JP5788798B2 - 疼痛抑制用医薬組成物 - Google Patents
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Description
現在、OA治療としては、例えば、各種疼痛に広く用いられている非ステロイド性抗炎症剤などの鎮痛剤による経口投与治療や、ヒアルロン酸溶液の関節内投与治療がある。
前者は、切れ味が良い鎮痛効果を有する合成医薬品により、関節疼痛を緩解することを目的とした対症療法的な治療方法である。
一方、後者は、関節液の減少や関節軟骨の変性による関節機能の低下を、ヒアルロン酸が有する潤滑作用、衝撃吸収作用、軟骨代謝改善作用や関節疼痛抑制作用により関節疾患を治療することを目的とした治療方法である。
以下、本願明細書においては、ヒアルロン酸又はそれから誘導される基を、「HA」と略称することがある。
また、市販されている架橋ヒアルロン酸とは異なる架橋形式である光架橋ヒアルロン酸誘導体による関節内投与用の関節疾患治療剤が、単回投与で持続的な効果を有する旨の報告もあるが、ヒトOA治療における超長期の持続について具体的な開示や示唆はなされていない(特許文献2参照)。
このように多数のIA−HA製剤が存在しているが、1回の投与量を増加させることなく、1回の投与で、従来のIA−HA製剤の複数回投与による効果と同等以上の効果を長期間、特に侵襲性の観点からすれば半年以上に亘って効果を示す関節内投与製剤は、報告されていない。
したがって、早期に顕著な鎮痛効果を発現させることができ、かつ投与回数や投与量がなるべく少なく、従来のIA−HA製剤と同等以上の治療効果を示す製剤が求められていた。
[Ar−CH=CH−COO−(CH2)n−NH−]m−HA (1)
(式中、Arは置換基を有してもよいフェニル基を示し、nは2又は3を示し、HAはヒアルロン酸のカルボキシ残基を示し、mはヒアルロン酸の全カルボキシル基に対するアミド化された割合を示し、mは全カルボキシル基の3〜50%である。)
で表される部分アミド化ヒアルロン酸の桂皮酸部分の二重結合を、環化させてシクロブタン環を形成することにより架橋されたヒアルロン酸、及び製薬上許容される担体を含有してなる関節疾患における疼痛抑制用医薬組成物に関する。
この医薬組成物中の架橋されたヒアルロン酸の含有量は、製剤全体の0.5%(w/v%)〜3.0%(w/v%)であることが好ましい。
また、この医薬組成物は単回投与製剤であることが望ましい。その場合、13週間以上の投与間隔で投与されるものであることが好ましい。
また、この医薬組成物は、少なくとも13週間の効果持続のため、より好ましくは少なくとも26週間の効果持続のために用いられるものであることが好ましい。
(1)次の一般式(1);
[Ar−CH=CH−COO−(CH2)n−NH−]m−HA (1)
(式中、Arは置換基を有してもよいフェニル基を示し、nは2又は3を示し、HAはヒアルロン酸のカルボキシ残基を示し、mはヒアルロン酸の全カルボキシル基に対するアミド化された割合を示し、mは全カルボキシル基の3〜50%である。)
で表される部分アミド化ヒアルロン酸の桂皮酸部分の二重結合を、環化させてシクロブタン環を形成することにより架橋されたヒアルロン酸、及び製薬上許容される担体を含有してなる関節疾患における疼痛抑制用医薬組成物。
(2)環化させてシクロブタン環を形成する桂皮酸部分の二重結合の割合(架橋率)が、5%〜40%である前記(1)に記載の医薬組成物。
(3)架橋されたヒアルロン酸の含有量が、製剤全体の0.5%(w/v%)〜3.0%(w/v%)である前記(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)医薬組成物が、注射剤である前記(1)から(3)のいずれかに記載の医薬組成物。
(5)前記注射剤の単回投与量が2〜3mLである、前記(4)に記載の医薬組成物。
(6)単回投与製剤である、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の医薬組成物。
(7)単回投与製剤が、13週間以上の投与間隔で投与される前記(6)に記載の医薬組成物。
