PT87064B - Processo de preparacao de 5-hidroxidiprafenona e dos seus sais de adicao de acido - Google Patents
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Description
presente invento refere-se a um novo processo para a preparação de 5-hidroxidiprafenona e dos seus sais de adição ácida, bem como de um intermediário essencial para este processo.
Antecedentes do invento
A publicação (patente) alemã 33 28 376 refere entre outros a 5-hidroxidiprafenona, isto é, a 2-/~2'-hidroxi-3’-(l,1-dimetilpropilamino)-propox 1-7-5 -hidroxi-^-fenilpropiofenona, possuidora da fórmula I seguinte:
OH CH^
A preparação deste composto é levada a cabo pela utiliza, ção da acetofenona correspondentemente substituída, isto é,
2,5-di-hidroxi-acetofenona a qual, após eterificação do grupo hidroxilo fenólico na posição 5 com brometo de benzilo (rendimento aproximado 72%) é feita reagir com benzaldeído para formar a cetona c( ,y3-insaturada correspondente, isto é, a 5-benzi. loxi-2-hidroxi-benzalacetofenona (rendimento aproximado 57%). Este composto é reagido, com rendimento quase quantitativo, com epicloro-hidrina para formar a 2-(2’,3'-epoxipropoxi)-5-benziloxi-benzalacetofenona e em seguida com 1,1-dimetilpropilamina para formar a 2-/~2'-hidroxi-3’-(l,1-dimetilpropilami no)-propoxi J7-5 -benziloxibenzalacetofenona. Subsequentemente, a 5-hidroxidiprafenona é obtida, com um rendimento de aproxima damente 17% do valor teórico, por hidrogenação catalítica na presença de paládio sobre carbono (10%). 0 rendimento total deste processo de passos múltiplos é cerca de 7%. Este proces.
so não é adequado para a preparação da 5-hidroxidiprafenona à
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-3escala industrial, uma vez que está dependente da 2,5-di-hidro xiacetofenona a qual é preparada com um rendimento muito baixo e é portanto comparativamente dispendiosa. A acilação da hidroquinona de acordo com o processo de Friedel-Crafts resulta preferivelmente na formação dos ésteres fenólicos.
Sumário do invento
Assim, o objecto do presente invento é proporcionar um processo melhorado para a preparação de 5-hidroxidiprafenona, processo esse em que possam ser utilizados compostos de partida facilmente acessíveis e por meio do qual se possa obter um ff rendimento global consideravelmente melhorado. E ainda objecto do presente invento proporcionar um intermediário essencial pa ra este processo.
Descrição detalhada do invento invento baseia-se na descoberta seguinte:
A partir dos compostos de partida, baratos e facilmente acessíveis, a hidroquinona e o ácido hidrocinâmico (ácido/3-fe nilpropiónico), pode obter-se a 2,5-di-hidroxi-yô-fenilpropiofe nona por condensação com cloreto de zinco, com um rendimento de cerca de 86%. Para a reacção subsequente, o grupo 5-hidroxi deste composto é protegido com um grupo protector que possa ser facilmente removido posteriormente. 0 grupo benzilo é o grupo protector preferido. Em seguida o grupo 2-hidroxi é ete rificado com epicloro-hidrina, sob condições suaves. Esta reacção é preferivelmente efectuada em isopropanol, como solvente e sob refluxo. 0 rendimento é quantitativo. 0 produto pode ser utilizado sem purificação subsequente no passo seguin te. Subsequentemente, o composto 2—(2 ', 3 ’-epoxipropoxi)-y3-f enilpropiofenona resultante, com o grupo hidroxilo protegido na posição 5 ê feito reagir, sob condições suaves, com 1,1-dimetilpropilamina (terc-pentilamina). Esta reacção (abertura do anel epoxi) é preferivelmente efectuada em metanol como solveri te e sob refluxo. A 2-/~2’-hidroxi-3'-(1,1-dimetilpropilamino)-propoxi_7-^-fenilpropiofenona é obtida com um grupo hidroxilo protegido na posição 5. 0 grupo protector é facilmente
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-4removido deste composto na último passo do processo. Quando o grupo benzilo é o grupo protector, a sua remoção ê efectuada por hidrogenação catalítica na presença de paládio sobre carbo no como catalisador. Preferivelmente utiliza-se paládio sobre carbono a 10% e a reacção á efectuada à temperatura ambiente na presença de metanol. 0 rendimento deste passo ó de cerca de 73% do valor teórico. 0 rendimento global é pelo menos aproximadamente 46% do valor teórico.
A 5-hidroxidiprafenona resultante pode reagir, opcionalmente, com um ácido inorgânico ou orgânico, para formar um sal. Exemplos de ácidos inorgânicos ou orgânicos adequados são: áci do clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adípico e ácido benzóico.
Geralmente os sais são obtidos de maneira bem conhecida em si, por mistura da base livre, ou das suas soluçães, com o ácido correspondente, ou com as suas soluçães, num solvente o_r gânico, por exemplo um álcool de baixo peso molecular como meta nol, etanol ou propanol, ou uma cetona de baixo peso molecular como acetona, metiletilcetona ou metilisobutilcetona, ou um éter como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano. Para aumentar a precipitação de cristais, podem também utilizar-se misturas dos solventes anteriormente mencionados.
A 5-hidroxidiprsfenona e os seus sais possuem propriedades antiarrítmicas. Assim, podem ser utilizados para o tratamento da arritmia cardíaca.
invento á ilustrado pelo exemplo.
Exemplo
a) 2,5-di-hidroxi-^J-fenilpropiofenona
Fundiram-se 16,5 g (120 mmole) de cloreto de zinco anidro com 15 g (100 mmole) de ácido hidrocinâmico. Adicionaram-se 11 g (100 mmole) de hidroxiquinona à mistura fundida límpida resultante. Esta mistura foi aquecida durante 90 minutos até
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File X 237 PT
-516Q2C. Após arrefecimento, a mistura reaccional foi então diluída com água e lavada com ácido clorídrico (10%). Após remo ção da fase aquosa, o óleo remanescente cristalizou e o produto bruto resultante foi recristalizado em água. Rendimento 20,8 g (86% do valor teórico); ponto de fusão 118 a 1199C.
b) 2-hidroxi-5-benziloxi-/â-fenilpropiofenona
Aqueceram-se 20,8 g (86 mmole) de 2,5-di~hidroxi-y3-f enil. propiofenona, 15,4 ml (130 mmole) de brometo de benzilo e 12,5 g (90 mmole) de carbonato de potássio, sob refluxo durante 3 horas com 200 ml de acetona. Após remoção do solvente por des. tilação, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraç tado por três vezes com 150 ml, de cada vez, de solução de hidróxido de sódio 2N. Subsequentemente, a fase orgânica foi ex tractada com 150 ml de ácido clorídrico 2I\I e em seguida lavada com água até à neutralidade. Em seguida, a fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado em etanol/acetona (2:l). Rendimento: 25,2 g (88,3% do valor teórico); ponto de fusão 65-679C,
c) 2-(2 ', 3 ’ -epox ip ro p ox i)-5-benziloxi-/3-fenil propio feno na
Aqueceram-se 25,2 g (75,9 mmole) de 2-hidroxi-5-benziloxi-y$-fenilpropiofenona, sob refluxo, durante 6 horas com 50 ml de epicloro-hidrina, 3,4 g de hidróxido de sódio e 50 ml de isopropanol. Seguidamente a composição foi filtrada enquanto quente e o filtrado foi evaporado à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi utilizado sem purificação no passo seguinte. Rendimento quantitativo.
d) 2-/~2 ’-hidroxi-3,-(l,l-dimetilpropilamino)-propoxi<_7-5-benziloxi-y3-fenil propio fenona
Aqueceram-se 20,7 g (75,9 mmole) de 2-(2*,3'-epoxipropoxi)-5-benziloxi-y3-fenilpropiofenona sob refluxo durante 3 horas com 50 ml de terc-pentilamina em 300 ml de metanol. Após evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi aquecido com
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-6200 ml de metanol. Após arrefecimento isolaram-se 3,2 g de um sub-produto. 0 filtrado foi evaporado à secura sob pressão re duzida. 0 resíduo foi utilizado sem purificação no passo seguinte. Rendimento: 30,4 g (84,3$ do valor teórico).
e) Cloreto de 5-hidroxidiprafenona
Dissolveram-se 30,4 g (64 mmole) de 2-/~2’-hidroxi-3’-(l ,1-dimetil propil amino )-prop oxi_7-5-benziloxi-y3-f enil propiofenona em 250 ml e efectuou-se a hidrogenação na presença de 1 g de Pd/C (10$). Depois de se completar a absorção de hidra gênio (consumo 1450 ml), o catalisador foi removido por filtra ção e o solvente foi removido por destilação. 0 resíduo foi levada à ebulição com 100 ml de ácido clorídrico 1 N. No arre fecimento formaram-se cristais os quais foram isolados e recristalizados em acetona/etanol (2:l). Rendimento: 19,8 g (73$ do valor teórico? 46,8 mmole correspondem a 46,8$ do valor teórico, baseado na hidroquinona); ponto de fusão 165-
Claims (2)
1 - Processo de preparação de 5-hidroxidiprafenona de fórmula:
OH CH^ e dos seus sais de adição ácida, caracterizado por se efectuar a hidrogenação da 2-/~2 ’-hidroxi-3’-(l,l-dimetilpropilamino)-propoxi_7-5-benziloxi-^-fenilpropiofenona na presença de palá dio sobre carbono como catalisador e, se desejado, por se efejç tuar a conversão da 5-hidroxidiprafenona resultante num sal por reacção com um ácido.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por se efectuar a preparação de 2-/”2 '-hidroxi-3’-(l,l-dime tilpropilamino)-propox iJ-5 -benziloxi-y3-fenilpropiofenona por reacção de hidroquinona com ácido hidrocinâmico na presença de cloreto de zinco, por se efectuar a reacção da 2,5-di-hidroxi~/ô-fenilpropiofenona resultante com brometo de benzilo para formar a 2-hidroxi-5-benziloxiy3-fenilpropiofenona, por se efectuar a reacção deste composto com epicloro-hidrina para formar a 2-(2',3'-epoxipropoxi)-5-benziloxiy3-fenilpropiofenona e por se efectuar a reacção deste composto com 1,1-dimetilpropilamina.
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