PT1457478T - Produção de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dióis - Google Patents

Produção de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dióis Download PDF

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Fujita Tetsuro
Ryoji Hirose
Jordine Guido
Mishina Tadashi
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Mitsubishi Pharma Corp
Novartis Ag
Novartis Pharma Gmbh
Taito Co
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Description

DESCRIÇÃO "PRODUÇÃO DE 2-AMINO-2-[2-(4-ALQUIL-FENIL)ETIL]PROPANO-1,3-DIÓIS" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (19)
cm em que R é C2-2oalquilo. 0 EP0627406A (Yoshitomi Pharmaceutical) descreve um processo para a preparação de homólogos de iodo que envolve a hidrogenação do acilfeniletilacetato ao octilfeniletilacetato, conversão desse em álcool octilfeniletilico e transformação desse no composto de iodo utilizando um derivado sulfonato.
Beilstein et al. (Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, US, Vol. 29, No. 12, 1986, páginas 2477-2483) descreve um processo em que a cadeia alcenilo de um feniletanol é hidrogenada a uma cadeia alquilo; no segundo passo o grupo hidroxilo é convertido num grupo bromo. Um grupo alcenilo é hidrogenado no primeiro passo.
Qualquer grupo alquilo mencionado pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada. Preferencialmente C2-2oalquilo é octilo, em particular de cadeia linear. 0 composto de fórmula (19) pode ser utilizado como material de partida na preparação de 2-amino-2-[2-(4-C2-20alquilfenil)etil]propano-1,3-diol de fórmula
daqui em diante definido como o Composto A. 2-Amino-2- [2 - (4-C2-2o-alquil-fenil) etil]propano-1,3-dióis são descritos no EP-Al-627406 cuja descrição relevante é aqui dada como incorporada por citação. Com base na actividade observada, por exemplo como descrito no EP-Al-627406, foram considerados úteis por exemplo como imunossupressores, por exemplo na prevenção ou tratamento de rejeição aguda do aloenxerto ou doenças auto-imunes, ou por exemplo como descrito no WO 98/22100, na prevenção da rejeição de xenoenxertos.
De acordo com a presente invenção, foram agora desenvolvidos novos processos para uma via de produção melhorada de 2-amino-2-[2-(4-C2-2o-alquil-fenil) etil] -propano-1,3-dióis, particularmente o Composto A, em forma livre ou em forma de sal. Entender-se-á daqui em diante que os passos do processo da invenção podem levar a 2-amino-2-[2-(4-C2-2o-alquil-fenil) etil] propano-1,3-dióis em forma livre que podem ser convertidos numa forma de sal, ou vice-versa. 0 composto de fórmula (19) pode ser obtido por C) hidrogenação de um composto de fórmula (10)
(10) em que R' é C1-19-CO para se obter um composto de fórmula (5)
<6> em que R é como definido acima; e C') bromação do composto de fórmula (5) resultante. 0 passo (C) do processo pode ser realizado de acordo com métodos de hidrogenação conhecidos, por exemplo na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo Pd-C. 0 passo (C') do processo pode ser realizado de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo utilizando um agente bromante, por exemplo HBr, na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo um sal de amónio como halogeneto de tricaprilmetilamónio, e purificação adicional utilizando por exemplo óxido de alumínio. 0 composto de fórmula (19) também pode ser preparado num passo não compreendido na invenção por b) redução de um composto de fórmula (18)
MJ) em que R é como definido acima. 0 passo (b) do processo pode ser realizado em condições ácidas, por exemplo ácido trifluoroacético. Agentes redutores adequados incluem por exemplo trietilsilano. 0 composto de fórmula (19), num processo só para referência, é útil para prepara o composto intermediário de fórmula (8)
em que R é como definido acima, Ri é Ci-4alquilo e R3 é um grupo protector. e)directamente por reacção com um composto de fórmula (2)
preferencialmente na presença de uma base, por exemplo um hidreto de metal alcalino como NaH, ou um alcóxido de metal alcalino, por exemplo C2H5ONa ou t-C^gOK. 0 composto de fórmula (8) , num processo apenas para fins de referência, pode ser utilizado no passo K do processo por redução do composto de fórmula (8) seguida por tratamento com (R4C0)20, para dar um composto de fórmula (9)
em que R e R3 são como definidos acima e R4 é Ci-4alquilo; e N) tratamento do composto resultante de fórmula (9) com um composto básico. 0 passo e) do processo pode ser realizado de acordo com métodos conhecidos ou por exemplo como descrito no Exemplo de Referência 20.
Exemplos de grupos protectores como R3 estão por exemplo descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley &amp; Sons NY (1981), por exemplo acilo como formilo, acetilo, benzoilo; alcoxicarbonilo por exemplo t-butiloxicarbonilo; aliloxicarbonilo; tritilo; etc. O composto A é, num processo descrito apenas para referência, preferencialmente preparado a partir de um composto de fórmula (19) e seguindo a via descrita acima: passo (e) => passo (K) => passo (N). A presente invenção também compreende cada um dos passos seguintes descritos acima, respectivamente: passo ©, passo (C').
Exemplos de sais incluem sais com ácidos inorgânicos como cloridrato, bromidrato e sulfato, sais com ácidos orgânicos como sais acetato, lactato, succinato ou tartarato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanossulfonato e benzenossulfonato. O sal preferido é o sal cloridrato. 2-Amino-2-[2- (4-C2-2o-alquilfenil) etil] -propano-1,3-dióis, preferencialmente Composto A, podem ser convertidos na forma de sal cloridrato de acordo com métodos conhecidos, por exemplo por adição de HC1 ao último passo de reacção, como no passo (j) , ou antes da recristalização como no passo (N). 2-Amino-2- [2 - (4-C2-2o-alquilfenil) etil] propano-1,3-dióis e/ou os compostos intermediários podem ser purificados e/ou separados de uma maneira convencional, como recristalização, cromatografia em coluna, destilação, separação centrífuga, lavagem ou secagem.
Os presentes Exemplos são ilustrativos da invenção.
Exemplo de Referência 5: Produção de cloridrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (Composto A na forma de sal cloridrato) [Passo (N)]
Acetato de 2-acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (9) (7,37 kg) é aquecido a refluxo em metanol (51 L)-solução aquosa da NaOH 2 N (34 L) durante 6 h. Após arrefecimento, o precipitado resultante é recolhido por filtração e lavado cuidadosamente com água. 0 precipitado é dissolvido em HC1 conc./etanol (1:11) (20 L) e concentrado. O resíduo é recristalizado de acetato de etilo/etanol para dar o Composto A (cloridrato) como cristais incolores. O Composto A resultante tem as mesmas
caracteristicas fisico-químicas que as indicadas a seguir: Decomposition: 260°C TLC Rf: 0.55 (clorofórmio/metanol/ácido acético/água = 70/20/6/4, placa de gel de sílica 6OF254) IV (KBr) 3400 (sh), 3250, 3050 (sh), 2910, 2850, 1580, 1520, 1470, 1060 cm-1. UV (H20) nm (ε) : 210,7(4709), 264(392,4), 272(341, 1) iH-NMR (500 MHz, DMSO-de) δ: 7,91 (3H, br s, NH3+) , 7,09 (2H, d, J=8,5Hz, Ce-Ha) , 7,07 (2H, d, J=8,5 Hz, C6-H2) , 5,38 (2H, br s, OH x 2), 3,51 (4H, s, CH2OH x 2), 2,56 (2H, m, Ph-CH2), 2,49 (2H, m, Ph-CH2) , 1,77 (2H, m, CH2) , 1,51 (2H, m, CH2), 1,25 (10H, m, CH2 x 5), 0,83 (3H, t, J=7,5 Hz, CH3) EIMS m/z: 276 (M-CH2OH)+, 117, 105
Exemplo de Referência 8: Produção de acetato de 2-acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (9) [Passo (K)] A uma solução de 1,7 kg de acetamido-2-(4- octilfenil)etilmalonato de dietilo (1,37 kg) em metanol (5,5 L) adiciona-se boro-hidreto de sódio (720 g) e a
mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A suspensão é diluída com acetato de etilo e lavada sucessivamente com HC1 4 N, solução aquosa saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada de acetato de etilo é seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada. Ao resíduo adiciona-se piridina (3 L) e anidrido acético (12 L) e a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional é vertida em água gelada e os cristais precipitados são recolhidos por filtração. 0 precipitado é recristalizado de hexano/acetato de etilo (2/1) para dar o composto em epígrafeulo (9) como cristais incolores. 0 Composto (9) resultante tem as seguintes caracteristicas fisico-quimicas: TLC Rf: 0,4 (hexano/acetate de etilo = 1/2, placa de gel de silica 60F254) IV (KBr) 3330, 2910, 2850, 1740, 1650, 1550, 1470, 1390, 1260, 1240, 1050 cm-1. UV Àmax (MeOH) nm (ε): 217,6(4772), 259,0(305,7), 264,5(394,6), 272,8(368, 6) 1H-NMR (270 MHz, DMSO-de) δ: 7,63 (1H, br s, NH) , 7,07 (4H, s, Ce-HO, 4,28 (2H, d, J=10,6 Hz, CHaOAc x 2), 4,18 (2H, d, J= 10,6 Hz, CHbOAc x 2), ca. 2,5 (4H, m, Ph-CH2 x 2), 2,02 (6H, s, OCOCHs, x 2), 1,94 (2H, m, CH2) , 1,85 (3H, s, NCOCH3) , 1,52 (2H, m, CH2) , 1,24 (10H, m, CH2 x 5), 0,85 (3H, t, J=7,2 Hz, CH3) EIMS m/z: 433 (M)*, 373, 360, 300, 216, 157, 117, 105, 97
Alternativamente, a redução do Composto (8) pode ser realizada utilizando NaBH4 e CaCl2, por exemplo em etanol aquoso.
Exemplo de Referência 14: Produção de brometo de 2 —(4 — octilfenil)etilo (19) [ Passo (b)] A uma solução de 2-bromo-4'-octilacetofenona (18) (1,0 g) em ácido trifluoroacético (2,5 mL) adiciona-se trietilsilano (1,12 mL) com arrefecimento com gelo e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reaccional é vertida em água gelada e adiciona-se hexano e uma solução aquosa saturada de NaHCCb, a que se segue partição. A camada de hexano é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCh anidro e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando hexano como eluente para dar o composto (19) em epígrafe como um óleo incolor. TLC Rf: 0,5 (hexano, placa de gel de sílica 6OF254) IV (CCI4) 2930, 2860, 1510, 1470 cm-1. XH NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz, C6H2) , 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz, C6H2), 3,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, BrCH2) , 3,14 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2) , 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2) , 1,61 (2H, qui, J = 7,6 Hz, CH2) , 1,35-1,27 (10H, m, CH2 x 5), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3) EIMS m/z: 298 e 296 (M)\ 217, 197 e 199, 117, 105, 91
Exemplo 18: Produção de 2-(4-octilfenil)etanol (5) [Passo (C) ]
Adiciona-se 5% de Pd/carvão (0,6 g) a uma solução de 2-(4-octanoilfenil)etanol (10) (30 g) em etanol absoluto (150 mL) . A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas sob 0,1 bar de hidrogénio. A mistura reaccional é filtrada e o filtrado é concentrado para dar o composto (5) como um óleo amarelo pálido transparente. IV (NaCl) : 3300, 2926, 2854, 1513, 1466, 1046 cm'1. 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 7,12 (4H, s, c6H4) ; 3,87 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH20) ; 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz, Ph-CH2) ; 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz, Ph-CH2) ; 1,61 (2H, q, J = 7,8 Hz, CH2) ; 1,40-1,15 (10H, m, CH2 x 5); 0,89 (3H, t, 7,3 Hz, CH3) EIMS m/z: 234 (M+), 203, 135, 105
Exemplo 19: Produção de brometo de 2-(4-octilfenil)etilo (19) [Passo (C)]
Adiciona-se 2-(4-octilfenil) etanol (5) (46,9 g) dentro de 10 min a uma solução aquosa contendo 3,05 g de Na2S03, 252, 9 g HBR a 48% e 3,2 g de cloreto de tricaprilmetilamónio. A mistura reaccional é aquecida a 100°C durante 18 a 22 horas com agitação. A mistura bifásica resultante é arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com tolueno (150 mL) e a fase aquosa é então removida. A fase orgânica é lavada duas vezes com um volume de 100 mL de uma solução de NaHC03 a 9%. A fase orgânica é tratada com óxido de alumínio básico e depois filtrada. O resíduo do filtro é lavado com tolueno (50 mL) e evaporado para darter o composto (19) como um óleo amarelo pálido transparente. O Composto (19) resultante tem as mesmas características físico-químicas que as indicadas no Exemplo 14.
Exemplo de Referência 20: Produção de acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) [Passo (e)]
Adiciona-se NaH a 60% em óleo (9,65 g) em porções a uma solução de acetamidomalonato de dietilo (58,5 g) em dimetilformamida (240 mL) a uma velocidade para manter a temperatura abaixo de 10°C. A mistura resultante é agitada durante 90 min, deixando-se que a temperatura aumente para a temperatura ambiente. A esta mistura é adicionada gota a gota dentro de 15 min uma solução de brometo de 2- (4-octilfenil)etilo (19) (40 g) em dimetilformamida (40 mL). A mistura reaccional é aquecida até ca. 80°C dentro de ca. 25 min e adicionalmente agitada durante cerca de 3-5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se água (280 mL) e a mistura resultante é ainda agitada até se formar um precipitado bege. A mistura é ajustada para pH 7 com H2SO4 a 10%. Após arrefecimento até cerca de 2°C, o resíduo é filtrado, lavado com 200 mL de água e depois recristalizado em heptano para dar o composto (8) como cristais incolores. O composto resultante (8) apresenta as mesmas características físico-químicas que as indicadas adiante. TLC Rf: 0,6 (hexano/acetate de etilo = 1/1 , placa de gel de sílica 6OF254) . IV (KBr) 3300, 2920, 2850, 1750, 1650, 1520, 1220, 1200 citr 1 ^ UV Àmax (MeOH) nm (ε): 219, 1 (5017), 259, 2 (303,5), 264,5 (392,4), 272,7 (357,7). iH-NMR (270 MHz, DMSO-de) δ: 8,32 (1H, br s, NH) , 7,08 (2H, d, J=7, 9 Hz, C6-H2), 7,02 (2H, d, J=7,9 Hz, C6-H2) , 4,13 (4H, q, J=7,3 Hz, OCH2CH3 x 2), 2,52 (4H, m, Ph-CH2 x 2), 2,37 (2H, m, CH2) , 1,94 (3H, s, COCH3) , 1,52 (2H, m, CH2) , 1,24 (1 OH, m, CH2 x 5), 1,15 (6H, t, J=7,3 Hz OCH2CH3 x 2), 0, 85 (3H, t, J=6, 6 Hz, CH3) EIMS m/z: 388 (M-OCH2CH3) +, 318, 301, 244, 217, 171, 143.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação de brometo de 2 —(4 — C2-2oalquilfenil) etilo de fórmula (19)
    U91 em que R é C2-2oalquilo, processo esse que compreende os passos de: C) hidrogenação de um composto de fórmula (10)
    rm que R' é C1-19-CO-, para se obter um composto de fórmula (5)
    em que R é como definido acima; e C') bromação do composto de fórmula (5) resultante.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o passo C') é realizado na presença de um catalisador de transferência de fase.
  3. 3. Composto brometo de 2-(4-C2-20- alquilfenil)etilo de fórmula (19) como definido na reivindicação 1, que é brometo de 2-(4-octilfenil)etilo.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R' é octanoílo e R é octilo.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 2 ou composto de fórmula (19) de acordo com a reivindicação 1, em que R é octilo. Lisboa, 16 de outubro de 2017 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Patentes citadas na Descrição * EP 0627406 A * WO 9822100 A » EP 627406 A1 Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ BEfLSTElN et aí. Joumai of Medicinai Chemistry. * T.W. GREENE. Protective groups in OrganicSyrcítie- Ameriean Cheroscai Society, 1986, so!, 29, sis. John Wiiey&amp; Sons, 1981,219-287 2477-2483
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