(8)医薬組成物が、少なくとも13週間の効果持続である、前記(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9)医薬組成物が、少なくとも26週間の効果持続である、前記(8)に記載の医薬組成物。
[Ar−CH=CH−COO−(CH2)n−NH−]m−HA (1)
(式中、Arは置換基を有してもよいフェニル基を示し、nは2又は3を示し、HAはヒアルロン酸のカルボキシ残基を示し、mはヒアルロン酸の全カルボキシル基に対するアミド化された割合を示し、mは全カルボキシル基の3〜50%である。)
で表される部分アミド化ヒアルロン酸の桂皮酸部分の二重結合を、環化させてシクロブタン環を形成することにより架橋されたヒアルロン酸。
(11)環化させてシクロブタン環を形成する桂皮酸部分の二重結合の割合(架橋率)が、5%〜40%である前記(10)に記載のヒアルロン酸。
(12)医薬組成物中の架橋されたヒアルロン酸の含有量が、医薬組成物全体の0.5%(w/v%)〜3.0%(w/v%)である前記(10)又は(11)に記載のヒアルロン酸。
(13)医薬組成物が、注射剤として使用されるものである前記(10)〜(12)のいずれかに記載のヒアルロン酸。
(14)前記注射剤の単回投与量が2〜3mLである、前記(13)に記載のヒアルロン酸。
(15)医薬組成物が、単回投与製剤である、前記(10)〜(14)のいずれかに記載のヒアルロン酸。
(16)単回投与製剤が、13週間以上の投与間隔で投与される前記(15)に記載のヒアルロン酸。
(17)医薬組成物が、少なくとも13週間の効果持続である、前記(10)〜(16)のいずれかに記載のヒアルロン酸。
(18)医薬組成物が、少なくとも26週間の効果持続である、前記(17)に記載のヒアルロン酸。
[Ar−CH=CH−COO−(CH2)n−NH−]m−HA (1)
(式中、Arは置換基を有してもよいフェニル基を示し、nは2又は3を示し、HAはヒアルロン酸のカルボキシ残基を示し、mはヒアルロン酸の全カルボキシル基に対するアミド化された割合を示し、mは全カルボキシル基の3〜50%である。)
で表される部分アミド化ヒアルロン酸の桂皮酸部分の二重結合を、環化させてシクロブタン環を形成することにより架橋されたヒアルロン酸の有効量、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を投与することからなる、関節疾患における疼痛の抑制を必要とする患者の疼痛を抑制する方法。
(20)環化させてシクロブタン環を形成する桂皮酸部分の二重結合の割合(架橋率)が、5%〜40%である前記(19)に記載の方法。
(21)医薬組成物中の架橋されたヒアルロン酸の含有量が、医薬組成物全体の0.5%(w/v%)〜3.0%(w/v%)である前記(19)に記載の方法。
(22)医薬組成物が、注射剤である前記(19)に記載の方法。
(23)前記注射剤の単回投与量が2〜3mLである、前記(22)に記載の方法。
(24)医薬組成物が、単回投与製剤である、前記(19)に記載の方法。
(25)単回投与製剤が、13週間以上の投与間隔で投与される前記(24)に記載の方法。
(26)医薬組成物が、少なくとも13週間の効果持続である、前記(19)に記載の方法。
(27)医薬組成物が、少なくとも26週間の効果持続である、前記(19)に記載の方法。
また、本発明の医薬組成物は、従来の複数回投与用のIA−HA製剤の1回あたりの投与量とほぼ変わらない量を、単に1回投与するだけで、ヒト関節疾患に対し極めて長期間の効果を持続するものであり、患者にとっての注入負担はさほど増加しないにもかかわらず、単回投与で済むため、注入の際の微生物等の感染リスクが低減し、複数回の穿刺痛からも解放されることとなる。また、その効果は極めて長期間に及ぶため、患者の通院や医療費負担の軽減にも寄与することとなる。さらに、投与間隔を極めて長くできることから、IA−HA製剤による継続的な治療が可能となる。
さらに、本発明の医薬組成物は、副作用が少なく医薬組成物として特に好ましいものである。
本発明の有効成分は、次の一般式(1);
[Ar−CH=CH−COO−(CH2)n−NH−]m−HA (1)
(式中、Arは置換基を有してもよいフェニル基を示し、nは2又は3を示し、HAはヒアルロン酸のカルボキシ残基を示し、mはヒアルロン酸の全カルボキシル基に対するアミド化された割合を示し、mは全カルボキシル基の3〜50%である。)
で表される部分アミド化ヒアルロン酸の桂皮酸部分の二重結合を、環化させてシクロブタン環を形成することにより架橋されたヒアルロン酸である。以下、この化合物を「架橋HA誘導体」という。
HAは、鶏冠、臍帯、軟骨及び皮膚など生体の一部から抽出し得られる天然物由来のもの、化学合成されたもの、及び、酵母等の微生物を用いた培養又は遺伝子工学的手法により生産させたものの何れでも構わない。なお、本発明の架橋HA誘導体は生体に投与されるため、医薬として混入が許されない物質を実質的に含まない高純度のHAが好ましい。
HAの重量平均分子量は特に限定されないが、例えば10,000〜5,000,000が挙げられる。好ましくは200,000〜3,000,000であり、より好ましくは500,000〜2,500,000が例示される。
かかる桂皮酸アミノプロピルエステルは、桂皮酸のカルボキシル基と3−アミノプロパノールの水酸基とがエステル結合により結合しているエステル化合物である。この桂皮酸アミノプロピルエステルは、桂皮酸が有するビニレン基同士によりシクロブタン環を形成することができる。桂皮酸が有するビニレン基は、光(紫外線)照射により光二量化反応又は光重合反応を生じる性質を有している。そのため、光照射により、2つのビニレン基によりシクロブタン環が形成される。なお、桂皮酸3−アミノプロピルエステルを構成する桂皮酸としては、置換基を有している置換桂皮酸でも構わない。
光反応性HA誘導体において、HAにおけるカルボキシル基のすべてが、桂皮酸アミノプロピルエステルとアミド結合している必要はなく、その一部がアミド結合していてもよい。
本発明における光反応性HA誘導体におけるDS、即ちmは、特に限定されないが、3%〜50%が好ましく、5%〜30%がより好ましく、10%〜25%が更により好ましい。
例えば、桂皮酸アミノプロピルエステルとHAとをアミド結合により化学的に結合させうる方法であれば特に限定されない。例えば、水溶性カルボジイミド(例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド−メト−p−トルエンスルホン酸塩等の水溶性の縮合剤を使用する方法、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の縮合補助剤と上記の縮合剤とを使用する方法、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)等の縮合剤を用いる方法、活性エステル法、酸無水物法などが挙げられる。
当該桂皮酸プロピルエステル残基の二重結合部分においてシクロブタン環を形成する方法も特に限定されないが、例えば、光反応性HA誘導体の溶液に、当該桂皮酸プロピルエステル残基同士が光二量化又は光重合化反応を起こす条件で、光照射を行う方法を例示することができる。この場合の光照射には、HAのグリコシド結合を切断せず、且つ、桂皮酸プロピルエステル残基に光反応を生じさせる光であれば、光線の種類や波長等は特に限定されないが、波長200〜400nmの紫外線を例示することができる。照射光の強度は、架橋HA誘導体に求める性状に応じて適宜選択することができる。好ましい光照射装置としては、紫外ランプ、高圧水銀ランプ又はメタルハライドランプ等を用いることが可能である。必要に応じ、不要な波長の光を光源から、例えば、カットフィルターなどで除去することが好ましい。
以下、架橋HA誘導体中の、光反応性HA誘導体に存在する桂皮酸プロピルエステル残基のうち、前記シクロブタン環構造の形成に寄与している桂皮酸プロピルエステル残基の割合(%)を「架橋率」という。例えば、100個の桂皮酸プロピルエステル残基が導入された光反応性HA誘導体において、20個の桂皮酸プロピルエステル残基(モノマー)が二量化すれば、10個の二量体が生成し、架橋率は20%である。
前記シクロブタン環の形成を、前記の光照射を用いた架橋により行う場合には、その架橋を行う際の好ましい反応溶液濃度は、好ましくは0.5%〜3.0%であり、より好ましくは0.7%〜2%である。
前記の架橋HA誘導体は三次元網目構造を有している。そのため、架橋HA誘導体を水性媒体に溶解させた溶液は、粘弾性を有するハイドロゲルの物理的性質を有し、特に、同じ濃度に調製したHAナトリウム水溶液よりも高い粘弾性を呈する。
本発明の医薬明組成物における、架橋HA誘導体の含有量は0.5%(w/v%)〜3.0%(w/v%)であるものが好ましい。より好ましくは0.7%(w/v%)〜2.0%(w/v%)、より好ましくは1.0%(w/v%)である。
前記したような含有量とすることにより、注射針を付けた注射器を用いて関節内投与するために適度な流動性を付与することができ、また18ゲージ〜25ゲージの注射針を通過し、関節内投与注射剤(注射用組成物)として用いることができる。
本発明の医薬組成物は、ヒトの関節内、特に膝関節内に投与されるものである。例えば、膝関節内に単回投与する場合には、2〜5mL、好ましくは2〜3mL投与されるのが好ましい。本発明の医薬組成物の投与量は、従来の複数回投与のIA−HA製剤の1回分の投与量と同等又はほぼ同量の投与とすることができる。
また、1回の膝関節内投与においては、光反応性HA誘導体の重量として成人患者(50〜70kg)1人当たり15mg〜60mgの通常用量範囲、好ましくは25mg〜35mg、特に好ましくは30mgとなるように、投与量(溶液のボリューム)を更に減じるように調製してもよい。
本発明の医薬組成物は、従来のIA−HA製剤と同様に1週間以上の投与間隔で投与することができる。本発明の医薬組成物は、疼痛の軽減作用が早期に発現し、その効果が長期間持続することから、投与間隔を従来のIA−HA製剤に比べて長くすることができる。本発明の医薬組成物は、13週間以上、より詳細には13週間から26週間に亘って作用が持続することから、投与間隔としては、13週以上、さらに13週から26週とすることができる。そして本発明の医薬組成物は、少なくとも13週間の効果持続のため、さらには26週間の効果持続のために用いることができる。現在のIA−HA製剤の一連の治療は26週毎とされていることからすれば、本発明の医薬組成物は26週毎の投与を継続して行うことができる単回投与による継続型IA−HA製剤ということもできる。
本発明の医薬組成物は、ヒト関節疾患に対する疼痛抑制作用又は疼痛改善効果を有する。本発明の医薬組成物は、投与後、早期に治療効果を示し、投与1週間後から3週間後においてほぼ最大の効果を示し始め、その効果は13週間以上、さらには26週間に亘って持続する。この「治療効果」は、ヒト関節疾患の症状を改善する効果である限りにおいて特に限定されず、身体機能の改善効果、こわばりの改善効果、疼痛の抑制効果等が例示されるが、疼痛の抑制効果であることが好ましい。
本発明の医薬組成物は、単回投与後、このような改善効果が1から3週間後には発現し、少なくとも13週間、さらには26週間という超長期間持続することが特徴である。
また、後述の実施例に示すように、最初の単回投与後26週においても、再治療が必要なまでに再び疼痛が発現した患者は、PBS投与患者と比較し本発明の医薬組成物を投与した群は有意に少なく、この結果は本発明の医薬組成物の投与により疼痛の再発は顕著に遅延することを示している。
重量平均分子量90〜100万のヒアルロン酸ナトリウム、桂皮酸3−アミノプロピル塩酸塩を原料として用い、WO2008/069348号公報の記載に従い、導入率10〜25%並びに架橋率10〜30%となるように適宜調製し、1.0(w/v)%濃度の架橋ヒアルロン酸誘導体溶液を調製した。この溶液を、以下「試験物質」という。
変形性膝関節症の患者に対して、多施設共同二重盲検並行群間比較試験を実施し、本発明の架橋HA誘導体の単回投与の有効性を検証した。なお、プラセボ(対照)としては、リン酸緩衝生理食塩液(PBS)を用いた。
試験物質の投与1〜2週間前に、下記の選択基準及び除外基準に基づき、患者のスクリーニングを行った。当該基準に合致した患者を、本発明の架橋HA誘導体投与群とPBS投与群に無作為に分けた。架橋HA誘導体群249名、PBS群128名とした(総計377名)。
注射後、1週間目、3週間目、6週間目、9週間目、及び13週間目のそれぞれの時点において、後述する評価方法に基づき改善効果を評価した。
なお、各評価日には、併用薬剤としてアセトアミノフェンを配布し、1日あたり4,000mgまでの服用を許可した。試験期間中はアセトアミノフェンの他、試験物質投与の4週間前から一定用量を継続して服用している場合に限り、非ステロイド消炎鎮痛剤、市販薬(OTC)、薬草療法、軟骨保護剤の服用を許容した。また試験期間中オピオイド系鎮痛剤の間欠的な使用も許容した。ただし、各評価日前の24時間は、いかなる併用療法をも禁止した。
(1)選択基準
次のすべての条件を満たす患者は、後述の除外基準のいずれかに該当する者を除き、本試験の対象患者となりうる。
・40歳以上80歳以下の変形性膝関節症症状を有する患者。
・少なくとも4週以上、立位又は歩行時に膝の痛みを有する患者。
・X線所見でKellgren-Larence分類グレード1から3と判断された患者。
・Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC(登録商標))疼痛評価で対象膝が40mm以上且つ反対膝が20mm以下の患者。なお、WOMAC(登録商標)はVisual analog scale(VAS)100mmを用いた。
・治験期間中に許容併用療法を除く、現在実施している治療法を中止することに同意している患者。
(2)除外基準
・X線所見でKellgren-Larence分類グレード4と判断された者。
・対象膝にOA以外の炎症性疾患がある患者、重度の膝関節水腫がある者、又は下肢アライメントが重度に変化している者。
・膝又は股関節の人工関節手術を受けた者、12ヶ月以内に膝関節手術を実施した者、3ヶ月以内に関節鏡を実施した者、6週以内にヒアルロン酸製剤関節内投与を受けた者。
・重篤な全身性疾患や評価対象膝に感染性皮膚疾患を有する者。
Dr. Nicholas Bellamyにより開発されたWOMAC評価(The Journal of Rheumatology 1988; 15:12, p.1833-1840)を用いて、架橋HA誘導体の有効性を評価した。なお、WOMACは登録商標である。以下、この登録商標である旨の表示は省略する。
ここで用いたWOMAC評価は、疼痛(Pain)、こわばり(Stiffness)及び身体機能(Physical function)の3部構成から成る全24項目(Total)の質問を患者に対して行い、その回答に基づいて評価する方法である。
本試験では、主要評価として、WOMAC疼痛評価(Pain)を用い、さらに、副次評価として、WOMACこわばり評価(Stiffness)、WOMAC身体機能評価(physical function)、及び、WOMAC全項目評価(Total)を用いた。
なお、WOMAC評価は、OAの評価方法として確立されており、前記のとおり、疼痛、身体機能、こわばりの計24問の質問で成り立っている患者申告型の評価方法である。質問の回答方法としてVAS(Visual Analog Scale)とLikert scaleの2種類が存在する。VASは、各質問に対する患者自身の感触の程度を、患者が100mmの直線上に指し示し、その位置によって程度を判定する方法である。当該位置は、スケール上の左端からの長さとして表される。一方、Likert Scaleは、各質問に対する患者自身の感触の程度を、5段階の回答の選択肢によって患者が示す方法である。本試験ではVASによって患者の疼痛、身体機能、こわばりの程度を評価した。
WOMAC評価は、OA治療効果の指標として汎用されており、WOMAC評価をOA治療効果に使用する信憑性と信頼性も認められている(The Journal of Rheumatology 2000; 27:11,p.2635-2641)。
PP populationは、本発明の架橋HA誘導体群229名、PBS群115名からなる総数344名であった。なお、今回の試験の条件を逸脱した患者は削除した。
WOMAC疼痛評価についてのPP population解析の結果を表1に、ITT population解析の結果を表2に示す。
また、ITT populationを用いた回帰解析結果を示したモデルグラフを図1に示す。投与後13週間の疼痛改善を解析したところ、1週から13週及び3週から13週において架橋HA誘導体投与群はPBS投与群に対して統計学的に有意に疼痛を改善した。投与後1週から13週については、p値=0.0483であり、投与後3週から13週については、p値=0.0495であり、両方ともPBSに対し統計学的有意差を示した。
なお、算出差異は、回帰モデルを用いて計算した差異であり、Estimated differenceと訳される。
Strict OMERACT-OARSI Responseは、WOMAC 疼痛評価又はWOMAC身体機能評価で、投与前基準値(Baseline)から50%以上、かつ20mm以上の改善が認められた患者を著明改善群とする。これら改善群の総計をStrict OMERACT-OARSI responderという。
初回投与後16、19、22、26週後にWOMAC疼痛評価を行い、以下の基準に満たない患者を初回投与の有効性持続群として各治療群のサバイバル解析をCox-hazard modelを用いて行った。
基準A:WOMAC疼痛評価においてVAS40mm以上の疼痛を
有する。
基準B:WOMAC疼痛評価においてVAS40mm以上、
かつ初回投与前基準値から20mm未満の改善を有する。
Cox-hazard解析を用いた場合、両基準において、架橋HA誘導体投与群は26週までの有効性を示した(基準A:p=0.019、基準B:p=0.027)。
架橋HA誘導体の単回注射は、注射後、少なくとも26週まで持続した改善効果を示すことが確認された。
架橋HA誘導体は、疼痛の評価のみならず、身体機能評価などにおいてもPBSに対し顕著な改善を示し、関節疾患において多面的な有効性が確認された。
また、疼痛改善効果の早期発現は注射後3週において確認することができ、PBSとの比較において統計学的有意差も示された。
さらに、架橋HA誘導体は、13週まで、さらには26週まで有意な改善効果を示した。また、架橋HA誘導体群における有害事象の発現率はPBS群と統計学的に有意に差はなく、また重篤な副作用も認められず、架橋HA誘導体の関節内注射剤としての高い安全性が確認された。
Claims (6)
- 次の一般式(1);
[Ar−CH=CH−COO−(CH2)n−NH−]m−HA (1)
(式中、Arは置換基を有してもよいフェニル基を示し、nは2又は3を示し、HAはヒアルロン酸のカルボキシ残基を示し、mはヒアルロン酸の全カルボキシル基に対するアミド化された割合を示し、mは全カルボキシル基の3〜50%である。)
で表される部分アミド化ヒアルロン酸の桂皮酸部分の二重結合を、環化させてシクロブタン環を形成することにより架橋されたヒアルロン酸、及び製薬上許容される担体を含有してなる、ヒトの関節疾患における疼痛抑制用医薬組成物であって、当該疼痛抑制用医薬組成物が注射剤であって、13週間以上の間隔で投与されるものである疼痛抑制用医薬組成物。 - 架橋されたヒアルロン酸の含有量が、製剤全体の0.5%(w/v%)〜3.0%(w/v%)である請求項1に記載の医薬組成物。
- 架橋されたヒアルロン酸の含有量が、製剤全体の1%(w/v%)である請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記注射剤の単回投与量が2〜3mLである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、少なくとも13週間の効果持続のために用いられる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、少なくとも26週間の効果持続のために用いられる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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