HUT70478A - Process to prepare 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives and pharmaceutical compositions contg. them with activity against neurodegenerative diseases - Google Patents
Process to prepare 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives and pharmaceutical compositions contg. them with activity against neurodegenerative diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70478A HUT70478A HU9501146A HU9501146A HUT70478A HU T70478 A HUT70478 A HU T70478A HU 9501146 A HU9501146 A HU 9501146A HU 9501146 A HU9501146 A HU 9501146A HU T70478 A HUT70478 A HU T70478A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- formula
- butyric acid
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims description 7
- QXRCVKLRAOSZCP-UHFFFAOYSA-N alpha-Amino-beta-benzoylpropionic acid Chemical class OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1 QXRCVKLRAOSZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- -1 -OR ' Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 108010033242 Kynurenine 3-monooxygenase Proteins 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 102100037652 Kynurenine 3-monooxygenase Human genes 0.000 claims description 7
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YFNBEUVUCSHYTF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 YFNBEUVUCSHYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- YFSJVMZKNPQZOM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CC(N)C(O)=O)=C1 YFSJVMZKNPQZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKLOTMANRVIPIE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CKLOTMANRVIPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N n-aminohydroxylamine Chemical group NNO GASFVSRUEBGMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- VNDPUMWYEFWECV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(O)=O VNDPUMWYEFWECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 108010031676 Kynureninase Proteins 0.000 description 9
- 102000005447 kynureninase Human genes 0.000 description 9
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- HQFUABYKKSCLHX-OAHLLOKOSA-N (2r)-4-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HQFUABYKKSCLHX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N L-kynurenine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- LESKLHFQLGQTDC-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-trimethylstannane Chemical compound COC1=CC=CC=C1[Sn](C)(C)C LESKLHFQLGQTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJHXRHVIFGFCY-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C[C@@H](N)C(O)=O SPJHXRHVIFGFCY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QXRCVKLRAOSZCP-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-4-oxo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(=O)C1=CC=CC=C1 QXRCVKLRAOSZCP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UTDPNZAZEIHNFT-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(methoxycarbonylamino)-4-oxo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 UTDPNZAZEIHNFT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SPJHXRHVIFGFCY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C[C@H](N)C(O)=O SPJHXRHVIFGFCY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HQFUABYKKSCLHX-HNNXBMFYSA-N (2s)-4-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HQFUABYKKSCLHX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AARUKZVPSZZDPQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dihydroxyhydrazine Chemical group NN(O)O AARUKZVPSZZDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1 YRGAYAGBVIXNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLXIAMYZJLYAAJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1Cl JLXIAMYZJLYAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJHXRHVIFGFCY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CC(N)C(O)=O SPJHXRHVIFGFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSXRDFVWZODJZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CC(N)C(O)=O)C=C1 SBSXRDFVWZODJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- VCKPUUFAIGNJHC-LURJTMIESA-N 3-hydroxy-L-kynurenine Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C(=O)C[C@H]([NH3+])C([O-])=O VCKPUUFAIGNJHC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010068073 Kynurenine-oxoglutarate transaminase Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WYTSBQASQOGSLB-SNVBAGLBSA-N benzyl (4r)-4-(2-chloro-2-oxoethyl)-5-oxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC(=O)Cl)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WYTSBQASQOGSLB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LOINGKATNSPIRJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[2-(2-methylphenyl)-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1C LOINGKATNSPIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKVWKGPTCXDBZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamido-2-[2-(3-chlorophenyl)-2-oxoethyl]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)(NC(C)=O)CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WJKVWKGPTCXDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFLHGSJLYNJIOF-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-formamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC=O)C(=O)OCC PFLHGSJLYNJIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO SSVFMICWXDVRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XJDFEHQFPQRNRJ-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)OCC XJDFEHQFPQRNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 244000144985 peep Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N phenyl bromide Natural products BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/03271.
A találmány a kinurenin anyagcsereut részét képező, kinunerináz és/vagy kinurenin-3-hidroxiláz enzimeket bénító
2- amino-4-fenil-4-oxo-vajsav-származékok idegdegenerációs betegségek, mint például Huntington-féle chorea, Alzheimerkór, Parkinson-kór, szerzett immunhiány szindróma /AIDS/ okozta elmebaj, infarktus következtében kifejlődő’ elmezavar, agyi isémia, agyi hipoxia vagy epilepszia megelőzésére és/vagy kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
A találmány további tárgyát 2-amino-4-fenil-4-oxo-vajsavból származó, egyedi enantiomerek vagy enantiomer keverékek formájában levő uj vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, az előállításukra szolgáló eljárás és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A szakirodalomból ismeretes, hogy a kinurenin útvonalon keresztül a triptofánból egyrészt kinolinsav, másrészt kinurénsav képződik, az 1. ábrán bemutatott séma szerint. Az
1. ábrában látható > szimbólum azt jelenti, hogy a trip- tofán anyagcsere néhány lépését nem jeleztük. A használt rövidítések jelentése:
K-áz = kinunerináz enzim
K-OH = kinurenin-3-hidroxiláz enzim
3- OH-K-áz = 3-hidroxi-kinurenináz enzim
KÁT = kinurenin-aminotranszferáz enzim.
A kinolinsav - az N-metil-D-aszparaginsav receptor egyik endogén antagonistája - képződését az agyban számos
idegdegenerációs betegség kóroktanával hozták összefüggésbe /Life Sci. 25, 19-32 /1984//.
Ha laboratóriumi állatok agyába közvetlen infúzió utján kinolinsavat juttatnak be, speciális károsodás következik be, amely hisztopatológiailag nagyon hasonlít a humán neurodegenerációs betegségeknél, mint Huntington-féle choreánál és a temporális lebenyből kiinduló epilepsziánál megfigyelt károsodáshoz /Science 219, 316-318 /1983//.
Periférikus szervekben a kinolinsav metabolizmusát sok éven át tanulmányozták /J. Bioi. Chem. 238, 3369-3377 /1963/; J. Bioi. Chem. 239, 1208-1214 /1964//. Újabban rágcsáló és humán agyban mutattak ki kinolinsavat /Neurosc. Lett. 41, 247-252 /1983/; Brain Rés. 295, 352-356 /1984//, ahol a szintéziséhez vezető anyagcsereutért felelős enzimek is jelen vannak /J. Neurochem. 47. 23-30 /1986/; J. Nerochem. 44, 446-454 /1985//. Átmeneti isémiát követően a kinolinsav emelkedett szintjét Írták le versenyegérnél /J.Neurochem. 60, 180-192 /1993//. E jelenséget a kinur.eninek anyagcsereutjában résztvevő enzimek redukciójával hozták összefüggésbe, ami kinolinsav képződéséhez vezet.
Az utóbbi szintézisében szerepet játszó kinurenináz és kinur.enin-3-hidroxiláz enzim aktivitásának növekedését is megfigyelték.
Ezért a fenti enzimek bénitására képes vegyületek, melyeknek hatása szerepet játszik a kinolinsav csökkent kép···· ····
- 4 ződésében /a kinolinsav a triptofánlebomlás idegmérgező melléktermékének tekinthető/, hasznos lehet minden olyan körfolyamat megelőzésében és kezelésében, ahol a kinolinsav, vagy az N-metil-D-aszparaginsav közvetítette idegingerület átvitel túlzott aktiválódása következik be.
Találmányunk tárgya kinurenináz és/vagy kinur.enin-3-hidroxiláz inhibitorokként ható /1/ általános képletű 2-amino-4-fenil-4-oxo-vajsav-származékok - ahol az
Σ és Y szubsztituensek jelentése egymástól függgetlenül hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, 6-10 szénatomos arilcsoport,
0
Π Π
-OR’, -SR’, -SR’, -SR’ általános képletű
II csoport, melyekben
R’ 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot és
R hidroxi-, amino-, hidroxil-amin, -OR’, zR’
-NHR’, -N vagy -NHOR’ általános \’ képletű csoportot jelent, ahol
R’ jelentése a fenti felhasználása idegdegenerációs körfolyamatok, mint például
- 5 Huntington-féle chorea, Alzheimer-kór, Parkinson-kór, szerzett immunhiány szindróma /AIDS/ okozta elmezavar, infarktus következtében létrejött elmebaj, agyi isémia, agyi hipoxia vagy epilepszia megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány körébe tartoznak a fenti betegségek megelőzésére vagy kezelésére használható /1/ általános képletü vegyületek gyógyszrészetileg elfogadható sói is, valamint az /1/ általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerj ei /enantiomerjei/, akár különválasztva, akár keverékekben.
A találmány az /1/ általános képletű vegyületek számos származékára is kiterjed, amelyek uj vegyületek. A találmány tárgyát képező ezen uj vegyületek /IA/ általános képletüek, ahol az
Σ és Y szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, 6-10 szénatomos arilcsoport, -OR*, 0 0
11
-SR*, -SR' vagy -SR’ általános képletű.
II csoport, ahol
R* 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent; és
R jelentése hidroxi-, -OR’, amino-, -NHR*, /R’
-N \
R’ , hidroxil-amin vagy -NHOR’ általános • · · · · · ·
- 6 képletű csoport, ahol R’ jelentése a fenti;
azzal a feltétellel, hogy R nem jelent hidroxilcsoportot, ha /i/ X és Ϊ egyidejűleg hidrogénatomot jelent; vagy /ii/ Σ és Y a fenilgyürü 3- vagy 4-helyzetét foglalja el és egyidejűleg hidroxilcsoportot vagy -0R’ általános képletű csoportot jelentenek, ahol
R* metilcsoport; vagy /iii/ X és Y egyike hidrogénatom, másika a fenilgyürü 4-helyzetében helyezkedik el és jelentése hidroxilcsoport, klór-, fluoratom, metil-, n-propil- vagy metoxicsoport.
További vonatkozásában a találmány körébe tartoznak az /IA/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is, valamint az /IA/ általános képlettel megadható összes lehetséges izomerek, úgy különválasztva, mint keverék formájában. Az /IA/ általános képletű vegyületek az /1/ általános képletű vegyületek közül kiválasztott vegyületcsoport tagjai és igy szintén hatásosak olyan betegségek megelőzésében vagy kezelésében, ahol az /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati anyagokként használhatók.
Az /1/ és /IA/ általános képletekben a különböző • · · ·
- 7 szubsztituensek jelentése a következő.
Az 1-6 szénatomos alkilcsoport megjelölés körébe tartozik például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil- és n-butilcsoport; előnyösen metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent.
Halogénatom alatt klór-, fluor-, jód- és brómatom értendő; a halogénatom előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom.
A 6-10 szénatomos arilcsoport megnevezés például fenil- és naftilcsoportra vonatkozik; előnyösen fenilcsoportot jelent.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és ezért optikai izomerek keverékeként /enantiomer keverék/ vagy egyedi optikai izomerek /enantiomerek/ alakjában fordulnak elő.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav vagy kénsav, és szerves savak, mint például citromsav, borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav vagy etánszulfonsav sói; és gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen bázisok, mint például alkálifém-hidroxidok, igy nátriumvagy kálium-hidroxid, vagy alkálifölfém-hidroxidok, például kalcium-, magnézium-, cink- vagy aluminium-hidroxid; és szerves bázisok, mint például alifás aminok, például metil-amin, di etil-amin, trimetil-amin, etil-amin vagy heterociklusos aminok, mint például pipéridin sói tartoznak.
A találmány szerinti /IA/ általános képletű vegyületek sajátos osztályát képezik az olyan /IA/ általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben R jelentése hidroxilcsoport és amelyekben /a/ az X és Y szubsztituensek egyike hidrogénatomot és másika a fenilgyűrű 2-,
3- vagy 4-helyzetében 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha az 1-6 szénatomos alkilcsoport a fenilgyűrű 4-helyzetét foglalja el, nem jelenthet metil- vagy n-propilcsoportot; vagy /b/ az X és Y szubsztituensek egyike hidrogén- atom és másika a fenilgyűrű 2-,
3- vagy 4-helyzetében levő halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha a halogénatom a fenilgyűrű 4-helyzetében található, úgy nem jelent klór- vagy fluoratomot; vagy /c/ az X és Y szubsztituensek egyike hidrogénatomot és másika a fenilgyűrű 2-, 3- vagy
4-helyzetében -OR’ általános képletű csopor• · • · · « · · ··· ··· ··· ·· ·
- 9 tót - ahol R’ jelentése a fenti - jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha az -0R’ általános képletű csoport a fenilgyürü 4-helyzetét foglalja el, az 1-6 szénatomos alkilcsoport nem jelent metilcsoportot; vagy /d/ az Σ és Y szubsztituensek egyike -0R* általános képletű csoportot - ahol R’ jelentése
1-6 szénatomos alkilcsoport - és másika halogénatomot jelent;
és e vegyületek egyedi izomerek vagy izomerek keverékeként fordulhatnak elő.
Az egyedi izomer vagy izomerkeverék formájában levő, előnyben részesített /IA/ általános képletű vegyületek sajátos példái az alábbiak:
2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav;
2-amino-4-/3’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav;
2-amino-4-/2 *-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav;
2-amino-4-/3’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav;
2-amino-4-/2’-klór-fenil/-4-oxo-vaj sav;
2-amino-4-/3’-klór-f enil/-4-oxo-vaj sav;
2-amino-4-/3’,4’-diklór-fenil/-4-oxo-vajsav;
2-amino-4-/2’-metil-f enil/-4-oxo-vaj sav;
2-amino-4-/2’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav;
2-amino-4-/3’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav;
2-amino-4-/4’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vaj sav;
2-amino-4-/2’-metoxi-5’-bróm-fenil/-4-oxo-vajsav;
···· ····
-102-amino-4-/2 *-metoxi-5’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav; 2-amino-4-/2’-metoxi-5’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
A találmány szerinti /1/ és /IA/ általános képletű vegyületek a következő lépésekből álló eljárás szerint állíthatók elő:
/A/ a /11/ általános képletű vegyületet - ahol
X és Y jelentése a fenti - egy /111/ általános képletű vegyület alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával - ahol R” hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent - reagáltatjuk és igy /IV/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol X, Y és R jelentése a fenti;
/B/ a /IV/ általános képletű vegyületet tömény hidrogén-halogeniddel kezeljük és igy olyan /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol X és Y jelentése a fenti és R hidroxilcsoportot jelent;
/0/ az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületet adott esetben más /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületté alakítjuk át, melyekben az R szubsztituens hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű;
/D/ az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületből adott esetben sót képezünk;
• ·· ·
- 11 /£/ az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek izomer keverékét egyedi izomerekre bontjuk fel.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek egyedi Optikai izomerek /enantiomerek/ formájában közvetlenül is előállíthatok enantioszelektiv szintézis segítségével.
Az /A/ művelet reakciója például alkalmas oldószer, mint etanol vagy dimetil-formamid /DMF/ jelenlétében, mintegy
4-24 óra alatt hajtható végre.
A /B/ művelet reakcióját - amely a /IV/ általános képletű vegyület hidrolíziséhez és egyidejű dekarboxilezéséhez vezet - például úgy hajtjuk végre, hogy a /IV/ általános képletű vegyületet tömény hidrogén-halogeniddel, mint például 37% sósavoldattal vagy 48% hidrogén-bromid-oldattal kezeljük például mintegy 100°C hőmérsékleten, körülbelül 4-8 órán át.
A /0/ műveletben az átalakítás jól ismert eljárásokkal hajtható végre olyan /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületekből kiindulva, ahol X és Y jelentése megadott és R hidroxilcsoportot jelent.
A /D/ műveletben a sóképzés szokásos eljárásokkal hajtható végre.
Az /E/ műveletben az elválasztás jól ismert módszerekkel végezhető el, igy például királis álló fázist alkalmazó kromatográfiával, vagy diasztereomer só képzésén át történő felbontással és ezt követően szelektív kristályosítással.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületekből vagy megvédett származékaikból sóképzés utján kapott diasztereomer sók kristályosítással való szétválasztásához olyan megfelelő, optikailag aktív savakat vagy bázisokat használunk, aminők aminosavak enantiomerekké való felbontására általában használatosak /lásd például Newman Ρ., Optical Resolution Procedures fór Chemical Compounds, 2. kötet, 1. rész, Optical resolution information centre, Manhattan College, Riverdale, New York, 1981/.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek savi része, valamint bázikus csoportja ismert eljárásokkal védhető meg. A karboxilcsoport alkalmas védőcsoportjai közé tartoznak például a metil-, etil-, benzil- és terc-butil-észterek, előnyösen benzil- és terc-butil-észterek. Az aminocsoport alkalmas védőcsoportjai amidok, mint például acetil-amid, trifluor-acetil-amid vagy benzoil-amid, előnyösen acetil-amid; vagy karbamátok, mint például terc-butoxi-karbonil-amino- vagy benzil-oxi-karbonil-amino-, előnyösen benzil-oxi-karbonil-amino-csőport.
A /11/ általános képletű vegyületek ismert, kereskedelmileg hozzáférhető, vagy jől ismert eljárásokkal előállítható vegyületek.
A /111/ általános képletű vegyületek is ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok.
Mint említettük, az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek ismert enantioszelektiv szintézisek segítségével is előállíthatók. Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek a jól ismert eljárások valamelyikével állíthatók elő /lásd például Salituro F.G., McDonald I.A., J. Org. Chem. 53. 6138-6139 /1988/; Pellicciari R., Tetrahedron Letters 33. 3003-3004 /1992//. Egy általános enantioszelektiv szintetikus eljárást mutat be az 1. reakcióvázlat, ahol - egyéb utalás híján - a szubsztituensek jelentése megadott és Z alkalmas amino-védőcsoportot jelent. Részletesebben kifejtve az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjei a következő eljárással állíthatók elő:
á/ az /V/ általános képletű vegyületet - ahol
X és Y jelentése megadott - a /VI/ általános képletű vegyület - ahol Z alkalmas amino-védőcsoport - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjévei reagáltatjuk és igy a /VII/ általános képletű vegyület - ahol X és Y jelentése megadott és Z jelentése a fenti - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjéhez jutunk;
b/ a /VII/ általános képletű vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk és igy a /VIII/ általános képletű vegyület - ahol X, Y és Z jelentése megadott - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjét kapjuk;
c/ a /VIII/ általános képletű vegyület védelmét
- 14 megszüntetjük és igy az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyület egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjéhez jutunk, amely - függően a reakció körülményeitől - szabad aminosav vagy annak sója; a /VI/ általános képletű vegyület /R/ vagy /S/ konfigurációja végig megmarad az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületekhez vezető teljes eljárás folyamán.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek ismert eljárások, például savas hidrolízis utján közvetlenül is előállithatók a /VII/ általános képletű vegyületekből.
A Z általános képletű csoport alkalmas aminovédőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport.
Az /V/ általános képletű vegyületet a megfelelő kiralitás forrását képező /VI/ általános képletű vegyület egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjével például katalitikus mennyiségű oldható palládium-katalizátor, mint bisz/trifenil-foszfin/, palládium/II/-diklorid, palládium/II/-klorid-diacetonitril komplex vagy bisz/dibenzilidén-aceton/-palládium jelenlétében reagáltatjuk alkalmas szerves oldószerben, mint például toluolban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban, mintegy 25°-6O°C hőmérséklet-tartományban, körülbelül 1-10 órán át /lásd például J. Org. Chem. 48, 4634-4642' /1903/ és J. Am. Chem. Soc. 105, 6129-6137 /1983//, és igy a /VI/ ál• 9 ·· ·« : :
··· ··· *··
- 15 talános képletű kiindulási vegyülettel megegyező, /R/ vagy /S/ konfigurációjú /VII/ általános képletű vegyületet kapunk. Mint említettük, a /VI/ általános képletű vegyület /R/ vagy /S/ konfigurációja az egész művelet alatt fennmarad.
A /VII/ általános képletű vegyület védőcsoportjait ismert eljárások segítségével egymás után eltávolitva a /VIII/ általános képletű vegyület megfelelő /R/ vagy /3/ enantiomerje jön létre /Chem. Pharm. Bull. 17, 1679-1688 /1969//; a /VII/ általános képletű vegyületet például híg vizes alkálifém-hidroxid-oldattal, mint nátrium-, kálium- vagy litium-hidroxid-oldattal, előnyösen nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük alkalmas szerves oldószerben, mint például etanolban vagy metanolban.
A /VIII/ általános képletű vegyület védelmét ismert eljárásokkal megszüntetve az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyplet megfelelő /R/ vagy /S/ enantiomerjéhez jutunk, például trimetil-szilil-jodiddal reagáltatva alkalmas szerves oldószerben, mint kloroformban /lásd J. Chem. Soc. Comm. 495-496 /1979//, vagy katalitikus hidrogénezéssel /lásd J. Org. Chem. 44, 3442-3444 /1979/ és J. Org. Chem. 43, 41944196 /1978/, vagy savas hidrolízissel, jellemzően a /VIII/ általános képletű vegyületet 6n sósavoldatban mintegy 60°-110°Con körülbelül 2-10 órán át melegítve.
A fenti eljárásokkal kapott /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek formája szabad aminosav vagy annak sója; a só a megfelelő szabad aminosavvá kívánt esetben ismert eljárások szerint alakítható át: például a megfelelő oldószerben, jellemzően izopropanolban feloldott /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületet vagy sóját propilén-oxiddal kezeljük, vagy ioncserélő kromatográfiát végzünk, vagy a szabad aminosavat izoelektromos pontján vizes oldatból kicsapjuk.
Az /V/ általános képletű vegyületek ismertek /J. Chem. Soc. B, 1036-1040, /1967/ és J. Organometallic Chem.
10, 529-530 /1967//, vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő az alkalmas aromás vegyületek szerves litiumvegyülettel történő közvetlen fémcseréjével /transmetallation/ /J. Org. Chem. £1, 3653-3663 /1976/; J. Org. Chem. 41, 1487-1493 /1976/ és
J. Organometallic Chem. 11, 209-216 /1968//, vagy egy megfelelően helyettesített bróm- vagy jódbenzol fém halogén cseréjével /Janes R.G., Org. React. VI, 339-336/, amit alkalmas szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban trimetil-ón-kloriddal való reagáltatás követ. Az /V/ általános képletű vegyületek a Bull. Chem. Soc. Japan 56, 3855-3856 /1983/ közleményben leírtak szerint úgy is előállíthatok, hogy hexametil-diónt alkalmas aril-jodiddal reagáltatunk palládiumkatalizátor jelenlétében.
A /VI/ általános képletű vegyületek.^ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok /Tetrahedron 42, 6551-6554 /1986/; Synthetic Communications 20, 3507-3517 /1990//.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek
egyedi enantiomerekként vagy enantiomer keverékként a 2. reakcióvázlatban bemutatott további eljárással is előállíthatok; e reakcióvázlatban - egyéb utalás híján - a szubsztituensek jelentése a fenti, és R^ hidrogénatomot, metil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoportot j elent.
Részletesebben kifejtve a 2. reakcióvázlat szerint az egyedi /R/ vagy /S/ enantiomer, vagy racém keverék formájában levő /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületeket a következő eljárással állítjuk elő:
a’/ a /IX/ általános képletű vegyületet - ahol
X és Y jelentése megadott - egy /X/ általános képletű vegyület - ahol hidrogénatomot, metil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoportot jelent egyedi /R/ vagy /S/ enantiomer formájával, vagy racém keverékével reagáltatjuk és igy egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerként vagy racém keverékként /XI/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol X, Y és R^ jelentése megadott;
b’/ az egyedi /R/ vagy /S/ enantiomer formájú, vagy racém keverékként előforduló /XI/ általános képletű vegyületet az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyület - ahol X és Y • · ··· ·
| jelentése a fenti és R hidroxilcsoportot jelent - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjévé vagy racém keverékévé alakítjuk át, és kívánt esetben - az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületet - ahol R hidroxilcsoportot jelent - olyan /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R a hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű. R^ előnyösen trifluor-metil-, metoxi- vagy etoxi- | |
| csoportot | jelent. A /IX/ általános képletű vegyületet a /X/ álta- |
lános képletű vegyülettel az a/ pont alatt leírtak szerint ismert eljárásokkal reagáltatjuk /lásd például Nordlander J.E., J. Org. Chem. 50, 3619-3622 /1985/ és Melillo D.G., J. Org. Chem. 5143-5150 /1987//; a reakció például alkalmas Lewis-sav katalizátor jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban vagy diklór-etánban, jellemzően diklór-metánban, vagy alkalmas aromás szénhidrogénben, mint például klór-benzolban, benzolban, nitro-benzolban vagy ezek elegyében, mintegy -5° és 60°C közötti hőmérsékleten hajtható végre, adott esetben társoldószer, mint például nitro-metán jelenlétében.
Alkalmas Lewis-sav például a vízmentes aluminium-klorid, vízmentes ón-diklorid, titán-tetraklorid vagy cink-diklorid, jellemzően aluminium-klorid.
A /XI/ általános képletű vegyületet a b’/ pont • ·· ··· ·
- 19 szerint /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületté ismert eljárásokkal alakítjuk át savas vagy lúgos körülmények között.
A lúgos hidrolízis alkálifém-hidroxiddal, mint például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal vagy nátrium-karbonáttal történhet alkalmas oldószerben, mint például vizes metanolban vagy etanolban, mintegy 0°-50°C hőmérséklettartományban. A savas hidrolízis hidrogén-halogenid, mint például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid segítségével hajtható végre mintegy 60° és 100° C között,, 4-12 óra alatt.
Az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyület, ahol
R hidroxilcsoportot jelent, olyan /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületté, ahol R a hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, ismert eljárásokkal alakítható át.
Ha régioizomerek keverékének formájában levő /XI/ általános képletű vegyületet kapunk, a megfelelő izomerek ismert eljárásokkal, mint kromatográfiával vagy szelektív kristályosítással különíthetők el.
A /IX/ és /X/ általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók.
A találmány szerinti vegyületek kinur.enináz bénító hatékonyságát patkánymáj homogenátumokban értékeltük Takikawa 0. és munkatársai /J. Bioi. Chem. 261, 3648-3652 /1986// kissé módosított eljárásával.
A HPLC elemzést lényegében Takikawa módszere szerint hajtottuk végre, azonos fluorimetriás detektálást alkal···· ····
- 20 mazva /gerjesztés 313 nm, emisszió 420 nm/, de az oszlopot /Nova-Pak C18, 3,9 x 300 mm/ és a mobil fázist /80 mM foszfátpuff er, 13% CH^CN, pH 2,5/ megváltoztattuk.
A találmány szerinti vegyületek kinurenin-3-hidroxilázt bénító hatékonyságát patkánymáj homogenátumban értékeltük, meghatározva az L-ki.nurenin L-3-hidroxi-kinureninné történő átalakulását, az alább leirt módszer szerint.
Kinurenin-3-hidroxiláz meghatározás patkánymájban
Patkánymájat hideg 0,32 M szacharózoldatban homogenizálunk . A homogenátumot percenkénti 12000 fordulattal 30 percig centrifugáljuk 4°C-on. A csapadékot háromszor mossuk 0,32 M szacharózoldattal /közben 30-30 percig 12000 rpm-mel centrifugálva/, majd 20 mM K-puffer és 0,14 M KCl-oldat elegyében /pH 7/ ujraszuszpendáljuk /1 g máj 6,5 ml-ben/.
A reakciókeverék /200 ul/ összetétele: 65 ul ujraszuszpendált homogenátum, 50 mM foszfát puffer /pH 7,5/, 2 mM MgCl£, 1,5 mM glukóz-6-foszfát, 4 E/ml glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz, 0,4 mM NADP és 25 uM kinurenin, és a vizsgálandó vegyület 1 mM és 100 mM screenelési dózisban.
A reakciót 37°C-on állítjuk le 200 ul 1 mM HCIO^ hozzáadása utján, 10 perc inkubálás után.
A vizsgált vegyület távollétében és jelenlétében képződött 3-hidroxi-kinurenin koncentrációját HPLC-vel határozzuk meg coulometrikus detektálással /pót. +0,20 V/, az el21 választáshoz 10 cm hosszú és 3 um részecskeméretü C18 fordított fázisú oszlopot használva. A mobil fázis összetétele: 950 ml HPLC-minőségü viz, 20 ml acetonitril, 9 ml trietil-amin, 5,9 ml foszforsav, 100 mg EDTA-Nag és 1,5 g heptánszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületek közül /R,S/-2-amino-4-fenil-4-oxo-vajsavat /FCE 27377/ és /R,S/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo~vajsavat /FCE 27384/ teszteltünk a fent leirt eljárások segítségével. Az 1. táblázatban feltüntetett eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek a megadott koncentrációkban hatásosan gátolják a kinurenináz és/vagy kinurenin-3-hidroxiláz aktivitását patkánymáj homogenátumokban.
1. táblázat % gátlás
Kinurenináz Kinurenin-3-hidroxiláz
| 100 uM | 1 mM | 100 uM | 1 mM | |
| FCE 27377 | 46 | 86 | 75 | 96 |
| FCE 27384 | 96 | 97 | 3 | 30 |
27377 = /R,S/-2-amino-4-fenil-4-oxo-vajsav
27384 = /R,S/-2-amino-4-/2 ,-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav
A találmány szerinti vegyületek kinureninázés/vagy kinurenin-3-hidroxiláz-bénitó hatékonyságát patkányagy homogenátumokban is értékeltük, az alábbi módszerek segítségével .
Kinurenináz meghatározás patkányagyban
A patkányagy-kinurenináz részleges tisztítása
Lee és munkatársai szerint történt /Isolation and characterization of kynureninase. from rat liver, Advances in Tryptophan Research, 341-434, 1992/.
A patkányagy-kinurenináz próbához a következő reakciókeveréket /0,2 ml végtérfogat/ állítottuk elő: 10 mM tris-HCl /pH 8,0/, 50 ul piridoxál-foszfát, 30 uM kinurenináz, 20 ul részlegesen megtisztított enzim és 10 üM inhibitoroldat .
A reakciót 37°C-on 3 óra alatt hajtottuk végre, majd 50 ul 2n HClO^-oldattal leállítottuk. 11000 rpm-mel 15 percen át centrifugáltuk, majd a felüluszó antranilsavtartalmát fluorimetrikusan, HPLC rendszerben határoztuk meg /a máj módszerre leírtak szerint/.
Kinurenin-3-hidroxiláz meghatározás patkányagyban
A kinurenin-3-hidroxiláz aktivitást az L-kinurenin -----> 3-hidroxi-kinurenin átalakulás alapján mértük.
Patkányagyat jéghideg 0,32 M szacharózoldatban homogenizáltunk és 30 percen át 4°C-on 12000 g-vel centrifugáltuk. Az üledéket centrifugálás közben háromszor mostuk ♦
r
- 23 0,32 M szacharózoldattal, majd 0,14 M KCl-ot tartalmazó 20 mM K-foszfát pufferben szuszpendáltuk /1 g szövet 2 ml pufferben/. A reakciókeverék összetétele: 75 ul szuszpendált homogenátum;
mM K-foszfát puffért /pH 7,5/, 2 mM MgClg-ot, 0,4 mM NADPH-t és 500 úM L-kinurenint /végkoncentráció/ tartalmazó 100 ul szubsztrátoldat; 25 ul különböző koncentrációjú inhibitoroldat .
A reakciót 200 ul 1 M HClO^-oldat hozzáadása utján állítottuk le 60 perc inkubálás után.
A képződött 3-hidroxi-kinurenin mennyiségét HPLCvel határoztuk meg coulometrikus detektálást alkalmazva /munka.feszültség +0,2: V/. Az oszlop 10 cm hosszú C18 fordított fázisú oszlop volt /3 um/. A mozgó fázis összetétele: 950 ml desztillált viz, 20 ml acetonitril, 9 ml trietil-amin, 5,9 ml foszforsav, 100 mg EDTA-Na2 és 1,5 g heptánszulfonsav. Áramlási sebesség 1 ml/min.
A találmány szerinti jellemző vegyületek:
FCE 27377
FCE 28468
FCE 28469
FCE 27384
FCE 28631
FCE 28628
FCE 28630
FCE 28626 /R,S/-2-amino-4-fenil-4-oxo-vajsav;
/S/-2-amino-4-fenil-l-oxo-vajsav;
/R/-2-amino-4-fenil-4-oxo-vaj sav;
/R,S/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav;
/R,S/-2-amino-4-/2’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav;
/R,S/-2-amino-4-/4*-metoxi-f enil/-4-oxo-vajsav;
/R, S/-2-amibo-4-/2 ’-nietil-fenil/-4-oxo-vajsav;
/S/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav;
- 24 FCE 28629 /R,S/-2-ainino-4-/3’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav;
FCE 28680 /R,S/-2-amino-4-/3’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav;
FCE 28751 /R,S/-2-amino-4-/4’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav;
FCE 28752 /R,S/-2-amino-4-/3’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav;
FCE 28753 /R,S/-2-amino-4-/2’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav;
FCE 28764 /R,S/-2-amino-4-/3*-fluor-fenil/-4~oxo-vajsav;
FCE 28766 /R, S/-2-aniino-4-/2 ’ -metoxi-5 ’ -fluor-fenil/-4-oxo-vajsav;
FCE 28833 /R,S/-2-amino-4-/3’,4’-diklór-fenil/-4-oxo-vajsav;
é s
FCE 28836 /R,S/-2-amino-4-/2’-metoxi-5’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav, amelyeket patkányagy homogenátumokban a fent leirt eljárásokkal teszteltünk.
A 2. táblázatban közölt eredmények a vizsgált vegyületek kinurenint és/vagy kinurenin-3-hidroxilázt gátló hatékonyságát mutatják patkányagy-homogenátumokban.
A vizsgált vegyületek aktivitását 100 uM koncent-
enzimaktivitás 50%-át gátló koncentráció/ formájában fejeztük ki.
• · · · ····
2, táblázat % gátlás 100 uM koncentrációban
Kin-áz Kin-3-0H-áz
| FCE | 27377 | 35, | ,6 | 71 | /I050 | = | 42 uM/ | |
| FCE | 28468 | 61 | 85 | /I050 | = | 16 uM/ | ||
| FCE | 28469 | 19 | 19 | |||||
| FCE | 27384 | 86 | /IC50 = 6 | uM/ | 4 | |||
| FCE | 28631 | 52 | 47 | |||||
| FCE | 28628 | 17 | 79 | /I050 | = | 30 űM/ | ||
| FCE | 28630 | 40 | 81 | /I050 | = | 23 uM/ | ||
| FCE | 28626 | 84 | /IC50 = 5 | uM/ | 3 | |||
| FCE | 28629 | 54 | 29 | |||||
| FCE | 28680 | 67 | 17 | |||||
| FCE | 28751 | 0 | 85 | /IC5O | = | 7 uM/ | ||
| FCE | 28752 | 60 | 93 | /IC50 | = | 0,4 uM/ | ||
| FCE | 28753 | 71 | 22 | |||||
| FCE | 28764 | 0 | 93 | /I050 | = | 0,9 uM/ | ||
| FCE | 28766 | 81 | 2 | |||||
| FCE | 28833 | ne | 99 | ‘/IC50 | = | 0,2 uM/ | ||
| FCE | 28836 | ne | 73 | /IC50 | = | 33 uM/ |
ne = nem számoltuk ki.
·*·· ··« ·
A találmány szerinti vegyületek emlősöknek, igy embernek számos dózisformában adhatók, például orálisan tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatu tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában; rektálisan kúpok alakjában; parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injekcióval vagy infúzióval.
A dózis függ a beteg korától,- testsúlyától, állapotától és az alkalmazás utjától; például a felnőtteknek adott orális dózis mintegy 25-500 mg/dózis, napi 1-5 alkalommal .
A találmány körébe tartoznak az olyan gyógyszerkészítmények, melyek egy találmány szerinti vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal /hordozó vagy hígító/ elkeverve tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményeket általában szokásos módszerekkel állítjuk elő és megfelelő gyógyszerészeti formában alkalmazzuk.
Például orális szilárd formák a hatóanyagot hígítókkal , például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, cellulózzal, kukoricakeményitővel vagy burgonyakeményitővel; sikositó anyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal; kötőanyagokkal, például keményítőkkel, arab mézgával, zselatinnal, metil-cellulózzal, karboxi-metil-cellulózzal vagy polivinilpirrolidonnal; szétesést ···· ····
- 27 elősegítő szerekkel, mint például keményítőkkel, alginsavval, alginátokkal vagy nátrium-keményitő-glikolláttal; efferveszcens keverékekkel; festékanyagokkal, édesítőszerekéi; nedvesitőszerekkel, mint például lecitinnel, poliszorbáttál, lauril-szulfátokkal; és általában a gyógyszerformuláláshoz használatos nem mérgező és farmakológiailag inaktív anyagokkal együtt tartalmazzák.
A gyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukor-bevonó vagy film-bevonó eljárásokkal. Az orálisan használandó folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóként például szacharózt, vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmaznak; sajátosan a cukorbetegeknek adandó szirupok hordozókként cukorrá le nem bomló, vagy csak csekély mértékben lebomló termékeket, például szorbitot tartalmazhatnak.
A szuszpenziók és emulziók hordozókként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciókhoz használatos szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, mint például steril vizet, oliva-olajat, etil-oleátot, vagy glikolokat, mint például • · · · «
propilénglikolt és - kívánt esetben - megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekcióhoz vagy infúzióhoz használandó oldatok vivőanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás sóoldatok lehetnek.
A végbélkúpok a hatóanyaggal együtt gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például kakaóvajat, polietilénglikolt, polioxietilén-szorbitán-észter felületaktív szert vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák bemutatják a találmány, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák.
1. példa
Etil-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-3-formil-amid-2-karbetoxi-butirát előállítása
2,85 g dietil-alfa-formamido-malonátot /14 mmol/
0,32 g /14 mmol/ fémnátriumból és 30 ml abszolút etanolból kapott nátrium-etilát-oldathoz adunk és 45 percen át 40-50°C-on keverjük. A kapott oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és 3 g /13,1 mmol/ alfa-bróm-2’-metoxi-acetofenon 10 ml abszolút etanollal készült oldatához csepegtetjük. Szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztva, szárítva /l^SO^/, szűrve és bepárolva 5 g sötétbarna olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A kapott * · · · «
»· szilárd anyagot etil-éterrel triturálva és leszűrve 2,8 g várt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont = 110-112°C.
Elemanalizis:
| számított: | G: 58,11 | H: 6,02 N: | 3,99; |
| talált: | C: 59,01 | H: 6,06 N: | 3,94%. |
| A következő | vegyületeket | hasonló módon állítjuk | |
| elő: |
etil-4-fenil-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát; olvadáspont 110-lll°C;
etil-4-/3’-metoxi-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát ;
etil-4-/4’-metoxi-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/2’-fluor-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/3 *-fluor-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/4*-fluor-fenil/-4-oxo-2-yformil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/2 *-klór-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/3’-klór-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetotoxi-butirát;
*♦·· ···· «· etil-4-/4’-klór-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/2’-bróm-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/3 *-bróm-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
e til-4-/4’-bróm-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirat;
etil-4-/2’-metil-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/3’-metil-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/4’-metil-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
stil-4-/2’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/3*-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/4’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/2 *,4’-dklór-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/2’,5 *-diklór-fenil/-4-oxo~2-/formil-amido/-2 -karbetoxi-butirát;
etil-4-/3’,4’-diklór-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-31-.
-karbetoxi-butirát;
etil-4-/2 ’, 4’ -dimetoxi-f enil/-4-oxo-2-/formil-aniído/-2-karbetoxi-butirát;
e til-4-/2’, 5 ’-dimetoxi-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/3’,4*-dimetoxi-fenil/-4~oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/3’, 5 ’-dimetoxi-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát;
etil-4-/2’-metoxi-4’-klór-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-butirát; és etil-4-/2 *-metoxi-4’-bróm-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karbetoxi-bútirát.
2. példa
Az alább felsorolt vegyületek az 1. példa szerinti eljárással állíthatók elő, dietil-formamido-malonát helyett dietil-acetamido-malonátot használva:
e til-4-/3’-metoxi-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karbétoxi-butirát,
43% kitermeléssel kapott színtelen lemezek, olvadáspont 119-12O°C;
MS /El; 70 eV/: 365 M+0, 23/, 320 /5/, 292 /54/, 250 /38/,
233 /23/, 204 /12/, 135 /100/;
• **# ··*·
1H-15JMR /200 MHz; CDCiy ppm: 1,12 /6H, t/, 1,98 /3H, s/,
3,85 /3H, s/, 4,28 /4H, q/, 7,10-7,60 /4H, m/;
| Elemanalizis a C-^g^jNO? | képlet | alapján: | |
| szárnitott : | C: 59,16 | H: 6,35 | N; 3,84; |
| talált: | C: 59,16 | H: 6,42 | N: 3,76%. |
Etil-4-/4*-metoxi-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karbetoxi-butirát ,
78% kitermelés, színtelen tűk, olvadáspont 120-122°;
MS /El; 70 eV/: 365 /M+0, 12/, 320 /2/, 292 /54/, 261 /8/,
250 /30/, 204 /9/, 135 /100/;
^H-NMR /80 MHz, CDC13/ ppm: 1,21 /6H, t/, 1,95 /3H, s/,
3,90 /3H, s/, 4,25 /2H, s/, 4,28 /4H, q/,
6,89 /2H, d/, 7,10 /1H, széles s/, 7,90 /2H, d/;
| elemanalizis | a G18H23 | ΝΟγ képlet | alapj án: |
| számított: | C: 59,17 | H: 6,30 | N: 3,83; |
| talált: | C: 59,16 | H: 6,40 | N: 3,80%. |
Etil-4-/2’-fluor-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karbetoxi-butirát,
72% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 79-81,5°C;
MS /El, 70 eV/: 353 /M+0, 5/, 280 /19/, 238 /38/, 192 /21/,
123 /100/;
« ·
- 33 •’-H-Kf.íR /80 MHz; CDCl^/ ppm: 1,20 /6H, t/, 1,98 /3H, s/,
4,25 /4H, q/, 4,30 /2H, s/, 7,0-7,7 /3H, m/,
7,88 /1H, dd/;
elemanalizis a C^yHgQFNOg képlet alapján: számított: C:‘ 57,84 H: 5,71 lí: 3,96;
talált: C: 56,36 H: 5,99 N: 3,98%.
Etil-4-/3’-fluor-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karbetoxi-butirát,
48% hozam, színtelen lemezek, olvadáspont 121-123°C;
MS /El; eV/: 354 /M+0, 22/, 280 /9/, 238 /23/, 123 /100/; 1H-MR /200 MHz, CDCl^/ ppm: 1,20 /6H, t/, 1,96 /3H, s/,
4,25 /2H, s/, 4,28 /4H, q/, 7,20 /1H, széles s/, 7,28 /1H, m/, 7,46 /1H, m/,
7,62 /1H, dd/, 7,88 /1H, dd/; elemanalizis a Ο-^γΗ^θΡΝΟθ képlet alapján: számított: C: 57,84 H: 5,71 N: 3,96;
talált: C: 57,88 H: 5,86 N: 3,82%.
Etil-4-/2 *-klór-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karbetoxi-butirát.
37% hozam, színtelen tűk, olvadáspont 157-158°C;
MS /El; 70 eV/ m/z: 369 /M+0, 1,8/, 296 /13/, 254 /20/,
208 /5,4/, 139 /100/;
1H-KMR /200 MHz, CDCiy ppm: 1,27 /6H, t/, 2,0 /3H, s/,
4,25 /2H, s/, 4,32 /4H, q/, 7,12 /1H,
széles s/, 7,24-7,57 /4H, m/;
- 34 elemanalizis a CkjjH^ClNOg képlet alapján: számított: C: 55,26 H: 6,46 N: 3,79 Cl 9,60;
talált:
C: 55,39 H: 5,57 N: 3,82
Cl 9,40%.
Etil-4-/3’-klór-fenil/~4-oxo-2-acetamido-2-karbetoxi-butirát, 58% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 84-86°C.
Etil-4-/2’-metil-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karbetoxi-butirát, 55% hozam, halványsárga lemezek, olvadáspont 146-147°C;
MS /El; 70 eV/ m/z: 349 /M+0, 10,7/, 304 /2,3/, 276 /19/,
234 /27/, 119 /100/;
/80 MHz, CDCiy ppm: 1,25 /6H, t/, 2,0 /3H, s/,
2,46 /3H, s/, 4,22 /2H, s/, 4,29 /4H, q/,
7,1-7,6 /m, 4H/, 7,8 /1H, dd/;
elemanalizis a ^3^23^6 k®Ple-t alapján:
számított: C: 61,94 H: 6,64 N: 4,01;
talált: C: 61,80 H: 6,72 N: 4,03%.
EtÍ1-4-/2 *-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karbetoxi-butirát,
37% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 104-105°C;
MS /El; 70 eV/ m/z: 403 /M+0; 3,8/, 358/2,3/, 330 /16/,
288 /23/, 242 /8/, 173 /100/;
• 99
- 35 1H-NMR /80 MHz, CDCiy ppm: 1,28 /6H, t/, 2,0 /3H, s/,
4,22 /2H, s/, 4,28 /4H, q/, 7,15 /IH, széles s/, 7,5-7,9 /4H, m/;
elemanalizis a θιθ^20^3Νθ6 alapján:
számított: C: 53,59 H: 5,00 N: 3,47;
talált: C: 53,72 H: 5,19 N: 3,38%.
Etil-4-/3 ’ -trifluor-metil-f enil/-4-oxo-2-ace tamid.o-2-karboetoxi-butirát,
42% hozam, halványsárga tűk, olvadáspont 91-92°C;
1H-N1ÍR /80 MHz, CDC13/ ppm: 1,23 /6H, t/, 1,98 /3H, s/,
4,30 /2H, s/, 4,25 /4H, q/, 7,12 /IH, széles s/, 7,5-8,3 /4H, m/;
elemanalizis a Ο^θΗ^θΡ^ΝΟ^ képlet alapján:
számított: C: 53,59 H: 5,00 N: 3,47;
talált: C: 53,62 H: 5,09 N: 3,28%.
Etil-4-/4’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karboetoxi-butirát,
24% hozam, sárga olaj.
NMR /80 MHz, CDC13/ ppm: 1,28 /6H, t/, 1,98 /3H, s/, 4,40 /2H, s/, 4,28 /4H, q/, 7,20 /IH, széles s/, 8,05 /2H, d/, 8,35 /2H, d/.
- 36 Etil-4-/2’-metoxi-5’-fluor-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2-karboetoxi-butirát,
64% hozam, színtelen tűk, olvadáspont 123-124°C;
MS /El; 70 eV/ m/z: 383 /M+0, 2,5/, 3,10 /12,5/, 268 /13/,
153 /100/;
1H-NMR /200 MHz, CDC13/ ppm: 1,24 /6H, t/, 1,98 /3H, s/,
| 3,93 | /3H, s/, 4,34 /2H, s/, 4,25 /4H, q/, | |
| 6,90 | /1H, dd/, 7,10 /1H, széles s/, 7,20 | |
| /1H, | m/, 7,40 /1H, dd/; | |
| elemanalizis | a C^gH22FN0y képlet alapján: | |
| számított: | C: 56,45 | H: 5,79 N: 3,65; |
| talált: | C: 56,60 | H: 5,84 N: 3,66%. |
Etil-4-/3’,4’-diklór-fenil/-4-oxo-2-acetamido-2~karboetoxi
-butirát,
42% hozam, sárga olaj;
1H-MR /80 MHz, CDCiy ppm: 1,20 /6H, t/, 1,98 /3H, s/,
4,20 /2H, s/, 4,25 /4H, q/, 7,10 /1H, széles s/, 7,48 /1H, d/, 7,75 /1H, dd/,
7,88 /1H, d/.
3. példa /R, S/-2-amino-4-/2’-metoxi-f enil/-4-oxo-vajsav.HCl előállítása g /2,8 mmol/ etil-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-2-/formil-amido/-2-karboetoxi-butiráthoz 3 ml jégecetet és 10 ml 37% sósavoldatot adunk. 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot háromszor vízben oldjuk és az oldatot ismét bepároljuk. Az igy kapott maradékot ismét vízben oldjuk és a vizes oldatot diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist száraz ra párolva 0,67 g várt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 130°C /bomlás/.
.Elemanalizis:
| számított: | C: 50,87 | H: | 5,43 | N: | 5,39 Cl: | 13,65; |
| talált: | C: 50,74 | H: | 5,68 | N: | 5,43 Cl: | 13,35%. |
| A következő | vegyületeket | hasonló módon | i állítjuk | |||
| elő: |
/R, S/-2-amino-4-fenil-4-oxo-vajsav.HCl, olvadáspont 170°C /bomlás/.
/R,S/-2-amino-4-/3’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl,
73% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 115°C /bomlás/.
MS /FAB+/ n/z: 224 /MH+/ • · · · ·
- 38 1H-to /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,70 /2H, d/, 3,86 /3H, s/,
4,33 /1H, m/, 7,25 /1H, dd/, 7,40-7,60 /3H, m/, 8,50 /3H, széles /,
Elemanalizis a C^^H^^NO^.HCl.H^O képlet alapján:
számított: C: 47,56 H: 5,81 N: 5,04 Cl: 12,79; talált: C: 47,60 H: 5,83 N: 5,00 Cl: 12,81%.
/fí,S/-2-amino-4-/4’-metoxi-f enil/-4-oxo-vaj sav.HC1,
69% hozam, színtelen tűk, olvadáspont 160°C /bomlás/.
MS /FAB+/ m/z: 224 /MH+/ ^-MÍR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,63 /2H, d/, 3,84 /3H, s/,
4,28 /1H, m/, 7,03 /2H, d/, 7,92 /2H, d/, 8,43 /3H, széles s/.
Elemanalizis a C-^H-^NO^.HCl képlet alapján:
számított: C: 50,87 H: 5,43 N: 5,39 Cl: 13,65;
talált: C: 51,87 H: 5,53 N: 5,22 Cl: 13,63%.
/R,S/-2-amino-4-/2’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl,
78% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 213-214°C
MS /FAB+/ m/z: 212 /MH+/ 1H-iaiR /200 MHz, DIvISO-dg/ ppm: 3,65 /2H, m/, 4,52 /1H, t/,
7,38 /2H, m/, 7,73 /1H, m/, 7,85 /1H, m/, 8,50 /3H, széles s/.
| Elemanalizis | a C16H11 | FClNO-j képlet alapján: | |||
| számított: | C: 48,52 | H: 4,48 | N: 5,65 | Cl: | 14,34; |
| talált: | C: 48,47 | H: 4,52 | N: 5,61 | Cl: | 14,40% |
/R,S/-2-amino-4-/3’-fluor-fenil/-4-oxo-vaj sav.HC1, 75% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 194-195°C /bomlás/.
MS /FAB/ m/z: 246 /55/, 210 //M-H/, 100_7, 193 /57/ /FAB+/ m/z: 212 /M+H/+ 1H-WR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,77 /2H, m/, 4,32 /1H, dd/, 7,50-7,70 /2H, m/, 7,76 /1H, m/, 7,85 /1H, m/, 8,59 /3H, széles s/, 13,80 /1H, széles s/
Elemanalizis a C-^qH^FCINO^ képlet alapján:
számított: C: 48,52 H: 4,48 N: 5,65 Cl: 14,34;
talált: C: 48,50 H: 4,55 N: 5,55 Cl: 14,09%.
/R,S/-2-amino-4-/2 *-klór-fenil/-4-oxo-vaj sav.HC1,
83% hozam, színtelen tűk, olvadáspont 187-188°C /bomlás/.
MS /FAB+/ m/z: 228 /M+H/+ 1H-KW /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,68 /2H, dd/, 4,30 /1H, t/,
7,44-7,60 /3H, m/, 7,78 /1H, dd/, 8,74
| /3H, | széles s/. | |||
| Elemanalizis | a C10Hll | ClgNO^ képlet alapján: | ||
| számított: | C: 45,49 | H: 4,20 N: 5,30 | Cl: | 26,89; |
| talált: | C: 45,54 | H: 4,26 N: 5,30 | Cl: | 26,76% |
/R,S/-2-amino-4-/3,-klór-fenil/-4“Oxo-vajsav.HCl,
51% hozam, színtelen lemezek, olvadáspont 198-200°C /bomlás/.
MS /FAB+/ m/z: 455 /84/, 228 /M+H+, 100/
| ^H-IiMR /200 1 | ÍHz, DMSO-dg/ ppm: 3,67 /2H, d/, 4,23 /1H, t/, 7,60 /1H, t,/, 7,72 /1H, dd/, 7,91 /2H, m/, 8,50 /3H, széles s/. |
| Elemanalizis | a ^C^NO-j képlet alapján: |
| számító tt: | C: 45,49 H: 4,20 N: 5,30 Cl: 26,89; |
| talált: | G: 45,54 H: 4,28 N: 5,35 Cl: 26,70%. |
/R, S/-2-amino-4-/4 ’ -klór-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl,
79% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 204-206°C
MS /FAB+/ m/z: 455 /53,8/, 228 /M+H+, 100/ /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,75 /2H, d/, 4,30 /1H, t/, 7,65 /2H, d/, 7,98 /2H, d/, 8,60 /3H, széles s/.
Elemanalizis a Ο-^θΗ-^Ο^ΝΟ^ képlet alapján:
számított: 0: 45,49 H: 4,20 N: 5,30 Cl: 26,89;
talált: C: 45,64 H: 4,24 N: 5,23 Cl: 26,57%.
/R,S/-2-amino-4-/2’-bróm-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl /R,S/-2-amino-4-/3’-bróm-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl /R,S/-2-araino-4-/4’-brcm-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl /R,S/-2-amino-4-/4’-fluor-fenil/-4-oxo-vaj sav.HCl • · «
- 41 /R,S/-2-anino-4-/2’-metil-fenil/-4-oxo-vajsav.HC1,
96% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 192-193°C /bomlás/. MS /FAB+/ m/z: 415 /4/, 316 /2/, 208 /M+H+, 100/ -’-H-NMR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 2,42 /3H, s/, 3,63 /2H, d/,
2,28 /1H, t/, 7,35 /2H, t/, 7,52 /1H, b/, 7,31 /ÍH, d/, 8,60 /ÍH, széles s/.
Elemanalizis a C^^H^^CINO^ képlet alapján:
számított: C: 54,26 H: 5,79 N: 5,75 Cl: 14,56;
talált: C: 54,06 H: 5,83 N: 5,76 Cl: 14,83%.
/R,S/-2-amino-4-/3’-metíl-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl /R,S/-2-amino-4-/4’-metil-fenil/-4-oxo-vaj sav.HC1 /R,S/-2-amino-4-/2*-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl, 86% hozam, színtelen lemezek, olvadáspont 170°C /bomlás/. MS /FAB+/ m/z: 523 /6/, 262 /M+H+, 100/ /FAB/ m/z: 296 /63/, 260 / /M-H_7 , 100/, 243 /61/ 1H-NlvIR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,58 /ÍH, dd/, 3,72 /ÍH, dd/,
4,52 ’IH, t,/, 7,70-7,90 /4H, m/, 8,60 /3H, széles s/.
Elemanalizis a C^H-^F^CINO^ képlet alapján:
számított: C: 44,37 H: 3,72 N: 4,70 Cl: 11,93;
talált: C: 44,29 H; 3,77 N: 4,69 Cl: 12,08%.
/R,S/-2-amino-4-/3’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav.HC1, 93% hozam, színtelen lemezek, olvadáspont 164-165°C /bomlás/ IáS /FAB+/ m/z: 262 /M+H+/ /FAB-/ m/z: 296 /42/, 260 / , 100/, 243 /65/.
1H-NMR /200 MHz, DMSO-d^/ ppm: 3,82 /2H, d/, 4,37 /1H, t/,
7,80 /1H, t, 8,08 /1H, d/, 8,26 /1H, s/,
8,28 /1H, d/, 8,60 /3H, széles s/.
Elemanalizis a C^^H-^^F^CINO^ képlet alapján:
számított: C: 44,37 H: 3,72 N: 4,70 01:11,93;
talált: C: 44,59 H: 3,94 N: 4,56 01:11,86%.
/R,S/-2-amino-4-/4’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav.HC1, 56% hozam, színtelen lemezek, olvadáspont 193-195°C /bomlás/. ?S /FAB+/ m/z: 262 /M+H+/ ^-NMR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,80 /2H, m/, 4,35 /1H, d/,
7,95 /2H, d/, 8,19 /2H, d/, 8,51 /3H, széles s/, 13,80 /1H, széles s/.
Elemanalizis a C^^H^^F^CIKO^ képlet alapján:
számított: C: 44,37 H: 3,72 N: 4,70 Cl: 11,93; talált: C: 43,42 H: 3,75 N: 4,57 Cl: 11,54%.
/R,S/-2-amino-4-/2 *,4*-diklór-fenil/-4-oxo-vajsav. HC1 /R, S/-2-amino-4-/2/, 5 ’ -diklór-fenil/-4-oxo-vajsav.HC1 /R,S/-2-amino-4-/2’,4’-dimetoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl ···· ····
- 43 /R,S/-2-amino-4-/2’, 5 ’-dimetoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl /R,S/-2-amino-4-/3’,4’-dimetoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl /R,S/-2-amino-4-/3’,5’-dimetoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HC1 /R,S/-2-amino-4-/2’-metoxi-5 *-bróm-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl /R, S/-2-amino-4-/2’-metoxi-5’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl, 83% hozam, színtelen peizmák, olvadáspont 123-124°C /bomlás/. MS /PAB+/ m/z: 483 /7/, 242 /M+H+, 100/ /FAB/ m/z: 276 /100/, 240 / /M-H_/, 82/, 223 /38/ ^-NMR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,63 /2H, m/, 3,90 /3H, s/,
4,62 /2H, dd/, 7,26 /1H, dd/, 7,35-7,55 /2H, m/, 8,50 /3H, széles s/, 13,85 /1H, széles s/.
Elemanalizis a C11H13PC1NO4 képlet alapján:
számított: C: 47,61 H: 4,72 N: 5,04 Cl: 12,79;
C: 47,23 H: 4,75 N: 4,95 Cl: 12,62%.
/R,S/-2-amino-4-/3’,4’-diklór-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl, 74% hozam, színtelen prizmák, olvadáspont 212-123°C /bomlás/.
Elemanaliz is a 0.^^ qCI^NO^ képlet alapján:
számított:C40,23 H: 3,37 N: 4,69 Cl: 35,68;
talált: C40,14 H: 3,45 N: 4,53 Cl: 34,27%.
- 44 1H-MÍR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,80 /2H, d/, 4,28 /1H, t/,
7,83 /1H, d/, 7,98 /1H, d/, 8,20 /1H, s/, 8,50 /3H, széles s/
MS /FAB+/ m/z: 262 /M+H/
4. példa
4-/S/-/2-/2*-metoxi-fenil/-2-oxo-etil7-5-oxo-3-/benzil-oxi-karboni]/-oxazolidin előállítása /S/-3-/benzil-oxi-karbonil/-5-oxo-4-oxazolidin-acetil-kloridot /10 g, 34 mmol/ szobahőmérsékleten összekeverünk vízmentes toluollal /150 ml/. Száraz nitrogénatmoszféra alatt hozzáadunk /2’-metoxi-fenil/-trimetil-ónt /10 g, 37 mmol/, majd bisz/trifenil-foszfin/-palládium/II/-dikloridot /50 mg, 0,07 mmol/.
Keverés közben 8 órán át melegítjük, lehűtjük és a szerves fázist telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk /3 x 50 ml/, szárítjuk /Na2S0^/és az oldószert vákuumban lepároljuk.
Szilikagélen flash-kromatográfiával /8 x 24 cm; hexán—50% etil-éter eluens/ tisztítva a címben megadott vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában /4,9 g; 38%/. ¢( 25 G = + 45,5° /0 = 1,4; metanol/
D 1H-NMR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,48 /1H, dd/, 3,80 /3H, s/,
3,91 /1H, dd/, 4,58 /1H, t/, 5,12 /2H, m/,
5,28 /1Η, d/, 5,48 /1H, d/, 7,02-7,60 /9H, m/.
MS /El; 70 eV/ m/z: 369 /M+b, 13/; 278 /46/, 234 /23/,
135 /100/, 91 /81/.
Hasonlóan, /R/-3-/benzil-oxi-karbonil/-5-oxo-4-oxazolidin-acetil-kloridból kiindulva állítjuk elő a megfelelő /R/-/5-/2’-metoxi-fenil/-2-oxo-etil7-5-oxo-3-/benzil-oxi-karbonil/-oxazolidint.
9c°0 öt = +48,1° /0 = 1,4; metanol/
D
5. példa /S/-2-/N-benzil-oxi-karbonil-amino/-4-oxo-4-/2’-metoxi-fenil/-vajsav előállítása
4-/S/-/£-/2’-metoxi-fenil/-2-oxo-etil7-5-oxo-3-/benzil-oxi-karbonil/-oxazolidint /4,6 g, 18 mmol/ feloldunk 95% etanolban /60 ml/, lehűtjük 0°C-ra és keverés közben In nátrium-hidroxid-oldatot /14 ml/ adunk hozzá;
órán át 0°C-on és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A kapott szuszpenziót 0°C-on 2n sósavoldatba öntjük, majd vizet /60 ml/ adunk hozzá, etil-acetáttal /3 x 80 ml/ extraháljuk, szárítjuk /NagSO^/ és az oldószert vákuumban lepároljuk.
Szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítva /4 x 12 cm; 0H2Cl2_jetanol 2%/ a címben megadott vegyülethez
- 46 jutunk /2,8 g; 63%/ színtelen olaj formájában.
_ +]_5,36 /0 = 1,9; abszolút EtOH/
D ^H-NMR /200 MHz; CDC^/: 3,55 /1H, dd/, 3,82 /1H, dd/,
3.90 /3H, s/, 4,78 /1H, m/, 5,10 /2H, s/,
5.90 /1H, d/, 6,98-7,51 /8H, m/, 7,83 /1H, dd/.
MS /FAB+/ m/z: 358 /M+H+, 61/, 340 /30/, 314 /58/, 135 /100/.
Hasonló módon, 4-/R/-/?-/2*-metoxi-fenil/-2-oxo-etil7-5-oxo-3-/benzil-oxi-karbonil/-oxazolidinból kiindulva állítjuk elő a megfelelő /R/-2-/N-benzil-oxi-karbonil-araino/-4-Oxo-4-/2’-metoxi-fenil/-vaj savat.
^25°0 = -16,56° /0 = 1,1; absz. EtOH/.
D
6. példa /S/-2-amino-4-/2’-metoxi-f enil/-4-oxo-vaj sav-HCl előállítása
Jégecetben /10 ml/ feloldott /S/-2-/N-karbobenzil-oxi-amino/-4-oxo-/2’-metoxi-fenil/-butánsavat /1,8 g, 5 mmol/ 6n sósavoldathoz /60 ml/ adunk és a kapott oldatot 70°C-on 12 órán át melegítjük. Lehűtjük és dietil-éterrel /2 x 20 ml/ mossuk, majd a vizes fázist bepároljuk. A képződött színtelen szilárd anyagot etil-acetát/etanol elegyből átkristályositva a címben szereplő vegyülethez jutunk /0,8 g; 60%/ színtelen prizmák alakjában; olvadáspont 130°C /bomlás/.
25°G = + 36,8° /6n HC1, C = 0,34/ * D
MS /FAB+/ m/z: 224 /M+H; 100/, 178 /11/, 151 /38/ ^-NMR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,60 /2H, d/, 3,90 /3H, s/,
4,26 /1H, m/, 7,0-7,70 /4H, m/, 8,40 /3H, széles s/, 13,80 /1H, széles s/.
Elemanalizis a C-^H^CINO^ képlet alapján:
számított: C: 50,87 H: 5,43 N: 5,39 Cl: 13,65;
talált: C: 50,12; H; 5,42 N: 5,28 Cl: 13,55%.
Hasonló módon, /R/-2-/N-benzil-oxi-karbonil-amino/-4-oxo-4-/2’-metoxi-fenil/-vajsavból kiindulva állítunk elő megfelelő /R/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl o t.
(X 25°C = _ 39>8θ° /Cj = o,34; 6n HC1/
D
Elemanalizis a C^-^H^^CllTO^ képlet alapján:
| számított: | C: | 50,87 | H: | 5,43 N: | 5,39 | Cl; | 13,65; |
| talált: | C: | 49,03 | H: | 5,70 N: | 5,12 | Cl: | 13,75%. |
| 7. példa |
/S/-2-/N-metoxi-karbonil-amino/-4-oxo-4-fenil-vajsav előállítása
Vízmentes aluminium-klorid /11,5 g, 87 mmol/ és vízmentes diklór-metán /70 ml/ 0°C-ra lehűtött szuszpenzió- 46 jához keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt nitro-metánt /5 ml, 87 mmol/, majd vízmentes benzolt /30 ml/ adunk, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1 órán át keverjük. Részletekben, szobahőmérsékleten S-/N-metoxi-karbonil/-aszparaginsavanhidridet /6 g, 35 mmol/ adunk hozzá és az oldaton száraz nitrogéngázt vezetünk át.
A kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 10 órán át 40°C-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük és 37% sósavoldat/jég keverékbe /100 ml per 100 g/ öntjük, diklór-metánnal /100 ml/ hígítjuk és a szerves fázist 2n sósavoldattal mossuk /3 x 50 ml/. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradék etil-éterben /80 ml/ oldjuk, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk /3 x 30 ml/, etil-éterrel mossuk /2 x 10 ml/, majd 0°C-on 37% sósavoldatot adunk hozzá /pH 3-ig/, a kapott szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk /3 x 30 ml/ és szárítjuk /Na2SO4/.
Az oldószert vákuumban lepárolva a címben megadott vegyülethez jutunk /5,5 g, 63%/ színtelen olaj formájában.
o<25 C = + 97,06° /0 = 1,35; kloroform/
D
MS /FAB+/ m/z: 252 /M+H+, 100/, 234 /45/, 206 /50/ 1H->IR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,56 /1H, dd/, 3,68 /3H, s/, 3,78 /1H, dd/, 4,75 /1H, m/, 5,84 /1H, d/,
- 47 6,10 /1Η, széles s/, 7,4-7,68 /3H, m/, 7,91 /2H, dd/.
Hasonlóan, /R/-N-raetoxi-karbonil-aszparaginsavanhidridből kiindulva
R-/2/-/N-metoxi-karbonil-amino/-4-oxo-4~fenil-l-vajsavat állítunk elő.
= - 92,7° /0 = 1,38; kloroform/.
8. példa /S/-2-amino-4-oxo-4-fenil-vajsav.HCl előállítása /S/-2-/N-metoxi-karbonil-amino/-4-oxo-4-fenilvajsavat /1,5 g, 6 mmol/ jégecetben /10 ml/ oldunk és a képződött oldatot 6n sósavoldathoz /50 ml/ adjuk.
90°C-on 48 órán át melegítjük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A képződött szilárd anyagot abszolút etanol/etil-acetát elegyből kristályosítva a címben megadott vegyülethez /0,93 g; 72%/ jutunk színtelen prizmák alakjában; olvadáspont 190°C /bomlás/.
a 25°c = + 41,4°C /0 = 0,3; 6n HC1/
D
MS /FAB+/ m/z: 194 /M+H+, 100/.
Elemanalizis a C^qH-^CINO^ képlet alapján: számított: C: 52,33 H: 5,23 N: 6,10 Cl: 14,47;
talált:
C: 51,10 H: 5,29
N: 6,18
Cl: 15,70%.
• V t « « « · · · · · ··· ··* ··· «· ·
- 48 Hasonló módon, /R/-2-/N-metoxi-karbonil.-amino/-4-oxo-4-fenil-vajsavból kiindulva állítunk elő /R/-2-amino-4-oxo-4-fenil-vajsav.HCl-ot.
25°c = + 42,80 /C = 0,2; 6n HC1/
D
Elemanalizis a C10H12G1N 0^ képlet alapján:
| számított: | C: | 52,33 H: 5,23 N: | 6,10 | Cl: 15,47; |
| talált: | C: | 51,15 H: 5,29 N: | 6,31 | Cl: 15,70%. |
| 9. példa | ||||
| /R,S/-2-amino-4-oxo-4-fenil-vajsav.HCl és |
/R,S/-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl királis fázisán HPLC-t hajtunk végre, CROWNPAK CR /+/ /15 cm x 4 mm/ /Daicel/ oszlopot használva 30°C /+ 1°C/ hőmérsékleten, vizes HCIO^ /pH 2,0/ eluenst és 0,8 ml/min átfolyási sebességet alkalmazva. A fenti /S/-2-amino-4-oxo-4-fenil-vajsav.HCl és /R/-2-amino-4-oxo-4-fenil-vajsav.HCl enantiomereket elválasztjuk és a detektáláshoz: /UV 210 nm/ 230 mcg/ml / - 10-^M/ koncentrációjú vizes oldatukat injektáljuk. Retenciós idők: 11,82 perc - /R/ izomer, és 20,24 perc - /S/-izomer.
Hasonlóan választjuk szét a 2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl enantiomerjeit hasonló oszlopot használva, 25°C /+ 1°C/ hőmérsékleten, vizes perklórsavoldattal eluálva, 1,0 ml/min átfolyási sebességgel. Az UV detektáláshoz /210 nm/ perklórsavas /pH 2,0/, 260 mcg/ml ·«· *
- 49 oldatukat injektáljuk.
Retenciós idő:
/R/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4~oxo-vajsav - 15,49 min és /S/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav - 22,25 min.
10. példa /R, S/-metil-2-/N-trifluor-acetamido/-4-oxo-4-/2’-metoxi-5’-klór-fenil/-butanoát előállítása
Vízmentes aluminium-klorid /18 g, 135 mmol/ és vízmentes diklór-metán /250 ml/ 0°C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben nitro-metánt /10 ml/, majd 4-klór-anizolt /11 ml, 90 mmol/ adunk, a keveréket szobahó'mérsékletre hagyjuk felmelegedni és száraz nitrogénatmoszféra alatt 1 órán át keverjük.
Adagokban, szobahőmá’sékleten, száraz nitrogénatmoszféra alatt /R,S/-N-trifluor-acetil-aszparaginsavanhidridet /20 g, 90 mmol/ adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 10 órán át 40°C-on melegítjük.
A reakcióelegyet lehűtjük szobahó'mérsékletre és 37% sósavoldat/jég keverékbe /“200 ml/200 g_7 öntjük, diklór-metánnal /200 ml/ hígítjuk és a szerves réteget 2.n sósavoldattal /3 x 50 ml/ mossuk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-éterben /100 ml/ oldjuk, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk /3 x 50 ml/, az egyesitett ·· ··· ·4· ··· ·· · vizes rétegeket etil-éterrel /2 χ 20 ml/ mossuk, majd, élénk keverés közben, O°C-on annyi 37% sósavoldatot adunk hozzá, hogy a vizes fázis pH-ja 5 legyen. A képződött szuszpenziót etil-acetáttal /4 x 40 ml/ extraháljuk és szárítjuk /NagSO^/.
Az oldószert vákuumban lepárolva sárga olaj /14 g/ képződik, amelyet acetonban /150 ml/ oldunk és keverés közben, szobahőmérsékleten vízmentes kálium-karbonátot /28 g, 0,2 mcl/ adunk hozzá, majd metil-jodiddal /12 ml, 0,2 mcl/ kezeljük.
A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szervetlen sókat íkrszürjük és az oldószert vákuumban lepároljuk.
A kapott olajat etil-acetátban /100 ml/ oldjuk és telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal /2 x 20 ml/ mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 12,8 g /88%/ tiszta terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában; olvadáspont 76-77°C.
MS /El; 70 eV/ m/z: 367 /M+, 10/, 335 /7/, 308 /2/,
254 /4/, 169 /100/.
-’-H-NMR /200 MHz; CDC13/ ppm: 3,56 /1H, dd/, 3,85 /1H, dd/,
3,76 /3H, s/, 3,92 /3H, s/, 4,90 /1H, m/, 6,93 /1H, d/, 7,48 /1H, dd/, 7,50 /1H, d/.
11. példa /R,S/-2-amino-4-oxo-4-/2 *-metoxi-5’-klór-fenil-vajsav előállítása /R,S/-metil-2-/N-trifluor-acetamid/-4-oxo~4-/2,-metoxi-5’-klór-fenil/-butirátot /8 g, 23 mmol/ 95% etanolban /180 ml/ oldunk, az oldatot lehűtjük 0°C-ra, majd In nátrium-hidroxid-oldattal /70 ml/ kezeljük.
0°C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten további órán át keverjük, majd lehűtjük 0°C-ra és annyi 2n sósavoldatot adunk hozzá, hogy a pH-érték 6 legyen. A cimben megnevezett tiszta vegyület álláskor, 0°C-ra lehűtve kiválik;
g /51%/ terméket kapunk színtelen prizmák alakjában; olvadáspont 147-148°C.
-'H-Nl'IR /200 MHz, DMSO-dg + Cí^COOD/ ppm: 3,58 /2H, d/,
3,94 /3H, s/, 4,35 /IH, t/, 7,28 /IH, d/,
7,62 /IH, dd/, 7,71 /IH, d/.
Elemanalizis a C]_]_Hi2C1NCl4 alapján:
számított: C: 51,31 H: 4,70 N: 5,44 Cl: 13,77;
talált: C: 49,92 H: 4,98 N: 4,96 Cl: 12,85%.
Hidroklorid: olvadáspont 212-213°C.
^•H-NMR /200 MHz, DMSO-d^/ ppm: 3,60 /2H, d/, 3,98 /3H, s/,
4,27 /IH, t/, 7,2.5 /IH, d/, 7,60-7,80 /m, 2H/, 8,40 /3H, széles s/.
MS /EAB+/ m/z: 258 /M+ H+_7
12. példa /R,S/-2-/trifluor-acetamido/-4-oxo-4-/4*-fluor-fenil/-vajsav előállítása
Vízmentes aluminium-klorid /23 g, 0,17 mól/ és vízmentes diklór-metán /400 ml/ O°C-ra lehűtött szuszpenziójához keverés közben és száraz nitrogénatmoszféra alatt nitro-metánt /20 ml/, majd 4-fluor-benzolt /13 ml, 0,14 mól/ adunk, majd szobahőmérsékletre melegítjük fel és 1 órán át keverjük.
Részletekben, szobahőmérsékleten /R,S/-N-trifluor-acetil-aszparaginsavanhidridet /26,5 g, 0,12 mcl/ adunk hozzá, majd a képződött oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket 40°C-on 20 órán át keverés közben, száraz nitrogénatmoszféra alatt melegítjük.
A reakciókeveréket lehűtjük és 37% sósavoldat/jég keverékbe £~200 ml/200 g_7 öntjük, diklór-metánnal /200 ml/ hígítjuk, a szerves réteget 2n sósavoldattal /2 x 50 ml/ mossuk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etil-éterben /150 ml/ oldjuk, a szerves fázist telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal /3 x 50 ml/ mossuk, összegyűjtjük, a vizes rétegeket lehűtjük 0°C-ra, majd keverés közben 37% sósavoldattal kezelve a címben megadott vegyületet pH 5-nél kicsapjuk.
Etil-éter/hexán elegyből átkristályositva tiszta terméket /19 g, 52%/ kapunk színtelen, 153-154°C-on olvadó prizmák alakjában.
MS /FAB-/: 306/ 79/, 193 /100/ 1H-NMR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,58 /2H, d/, 4,79 /1H, q/,
7,35 /m, 2H/, 8,03 /2H, m/, 9,70 /1H, d/.
13» példa /R, S/-2-amino-4-oxo-4-/4’-fluor-fenil/-vajsav előállítása
2-N-trifluor-acetamido-4-oxo-/4*-fluor-fenil/-vajsavat /4 g, 13 mmol/ 95% etanolban /100 ml/ oldunk, a kapott oldatot lehűtjük 0°C-ra, majd In nátrium-hidroxidoldattal /29 ml/ kezeljük.
0°C-on 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük.
A reakciókeveréket lehűtjük 0°C-ra, pH 6-ig
2n sósavoldatot adunk hozzá. A címben megadott vegyület álláskor krémszínű prizmák alakjában kikristályosodik /2,2 g, 81%/; olvadáspont 200-201°C.
1H-NIVIR /80 MHz, DMSO-dg + CF^COOD/ ppm: 3,65 /2H, d/, 4,36 /1H, t/, 7,30 /2H, t/, 8,08 /2H, dd/
Elemanalizis a C^qH^qFNO^ képlet alapján:
számított: C: 56,92 H: 4,78 N: 6,64;
talált: C: 56,27 H: 4,86 N: 6,52%.
Hidroklorid: olvadáspont 181-182°C 'H-NMR /200 MHz, DMSO-dg/ ppm: 3,78 /2H, d/, 4,30 /ÍH, t/,
7,40 /2H, t/, 8,10 /2H, dd/, 8,50 /3H, széles s/
MS /FAB+/: m/z 212 /100/, 123/45/
Elemanalizis a C^qH^^FCINO^ képlet alapján: számított: C: 48,50 H: 4,48 N: 5,65 Cl: 14,31;
talált: C: 48,07 H: 4,47 H: 5,53 Cl: 14,62.
/
14. példa /R,S/-2-/N-benzil-oxi-karbonil/-4-oxo-4-/2’-metoxi-fenil/-vajsav enantiomerjeire történő felbontása diasztereomer efedrinsónak kristályosítása utján.
/R,S/-2-/N-benzil~oxi-karbonil-amino/-4-oxo-4-/2’-metoxi-fenil/-vajsavat /0,61 g, 1,7 mmol/ vízmentes etil-éterben /10 ml/ oldunk, a kapott oldatot 30°C-ra melegítjük /-/-efedrin /0,300 g, 1,8 mmol/ vízmentes dietil-éterrel /25 ml/ készült oldatát adjuk hozzá. A kapott szusz penziót 5 percen át melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre .
A kivált sót leszűrjük és vízmentes dietil-éterrel kétszer mosva az efedrinsóhoz jutunk színtelen por formájában /0,87 g, 98%/.
0/ - -16,25° /C = 0,5; abszolút EtOH/
- 55 A kapott sót etil-acetátban /40 ml/ oldjuk visszafolyási hőmérsékleten, izopropanol /2 ml/ hozzáadása utján, majd a kapott oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre. Szobahőmérsékleten 72 órán át állni hagyva 0,192 g /44%/ színtelen kristály válik ki.
, 25°C = _30,56o /c = 0,5. abszolut EtOH/
D
Olvadáspont 159-161°C.
Az anyalugot vákuumban lepárolva színtelen amorf anyagot /0,66 g/ kapunk, melyet B csapadéknak nevezünk.
A fenti kristályokat meleg etil-acetátban /14 ml/ oldjuk, abszolút etanolt /5,5 ml/ adunk hozzá, teljes oldódás érdekében a szuszpenziót 5 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre.
Szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyva
0,113 g színtelen kristály válik ki. ^25°C = _32>O /c = 0,65; abszolút EtOH/;
D olvadáspont 163-165°C.
A fenti kristályokat /0,100 g meleg etanolban /2 ml/ oldjuk, majd a kapott oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre. Szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyva 0,085 g /20%/ színtelen tü válik ki.
<X25°G = -39,9° /0 = 0,1; abszolút EtOH/;
D olvadáspont 166-167°C.
- 56 ^-BR /80 MHz; DMSO-dg/ ppm: 0,8 /3H, d/, 2,5 /3H, s/,
3,0-3,4 /3H, m/, 3,85 /3H, s/, 4,25 /1H, q/, 5,0 /2H, s/, 5,05 /1H, d/, 6,9-7,6 /14H, m/.
Elemanalizis a ^29^34^2^7 képlet alapján:
számított: C: 66,70 H: 6,56 N: 5,36;
talált: C: 66,52 H: 6,64 N: 5,28%.
A fenti sót /70 mg, 0,13 mmol/ 2n sósavoldatban /12 ml/ oldjuk, etil-acetáttal /4 x 10 ml/ extraháljuk, az egyesitett szerves kivonatokat 0,5n sósavoldattal /2x3 ml/ mossuk, szárítjuk /NagSO^/, és az oldószert vákuumban lepárolva /S/-/+/-2-/N-karbobenzil-oxi-amino/-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsavat /40 mg/ kapunk színtelen olaj formáj ában.
0<85OC = +17>82 /c = 0>4; abszolut EtOH/
D
-’-H-NMR /80 MHz; CDC13/ ppm: 3,65 /2H, d/, 3,90 /3H, s/,
4,45 /1H, m/, 5,20 /2H, s/, 6,0 /1H, d/, 7,0 /2H, m/, 7,35 /5H, s/, 7,50 /1H, m/, 7,85 /1H, dd/, 9,50 /1H, széles s/.
A. fenti szilárd B csapadékot /0,600 g, 1,1 mmol/ 2n sósavoldatban /20 ml/ oldjuk, etil-acetáttal /4 x 10 ml/ extraháljuk, az összegyűjtött szerves kivonatokat 0,5n sósavoldattal /2x5 ml/ mossuk, szárítjuk /NagNO^/ és szárazra pároljuk. /R/-2-/N-karbobenzil-oxi-amino/-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsavban feldúsult 0,350 g /0,98 mmol/ anyagot kapunk.
A fenti savat meleg etil-acetátban /25 ml/ oldjuk, majd keverés közben /+/-efedrint /165 mg, 1 mmol/ adunk hozzá, 60°C-on 10 percen át melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyva 0,274 g színtelen tű válik ki.
25°O = +33>6o /g = Oj5; EtQH/
Olvadáspont 165-166°C.
A fenti kristályokat abszolút etanolban /3 ml/ oldjuk a visszafolyatási hőmérsékleten melegítve, majd lehűtjük +5°C-ra és 12 órán át állni hagyjuk. 0,103 g színtelen tű válik ki.
ος25°0 = +37>2° /0 = 0,1; absz. EtOH/;
D olvadáspont 165-166°C.
15. példa
Egyenként 0,230 g súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következőképpen: 500 kapszula összetétele:
/R,S/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4
-oxo-vajsav 25 g Laktóz 80 g Kukoricakeményitó 5 g Magnézium-sztearát 5 g
- 58 E készítményt két kemény zselatinkapszulába töltjük, amelyek két egymásba tolható részből állnak és súlyúk egyenként 0,230 g.
16. példa mg/ml töménységű intramuszkuláris injekció
Befecskendezhető gyógyszerészeti készítmény állítható elő 50 g /R,S/-2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav.HCl-ot steril propilénglikolban /1000 ml/ oldva és 1-5 ml ampullákba kitöltve és leforrasztva.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Kinurenin és/vagy kinurenin-3-hidroxiláz enzimeket bénító /1/ általános képletű 2-amino-4-fenil-4-oxo-vajsav-származékok - ahol azX és Y szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, 6-10 szénatomos aril-
0 II 0 tt csoport, -0R’ , -SR’, -SR’, -SR* általános Π 0 képletű csoport, melyekben R’ 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent ésR jelentése amino-, hidroxil-amin, -0R*, -NHR*,R’-Ν'”* vagy -NH0R’ általános képletű csoport, XR* ahol R* jelentése a fenti egyedi izomerjei vagy izomerkeverékei, és e vegyületek gyógysterészetileg elfogadható sói felhasználása idegdegenerációs betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére. - 2. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános kép- letü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása idegdegenerációs betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 3. Egyedi izomerek vagy izomerkeverék, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sók formájában levő 1. vagy2. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek felhasználása, azzal j ellemezve, hogy az idegdegenerációs betegség Huntington-féle chorea, Alzheimer-kór, Parkinson-kór, szerzett immunhiány szindróma /AIDS/ okozta elmezavar, infarktus következtében létrejött elmebaj, agyi isémia, agyi hipoxia vagy epilepszia.
- 4. 2-Amino-4-fenil-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vaj sav; 2,-amino-4-/2 ’ -fluor-f enil/-4-oxo-va jsav;2-amino-4-/4’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/2’-metil-fenil/-4-oxo-vaj sav; 2-amino-4-/3’-metoxi-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/2’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/3’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/4’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/4’-klór-feni1/-4-oxo-vaj sav; 2-amino-4-/3’-klór-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/2’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav; 2-amino-4-/3’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/2’-metoxi-5’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/3’,4’-diklór-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/2’-metoxi-5’-klór-fenil/-4-oxovajsav; és2-amino-4-/2’-metoxi-5 *-bróm-fenil/-4-oxo-vajsav csoportba tartozó, egyedi izomerként vagy izomerek keverékeként előforduló vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása idegdegenerációs betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére.
- 5. /IA/ általános képletű vegyületek - ahol az Σ és Y szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, 6-10 szénatomos arilcsoport, -0R’, -SR’,0 0Π II-SR’ vagy -SR’ általános képletűII csoport, aholR’ 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent; ésR jelentése hidroxilcsoport, -OR’ általános képletű csoport, aminocsoport, -NHR’,-N általános kepletü csoport, hidroxilXR’-amin vagy -NHOR’ általános képletű csoport, ahol R* jelentése a fenti;azzal a feltétellel, hogy R nem hidroxilcsoport, ha /i/ X és Y egyidejűleg hidrogénatomot jelent; vagy /ii/ X és Y a fenilgyürü 3- vagy 4-helyzetét foglalja el és egyidejűleg hidroxilcsoportot vagy -OR’ általános képletű csoportot jelentenek, aholR’ metilcsoport; vagy /iii/ X és Y egyike hidrogénatom, másika a fenilgyürü 4-helyzetében helyezkedik el és jelentése hidroxilcsoport, klór-, fluoratom, metil-, n-propil- vagy metoxicsoport egyedi izomerjei vagy izomerkeverékei, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
- 6. Az 5. igénypont szerinti /IA/ általános képletű vegyületek, aholR jelentése hidroxilcsoport és /a/ az X és Y szubsztituensek egyike hidrogénatomot és másika a fenilgyürü 2-,3- vagy 4-helyzetében 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha az 1-6 szénatomos alkilcsoport a fenilgyürü 4-helyzetét foglalja el, nem jelenthet metil- vagy n-propilcsoportot;vagy /b/ az X és Y szubsztituensek egyike hidrogénatom és másika a fenilgyürü 2-, 3- vagy 4-helyzetében levő halogénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha a halogénatom a fenilgyürü 4-helyzetében van, nem jelenthet klórvagy fluoratomot; vagy /c/ az X és Y szubsztituensek egyike hidrogénatomot és másika a fenilgyürü 2-, 3- vagy 4-helyzetében OR’ általános képletű csoportot - ahol R’ jelentése a fenti - jelent, azzal64 a kikötéssel, hogy ha az -0R’ általános képletű csoport a fenilgyürü 4-helyzetét foglalja el, az1-6 szénatomos alkilcsoport nem jelent metilcsoportot; vagy /d/ az Σ és Y szubsztituensek egyike -0R’ általános képletű csoportot - ahol R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - és másika halogénatomot jelent, egyedi izomerek vagy izomerkeverékek formájában, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
- 7. Egyedi izomerek vagy izomerkeverékek alakjában levő vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyek az alábbi csoportba tartoznak:2-amino-4-/2’-metoxi-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/3’-metoxi-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/2’-fluor-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/3’-fluor-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/2’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/3’-klór-fenil/-4-oxo-vaj sav;2-amino-4-/3’,4*-diklór-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/2’-metil-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/2’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vaj sav;2.-amino-4-/3 ’-trif luor-met il-fenil/-4-oxo-va jsav;- 65 2-amino-4-/4’-trifluor-metil-fenil/-4-oxo-vajsav; 2-amino-4-/2’-metoxi-5’-bróm-fenil/-4-oxo-vajsav; 2-amino-/2 *-metoxi-5’-klór-fenil/-4-oxo-vajsav;2-amino-4-/2 *-metoxi-5’-fluor-fenil/-4-oxo-vajsav.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti /1/ általános képlett! vegyületek vagy az 5. igénypont szerinti /IA/ általános képlett! vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy /A/ a /11/ általános képletű vegyületet - aholX és Y jelentése az 1. vagy 5. igénypont szerinti - egy /111/ általános képletű vegyület alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával ahol R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent - reagáltatjuk és igy /IV/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol X, Y és R jelentése a fenti;/B/ a /IV/ általános képletű vegyületet tömény hidrogén-halogenid-oldattal kezeljük és igy olyan /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol X és Y jelentése a fenti és R hidroxilcsoportot jelent;/0/ az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületet adott esetben más /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületté alakítjuk át, melyekben az R szubsztituens hidroxilcsoporttól el- térő jelentésű;/D/ az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületből adott esetben sót képezünk;/E/ az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületek izomer keverékét adott esetben egyedi izomerekre bontjuk fel.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy az 5. igénypont szerinti /IA/ általános képletű vegyületek egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ az /V/ általános képletű vegyületet - aholX és Y az 1. vagy 5. igénypont szerinti - a /VI/ általános képletű vegyület - ahol Z alkalmas amino-védőcsoport - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjével reagáltatjuk és igy a /VII/ általános képletű vegyület - ahol X, Y és Z jelentése megadott - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjéhez jutunk;b/ a /VII/ általános képletű vegyület védőcsoportjait eltávolítjuk és igy a /VIII/ általános képletű vegyület - ahol X, Y és Z jelentése megadott - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjét kapjuk; és c/ a /VIII/ általános képletű vegyület védelmét megszüntetjük és igy az /1/ vagy /IA/ általá»»*· ···»- 67 nos képletű vegyületek egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjeihez jutunk, amelyek - függően a reakció körülményeitől - szabad aminosavak vagy annak sói; a /VJ/általános képletű vegyület /R/ vagy /S/ konfigurációja végig fennmarad az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületekhez vezető teljes eljárás folyamán.
- 10. Eljárás egyedi /R/ vagy /S/ enantiomer vagy racém keverék formájában levő 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek vagy az 5. igénypont szerinti /IA/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal j ellemezve, hogy a’/ a /IX/ általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése az 1. vagy 5. igénypont szerinti - egy /X/ általános képletű vegyület - ahol R^ hidrogénatomot, metil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy benzil-oxi-csoportot jelent - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomer formájával, vagy racém keverékével reagáltatjuk és igy egyedi /R/ vagy /S/ enantiomer vagy racém formában levő /XI/ általános képletű vegyületet kapunk, ahol X, Y és R^ jelentése megadott;b*/ az egyedi /R/ vagy /S/ enantiomer formájú, vagy racém keverékként előforduló /XI/ ál• ·»ν· <···- 68 talános képletű vegyületet az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyület - ahol X és Y jelentése a fenti és R hidroxilcsoportot jelent - egyedi /R/ vagy /S/ enantiomerjévé vagy racém keverékévé alakítjuk át, és kívánt esetben - az /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületet - ahol R hidroxilcsoportot jelent - olyan /1/ vagy /IA/ általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol az R szubsztituens a hidroxilcsoporttól eltérő j elentésü.
- 11. Gyógyászati készítmény, amely hordozóanyagot és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígítót, és hatóanyag ként egy 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületet vagy egy 5. igénypont szerinti /IA/ általános képletű vegyületet tartalmaz egyedi izomer vagy izomerkeverék formájában, vagy e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazza.A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT93MI001649A IT1265101B1 (it) | 1993-07-23 | 1993-07-23 | Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501146D0 HU9501146D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT70478A true HUT70478A (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=11366678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501146A HUT70478A (en) | 1993-07-23 | 1994-07-12 | Process to prepare 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives and pharmaceutical compositions contg. them with activity against neurodegenerative diseases |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010008947A1 (hu) |
| EP (1) | EP0662948B1 (hu) |
| JP (1) | JPH08501805A (hu) |
| KR (1) | KR950703517A (hu) |
| CN (1) | CN1112786A (hu) |
| AT (1) | ATE171935T1 (hu) |
| AU (1) | AU678273B2 (hu) |
| CA (1) | CA2144521A1 (hu) |
| DE (1) | DE69413789T2 (hu) |
| DK (1) | DK0662948T3 (hu) |
| ES (1) | ES2123801T3 (hu) |
| FI (1) | FI951298A0 (hu) |
| HU (1) | HUT70478A (hu) |
| IL (1) | IL110365A (hu) |
| IT (1) | IT1265101B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ268896A (hu) |
| PL (1) | PL179857B1 (hu) |
| RU (1) | RU2139850C1 (hu) |
| TW (1) | TW268937B (hu) |
| WO (1) | WO1995003271A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA945425B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7491747B2 (en) | 2001-07-30 | 2009-02-17 | Merck Patent Gmbh | Butyric acid derivatives |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5519055A (en) * | 1993-08-06 | 1996-05-21 | University Of Maryland At Baltimore | Substituted kynurenines and process for their preparation |
| US5786508A (en) * | 1994-07-15 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Substituted kynurenines and process for their preparation |
| GB9521486D0 (en) * | 1995-10-20 | 1995-12-20 | Pharmacia Spa | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives |
| GB9615441D0 (en) * | 1996-07-23 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Benzoylpropionic acid ester derivatives |
| ES2231879T3 (es) * | 1996-08-16 | 2005-05-16 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibidores de metaloproteinasas de la matriz de acido butirico. |
| GB9618349D0 (en) * | 1996-09-03 | 1996-10-16 | Pharmacia Spa | N-substituted 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibitory activity |
| GB9716103D0 (en) * | 1997-07-30 | 1997-10-01 | Pharmacia & Upjohn Spa | Condensed heterocyclic compounds |
| GB9725055D0 (en) * | 1997-11-26 | 1998-01-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | 1,3,4-thiadiazoles compounds |
| GB9725141D0 (en) * | 1997-11-27 | 1998-01-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzenesulfonamide compounds |
| EP1056452B1 (en) * | 1998-02-23 | 2006-07-19 | South Alabama Medical Science Foundation | Indole-3-propionic acids, salts and esters thereof used as medicaments |
| US6783965B1 (en) * | 2000-02-10 | 2004-08-31 | Mountain View Pharmaceuticals, Inc. | Aggregate-free urate oxidase for preparation of non-immunogenic polymer conjugates |
| ATE288414T1 (de) * | 1998-11-11 | 2005-02-15 | Novartis Pharma Gmbh | Herstellung von 2-amino-2(2-(4- alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen |
| CN1144779C (zh) * | 1999-03-11 | 2004-04-07 | 杭州中美华东制药有限公司 | 制备2-[2-(4-烷基苯基)-乙基]-2-氨基-丙二醇的方法以及其中制得的中间产物 |
| NZ530051A (en) * | 2001-06-12 | 2006-12-22 | Wellstat Therapeutics Corp | Polycyclic oxy-aromatic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders |
| FR2827045B1 (fr) * | 2001-07-05 | 2007-08-10 | Univ Pasteur | Methodes et compositions pour la selection et le developpement de nouveaux agents pharmacologiques ou de nouveaux medicaments |
| CN1330774C (zh) * | 2002-03-01 | 2007-08-08 | 国家人类基因组南方研究中心 | 犬尿氨酸水解酶多态性及其用途 |
| ITMI20041626A1 (it) * | 2004-08-06 | 2004-11-06 | Roberto Pellicciari | Inibitori della chinurenina-ammino-trasferasi |
| CN1309702C (zh) * | 2005-10-28 | 2007-04-11 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 犬尿氨酸酶的特异性抑制剂l－邻甲氧基苯甲酰基丙氨酸的合成方法 |
| RU2529474C2 (ru) * | 2008-03-19 | 2014-09-27 | Новартис Аг | Способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов |
| RU2727573C2 (ru) * | 2014-09-26 | 2020-07-22 | Ти Юниверсити Оф Бритиш Коламбиа | Комбинация кинуренина и антигенпредставляющие клетки (apc) в качестве терапевтических средств и способ их применения в иммуномодуляции |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69201141T2 (de) * | 1991-02-28 | 1995-05-11 | Merrell Dow Pharma | NMDA-Antagonisten. |
| EP0581907A1 (en) * | 1991-04-18 | 1994-02-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Inhibitors of kynureninase |
| US5495044A (en) * | 1991-04-18 | 1996-02-27 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Inhibitors of kynureninase |
| GB9325360D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
-
1993
- 1993-07-23 IT IT93MI001649A patent/IT1265101B1/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-07-12 DE DE69413789T patent/DE69413789T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-12 ES ES94921642T patent/ES2123801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-12 PL PL94308142A patent/PL179857B1/pl unknown
- 1994-07-12 NZ NZ268896A patent/NZ268896A/en unknown
- 1994-07-12 AU AU72285/94A patent/AU678273B2/en not_active Ceased
- 1994-07-12 KR KR1019950701103A patent/KR950703517A/ko active IP Right Grant
- 1994-07-12 HU HU9501146A patent/HUT70478A/hu unknown
- 1994-07-12 AT AT94921642T patent/ATE171935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 DK DK94921642T patent/DK0662948T3/da active
- 1994-07-12 RU RU95111308A patent/RU2139850C1/ru active
- 1994-07-12 EP EP94921642A patent/EP0662948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-12 CA CA002144521A patent/CA2144521A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-12 JP JP7503289A patent/JPH08501805A/ja active Pending
- 1994-07-12 WO PCT/EP1994/002280 patent/WO1995003271A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-12 CN CN94190531A patent/CN1112786A/zh active Pending
- 1994-07-19 IL IL110365A patent/IL110365A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-21 TW TW083106674A patent/TW268937B/zh active
- 1994-07-22 ZA ZA945425A patent/ZA945425B/xx unknown
-
1995
- 1995-03-20 FI FI951298A patent/FI951298A0/fi unknown
-
1997
- 1997-10-14 US US08/949,392 patent/US20010008947A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7491747B2 (en) | 2001-07-30 | 2009-02-17 | Merck Patent Gmbh | Butyric acid derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA945425B (en) | 1995-03-01 |
| CN1112786A (zh) | 1995-11-29 |
| AU7228594A (en) | 1995-02-20 |
| DE69413789D1 (de) | 1998-11-12 |
| EP0662948B1 (en) | 1998-10-07 |
| ES2123801T3 (es) | 1999-01-16 |
| AU678273B2 (en) | 1997-05-22 |
| PL179857B1 (pl) | 2000-11-30 |
| ATE171935T1 (de) | 1998-10-15 |
| TW268937B (hu) | 1996-01-21 |
| ITMI931649A1 (it) | 1995-01-23 |
| HU9501146D0 (en) | 1995-06-28 |
| RU2139850C1 (ru) | 1999-10-20 |
| CA2144521A1 (en) | 1995-02-02 |
| ITMI931649A0 (it) | 1993-07-23 |
| FI951298A (fi) | 1995-03-20 |
| IT1265101B1 (it) | 1996-10-30 |
| DK0662948T3 (da) | 1999-06-21 |
| NZ268896A (en) | 1997-01-29 |
| JPH08501805A (ja) | 1996-02-27 |
| DE69413789T2 (de) | 1999-05-06 |
| EP0662948A1 (en) | 1995-07-19 |
| IL110365A0 (en) | 1994-10-21 |
| PL308142A1 (en) | 1995-07-24 |
| IL110365A (en) | 1998-06-15 |
| KR950703517A (ko) | 1995-09-20 |
| FI951298A0 (fi) | 1995-03-20 |
| WO1995003271A1 (en) | 1995-02-02 |
| RU95111308A (ru) | 1996-12-27 |
| US20010008947A1 (en) | 2001-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT70478A (en) | Process to prepare 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives and pharmaceutical compositions contg. them with activity against neurodegenerative diseases | |
| US6323240B1 (en) | 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity | |
| CN101723896B (zh) | 酪氨酸衍生物类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 | |
| EP3765439B1 (en) | Novel calcium salt polymorphs as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents | |
| US6048896A (en) | 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity | |
| EP1572666B1 (en) | 3h-quinazolin-4-one derivatives | |
| Baker et al. | Nonclassical Antimetabolites. X. 1, 2 A Facile Synthesis of 4-Quinazolone-2-carboxylic acid and the structure of bogert's ammonium salt | |
| CN108409608B (zh) | 芳香氮芥类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US6207709B1 (en) | N-substituted-2-amino-4-phenyl-4-oxo-butanoic acid compounds having kynurenine-3-hydroxy base inhibitory activity | |
| JP3168566B2 (ja) | Ｎｍｄａ拮抗剤 | |
| US20170240535A1 (en) | Hdac1/2 inhibitors for the treatment of neurodegenerative and/or cognitive disorders | |
| JP5314597B2 (ja) | 置換酒石酸の誘導体及びβ−セクレターゼ阻害剤を調製するための使用 | |
| EP0862551B1 (en) | Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives | |
| US5891916A (en) | Aromatic hydroxamix acid compounds, their production and use | |
| JP2730135B2 (ja) | 酸アミド誘導体 | |
| CA2258074A1 (en) | Benzoylpropionic acid ester derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |