記載の核酸システム。
- 単離された複合体は、複合体に結合した異種の免疫グロブリンを含まない、請求項1,3〜8のいずれかに記載の単離された複合体。
- 請求項1,3〜8及び17〜30のいずれかに記載の単離された複合体と、前記複合体にコンジュゲートされる機能的成分とを含む組成物。
- 請求項49に記載の組成物と、治療的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- 前記機能的成分は、細胞表面マーカーに特異的な抗体またはフラグメントを含む、請求項49又は50に記載の組成物。
- 前記糖尿病関連自己抗原性ペプチドは、前記MHCクラスIIのベータ鎖の成熟型ポリペプチドの3番目のアミノ酸と4番目のアミノ酸との間においてベータ鎖に共有結合により結合する、請求項5に記載の単離された複合体。
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JP2017528508A (ja) * | 2014-09-26 | 2017-09-28 | ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア | 免疫調節における治療剤としてのキヌレニン及び抗原提示細胞(apc)の組合せ及び免疫調節におけるその使用のための方法 |
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