BR112012003149B1

BR112012003149B1 - composição farmacêutica para alívio de dor em uma doença de junta humana

Info

Publication number: BR112012003149B1
Application number: BR112012003149-0A
Authority: BR
Inventors: Hiroyuki Hosokawa; Sooyeol Lim; Junko Oda
Original assignee: Seikagaku Corporation
Priority date: 2009-08-13
Filing date: 2010-08-13
Publication date: 2020-10-27
Also published as: NZ597680A; RU2558064C2; RU2012109392A; TWI612965B; US20120142629A1; KR20180000746A; JP5788798B2; EP2918277A1; JPWO2011018902A1; EP2465512A1; JP6417488B2; JP2018058908A; JP6280628B2; AU2010283380A1; US20170080014A1; MX2012001853A; TW201105341A; EP2465512B1; JP2015205923A; BR112012003149A2

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ALÍVIO DE DOR EM UMA DOENÇA DE JUNTA HUMANA. É descrita uma composição farmacêutica para suprimir dor em distúrbios de junta, a dita composição compreendendo um carreador farmaceuticamente admissível e ácido hialurônico reticulado por meio de ciclização de uma dupla ligação da parte do ácido cinâmico de um ácido hialurônico parcialmente amidado representado pela fórmula 1, [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n,-NH-]m-HA (I) em que Ar representa um grupo fenila que pode possuir grupos substituintes, n representa 2 ou 3, HA representa um resíduo carboxila de ácido hialurônico, m representa a proporção de grupos carboxila amidados de todos os grupos carboxila de ácido hialurônico e m é de 3-50 %) de todos os grupos carboxila), que forma um anel de ciclobutano. A composição farmacêutica é uma formulação administrada intra-articularmente que, após a administração, possui um efeito analgésico rápido e diferentemente do grande número convencional de administrações, com apenas uma administração, mantém um efeito a um termo extremamente longo sobre os distúrbios em juntas humanas.

Description

Campo Técnico

A invenção refere-se a uma composição farmacêutica para alivio de dores em doença de juntas que inclui um ácido hialurônico reticulado e um carreador farmaceuticamente aceitável.

Técnica Fundamental

Na sociedade moderna em envelhecimento, a osteoartrite (aqui a seguir citada como OA), que é doença de juntas e distúrbio funcional que pode ser atribuído a degeneração das juntas, é a doença mais comum em todo o mundo e é uma das causas principais de incapacidade na rotina dos idosos.

Normalmente, os tratamentos para OA incluem, por exemplo, um tratamento por administração oral de fármaco analgésico tal como fánnaco anti-inflamatório não esteroidal, que é amplamente usado para várias dores e um tratamento por administração intra-articular de solução de ácido hialurônico.

O tratamento anterior é uma terapia sintomática para alívio de dores nas juntas com o uso de um medicamento sintético que possui fortes efeitos analgésicos.

Por outro lado, este último tratamento é uma terapia para o tratamento de doença das juntas, que é a função prejudicada da junta que pode ser atribuída à redução do fluido da junto e à degeneração da cartilagem da junta, por ação lubrificante, ação de absorvedor de choque, ação de melhoria do metabolismo da cartilagem e ação de alívio das dores nas juntas, que são possuídas pelo ácido hialurônico.

Aqui a seguir, o ácido hialurônico ou um grupo derivado do mesmo pode ser citado como HA.

No momento, as formulações intra-articulares que usam ácido hialurônico e derivado do mesmo (aqui a seguir, citado como o produto de IA-HA.) são comercialmente disponíveis como produtos formados pela solução de hialuronato de sódio e produtos formados pela solução de um derivado do ácido hialurônico reticulado. Exemplos dos produtos d IA-HA formados pela solução de hialuronato de sódio incluem ARTZ (marca comercial registrada), SYNVISC (marca comercial registrada), HYALGAN (marca comercial registrada) e ORTHOVISC (marca comercial registrada). Exemplos do produto de IA-HA formado pela solução de um derivado de ácido hialurônico reticulado incluem SYNVISC (marca comercial registrada) e DUROLANE (marca comercial registrada). SYNVISC (marca comercial registrada) é composto de um derivado de ácido hialurônico reticulado com uma ligação covalente por uma pequena quantidade de aldeído e um derivado de ácido hialurônico obtido por reticulação adicional do derivado por divinil sulfona. DUROLANE (marca comercial registrada) é um agente protetor epóxi reticulado de juntas (ver a Publicação do Pedido de Patente U.S. N°. 2006/0148755).

Estes produtos de IA-HA são administrados basicamente a cada 1 a 2 semanas para obter efeitos terapêuticos (ver “The Journal of Rheumatology” 2004, 31:4, pp. 775-782; e “Current Medical Research and Opinion” 11: 205-213, 1988). Como o ácido hialurônico possui viscoelasticidade, a administração intra-articular destes produtos de IA-HA é realizada com o uso de uma agulha de injeção mais espessa do que aquela para injeções habituais. Portanto, a administração intra-articular destes produtos de IA-HA dá a sensação de mais invasão e de dores incômodas do que a administração de injeções habituais e a administração destes produtos de IA-HA no período de tratamento simples é limitada a 5 vezes em princípio no Japão. No entanto, os produtos convencionais requerem administrações contínuas toda semana, o que pode se tomar uma grande carga para pacientes que residam em um local distante do hospital ou que tenham dificuldade em comparecer semanalmente devido ao trabalho dos pacientes. Consequentemente, procuram-se produtos que requeiram administrações a menores frequências e que apresentam efeitos terapêuticos equivalentes ou melhores do que aqueles dos produtos convencionais do IA-HA.

Recentemente, foi relatado um produto (SYNVISC-ONE (marca comercial)) que é um novo regime que usa SYNVISC (marca comercial registrada) e fornece uma única injeção com maior dosagem de até três vezes uma dosagem habitual (2 mL) de produtos convencionais. De acordo com o relatório, acredita-se que tais efeitos terapêuticos durem 26 semanas após uma única administração (ver “ARD Online First,” publicado em 19 de março de 2009 como 10, 1136/ard. 2008. 094623). No entanto, tais efeitos terapêuticos são apenas resultados da administração única com dose três vezes (6 mL) do produto convencional. Além disso, também há um demérito de que uma carga para os pacientes é aumentada pela injeção intra- articular em dose tripla em uma única aplicação em comparação com o produto convencional.

Além disso, o Panfleto da Publicação Internacional N°. WO 2008/069348 relata um agente terapêutico para uma doença de juntas para administração intra-articular por um derivado de ácido hialurônico foto reticulado, que é uma forma reticulada diferente daquela dos ácidos hialurônicos reticulados comercialmente disponíveis e possui efeitos duráveis com uma única administração. No entanto, não há nem descrição nem sugestão específica em relação à durabilidade em um termo ultra longo no tratamento de OA humana.

Além disso, os produtos de IA-HA estão focalizados sobre a melhoria a longo termo de QOL do paciente por melhoria de funções de junta abrangentes e que se espera que tenham dificilmente efeitos analgésicos de ação rápida como esperado, por exemplo, em “fármacos analgésicos anti- inflamatórios não esteroidais” (“non-steroidal anti-inflammatory analgesic drugs” (ver “The Journal of Rheumatology” 2004, 31: 4, pp. 775-782; “Osteoartrite and Cartilage” (2004) 12, 642-649; “ARD Online First,” publicado em 19 de março, 2009 como 10, 1136/ard. 2008. 094623; “Arthritis &Rheumatism,” Vol. 43, No. 9, pp. 1905-1915 (2000)).

Como descrito antes, existem alguns produtos de IA-HA, porém não houve relato de uma formulação intra-articular que apresentasse efeitos equivalentes ou melhores com uma única administração ou do que os efeitos apresentados com múltiplas administrações de qualquer um dos produtos de IA-HA convencionais, sem um aumento da única dosagem e durante um longo período, particularmente mais do que metade de um ano do ponto de vista da invasão.

Consequentemente, são desejados produtos que possam possuir início precoce de efeitos analgésicos proeminentes, com uma menor frequência de administração e uma menor dosagem de uma única administração quando possível e que apresentem efeitos terapêuticos equivalentes ou melhores a ou do que os produtos de IA-HA convencionais.

Sumário da Invenção Problemas a serem Resolvidos pela Invenção

Um objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação intra-articular que exerça rápidos efeitos analgésicos após a administração e apresente efeitos duráveis extremamente longos para doenças de junta humana com apenas uma única administração em vez de administrações múltiplas, em que uma dosagem da única administração é substancialmente nenhuma variação da dosagem da única administração dos produtos de IA- HA convencionais que são servidos com múltiplas administrações e similares.

Meios para Resolver os Problemas

Os inventores da presente invenção estudaram seriamente resolver os problemas acima e como resultados, descobriram que quando um ácido hialurônico reticulado que possui um amino álcool de cadeia curta como um espaçador, este apresenta efeitos precoces de alívio das dores ao passo que os produtos de IA-HA convencionais não apresentam tais efeitos precoces de alívio das dores. Além disso, os inventores descobriram que tal produto apresenta efeitos duráveis extremamente longos, por exemplo, durante meio ano para uma doença de juntas humanas com apenas uma única administração de uma dosagem que quase não varia da dosagem única pelos produtos de IA-HA convencionais são servidos com múltiplas administrações, sendo para completar a invenção.

De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para alívio de dores em uma doença de juntas, que inclui um ácido hialurônico e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que o ácido hialurônico é reticulado por ciclização de uma dupla ligação em um grupamento de um ácido dinâmico em um ácido hialurônico parcialmente amidado representado pela Fórmula (1): [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1) para formar um anel ciclobutano, em que Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído, n representa um número inteiro de 2 ou 3, HA representa um resíduo carbóxi de um ácido hialurônico e m representa uma proporção de amidação do ácido hialurônico para o grupo carboxila total e representa 3 a 50 % em relação ao grupo carboxila total.

O teor do ácido hialurônico reticulado nesta composição farmacêutica é de preferência de desde 0,5 até 3,0 % em peso por volume em relação ao produto total.

Além disso, esta composição farmacêutica está desejavelmente em uma preparação em dose única. Neste caso, esta composição farmacêutica é administrada de preferência a um intervalo de administração de 13 semanas ou mais.

Além disso, esta composição farmacêutica é de preferência usada para efeitos duráveis de até pelo menos 13 semanas, mais preferivelmente para efeitos duráveis de até pelo menos 26 semanas.

A presente invenção será descrita mais especificamente a seguir. (1) A composição farmacêutica para alívio de dores em uma doença de juntas, que inclui um ácido hialurônico e um carreador farmaceuticamente aceitável, o ácido hialurônico sendo reticulado por ciclização de uma dupla ligação em um grupamento de um ácido cinâmico em um ácido hialurônico parcialmente amidado representado pela Fórmula (1): [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1) (em que Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído, n representa um número inteiro de 2 ou 3, HA representa um resíduo carbóxi de um ácido hialurônico e m representa uma proporção de amidação de um ácido hialurônico para o grupo carboxila total e representa 3 a 50 % relativo ao grupo carboxila total), para formar um anel de ciclobutano. (2) A composição farmacêutica como descrita acima (1), em que uma proporção (um grau de reticulação) da dupla ligação em um grupamento de um ácido cinâmico que forma um anel de ciclobutano por ciclização é de 5 a 40 %. (3) A composição farmacêutica como descrita acima (1) ou (2), em que o teor do ácido hialurônico reticulado é de 0,5 a 3,0 % em peso por volume do produto total. (4) A composição farmacêutica como descrito em qualquer um de (1) a (3) acima, em que a composição farmacêutica é um produto para injeção. (5) A composição farmacêutica como descrita acima (4), em que a dosagem única do produto para injeção é de 2 a 3 mL. (6) A composição farmacêutica como descrito em qualquer um de (1) a (5) acima, em que a composição farmacêutica uma preparação de dose única. (7) A composição farmacêutica como descrita acima (6), em que a preparação para dose única é administrada a um intervalo de administração de 13 semanas ou mais. (8) A composição farmacêutica como descrito em qualquer um de (1) a (7) acima, em que a composição farmacêutica é usada para efeitos duráveis de até pelo menos 13 semanas. (9) A composição farmacêutica como descrita acima (8), em que a composição farmacêutica é usada para efeitos duráveis de até pelo menos 26 semanas. (10) Um ácido hialurônico reticulado por ciclização de uma dupla ligação em um grupamento de um ácido cinâmico em um ácido hialurônico parcialmente amidado representado pela Fórmula (1): [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1) (em que Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído, n representa um número inteiro de 2 ou 3, HA representa um resíduo carbóxi de um ácido hialurônico e m representa uma proporção de amidação de um ácido hialurônico para o grupo carboxila total e representa 3 a 50 % relativos para o grupo carboxila total), para formar um anel de ciclobutano, para uso como uma composição farmacêutica para alívio de dores em uma doença de juntas. (11) O ácido hialurônico como descrito acima (10), em que uma proporção (um grau de reticulação) da dupla ligação em um grupamento de um ácido cinâmico que forma um anel de ciclobutano por ciclização é de 5 a 40 %. (12) O ácido hialurônico como descrito acima (10) ou (11), em que o teor do ácido hialurônico reticulado em uma composição farmacêutica é de 0,5 a 3,0 % em peso por volume da composição farmacêutica total. (13) O ácido hialurônico como descrito em qualquer um de (10) a (12) acima, em que a composição farmacêutica é usada como um produto para injeção. (14) O ácido hialurônico como descrito acima (13), em que a única dosagem do produto para injeção é de 2 a 3 mL. (15) O ácido hialurônico como descrito em qualquer um de (10) a (14) acima, em que a composição farmacêutica é uma preparação de dose única. (16) O ácido hialurônico como descrito acima (15), em que a preparação para dose única é administrada a um intervalo de administração de 13 semanas ou mais. (17) O ácido hialurônico como descrito em qualquer um de (10) a (16) acima, em que a composição farmacêutica é usada para efeitos duráveis de até pelo menos 13 semanas. (18) O ácido hialurônico como descrito acima (17), em que a composição farmacêutica é usada para efeitos duráveis de até pelo menos 26 semanas. (19) Um método para alívio de dores de um paciente que necessite alivio de dores em uma doença de juntas, que inclui uma administração de uma dose eficaz de um ácido hialurônico e uma composição farmacêutica que compreende carreador farmaceuticamente aceitável, o ácido hialurônico sendo reticulado por ciclização da dupla ligação em um grupamento de um ácido cinâmico em um ácido hialurônico parcialmente amidado representado pela Fórmula (1): [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1) (em que Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído, n representa um número inteiro de 2 ou 3, HA representa um resíduo carbóxi de um ácido hialurônico e m representa uma proporção de amidação de um ácido hialurônico para o grupo carboxila total e representa 3 a 50 % em relação ao grupo carboxila total), para formar um anel de ciclobutano, a um paciente que necessite alivio de dores em uma doença de juntas. (20) O método como descrito acima (19), em que uma proporção (um grau de reticulação) da dupla ligação em um grupamento de um ácido cinâmico que forma um anel de ciclobutano por ciclização é de 5 a 40 %. (21) O método como descrito acima (19), em que o teor do ácido hialurônico reticulado na composição farmacêutica é de 0,5 a 3,0 % em peso por volume da composição farmacêutica total. (22) O método como descrito acima (19), em que a composição farmacêutica é um produto para injeção. (23) O método como descrito acima (22), em que a única dosagem do produto para injeção é de 2 a 3 mL. (24) O método como descrito acima (19), em que a composição farmacêutica é uma preparação de dose única. (25) O método como descrito acima (24), em que a preparação para dose única é administrada a um intervalo de administração de 13 semanas ou mais. (26) O método como descrito acima (19), em que a composição farmacêutica é usada para efeitos duráveis até pelo menos 13 semanas. (27) O método como descrito acima (19), em que a composição farmacêutica é usada para efeitos duráveis até pelo menos 26 semanas.

Efeitos da Invenção

A presente invenção fornece um produto ácido hialurônico que possui início precoce de efeitos de melhoria para dores em doença de juntas. Além disso, a presente invenção fornece uma preparação de dose única cuja dosagem é substancialmente a mesma que aquela de uma convencional. A composição farmacêutica da invenção apresenta um rápido efeito de melhoria após a administração. Como esta rápida eficiência não é observada nos produtos convencionais de IA-HA, há um potencial de que o ingrediente ativo da invenção possui mecanismos diferentes daqueles dos produtos de IA-HA convencionais. Em outras palavras, foi descoberto pela primeira vez na invenção que o ácido hialurônico reticulado usado na invenção possui tal potencial.

Além disso, a composição farmacêutica da invenção apresenta efeitos duráveis extremamente longos para doença de junta humana simplesmente com somente uma única administração de uma dose que quase não varia da dosagem única de produtos de IA-HA convencionais, o que requer múltiplas administrações. O tratamento é completado com uma única administração sem um aumento da carga de injeção aos pacientes e assim o risco de infecções por micro-organismos na ocasião da injeção diminui e os pacientes também são aliviados de múltiplas dores desagradáveis. Além disso, tais efeitos são duráveis durante um período extremamente longo, resultando em um alívio de cargas das consultas no hospital e custos para os pacientes. Além disso, o intervalo de administração pode ser extremamente prolongado, de modo que isto permita tratamentos contínuos pelos produtos de IA-HA.

Além disso, a composição farmacêutica da invenção exibe menos efeitos colaterais e é particularmente preferível como uma composição farmacêutica.

Breve Descrição dos Desenhos

A FIG. 1 é um diagrama que ilustra os efeitos de alívio de dores desde 1 semana até 13 semanas após a administração para o derivado reticulado do grupo do ácido hialurônico e do grupo do PBS. O eixo horizontal representa semanas após a administração e o eixo vertical representa a diferença (mm) entre o valor de referência da pré administração (Linha base) e o valor de VAS em cada semana. As linhas verticais no gráfico que se estendem para cima e para baixo do gráfico a 1,3, 6, 9el3 semanas representam o desvio padrão. As marcas representam os resultados do derivado reticulado do grupo do ácido hialurônico e as marcas representam os resultados do grupo PBS.

Modo para a Realização da Invenção

Ingrediente ativo

O ingrediente ativo da invenção é um ácido hialurônico que é reticulado por ciclização da dupla ligação no grupamento de um ácido cinâmico em um ácido hialurônico parcialmente amidado representado pela Fórmula a seguir (1); [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1) (em que Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído, n representa um número inteiro de 2 ou 3, HA representa um resíduo carbóxi do ácido hialurônico e m representa uma proporção de amidação do ácido hialurônico para o grupo carboxila total e representa 3 a 50 % em relação ao grupo carboxila total), para formar um anel de ciclobutano. Aqui a seguir, este composto é denominado "derivado de HA reticulado."

O HA que compõe este derivado de HA reticulado não é particularmente limitado desde que ele possua uma unidade de dissacarideo como uma unidade constituinte, em que a N-acetil-D-glucosamina e os ácidos D-glucurônicos estão ligados entre si com uma ligação βl,3 e é glicosaminoglicano constituído por ligações repetitivas de tais unidades de dissacarideo por uma ligação βl,4. Além disso, o HA pode estar livre da formação de um sal ou pode formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis do HA incluem sais de íon de metal alcalino tais como sais de sódio e sais de potássio, sais de íon de metal alcalino-terroso tais como sais de magnésio e sais de cálcio, sais como uma base inorgânica tais como sais de amónio e sais com uma base inorgânica tais como sais de amónio e sais com uma base orgânica tais como dietanolamina ciclohexilamina e um aminoácido. Mais preferivelmente os exemplos do sal do HA são de sais de íon de metal alcalino. O exemplo particularmente preferível é o sal de íon de sódio.

O HA pode ser qualquer um daqueles que são derivados de produtos naturais obtidos por extração de uma parte de organismos vivos tais como crista de galo, cordão umbilical, cartilagem e pele; aqueles que são sintetizados quimicamente ou aqueles que são produzidos por procedimentos de cultura ou de engenharia genética que usam micro-organismos tal como levedura. Como o derivado de HA reticulado da invenção é administrado a um organismo vivo, o derivado de HA reticulado é de preferência HA de grande pureza que contém quase nenhuma substância, cuja incorporação não é farmaceuticamente aceitável.

O peso molecular médio em peso do HA não é particularmente limitado e, por exemplo, é de 10.000 a 5,000.000, o peso molecular médio em peso do HA é de preferência de 200.000 a 3.000.000 e mais preferivelmente de 500.000 a 2.500.000.

No derivado de HA reticulado, existe como uma premissa uma substância em que um grupo carboxila em tal HA e um aminoalquil éster do ácido cinâmico estão ligados com amida entre si (aqui a seguir, denominado "derivado de HA foto reativo"). Tais substâncias são reticuladas entre si intermolecularmente e/ou intramolecularmente por formação de um anel de ciclobutano no grupamento da dupla ligação do resíduo de aminoalquil éster do ácido cinâmico.

Na Fórmula (1), on representa o comprimento do grupamento alquileno no aminoalquil éster do ácido cinâmico e é de preferência de 2 ou 3. Em outras palavras, o carbono está de preferência presente no número de 2 ou 3 e particularmente possui uma estrutura linear. Exemplos dos mesmos incluem um grupo etileno ou um grupo trimetileno. Exemplos do éster de ácido cinâmico na invenção incluem um 2-aminoetil éster do ácido cinâmico e um 3-aminopropil éster do ácido cinâmico. Um exemplo preferível do éster de ácido cinâmico é o 3-aminopropil éster do ácido cinâmico. Na descrição a seguir, o 3-aminopropil éster do ácido cinâmico é referido em resumo como o aminopropil éster do ácido cinâmico e será fornecida uma explicação em tal base. Será facilmente entendido que pode ser usado o aminoetil éster do ácido cinâmico em vez do aminopropil éster do ácido cinâmico que será explicado a seguir.

O derivado de HA foto reativo pode ser fabricado permitindo- se que o grupo amino derivado de aminopropanol, que compõe o aminopropil éster do ácido cinâmico, se ligue ao grupo carboxila do HA pela ligação com amida.

Tal aminopropil éster do ácido cinâmico é um composto éster em que o grupo carboxila de um ácido cinâmico e o grupo hidroxila do 3- aminopropanol estão ligados entre si pela ligação éster. Este aminopropil éster do ácido cinâmico pode formar um anel de ciclobutano permitindo que os grupos vinileno se liguem entre si, que são possuídos pelo ácido cinâmico. O grupo vinileno possuído pelo ácido cinâmico possui a propriedade de causar a reação de foto dimerização ou a reação de foto polimerização por irradiação de luz (ultravioleta). Portanto, o anel de ciclobutano é formado de dois grupos vinileno por irradiação de luz. Além disso, o ácido cinâmico que compõe o 3- aminopropil éster do ácido cinâmico pode ser um ácido cinâmico substituído que possui um substituinte.

Ar na Fórmula (1) representa um fenila opcionalmente substituído. Quando Ar na Fórmula (1) for um grupo fenila que não possua substituinte, o composto de Fórmula (1) é um éster do ácido cinâmico. Enquanto isso, quando Ar for um grupo fenila que possui um substituinte, ele é um éster de ácido cinâmico substituído. Exemplos de tal substituinte, que substitui qualquer um ou dois hidrogénios no anel benzênico do cinâmico incluem um grupo Ci_8 alquila inferior linear ou ramificado (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila e similares), um grupo Ci.8 alcóxi inferior linear ou ramificado (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e similares), um grupo amino opcionalmente substituído com o grupo alquila, um grupo hidroxila, um halogênio e similares.

Todos os grupos carboxilas no HA no derivado de HA foto reativo não estão necessariamente ligados por amida ao aminopropil éster do ácido cinâmico, porém apenas alguns dos grupos carboxilas podem estar ligados por amida ao aminopropil éster do ácido cinâmico.

O m na Fórmula (1) representa uma proporção (%) da ligação amida ao aminoalquil éster do ácido cinâmico, para o grupo carboxila total de HA. Aqui a seguir, a proporção m do grupo carboxila, que forma a ligação amida, para o grupo carboxila total presente no HA é denominado "grau de substituição" (DS). O DS é calculado com a proporção de introdução (%) do resíduo do aminopropil éster do ácido cinâmico pela unidade de dissacarideo que constitui o HA. Por exemplo, o DS do derivado de HA foto reativo no qual é introduzido um resíduo de aminopropil éster do ácido cinâmico por unidade que constitui o dissacarideo ou o DS do derivado de HA foto reativo no qual é introduzido um resíduo de aminopropil éster do ácido cinâmico por unidades de 200 sacarídeos, são de 100 % e de 1 %, respectivamente.

O DS no derivado de HA foto reativo na invenção, isto é, a proporção m não é particularmente limitada, porém de preferência de 3 % a 50 %, mais preferivelmente de 5 % a 30 % e ainda mais preferivelmente de 10 % a 25 %.

O derivado de HA reticulado usado na invenção pode ser fabricado de acordo com os métodos descritos nas publicações do Pedido de Patente Japonesa Depositada em Aberto (JP-A) N°. 2002-249501 e no Panfleto da Publicação Internacional N°. WO 2008/069348.

O método de fabricação não está particularmente limitado desde que ele faça com que um aminopropil éster do ácido cinâmico e HA se liguem quimicamente entre si por uma ligação amida. Exemplos do método incluem um método de utilizar um agente de condensação solúvel em água tal como carbodiimida solúvel em água (por exemplo, cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCIHC1) e l-ciclohexil-3-(2- morfolinoetil) carbodiimida-meto-p-toluenossulfonato; um método de utilizar um auxiliar de condensação tais como N-hidroxissuccinimida (HOSu) e N- hidroxibenzotriazol (HOBt) com o agente de condensação acima; um método de utilizar um agente de condensação tal como o cloreto de 4-(4, 6-dimetóxi- l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM); um método de esterificação ativo e um método de anidrido de ácido.

O derivado de HA foto reativo pode ser preparado fazendo com que o ácido cinâmico e o aminopropanol (por exemplo, 3- aminopropanol, que é o mesmo a seguir) reajam entre si de antemão para preparar um aminopropil éster do ácido cinâmico (por exemplo, o 3- aminopropil éster do ácido cinâmico, que é o mesmo a seguir) e subsequentemente fazendo com que o grupo amino do aminopropil éster do ácido cinâmico preparado e o grupo carboxila do HA se liguem entre si por uma ligação amida. Altemativamente, derivado de HA foto reativo pode ser preparado fazendo com que o grupo amino do aminopropanol e o grupo carboxila do HA se liguem entre si pela ligação amino para preparar o HA com aminopropanol introduzido e então fazendo com que o grupo carboxila do ácido cinâmico e o grupo hidroxila derivado do aminopropanol no HA preparado introduzido se liguem entre si pela ligação éster.

O derivado de HA reticulado é um composto em que os derivados de HA foto reativos como descrito antes estejam ligados entre si por formação de um anel de ciclobutano no grupamento com dupla ligação do resíduo de propil éster do ácido cinâmico existente em tal derivado.

O método de formação de um anel de ciclobutano no grupamento com dupla ligação de tal resíduo de propil éster do ácido cinâmico não é particularmente limitado e é, por exemplo, um método de realizar irradiação com luz a uma solução do derivado de HA foto reativo sob as condições em que tais resíduos propil éster do ácido cinâmico causam foto dimerização ou foto polimerização entre si. Em relação à irradiação com luz, a espécie, o comprimento de onda e similares da luz não são particularmente limitados se a luz puder provocar uma foto reação no resíduo do propil éster do ácido cinâmico sem clivagem da ligação glicosídica do HA. A luz é, por exemplo, os raios ultravioleta que possuem um comprimento de onda de 200 a 400 nm. A intensidade da luz para irradiação pode ser adequadamente selecionada dependendo das propriedades exigidas para o derivado de HA reticulado. O dispositivo para iluminação com a luz é de preferência uma lâmpada ultravioleta, uma lâmpada de mercúrio de alta pressão ou uma lâmpada de halogeneto de metal ou similares. Se necessário, o comprimento de onda da luz desnecessário é de preferência removido, por exemplo, com um filtro cortado e similares da fonte de luz.

Em relação ao derivado de HA reticulado, não é necessário que todos os grupamentos da dupla ligação do resíduo do propil éster do ácido cinâmico no derivado de HA foto reativo estejam ligados para formar anéis de ciclobutano, porém apenas alguns dos grupamentos podem estar ligados para formar anéis de ciclobutano.

Aqui a seguir, no derivado de HA reticulado, a proporção (%) dos resíduos do propil éster do ácido cinâmico que contribuem para a formação das estruturas do anel de ciclobutano, para os resíduos do propil éster do ácido cinâmico que estão presentes no derivado de HA foto reativo, é citado como "um grau de reticulação". Por exemplo, se 20 resíduos do propil éster do ácido cinâmico (monômero) forem dimerizados no derivado de HA foto reativo nos quais são introduzidos 100 resíduos do propil éster do ácido cinâmico, são produzidos 10 dímeros e o grau de reticulação é de 20 %.

O grau de reticulação no derivado de HA reticulado usado na invenção não é particularmente limitado, porém de preferência, de 5 % até 40 %, mais preferivelmente de 7 % até 35 % e também de preferência de 10 % a 30 %.

Quando a formação dos anéis de ciclobutano for realizada por reticulação baseada na irradiação de luz, a concentração da solução da reação na realização da reticulação é de preferência de desde 0,5 % até 3,0 %, mais preferivelmente de 0,7 % até 2 %.

O derivado de HA reticulado pode ser livre, sem formar um sal ou pode formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável do derivado de HA reticulado incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio e sais de cálcio. <2> O teor do derivado de HA reticulado da invenção

O derivado de HA reticulado possui uma estrutura de malha tridimensional. Portanto, uma solução em que o derivado de HA reticulado é dissolvida em um meio aquoso, possui uma propriedades física de hidrogel que possui viscoelasticidade e particularmente, exibe uma viscoelasticidade mais alta do que a solução de hialuronato de sódio preparada na mesma concentração exibe.

O teor do derivado de HA reticulado na composição farmacêutica da invenção é de preferência de 0,5 até 3,0 % em peso por volume, mais preferivelmente de 0,7 a 2,0 % em peso por volume e mais preferivelmente de 1,0 % em peso por volume.

A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada em várias formas de dosagem, porém habitualmente é de preferência formulada em um produto para injeção que é uma formulação líquida para injeção.

O teor como descrito antes permite que a injeção da invenção possua fluidez adequada para administração intra-articular usando uma seringa com uma agulha de injeção e para passar através da agulha de injeção de 18 calibres para 25 calibres. Consequentemente, permite-se que a composição farmacêutica da invenção seja usada como um produto para injeção para administração intra-articular (composição para a injeção). <3> Dosagem e similares de uma composição farmacêutica da invenção

A composição farmacêutica da invenção é administrada na junta, particularmente na junta do joelho humano. Por exemplo, no caso de uma única administração na junta do joelho, a composição farmacêutica é administrada de preferência em uma dosagem de 2 a 5 mL e mais preferivelmente uma dosagem de 2 a 3 mL. A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada na mesma dosagem ou quase na mesma dosagem como a única dosagem dos produtos convencionais IA-HA para administrações múltiplas.

Além disso, em relação à única administração na junta do joelho, a dosagem (volume da solução) da composição farmacêutica também pode ser reduzida tal que o peso do derivado de HA foto reativo esteja na faixa de 15 a 60 mg, de preferência na faixa de 25 a 35 mg e particularmente de preferência de 30 mg para um paciente adulto (50 a 70 kg).

A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada a um intervalo de administração de 1 semana ou mais, similarmente aos produtos de IA-HA convencionais. A composição farmacêutica da invenção possui início precoce de ação de alívio de dores e os efeitos são duráveis durante um longo período e assim o intervalo da administração pode ser prolongado comparado com os produtos de IA-HA convencionais. A composição farmacêutica da invenção possui ações duráveis até 13 semanas ou mais e mais especificamente de 13 a 26 semanas. Por isto, o intervalo da administração pode ser ajustado para 13 semanas ou mais e além disso na faixa de 13 to 26 semanas. A composição farmacêutica da invenção pode ser usada para efeitos duráveis de até pelo menos 13 semanas e além disso, para efeitos duráveis de até 26 semanas. Considerando-se que uma série de tratamentos dos produtos habituais de IA-HA é realizada para cada 26 semanas, a composição farmacêutica da invenção pode ser um produto de IA- HA do tipo contínuo que pode ser administrado continuamente por uma única administração a cada 26 semanas. <4> Cobertura e similares de uma composição farmacêutica da invenção

A composição farmacêutica da invenção possui uma ação de alívio de dores ou um efeito de melhoria de dores para doença de junta humana. A composição farmacêutica da invenção possui início precoce de efeitos terapêuticos após a administração que começa a apresentar quase efeitos máximos no período de entre 1 semana e 3 semanas após a administração e os efeitos são duráveis durante 13 semanas ou mais e além disso durante 26 semanas. Este "efeito terapêutico" não é particularmente limitado desde que ele seja um efeito de melhoria de sintomas de uma doença de junta humana, porém inclui um efeito de melhoria de função física, um efeito de melhoria de rigidez, um efeito de alívio de dores e similares como exemplos dos mesmos e é de preferência um efeito de alívio de dores.

A composição farmacêutica da invenção possui início de tais efeitos de melhoria entre 1 semana e 3 semanas após uma única administração e é caracteristicamente durável durante um período ultra longo tal como pelo menos de 13 semanas e também de 26 semanas.

A composição farmacêutica da invenção pode incluir aditivos tais como um solvente, um regulador de pH, um agente de tonicidade e um estabilizador, que são usados na preparação habitual de produtos para injeção, se necessário a não ser se eles provocarem perda de efeitos desejados e provocarem efeitos colaterais. Por exemplo, exemplos do solvente para o derivado de HA reticulado incluem água para injeção, soro fisiológico e solução salina de tampão de fosfato. Além disso, exemplos dos aditivos também incluem dihidrogênio fosfato de sódio, bifosfato de sódio e cloreto de sódio, que são usados como um regulador de pH ou como um agente de tonicidade na proporção de um produto para injeção habitual.

Além disso, a composição farmacêutica da invenção atinge um início precoce de efeitos terapêuticos proeminentes após uma única administração. Como apresentado nos Exemplos descritos a seguir, particularmente os efeitos de alívio de dores, aproximadamente 90 % ou mais dos efeitos terapêuticos máximos são conseguidos a 3 semanas após a administração da composição farmacêutica da invenção. Tal início rápido e proeminência da composição farmacêutica da invenção não são encontrados com produtos convencionais de IA-HA e assim também é considerado que o ingrediente ativo da invenção possui um potencial para ter mecanismos diferentes daqueles dos produtos de IA-HA convencionais, sendo que possuem ações tal como uma ação analgésica de ação rápida. Em outras palavras, foi descoberto pela primeira vez na invenção que o derivado de HA reticulado da invenção possui um potencial para ter mecanismos diferentes daqueles do componente do ácido hialurônico nos produtos de IA-HA convencionais na ação de melhoria de dores.

Além disso, como apresentado nos Exemplos descritos a seguir, um grupo ao qual é administrada a composição farmacêutica da invenção, possuía significativamente menos pacientes que experimentaram dores de novo para ser necessário um novo tratamento a 26 semanas após uma única administração inicial comparada ao grupo ao qual foi administrado PBS. Isto resulta no fato de que a administração de uma composição farmacêutica da invenção possuía reincidência de dores retardada.

Para referência, ARTZ (marca comercial registrada, fabricado por SEIKAGAKU Corporation), que é um dos produtos comercialmente disponíveis de IA-HA, é um fluido para injeção intra-articular com um volume de 2,5 mL por uma ampola ou uma seringa e uma prescrição básica do mesmo é uma ampola ou uma seringa por uma única administração por semana 5 vezes continuamente. Consequentemente, a dose de ARTZ usada no único período de tratamento é de 12,5 mL. Além disso, Synvisc-One (marca comercial, fabricado por Genzyme Co.) é usado como uma única administração de 6 mL em uma única injeção como uma prescrição do mesmo.

Acima de tudo, a composição farmacêutica da invenção é baseada em três méritos principais: administração única; pequena dosagem e longos efeitos terapêuticos e também pode ser usada, por exemplo, como uma formulação para uma única administração a cada 3 meses até metade de um ano para uma doença crônica de juntas. E desnecessário citar que a composição farmacêutica da invenção também pode ser usada como uma formulação que é administrada em um intervalo de 6 meses ou mais em consideração da durabilidade dos efeitos de melhoria em pacientes e no estado de saúde dos pacientes em nível de sintoma e similares. Como rotina, apenas uma única administração, isto é, um único tratamento apenas também é possível.

Aqui a seguir, a presente invenção será mais bem explicada com referência aos Exemplos, porém o âmbito técnico da invenção não é limitado aos mesmos. [Exemplo de Preparação] Preparação de derivado de HA reticulado

De acordo com o método descrito no Panfleto da Publicação Internacional N°. WO 2008/069348 sem ser usando o hialuronato de sódio que possui um peso molecular médio em peso de 900.000 até 1.000.000 e 3- aminopropil cloridrato de ácido cinâmico como matérias-primas, um derivado de ácido hialurônico reticulado que possui 10 % a 25 % de um grau de substituição el0%a30%de um grau de reticulação foi preparado apropriadamente e uma solução do derivado de ácido hialurônico reticulado que possui uma concentração de 1,0 % em peso por volume foi preparada. Esta solução é denominada "substância teste” a seguir.

[Exemplo 1] [Métodos de Estudo]

Um estudo controlado de grupo paralelo, multi-centro, duplamente às cegas foi conduzido para pacientes com osteoartrite no joelho e foi verificada a eficácia de uma única injeção do derivado de EIA reticulado da invenção. Foi usada uma solução de soro fisiológico tamponada com fosfato como um controle de placebo.

Foi realizada uma seleção dos pacientes baseada nos critérios de inclusão e nos critérios de exclusão descritos a seguir antes de 1 a 2 semanas da administração da substância para teste. Os pacientes que satisfazem os critérios foram randomizados para um grupo ao qual foi administrado o derivado de HA reticulado da invenção ou para um grupo ao qual foi administrado o PBS. O grupo do derivado de HA reticulado possuía 249 pacientes e o grupo de PBS possuía 128 pacientes (um total de 377 pacientes).

A cada um dos pacientes no grupo de administração do derivado de HA reticulado da invenção, a substância para teste foi injetada uma vez intra-articularmente em um joelho afetado na dosagem de 3 mL/junta. A cada um dos pacientes no grupo de administração de PBS, o PBS foi injetado uma vez da mesma maneira. Os médicos que realizaram a administração examinaram o joelho afetado dos pacientes e aspiraram o fluido na junta se a efusão se apresentasse antes da administração.

Os efeitos de melhoria foram avaliados baseados no método de avaliação descrito a seguir nos pontos de tempo de Semana 1, Semana 3, Semana 6, Semana 9 e Semana 13, respectivamente após a injeção.

Além disso, acetaminofeno como uma medicação de resgate foi distribuído em cada dia de avaliação e foi permitido que os pacientes tomassem até 4000 mg de acetaminofeno por dia. Além do acetaminofeno, foi permitido que os pacientes tomassem fármacos anti-inflamatórios analgésicos não esteroidais, fármacos adquiridos em balcão de farmácia (OTC), produtos herbais e agentes condroprotetores somente durante o período de estudo se os pacientes continuassem a tomar tais fármacos em uma dose estável durante mais do que quatro semanas antes da administração da substância para teste. Além disso, o uso intermitente de fármacos opióides analgésicos também foram permitidos durante o estudo. No entanto, durante 24 horas antes de cada avaliação, foi proibida qualquer terapia concomitante.

[Critérios de inclusão e critérios de exclusão] (1) Critérios de inclusão

Os pacientes que satisfazem todos os critérios a seguir podem ser qualificados para este estudo exceto aqueles que satisfazem qualquer um dos critérios de exclusão descritos a seguir.

Os pacientes entre as idades de 40 e 80 anos, que possuem um sintoma de osteoartrite do joelho.

Pacientes que apresentem dores no joelho quando estão de pé ou caminhando pelo menos por uma duração de 4 semanas.

Pacientes que possuem grau de Kellgren-Larence 1 a 3 por raios X.

Pacientes que possuem Western Ontario and McMaster Universities Osteoartrite Index (WOMAC (marca comercial registrada)) subcontagem de dores > 40 mm no joelho afetado e < 20 mm no joelho contralateral. Neste caso, WOMAC (marca comercial registrada) foi medido por uma escala analógica Visual de 100 mm (VAS).

Pacientes que possuem disposição a interromper o tratamento OA atual sem ser com terapias concomitantes permitidas. (2) Critérios de exclusão

Pacientes que possuem grau 4 de Kellgren-Larence por raios X.

Pacientes que possuem doenças inflamatórias do joelho afetado sem ser OA; pacientes que possuem efusão grave na junta do joelho ou pacientes que possuem falso alinhamento grave do eixo do joelho.

Pacientes que possuem histórico de substituição de junta de joelho ou de quadril; pacientes que tinham sido submetidos a uma cirurgia de junta de joelho dentro dos 12 meses anteriores; pacientes que tinham sido submetidos a uma artroscopia dentro de 3 meses ou pacientes que tinham sido submetidos a uma administração intra-articular de um produto do ácido hialurônico dentro das 6 semanas anteriores.

Pacientes que sofreram artropatias sistemáticas graves / doenças de infecção na pele no joelho afetado pela avaliação.

[Método de Avaliação]

A eficiência do derivado de HA reticulado foi avaliada por uso do contagem WOMAC (The Journal of Rheumatology 1988; 15:12, p. 1833- 1840) desenvolvido pelo Dr. Nicholas Bellamy. Neste caso, WOMAC é uma marca comercial registrada. Aqui a seguir, a indicação desta marca comercial registrada será omitida.

O contagem de WOMAC usado neste caso é um método em que os pacientes são questionados para um total de 24 itens (Total) compostos de 3 partes: Dor, Rigidez e Função Física e eles são avaliados baseado em suas respostas.

Neste estudo, a medida principal foi o subcontagem de dor de WOMAC e as medidas secundárias foram o subcontagem de rigidez de WOMAC, o subcontagem de função física de WOMAC e o subcontagem total de WOMAC.

O contagem de WOMAC é o resultado relatado pelo paciente, que é estabelecido como o método de avaliação de OA, que é composto de um total de 24 questões a respeito de Dor, Função Física e Rigidez como descrito antes. O método de resposta para as questões inclui 2 espécies: VAS (Escala Analógica Visual) e escala de Likert. VAS é um método em que os pacientes indicam graus de seus próprios sentimentos para cada questão em uma linha de 100 mm e o grau é determinado pela posição. A posição pode ser representada por uma distância da extremidade à esquerda sobre a escala. Por outro lado, a Escala de Likert é um método em que os pacientes indicam os graus de seus próprios sentimentos para cada questão por 5 categorias de escalas. Neste estudo, é usado VAS na avaliação dos graus da dor, da função física e da rigidez dos pacientes.

Por exemplo, aos pacientes são feitas as mesmas questões relacionadas à dor em cada avaliação antes e após a administração e os pacientes respondem indicando a posição (grau) na escala. Baseado na diferença entre a distância indicada pelo paciente antes da administração (valor de referência de pré administração (Linha base)) e na distância indicada pelo paciente em cada avaliação após a administração, os efeitos de melhoria são convertidos em valores numéricos.

O contagem de WOMAC é amplamente usado como um índice de efeitos terapêuticos sobre a OA e da confiabilidade e a responsabilidade do contagem de WOMAC sobre os efeitos terapêuticos sobre OA também tem sido validada (The Journal of Rheumatology 2000; 27: 11, p. 2635-2641).

Foram conduzidas análises de eficiência usando-se a intenção de tratar a população (ITT população) e a população por protocolo (população PP). A população ITT possuía um total de 375 pacientes em que a 247 pacientes foi administrado o derivado de HA reticulado da invenção e a 128 pacientes foi administrado o PBS. Foram excluídos dois pacientes que não compareceram a consulta após a injeção.

A população PP possuía um total de 344 pacientes em que a 229 pacientes foi administrado o derivado de HA reticulado da invenção e a 115 pacientes foi administrado o PBS. Foram excluídos os pacientes que violaram o protocolo deste estudo.

[Resultados]

Os resultados da análise de população PP para sub contagem de dor de WOMAC são apresentados na Tabela 1 e os resultados da análise de população ITT são apresentados na Tabela 2. [Tabela 1]

[Tabela 2]

O grupo de derivado HA reticulado da invenção apresentou uma melhoria estatisticamente significativa no ponto do tempo da Semana 3 após a administração em relação ao grupo PBS e também os seus efeitos se prolongaram após a Semana 3. A população PP apresentou uma diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo de PBS com um valor de p de 0,05 ou menor nos pontos do tempo da Semana 3, da Semana 6 e da Semana 13. Estas análises apresentaram vantagem para o derivado do grupo de HA reticulado da invenção embora não haja diferença significativa na Semana 9.

Além disso, a figura que representa os resultados da análise de regressão de modelo avaliado na população ITT é apresentada na FIG. 1. Em análises de melhoria da dor durante 13 semanas após a administração, o grupo de administração do derivado de HA reticulado melhorou a dor estatística significativamente em relação ao grupo de administração de PBS pela Semana 1 até a Semana 13 e pela Semana 3 até a Semana 13.0 valor de p entre a Semana 1 e a Semana 13 após a administração foi de 0,0483 e o valor de p entre a Semana 3 e a Semana 13 após a administração foi de 0,0495, ambas apresentaram um significado estatisticamente significativo em relação ao grupo de PBS.

Além disso, as melhorias de cada contagem de WOMAC no ponto do tempo da Semana 13 pelo modelo de regressão foram analisadas usando-se a população PP. Os resultados são apresentados na Tabela 3. O grupo do derivado de HA reticulado apresentou uma melhoria estatisticamente significativa em sub contagem da dor de WOMAC em relação ao grupo de PBS no ponto do tempo da Semana 13 após a administração. O grupo do derivado de HA reticulado apresentou uma melhoria estatisticamente significativa tanto no contagem Total de WOMAC como no sub contagem da função Física de WOMAC, que são medidas secundárias para a eficiência e apresentaram uma diferença estatisticamente significativa em relação ao grupo de PBS. Embora não haja diferença estatisticamente significativa, o sub contagem de rigidez de WOMAC apresentou tendência favorável no grupo do derivado de HA reticulado.

A diferença estimada a seguir é a diferença calculada usando o modelo de regressão. [Tabela 3]

Além disso, Foi analisada a Resposta Estrita OMERACT- OARSI para verificar a utilidade clínica. A melhoria estatisticamente significativa foi demonstrada para o grupo do derivado de HA reticulado (ver Tabela 4).

A Resposta Estrita OMERACT-OARSI define os pacientes que relataram não menos do que 50 % e pelo menos 20 mm de melhoria da linha base em Sub contagem de Dor de WOMAC ou em Sub contagem de Função Física de WOMAC, como um agente de resposta rápida. O total destes grupos de resposta é citado como agente de resposta estrita de OMERACT-OARSI. [Tabela 4]

Além disso, em relação ao início precoce do efeito de melhoria, a melhoria média da linha base para Sub contagem de Dor de WOMAC, Escore Total de WOMAC, Sub contagem de Função Física de WOMAC e Sub contagem de Rigidez de WOMAC na Semana 3 foi comparada entre o derivado do grupo de HA reticulado e do grupo de PBS. O Sub contagem de Dor de WOMAC apresentou o efeito de melhoria que excede 90 % do efeito de melhoria máxima na Semana 3 e o valor de p que representa o significado estatisticamente do grupo do derivado de HA reticulado para o grupo de PBS é avaliado (Tabela 5). O valor de p era menor do que 0,05 (p < 0,05) em quaisquer outras avaliações, que apresentaram diferença estatisticamente significativa. [Tabela 5]

Além disso, depois de completada a observação da semana 13 em relação à administração do derivado de HA reticulado ou de PBS, a observação foi prolongada durante mais 13 semanas, para avaliar a eficiência do derivado do grupo de HA reticulado até 26 semanas desde a administração inicial.

O Sub contagem de Dor de WOMAC foi avaliado nas Semanas 16, 19, 22 e 26 desde a primeira administração e os pacientes que não satisfizeram os critérios a seguir foram escolhidos como o grupo com eficiência durável com a primeira administração e a análise de sobrevivência foi realizada usando-se o modelo de acaso de Cox para cada grupo de tratamento. Ponto final A: > 40 mm em Sub contagem de Dor de WOMAC.

Ponto final B: > 40 mm em Sub contagem de Dor de WOMAC e melhoria < 20 mm partindo de linha base da primeira administração.

A análise de acaso de Cox apresentou eficiência para o grupo de administração do derivado de HA reticulado em ambos os Pontos Finais até 26 semanas (Ponto final A: p = 0,019, Ponto final B: p = 0,027).

[Conclusão]

Foi descoberto que uma única injeção do derivado de HA reticulado apresentou efeitos duráveis de melhoria até pelo menos 26 semanas depois da injeção.

O derivado de HA reticulado apresentou melhoria proeminente não apenas no sub contagem da dor, porém também no sub contagem da função física e em outros contagems comparados ao grupo PBS e assim demonstraram eficiência multidimensional em uma OA de joelho.

Além disso, o derivado de HA reticulado apresentou o rápido início da melhoria da dor a 3 semanas após a injeção e também apresentou diferença estatisticamente significativa em comparação com o PBS.

Além disso, o derivado de HA reticulado apresentou efeitos de melhoria significativa até 13 semanas e além disso até 26 semanas. Além disso, grupo do derivado de HA reticulado não apresentava diferença estatisticamente significativa do grupo PBS na taxa de expressão de eventos adversos e não possui efeito colateral grave. Este demonstrou alta segurança como uma injeção intra- articular do derivado de HA reticulado.

Aplicabilidade Industrial

A presente invenção fornece um novo agente para alívio de dores em uma doença de juntas que apresenta um início precoce de efeitos de alívio de dores após a administração e possui durabilidade a longo termo de até 13 semanas ou de até 26 semanas e é um agente terapêutico do tipo contínuo para doenças de juntas que reduz bastante uma carga para os pacientes e assim possui aplicabilidade na indústria tal como na indústria de medicina.

Claims

1. Composição farmacêutica para alívio de dor em uma doença de junta humana, caracterizada pelo fato de que compreende: um ácido hialurônico que é reticulado por ciclização da dupla ligação em um grupamento de um ácido cinâmico em um ácido hialurônico parcialmente amidado representado pela Fórmula (1), para formar um anel de ciclobutano, [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1) em que Ar representa um grupo fenila opcionalmente substituído, n representa um número inteiro de 2 ou 3, HA representa um resíduo carbóxi do ácido hialurônico e m representa uma proporção de amidação do ácido hialurônico até um total de um grupo carboxila e é de 3 % até 50 % em relação ao grupo carboxila total, em que a composição farmacêutica é um produto de injeção, em que uma única dose do produto de injeção é de 2 a 3 mL; e em que a composição farmacêutica é uma preparação de dose única e é administrada a um intervalo de administração de 13 semanas ou mais.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a junta é uma junta do joelho e o peso do ácido hialurônico para uma administração única na junta do joelho é na faixa de 25 a 35 mg por paciente adulto.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso do ácido hialurônico para uma administração única na junta do joelho é 30 mg por paciente adulto.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o conteúdo do ácido hialurônico reticulado é 0,5 a 3,0% em peso por volume relativo a um total de um produto.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o conteúdo do ácido hialurônico reticulado é 1,0% em peso por volume relativo a um total de um produto.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é usada para efeitos duráveis até pelo menos 13 semanas.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é usada para efeitos 10 duráveis até pelo menos 26 semanas.