DK165785B - Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK165785B DK165785B DK236683A DK236683A DK165785B DK 165785 B DK165785 B DK 165785B DK 236683 A DK236683 A DK 236683A DK 236683 A DK236683 A DK 236683A DK 165785 B DK165785 B DK 165785B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- triphenyl
- reaction
- toluene
- mixture
- solvent
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 165785B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af (Z)-l,2-difenyl-l-£4-[2-(N,N-dimetyl-amino)-ætoxy]-fenyl^-l-buten eller tamoxifen med nedenstående formel I, eller syreadditionssalte deraf og mellemprodukter 5 til brug ved fremgangsmåden.
CH ..
/ 3
OCH-,CH_,N
φ "c"s I 2 CH3
Tamoxifen har antiøstrogen virkning. På grund af denne ^ egenskab bruges forbindelsen terapeutisk til behandling af hormonafhængig brystkræft.
Fremstillingen af tamoxifen med formlen I er beskrevet i fire patentskrifter (GB 1.013.907 og 1.354.939, AT 347.929 og DE 2.704.690), hvor der er angivet fire fremgangsmåder 2q til fremstilling deraf. Tre af disse processer (GB 1.013.907, AT 347.929 og DE 2.704.690) omfatter en Grignard- eller tilsvarende reaktion, der er vanskelig at udføre i industriel målestok. Den fjerde proces (GB 1.354.939) omfatter ikke nogen Grignard-reaktion, men processens sidste trin er i andre hen-25 seender vanskelig at gennemføre. Der bruges som reagens nemlig enten kalium- eller natriumamid og som opløsningsmiddel enten flydende ammoniak eller dimetylformamid. Når der bruges ammoniak er temperaturen mellem -40 og -20°C og når der bruges dimetylformamid 120-150°C.
3q Foruden dette må i hver af de fire i patentskrifterne beskrevne processer tamoxifenkernen opbygges stump for stump i et antal succesive trin. Det samme gælder a-ætyldesoxybenzo-iner som bruges som udgangsmaterialer i henhold til patentskrifterne. Endelig kan det nævnes at med undtagelse af den ene sidekæde i en af processerne må der i alle fremgangsmåder-3 ^ O o ne bruges enten høje (>>100 C) eller lave (<<0 C) temperaturer i mindst ét reaktionstrin.
DK 165785 B
2
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles tamoxifen uden nogen Grignard-reaktion og ved temperaturer på 0-100°C. Der kan imidlertid om ønsket bruges lavere eller højere temperaturer.Tamoxifenkernen selv frem-5 stilles meget let og i modsætning til hvad tilfældet er ved de kendte fremgangsmåder direkte i ét trin i et udbytte på 60-80% ud fra kanelaldehyd (II) og 4-[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-benzofenon (IV). Derefter opbygges tamoxifenkernen i 2-5 meget simple og let gennemførte reaktionstrin hvorved 10 tamoxifen fås som slutprodukt. Disse reaktioner forløber med praktisk talt kvantitative udbytter uden bireaktioner. Da der imidlertid dannes 1/3 af (E)-isomeren i dehydratiserings-trinnet ligesom i de kendte processer, er det teoretiske udbytte kun ca. 67%. Desuden nedsætter tab, primært i forbin-•]5 delse med fjernelse (E)-isomeren, udbyttet fra 67% til ca.
50%. Med andre ord er udbyttet af (Z)-tamoxifen med formel I, beregnet ud fra den anvendte mængde 4-[2-(N,N~dimetylamino)-ætoxy]-benzofenon med formel IV 30-40%.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 20 tamoxifen eller et syreadditionssalt deraf er ejendommelig ved, at et trifenylbutenderivat med formlen OCH^CH.N^f 0 Γ ^CH3
25 Q VHI
Or-O
CH-, ifi2x 30 hvor X er en funktionel gruppe såsom F, Cl, Br, I eller ?
-O-S-R
& hvor R er 4-tolyl eller metyl, reduceres med et metalhydrid-reduktionsmiddel såsom litiumaluminiumhydrid i f.eks. tetra-hydrofuran ved forhøjet temperatur, natriumborhydrid ved for- 35 3
DK 165785B
højet temperatur eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, eller ved anvendelse af faseoverføringsteknik, hvor den organiske fase f.eks. er toluen, eller natriumbis- ( 2-metoxyætoxy) -aluminiumdihydrid f.eks. i toluen ved for-5 højet temperatur.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bruges der som udgangsmateriale kanelaldehyd (II) og 4-[2-(N,N-dimetylami-no)-ætoxy]-benzofenon med formel IV. Først hydroalumineres kanelaldehyd med formel II
10
<^^y_CHCHCH0 II
hvorved der dannes et Al-kompleks med formel III: 15 " . /CH2CvH2 /TVdH b W \A1/ m NCH2CH2 w
20 Når man omsætter dette Al-kompleks med benzofenonderivatet IV
ch3 OCH^CH_N'^ Φ ^ - dannes der 1,2-difenyl-l-{4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxy]-fe-nyl}-butan-l,4-diol eller trifenyldiol med formel V: 30 CH-, / ^
0CHnCHo*T
φ 2oh ch2oh
DK 165785 B
4 I næste trin dehydratiseres trifenyldiolen V til dannelse af 4-acetoxy-l,2-difenyl-l-{4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxy]-
fenyl} -1-buten eller trifenylacetat med formel VI
CH, 3
ς OCH-.CH,N
5 I 2 2 \ 1 CH..
0
O-r-O
,° <p2 J
CH2OCCH3 I følgende trin hydrolyseres trifenylacetatet VI til 1,-2-di-fenyl-l-£4-[ 2- (Ν,Ν-dimetylamino) -ætoxy ] -fenyl}-l-buten-4-ol ^ eller trifenylalkoholen VII: CH-, / 3
OCH,CH,N
i 2 2 \ L X CH-, » n
Or-O
CH, I 2
CH2OH
25
Hydroxygruppen i trifenylalkoholen VII substitueres med halogen, hvorved der dannes 4-halogen-l,2-difenyl-l-{4-[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-fenyl}-l-buten, dvs. trifenylhalogenidet VIII hvor X betegner F, Cl, Br eller I: CH, 30 OCH,CH,N^ 1 2 2 ^«3 0 OT03 35 CH2 ch2-x
DK 165785B
5 · I stedet kan man fremstille en sulfonsyreester ud fra trifenyl- alkoholen VII, hvorved der vindes 4-sulfonyloxy-l,2-difenyl- 1 ~{*4 — [ 2-(N,N-dimetylamino)-æt0xy]-fenyl}--l--buten eller trife- nylsulfonatet IX hvor R betegner 4-tolyl eller metyl:
5 ^CH
OCH-CH0N^ J
φ "
γ-λ \ r~\ IX
,o Otc~0 CH_ 1 0 li
CH-OSR
2 II
o 15
Trifenylhalogenider med formel VIII kan også fremstilles ud fra trifenylsulfonater IX eller ud fra et andet trifenylhalo-genid VIII.
I sidste trin reduceres trifenylhalogenidet VIII eller trifenylsulfonatet IX til tamoxifen I.
20
Trifenyldiolen V kan også dehydratiseres på en sådan måde at der dannes 2,3-difenyl-2-{4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxyj-fenyl]-tetrahydrofuran, dvs. trifenylfuranforbindelsen X: ^CH3
25 0CHoCH„N
1 CH3
Q
O/'vO
30 Når tetrahydrofuranringen i trifenylfuranet X åbnes under passende betingelser vindes trifenylacetat VI. Åbningen af tetrahydrofuranringen såvel som dehydratiseringen af trifenyl-25 diol V kan også gennemføres på en sådan måde at man direkte vinder trifenylalkoholen VII.
DK 165785 B
6
Dehydratiseringen og omdannelsen af den primære hydro-xygruppe til et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe kan også ske i modsat rækkefølge af den ovenfor beskrevne. Ud fra trifenyltiolen V kan man således fremstille enten 4-halo-5 gen-1,2-dif enyl-l-{.4-[ 2- (Ν,Ν-dimetylamino) -ætoxy ] -fenyl} -bu-tan-l-ol eller hydroxyhalogenidet XI: .CH,
0CHoCHotr J
Λ "3 ,0 Lj
Ln n t i ^ CH2hal ^ hvor hal betegner F, Cl, Br eller I, eller hydroxysulfonatet XIX, nemlig 4-sulfonyloxy-l, 2-dif enyl-l-£4-[ 2-(Ν,Ν-dimetylamino) -ætoxy]-fenylj-butan-l-ol: au
OCH-CIUNC
20 I 2 ^CH, p /Λ-.ΟΗ XI1
W CH,0H W
25 I 2 ΐ
CH20-cj-:R
O
hvor R betegner 4-tolyl eller metyl. Når hydroxyhalogenidet ^ XI eller hydroxysulfonatet XII dehydratiseres vinder man tri-fenylhalogenidet VIII eller det tilsvarende trifenylsulfonat IX.
Trifenylhalogenider VIII kan endvidere fremstilles direkte i et reaktionstrin ud fra trifenyldiolen V såvel som ud fra trifenylfuranet X. Faktisk er denne fremgangsmåde til dehydratisering af trifenyldiolen V den allerbedste og mest praktiske fordi man herved kan udelade et eller flere reaktionstrin og således nedsætte reaktionsfølgen til tre trin. Frem-
DK 165785 B
7 gangsmåden til fremstilling af tamoxifen er med andre ord mest hensigtsmæssig og gunstig at udføre i henhold til følgende reaktionsserie: I første trin fremstilles trifenyldio-len V ud fra kanelaldehyd II og 4-[2-(N,N-dimetylamino)~ 5 ætoxy]-benzofenon IV. I andet trin dehydratiseres trifenyl-diolen V til som slutprodukt at give et trifenylhalogenid XI, der derpå reduceres i tredje og sidste reaktionstrin til tamoxifen I.
Alle mellemprodukterne V-XIII ved den foreliggende 10 reaktionsserie er hidtil ukendte forbindelser.
Opfindelsen angår derfor også et (Z)-1,2-difenyl-1-£4-[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-fenyl}'-1-butenderivat med formlen 15 ^CH3 13 OCH-CH^N-^ I 1 1 ^CH3 vin O ^c—^3 20 CH- I 2
CH2X
C) hvor X betegner F, Cl, Br, I eller -O-S-R, hvor R er 4-tolyl & 25 eller metyl til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
Hydroalumineringen af kanelaldehydet II udføres med et eller andet aluminiumhydrid-reduktionsmiddel, fx litiumalu-miniumhydrid eller natrium-bis-(2-metoxyætoxy)-aluminiumdihy-30 drid, og det dannede aluminiumkompleks III omsættes med 4- [2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy)-benzofenonet IV. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur i fx et æter- eller et kulbrinte-opløsningsmiddel eller en blanding deraf. Som eksempel på et æter-opløsningsmiddel kan nævnes tetrahydrofu-
DK 165785 B
8 ran og på en kulbrinte toluen.
Trifenyldiolen V kan dehydratiseres på mange forskellige måder, bl.a. med en sur katalysator enten i et alkoholisk opløsningsmiddel eller i en organisk syre eller med en bian-5 ding af et syreanhydrid og et syreklorid.
Når man bruger en blanding af eddikesyreanhydrid og acetylklorid udføres reaktionen fortrinsvis ved en temperatur på 80-100°C på følgende måde: Først omsættes trifenyldiolen V med eddikesyreanhydrid 10 til dannelse af 4-acetoxy-l,2-difenyl-l-{4-[2-(N,N-dimetylami-no)-ætoxy]-fenylj-butan-l-ol eller hydroxyacetatet XIII: CH,
OCH-CH-N^ J
Φ2 2 CH-,
XIII
I 2 0 20 CH20-i-CH3
Derefter tilsættes der acetylklorid, hvorved hydroxyacetat XIII dehydratiseres.
Hydrolyse af det dannede trifenylacetat VI udføres i et passende opløsningsmiddel under enten sure, alkaliske 25 eller neutrale betingelser. Ved sur og alkalisk hydrolyse bruges der hensigtsmæssigt et alkoholisk opløsningsmiddel, fx ætanol, og reaktionen udføres enten ved blandingens kogepunkt eller ved lavere temperatur. