ES2867301T3 - Una combinación de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) como agentes terapéuticos y métodos para su uso en la modulación inmunitaria - Google Patents
Una combinación de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) como agentes terapéuticos y métodos para su uso en la modulación inmunitaria Download PDFInfo
- Publication number
- ES2867301T3 ES2867301T3 ES15844259T ES15844259T ES2867301T3 ES 2867301 T3 ES2867301 T3 ES 2867301T3 ES 15844259 T ES15844259 T ES 15844259T ES 15844259 T ES15844259 T ES 15844259T ES 2867301 T3 ES2867301 T3 ES 2867301T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- kynurenine
- apc
- quinurenine
- kinurenine
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 8
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 title description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N L-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims abstract description 10
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 claims abstract description 7
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- VCKPUUFAIGNJHC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-kynurenine Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O VCKPUUFAIGNJHC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract 2
- OTDQYOVYQQZAJL-QMMMGPOBSA-N 5-hydroxy-L-kynurenine Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O OTDQYOVYQQZAJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract 2
- OTDQYOVYQQZAJL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N OTDQYOVYQQZAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 25
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003386 epithelial cell of thymus gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 3
- YGPSJZOEDVAXAB-MRVPVSSYSA-N D-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 claims 1
- OTDQYOVYQQZAJL-MRVPVSSYSA-N N[C@H](CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N)C(O)=O Chemical compound N[C@H](CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N)C(O)=O OTDQYOVYQQZAJL-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 14
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 14
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 11
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 description 11
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 11
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001766 Alopecia totalis Diseases 0.000 description 2
- 206010001767 Alopecia universalis Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032775 alopecia universalis congenita Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000026721 nail disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFJZLVSCZRDOC-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholine;1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1.CN1CCOCC1 RGFJZLVSCZRDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010056292 Androgen-Insensitivity Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003808 decrease of hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 230000003681 hair reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 UQEIFYRRSNJVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical class CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/33—Fibroblasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Una antigen presenting cell (célula presentadora de antígeno - APC) y una quinurenina para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1 (T1D) o la alopecia areata (AA) en un mamífero; en donde la antigen presenting cell (célula presentadora de antígeno - APC) es cualquier célula que muestre antígeno extraño unido a un major histocompatibility complex (complejo mayor de histocompatibilidad - MHC) en su superficie celular; y en donde la quinurenina se selecciona del grupo que consiste en DL-quinurenina; L-quinurenina; D-quinurenina; 3-hidroxi-DL-quinurenina; 3-hidroxi-L- quinurenina; 3-hidroxi-D-quinurenina; 5-hidroxi-DL-quinurenina; 5-hidroxi-L-quinurenina; 5-hidroxi-D- quinurenina; N'-formil-quinurenina; N-acetil-3-OH-quinurenina; 4-cloro-DL-quinurenina; butil éster de quinurenina; y ácido quinurénico.
Description
DESCRIPCIÓN
Una combinación de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) como agentes terapéuticos y métodos para su uso en la modulación inmunitaria
Campo técnico
Esta invención se refiere a agentes terapéuticos, sus usos y métodos para el tratamiento de varias indicaciones, que incluyen diversos trastornos autoinmunes. En particular, la invención se refiere a terapias y métodos para el tratamiento de la diabetes tipo 1 (T1D) y la alopecia areata (AA).
Antecedentes
La diabetes tipo 1 (T1D) se conoce también como diabetes mellitus tipo 1 o diabetes dependiente de insulina o juvenil. Se cree que la T1D aparece por la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas, por la que el páncreas no produce insulina o suficiente insulina. Por tanto, la glucosa se acumula en la sangre en vez de ser utilizada. La falta de insulina en los pacientes con T1D lleva a un aumento de la glucosa en orina y en sangre.
La incidencia de la T1D puede ser de 1/100.000 hasta 35/100.000, dependiendo de la región geográfica.
Unos niveles elevados de glucosa en sangre pueden dar lugar a numerosas complicaciones. Por ejemplo, enfermedad cardíaca, enfermedad renal, daño nervioso, ceguera y disfunción eréctil. Sin embargo, un control adecuado puede retrasar, o incluso en algunos casos prevenir, la aparición de las complicaciones de la T1D. La T1D es mortal a menos que se trate con insulina.
La Alopecia areata (AA) es una enfermedad autoinmune que afecta a millones de personas en todo el mundo. Se manifiesta como una pérdida repentina del cabello sin cicatrices visibles o inflamación de la piel asociadas. En el 5 % de los pacientes afectados por AA, la afección puede extenderse a todo el cuero cabelludo (alopecia totalis [AT]) o a todo el cuerpo (alopecia universalis; AU). La AA puede implicar cambios en las uñas, aumento de la atopia y otros trastornos autoinmunes y endocrinos asociados, tales como enfermedad tiroidea.
Un estudio realizado en los Estados Unidos indica que la incidencia anual del trastorno de la piel es de 20,2 por cada 100.000 personas y el riesgo total a lo largo de la vida es del 1,7 % (Safavi y col., 1995). Las tasas de AA son similares tanto en hombres como en mujeres, y la mayoría de los pacientes se encuentran entre las edades de 30-59 (Wang y McElwee, 2011). La AA tiende a empeorar con el tiempo en niños y a ser más persistente (Alkhalifah y col., 2010). Se ha demostrado que unas tasas elevadas de ansiedad y depresión severa son comórbidas con la AA (Colon y col., 1991). El pronóstico de la AA es peor en pacientes que tengan AT o AU, un patrón de ofiasis de pérdida de cabello, antecedentes familiares de la afección, inicio de la enfermedad a una edad más joven, afección de las uñas y otras enfermedades autoinmunes coexistentes (Alkhalifah y col., 2010).
Resumen
Esta invención se basa en parte en el descubrimiento de que las combinaciones de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) descritas en la presente memoria, modulan una respuesta inmune. La modulación inmunitaria puede tener una actividad antiinflamatoria. Específicamente, las combinaciones de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) descritas en la presente memoria pueden utilizarse para modular una respuesta autoinmune, que puede utilizarse en el tratamiento de la diabetes tipo 1 (T1D) o la alopecia areata (AA).
Según una realización, se proporciona (a) una antigen presenting cell (célula presentadora de antígeno - APC); y (b) una quinurenina; para su uso en el tratamiento de la T1D o de la AA en un mamífero. En la presente memoria se describe, además, la fabricación de uno o más medicamentos que incluyen APC y quinurenina o un análogo de quinurenina, para el tratamiento de la T1D.
Según otra realización, se proporciona una quinurenina para tratar la T1D o la AA, donde al sujeto le administraron previamente APC.
Según otra realización, se proporciona una composición farmacéutica para tratar las enfermedades de la T1D o la AA, incluyendo la composición quinurenina, las APC y un portador farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se describe, además, un paquete comercial que incluye (a) quinurenina; (b) las APC; y (c) instrucciones para el uso de estas para tratar la T1D o la AA.
La APC puede ser alogénica. La APC puede ser singénica. La APC puede ser una APC no profesional. La APC puede ser una APC profesional. La APC y la quinurenina pueden coadministrarse. La administración conjunta puede
ser simultánea. La administración conjunta puede ser consecutiva. La APC puede administrarse antes de la quinurenina. La quinurenina puede administrarse antes de la APC. La APC puede administrarse por vía intraperitoneal. La quinurenina puede administrarse por vía oral. La APC puede seleccionarse de uno o más de los siguientes: fibroblastos, células epiteliales tímicas, células epiteliales tiroideas, células gliales, células beta y células endoteliales. Las APC pueden ser células fibroblásticas. El mamífero puede ser un ser humano. El mamífero puede ser un ser humano con T1D. El mamífero puede ser un ser humano con T1D, la APC puede ser un fibroblasto. La quinurenina puede seleccionarse de uno o más de DL-quinurenina, L-quinurenina, D-quinurenina y 3-hidroxi-DL-quinurenina. La quinurenina puede seleccionarse de uno o más de DL-quinurenina, L-quinurenina, D-quinurenina, 3-hidroxi-DL-quinurenina, 3-hidroxi-L-quinurenina, 3-hidroxi-D-quinurenina, 5-hidroxi-DL-quinurenina, 5-hidroxi-L-quinurenina, 5-hidroxi-D-quinurenina, N'-formil-quinurenina, N-acetil-3-OH-quinurenina, 4-cloro-DL-quinurenina, butil éster de quinurenina, y ácido quinurénico. La quinurenina puede ser un isómero de quinurenina o un análogo de la misma.
El uso puede incluir además la administración periódica de quinurenina después de la administración inicial de la APC y la quinurenina. Donde el mamífero pueda ser un ser humano con T1D, el uso puede incluir, además, un trasplante de islotes alogénico. Donde el mamífero pueda ser un ser humano con T1D, y la APC pueda ser un fibroblasto, el uso puede incluir, además, un trasplante de islotes alogénico.
Breve descripción de las figuras
La FIGURA 1 muestra la glucosa en sangre a lo largo del tiempo en seis ratones non-obese diabetic (diabéticos no obesos - NOD) a los que administraron inyecciones intraperitoneales de fibroblastos e inyecciones subcutáneas diarias de quinurenina.
La FIGURA 2A muestra la glucosa en sangre a lo largo del tiempo en tres ratones non-obese diabetic (diabéticos no obesos - NOD) a los que administraron inyecciones intraperitoneales de fibroblastos.
La FIGURA 2B muestra la glucosa en sangre a lo largo del tiempo en dos ratones non-obese diabetic (diabéticos no obesos - NOD) a los que administraron inyecciones subcutáneas diarias de quinurenina.
La FIGURA 3 muestra la glucosa en sangre a lo largo del tiempo en tres ratones non-obese diabetic (diabéticos no obesos - NOD) a los que no administraron tratamiento.
La FIGURA 4 muestra que la administración de fibroblastos y quinurenina puede prevenir el desarrollo de alopecia areata y reducir la respuesta inflamatoria.
Descripción detallada
Como se usa en la presente memoria, se cree que la “diabetes tipo 1” (T1D), conocida también como diabetes mellitus tipo 1 o diabetes dependiente de insulina o juvenil, aparece por la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas, por la que el páncreas no produce insulina o una cantidad suficiente de insulina. Por tanto, la glucosa se acumula en la sangre en vez de ser utilizada. La falta de insulina en los pacientes con T1D lleva a un aumento de la glucosa en orina y en sangre.
