NO168470B - Fremgangsmaate for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon ogsyreaddisjonssalter derav. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon ogsyreaddisjonssalter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO168470B NO168470B NO881256A NO881256A NO168470B NO 168470 B NO168470 B NO 168470B NO 881256 A NO881256 A NO 881256A NO 881256 A NO881256 A NO 881256A NO 168470 B NO168470 B NO 168470B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenylpropiophenone
- acid
- benzyloxy
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- -1 2,5-dihydroxy-p-phenylpropiophenone Chemical compound 0.000 claims description 2
- FPHFRAQBEQEYJE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-phenyl-3-(3-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)CC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 FPHFRAQBEQEYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XKLKBMNSXDQEBY-UHFFFAOYSA-N 1-[5-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-(2-methylbutan-2-ylamino)propoxy]phenyl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound CCC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=C(O)C=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XKLKBMNSXDQEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 2',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZJIVOMZLLZTIC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-hydroxy-3-(2-methylbutan-2-ylamino)propoxy]-1-phenyl-3-(3-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(OCC(O)CNC(C)(C)CC)CC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DZJIVOMZLLZTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVWMZDLQIOCRU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)(CC)N.CC(CC)(C)N OUVWMZDLQIOCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXHUPKTYPUSRT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-5-phenylmethoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(C=CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FRXHUPKTYPUSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAWHYQJORENPI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-hydroxy-3-(2-methylbutan-2-ylamino)propoxy]-5-phenylmethoxyphenyl]-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(C=CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C(OCC(O)CNC(C)(C)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MEAWHYQJORENPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012803 melt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
- B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
- B01J23/44—Palladium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører ny fremgangsmåte for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon og syreaddisjonssalter derav.
GB-PS 33 28 376 beskriver inter alla 5-hydroksydiprafenon,
dvs. 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy]-5-hydroksy-e-fenylpropiofenon med følgende formel I:
Fremstilling av denne forbindelse utføres ved bruk av den
likt substituerte acetofenon, dvs. 2,5-dihydroksyacetofenon,
som etter eterifisering av fenolhydroksylgruppen i posisjon 5
med benzylbromid (utbytte ca. 72%) ble omsatt.med benzaldehyd for tilveiebringelse av det korresponderende cx,p-umettet ke-
ton, dvs. 5-benzyloksy-2-hydroksybenzalacetofenon (utbytte ca. 579É) - Denne forbindelse omsettes i nesten kvantitativt utbytte med epiklorohydrin for dannelse av 2-(2',3'-epoksy-propoksy )-5-benzyloksybenzalacetofenon og deretter med 1,1-dimetylpropylamin for dannelse av 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino )-propoksy] -5-benzyloksybenzalacetofenon-. Deretter blir 5-hydroksydiprafenon tilveiebragt i et utbytte
på ca. 17% av den teoretiske verdien ved katalytisk hydroge-nering i nærvær av palladium-på-karbon (1056). Totalutbyttet av denne flertrinnsprosessen er omtrent 7%. Denne fremgangs-
måte er ikke egnet for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon på en industriell skala da den er avhengig av 2,5-dihydroksyacetofenon som bare blir fremstilt med et dårlig utbytte og som derfor er forholdsmessig dyr. Acylering av hydroquinon i henhold til Friedel-Crafts resulterer fortrinnsvis i dannel-
sen av fenolestere.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon hvor lett tilgjengelige utgangsforbindelser kan bli benyttet og et betraktelig forbedret utbytte kan bli tilveiebragt.
Foreliggende oppfinnelsevedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon med formelen
og dets syreaddisjonssalter, kjennetegnet ved at man fremstiller 2-[2'-hydroksy-3 *-(1,1-dimetylpropylamino )-propoksy]-5-benzyloksy-p-fenylpropiofenon ved omsetting av hydroquinon med hydrokanelsyre i nærvær av sink-klorid, og at man omsetter det resulterende 2,5-dihydroksy-p<->fenylpropiofenon med benzylbromid for dannelsen av 2-hydroksy-5-benzyl-oksy-p-fenylpropiofenon, omsetter denne forbindelse med epiklorhydrin for dannelsen av 2-(2',3'-epoksypropoksy )-5-benzyloksy-3-fenylpropiofenon og omsetter denne forbindelse med 1,1-dimetylpropylamin, og hydrogenerer den fremstilte forbindelsen i nærvær av palladium-på-karbon som katalysator og, hvis ønskelig, omdannes resulterende 5-hydroksydiprafenon til et salt ved reaksjon med en syre.
Oppfinnelsen er basert på følgende funn:
Fra de billige og lett tilgjengelige utgangsforbindelsene i hydroquinon og hydrocinnaminsyre (p<->fenylpropionsyre) kan 2,5-dihydroksy-P-fenylpropiofenon bli tilveiebragt ved kondensasjon med sinkklorid i et utbytte på ca. 8b%. For den påfølgende reaksjon blir 5-hydroksy-gruppen for denne forbindelse utstyrt med en beskyttende gruppe som lett kan bli fjernet senere. Benzylgruppen er den foretrukne beskyttende gruppe. Deretter blir 2-hydroksygruppen forestret med epiklorhydrin under milde betingelser. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i isopropanol som oppløsningsmiddel og under tilbakeløp. Utbyttet er kvantitativt. Produktet kan bli brukt uten videre rensing i de neste trinn. Deretter blir den resulterende 2-(2',3'-epoksypropoksy)-p-fenylpropiofenonfor-bindelsen med den beskyttende hydroksylgruppen i 5-posisjon omsatt under milde betingelser med 1,1-dimetylpropylamin (tert-pentylamin). Denne reaksjon (åpning av epoksyringen) blir fortrinnsvis utført i metanol som oppløsningsmiddel og under tilbakeløp. Det resulterende 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy]-p<->fenylpropiofenon blir tilveiebragt med en beskyttet hydroksylgruppe i 5-posisjon. Den beskyttende gruppen blir lett fjernet fra forbindelsen i siste trinnet av fremgangsmåten. Når benzylgruppen er en beskyttende gruppe, blir den fjernet ved katalytisk hydroge-nering i nærvær av palladium-på-karbon som katalysator. Fortrinnsvis 10% palladium-på-karbon blir benyttet og reaksjonen blir utført ved romtemperatur i nærvær av metanol. Utbyttet på dette stadiet ér ca. 73% av den teoretiske verdi.
Det resulterende 5-hydroksydiprafenon blir eventuelt omsatt med en uorganisk eller organisk syre for dannelse av et salt. Eksempler på egnede uorganiske eller organiske syrer er: saltsyrer, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitron, salisyl-syre, adipinsyre og benzosyre.
Generelt blir saltene tilveiebragt ved bruk av kjente fremgangsmåter ved blanding av den frie basen eller oppløs-ninger derav med den korresponderende syre eller deres oppløsninger i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, slik som metanol, etanol eller propanol, eller en lavere keton, slik som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon eller en eter, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å forbedre presipitasjonen av krystallene kan blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene bli anvendt.
5-hydroksydiprafenon og dets salter har antiarrytmiske egenskaper. De kan dermed bli benyttet for behandling av hjerteuregelmessigheter.
Oppfinnelsen er illustrert ved eksemplet.
Eksempel
a) 2,5-dihydroksy-p<->fenylpropiofenon.
16,5 g (120 mmol) vannfri sinkklorid ble smeltet med 15 g
(100 mmol) hydrocinnamsyre. 11 g (100 mmol) hydroquinon ble satt til den resulterende klare smelteblandingen. Denne blandingen ble varmet i 90 minutter til 160°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og vasket med saltsyre ( 10%). Etter fjerning av den vannholdige fasen, krystalliserte den bevarende oljen seg og de resulterende råprodukter ble omkrystallisert fra vann. Utbyttet 20,8 g ( 86% teoretisk verdi); sm.p. 118 til ll^C.
b) 2-hydroksy-5-benzyloksy-P-fenylpropiofenon
20,8 g (86 mmol) 2,5-dihydroksy-P-fenylpropiofenon, 15,4 ml
(130 mmol) benzylbromid og 12,5 g (90 mmol) kaliumkarbonat ble varmet opp under tilbakeløp i 3 timer med 200 ml aceton. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet ble resten løst opp i etylacetat og ekstruert tre ganger med 150 ml, hver av 2 N natriumhydroksydoppløsning. Deretter ble den organiske fase ekstrahert med 150 ml 2 N saltsyre og deretter vasket med vann til nøytralitet. Etter dette ble den organiske fase separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etanol/aceton (2:1).
Utbytte: 25,2 g ( 88, 3% teoretisk verdi); sm.p. 65-67°C.
c) 2-(2',3'-epoksypropoksy)-5-benzyloksy-p<->fenylpropiofenon
25,2 g (75,9 mmol) 2-hydroksy-5-benzyloksy-P-fenylpropiofenon
ble varmet opp under tilbakestrømning i 6 timer med 50 ml epiklorhydrin, 3,4 g natriumhydroksyd og 50 ml isopropanol. Etter dette ble komposisjonen filtrert mens den var varm og filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble brukt uten rensing i det neste trinnet.
Kvantitativt utbytte.
d) 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy]-5-benzyloksy-3-fenylpropiofenon
20,7 g (75,9 mmol) 2-(2',3'-epoksypropoksy)-5-benzyloksy-p<->fenylpropiofenon ble varmet under tilbakeløp i 3 timer med 50 ml tert-pentylamin i 300 ml metanol. Etter fordamping under redusert trykk, ble resten varmet opp med 200 ml metanol. Etter avkjøling ble 3,2 g av et biprodukt suget av. Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble brukt uten videre rensing i det neste trinnet.
Utbytte: 30,4 g (84,356 teoretisk verdi).
e) 5-hydroksydiprafenonhydroklorid
30,4 g (64 mmol) 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy]-5-benzyloksy-0-fenylproplofenon ble løst opp i 250 ml metanol og hydrogenert i nærvær av 1 g Pd/C ( 10%). Etter at absorpsjon av hydrogen var fullført (forbruk: 1450 ml), ble katalysatoren filtrert av og oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble kokt med 100 ml 1 N saltsyre. Ved avkjølingen ble det dannet krystaller som deretter ble suget av og omkrystallisert fra aceton/etanol (2:1).
Utbytte: 19,8 g ( 73% teoretisk verdi; 46,8 mmol korresponde-rer med 46,856 teoretisk verdi, basert på hydroquinon); sm.p. 165-167°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon med formelen og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man fremstiller 2-[2'-hydroksy-3'-(1,1-dimetylpro-pylamino )-propoksy] -5-benzyloksy-e-fenylpropiofenon ved omsetting av hydroquinon med hydrokanelsyre i nærvær av sink-klorid, og at man omsetter det resulterende 2,5-dihydroksy-p-fenylpropiofenon med benzylbromid for dannelsen av 2-hydroksy-5-benzyloksy-3-fenylpropiofenon, omsetter denne forbindelse med epiklorhydrin for dannelsen av 2-(2',3'-epoksypropoksy)-5-benzyloksy-p<->fenylpropiofenon og omsetter denne forbindelse med 1,1-dimetylpropylamin, og hydrogenerer den fremstilte forbindelsen i nærvær av palladium-på-karbon som katalysator og, hvis ønskelig, omdannes resulterende 5-hydroksydiprafenon til et salt ved reaksjon med en syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87104494A EP0283540B1 (de) | 1987-03-26 | 1987-03-26 | Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxydiprafenon und seiner Salze mit Säuren |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881256D0 NO881256D0 (no) | 1988-03-22 |
| NO881256L NO881256L (no) | 1988-09-27 |
| NO168470B true NO168470B (no) | 1991-11-18 |
| NO168470C NO168470C (no) | 1992-02-26 |
Family
ID=8196872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881256A NO168470C (no) | 1987-03-26 | 1988-03-22 | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon ogsyreaddisjonssalter derav. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5120874A (no) |
| EP (1) | EP0283540B1 (no) |
| JP (1) | JPS63258445A (no) |
| KR (1) | KR890014447A (no) |
| AT (1) | ATE67480T1 (no) |
| AU (1) | AU606922B2 (no) |
| CA (1) | CA1302432C (no) |
| DD (1) | DD268244A5 (no) |
| DE (1) | DE3773188D1 (no) |
| DK (1) | DK160288A (no) |
| ES (1) | ES2005525T3 (no) |
| FI (1) | FI881154A (no) |
| GR (2) | GR890300022T1 (no) |
| HU (1) | HU202191B (no) |
| IL (1) | IL85833A0 (no) |
| NO (1) | NO168470C (no) |
| PT (1) | PT87064B (no) |
| SU (1) | SU1627081A3 (no) |
| YU (1) | YU46690B (no) |
| ZA (1) | ZA882135B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0296264A1 (de) * | 1987-06-23 | 1988-12-28 | Helopharm W. Petrik GmbH & Co.KG. | Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL301580A (no) * | 1962-12-11 | |||
| SE372762B (no) * | 1969-05-21 | 1975-01-13 | Haessle Ab | |
| US4018824A (en) * | 1969-11-28 | 1977-04-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives |
| JPS5024275A (no) * | 1973-06-26 | 1975-03-15 | ||
| SE388849B (sv) * | 1974-02-14 | 1976-10-18 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan |
| US4283434A (en) * | 1980-04-14 | 1981-08-11 | Dubois Grant E | Sulfamo dihydrochalcone sweeteners |
| DE3226863A1 (de) * | 1981-09-18 | 1983-04-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4540697A (en) * | 1982-09-09 | 1985-09-10 | Basf Aktiengesellschaft | Aminopropanol derivatives of 2-hydroxy-β-phenyl-propiophenones, pharmaceutical compositions and use |
| DE3328376A1 (de) * | 1983-07-21 | 1985-01-31 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | Aminopropanolderivate von 2-hydroxy-ss-phenyl-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3709689A1 (de) * | 1987-03-25 | 1988-10-06 | Helopharm Petrik Co Kg | Tert.-butylamino-3-(phenyl-2'-phenoxy)- 1-propanol-2 und seine salze mit saeuren als antiarrhythmika |
-
1987
- 1987-03-26 ES ES198787104494T patent/ES2005525T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 EP EP87104494A patent/EP0283540B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-26 AT AT87104494T patent/ATE67480T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 DE DE8787104494T patent/DE3773188D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-03-03 AU AU12594/88A patent/AU606922B2/en not_active Ceased
- 1988-03-04 US US07/164,384 patent/US5120874A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-11 FI FI881154A patent/FI881154A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-03-16 KR KR1019880002749A patent/KR890014447A/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-22 NO NO881256A patent/NO168470C/no unknown
- 1988-03-23 CA CA000562181A patent/CA1302432C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-23 IL IL85833A patent/IL85833A0/xx unknown
- 1988-03-23 PT PT87064A patent/PT87064B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DD DD88313965A patent/DD268244A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DK DK160288A patent/DK160288A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 SU SU884355360A patent/SU1627081A3/ru active
- 1988-03-25 YU YU60288A patent/YU46690B/sh unknown
- 1988-03-25 JP JP63073053A patent/JPS63258445A/ja active Granted
- 1988-03-25 ZA ZA882135A patent/ZA882135B/xx unknown
- 1988-03-25 HU HU881523A patent/HU202191B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-04-12 GR GR89300022T patent/GR890300022T1/el unknown
-
1991
- 1991-12-11 GR GR91401945T patent/GR3003320T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890014447A (ko) | 1989-10-23 |
| DD268244A5 (de) | 1989-05-24 |
| JPH0227338B2 (no) | 1990-06-15 |
| GR890300022T1 (en) | 1989-04-12 |
| ZA882135B (en) | 1988-09-19 |
| FI881154A0 (fi) | 1988-03-11 |
| NO168470C (no) | 1992-02-26 |
| YU46690B (sh) | 1994-04-05 |
| IL85833A0 (en) | 1988-09-30 |
| NO881256D0 (no) | 1988-03-22 |
| AU1259488A (en) | 1988-09-29 |
| GR3003320T3 (en) | 1993-02-17 |
| YU60288A (en) | 1989-10-31 |
| FI881154A (fi) | 1988-09-27 |
| AU606922B2 (en) | 1991-02-21 |
| NO881256L (no) | 1988-09-27 |
| ES2005525A4 (es) | 1989-03-16 |
| CA1302432C (en) | 1992-06-02 |
| DE3773188D1 (de) | 1991-10-24 |
| PT87064A (pt) | 1988-04-01 |
| DK160288A (da) | 1988-09-27 |
| PT87064B (pt) | 1992-07-31 |
| EP0283540B1 (de) | 1991-09-18 |
| HU202191B (en) | 1991-02-28 |
| EP0283540A1 (de) | 1988-09-28 |
| ATE67480T1 (de) | 1991-10-15 |
| HUT50317A (en) | 1990-01-29 |
| SU1627081A3 (ru) | 1991-02-07 |
| DK160288D0 (da) | 1988-03-24 |
| US5120874A (en) | 1992-06-09 |
| JPS63258445A (ja) | 1988-10-25 |
| ES2005525T3 (es) | 1992-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4259521A (en) | Process for resolving DL-mandelic acid | |
| JPS60184073A (ja) | テトロン酸の製造方法 | |
| JPH05112525A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法 | |
| NO168470B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon ogsyreaddisjonssalter derav. | |
| CN114315609B (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| US4304931A (en) | Biphenylhydroxypropionic acid derivatives | |
| EP0271275B1 (en) | Trifluorohydroxyaromatic acid and preparation thereof | |
| SU535899A3 (ru) | Способ получени -(1-бисарилалкиламиноалкил)-аралкоксибензиловых спиртов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов | |
| US4188491A (en) | Preparation of therapeutic compounds | |
| JPS6365057B2 (no) | ||
| US4400514A (en) | Process for the preparation of apovincaminic acid ester derivatives | |
| HU193127B (en) | Process for preparing spiro/chroman-4,4'-imidazoline/ derivatives | |
| HU186528B (en) | Process for producing tetronnoic acid | |
| US4260815A (en) | Process for preparing a solution of DL-mandelic acid | |
| US4474986A (en) | Preparation of propafenone | |
| DK165785B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden | |
| CA1135276A (en) | Process for the manufacture of phenylacetic acid and simple derivatives thereof | |
| CN112552200B (zh) | 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法 | |
| WO2003080555A1 (fr) | Procede de production de compose chromone | |
| US5442120A (en) | Production of dobutamine compounds | |
| RU2214395C2 (ru) | Способ получения n,n,n,n-триэтил(2-бензоксиэтил)аммонийхлорида | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 | |
| JPS6130653B2 (no) | ||
| SU267633A1 (ru) | Способ получения бромгидрата 2,2,6,6-тетра- метилхинуклидина | |
| JP2023523651A (ja) | 異性体的に純粋なまたは濃縮されたシス－クロミフェンの製造方法 |