CN106890131A - 抑制疼痛的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及抑制疼痛的药物组合物。本发明涉及包含交联透明质酸和药学上可接受载体的、抑制关节疾病疼痛的药物组合物。所述交联透明质酸通过使下列通式(1)表示的部分酰胺化的透明质酸的肉桂酸部分的双键环化形成环丁烷环而获得，[Ar‑CH＝CH‑COO‑(CH2)n‑NH‑]m‑HA (1)(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的3‑50％)。本发明的药物组合物在给药后快速发挥镇痛作用，而且不像传统制剂的多次给药，而是仅仅单次给药，是对人类关节疾病持续发挥超长时间效果的关节内给药制剂。

Description

抑制疼痛的药物组合物
本申请是申请日为2010年8月13日、申请号为201080035219.5、发明名称为抑制疼痛的药物组合物的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含交联透明质酸和药学上可接受载体的、抑制关节疾病疼痛的药物组合物。
背景技术
在推进老龄化的现代社会，关节疼痛和起因于关节退行性变的骨关节炎(下文中称为OA)是全世界最常见的关节疾病，成为老年人日常生活中引起不便的身体伤残的主要原因之一。
现在，作为OA的治疗，例如有广泛用于治疗各种疼痛的非甾体抗炎药等镇痛药的经口给药治疗以及透明质酸溶液的关节内给药治疗。
前者是一种通过具有明确镇痛效果的合成药物，以缓解关节疼痛为目的的对症疗法的治疗方法。
另一方面，后者是通过透明质酸具有的润滑作用、减震作用、软骨代谢改善作用和关节疼痛抑制作用，以治疗关节疾病为目的的治疗方法，所述关节疾病是由关节液减少和关节软骨退变引起的关节机能下降。
下文中，在本说明书中，透明质酸或由其衍生的基团简称为“HA”。
目前，作为使用透明质酸及其衍生物作为关节内给药制剂(下文中简称为IA-HA制剂)，市售制剂为含有透明质酸钠水溶液的制剂和含有交联透明质酸衍生物水溶液的制剂。例如，作为含有透明质酸钠水溶液的IA-HA制剂，列举ARTZ(注册商标)、SYNVISC(注册商标)、HYALGAN(注册商标)和ORTHOVISC(注册商标)等。作为含有交联透明质酸衍生物水溶液的IA-HA制剂，列举SYNVISC(注册商标)和DUROLANE(注册商标)。SYNVISC(注册商标)是通过少量醛以共价键交联得到的透明质酸衍生物和通过二乙烯基砜进一步交联该衍生物得到的透明质酸衍生物组成的。DUROLANE(注册商标)是环氧交联的关节保护剂(参照专利文献1)。
为了达到理想的治疗效果，这些IA-HA制剂基本上每1周-2周进行给药(参考非专利文献1、3)。由于透明质酸具有粘弹性，这些IA-HA制剂经关节内给药时，所用的注射针相比普通注射剂用针要粗。因此，与给予通常的注射剂相比，侵袭性和穿刺痛感更强，在日本，一个疗程中给药次数原则上限制在5次。此外，由于传统的产品有每周连续给药的必要性，对于居住在远离医院的患者或由于工作关系不方便每周来医院就诊的患者来说，是一个很大的负担。因此，期待给药次数少、显示与传统的IA-HA制剂相同或更好治疗效果的制剂。
作为使用(SYNVISC(注册商标))的新处方，最近报道了使单次给药量(2ml)增加三倍的、适于单次给药的制剂(SYNVISC-ONE(商标))，根据该报道，这样单次给药后，显示26周的治疗效果(参考非专利文献4)。然而，这样的治疗效果是单次给予传统的三次给药量(6ml)的结果。将传统三倍剂量的制剂一次性注射入关节内，具有给患者带来很大负担这样的缺点。
此外，有报道称，与市售交联透明质酸交联形式不同的光交联透明质酸衍生物经关节内给药的关节疾病治疗药物，以单次给药具有持续的效果，但没有具体公开或教导关于对人类OA治疗的超长期的持续性效果(参考专利文献2)。
此外，IA-HA制剂着眼于通过综合性地改善关节机能以长期改善患者的生存质量(QOL)，但几乎不能期待达到如非甾体抗炎镇痛药那样速效性的镇痛效果(参考非专利文献1、2、4和5)。
如上所述，虽然存在大量的IA-HA制剂，但没有报道这样的关节内给药制剂：该制剂不增加每次给予量，通过单次给予，长期地、特别是从介入性的观点看显示半年以上的长期效果，所述效果与传统的IA-HA制剂多次给予的效果相比相同或更好。
因此，所需的制剂为能够快速地显示显著的镇痛作用，并且以较少的给药次数和给药量取得传统的IA-HA制剂相同或更好治疗效果的制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国公开公报US 2006/0148755
专利文献2：国际公开公报WO 2008/069348
非专利文献
非专利文献1：The Journal of Rheumatology 2004；31:4，pp.775-782
非专利文献2：OsteoArthritis and Cartilage(2004)12,642-649
非专利文献3：Current Medical Research and Opinion 11:205-213,1988
非专利文献4：ARD首先于2009年3月19日以10.1136/ard.2008.094623在线公开
非专利文献5：Arthritis&Rheumatism,Vol.43,No.9,pp.1905-1915(2000)
发明内容
本发明的目的是提供一种关节内给药制剂，所述制剂在给药后显示快速的镇痛效果，并且不是多次给药而仅通过单次给药，给药量与传统的多次给予用IA-HA制剂的单次给药量几乎相同，对人类关节疾病具有超长期的持续效果。
本发明的发明人认真研究解决上述问题，结果发现，传统的IA-HA制剂没有显示迅速的疼痛减轻效果，但通过使用以低碳数的氨基醇作为间隔物的交联透明质酸具有迅速的疼痛减轻效果作用。并且发现，该制剂使用与传统的多次给药用IA-HA制剂的单次给药量几乎相同的给药量，仅通过单次给药，在半年以上的长时间段内，对人类关节疾病具有超长期的持续效果，从而完成本发明。
即，本发明涉及包含交联透明质酸和药学上可接受载体的、抑制关节疾病疼痛的药物组合物。所述交联透明质酸通过使下列通式(1)表示的部分酰胺化的透明质酸的肉桂酸部分的双键环化形成环丁烷环而获得，
[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的3-50％)。
该药物组合物中，交联透明质酸的含量优选为制剂总量的0.5％(w/v％)％-3.0％(w/v％)。
此外，期望该药物组合物为单次给药制剂。在这种情况下，优选以13周以上的给药间隔进行给药。
此外，该药物组合物优选是为了达到至少13周的持续效果、更优选是为了达到至少26周的持续效果而使用的药物组合物。
本发明更加具体的内容如下所述。
(1)一种包含交联透明质酸和药学上可接受载体的、抑制关节疾病疼痛的药物组合物，所述交联透明质酸通过使下列通式(1)表示的部分酰胺化的透明质酸的肉桂酸部分的双键环化形成环丁烷环而获得，
[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的3-50％)。
(2)上述(1)所述的药物组合物，其中，环化形成环丁烷环的肉桂酸部分的双键的比例(交联度)为5％-40％。
(3)上述(1)或(2)所述的药物组合物，其中，所述交联透明质酸的含量为制剂总量的0.5％(w/v％)-3.0％(w/v％)。
(4)上述(1)-(3)任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为注射剂。
(5)上述(4)所述的药物组合物，其中，所述注射剂的单次给药量为2ml-3ml。
(6)上述(1)-(5)之任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为单次给药制剂。
(7)上述(6)所述的药物组合物，其中，所述单次给药制剂以13周以上的给药间隔进行给药。
(8)上述(1)-(7)之任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物具有至少13周的持续效果。
(9)上述(8)所述的药物组合物，其中，所述药物组合物具有至少26周的持续效果。
(10)作为用于抑制关节疾病疼痛的药物组合物而使用的交联透明质酸，所述交联透明质酸通过使下列通式(1)表示的部分酰胺化的透明质酸的肉桂酸部分的双键环化形成环丁烷环而获得，
[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的3-50％)。
(11)上述(10)所述的透明质酸，其中，环化形成环丁烷环的肉桂酸的双键的比例(交联度)为5％-40％。
(12)上述(10)或(11)所述的透明质酸，其中，所述药物组合物中，所述交联透明质酸的含量为所述药物组合物总量的0.5％(w/v％)-3.0％(w/v％)。
(13)上述(10)-(12)所述的透明质酸，其中，所述药物组合物作为注射剂使用。
(14)上述(13)所述的透明质酸，其中，所述注射剂的单次给药量为2ml-3ml。
(15)上述(10)-(14)之任一项所述的透明质酸，其中，所述药物组合物为单次给药制剂。
(16)上述(15)所述的透明质酸，其中，所述单次给药制剂以13周以上的给药间隔进行给药。
(17)上述(10)-(16)之任一项所述的透明质酸，其中，所述药物组合物具有至少13周的持续效果。
(18)上述(17)所述的透明质酸，其中，所述药物组合物具有至少26周的持续效果。
(19)一种对有必要抑制关节疾病疼痛的患者进行疼痛抑制的方法，所述方法包括向有必要抑制关节疾病疼痛的患者给予药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受载体以及有效量的交联透明质酸，所述交联透明质酸通过使下列通式(1)表示的部分酰胺化的透明质酸的肉桂酸部分的双键环化形成环丁烷环而获得，
[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的3-50％)。
(20)上述(19)所述的方法，其中，环化形成环丁烷环的肉桂酸部分的双键的比例(交联度)为5％-40％。
(21)上述(19)所述的方法，其中，所述药物组合物中，所述交联透明质酸的含量为所述药物组合物总量的0.5％(w/v％)-3.0％(w/v％)。
(22)上述(19)所述的方法，其中，所述药物组合物为注射剂。
(23)上述(22)所述的方法，其中，所述注射剂的单次给药量为2ml-3ml。
(24)上述(19)所述的方法，其中，所述药物组合物为单次给药制剂。
(25)上述(24)所述的方法，其中，所述单次给药制剂以13周以上的给药间隔进行给药。
(26)上述(19)所述的方法，其中，所述药物组合物具有至少13周的持续效果。
(27)上述(19)所述的方法，其中，所述药物组合物具有至少26周的持续效果。
本发明提供了一种对关节疾病疼痛具有快速改善效果的透明质酸制剂。此外，本发明提供了一种单次给药制剂，所述制剂的给药量与传统制剂的给药量几乎相同。本发明的药物组合物在给药后显示迅速的疼痛改善效果，这种速效性是传统IA-HA制剂所没有的，因此本发明的有效活性成分具有与传统的IA-HA制剂具有不同机制的潜力。也就是说，本发明首次发现，本发明使用的交联透明质酸具有这样的潜力。
此外，本发明的药物组合物通过使用与传统的多次给药用IA-HA制剂的单次给药量几乎相同的给药量，仅通过单次给药就对人类关节疾病具有超长期的持续效果，不仅没有增加患者的注射负担，而且单次给药还可以降低注射时微生物感染的风险，也解除了多次注射的刺痛感。而且，这种超长的效果也使患者就诊和医疗费用的负担降低。此外，可极大地延长给药间隔，使IA-HA制剂进行连续治疗成为可能。
此外，本发明的药物组合物副作用少，作为药物组合物是特别优选的。
附图说明
图1表示交联透明质酸衍生物组和PBS组在给药后1周至13周期间疼痛抑制效果的图。横轴表示给药后的周数，纵轴表示给药后各周VAS值与给药前基准值(baseline)的差值(mm)。第1周、第3周、第6周、第9周和第13周的图中上下延伸的垂直线表示标准偏差。标记“●”表示交联透明质酸衍生物组的结果，“■”表示PBS组的结果。
具体实施方式
<1>有效成分
本发明的有效成分为交联透明质酸，所述交联透明质酸通过使下列通式(1)表示的部分酰胺化的透明质酸的肉桂酸部分的双键环化形成环丁烷环而获得，
[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的3-50％)。下文中，将该化合物称为“交联HA衍生物”。
对构成该交联HA衍生物的HA没有特别的限定，只要是以双糖单元为构成单元(该双糖单元通过β-1,3键将N-乙酰基-D-氨基葡糖和D-葡萄糖醛酸结合而成)，通过β-1,4键将该双糖单元反复键合成的糖胺。此外，HA可以是不形成盐的游离状态，或可以形成药学上可接受的盐。
HA药学上可接受的盐例如：钠盐和钾盐等碱金属离子盐；镁盐和钙盐等碱土金属离子盐；与铵盐等无机碱形成的盐；与二乙醇胺、环己胺、氨基酸等有机碱形成的盐。作为HA盐，更优选碱金属离子盐，特别优选钠离子盐。
HA可以是从鸡冠、脐带、软骨和皮肤等活体的局部抽提得到的、源自天然产物的物质，也可以是化学合成的物质以及利用酵母等微生物培养方法或基因工程学的方法得到的物质，可以是这些物质中的任意物质，对此没有限制。而且，本发明的交联HA衍生物给予活体，因此，优选高纯度的HA，基本不含作为医药品在药学上不允许混入的物质。
对HA的重均分子量没有特别的限制，例如为10,000-5,000,000。例如，优选200,000-3,000,000，特别优选500,000-2,500,000。
交联HA衍生物的前提是存在这些HA中的羧基与肉桂酸氨烷基酯进行酰胺键合成的物质(下文简称为“光反应性HA衍生物”)。而且，通过在肉桂酸氨烷基酯残基的双键部分形成环丁烷环，这些物质相互之间通过分子间或/和分子内进行交联。
在通式(1)中，n表示肉桂酸氨烷基酯的亚烷基部分的长度，n为2或3，也就是说，优选碳原子数为2或3、特别优选直链状的结构，例如，亚乙基或亚丙基。本发明中肉桂酸酯的例子列举肉桂酸2-氨基乙酯或肉桂酸3-氨基丙酯，但作为肉桂酸酯，优选为肉桂酸3-氨基丙酯。在下文的说明中，肉桂酸3-氨基丙酯简单地记载为肉桂酸氨基丙酯，以此为基础进行说明。替代下文中说明的肉桂酸氨基丙酯，同样地可以记载为肉桂酸氨基乙酯，这是容易理解的。
光反应性HA衍生物可通过来自构成肉桂酸氨基丙酯的氨基丙醇的氨基与HA的羧基进行酰胺键合而制造。
该肉桂酸氨基丙酯为肉桂酸的羧基和3-氨基丙醇的羟基经酯键结合形成的酯类化合物。该肉桂酸氨基丙酯可以通过肉桂酸具有的亚乙烯基相互之间形成环丁烷环。肉桂酸含有亚乙烯基，具有经光(紫外线)照射发生光二聚反应或光聚合反应的性质。因此，经光照射后，由两个亚乙烯基形成环丁烷环。此外，构成肉桂酸3-氨基丙酯的肉桂酸可以是具有取代基的取代肉桂酸。
上述通式(1)中的Ar表示可具有取代基的苯基。当通式(1)中的Ar为不具有取代基的苯基时，形成肉桂酸酯；当通式(1)中的Ar为具有取代基的苯基时，形成取代肉桂酸酯。作为这些取代基的例子，例如肉桂酸苯环上的任意一个或两个氢原子是碳原子数为1-8的直链或支链的低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)；碳原子数为1-8的直链或支链的低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)；任选被上述烷基取代的氨基；羟基；卤素等。
光反应性HA衍生物中，HA的羧基不需要全部与肉桂酸氨基丙酯进行酰胺键合，一部分羧基进行酰胺键合也可以。
上述通式(1)中的m表示相对于HA的总羧基，与肉桂酸氨烷基酯进行酰胺键合的羧基的比例(％)。下文中，将HA中存在的总羧基中形成酰胺键的比例(m)称为“取代度”(DS)。通过相对于HA的每个双糖构成单元，肉桂酸氨基丙酯残基的导入比例(％)来计算DS，例如，相对于每个双糖构成单元导入一个肉桂酸氨基丙酯残基的光反应性HA衍生物或者相对于每个200糖构成单元导入一个肉桂酸氨基丙酯残基的光反应性HA衍生物，它们的DS分别为100％和1％。
对本发明中的光反应性HA衍生物的DS(即m)没有特定的限制，优选3％-50％，更优选5％-30％，进一步优选10％-25％。
本发明中使用的交联HA衍生物可以根据特开2002-249501号公报和WO 2008/069348号小册子等中记载的方法进行制造。
例如，对肉桂酸氨基丙酯与HA通过酰胺键合的化学结合方法没有特定的限制。例如，使用水溶性碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺-甲代-对甲苯磺酸盐)等水溶性缩合剂的方法；使用N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HOBt)等缩合助剂和上述缩合剂的方法；使用4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMT-MM)等缩合剂的方法；活性酯法；酸酐法等方法。
此外，光反应性HA衍生物可以由肉桂酸和氨基丙醇(例如，3-氨基丙醇，下同)预先反应制备肉桂酸氨基丙酯(例如，肉桂酸3-氨基丙酯，下同)，然后制备得到的肉桂酸氨基丙酯的氨基与HA的羧基经酰胺键合进行制备；或者，光反应性HA衍生物可以将氨基丙醇的氨基与HA的羧基进行酰胺键合，制备导入了氨基丙醇的HA，之后，肉桂酸的羧基与制备得到的导入了氨基丙醇的HA中的、来自氨基丙醇的羟基经酯键合进行制备。
交联HA衍生物是如上所述的光反应性HA衍生物相互之间通过在该衍生物存在的肉桂酸丙酯残基的双键部分形成环丁烷环而进行结合的化合物。
对在该肉桂酸丙酯残基的双键部分形成环丁烷环的方法没有特别的限制，例如可以是，在该肉桂酸丙酯残基相互之间发生光二聚或光聚合反应的条件下，对光反应性HA衍生物溶液进行光照射的方法。在这种光照射的情况下，只要是不切断HA的糖苷键并且使肉桂酸丙酯残基发生光反应的光，则对光线种类、波长等没有特别的限制，例如可以是波长200-400nm的紫外线。照射光的强度可根据交联HA衍生物的性状要求进行适当的选择。优选的光照射装置可以为紫外线灯、高压汞灯或金属卤化物灯等。如果必要的话，优选用例如滤波器等从光源中去除不必要波长的光。
交联HA衍生物中，不需要光反应性HA衍生物中的肉桂酸丙酯残基的全部双键部分通过形成环丁烷环进行结合，仅一部分双键部分形成环丁烷环进行结合即可。
下文中，交联HA衍生物中，光反应性HA衍生物存在的肉桂酸丙酯残基中，对形成上述环丁烷环结构有贡献的肉桂酸丙酯残基的比例(％)称为“交联度”。例如，导入100个肉桂酸丙酯残基的光反应性HA衍生物中，20个肉桂酸丙酯残基(单体)的二聚化，生成10个二聚体，交联度为20％。
对本发明中使用的交联HA衍生物的交联度没有特别的限制，优选5％-40％，更优选7％-35％，进一步优选10％-30％。
当环丁烷环的形成是在用上述光照射下发生交联的情况下，进行该交联时优选的反应溶液浓度优选0.5％-3.0％，更优选0.7％-2％。
交联HA衍生物可以是不形成盐的游离状态，或可以形成药学上可接受的盐。交联HA衍生物药学上可接受的盐的例子包括钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
<2>本发明的交联HA衍生物的含量
上述交联HA衍生物具有三维网状结构。因此，交联HA衍生物在水性介质中溶解后的溶液呈现具有粘弹性的水凝胶的物理性质，特别是与以相同浓度制备的透明质酸钠溶液相比，呈现更高的粘弹性。
本发明的药物组合物中，交联HA衍生物的含量优选0.5(w/v％)-3.0％(w/v％)，更优选0.7(w/v％)-2.0％(w/v％)，进一步优选1.0％(w/v％)。
可将本发明的药物组合物配制成各种剂型，但通常优选作为注射用液体制剂的注射剂。
上述含量使得本发明的注射剂具有使用带有注射针的注射器在关节内注射给药的适宜的流动性，并可通过18号-25号注射针，可用作关节内给药注射剂(注射用组合物)。
<3>本发明的药物组合物的给药量
本发明的药物组合物用于人类关节内、特别是膝关节内给药。例如，膝关节内单次给药时，优选给予2ml-5ml，更优选2ml-3ml。本发明的药物组合物的给药量可与传统的多次给药用IA-HA制剂的单次给药量相同或几乎相同。
此外，在膝关节内单次给药时，给药量(溶液体积)可进一步降低，对于每位成年患者(50kg-70kg)，作为光反应HA衍生物的重量，通常用量范围为15mg-60mg，优选为25mg-35mg，特别优选为30mg。
本发明的药物组合物与传统的IA-HA制剂相同，可以1周以上的给药间隔进行给药。本发明的药物组合物的疼痛缓解作用起效快速并具有长期持续的效果，因而可以比传统的IA-HA制剂的给药间隔长。本发明的药物组合物在13周以上，更具体地，在13周-26周的时间段具有持续的效果，因此，给药间隔可设置为13周以上，进一步在13周-26周之间。为达到至少13周的持续效果，进一步为达到26周的持续效果，可使用本发明的药物组合物。考虑到当前的IA-HA制剂的一系列治疗是每26周进行给药，本发明的药物组合物可称为是可持续进行每26周给药一次的持续性IA-HA制剂。
<4>本发明的药物组合物的适用对象等
本发明的药物组合物对人类关节疾病具有疼痛抑制作用或疼痛改善效果。本发明的药物组合物在给药后显示快速的治疗效果，给药1周-3周后开始显示几乎最大的效果，该效果持续13周以上，进一步持续26周。这种“治疗效果”只要对人类关节疾病症状具有改善效果就没有特别的限制，包括身体机能改善效果、僵硬改善效果、疼痛抑制效果等，但优选疼痛抑制效果。
本发明的药物组合物在单次给药后，1周-3周后显示这种改善效果，并且具有持续至少13周、进一步持续26周的超长持续的特征。
此外，本发明的药物组合物在不失去所期望的效果、同时又不发生副作用的情况下，如有必要，可含有配制通常的注射用制剂中使用的溶剂、pH调节剂、等渗剂和稳定剂等添加剂。例如，作为交联HA衍生物的溶剂，例如注射用水、生理盐水、磷酸盐缓冲生理盐水等；作为通常的注射剂的制剂配制中的pH调节剂、等渗剂使用的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠等添加剂。
此外，本发明的药物组合物在单次给药后快速获得显著的治疗效果。正如下述的实施例，特别是疼痛抑制效果，本发明的药物组合物在给药3周后达到最好治疗效果的约90％或以上。本发明的药物组合物所具有的这种速效性和显著性是传统IA-HA制剂没有发现的，认为本发明中的有效成分具有与传统IA-HA制剂具有不同的作用机制，例如速效性镇痛作用这样作用的潜力。也就是说，本发明已首次发现交联HA衍生物具有与传统IA-HA制剂中透明质酸成分的疼痛改善效果的机制相异的潜力。
此外，在下述的实施例中，与PBS给药患者相比，本发明的药物组合物给药组中，最初单次给药后26周、需要再次治疗的疼痛复发患者明显较少，该结果显示，给予本发明的药物组合物后，显著延迟疼痛复发。
作为参考，市售的IA-HA制剂之一的ARTZ(注册商标，生化学工業株式会社生产)为每安瓿或每注射器中有2.5ml的关节内注射液，基本处方为每周连续给药5次，每次1安瓿或1注射器。因此，在单一疗程中使用的ARTZ剂量为12.5ml。此外，Synvisc-One(商标，由ジェンザイム生产)的处方为单次注射，单次给药6ml。
因此，本发明的药物组合物基于单次给药、低剂量且治疗效果长期这三个主要优点，例如，对于治疗慢性关节疾病，使用每3个月到半年给药一次的制剂等也成为可能。当然，考虑到患者改善效果的持续性和症状等，给药间隔为6个月以上的给药制剂也成为可能。理所当然的是，仅单次给药即为一个疗程也成为可能。
下面将详细介绍本发明的实施例，但本发明的技术范围不仅限于此。合成例：交联HA衍生物的制备
根据WO 2008/069348号公报中所描述的方法，使用重均分子量为90万-100万的透明质酸钠和肉桂酸3-氨丙基盐酸盐为原料，制备取代度为10％-25％、交联度为10％-30％、浓度为1.0(w/v)％的交联透明质酸衍生物溶液。下文中，将该溶液称为“试验物质”。
实施例1
实验步骤
对膝关节骨关节炎患者进行多中心、双盲、平行组间比较检验，验证本发明的交联HA衍生物单次给药的有效性。另外，作为安慰剂(对照)，使用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。
在给予试验物质1周-2周前，按以下的选择标准和排除标准对患者进行筛选。符合此标准的患者被随机分为本发明的交联HA衍生物给药组和PBS给药组。交联HA衍生物组为249例，PBS组为128例(总计377例)。
将上述试验物质给予本发明的交联HA衍生物给药组的患者，以3ml/关节的剂量在一个患病膝的关节内单次注射给药。对PBS治疗组的患者，以同样的方式单次注射PBS。此外，进行给药的医生应在给药前确认给药患者的患病膝，有水肿时将关节积液吸出。
注射后，在第1周、第3周、第6周、第9周及第13周的时间点，分别按照下述的评价方法评价改善效果。
此外，在每个评价日，作为并用药物，分发对乙酰氨基酚，每天允许服用高达4000mg。在试验期间，除了对乙酰氨基酚，限于在给予试验物质前至少4周继续服用一定量的情况下，允许病人服用非甾体抗炎镇痛药、非处方药(OTC)、草药疗法和软骨保护剂。此外，试验期间，允许间歇性使用阿片类镇痛药。然而，在每个评价日前的24小时，禁止任何合并疗法。
选择标准和排除标准
(1)选择标准
满足以下所有条件的患者且未被下文所述的排除标准所排除，则为本试验的被评价患者。
·40岁和80岁之间的患有膝关节骨关节炎症状的患者。
·在站立或行走时，有持续至少4周以上膝疼痛的患者。
·X射线所见判断为Kellgren Larence分类1-3级的患者。
·根据Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC(注册商标)疼痛评价，被评价膝在40mm以上且对侧膝在20mm以下的患者。此外，WOMAC(注册商标)使用100mm视觉模拟量表(VAS)。
·在治疗试验期间，除了允许的合并疗法，同意中止当前实施的治疗法的患者。
(2)排除标准
·X射线所见判断为Kellgren Larence分类4级的患者。
·被评价膝患有除OA外的其他炎症性疾病的患者、患有重度膝关节水肿的患者、或下肢力线(alignment)严重变化的患者。
·接受过膝或髋关节人工关节手术的患者、12个月内做过膝关节手术的患者、3个月内做过关节镜的患者、6周内在关节内给予过透明质酸制剂的患者。
·严重的全身性疾病或评价对象膝患有感染性皮肤病的患者。
评价方法
使用Nicholas Bellamy博士开发的WOMAC(The Journal of Rheumatology 1988；15:12,p.1833-1840)评分标准，对交联HA衍生物的有效性进行评价。此外，WOMAC是一个注册商标。在下文中，这个注册商标的标识将被省略。
本文使用的WOMAC评分标准是对患者进行包括由疼痛、僵硬和身体机能三部分组成的全部24个项目(全项目)对患者进行询问并根据患者的回答进行评分的方法。
在本试验中，WOMAC疼痛评分作为主要评价，进一步地，WOMAC僵硬评分、WOMAC身体机能评分以及WOMAC全项目评分作为次要评价。
此外，WOMAC评分是通过询问如上所述的由疼痛、身体机能、僵硬共计24个问题的患者申报型的评分方法，该方法作为OA的评价方法而建立。回答问题的方法分为VAS(Visual Analog Scale)和李克特量表(Likert scale)两种。VAS是患者在100mm的直线上标示自己对各个问题感受的程度并根据位置判断程度的方法。该位置表示从量表的左端开始的长度。另一方面，李克特量表是患者根据5个等级的回答选项表示自己对各个问题感受程度的方法。本实验中根据VAS对患者的疼痛、身体机能和僵硬程度进行评价。
例如，在给药前和给药后的各评分时间点向患者询问关于疼痛的同一问题，患者通过在量表上标示位置(程度)进行回答。基于给药前患者标示的长度(给药前基准值(Baseline))与给药后各评分时间点患者所标示的长度之间的差值，使改善效果转化为数值。
WOMAC评分广泛用于OA治疗效果的评价指标，WOMAC评分还可以确认OA治疗效果可靠性和可信性(The Journal of Rheumatology 2000；27:11,p.2635-2641)。
使用意图治疗人群(Intention-to-treat population)(ITT人群)和符合方案人群(per protocol population)(PP人群)进行有效性分析。ITT人群共375例，其中，本发明的交联HA衍生物组247例，PBS组128例。此外，两例给药后没有就诊的患者被排除在外。
PP人群共344例，其中，本发明的交联HA衍生物组229例，PBS组115例。此外，那些违反本次试验条件的患者被排除在外。
结果
表1显示了WOMAC疼痛评分中PP人群分析的结果，表2显示了ITT人群分析的结果。
表1
表2
已经证实：相对于PBS组，本发明的交联HA衍生物组在给药后第3周在统计学上有显著改善作用，并且在第3周后效果显著。PP人群中，第3周、第6周和第13周时间点的p值在0.05以下，相对于PBS组，具有统计学上的显著性差异。虽然在第9周时没有显著性差异，确认本发明的交联HA衍生物具有改善趋势。
此外，图1显示使用ITT人群回归分析结果的示意图。分析给药后13周的疼痛改善效果，相对于PBS给药组，交联HA衍生物给药组在第1周-第13周以及第3周-第13周疼痛改善效果在统计学上具有显著性差异。给药后第1周-第13周，p值＝0.0483，给药后第3周-第13周，p值＝0.0495，二者相对于PBS组均在统计学上具有显著性差异。
此外，在第13周的时间点，使用PP人群，分析了通过回归模型的各WOMAC评分的改善。结果示于表3。证实了在给药后第13周的时间点，相对于PBS组，交联HA衍生物组在统计学上具有显著性的疼痛改善作用。作为次要的有效性评分项目，WOMAC全项目评分和WOMAC身体机能评分也表明交联HA衍生物组在统计学上有显著性的改善作用，相对于PBS组，在统计学上具有显著性差异。WOMAC僵硬评分，虽没有统计学上的显著性差异，但表明交联HA衍生物组具有显著的趋势。
此外，估算差是使用回归模型计算的差异，翻译为Estimated difference。
表3
此外，为了验证其临床有用性，分析严格OMERACT-OARSI响应(Strict OMERACT-OARSI Response)，表明交联HA衍生物在统计学上具有显著性的改善作用(参照表4)。
严格OMERACT-OARSI响应定义为在WOMAC疼痛评分或WOMAC身体机能评分下，认为与给药前基准值相比提高50％以上且改善超过20mm的患者为显著改善组。该改善组被总称为严格OMERACT-OARSI响应者。
表4
比值比(odds ratio) p值
严格OMERACT-OARSI 1.74 0.012
此外，关于改善效果的快速显现，对比、验证了交联HA衍生物组和PBS组之间关于WOMAC疼痛评分、WOMAC全项目评分、WOMAC身体机能评分以及WOMAC僵硬评分在第3周时相对于基准值的平均改善值。WOMAC疼痛评分在第3周获得超过最大改善效果90％的改善效果，并算出了表示交联HA衍生物组和PBS组在统计学上具有显著性的p值(表5)。所有评分中，p值均小于0.05(p＜0.05)，表明在统计学上具有显著性差异。
表5
第3周的p值
WOMAC疼痛评分 0.0065
WOMAC全项目评分 0.0129
WOMAC身体机能评分 0.0205
WOMAC僵硬评分 0.0336
此外，在给予交联HA衍生物和PBS后13周的观察结束后，进行又一个13周的延伸继续观察，验证了初次给药后26周交联HA衍生物给药组的有效性。
初次给药后，进行16周、19周、22周、26周后的WOMAC疼痛评分，不符合以下标准的患者作为初次给药的有效性持续组，用Cox危险模型对各治疗组进行存活分析。
标准A：在WOMAC疼痛评分中，有VAS 40mm以上的疼痛。
标准B：在WOMAC疼痛评分中，有VAS 40mm以上，并且距离初次给药前基准值具有不到20mm的改善。
使用Cox危险分析时，根据上述两个标准，显示交联HA衍生物给药组具有26周的有效性(标准A：p＝0.019，标准B：p＝0.027)。
结论
确认了交联HA衍生物的单次注射在注射后显示至少26周的持续改善效果。
不仅在疼痛评分中，而且在身体机能评分等评分中，相对于PBS组，交联HA衍生物组显示显著的改善作用，确认其对关节疾病具有多方面的有效性。
此外，可确认在注射后第3周快速显示疼痛改善效果，相对于PBS组，还显示出统计学上的显著性差异。
此外，交联HA衍生物显示出13周甚至26周的显著的改善效果。并且，交联HA衍生物给药组中，不良事件的发生率与PBS给药组没有统计学上的显著性差异，也没有严重的副作用，确认交联HA衍生物作为关节内注射剂具有高度的安全性。
工业实用性
本发明提供了一种新型关节疾病疼痛抑制剂，该抑制剂在给药后快速地显示疼痛抑制效果，并且在第13周至第26周具有长期的持续效果。由于是极大改善患者负担的持续性关节疾病治疗药物，因此，在医药工业等工业上有可利用性。

Claims (8)

1.一种包含交联透明质酸和药学上可接受载体的、抑制关节疾病疼痛的药物组合物，所述交联透明质酸通过使下列通式(1)表示的部分酰胺化的透明质酸的肉桂酸部分的双键环化形成环丁烷环而获得，
[Ar-CH＝CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
式中，Ar表示可具有取代基的苯基，n表示2或3，HA表示透明质酸的羧酸残基，m表示相对于透明质酸的总羧基被酰胺化的羧基的比例，m为总羧基的3-50％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述交联透明质酸的含量为制剂总量的0.5％(w/v％)-3.0％(w/v％)。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为注射剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述注射剂的单次给药量为2ml-3ml。
5.如权利要求1-4之任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为单次给药制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述单次给药制剂以13周以上的给药间隔进行给药。
7.如权利要求1-6之任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是为了达到至少13周的持续效果而使用的药物组合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是为了达到至少26周的持续效果而使用的药物组合物。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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