La incidencia de la T1D puede ser de 1/100.000 hasta 35/100.000, dependiendo de la región geográfica. La T1D es mortal a menos que se trate con insulina. El diagnóstico de la T1D se produce, normalmente, antes de los 30 años de edad, pero se detecta con mayor frecuencia durante la niñez o durante la adolescencia. La terapia con insulina es el tratamiento estándar para la T1D. La insulina puede administrarse mediante una jeringuilla, pluma o bomba. Existen muchos tipos de insulina disponibles, que pueden permitir flexibilidad en el número de inyecciones y en el momento de las inyecciones. Unos niveles elevados de glucosa en sangre pueden dar lugar a numerosas complicaciones. Por ejemplo, enfermedad cardíaca, enfermedad renal, daño nervioso, ceguera y disfunción eréctil. Sin embargo, un control adecuado puede retrasar, o incluso en algunos casos prevenir, la aparición de las complicaciones de la T1D.
Los pacientes con T1D pueden controlar su diabetes respetando cuidadosamente un régimen de administración de insulina, controlando los niveles de glucosa en sangre, siguiendo una dieta equilibrada, mediante la actividad física, controlando los niveles de colesterol, controlando otros niveles de grasas en sangre, manteniendo un peso saludable, manteniendo una tensión arterial saludable, manteniendo una buena salud general.
Como se utiliza en la presente memoria, “Alopecia areata” (AA), es una enfermedad autoinmune, ampliamente aceptada como trastorno autoinmune mediado por células, aunque aún no se ha descubierto la identidad de la(s) diana(s) antigénica(s) primaria(s) atacada(s) exacta(s) (Wang y McElwee, 2011). Se manifiesta como una pérdida repentina del cabello sin cicatrices visibles o inflamación de la piel asociadas. La AA puede extenderse afectando a todo el cuero cabelludo (alopecia totalis [AT]) o a todo el cuerpo (alopecia universalis; AU). Sin embargo, pueden verse afectados otros tejidos (por ejemplo, cambios en las uñas, aumento de la atopia y otros trastornos autoinmunes y endocrinos asociados, tales como enfermedad tiroidea). En los Estados Unidos, la incidencia de AA es de 20,2 por
cada 100.000 personas y el riesgo total a lo largo de la vida es del 1,7 %. Además, las tasas de AA son similares tanto en hombres como en mujeres y la mayoría de los pacientes tienen entre 30 y 59 años de edad. La AA tiende a empeorar con el tiempo en niños y a ser más persistente (Alkhalifah y col., 2010). El pronóstico de la AA es peor en pacientes que tengan AT o AU, un patrón de ofiasis de pérdida de cabello, antecedentes familiares de la afección, inicio de la enfermedad a una edad más joven, afección de las uñas y otras enfermedades autoinmunes coexistentes (Alkhalifah y col., 2010).
La quinurenina es un aminoácido aromático producto del metabolismo del triptófano. La quinurenina es un precursor del ácido quinurénico y un intermediario en la conversión de triptófano a niacina. Como se utiliza en la presente memoria, la quinurenina pretende abarcar varias quinureninas y análogos de quinurenina. Por ejemplo, DL-quinurenina, L-quinurenina, D-quinurenina, 3-hidroxi-DL-quinurenina, 3-hidroxi-L-quinurenina, 3-hidroxi-D-quinurenina, 5-hidroxi-DL-quinurenina, 5-hidroxi-L-quinurenina, 5-hidroxi-D-quinurenina, N'-formil-quinurenina, N-acetil-3-OH-quinurenina, 4-cloro-DL-quinurenina, éster butílico de quinurenina, y ácido quinurénico, como se muestra más abajo en la TABLA 1.
TABLA 1 - Quinurenina y análogos de quinurenina
La quinurenina y todos los análogos de quinurenina descritos en la presente memoria están disponibles comercialmente (por ejemplo, L-quinurenina, de Sigma™ núm. K8625, D-quinurenina, de Sigma™ núm. K2380, 3-hidroxi-DL-quinurenina, de Sigma™ núm. H1771, DL-quinurenina, de Sigma™ núm. 61250, Ácido quinurénico, de Sigma™ núm. K3375, 3-hidroxi-DL-quinurenina, de Sigma™ núm. H1771).
Un experto en la técnica tendrá en cuenta que estos son solo ejemplos de compuestos de quinurenina y análogos de la misma y que en la técnica se conocen análogos adicionales. Además, son posibles isómeros D o L para cada uno de los racematos, cuyos isómeros individuales no se muestran.
Las antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) (conocidas también como células accesorias) son células que muestran antígenos extraños unidos a un major histocompatibility complex (complejo mayor de histocompatibilidad - MHC) en su superficie celular. Posteriormente, las APC con antígeno unido al MHC pueden ser reconocidas por las células T a través de los T-cell receptors (Receptores de células T - TCR). Como se utiliza en la presente memoria, la APC pretende abarcar tanto las APC no profesionales (por ejemplo, fibroblastos, células epiteliales tímicas, células epiteliales tiroideas, células gliales, células beta, células endoteliales) como las APC profesionales (por ejemplo, células dendríticas, macrófagos, células B y células epiteliales activadas). Se pretende que las APC incluyan también células alogénicas y singénicas.
Como se utiliza en la presente memoria, “tratamiento” puede incluir uno o más de los siguientes: prevención, mejora, reducción de los síntomas, ralentización de la progresión, o eliminación de una enfermedad o afección.
Un experto en la técnica entenderá que COOH y NR2 pueden incluir los iones correspondientes, por ejemplo, iones carboxilato e iones amonio, respectivamente. Alternativamente, cuando se muestran los iones, un experto en la técnica tendrá en cuenta que el contraión también puede estar presente.
Los expertos en la técnica tendrán en cuenta que el punto de unión covalente de un resto a quinurenina, como se describe en la presente memoria, puede, por ejemplo, y sin carácter limitativo, escindirse en condiciones específicas. Las condiciones específicas pueden incluir, por ejemplo, y sin limitación, medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo. La escisión del resto puede ocurrir, por ejemplo, y sin limitación, espontáneamente, o puede ser catalizada, inducida por otro agente, o por un cambio en un parámetro físico o en un parámetro ambiental, por ejemplo, una enzima, luz, ácido, temperatura o pH. El resto puede ser, por ejemplo, y sin limitación, un grupo protector que actúe para enmascarar un grupo funcional, un grupo que actúe como sustrato para uno o más mecanismos de transporte activos o pasivos, o un grupo que actúe para transmitir o mejorar una propiedad de la quinurenina, por ejemplo, la solubilidad, biodisponibilidad o localización.
En algunas realizaciones, las combinaciones de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) descritas en la presente memoria para modular la tolerancia inmune como se ha descrito anteriormente, pueden utilizarse para el tratamiento sistémico de la T1D o la AA. En algunas realizaciones, las combinaciones de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) descritas en la presente memoria, pueden utilizarse en la preparación de un medicamento o de una composición para el tratamiento sistémico de T1D o la AA. En algunas realizaciones, se proporcionan también métodos para tratar sistémicamente la T1D o la AA.
Los compuestos, como se describen en la presente memoria, pueden estar en forma libre o en forma de sal de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos, como se describen en la presente memoria, pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, que se conocen en la técnica (Berge S. M. y col., 1977). La sal farmacéuticamente aceptable como se utiliza en la presente memoria incluye, por ejemplo, sales que tengan la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen (sales que retengan la eficacia biológica y/o propiedades del compuesto de origen y que no sean biológicamente y/o de cualquier otro modo no deseables). Los compuestos, como se describen en la presente memoria con uno o más grupos funcionales capaces de formar una sal pueden formarse, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales básicos pueden ser capaces de formar una sal farmacéuticamente aceptable con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de, por ejemplo, y sin limitación, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido aspártico, ácido
ascórbico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido butírico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido dietilacético, ácido diglucónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hemisulfónico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido nicotínico, acido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectinico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido fosfórico, ácido pícrico, ácido pimélico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido tartárico, ácido tiociánico o ácido undecanoico. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales acídicos pueden ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, y sin limitación, bases inorgánicas basadas en metales alcalinos o metales alcalinotérreos, o bases orgánicas, tales como compuestos de aminas primarias, compuestos de aminas secundarias, compuestos de aminas terciarias, compuestos de aminas cuaternarias, aminas sustituidas, aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas o resinas básicas de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de, por ejemplo, y sin limitación, un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, tal como amonio, sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso o aluminio, amoníaco, benzatina, meglumina, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, glucamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, procaína, N-etilpiperidina, teobromina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina, N-etilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina o resinas de poliamina. En algunas realizaciones, los compuestos como se describen en la presente memoria pueden contener tanto grupos acídicos como básicos, y pueden estar en forma de sales internas o iones dobles, por ejemplo, y sin limitación, betaínas. Las sales, como se describen en la presente memoria, pueden prepararse mediante procesos convencionales conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, y sin limitación, haciendo reaccionar la forma libre con un ácido orgánico o ácido inorgánico o base, o por intercambio aniónico o intercambio catiónico de otras sales. Los expertos en la técnica tendrán en cuenta que la preparación de sales puede hacerse in situ durante el aislamiento, y la purificación de los compuestos o la preparación de sales puede hacerse haciendo reaccionar por separado un compuesto aislado y purificado.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las distintas formas de los mismos (p. ej., formas libres, sales, polimorfos, formas isoméricas), como se describen en la presente memoria, pueden estar en forma de adición de disolvente, por ejemplo, solvatos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente en asociación física con el compuesto o sal del mismo. El disolvente puede ser, por ejemplo, y sin limitación, un disolvente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es un alcohol.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las distintas formas de los mismos (p. ej., formas libres, sales, solvatos, formas isoméricas), como se describe en la presente memoria, pueden incluir formas cristalinas y amorfas, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, polimorfos conformacionales, formas amorfas, o una combinación de los mismos. Los polimorfos incluyen distintas disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos, normalmente tienen distintos patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojo, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y/o solubilidad. Los expertos en la técnica tendrán en cuenta que diversos factores, que incluyen el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, pueden hacer que predomine una sola forma cristalina.
En algunas realizaciones, los compuestos y todas las distintas formas de los mismos (p. ej., formas libres, sales, solvatos, polimorfos) descritos en la presente memoria, incluyen isómeros, tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales, racematos, mezclas diastereoméricas, y combinaciones de los mismos y no están limitados por la descripción de las fórmulas ilustradas por conveniencia.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas como se describen en la presente memoria pueden comprender una sal de dicho compuesto, preferiblemente una sal farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas comprenderán de forma típica uno o más vehículos, excipientes o diluyentes aceptables para el modo de administración de la preparación, sea esta por inyección, inhalación, administración tópica, lavado u otros modos adecuados para el tratamiento seleccionado. Los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados (utilizados indistintamente en la presente memoria) son aquellos conocidos en la técnica para el uso en dichos modos de administración.
Pueden formularse composiciones farmacéuticas adecuadas por medios conocidos en la técnica, y su modo de administración y dosis pueden ser determinadas por el experto en la técnica. Para la administración parenteral, un compuesto puede disolverse en agua estéril o en una solución salina o en un vehículo farmacéuticamente aceptable
utilizado para la administración de compuestos no solubles en agua, como los utilizados para la vitamina K. Para la administración enteral, el compuesto puede administrarse en un comprimido, cápsula o disolverse en forma líquida. El comprimido o cápsula puede tener un recubrimiento entérico, o una formulación para liberación sostenida. Se conocen muchas formulaciones adecuadas, que incluyen micropartículas poliméricas o de proteína que encapsulan un compuesto a liberar, ungüentos, pastas, geles, hidrogeles o soluciones que pueden utilizarse de forma tópica o local para administrar un compuesto. Puede emplearse un parche o implante de liberación sostenida para proporcionar una liberación durante un período prolongado de tiempo. Muchas técnicas conocidas por un experto en la técnica se describen en Remington: Science & Practice of Pharmacy, de Alfonso Gennaro, ed. 20.a, Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Las formulaciones para administración parenteral pueden contener, por ejemplo, excipientes, polialquilenglicoles, tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal o naftalenos hidrogenados. Para controlar la liberación de los compuestos puede utilizarse un polímero láctido biodegradable biocompatible, un copolímero láctido/glicólido, o copolímeros polioxietileno-polioxipropileno. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para compuestos moduladores incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contengan, por ejemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o pueden ser soluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales, o como gel.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas como se describen en la presente memoria, o para su uso como se describen en la presente memoria, pueden administrarse por medio de un dispositivo médico o aparato, tal como un implante, injerto, prótesis, endoprótesis, etc. Además, pueden diseñarse implantes destinados a contener y liberar tales compuestos o composiciones. Un ejemplo sería un implante hecho de un material polimérico adaptado para liberar el compuesto durante un período de tiempo.
Como se utiliza en la presente memoria, un “medicamento” es una composición capaz de producir un efecto que puede administrarse a un paciente o sujeto de ensayo. El efecto puede ser químico, biológico o físico, y el paciente o sujeto de ensayo puede ser un ser humano, o un animal no humano, tal como un roedor o ratón transgénico. La composición puede incluir moléculas orgánicas o inorgánicas pequeñas con una composición molecular distinta fabricada mediante síntesis, encontrada en la naturaleza, o de origen parcialmente sintético. En este grupo se incluyen nucleótidos, ácidos nucleicos, aminoácidos, péptidos, polipéptidos, proteínas o complejos que comprendan al menos una de estas entidades. El medicamento puede comprender la composición eficaz sola o junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se utiliza en la presente memoria, un “excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos, antimicrobianos o antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares que sean fisiológicamente compatibles. El excipiente puede ser adecuado para la administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intratecal u oral. El excipiente puede incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. El uso de tales medios para preparar medicamentos es conocido en la técnica.
Una “cantidad eficaz” de una composición farmacéutica, como se describe en la presente memoria, incluye una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, en las dosificaciones y períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado terapéutico deseado, tal como síntomas reducidos, aumento del tiempo de vida o aumento de la esperanza de vida. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del sujeto, y la capacidad del compuesto para provocar una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una “cantidad profilácticamente eficaz” se refiere a una cantidad eficaz, en las dosificaciones y períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado (por ejemplo, glucosa en sangre reducida con el tiempo, glucosa en sangre más estable, mayor calidad de vida, mayor tiempo de vida, mayor esperanza de vida o freno en la progresión de la diabetes para la T1D; reducción en la velocidad de pérdida del pelo y reducción en la pérdida del pelo o nuevo crecimiento del pelo para la AA). De forma típica, se utiliza una dosis profiláctica en sujetos antes, o en una etapa más temprana, de la enfermedad, de modo que una cantidad profilácticamente eficaz puede ser menor que una cantidad terapéuticamente eficaz.
Cabe señalar que los valores de dosificación pueden variar según la gravedad de la afección a aliviar. Para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos pueden ajustarse con el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Los intervalos de dosificación presentados en la presente memoria son únicamente ilustrativos y no limitan los intervalos de dosificación que pueden seleccionar los médicos. La cantidad de compuesto(s) activo(s) en la composición puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas en el tiempo o la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente según lo indicado por los requisitos de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular
composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación.
De forma general, los compuestos, como se describen en la presente memoria, deben utilizarse sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos, como se describe en la presente memoria, puede determinarse mediante el uso de técnicas estándar, por ejemplo, mediante pruebas en cultivos celulares o animales experimentales y mediante la determinación del índice terapéutico, es decir, la relación entre la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la LD100 (la dosis letal para el 100 % de la población). Sin embargo, en algunas circunstancias, tales como en afecciones severas de la enfermedad, puede ser adecuado administrar excesos sustanciales de las composiciones. Algunos compuestos, como se describen en la presente memoria, pueden ser tóxicos a determinadas concentraciones. Pueden utilizarse estudios de valoración para determinar las concentraciones tóxicas y no tóxicas. La toxicidad puede evaluarse examinando la especificidad de un compuesto o composición específico a través de las líneas celulares utilizando células PC3 como un control negativo que no expresan el AR. Pueden utilizarse estudios en animales para proporcionar una indicación sobre si el compuesto tiene algún efecto sobre otros tejidos. La terapia sistémica dirigida al AR no causará probablemente problemas importantes a otros tejidos, ya que los antiandrógenos y el síndrome de insensibilidad a andrógenos no son mortales.
Puede administrarse a un sujeto compuestos como los descritos en la presente memoria. Como se utiliza en la presente memoria, un “ sujeto” puede ser un ser humano, primate no humano, rata, ratón, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, perro, gato, etc. Puede sospecharse que el sujeto tiene o está en riesgo de tener una enfermedad autoinmune, tal como la T1D o la AA. Los métodos de diagnóstico de la T1D o la AA son conocidos por los expertos en la técnica.
Materiales y métodos
Ratones con diabetes tipo 1
Al inicio de la hiperglucemia se inyectó intraperitonealmente (IP) a ratones non-obese diabetic (diabéticos no obesos - NOD) fibroblastos normales (que no expresan IDO, 2 x 107 células por ratón). Después de la inyección IP de fibroblastos, se administró a los ratones inyecciones subcutáneas diarias de DL-quinurenina (20 pg/ratón). Los niveles de glucosa en sangre se monitorizron dos veces por semana. Para los controles, se administró a los ratones bien únicamente la inyección IP de fibroblastos, o bien únicamente las inyecciones subcutáneas diarias de quinurenina, como se indicó anteriormente, o no se administró ningún tratamiento.
Ratones con alopecia areata
Prevención de la alopecia areata mediante un tratamiento de la combinación de fibroblastos quinurenina: Se indujo en ratones C3H/HeJ el desarrollo de alopecia areata (AA) mediante la inyección intradérmica de células de ganglios linfáticos de ratones afectados con AA. Seguidamente, estos ratones (5 por grupo) o no recibieron tratamiento, o recibieron una inyección a la cavidad peritoneal de una dosis única de 2 x 106 fibroblastos dérmicos primarios no modificados, o recibieron quinurenina oral (añadida a agua potable, 100 pg/ml), o recibieron una terapia combinada consistente en a) inyección a la cavidad peritoneal de una dosis única de 2 x 106 fibroblastos dérmicos primarios no modificados y b) quinurenina oral (añadida a agua potable, 100 pg/ml).
Ejemplos
Ejemplo 1 - Administración conjunta de quinurenina y APC a ratones NOD
La administración de quinurenina y fibroblastos a ratones NOD mostró una disminución significativa en los niveles de glucosa en sangre durante un período de tiempo prolongado, incluso después de detener las inyecciones de quinurenina (ver la FIGURA 1), en comparación con los controles donde se administraron solo fibroblastos (ver la FIGURA 2A), donde se administró solo quinurenina (ver la FIGURA 2B), o ratones no tratados (ver la FIGURA 3).
Las FIGURAS 1, 2A, 2B y 3 muestran un perfil de mediciones de glucosa en sangre (mM) en función del tiempo después de la inyección IP de fibroblastos en las Figuras 1 y 2A, después de una hiperglucemia en las FIGURAS 2B y 3. La FIGURA 1 muestra 6 ratones, cinco de los cuales muestran una disminución significativa en los niveles de glucosa en sangre después de la inyección IP de fibroblastos e inyecciones subcutáneas diarias de quinurenina. En cuatro de los 5 ratones que se muestran en la FIGURA 1, la glucosa en sangre se redujo a menos de 10 mM. Además, en el ratón 1 y el ratón 2 (mostrados en la FIGURA 1), las inyecciones subcutáneas de quinurenina se detuvieron a los 119 días y 77 días después de la inyección IP de fibroblastos, respectivamente, sin un aumento posterior en la glucosa en sangre por encima de 10 mM. Las inyecciones de quinurenina se llevaron a cabo diariamente porque se eliminaba de la sangre a las 8-10 horas. Los niveles de glucosa se monitorizaron durante un máximo de 120 días, pero los grupos control se sacrificaron en puntos temporales anteriores debido a un alto nivel de glucosa y para evitar el sufrimiento de los ratones.
Ejemplo 2 - Administración conjunta de quinurenina y APC a ratones C3H/HeJ. La administración de quinurenina y fibroblastos a ratones C3H/HeJ mostró una disminución significativa en la pérdida de pelo durante un período de tiempo prolongado. La FIGURA 4A muestra el patrón de pérdida de pelo después de 120 días en grupos control y tratados. Los ratones no tratados muestran pérdida de pelo severa, mientras que los ratones tratados con quinurenina (FS1 solos) y fibroblastos solos muestran cierto crecimiento del pelo, y los ratones tratados con quinurenina (FS1) y fibroblastos tienen una cobertura completa del pelo o una ligera pérdida de pelo. La TABLA 2 muestra la tasa de AA en el grupo de control (100 %) en comparación con el grupo de tratamiento combinado (22 %). Debe señalarse que uno de los dos casos de AA en el grupo del tratamiento combinado muestra una pérdida de pelo notablemente menor en comparación con los ratones control. La FIGURA 4B revela que el tamaño de los ganglios linfáticos y el bazo en ratones tratados con terapia combinada fue significativamente menor que el de los ratones con AA no tratados, consistente con la ausencia de una respuesta inflamatoria.
Tratamiento 
Total 
Normal 
Prevención (%) Sin tratamiento 5 5 0 0 %
FS1 solo 5 4 1 20 % Fibroblasto solo 5 5 0 0 % Fibroblasto FS1 9 2* 7 78 %
* Uno de los ratones con AA en Fib. El grupo de tratamiento FS1 tuvo solamente una ligera pérdida de pelo
Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. Las palabras “que comprende” se utilizan en la presente memoria como un término abierto, sustancialmente equivalente a la frase “ incluyendo, aunque no de forma limitativa” , y la palabra “comprende” tiene un significado correspondiente. Como se utiliza en la presente memoria, las formas singulares “ un” , “ una” y “ el/la” incluyen las formas referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a “ una cosa” incluye más de una de tal cosa. La cita de las referencias en la presente memoria no es una admisión de que tales referencias son técnica anterior a una realización de la presente invención.
Claims (16)
- REIVINDICACIONESi. Una antigen presenting cell (célula presentadora de antígeno - APC) y una quinurenina para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1 (T1D) o la alopecia areata (AA) en un mamífero;en donde la antigen presenting cell (célula presentadora de antígeno - APC) es cualquier célula que muestre antígeno extraño unido a un major histocompatibility complex (complejo mayor de histocompatibilidad - MHC) en su superficie celular; y en donde la quinurenina se selecciona del grupo que consiste en DL-quinurenina; L-quinurenina; D-quinurenina; 3-hidroxi-DL-quinurenina; 3-hidroxi-L-quinurenina; 3-hidroxi-D-quinurenina; 5-hidroxi-DL-quinurenina; 5-hidroxi-L-quinurenina; 5-hidroxi-D-quinurenina; N'-formil-quinurenina; N-acetil-3-OH-quinurenina; 4-cloro-DL-quinurenina; butil éster de quinurenina; y ácido quinurénico.
- 2. La APC y la quinurenina para su uso según la reivindicación 1, en donde la APC es singénica, no profesional o profesional.
- 3. La APC y la quinurenina para su uso según la reivindicación 1, en donde la APC es alogénica, no profesional o profesional.
- 4. La APC y la quinurenina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la APC y la quinurenina se administran conjuntamente.
- 5. La APC y la quinurenina para su uso según la reivindicación 4, en donde la administración conjunta es simultánea o consecutiva.
- 6. La APC y la quinurenina para su uso según la reivindicación 5, en donde la administración conjunta consecutiva de la APC es anterior a la de la quinurenina.
- 7. La APC y la quinurenina para su uso según la reivindicación 5, en donde la administración conjunta consecutiva de quinurenina es anterior a la de la APC.
- 8. La APC y la quinurenina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la APC se administra por vía intraperitoneal, y en donde la quinurenina se administra por vía oral o subcutánea.
- 9. La APC y la quinurenina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el uso comprende además la administración periódica de quinurenina después de la administración inicial de la APC y la quinurenina.
- 10. La APC y la quinurenina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la APC se selecciona de uno o más de los siguientes: fibroblastos, células epiteliales del timo, células epiteliales tiroideas, células gliales, células beta, y células endoteliales.
- 11. La APC y la quinurenina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde las APC son células fibroblásticas.
- 12. La APC y la quinurenina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la quinurenina se selecciona de una o más de DL-quinurenina, L-quinurenina, D-quinurenina, y 3-hidroxi-DL-quinurenina.
- 13. La APC y la quinurenina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el mamífero es un ser humano.
- 14. La APC y la quinurenina para su uso según la reivindicación 13, en donde el mamífero es un ser humano con T1D, y en donde el uso comprende además un trasplante de islotes alogénico.
- 15. Una quinurenina para su uso en el tratamiento de T1D o de AA, en donde al sujeto se le ha administrado APC previamente.
- 16. Una composición farmacéutica que comprende una quinurenina, como se define en la reivindicación 1 las APC, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462055823P | 2014-09-26 | 2014-09-26 | |
| US201462087156P | 2014-12-03 | 2014-12-03 | |
| PCT/CA2015/000506 WO2016044922A1 (en) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | A combination of kynurenine and antigen presenting cells (apc) as therapeutics and methods for their use in immune modulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2867301T3 true ES2867301T3 (es) | 2021-10-20 |
Family
ID=55579987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15844259T Active ES2867301T3 (es) | 2014-09-26 | 2015-09-25 | Una combinación de quinurenina y antigen presenting cells (células presentadoras de antígeno - APC) como agentes terapéuticos y métodos para su uso en la modulación inmunitaria |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20170209401A1 (es) |
| EP (1) | EP3197466B1 (es) |
| JP (1) | JP6898228B2 (es) |
| AU (1) | AU2015321365B2 (es) |
| CA (1) | CA2962655C (es) |
| CY (1) | CY1124162T1 (es) |
| DK (1) | DK3197466T3 (es) |
| ES (1) | ES2867301T3 (es) |
| HU (1) | HUE054020T2 (es) |
| MX (1) | MX2017003808A (es) |
| PL (1) | PL3197466T3 (es) |
| PT (1) | PT3197466T (es) |
| RU (1) | RU2727573C2 (es) |
| WO (1) | WO2016044922A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190201360A1 (en) | 2016-08-31 | 2019-07-04 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of disease with n-acetyl kynurenine |
| US11712425B2 (en) | 2018-03-14 | 2023-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine | Immunoregulatory role of 3-OH-kynurenamine and uses thereof |
| CA3118682A1 (en) * | 2018-11-04 | 2020-05-07 | Figene, Llc | Methods and compositions for treatment of type 1 diabetes using fibroblasts as facilitators of islet engraftment |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1265101B1 (it) * | 1993-07-23 | 1996-10-30 | Erba Carlo Spa | Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico |
| AU2002952834A0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-12-05 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | A method of treating an autoimmune disease |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| US8313894B2 (en) * | 2008-07-01 | 2012-11-20 | Genocea Biosciences, Inc. | Antigen screening system |
| AU2009279787B2 (en) * | 2008-08-04 | 2014-05-29 | Chdi Foundation, Inc. | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| ITRM20080529A1 (it) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Uni Degli Studi Perugia | Uso della l-chinurenina e suoi derivati per la prevenzione ed il trattamento del diabete mellito di tipo 1. |
| EP2593480A2 (en) * | 2010-07-15 | 2013-05-22 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antibodies with t-cell receptor like specificity towards native complexes of mhc class ii and diabetes-associated autoantigenic peptides |
| WO2012136815A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Culture medium and method for obtaining a population of tolerogenic dendritic cells |
| US8735359B2 (en) * | 2012-05-24 | 2014-05-27 | Orban Biotech Llc | Combinations of modalities for the treatment of diabetes |
| JP2014111631A (ja) * | 2014-01-31 | 2014-06-19 | Tella Inc | 樹状細胞の培養方法 |
-
2015
- 2015-09-25 RU RU2017114206A patent/RU2727573C2/ru active
- 2015-09-25 AU AU2015321365A patent/AU2015321365B2/en active Active
- 2015-09-25 WO PCT/CA2015/000506 patent/WO2016044922A1/en active Application Filing
- 2015-09-25 EP EP15844259.0A patent/EP3197466B1/en active Active
- 2015-09-25 JP JP2017516504A patent/JP6898228B2/ja active Active
- 2015-09-25 ES ES15844259T patent/ES2867301T3/es active Active
- 2015-09-25 PT PT158442590T patent/PT3197466T/pt unknown
- 2015-09-25 CA CA2962655A patent/CA2962655C/en active Active
- 2015-09-25 MX MX2017003808A patent/MX2017003808A/es unknown
- 2015-09-25 HU HUE15844259A patent/HUE054020T2/hu unknown
- 2015-09-25 US US15/514,680 patent/US20170209401A1/en active Pending
- 2015-09-25 DK DK15844259.0T patent/DK3197466T3/da active
- 2015-09-25 PL PL15844259T patent/PL3197466T3/pl unknown
-
2021
- 2021-05-07 CY CY20211100396T patent/CY1124162T1/el unknown
-
2023
- 2023-08-13 US US18/448,947 patent/US20230414550A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2962655C (en) | 2022-08-09 |
| JP6898228B2 (ja) | 2021-07-07 |
| AU2015321365A1 (en) | 2017-04-20 |
| RU2017114206A3 (es) | 2019-04-30 |
| EP3197466A4 (en) | 2018-05-30 |
| WO2016044922A1 (en) | 2016-03-31 |
| EP3197466B1 (en) | 2021-02-17 |
| PL3197466T3 (pl) | 2021-09-13 |
| US20230414550A1 (en) | 2023-12-28 |
| CY1124162T1 (el) | 2022-05-27 |
| RU2727573C2 (ru) | 2020-07-22 |
| US20170209401A1 (en) | 2017-07-27 |
| DK3197466T3 (da) | 2021-05-10 |
| CA2962655A1 (en) | 2016-03-31 |
| RU2017114206A (ru) | 2018-10-26 |
| PT3197466T (pt) | 2021-05-14 |
| JP2017528508A (ja) | 2017-09-28 |
| HUE054020T2 (hu) | 2021-08-30 |
| MX2017003808A (es) | 2017-12-15 |
| AU2015321365B2 (en) | 2021-05-20 |
| EP3197466A1 (en) | 2017-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200397807A1 (en) | Nicotinyl riboside compounds and their uses | |
| US20230414550A1 (en) | Combination of kynurenine and antigen presenting cells (apc) as therapeutics and methods for their use in immune modulation | |
| ES2655863T3 (es) | Formulaciones para administración parenteral de compuestos y sus usos | |
| ES2762250T5 (es) | Tratamiento combinado del cáncer | |
| RU2653408C2 (ru) | Способы лечения биполярного расстройства | |
| ES2638074T3 (es) | Carbamatos para utilizar en el síndrome de piernas inquietas | |
| ES2475734T3 (es) | Composiciones medicinales mejoradas que contienen buprenorfina y naltrexona | |
| ES2690061T3 (es) | Composiciones para tratar la enfermedad de Parkinson | |
| ES2604945T3 (es) | Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento y prevención de pérdida de audición | |
| ES2425264T3 (es) | Uso de derivados de ciclohexanohexol en el tratamiento de enfermedades oculares | |
| ES2809805T3 (es) | Composiciones de dactinomicina y métodos para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda | |
| TW201103531A (en) | Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior | |
| BRPI0722428A2 (pt) | Uso de composição estável no armazenamento | |
| EP4218769A2 (en) | Treatment of oculopharyngeal muscular dystrophy by intravenous administration of trehalose | |
| JP5788798B2 (ja) | 疼痛抑制用医薬組成物 | |
| ES2402907T3 (es) | Roscovitina para el tratamiento de ciertas enfermedades quísticas | |
| ES2829223T3 (es) | Método de tratamiento de la discinesia | |
| EP3687528A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| US11298337B2 (en) | Parthenolide and its derivative for use in the treatment of axonal damage | |
| US8163702B2 (en) | Treatment of melanoma | |
| ES2965807T3 (es) | Combinación de temozolomida y un conjugado de PAR-1 para tratar el glioblastoma | |
| ES2322148T3 (es) | Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. | |
| CA3212601A1 (en) | Specialized pro-resolving mediators (spms) as melanocyte growth promoter and pro-survival factors and uses thereof | |
| CN106474126B (zh) | 抗癌小分子化合物索拉非尼在治疗肝包虫病中的应用 | |
| EA019584B1 (ru) | Холиновые соли янтарной кислоты для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии |