CN1112786A

CN1112786A - 2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物

Info

Publication number: CN1112786A
Application number: CN94190531A
Authority: CN
Inventors: M·瓦拉西; A·乔达尼; C·斯佩西奥勒; M·辛尼; A·比安彻蒂
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1994-07-12
Publication date: 1995-11-29
Also published as: PL308142A1; US20010008947A1; ZA945425B; DE69413789D1; HU9501146D0; RU95111308A; HUT70478A; EP0662948A1; JPH08501805A; PL179857B1; IT1265101B1; KR950703517A; ITMI931649A1; EP0662948B1; AU678273B2; WO1995003271A1; IL110365A; NZ268896A; AU7228594A; CA2144521A1

Abstract

2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物作为犬尿酸酶抑制剂和/或犬尿酸-3-羟化酶抑制剂，用于预防和/或治疗神经变性性疾病。

几种这样的衍生物是新的，这样构成了本发明的进一步目标，本发明还包括它们的制备方法，以及含有它们的药物组合物。

Description

本发明涉及用2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物预防和/或治疗神经变性性疾病，例如杭廷顿舞蹈病、阿耳茨海默氏疾病、巴金森氏病、免疫缺陷综合症（AIDS）引起的痴呆、梗死性痴呆、大脑缺血、大脑缺氧或癫痫，2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物作为犬尿氨酸酶和/或犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂起作用，这些酶构成了犬尿氨酸代谢通道的一部分。

本发明的第二个目标是一类新化合物，其或作为单一的对映异构体，或作为对映异构体的混合物，它们由2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物而来，此外还涉及它们的药物上可以接受的盐类，它们的制备过程，及含这类化合物的药用组合物。

文献中曾报道通过犬尿氨酸途径色氨酸代谢通过下图所示，一方面生成喹啉酸，另一方面生成犬尿酸：

上图中的波浪线箭头意味着已省略了一些色氨酸的代谢步骤。

K-ase＝犬尿氨酸酶

K-OH＝犬尿氨酸-3-羟化酶

3-OH-K-ase＝3-羟基犬尿氨酸酶

KAT＝犬尿氨酸转氨酶

大脑产生的喹啉酸已经涉及各种神经变性性疾病的发病机理，喹啉酸是N-甲基-D-门冬氨酸受体内源性激动剂（Life Seience 35，19-32（1984）〕。

往实验动物的大脑中直接输注喹啉酸，从病理组织学的观点看，产生未属性损伤，这种现象与人神经变性性疾病，例如杭廷顿氏舞蹈病和颞叶癫痫中观察到的损伤极其相关〔Sciemce 219，316-318（1983）〕。

喹啉酸的代谢已在外周器官中研究了许多年〔J.Biol.Chem，238，3369-3377（1963）;J.Biol.Chem.，239，1208-1214（1964）〕。最近，在啮齿动物和人大脑中已经确定了喹啉酸〔Neurosc.Lett.41，247-252（1983）;Brain Res.295，352-356（1984）〕，这些部位的酶对导致它的合成和存在负责〔J.Neurochem.47，23-30（1986）;J.Neurochem.44，446-454（1985）〕。

最近报道了沙土鼠随着短时缺血而出现的喹啉酸水平升高〔J.Neurochem，60，180-192（1993）。该现象与犬尿氨酸代谢通路中酶的诱生相关，犬尿氨酸导致喹啉酸生成。在它的合成中同时观察到犬尿氨酸酶和犬尿氨酸-3-羟化酶活性升高。由此，能够抑制这些酶的化合物的作用应包括减少喹啉酸（它可以看作色氨酸代谢的神经毒产品）的生成，因此这些化合物可用于预防和治疗包括喹啉酸的所有病理学，或由N-甲基-D-门冬氨酸介导的神经传导的过度活化。

本发明的目标是用2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物预防和/或治疗神经变性性疾病，例如杭廷顿舞蹈病、阿耳茨海默氏疾病、巴金森氏病、免疫缺陷综合症（AIDS）引起的痴呆、多重梗死性痴呆、大脑缺血、大脑缺氧或癫痫，2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物作为犬尿氨酸酶和/或犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂起作用，它们具有通式（Ⅰ）的结构，

其中

X和Y基团各自独立为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C₁-C₆烷基、苄基、C₆-C₁₀芳基、-OR′、-SR′、- ，其中R′为C₁-C₆烷基或苄基;R为羟基、氨基、羟氨基、-OR′、NHR′、或-NHOR′，其中R′的定义同上。

本发明还包括通式（Ⅰ）化合物的可以接受的盐，以及包括在通式（Ⅰ）中的可能的异构体（对映异构体），包括单一异构体或混合物，用于预防或治疗上述疾病。

本发明还涉及前面提到的通式（Ⅰ）化合物的几种衍生物，这些是新化合物。这些新化合物构成了本发明的第二目标，它们的通式为（ⅠA）

其中

X和Y基团各自独立为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C₁-C₆烷基、苄基、C₆-C₁₀芳基、-OR′、-SR′、-

，其中R′为C₁-C₆烷基或苄基;而且R为羟基、-OR′、氨基、-NHR′、

，羟氨基或-NHOR′，其中R′的定义同上;在下述情况下R不为羟基：

（ⅰ）X和Y同时为氢;

（ⅱ）X和Y处于苯环的3位和4位，并同时为羟基或-OR′，其中R′为甲基;

（ⅲ）X和Y中一个为氢，另一个为处于苯环4位的羟基、氯、氟、甲基、正丙基或甲氧基。

在第二个目标中，本发明还包括通式（ⅠA）的化合物的药物上可以接受的盐，以及包括在通式（ⅠA）中的可能的异构体，包括单一异构体和混合物两种状态。通式（ⅠA）的化合物是通式（Ⅰ）化合物的选择族，因而对通式（Ⅰ）的化合物可以作为治疗剂的所有疾病具有预防和治疗活性。

对于前面的通式（Ⅰ）和通式（ⅠA）二者来说，各种取代基的定义如下。

C₁-C₆烷基包括举例的甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基;最好为甲基、乙基或正丙基。

卤素包括氯、氟、碘、和溴;最好为氯、溴或氟。

C₆-C₁₀芳基包括苯基和萘基;最好为苯基。

通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物含有一个不对称碳，由于这个原因，它们既可以以光学异构体的混合物（对映异构混合物）存在，又可以单一光学异构体（对映异构体）存在。

通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的药物上可以接受的盐既包括药物上可以接受的酸的盐，也包括药物上可以接受的碱的盐，酸既包括有机酸，也包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸或硫酸，有机酸例如酒石酸、柠檬酸，顺丁烯二酸、反丁烯二酸、甲磺酸、或乙磺酸;碱既包括有机碱也包括无机碱，例如碱金属的氢氧化物，氢氧化钠或氢氧化钾，或碱土金属的氢氧化物，氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、或氢氧化钾，有机碱包括脂肪胺，例如甲胺、二乙胺、三乙胺、乙胺或杂环胺、例如哌啶。

本发明的通式（ⅠA）的化合物的特殊系列化合物是通式（ⅠA）的化合物，或单一异构体或异构体的混合物和它们的药用盐，其中R为羟基，而且

（a）X和Y的一个为氢，另一个为C₁-C₆烷基或三氟甲基，其处于苯环的2，3或4位，条件是当苯环的4位为C₁-C₆烷基时，它既不能是甲基，也不能是正丙基;或者

（b）X和Y的一个为氢，另一个为卤素子，其处于苯环的2，3或4位，条件是，当卤原子处于苯环的4位时，它既不能是氯，也不能是氟;

（c）X和Y的一个为氢，另一个为位于苯环的2，3或4位的-OR′，其中R′为C₁-C₆烷基，条件是当-OR′处于苯环的4位时，C₁-C₆烷基不为甲基;

（d）X和Y的一个为OR′基，其中R′为C₁-C₆烷基，另一个为卤素。

通式（ⅠA）的优选的化合物，或其单一异构体，或其异构体的混合物的具体例子如下所列：

2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′，4′-二氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（4′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-溴苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氟基-5′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

以及它们的药物上可以接受的盐。

本发明的通式（Ⅰ）和（ⅠA）的化合物可以按照下述反应步骤制备：

（A）通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的化合物的碱金属或碱土金属盐反应，在通式（Ⅱ）中，X和Y的定义同上，

在通式（Ⅲ）中R″为氢或甲基，制得通式（Ⅳ）的化合物，其中X、Y和R″的定义同上;

（B）用浓氢卤酸处理通式（Ⅳ）的化合物，得到通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物，其中X和Y的定义同上，且R为羟基;

（C）随意地将通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物转化为通式（Ⅰ）或（ⅠA）的另一化合物，其中R不为羟基;

（D）通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物随意成盐;

（E）随意将通式（Ⅰ）或（ⅠA）的异构体混合物分离为单一异构体。

采用对映选择性合成亦可直接制得通式（Ⅰ）或（ⅠA）的单一光学异构体（对映异构体）。

步骤（A）的反应可以在适宜的溶剂存在下进行，溶剂如乙醇或二甲基甲酰胺（DMF），反应温度可以变化，例如从大约0℃变至大约80℃，反应时间亦可以变化，例如从大约4小时变至大约24小时。

同时使通式（Ⅳ）的化合物发生水解和脱羧的步骤（B）的反应可通过用浓氢卤酸处理进行，例如用37%的盐酸，或48%的氢溴酸，反应温度大约为100℃，反应时间大约4至8小时。

步骤（C）的转化可以按已知技术进行，使用通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物为原料，其中X、Y的定义同上，R为羟基。

步骤（D）的成盐可以使用常规方法实施。

步骤（E）的分离可以按本领域的已知技术和方法进行;例如可以使用手性固定相色谱，或通过生成非对映异构盐，然后选择性重结晶分离来拆分。用适宜的光学活性酸或碱使通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物或适当保护的它们的衍生物成盐，再经结晶非对映异构盐的分离可按已知方法进行，通常使用氨基酸拆分成它们的对映异构体（例如：P.Newman，Optical Resolution Procedures for Chremical Compounds，Vol.2，Partl，Optical resolution information centre，Manhatton College，Riverdole，New York，1981）。

可以通过已知方法对通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的酸残基或碱基部分进行保护。羧酸残基的适宜的保护基有例如甲基、乙基、苄基、以及叔丁基酯，最好是苄基和叔丁基酯。氨基部分的适宜的保护基有酰胺基例如乙酰氨基、三氟乙酰氨基或苯甲酰氨基，最好是乙酰氨基;或者氨基甲酸酯，例如叔丁氧羧基氨基或苄氧羰基氨基，最好是苄氧羰基氨基。

通式（Ⅱ）的化合物或者是可买到的已知化合物，或者可以按已知方法制备。

同样，通式（Ⅲ）的化合物或者是已知化合物，或可以按已知方法从已知化合物制备。

前面已经指出，通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物也可以采用本领域已知对映选择性合成方法制备。通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的对映异构体可以按照本领域普通技术人员熟知的通常方法分离（见F.G.Salituro，I，A，AcDonald，J.Org.Chem.53，6138-39，1988;R，Pellicciari，Tetrahedron Letters 33，3003-3004，1992）。下面的路线1总结了对映选择性合成的一般程序，其中所有的取代基只要不指明就应按前面一样的定义，Z为适宜的氨基保护基。

路线1

更详细地说，制备通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的单（R）或（S）对映体的方法包括：

（a）通式（Ⅴ）的化合物与通式（Ⅵ）的化合物的单一（R）或（S）对映体反应，在通式（Ⅴ）中，X和Y的定义同上，

在通式（Ⅵ）中Z为适宜的氨基保护基，

得到通式（Ⅶ）的化合物的单一（R）或（S）对映体，其中X，Y和Z的定义同上;

b）通式（Ⅶ）的化合物脱保护，得通式（Ⅷ）化合物的单一（R）或（S）对映体，其中X、Y和Z的定义同上;

c）通式（Ⅷ）的化合物进一步脱保护，得通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的单一（R）或（S）的对映体，产物为游离氨基酸还是盐，这取决于反应条件;通式（Ⅵ）的化合物的（R）或（S）物型在整个反应过程中始终保持，得通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物。

也可以按照已知方法，例如酸水解，直接从通式（Ⅶ）的化合物制得通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物。

适宜的氨基保护基Z优选为苄氧羰基。

通式（Ⅴ）的化合物与作为适宜的手性来源通式（Ⅵ）的化合物的单一（R）或（S）对映体的反应，可以在例如催化量的可溶性钯存在下进行，例如在双（三苯基膦）、二氯化钯、二氯化钯二乙氰络合物或双（亚二苄基丙酮）钯的存在下进行，采用合适的有机溶剂，例如甲苯、氯仿或四氢呋喃，反应温度从大约25℃至大约60℃，反应时间从大约1小时至大约10小时（见J.Org.Chem.48，4634-4642，1983，以及J.Am.Chem.Soc.，105（19），6129-6137，1983），得到适宜的（R）或（S）构型的通式（Ⅶ）的化合物，这与通式（Ⅵ）的原料化合物相同。事实上，已经说过通式（Ⅵ）的化合物的（R）或（S）构型在整个反应过程中都保持不变。

通式（Ⅶ）的化合物可以按照已知的方法接着脱保护，生成对应的通式（Ⅷ）的化合物的（R）或（S）对映体（Chem.Pharm.Bull，17（8），1679-1686，1969），例如将通式（Ⅶ）的化合物用氢氧化碱金属的稀水溶液处理，例如用氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂的稀水溶液处理，最好是用氢氧化钠的稀水溶液处理，使用合适的有机溶剂，例如乙醇或甲醇。

通式（Ⅷ）的化合物可以按照已知方法进一步脱保护，以生成通式（Ⅰ）或（ⅠA）的对应的（R）或（S）对映体，例如通过在适宜的有机溶剂，例如在氯仿中与三甲基碘硅烷反应（见J.Chem.Soc，Comm.495-496，1979）或通过催化转移氢解（见J.Org，Chem，44，3442-44，1979和J.Org.Chem.43，4194-96，1978），或通过酸水解，典型做法是将通式（Ⅷ）的化合物在6N的盐酸中温热，温度从大约60℃至110℃，时间从大约2小时至大约10小时。

按照上述方法，通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物可以以游离氨基酸或它的盐的形式得到;如果需要的话，可以按照已知方法将它的盐转变为对应的氨基酸;例如，将通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的盐溶解在合适的溶剂中进行处理，典型的溶剂是异丙酸，使用环氧丙烷或离子交换色谱技术，或者在等电点从游离氨基酸的水溶液中诱发它的沉淀。

通式（Ⅴ）的化合物是已知化合物（J.Chem.Soc.B，1036-40，1967和J.Organometallic Chem，10，529-30，1967），或可以按照已知的方法通过将适宜的芳香化物直接进行有机锂的金属转移（J.Org.Chem.41，3653-3663，1976;J.Org.Chem.41;1487-1493，1976，和J.Organometallic Chem.，11，209-16，1968）或通过合适的取代溴苯或碘苯的金属-卤素交换（R.G.Janes，Org.React.，Ⅵ，339-366），然后在适宜的有机溶剂中与氯化三甲基锡反应，有机溶剂例如为乙醚或四氢呋喃。通式（Ⅴ）的化合物也可以按照Bull.Chem.Soc.Japan 56，3855-56，1983描述的方法，在钯催化下，通过六甲基二锡与适宜的芳基碘反应制备。

通式（Ⅵ）的化合物为已知化合物或可以按照已知方法制备（Tetrahedron 42，6551-54，1986;Synthetic Communications 20（22），3507-3517，（1990）。

另外，通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物可从由下示路线2的方法制备成其单一的对映体，或对映体的混合物，只要不特别指明，所有取代基的定义都同上;而且其中R₁为氢，甲基、三氟甲基，C₁-C₆烷氧基或苄氧基

路线2

更详细地说，通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的单一（R）或（S）对映体或者外消旋混合物，可以按下面的方法制备，该方法包括：

a′）通式（Ⅸ）的化合物与通式（Ⅹ）化合物的单一的（R）或（S）对映体

或者外消旋混合物反应，在通式Ⅸ中X和Y的定义同上，在通式（Ⅹ）中，

R₁为氢、甲基、三氟甲基、C₁-C₆烷氧基或苄氧基，得到通

式（Ⅺ）化合物的（R）或（S）对映体或者外消旋混合物，其中X，Y和R₁的定义同上;

b′）将通式（Ⅺ）的化合物的单一的（R）或（S）对映体，或外消旋混合物转变为通式（Ⅰ）或（ⅠA）的单一的（R）或（S）对映体或外消旋混合物，其中X和Y的定义同上，R为羟基，如果希望的话，把其中R为羟基的通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物转变为其中R不为羟基的通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物。R₁最好为三氟甲基、甲氧基或乙氧基。步骤a′）中描述的通式（Ⅸ）的化合物与通式（Ⅹ）的化合物的反应可以按已知方法进行（见J.E.Nordlander，J.Org.Chem.，50，3619-22，1985和D.G.Melillo，J.Org.Chem.，52，5143-50，1987）;例如反应可以在下述条件下进行：适宜的路易斯酸存在下，使用惰性溶剂作溶剂，例如使用二氯甲烷或二氯乙烷作溶剂，典型的溶剂是二氯甲烷，或者在适宜的芳烃中，例如在氯苯、苯、硝基苯或在这些溶剂的混合物中反应，反应温度为大约-5℃至大约60℃;随意地可以在助溶剂的存在下反应，例如使用硝基甲烷作助溶剂。

适宜的路易斯酸可以是无水三氯化铝、无水二氯化锡、四氯化钛或二氯化锌，典型的路易斯酸是三氯化铝。

按照已知方法，在酸性或碱性条件下可以将通式（Ⅺ）的化合物转变为b′）步骤描述的通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物。

使用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠可以进行碱性水解，水解反应在合适的溶剂中进行，例如在甲醇或乙醇的水溶液中进行，反应温度为大约0℃至大约50℃。使用卤氢酸，例如盐酸或氢溴酸可以进行酸水解，反应温度为大约60℃至110℃，反应时间为4至12小时。

将其中R为羟基的通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物转变为其中R不为羟基的通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物，可以通过以下的已知方法进行。

当通式（Ⅺ）的化合物以区域异构体的混合物制得时，可以采用本领域已知的技术，例如色谱或选择性结晶的方法进行分离。

通式（Ⅸ）或（Ⅹ）的化合物为已知化合物或可以通过已知方法制备。

本发明的化合物对犬尿氨酸酶抑制的效果已经在大鼠肝匀浆得到证实（见Takikawa O，et al.，J.Biol.Chem.，261（8），3648-3652（1986），本申请对该法略有修改）。

HPLC方法主要是Takikawa的方法，使用相同的萤光检测（ex.313nm，em，420nm），改变了柱子（Noua-Pack C18 3.9×300mm）和流动相（磷酸缓冲液80mM，13% CH₃CN，pH 2.5）。

本发明的化合物对犬尿氨酸-3-羟化酶的抑制效果，通过下面描述的方法测定大鼠肝匀浆中2-犬尿氨酸转化为2-3-羟基-犬尿氨酸进行了评价。

大鼠肝脏中犬尿氨酸-3-羟化酶检测

大鼠肝脏在冷的0.32M蔗糖中进行匀浆化。4℃下将匀浆在离心机上以12000×rpm速度离心。通过离心法（12000×rpm，30分钟）将沉淀用0.32M蔗糖洗3次之后，再悬浮在pH为7的20mMK-缓冲液+0.14MKCl（1g肝脏于6.5ml缓冲液）中。

反应混合物（200μl）中含：65μl再悬浮的匀浆;50mM磷酸缓冲液，pH为7.5;20mM MgCl₂;1.5mM葡萄糖-6-磷酸酯;4μ/ml葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶;0.4mM NADP和25μM犬尿氨酸，待测分子的扫描剂量为1mM和100mM。

在殍育10分钟后加入200μl 1mM HClO₄终止37℃时的反应。

无待测分子或有待测分子存在下产生的3-羟基-犬尿氨酸的浓度通过HPLC测定，用电流计检测（pot.to，20V），用18反相柱分离，柱长10cm，进样量为3μM。流动相的组成为：950ml HPLC用水，20ml乙氰、9ml三乙胺、5.9ml磷酸、100mg EDTA钠盐，以及1.5g庚磺酸。

已经用上述方法测定了本发明的化合物（R，S）-2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸（FCE 27377）和（R，S）2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸（FCE 27384）。表1中报告的得到的结果说明了被测化合物在指定的浓度下对大鼠肝匀浆中犬尿氨酸酶和/或犬尿氨酸-3-羟化酶活性的抑制效应。

本化合物作为犬尿氨酸和/或犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂的效应也按下述方法在大鼠脑匀浆中得到证实。

大鼠脑中的犬尿氨酸酶测定

按照Lee等的方法（见“Isolation and characterization of kynure ninase from rat liver”，advances in Tryptophan Research，431-434，1992）完成了大鼠脑犬尿氨酸酶的部分纯化。为完成大鼠脑犬尿氨酸酶的检测，制备了含100mM盐酸三羧甲基甲烷（tris-Hel）、pH8.0、50μl磷酸吡哆醛、300μM犬尿氨酸、20μl部分纯化的酶和100μM抑制剂溶液（终体积为0.2ml）。在37℃反应3小时，然后加50μl 2N高氯酸终止反应。在11000rpm离心15分钟后，在HPLC系统中用萤光法测定上层中的邻氨基苯甲酸（方法与肝脏测定方法相同）。

大鼠脑中犬尿氨酸-3-羟化酶的检测

通过L-犬尿氨酸转化为3-羟基犬尿氨酸定量测定了犬尿氨酸-3-羟化酶活性。脑在冰冷的0.32M蔗糖中匀浆化，并在4℃于12000×g离心30分钟。小颗粒通过离心用0.32M的蔗糖洗3次，并悬浮于0.14M KCl的20mM K-磷酸缓冲液中，pH为7（2ml缓冲液中含1g组织）。反应混合物中含75μl悬浮的匀浆;100μl底层溶液，其中含有50mM K-磷酸缓冲液，pH7.5，3mM MgCl₂，0.4mM NADPH和50μM L-犬尿氨酸（终浓度）;25μl不同浓度的抑制剂溶液。殍育60分钟后加200μl 1M的HClO₄终止反应。

生成的3-羟基犬尿氨酸用装有电流计（工作电压为+0.2V）的HPLC定量测定生成的3-羟基犬尿氨酸。柱子为10cm长的C18反相柱（3μm）。流动相由950ml蒸馏水、20ml乙氰、9ml三乙胺、5.9ml磷酸、100mg EDTA钠盐和1.5g庚磺酸，流速为1ml/分。

本发明的化合物编号为：

FCE 27377（R，S）-2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸;

FCE 28468（S）-2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸;

FCE 28469（R）-2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸;

FCE 27384（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28631（R，S）-2-氨基-4-（2′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28628（R，S）-2-氨基-4-（4′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28630（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28626（S）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28629（R，S）-2-氨基-4-（3′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28680（R，S）-2-氨基-4-（3′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28751（R，S）-2-氨基-4-（4′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28752（R，S）-2-氨基-4-（3′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28753（R，S）-2-氨基-4-（2′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28764（R，S）-2-氨基-4-（3′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28766（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28833（R，S）-2-氨基-4-（3′，4′-二氯苯基）-4-氧代丁酸;

FCE 28836（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-氯苯基-4-氧代丁酸;

这些化合物已按照上述大鼠脑匀浆的方法进行了测定。表2中报告的结果表明了被测化合物对大鼠脑匀浆中犬尿氨酸酶和/或犬尿氨酸3-羟化酶的活性的抑制效应。被测化合物的活性用100μM浓度下酶抑制的百分数表示，并计算为IC₅₀（抑制50%酶活性的浓度）。

nc＝未计算

本发明的化合物可以供哺乳动物，例如供人服用，剂型可以多样，例如口服的片剂、胶囊剂、糖衣片或薄膜包衣片，溶液剂或悬浮剂;直肠给药的检剂;非肠道给药，例如肌肉注射、静脉注射或点滴。用药剂量取决于患者的年龄、体重状态和给药途径;例如成年人的口服给药剂量为每次剂量25至500mg，每天1至5次。

本发明的药物组合物含本发明的化合物以及药物上可以接受的赋形剂（可以是载体或稀释剂）。含有本发明的化合物的药物组合物一般按照常规的方法制备并以适宜的剂型给药。例如口服的固体剂形可以含有活性组分和稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉;润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇;粘合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮;抗凝集剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉葡萄糖酸钠;泡腾混合物;染料、甜味剂;润湿剂，例如卵膦脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸盐;以及无毒和无药理活性的用于药物剂型中的一般物料。

所说的药物制剂可以通过已知方法制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣的技术制作。适于口服的液体分散剂可以是糖浆、乳化剂和悬浮剂。糖浆剂可以含有载体，例如蔗糖或蔗糖加甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇;尤其是可供糖尿病人服用的糖浆仅含有载体，该载体不代谢成葡萄糖或仅代谢成极少量的葡萄糖，例如仅以山梨糖醇为载体。

悬浮剂和乳剂可以含有载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。

肌肉注射的悬浮剂或溶液可以含有活性化合物和药物上可以接受的载体。例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯或1，2-乙二醇，例如聚乙二醇、需要时可含适量的盐酸利多卡因。

静脉注射或点滴的溶液可以含有载体，例如无菌水、或者最好以无菌水的等渗生理盐水溶液的形式供使用。

栓剂可以含有活性化合物和药物上可以接受的载体，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酸酯表面活性剂或卵膦脂。

下面的实施例仅用于解释本发明，并无限制性意义。

实施例1，制备4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰基氨基-2-乙酯基丁酸乙酯

用0.32g（0.014mol）金属钠和30ml无水乙醇制备乙醇钠溶液，往该溶液中加2.85g（0.014mol）α-甲酰氨基丙二酸二乙酯，在40-50℃搅拌45分钟。得到的溶液降至室温，并滴加到3g（0.0131mol）α-溴-2′-甲氧基乙酰苯酮和10ml无水乙醇的溶液中。于室温搅拌24小时。反应混合物蒸发至干，用乙酸乙酯稀释，并用水洗。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸发，得5g棕黑色油、放置使固化。得到的固体用乙醚摩擦，过滤、得2.8g期望的产品，为白色固体。

熔点：110-112℃。

元素分析：

计算值：C 58.11 H 6.02 N 3.99

实验值：C 58.01 H 6.06 N 3.94

下述化合物可以按相同的方法制备：

4-苯基-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸丁酯;

熔点 110-111℃;

4-（3′-甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（4′-甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′-氟苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（3′-氟苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（4′-氟苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′-氟苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（3′-氟苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（4′-氟苯基）-4-氧代-2-甲酰胺基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′-溴苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（3′-溴苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（4′-溴苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′-甲苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（3′-甲苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（4′-甲苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′-三氟甲基苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（3′-三氟甲基苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（4′-三氟甲基苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′，4′-二氯苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′，5′-二氯苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′，4′-二甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′，5′-二甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（3′，4′-二甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（3′，5′-二甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;

4-（2′-甲氧基-4′-氯苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯;以及

4-（2′-甲氧基-4′-溴苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯。

实施例2

下面列出的化合物可以按实施例1的方法制备，用乙酰氨基丙二酸二乙酯代替甲酰氨基丙二酸二乙酯：

4-（3′-甲氧苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率43%，为无色片状结晶，熔点119-120℃

MS（EI：70 eV）：365（M^+C，23），320（5），292（54），250（38），233（23），204（12），135（100）.

¹H-NMR（200 MHz：CDCl₃）ppm：1.12（6H，t），1.98（3H，s），3.85（3H，s），4.28（4H，q），7.10-7.60

（4H，m）.

元素分析C₁₈H₂₃NO₇：

计算值：C 59.16 H 6.35 N 3.84

实验值：C 59.16 H 6.42 N 3.76

4-（4′-甲氧苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率78%，为无色针状结晶，熔点120-122℃。

MS（EI：70 eV）：365（M^+O，12），320（2），292（54），261（8），250（30），204（9），135（100）.

¹H-NMR（80 MHz，CDCl₃）ppm：1.21（6H，t），1.95（3H，s），3.90（3H，s），4.25（2H，s），4.28（4H，

q），6.89（2H，d），7.10（1H，broad s），7.90（2H，d）.

元素分析C₁₈H₂₃NO₇：

计算值：C 59.17 H 6.30 N 3.83

实验值：C 59.16 H 6.40 N 3.80

4-（2′-氟苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率72%，为无色棱柱状结晶，熔点79-81.5℃。

MS（EI，70 eV）：353（M^+O，5），280（19），238（38），192（21），123（100）.

¹H-NMR（80 MHz：CDCl₃）ppm：1.20（6H，t），1.98（3H，s），4.25（4H，q），4.30（2H，s），7.0-7.7

（3H，m），7.88（1H，dd）.

元素分析C₁₇H₂₀FNO₆：

计算值：C 57.84 H 5.71 N 3.96

实验值：C 56.36 H 5.99 N 3.98

4-（3′-氟苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率48%，为无色片状结晶，熔点121-123℃。

MS（EI;eV）：354（M^+O，22），280（9），238（23），123

（100）.

H¹-NMR（200 MHz，CDCl₃）ppm：1.20（6H，t），1.96（3H，s），4.25（2H，s），4.28（4H，q），7.20（1H，

broad s），7.28（1H，m），7.46（1H，m），7.62（1H，dd），7.88（1H，dd）.

元素分析C₁₇H₂₀FNO₆：

计算值：C 57.84 H 5.71 N 3.96

实验值：C 57.88 H 5.86 N 3.82

4-（2′-氯苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率37%，为无色针状结晶，熔点157-158℃。

MS（EI;70 eV）m/z：369（M^+O，1.8），296（13），254（20），208（5.4），139（100）.

H¹-NMR（200 MHz，CDCl₃）ppm：1.27（6H，t），2.0（3H，s），4.25（2H，s），4.32（4H，q），7.12（1H，

broad s），7.24-7.57（4H，m）.

元素分析C₁₇H₂₀ClNO₆：

计算值：C 55.26 H 5.46 N 3.79 Cl 9.60

实验值：C 55.39 H 5.57 N 3.82 Cl 9.40

4-（3′-氯苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率58%，为无色棱柱状结晶，熔点84-86℃。

4-（2′-甲苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率55%，淡黄色片状结晶，熔点146-147℃。

MS（EI;70 eV）m/z：349（M^+O，10.7），304（2.3），276（19），

234（27），119（100）.

¹H-NMR（80 MHz，CDCl₃）ppm：1.25（6H，t），2.0（3H，s），2.46（3H，s），4.22（2H，s），4.29（4H，

q），7.1-7.6（m，4H），7.8（1H，dd）.

元素分析C₁₈H₂₃NO₆：

计算值：C 61.94 H 6.64 N 4.01

实验值：C 61.80 H 6.72 N 4.03

4-（2′-三氟甲基苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率37%，为无色棱柱状结晶，熔点104-105℃。

MS（EI;70 eV）m/z：403（M^-O，3.8），358（2.3），330（16），288（23），242（8），173（100）

¹H-NMR（80 MHz，CDCl₃）ppm：1.28（6H，t），2.0（3H，s），4.22（2H，s），4.28（4H，q），7.15（1H，

broad s），7.5-7.9（4H，m）

元素分析C₁₆H₂₀F₃NO₆：

计算值：C 53.59 H 5.00 N 3.47

实验值：C 53.72 H 5.19 N 3.38

4-（3′-三氟甲基苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率42%，为淡黄色针状结晶，熔点91-92℃。

H¹-NMR（80 MHz，CDCl₃）ppm：1.23（6H，t），1.98（3H，s），4.30（2H，s），4.25（4H，q），7.12（1H，

broad s），7.5-8.3（4H，m）.

元素分析C₁₈H₂₀F₃NO₆：

计算值：C 53.59 H 5.00 N 3.47

实验值：C 53.62 H 5.09 N 3.38

4-（4′-三氟甲基苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率24%，为黄色油状物。

H¹-NMR（80 MHz，CDCl₃）ppm：1.28（6H，t），1.98（3H，s），4.40（2H，s），4.28（4H，q），7.20（1H，

broad s），8.05（2H，d），8.35（2H，d）.

4-（2′-甲氧基-5′-氟苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率64%，为无色针状结晶，熔点123-124℃。

MS（EI;70 eV）m/z：383（M^+O，2.5），310（12.5），268（13），153（100）

H¹-NMR（200 MHz，CDCl₃）ppm：1.24（6H，t），1.98（3H，s），3.93（3H，s），4.34（2H，s），4.25（4H，

q），6.90（1H，dd），7.10（1H，broad s），7.20（1H，m），7.40（1H，dd）

元素分析C₁₈H₂₂FNO₇：

计算值：C 56.45 H 5.79 N 3.65

实验值：C 56.60 H 5.84 N 3.66

4-（3′，4′-二氯苯基）-4-氧代-2-乙酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯，收率42%，为黄色油状物。

¹H-NMR（80 MHz，CDCl₃）ppm：1.20（6H，t），1.98（3H，s），4.20（2H，s），4.25（4H，q），7.10（1H，

broad s），7.48（1H，d），7.75（1H，dd），7.88（1H，d）.

实施例3

制备（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐

往1g（0.0028mol）4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代-2-甲酰氨基-2-乙酯基丁酸乙酯中加3ml冰乙酸和10ml37%HCl。回流8小时。溶液蒸发至干;残留物用水溶3次，溶液再蒸发。这次处理得到的残留物再溶于水，水溶液用二氯甲烷洗。水层蒸发至干，得0.67g期待的产品，为白色固体。

熔点：130℃分解

元素分析：计算值：C 50.87 H 5.43 N 5.39 Cl 13.65

实验值：C 50.74 H 5.68 N 5.43 Cl 13.35

下述化合物可按相同的方法制备：

（R，S）-2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸盐酸盐

熔点170℃分解

（R，S）-2-氨基-4-（3′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率73%，为无色棱柱状结晶，熔点为115℃分解。

MS（FAB⁺）m/z：224（MH⁺）

H¹-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.70（2H，d），3.86（3H，s），4.33（1H，m），7.25（1H，dd），7.40-7.60（3H，m），8.50（3H，broad s）

元素分析C₁₁H₁₃NO₄·HCl·H₂O：

计算值：C 47.56 H 5.81 N 5.04 Cl 12.79

实验值：C 47.60 H 5.83 N 5.00 Cl 12.81

（R，S）-2-氨基-4-（4′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率69%，为无色针状结晶，熔点160℃分解。

MS（FAB^-）m/z：224（MH⁺）

H¹-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.63（2H，d），3.84（3H，s），4.28（1H，m），7.03（2H，d），7.92（2H，

d），8.43（3H broad s）.

元素分析C₁₁H₁₃NO₄·HCl

计算值：C 50.87 H 5.43 N 5.39 Cl 13.65

实验值：C 51.87 H 5.53 N 5.22 Cl 13.63

（R，S）-2-氨基-4-（2′-氟苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率78%，无色棱柱状结晶，熔点213-214℃

MS（FAB⁺）m/z：212（MH⁺）

H¹-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.65（2H，m），4.52（1H，t），7.38（2H，m），7.73（1H，m），7.85（1H，

m），8.50（3H，broad s）.

元素分析C₁₀H₁₁FClNO₂

计算值：C 48.52 H 4.48 N 5.65 Cl 14.34

实验值：C 48.47 H 4.52 N 5.61 Cl 14.40

（R，S）-2-氨基-4-（3′-氟苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率75%，无色棱柱状结晶，熔点194-195℃分解

MS（FAB^-）m/z：246（55），210[（M-H）^-，100]，193（57）

（FAB⁺）m/z：212（M+H）⁺

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.77（2H，m），4.32（1H，dd），7.50-7.70（2H，m），7.76（1H，m），7.85

（1H，m），8.59（3H，broad s），13.80（1H，broad s）

元素分析C₁₀H₁₁FClNO₃

计算值：C 48.52 H 4.48 N 5.65 Cl 14.34

实验值：C 48.50 H 4.55 N 5.55 Cl 14.09

（R，S）-2-氨基-4-（2′-氯苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率83%，为无色针状结晶，熔点187-188℃分解

MS（FAB⁺）m/z：228（M+H）⁺

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.68（2H，dd），4.30（1H，t），7.44-7.60（3H，m），7.78（1H，dd），8.74（3H，broad s）.

元素分析C₁₀H₁₁Cl₂NO₂

计算值：C 45.49 H 4.20 N 5.30 Cl 26.89

实验值：C 45.54 H 4.26 N 5.30 Cl 26.76

（R，S）-2-氨基-4-（3′-氯苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率为51%，无色片状结晶，熔点198-200℃分解

MS（FAB⁺）m/z：455（84），228（M+H⁺，100）

H¹-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.67（2H，d），4.23（1H，t），7.60（1H，t），7.72，（1H，dd），7.91（2H，m），8.50（3H，broad s）.

元素分析C₁₀H₁₁Cl₂NO₂

计算值：C 45.49 H 4.20 N 5.30 Cl 26.89

实验值：C 45.54 H 4.28 N 5.35 Cl 26.70

（R，S）-2-氨基-4-（4′-氯苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率为79%，无色棱柱状结晶，熔点204-206℃，

MS（FAB⁺）m/z：455（53.8），228（M+H^-，100）

H¹-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.75（2H，d），4.30（1H，t），7.65（2H，d），7.98（2H，d），8.60（3H，

broad s）.

元素分析C₁₀H₁₁Cl₂NO₂

计算值：C 45.49 H 4.20 N 5.30 Cl 26.89

实验值：C 45.64 H 4.24 N 5.23 Cl 26.57

（R，S）-2-氨基-4-（2′-溴苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（3′-溴苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（4′-溴苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（4′-氟苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率96%，为无色棱柱状结晶，熔点：192-193℃，分解。

MS（FAB^-）m/z：415（4），316（2），208（M+H^-，100）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：2.42（3H，s），3.63（2H，d），2.28（1H，t），7.35（2H，t），7.52（1H，

b），7.81（1H，d），8.60（1H，broad s）.

元素分析C₁₁H₁₄ClNO₃

计算值：C 54.26 H 5.79 N 5.75 Cl 14.56

实验值：C 54.06 H 5.83 N 5.76 Cl 14.83

（R，S）-2-氨基-4-（3′-甲苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（4′-甲苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（2′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率86%，无色片状结晶，熔点170℃分解。

MS（FAB⁺）m/z：523（6），262（M+H⁺，100）（FAB^-）m/z：296（63），260（[M-H]^-，100），243（61）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.58（1H，dd），3.72（1H，dd），4.52（1H，t），7.70-7.30（4H，m），

8.60（3H，broads s）.

元素分析C₁₁H₁₁F₃ClNO₃

计算值：C 44.37 H 3.72 N 4.70 Cl 11.93

实验值：C 44.29 H 3.77 N 4.69 Cl 12.08

（R，S）-2-氨基-4-（3′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率93%，为无色片状结晶，熔点：164-165℃分解。

MS（FAB⁺）m/z：262（M+H⁺）

（FAB^-）m/z：296（42），260（[M-H]^-，100），243（65）.

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.82（2H，d），4.37（1H，t），7.80（1H，t），8.08（1H，d），8.26（1H，

s），8.28（1H，d），8.60（3H，broad s）.

元素分析C₁₁H₁₁F₃ClNO₃

计算值：C 44.37 H 3.72 N 4.70 Cl 11.93

实验值：C 44.59 H 3.94 N 4.56 Cl 11.86

（R，S）-2-氨基-4-（4′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率56%，无色片状结晶，熔点：193-195℃分解。

MS（FAB⁺）m/z：262（M+H^-）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.80（2H;m），4.35（1H，d），7.95（2H，d），8.19（2H，d），8.51（3H，

broad s），13.80（1H，broad s）

元素分析C₁₁H₁₁F₃ClNO₃

计算值：C 44.37 H 3.72 N 4.70 Cl 11.93

实验值：C 43.42 H 3.75 N 4.57 Cl 11.54

（R，S）-2-氨基-4-（2′，4′-二氯苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（2′，5′-二氯苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（2′，4′-二甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（2′，5′-二甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（3′，4′-二甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（3′，5′-二甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-溴苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-氟苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率83%，无色棱柱状结晶，熔点123-124℃分解。

MS（FAB⁺）m/z：483（7），242（M+H⁺，100）

（FAB^-）m/z：276（100），240（[M-H]，82），223（38）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₅）ppm：3.63（2H，m），3.90（3H，s），4.62（2H，dd），7.26（1H，dd），7.35-7.55（2H，m），8.50（3H，broad s），13.85（1H，broad s）.

元素分析C₁₁H₁₃FClNO₄

计算值：C 47.61 H 4.72 N 5.04 Cl 12.79

实验值：C 47.23 H 4.75 N 4.95 Cl 12.62

（R，S）-2-氨基-4-（3′，4′-二氯苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，收率74%，无色棱柱状结晶，熔点212-213℃分解，

元素分析C₁₀H₁₀FCl₃NO₂

计算值：C 40.23 H 3.37 N 4.69 Cl 35.68

实验值：C 40.14 H 3.45 N 4.53 Cl 34.27

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm： 3.80（2H，d），4.28（1H，t），7.83（1H，d），7.98（1H，d），8.20（1H，

s），8.50（3H broad s）

MS（FAB⁺）m/z：262（M+H）

实施例4

4-（S）-〔2-（2′-甲氧苯基）-2-氧代乙基〕-5-氧代-3-苄氧羰基恶唑烷的制备

将（S）-3-（苄氧羰基）-5-氧代-4-恶唑烷乙酰氯（10g，34mmol）及无水甲苯（150ml）于室温混合。在干燥氮气保护下，往里加（2′-甲氧苯基）三甲基锡（10g，37mmol），再加二氯化双（三苯基膦）钯（50mg，0.07mmol）。

搅拌下加热8小时，冷却后有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗（3×50ml），无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。硅胶柱层析纯化（8×24cm，己烷/乙醚50%洗脱），得标题化合物，为无色油状物（4.9g，38%）。

〔α〕^25℃ _D＝+45.5°（C＝1.4，甲醇）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.48（1H，dd），3.80（3H，s），3.91（1H，dd），4.58（1H，t），5.12（2H，m），5.28（1H，d），5.48（1H，d），7.02-7.60（9H，m）.

MS（EI;70 eV）m/z：369（M^+b，13）;278（46），234（23），135（100），91（81）.

类似地由（R）-3-（苄氧羰基）-5-氧代-4-噁唑烷乙酰氯制得对应的4-（R）-〔2-（2′-甲氧苯基）-2-氧代乙基〕-5-氧代-3-苄氧羰基噁唑烷，〔α〕^25℃ _D＝+47.1°（C＝1.4，甲醇）。

实施例5

（S）-2-（N-苄氧羰基氨基）-4-氧代-4-（2′-甲氧苯基）丁酸的制备

将4-（S）-〔2-（2′-甲氧苯基）-2-氧代乙基〕-5-氧代-3-苄氧羰基-恶唑烷（4.6g，18mmol）溶于95%乙醇（60ml），冷至0℃，搅拌下加入1N氢氧化钠溶液（14ml）;0℃搅拌1小时，室温搅拌5小时。

0℃下将得到的悬浮液倾入2N的盐酸（60ml）中，然后加水（60ml），用乙酸乙酯萃取（3×80ml），无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。

闪式硅胶柱层析纯化（4×12cm;CH₂Cl₂/乙醇 2%），得标题化合物（2.8g，63%），为无色油状物。

〔α〕^25℃ _D＝+15.36（C＝1.9;无水乙醇）

¹H-NMR（200 MHz;CDCl₃）：3.55（1H，dd），3.82（1H，dd），3.90（3H，s），4.78（1H，m），5.10（2H，

s），5.90（1H，d），6.98-7.51（8H，m），7.83（1H，dd）.

MS（FAB⁺）m/z：358（M+H⁺，61），340（30），314（58），135

（100）.

类似地，从4-（R）-〔2-（2′-甲氧苯基）-2-氧代-乙基〕-5-氧代-3-苄氧羰基恶唑烷，制得对应的（R）-2-（N-苄氧羰基氨基）-4-氧代-4-（2′-甲氧苯基）丁酸，〔α〕^25℃ _D＝-16.56°（C＝1.1，无水乙酸）。

实施例6

（S）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

将（S）-2-（N-苄氧羰基氨基）-4-氧代-4-（2′-甲氧苯基）丁酸（1.8g，5mmol）溶于冰乙酸（10ml），然后加入6N盐酸（60ml），得到的溶液温热至70℃，放置12小时。冷却，得到的溶液用乙醚洗（2×20ml），减压蒸去水层，得到的无色固体用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得标题化合物（0.8g，60%），为无色棱柱状结晶，熔点130℃分解。

〔α〕^25℃ _D＝+36.8°（HCl，6N，C＝0.34），

MS（FAB^-）m/z：224（M+H^-;100），178（11），151（38）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.60（2H，d），3.90（3H，s），4.26（1H，m），7.0-7.70（4H，m），8.40

（3H，broad s），13.80（1H，broad s）.

元素分析C₁₁H₁₄ClNO₄

计算值：C 50.87 H 5.43 N 5.39 Cl 13.65

实验值：C 50.12 H 5.42 N 5.28 Cl 13.55

类似地从（R）-2-（N-苄氧羰基氨基）-4-氧代-4-（2′-甲氧苯基）丁酸制得对应的（R）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，

〔α〕^25℃ _D＝-39.86°（HCl，6N，C＝0.34），

元素分析C₁₁H₁₄ClNO₄

计算值：C 50.87 H 5.43 N 5.39 Cl 13.65

实验值：C 49.03 H 5.70 N 5.12 Cl 13.75

实施例7

（S）-2-（N-甲氧羰基氨基）-4-氧代-4-苯基丁酸的制备

将无水三氯化铝（11.5g，87mmol）和无水二氯甲烷（70ml）的悬浮液冷至0℃，搅拌和干燥氮气保护下加硝基甲烷（5ml，87mmol），接着加无水苯（30ml），然后升温至室温，并搅拌1小时。室温下分次往里加S-（N-甲氧羰基）天冬氨酸酐（6g，35mmol），并往里通氮气。

生成的溶液室温搅拌4小时，升温至40℃，并放置10小时。反应混合物冷却后倾入37%的盐酸/冰（100ml/100g）中，用二氯甲烷（100ml）稀释，有机层用2N盐酸洗（3×50ml）。减压蒸去溶剂，残留物用乙醚（80ml）溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗（3×30ml），用乙醚洗（2×10ml），然后搅拌下，在0℃用37%盐酸处理，直至pH为3，用乙酸乙酯萃取生成的悬浮液（3×30ml），无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得标题化合物（5.5g，63%），为无色油状物。

〔α〕^25℃ _D＝+97.06°（C＝1.35，氯仿）。

MS（FAB⁺）m/z：252（M+H⁺，100），234（45），206（50）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.56（1H，dd），3.68（3H，s），3.78（1H，dd），4.75（1H，m），5.84（1H，d），6.10（1H，broad s），7.4-7.68（3H，m），7.91（2H，dd）.

类似地由（R）-N-甲氧羰基天门冬氨酸制得R-（2）-（N-甲氧羰氨基）-4-氧代-4-苯基丁酸

〔α〕^25℃ _D＝-92.7°（C＝1.38，氯仿）。

实施例8

（S）-2-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐的制备

将（S）-2-（N-甲氧羰基氨基）-4-氧代-4-苯基丁酸（1.5g，6mmol）溶于冰乙酸（10ml），将制得的溶液加到6N的盐酸（50ml）中。反应混合物在90℃加热48小时，然后冷却，减压浓缩。用绝对乙醇/乙酸乙酯结晶得到的固体，得到标题化合物（0.93g，72%），为无色棱柱状结晶，熔点为190℃分解。

〔α〕^25℃ _D＝+41.4℃（C＝0.3;HCl 6N）

MS（FAB⁺）m/z：194（M+H⁺，100）

元素分析C₁₀H₁₂ClNO₃

计算值：C 52.33 H 5.23 N 6.10 Cl 15.47

实验值：C 51.10 H 5.29 N 6.18 Cl 15.70

类似地，从（R）-2-（N-甲氧羰基氨基）-4-氧代-4-苯基丁酸制得（R）-2-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐，

〔α〕^25℃ _D＝+42.8℃（C＝0.2;6N HCl）

元素分析C₁₀H₁₂ClNO₃

计算值：C 52.33 H 5.23 N 6.10 Cl 15.47

实验值：C 51.15 H 5.29 N 6.31 Cl 15.70

实施例9

（R，S）-2-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐和（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基-4-氧代丁酸盐酸盐的手性相HPLC，

使用CROWNPAKCR（+）（15cm×4mm）（Daicel）手性柱，柱温30℃（±1℃），HClO₄水溶液（pH＝2.0）为流动相洗脱，流速0.8ml/分，分离到上面的对映异构体（S）-2-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐和（R）-2-氨基-4-氧代-4-苯基丁酸盐酸盐，用紫外检测（UV 210nm），注射它们的水溶液，浓度为230mcg/ml（约10^-3M），保留时间：11.82分（R）-体，20.24分（S）-体。

类似在，使用相同的柱子分离到2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸盐酸盐，操作温度为25℃（±1℃），HClO₄水溶液（pH＝2.5）洗脱，流速为1.0ml/分，注射它们的HClO₄溶液（pH＝2.0）260mcg/ml，紫外检测（210nm）保留时间为：

（R）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸：15.49分

（S）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸：22.25分

实施例10

（R.S）-2-（N-三氟乙酰氨基）-4-氧代-4-（2′-甲氧基-5′-氯苯基）丁酸甲酯的制备

在0℃及搅拌下往无水三氯化铝（18g，135mmol）与无水二氯甲烷（250ml）的悬浮液中加硝基甲烷（10ml），再加4-氯苯甲醚（11ml，90mmol），然后升温至室温，并在氮气流下搅拌1小时。在室温、干氮气流下分次加入（R，S）-N-三氟乙酰基天门冬氨酸酐（20g，90mmol），反应混合物搅拌2小时，然后升温至40℃搅拌10小时。将反应混合物降温至室温，并倾入到37%盐酸/冰（200ml/200g）中，用二氯甲烷稀释（200ml），有机层用2N盐酸洗（3×50ml）。减至蒸去溶剂，残留物溶入乙醚（100ml）中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取（3×50ml），收集水层并用乙醚洗（2×20ml），然后在0℃和强烈的搅拌下用37%的盐酸处理，使水层的pH达到5。用乙酸乙酯萃取悬浮液（4×40ml），无水硫酸钠干燥。减至蒸去溶剂，得黄色油状物（14g），使溶入丙酮（150ml），在搅拌和室温下加无水碳酸钾（28g，0.2mcl），再用碘代甲烷（12ml，0.2mcl）处理。

反应混合物于室温搅拌6小时，滤去无机盐，减压浓缩。残留的油状物溶入乙酸乙酯（100ml），用饱和碳酸氢钠溶液洗（2×20ml），有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得纯的标题化合物，为淡黄色固体（12.8g，88%），熔点为76-77℃。

MS（EI;70 eV）m/z：367（M⁺，10），335（7），308（2），254（4），169（100）.

¹H-NMR（200 MHz;CDCl₃）ppm：3.56（1H，dd），3.85（1H，dd），3.76（3H，s），3.92（3H，s），4.90（1H，

m），6.93（1H，d），7.48（1H，dd），7.50（1H，d）.

实施例11

（R，S）-2-氨基-4-氧代-4-（2′-甲氧基-5′-氯苯基）丁酸的制备

（R，S）-2-（N-三氟乙酰氨基）-4-氧代-4-（2′-甲氧基-5′-氯苯）丁酸甲酯（8g，23mmol）溶于95%乙醇（180ml），使生成的溶液冷至0℃，然后用1N氢氧化钠处理（70ml）。反应混合物在0℃搅拌1小时，再于室温搅拌3小时，然后冷却至0℃并加盐酸使pH为6，0℃放置使纯标题化合物沉淀析出，得3g（51%）无色棱柱状结晶，熔点为147-148℃。

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆+CF₃COOD）ppm：3.58（2H，d），3.94（3H，s），4.35（1H，t），7.28（1H，d），7.62（1H，dd），7.71（1H，d）.

元素分析C₁₁H₁₂ClNO₄

计算值：C 51.31 H 4.70 N 5.44 Cl 13.77

实验值：C 49.92 H 4.98 N 4.96 Cl 12.85

盐酸盐：熔点212-213℃

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.60（2H，d），3.98（3H，s），4.27（1H，t），7.25（1H，d），7.60-7.80

（m，2H，8.40（3H broad s）.

MS（FAB⁺）：m/z 258[M⁺H⁺]

实施例12

（R，S）-2-（三氟乙酰氨基）-4-氧代-4-（4′-氟苯基）丁酸的制备

搅拌和干燥氮气保护下往无水三氯化铝（23g，0.17mol）与无水二氯甲烷（400ml）的悬浮液中加硝基甲烷（20ml），然后再加4-氟苯（13ml，0.14mol），反应混合物升温至室温后搅拌1小时。室温下分次加入（R，S）-N-三氟乙酰天门冬氨酸酐（26.5g，0.12mol），得到的溶液室温搅拌20小时。反应混合物升温至40℃，在干燥氮气保护下搅拌2小时。反应混合物冷却后倾入盐酸/冰（200ml/200g）中，用二氯甲烷（200ml）稀释，有机层用2N盐酸洗（2×50ml）。减压蒸去溶剂，残留物用乙醚溶解（150ml），用饱和碳酸氢钠溶液（3×50ml）萃取有机层，收集水层并降温至0℃，然后在0℃和搅拌下用37%盐酸处理水溶液，在pH 5下沉淀标题化合物。

用乙醚/己烷结晶，得纯标题化合物（19g，52%），为无色棱柱状结晶，熔点为153-154℃。

MS（FAB^-）：306（[M-H]^-，79），193（100）

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.58（2H，d），4.79（1H，q），7.35（m，2H），8.03（2H，m），9.70（1H，d）

实施例13

（R，S）-2-氨基-4-氧代-4-（4′-氟苯基）丁酸的制备

将2-N-三氟乙酰氨基-4-氧代-（4′-氟苯基）丁酸（4g，13mmol）溶入95%乙醇（100ml），溶液冷至0℃，然后用1N氢氧化钠处理。0℃搅拌1小时，室温搅拌3小时。反应混合物冷至0℃，并加2N盐酸至pH为6，放置使标题化合物结晶析出，为乳白色棱柱状结晶（2.2g，81%），熔点为200-201℃。

¹H-NMR（80 MHz，DMSOd₆+CF₃COOD）ppm：3.65（2H，d），4.36（1H，t），7.30（2H，t），8.08（2H，dd）

元素分析C₁₀H₁₀FNO₃

计算值：C 56.92 H 4.78 N 6.64

实验值：C 56.27 H 4.86 N 6.52

盐酸盐：熔点181-182℃

¹H-NMR（200 MHz，DMSOd₆）ppm：3.78（2H，d），4.30（1H，t），7.40（2H，t），8.10（2H，dd），8.50（3H，

broad s）.

MS（FAB⁺）：m/z 212（100），123（45）

元素分析C₁₀H₁₁FClNO₃

计算值：C 48.50 H 4.48 N 5.65 Cl 14.31

实验值：C 48.07 H 4.47 N 5.53 Cl 14.62

实施例14

通过（R，S）-2-（N-苄氧羰基）-4-氧代-4-（2′-甲氧苯基）丁酸与麻黄碱生成非对映异构盐，再分别结晶拆分成它的对映异构体。

将（R，S）-2-（N-苄氧羰基氨基）-4-氧代-4-（2′-甲氧苯基）丁酸（0.61g，1.7mmol）溶于无水乙醚（10ml），得到的溶液升温至30℃，往里加（一）-麻黄碱（0.300g，1.8mmol）与无水乙醚（10ml）配成的溶液，得到的悬浮液温热5分钟，然后冷至室温。滤出沉淀的盐，用无水乙醚洗2次，得到麻黄碱的盐，为无色粉末（0.87g，98%），〔α〕^25℃ _D＝-16.25°（C＝0.5;绝对乙醇）。回流下通过加异丙醇将得到的盐溶入乙酸乙酯（40ml），得到的溶液冷至室温。室温放置72小时后，得到0.192g（44%）无色结晶〔〔α〕^25℃ _D＝-30.56°（C＝0.5;绝对乙醇）;熔点为159-161℃〕。母液蒸发至干，得到无色的无定形固体（0.66g），称固体B。将前面得到的结晶溶入温热的乙酸乙酯（14ml），并加入绝对乙醇（5.5ml），将得到的悬浮液升温回流5分钟，然后冷至室温。室温放置16小时后，得0.113g无色结晶〔〔α〕^25℃ _D＝-32.0（C＝0.65;绝对乙醇）〕;熔点为163℃至165℃。该结晶（0.100g）溶入温乙醇（2ml），然后将溶液冷至室温。室温放置16小时后，得0.085g（20%）无色针状结晶〔α〕^25℃ _D＝-39.9℃（C＝0.1;绝对乙醇）;熔点为166-167℃。

¹H-NMR（80 MHz;DMSOd₆）ppm：0.8（3H，d），2.5（3H，s），3.0-3.4（3H，m），3.85（3H，s），4.25（1H，

q），5.0（2H，s），5.05（1H，d），6.9-7.6（14H，m）.

元素分析C₂₉H₃₄N₂O₇

计算值：C 66.70 H 6.56 N 5.96

实验值：C 66.52 H 6.64 N 5.28

将上面的盐（0.070g，0.13mmol）溶于2N盐酸（12ml）并用乙酸乙酯萃取（4×10ml），收集的有机层用0.5N盐酸洗（2×3ml），无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂至干，得（S）-（+）-2-（N-苄氧羰基氨基）-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸（40mg），为无色油状物（〔α〕^25℃ _D＝+17.82（C＝0.4;无水乙醇）。

H¹-NMR（80 MHz;CDCl₃）ppm：3.65（2H，d），3.90（3H，s），4.45（1H，m），5.20（2H，s），6.0（1H，d），7.0（2H，m），7.35（5H，s），7.50（1H，m），7.85（1H，dd），9.50（1H，broad s）.

将上面的固体B（0.600g，1.1mmol）溶于2N盐酸（20ml）并用乙酸乙酯萃取（4×10ml），有机层用0.5N盐酸萃取（2×5ml），无水硫酸钠干燥，蒸发至干得0.350g（0.98mmol）（R）-2-（N-苄氧羰基氨基）-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸麻黄碱盐。将上面的酸溶入温热的乙酸乙酯（25ml），搅拌下加（+）麻黄碱（165mg，1mmol），60℃温热10分钟，然后冷至室温放置16小时后，得0.274g无色针状结晶（〔α〕^25℃ _D＝+33.6°（C＝0.4;乙醇）熔点165-166℃。

将上面的结晶溶入绝对乙醇（3ml），升温回流，然后冷至5℃，放置12小时，分离到0.103g无色针状结晶（〔α〕^25℃ _D＝+37.2℃（C＝0.1;绝对乙醇）熔点为165-166℃。

实施例15

重为0.230g，含50mg活性化合物的胶囊可以按下法制备：

500粒胶囊的配方：

（R，S）-2-氨基-4-（2-甲氧苯基）-4-氧代丁酸 25g

乳糖 80g

玉米淀粉 5g

硬脂酸镁 5g

该配方能够装入两类硬质明胶胶囊，每粒胶囊重0.230g。

实施例16

50mg/ml的肌肉注射剂

将50g（R，S）-2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代-丁酸盐酸盐搅拌下溶入聚乙二醇（1000ml），封入1-5ml的安瓿，制成药用注射组合物。

Claims

1、作为犬尿氨酸酶抑制剂和/或犬尿氨酸-3-羟化酶抑制剂的通式(Ⅰ)2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸衍生物或其单-异构体或异构体的混合物，以及它们的药物上可以接受的盐，

其中X和Y各自独立为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C₁-C₆烷基、苄基、C₆-C₁₀芳基、-OR′、-SR′、

，其中R′为C₁-C₆烷基或苄基；R为羟基、氨基、羟氨基、-OR′、-NHR′、

或-NHOR¹，其中R¹的定义同上，用于预防和/或治疗神经变性性疾病。

2、使用权利要求1的通式（Ⅰ）的化合物和它们和药物上可以接受的盐制备用于预防和/或治疗神经变性性疾病的药物。

3、权利要求1或2的通式（Ⅰ）的化合物，或者其单一异构体或者其异构体的混合物或者是它们的药物上可以接受的盐的用途，其中神经变性性疾病为杭廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、巴金森氏病、爱滋病引起的痴呆、梗死性痴呆、大脑局部缺血、大脑缺氧或癫痫。

4、选择下面一组的化合物：

2-氨基-4-苯基-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（4′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（4′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（4′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′，4′-二氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-溴苯基）-4-氧代丁酸;或者为单一异构体，或为异构体的混合物，以及它们的药物上可以接受的盐，用于预防和/或治疗精神变性性疾病。

5、通式（ⅠA）的化合物或其单一异构体或异构体混合物或其药用盐，

其中X和Y各自独立为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C₁-C₆烷基、苄基、C₆-C₁₀芳基、-OR′、-SR′、-

，其中R′为C₁-C₆烷基或苄基;R为羟基、-OR′、氨基、-NHR′、

，羟氨基或-NHOR′，其中R′的定义同上，在下述情形下R不为羟基：

ⅰ）X和Y同时为氢;

ⅱ）X和Y处于苯环的3位和4位，并同时为羟基或-OR′基，其中R′为甲基;

ⅲ）X和Y的当中一个为氢，另一个处在苯环的4位，并为羟基、氯、氟、甲基、正丙基、或甲氧基。

6、权利要求5的通式（ⅠA）的化合物，或者其单一异构体或为其异构体的混合物以及它们的药物上可以接受的盐，其中R为羟基，且其中

（a）X和Y中一个为氢，另一个为C₁-C₆烷基或三氟甲基，它们处于苯环的2，3或4位，当C₁-C₅烷基处于苯环的4位时，它既不为甲基，也不为正丙基;

（b）X和Y中一个为氢，另一个为卤素，处于苯环的2，3或4位，当卤素处在苯环的4位时，它既不为氯、也不为氟;

（c）X和Y中一个为氢，另一个为-OR′，其中R′为C₁-C₆烷基，处于苯环的2，3或4位，当-OR′处于苯环4位时，C₁-C₆烷基不为甲基;

（d）X和Y中一个为OR′，其中R′为C₁-C₆烷基，另一个为卤素。

7、以单一异构体或异构体的混合物形式存在的化合物，它们选自下列化合物：

2-氨基-4-（2′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-甲氧苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-氟苯基-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′，4′-二氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（3′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（4′-三氟甲基苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-溴苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基（2′-甲氟基-5′-氯苯基）-4-氧代丁酸;

2-氨基-4-（2′-甲氧基-5′-氟苯基）-4-氧代丁酸;

以及它们的药物上可以接受的盐。

8、权利要求1的通式（Ⅰ）的化合物，或权利要求5通式（ⅠA）的化合物的制备方法，其包括：

（A）通式（Ⅱ）的化合物，其中X和Y的定义同权利要求1通式（Ⅰ）

或权利要求5通式（ⅠA）的定义，与通式（Ⅲ）的化合物的碱金属或碱土金属盐反应，

其中R″为氢或甲基，制得通式（Ⅳ）的化合物，

其中X、Y和R″的定义同上;

（B）通式（Ⅳ）的化合物用浓氢卤酸处理，制得通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物，其中X和Y的定义同上，R为羟基;

（C）随意地将通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物转化为另一种通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物，其中R不为羟基;

（D）通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物随意地成盐;

（E）通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的异构混合物随意分离成单一异构体。

9、制备权利要求1的通式（Ⅰ）或权利要求5的通式（ⅠA）的化合物的（R）或（S）对映异构体的方法，其包括：

a）通式（Ⅴ）的化合物，其中X和Y的定义同权利要求要求（Ⅰ）或

权利要求5的（ⅠA），与通式（Ⅵ）的化合物的单一（R）或（S）对映异

构体反应，其中Z为适宜的氨基保护基，制得通式（Ⅶ）的化合物

的单一（R）或（S）对映异构体，其中X，Y和Z的定义同上;

b）通式（Ⅶ）的化合物脱保护，制得通式（Ⅷ）的化合物的单一（R）或（S）对映异构体，其中X、Y和Z的定义同上;

（c）通式（Ⅷ）的化合物再脱保护，制得通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的单一（R）或（S）对映异构体，根据反应条件，或为游离氨基酸，或为它的盐;通式（Ⅵ）的化合物的（R）或（S）构型在整个反应过程中都保持不变，得到通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物。

10、根据权利要求1的通式（Ⅰ）的化合或权利要求5的通式（ⅠA）的化合物单一（R）或（S）对映异构体或外消旋混合物的制备方法，该方法包括：

a′）通式（Ⅸ）的化合物，其中X和Y和定义同权利要求1的通式

（Ⅰ）或权利要求5的通式（ⅠA）化合物，与通式（Ⅹ）的化合物或其单一

的（R）或（S）对映异构体或其外消旋混合物反应，其中R为氢、甲基、三氟甲基、C₁-C₆烷氧基或苄氧基，以便得到通式（Ⅺ）的化合物或其单一的（R）或（S）对映异构体或者外消旋混合物

b′）通式（Ⅺ）的化合物，或其单一（R）或（S）对映异构体或其外消旋混合物，转变为通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物的单一（R）或（S）对映异构体或外消旋混合物，其中X和Y的定义同上，R为羟基，如果期望的话，将其中R为羟基的通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物转变为其中R为非羟基的通式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物。

11、药物组合物，其包括以权利要求1的通式（Ⅰ）化合物或权利要求5的通式（ⅠA）化合物或者它们的单一异构体或者异构体混合物或以它们的药物上可以接受的盐为活性成份，和载体和/或药用稀释剂。