TW201700105A - 玻尿酸之用途及疼痛抑制用醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種關節疾病之疼痛抑制用醫藥組成物，係包含經交聯之玻尿酸、及製藥上所容許之載體而構成者；該經交聯之玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而交聯者；[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)(式中，Ar表示亦可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%)。 本發明之醫藥組成物為一種關節內投與製劑，其於投與後可迅速發揮鎮痛效果，且僅以1次投與而非以往之複數次投與的方式，即對人類關節疾病持續極長時間的效果。

Description

玻尿酸之用途及疼痛抑制用醫藥組成物
本發明係關於一種包含經交聯之玻尿酸(hyaluronic acid)以及製藥上所容許之載體而構成之關節疾病之疼痛抑制用醫藥組成物。
邁入高齡化的現代社會中，由關節疼痛或關節變性所引起之機能障礙之骨關節炎(osteoarthritis，以下稱為OA)為全世界最普通的關節疾病，為造成高齡者於日常生活中不便之身體障礙之主要原因之一。
目前關於OA治療，例如有廣泛使用於各種疼痛之非類固醇性抗發炎劑等鎮痛劑之經口投與治療、或玻尿酸溶液之關節內投與治療。
前者係利用具有敏銳鎮痛效果之合成醫藥品，以緩和關節疼痛為目的之症狀治療的治療方法。
另一方面，後者係對關節液的減少與關節軟骨的變質造成的關節機能降低，利用玻尿酸所具有之潤滑作用、吸收衝擊作用、改善軟骨代謝作用與抑制關節疼痛作用，以治療關節疾病為目的之治療方法
以下，於本說明書中有時將玻尿酸或其衍生之基簡稱為「HA」。
目前使用玻尿酸或其衍生物之關節內投與劑(以下稱為IA-HA製劑)，市售有包含玻尿酸鈉水溶液而構成之製劑、與包含交聯玻尿酸衍生物水溶液而構成之製劑等。例如，作為包含玻尿酸鈉水溶液而構成之IA-HA製劑，可列舉ARTZ(註冊商標)、SYNVISC(註冊商標)、HYALGAN(註冊商標)、ORTHOVISC(註冊商標)等。作為包含交聯玻尿酸衍生物水溶液而構成之IA-HA製劑，可列舉SYNVISC(註冊商標)、DUROLANE(註冊商標)。SYNVISC(註冊商標)係包含藉由少量的醛以共價鍵的形式交聯之玻尿酸衍生物與其衍生物進而藉由雙乙烯碸而交聯之玻尿酸衍生物而構成者，而DUROLANE(註冊商標)係經環氧交聯之關節保護藥(參照專利文獻1)。
該等IA-HA製劑為了獲得所需之治療效果，基本上每1至2週投與(參照非專利文獻1、3)。因玻尿酸具有黏彈性，故該等IA-HA製劑之關節內投與係使用較通常的注射劑更粗的注射針來進行。因此與通常注射劑的投與相比會感到更強的侵入性與刺痛感，在日本有限制1次治療期間之投與次數原則上最多5次。此外，由於以往藥品需要每週連續投與，故對於住在離醫院較遠的患者或因工作的不便而無法每週來醫院的患者而言是很大的負擔。因此目前期待能夠開發出一種投與次數較少，且展現與以往之IA-HA製劑同等以上之治療效果之製劑。
最近有報告指出以適用於將1次的投與量(2ml)增為3倍進行單次投與之製劑(SYNVIS-ONE商標)作為使用SYNVISC(註冊商標)的新處方，藉此於單次投與後展現26週之治療效果(參照專利文獻4)。然而，該治療效果不過將以往3次份量的投與量(6ml)改成1次投與之結果，而由於係將以往之3倍用量的製劑一次注入關節內，故也有增加患者負擔的缺點。
此外，也有報告指出，利用與市售之交聯玻尿酸不同交聯形式之光交聯玻尿酸衍生物之關節內投與用關節疾病治療劑，於單次投與即具有持續性的效果，然而對於人類OA治療中超長期的持續性方面則未有具體的揭示或暗示(參照專利文獻2)。
此外，IA-HA製劑係著重在透過改善綜合性關節機能來改善長時間患者的生活品質(QOL)，而如非類固醇性之抗炎鎮痛劑之速效性鎮痛效果則幾乎完全沒有(參照非專利文獻1、2、4及5)。
目前已有許多如上述之IA-HA製劑，然而從長時間、特別是侵入性的觀點來看，若以不增加1次投與量，僅利用1次投與而獲得與以往之IA-HA製劑之複數次投與同等以上的效果為前提，則至今仍未有可展現出維持半年以上效果之關節內投與製劑。
因此，目前正尋求一種製劑，其可於早期展現顯著的鎮痛效果，且投與次數與投與量儘可能減少，並展現出與以往之IA-HA製劑同等以上之治療效果。
先前技術文獻
專利文獻1：美國公開公報US2006/0148755
專利文獻2：國際公開公報WO2008/069348
非專利文獻1：The Journal of Rheumatology 2004; 31:4, pp.775-782
非專利文獻2：OsteoArthritis and Cartilage (2004) 12, 642-649
非專利文獻3：Current Medical Research and Opinion 11:205-213, 1988
非專利文獻4：ARD Online First, published on March 19, 2009 as 10.1136/ard.2008.094623
非專利文獻5：Arthritis & Rheumatism, Vol.43, No.9, pp.1905-1915(2000)
本發明之課題在於提供一種關節內投與製劑等，其於投與後可迅速發揮鎮痛效果，且係採用與以往之複數次投與所用之IA-HA製劑的1次投與量大致相等的投與量，僅以1次投與而非複數次投與的方式，即可對人類關節疾病持續極長時間的效果。
發明人等為了解決上述課題而經過努力研究，結果發現以往之IA-HA製劑雖被視為無早期疼痛減輕效果，但藉由使用以碳數較少之胺醇作為間隔之經交聯之玻尿酸，可 達成早期疼痛減輕。此外亦發現，該製劑可採用與以往之複數次投與所用之IA-HA製劑的1次投與量大致相等的量，僅以1次投與即可對人類關節疾病持續長達半年以上的效果，而完成本發明。
亦即本發明關於一種關節疾病之疼痛抑制用醫藥組成物，係包含經交聯之玻尿酸、及製藥上所容許之載體而構成；該經交聯之玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而交聯者；[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示亦可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%)。
該醫藥組成物中之經交聯之玻尿酸的含量較佳為佔製劑整體的0.5%(w/v%)至3.0%(w/v%)。
此外，該醫藥組成物宜為單次投與製劑。此時單次投與製劑較佳為以13週以上的投與間隔進行投與。
此外，該醫藥組成物較佳為用以持續至少13週的效果，更佳為用以持續至少26週的效果。
本發明更詳細之敘述如以下所述。
(1)一種關節疾病之疼痛抑制用醫藥組成物，係包含經交聯之玻尿酸、及製藥上所容許之載體而構成；該經交聯之玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而交聯者； [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示亦可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%)。
(2)如上述(1)之醫藥組成物，其中經環化形成環丁烷環之桂皮酸部分之雙鍵的比例(交聯率)為5%至40%。
(3)如上述(1)或(2)之醫藥組成物，其中經交聯之玻尿酸的含量佔製劑整體的0.5%(w/v%)至3.0%(w/v%)。
(4)如上述(1)至(3)中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為注射劑。
(5)如上述(4)之醫藥組成物，其中該注射劑的單次投與量為2至3ml。
(6)如上述(1)至(5)中任一項之醫藥組成物，其係單次投與製劑。
(7)如上述(6)之醫藥組成物，其中單次投與製劑係以13週以上的投與間隔進行投與。
(8)如上述(1)至(7)中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物係持續至少13週的效果。
(9)如上述(8)之醫藥組成物，其中醫藥組成物係持續至少26週的效果。
(10)一種經交聯之玻尿酸，係用於作為關節疾病之疼痛抑制用醫藥組成物；該經交聯之玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而交聯者； [Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示亦可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%)。
(11)如上述(10)之玻尿酸，其中經環化形成環丁烷環之桂皮酸部分之雙鍵的比例(交聯率)為5%至40%。
(12)如上述(10)或(11)之玻尿酸，其中醫藥組成物中之經交聯之玻尿酸的含量佔醫藥組成物整體的0.5%(w/v%)至3.0%(w/v%)。
(13)如上述(10)至(12)中任一項之玻尿酸，其中醫藥組成物為注射劑。
(14)如上述(13)之玻尿酸，其中該注射劑的單次投與量為2至3ml。
(15)如上述(10)至(14)中任一項之玻尿酸，其中醫藥組成物為單次投與製劑。
(16)如上述(15)之玻尿酸，其中單次投與製劑係以13週以上的投與間隔進行投與。
(17)如上述(10)至(16)中任一項之玻尿酸，其中醫藥組成物係持續至少13週的效果。
(18)如上述(17)之玻尿酸，其中醫藥組成物係持續至少26週的效果。
(19)一種對需要抑制關節疾病疼痛之患者之抑制疼痛之方法，係對需要抑制關節疾病疼痛之患者投與包含有效量之經交聯之玻尿酸、及製藥上所容許之載體而構成之 醫藥組成物；該經交聯之玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而交聯者；[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示亦可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%)。
(20)如上述(19)之方法，其中經過環化而形成環丁烷環之桂皮酸部分之雙鍵的比例(交聯率)為5%至40%。
(21)如上述(19)之方法，其中醫藥組成物中之經交聯之玻尿酸的含量佔醫藥組成物整體的0.5%(w/v%)至3.0%(w/v%)。
(22)如上述(19)之方法，其中醫藥組成物為注射劑。
(23)如上述(22)之方法，其中該注射劑的單次投與量為2至3ml。
(24)如上述(19)之方法，其中醫藥組成物為單次投與製劑。
(25)如上述(24)之方法，其中單次投與製劑係以13週以上的投與間隔進行投與。
(26)如上述(19)之方法，其中醫藥組成物係持續至少13週的效果。
(27)如上述(19)之方法，其中醫藥組成物係持續至少26週的效果。
本發明提供一種對關節疾病引起之疼痛具有早期改善效果之玻尿酸製劑。此外，本發明亦提供一種與以往投與量大致等量之1次投與製劑。本發明之醫藥組成物於投與後可迅速展現疼痛改善效果，該速效性未見於以往之IA-HA製劑，故本發明之有效成分亦可能運行與以往之IA-HA製劑不同之機制。亦即本發明首次發現，本發明所用之交聯玻尿酸可能具有不同於以往之機制。
此外，本發明之醫藥組成物係採用與以往之複數次投與所用之IA-HA製劑的1次投與量大致相等的量，僅以1次投與的方式，而可對人類關節疾病持續極長時間的效果，對患者而言不會增加注射的負擔，且因只需單次投與，故可減低注射時微生物等感染風險，並免於複數次的刺痛感。此外，因其效果維持極長時間，故有助於減輕患者回診或醫療費的負擔。再者，由於投與間隔可極長，故利用IA-HA製劑繼續治療即成為可能。
再者，本發明之醫藥組成物係特佳之副作用少之醫藥組成物。
第1圖係表示針對交聯玻尿酸衍生物群與PBS群於投與後1週至13週之疼痛抑制效果之圖。橫軸係表示投與後之各週，縱軸係表示投與前基準值(Baseline)與各週中VAS值之差(mm)。1、3、6、9、13週中測定點上下延伸之縱線係表示標準差。●係表示交聯玻尿酸衍生物群的結果，■係表示PBS群的結果。
<1>有效成分
本發明之有效成分係一種經交聯之玻尿酸；該經交聯之玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而交聯者；[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)
(式中，Ar表示亦可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%)。以下將該化合物稱為「交聯HA衍生物」。
構成該交聯HA衍生物之HA，其係以N-乙醯基-D-葡萄糖胺與D-葡萄糖醛酸藉由β 1,3鍵結合而成之雙糖單位作為構成單位，該雙糖單位只要為藉由β 1,4鍵而重覆結合構成之葡萄糖胺聚多糖則無特別限定。此外，可為不形成鹽之游離狀態，亦可形成藥學上可容許之鹽。
HA於藥學上可容許之鹽，可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬離子鹽、鎂鹽、鈣鹽等鹼土金屬離子鹽、銨鹽等與無機鹼形成之鹽；二乙醇胺、環己胺、胺基酸等與有機鹼形成之鹽。HA鹽較佳為與鹼金屬離子形成之鹽，特佳為與鈉離子形成之鹽。
HA可為由雞冠、臍帶、軟骨以及皮膚等活體之部分萃取而得之源自於天然物質者，或經化學合成者，或利用酵母等微生物藉由培養或基因工程方法生產者。其中，本發明之交聯HA衍生物係對活體投與，故較佳為實質上不 含醫藥不可混入之物質之高純度HA。
HA之重量平均分子量並無特別限定，可列舉例如10,000至5,000,000。較佳為200,000至3,000,000，更佳為500,000至2,500,000。
交聯HA衍生物中，首先以具有以下條件作為前提：存有上述HA之羧基與桂皮酸胺基烷基酯經醯胺鍵結之物質(以下稱為「光反應性HA衍生物」)。此外，該等物質彼此又於該桂皮酸胺基烷基酯殘基之雙鍵部分形成環丁烷環，藉此於分子間及/或分子內形成交聯。
上述通式(1)中之n表示桂皮酸胺基烷基酯中伸烷基(alkylene)部分的長度，n為2或3，亦即較佳為碳數為2或3者，特佳為直鏈狀者，例如可列舉伸乙基或伸丙基。本發明中桂皮酸酯之例可列舉桂皮酸2-胺基乙基酯或桂皮酸3-胺基丙基酯，其中較佳之桂皮酸酯為桂皮酸3-胺基丙基酯。以下之說明中係將桂皮酸3-胺基丙基酯單以桂皮酸胺丙基酯的方式記載，並據此進行。以下說明之桂皮酸胺丙基酯，應可輕易理解能夠同樣以桂皮酸胺基乙基酯來取代。
光反應性HA衍生物可藉由以下方式製造：將構成桂皮酸胺丙基酯之源自於胺丙醇之胺基與HA之羧基進行醯胺鍵結。
上述桂皮酸胺丙基酯係桂皮酸之羧基與3-胺丙醇之羥基經酯鍵結合之酯化合物。該桂皮酸胺丙基酯可藉由桂皮酸所具有之伸乙烯基彼此形成環丁烷環。桂皮酸所具有之 伸乙烯基具有藉由照光(紫外線)而產生光二聚合反應或光聚合反應之性質。因此，藉由照光使得2個伸乙烯基形成環丁烷環。其中，構成桂皮酸3-胺丙基酯之桂皮酸亦可為具有取代基之取代桂皮酸。
上述通式(1)中之Ar表示亦可具有取代基之苯基。通式(1)中，當Ar為無取代基之苯基時為桂皮酸酯，而具有取代基時則為取代桂皮酸酯。上述取代基之例，可列舉桂皮酸之苯環上任意1或2個氫原子經取代者，該等取代基為碳原子數1至8之直鏈狀或分枝狀之低級烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基等)、碳原子數1至8之直鏈狀或分枝狀之低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基等)、可經上述烷基取代之胺基、羥基、鹵素等。
光反應性HA衍生物中，HA中之羧基並不需全部都與桂皮酸胺丙基酯進行醯胺鍵結，亦可其中一部分進行醯胺鍵結。
上述通式(1)中之m表示HA之所有羧基與桂皮酸胺基烷基酯進行醯胺鍵結的比例(%)。以下，將HA存有之所有羧基之中形成醯胺鍵結之比例(m)稱為「導入率」(DS)。DS係以構成HA之每個雙糖單位當中桂皮酸胺丙基酯殘基的導入比例來計算，例如每個雙糖單位構成當中導入有1個桂皮酸胺丙基酯殘基之光反應性HA衍生物，與每200糖單位構成當中導入有1個桂皮酸胺丙基酯殘基之光反應性HA衍生物，其DS分別為100%與1%。
本發明中光反應性HA衍生物中之DS(亦即m)並無特別限定，較佳為3%至50%、更佳為5%至30%、最佳為10%至25%。
本發明所用之交聯HA衍生物可依照日本專利特開2002-249501號公報、WO2008/069348號說明書等記載之方法進行製造。
例如，只要為藉由醯胺鍵結使桂皮酸胺丙基酯與HA進行化學鍵結之方法即無特別限定。例如，使用水溶性碳二亞胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI．HCl)、1-環己基-3-(2-N-嗎啉基乙基)碳二亞胺-對甲苯磺酸鹽)等水溶性縮合劑之方法、使用N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、N-羥基苯并三唑(HOBt)等縮合輔助劑與上述縮合劑之方法、使用氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMT-MM)等縮合劑之方法、活性酯法、酸酐法等。
此外，光反應性HA衍生物亦可以如下方式調製：預先將桂皮酸與胺丙醇(例如3-胺丙醇，以下相同)進行反應調製出桂皮酸胺丙基酯(例如桂皮酸3-胺基丙基酯，以下相同)，再將製得之桂皮酸胺丙基酯之胺基與HA之羧基進行醯胺鍵結；或者，將胺丙醇之胺基與HA之羧基進行醯胺鍵結，調製出導入有胺丙醇之HA，然後再使桂皮酸之羧基與製得之導入有胺丙醇之HA中源自於胺丙醇之羥基進行酯鍵結。
交聯HA衍生物係如下之化合物：如上述之光反應性 HA衍生物彼此間，於該衍生物中存在之桂皮酸丙基酯殘基之雙鍵部分中藉由形成環丁烷環而鍵結者。
於該桂皮酸丙基酯殘基之雙鍵部分中形成環丁烷環之方法亦無特別限定，可列舉例如以下方法：於光反應性HA衍生物之溶液中，以使該桂皮酸丙基酯殘基彼此間發生光二聚合反應或光聚合反應之條件進行照光。此時之照光並未切斷醣苷鍵結，且若為可使桂皮酸丙基酯殘基發生光反應的光，則光線的種類或波長等並無特別限定，可列舉波長200至400mm之紫外線。照光的強度可視交聯HA衍生物所需之特性來適當選擇。較佳之照光裝置可使用紫外燈、高壓水銀燈、或金屬鹵素燈等。視需要，較佳為利用例如截止濾波器等，將不需要之波長之光自光源去除。
交聯HA衍生物中，光反應性HA衍生物中之桂皮酸丙基酯殘基之雙鍵部分並不需全部都形成環丁烷環而鍵結，亦可僅其中一部分形成環丁烷環而鍵結。
以下，於交聯HA衍生物中之光反應性HA衍生物中存在之桂皮酸丙基酯殘基當中，將賦予形成上述環丁烷環構造之桂皮酸丙基酯殘基之比例(%)稱為「交聯率」。例如於導入有100個桂皮酸丙基酯殘基之光反應性HA衍生物中，若有20個桂皮酸丙基酯殘基(單體)二聚合，則生成10個二聚物，交聯率為20%。
本發明所用之交聯HA衍生物中之交聯率並無特別限定，較佳為5%至40%、更佳為7%至35%、最佳為10%至30%。
利用上述照光進行交聯而形成上述環丁烷環時，進行該交聯之際之適當反應濃度，較佳為0.5%至3%、更佳為0.7%至2%。
交聯HA衍生物可為不形成鹽之游離狀態，亦可形成藥學上可容許之鹽。交聯HA衍生物於藥學上可容許之鹽，可列舉鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等。
<2>本發明之交聯HA衍生物的含有量
上述交聯HA衍生物具有三維網目構造。因此使交聯HA衍生物溶解於水性介質之溶液係擁有具黏彈性之水膠之物理性質，特別是呈現出較調製成相同濃度之HA鈉水溶液更高之黏彈性。
本發明之醫藥組成物中之交聯HA衍生物的含量較佳為0.5%(w/v%)至3.0%(w/v%)。更佳為0.7%(w/v%)至2.0%(w/v%)、最佳為1.0%(w/v%)。
本發明之醫藥組成物可採用各種劑型，一般以採用注射劑作為注射用液劑較佳。
藉由採用上述含量，使用帶有注射針之注射器進行關節內投與時可賦予適當的流動性，且可通過18口徑(gauge)至25口徑的注射針而使用作為關節內投與注射劑(注射用組成物)。
<3>本發明之醫藥組成物的投與量等
本發明之醫藥組成物係投與至人類的關節內(特別是膝關節內)。例如，於膝關節內進行單次投與時，投與量為2至5ml，較佳為2至3ml。本發明之醫藥組成物的投與量 可採用與以往複數次投與之IA-HA製劑的1次投與量相等或大致相等的投與量。
此外，1次之膝關節內投與之中，光反應性HA衍生物的重量，以成人患者(50至70kg)而言每人為15mg至60mg之一般用量範圍，較佳為25mg至35mg，特佳為30mg，亦可調製使投與量(溶液的量)進一步減少。
本發明之醫藥組成物可採用與以往IA-HA製劑相等之1週以上的投與間隔進行投與。本發明之醫藥組成物可於早期展現疼痛減輕作用，並長時間持續其效果，故投與間隔可較以往之IA-HA製劑為長。本發明之醫藥組成物可持續作用13週以上，詳細而言為持續13週至26週之作用，故投與間隔可採用13週以上，進而為13週至26週。此外本發明之醫藥組成物可用於持續至少13週的效果，進而可用於持續26週的效果。目前IA-HA製劑的一系列治療每次為26週，由此來看本發明之醫藥組成物可說是能夠繼續進行每26週之投與，而為利用單次投與之繼續型IA-HA製劑。
<4>本發明之醫藥組成物的適用對象等
本發明之醫藥組成物具有對於人類關節疾病之疼痛抑制作用或疼痛改善作用。本發明之醫藥組成物於投與後可於早期展現治療效果，並於投與1週後至3週後開始展現接近最大的效果，該效果可持續13週以上，進而可持續26週。該「治療效果」只要為改善人類關節疾病之症狀之效果則並無特別限定，可列舉身體機能的改善效果、僵硬 的改善效果、疼痛的抑制效果等，其中較佳為疼痛的抑制效果。
本發明之醫藥組成物之特徵在於，於單次投與後可於1至3週後展現上述改善效果，並持續至少13週，進而26週之超長時間。
此外，本發明之醫藥組成物中只要不喪失所需之效果且不產生副作用，視需要亦可含有一般調製注入用製劑所用之溶劑、pH調整劑、等滲透壓劑、安定化劑等添加劑。例如交聯HA衍生物之溶劑可列舉注射用水、生理食鹽水、磷酸緩衝生理食鹽水等，亦可列舉於一般注射劑的製劑調製中所用之pH調整劑或等滲透壓劑之磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、氯化鈉等作為添加劑。
此外，本發明之醫藥組成物於單次投與後可獲得早期顯著的治療效果。如後述之實施例所示，特別在疼痛抑制效果方面，本發明之醫藥組成物於投與後3週可獲得最大治療效果(高出約90%)。如此之本發明之醫藥組成物所具有之速效性及顯著性並未見於以往之IA-HA製劑，故本發明之有效成分被認為可能具有與以往之IA-HA製劑不同的機制，例如速效性之鎮痛作用等作用。亦即本發明首次發現：本發明之交聯HA衍生物可能具有與以往IA-HA製劑中之玻尿酸成分不同機制之疼痛改善作用。
此外，如後述之實施例所示，於原先之單次投與後26週再次出現疼痛而必須再治療的患者，與PBS投與患者相比，投與本發明之醫藥組成物之群顯著地較少，結果顯示 藉由投與本發明之醫藥組成物使得疼痛復發受到顯著的延遲。
以下可供參考：市售之IA-HA製劑之一者之ARTZ(註冊商標，生化學工業股份有限公司製)，為1安瓿或1注射器2.5ml之關節內注射液，基本處方係以每週1次，1次1安瓿或1注射器的方式連續投與5次。因此，ARTZ於1次的治療所用的量為12.5ml。此外，Synvisc-One(商標，Genzyme公司製)其處方於1次的注射係使用6ml進行單次投與。
因此，本發明之醫藥組成物根據其主要的3項優點：單次投與、投與量少、以及治療效果長，例如亦可使用作為對慢性關節疾病於3個月至半年投與1次之投與製劑等。當然考量到對患者之改善效果的持續狀態或症狀等，亦可使用作為間隔6個月以上之投與製劑。並且可輕易推知，其亦可僅實施1次投與，亦即僅進行1次治療。
以下藉由實施例對本發明進行更具體的說明，但本發明的技術範圍並未因此而受到限定。
[合成例]交聯HA衍生物的調製
使用重量平均分子量90至100萬之玻尿酸鈉、桂皮酸3-胺基丙基鹽酸鹽作為原料，依據WO2008/069348號公報之記載，以使導入率成為10至25%且交聯率成為10至30%的方式適當調製，而調製出1.0(w/v)%濃度之交聯玻尿酸衍生物溶液。以下將該溶液稱為「試驗物質」。
實施例1 [試驗順序]
對膝部骨關節炎的患者實施多中心共同雙盲檢測(multicenter double-blind study)暨群間比較試驗，對本發明之交聯HA衍生物的單次投與的有效性進行驗證。此外，安慰劑(對照)係使用磷酸緩衝生理食鹽溶液(PBS)。於試驗物質投與的1至2週前根據以下的選擇基準以及排除基準進行患者的篩選。將符合該基準的患者隨機分成本發明之交聯HA衍生物投與群與PBS投與群。其中交聯HA衍生物群為249名，PBS群為128名(合計377名)。
本發明之交聯HA衍生物投與群的患者，係藉由上述試驗物質以3ml/關節的量，於一側罹病之膝關節內進行單次注射。PBS投與群的患者，係利用PBS以相同方式進行單次注射。其中，進行投與的醫師於投與之前對接受投與患者的罹病膝進行確認，若有水腫時則將關節佇留液吸出。
注射後，分別於第1週、第3週、第6週、第9週、以及第13週的時間點根據後述之評價方法評價改善效果。
此外，於各評價日發放乙醯胺苯酚(acetoaminophen)作為併用藥劑，容許每日最多可服用4,000mg。試驗期間中除了乙醯胺苯酚以外，只要於試驗物質投與的4週之前有繼續服用一定的用量，則允許服用非類固醇消炎鎮痛劑、市售藥(OTC)、藥草療法、軟骨保護劑。此外於試驗期間中亦允許間歇使用類鴉片(opioid)系鎮痛劑。然而各評價日前之24小時禁止任何併用療法。
[選擇基準、排除基準] (1)選擇基準
滿足以下所有條件之患者(且不符合後述排除基準之任一者)，可成為本試驗之對象患者。
．40歲以上80歲以下具有膝部骨關節炎症狀之患者。
．至少4週以上，站立或行走時膝蓋會疼痛之患者。
．X光診斷上Kellgren-Lawrence分級標準判定為1至3之患者。
．Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC(註冊商標))疼痛評價中對象膝為40mm以上且相對膝為20mm以下之患者。其中，WOMAC(註冊商標)係使用Visual analog scale(VAS)100mm。
．同意在臨床試驗中停止容許之併用療法，並終止目前實施之治療法之患者。
(2)排除基準
．X光診斷上Kellgren-Lawrence分級標準判定為4者。
．對象膝中有OA以外之發炎性疾病之患者，有重度膝關節水腫者，或下肢狀況有重度變化者。
．接受過膝或股關節的人工關節手術者，12個月內曾實施膝關節手術者，3個月內曾實施關節鏡者，6週內曾接受過玻尿酸製劑關節內投與者。
．重度全身性疾病或評價之對象膝有感染性皮膚疾病者。
[評價方法]
使用Dr.Nicholas Bellamy開發之WOMAC評價(The Journal of Rheumatology 1988；15：12,p.1833-1840)對交聯HA衍生物的有效性進行評價。其中，WOMAC為註冊商標。以下省略其為註冊商標之說明。
此處所用之WOMAC評價，係對患者提出由疼痛(Pain)、僵硬(Stiffness)、及身體機能(Physical function)之3部分構成之總共24項(Total)的問題，根據其回答而評價之方法。
本試驗中，係使用WOMAC疼痛(Pain)評價作為主要評價；此外使用WOMAC僵硬評價(Stiffness)、WOMAC身體機能評價(Physical function)、及WOMAC全項目評價(Total)作為次要評價。
此外，WOMAC評價已被確立為OA的評價方法，如上所述，其係利用疼痛、身體機能、僵硬之合計24個問題整理出之患者申告型的評價方法。問題的回答方法有VAS(Visual Analog Scale)與Likert Scale 2種。VAS係患者自己對於各問題的感觸程度於100mm的直線上指出，根據其位置來判定程度的方法。該位置係表示成自刻度左端起算的長度。另一方面，Likert Scale係患者自己對於各問題的感觸程度藉由5階段的回答選項來表示的方法。本試驗係以VAS來對患者的疼痛、身體機能、僵硬的程度進行評價。
例如，於投與前以及投與後之各評價時間點對患者提出有關疼痛的相同問題，而患者則藉由指出刻度位置(程度) 的方式回答。根據投與前患者指出之長度(投與前基準質(Baseline))與投與後於各評價時間點患者指出之長度之間的差而將改善效果數值化。
WOMAC評價已廣用作為OA治療效果的指標，WOMAC評價用於OA治療效果之可信度與可靠度亦已獲肯定(The Journal of Rheumatology 2000；27：11,p.2635-2641)。
有效性的分析係使用Intention-to-treat population(ITT population)與per protocol population(PP population)。ITT population為本發明之交聯HA衍生物群247名、PBS群128名所構成之合計375名。其中，扣除投與後未回診之患者2名。
PP population為本發明之交聯HA衍生物群229名、PBS群115名所構成之合計344名。其中，扣除已偏離本次試驗條件的患者。
[結果]
關於WOMAC疼痛評價之PP population分析結果示於表1、ITT population分析結果示於表2。
本發明之交聯HA衍生物經確認於投與後3週的時間點相對於PBS在統計學上有顯著的改善效果，此外亦確認3週後也有顯著的效果。PP population中，3週、6週、及13週的時間點的p值為0.05以下，相對於PBS在統計學上有顯著差異。本發明之交聯HA衍生物在9週雖無顯著差異，但經確認有改善趨勢。
此外，顯示有使用ITT population之迴歸分析結果之模型圖示於第1圖。分析投與後13週間的疼痛改善時發現，1週至13週以及3週至13週中之交聯HA衍生物投與群相對於PBS投與群在統計學上顯著地改善疼痛。在投與後1週至13週方面之p值=0.0483，而投與後3週至13週方面之p值=0.0495，兩者相對於PBS均顯示統計學上有顯著差異。
此外，利用迴歸模型，將13週時間點中各WOMAC評價之改善以PP population進行分析。結果示於表3。於投與後13週時間點交聯HA衍生物經確認相對於PBS在統計學上顯著地改善疼痛。而在次要有效性評價項目之 WOMAC全項目評價及WOMAC身體機能評價方面，經確認交聯HA衍生物在統計學上有顯著的改善效果，相對於PBS在統計學上有顯著差異。WOMAC僵硬評價中，在統計學上雖無顯著差異，但交聯HA衍生物經確認有顯著的趨勢。
此外，估計差異(Estimated difference)係利用迴歸模型計算之差異。
此外為了驗證臨床上的有用性，分析Strict OMERACT-OARSI Response時發現，交聯HA衍生物經認定在統計學上有顯著的改善效果(參照表4)。
Strict OMERACT-OARSI Response係將WOMAC疼痛評價或WOMAC身體機能評價中經認定相對於投與前基準值(Baseline)有改善50%以上、且20mm以上之患者作為顯著改善群。該等改善群之合計稱為Strict OMERACT-OARSI responder。
此外，在早期改善效果的展現方面，針對WOMAC疼痛評價、WOMAC全項目評價、WOMAC身體機能評價以及WOMAC僵硬評價，係將第3週之相對於基準值之改善平均值與交聯HA衍生物群、PBS群相比較來進行驗證。WOMAC疼痛評價在第3週獲得了最大改善效果(高出90%)，並算出相對於PBS交聯HA衍生物在統計學上表示顯著性之p值(表5)。所有的評價項目中p值皆小於0.05(p<0.05)，表示於統計學上有顯著差異。
此外，當交聯HA衍生物或PBS投與後13週的觀察結束後，接著再實施13週繼續觀察，對初次投與後26週為止之交聯HA衍生物群之有效性進行驗證。
於初次投與後16、19、22、26週後進行WOMAC疼痛評價，將未符合以下基準之患者作為初次投與之有效性持 續群，利用Cox-hazard model進行各治療群的存活分析(Survival Analyses)。
基準A：WOMAC疼痛評價中具有VAS40mm以上之疼痛。
基準B：WOMAC疼痛評價中具有VAS40mm以上、且與初次投與前基準值相較未達20mm之改善效果。
使用Cox-hazard分析時，於兩基準中交聯HA衍生物投與群皆展現至26週為止之有效性(基準A：p=0.019，基準B：p=0.027)。
[結論]
交聯HA衍生物的單次注射，經確認於注射後至少26週展現持續改善效果。
交聯HA衍生物不僅於疼痛評價，於身體機能評價等中相對於PBS亦展現顯著的改善，經確認於關節疾病具有多方面的有效性。
此外，於注射後3週可確認展現出早期疼痛改善效果，與PBS的比較中亦顯示出在統計學上有顯著差異。
此外，交聯HA衍生物展現至13週為止，進而至26週為止之顯著的改善效果。此外交聯HA衍生物群中不良事件的發生率相較於PBS在統計學上並無顯著差異，且亦無確認出有重大副作用，故確認交聯HA衍生物之安全性高而可作為關節內注射劑。
產業上之可利用性
本發明提供一種於投與後可於早期展現疼痛抑制效 果，且具有長達13週至26週之持續性之新穎關節疾病疼痛抑制劑，因其為可大幅改善患者負擔之持續型關節疾病治療劑，故在醫療產業等上具有產業利用性。

Claims (8)

  1. 一種玻尿酸及製藥上所容許之載體之用途，其係用於製造人類關節疾病之疼痛抑制用醫藥組成物，其中，該玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而經交聯者；[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1)式中，Ar表示可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，經交聯之玻尿酸的含量佔製劑整體的0.5%(w/v%)至3.0%(w/v%)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中，醫藥組成物為注射劑。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中，該注射劑的單次投與量為2至3ml。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中，醫藥組成物係單次投與製劑。
  6. 一種醫藥組成物，其係單次投與量為2至3ml的注射劑，該醫藥組成物包含經交聯之玻尿酸、及製藥上所容許之載體而構成；該經交聯之玻尿酸係使下述通式(1)所表示之部分醯胺化玻尿酸之桂皮酸部分之雙鍵經環化形成環丁烷環而交聯而得者；[Ar-CH=CH-COO-(CH2)n-NH-]m-HA (1) 式中，Ar表示可具有取代基之苯基，n表示2或3，HA表示玻尿酸之羧基殘基，m表示對於玻尿酸之總羧基之醯胺化比例，m為總羧基的3至50%。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其中，經交聯之玻尿酸的含量佔製劑整體的0.5%(w/v%)至3.0%(w/v%)
  8. 如申請專利範圍第6或7項所述之醫藥組成物，其係單次投與製劑。
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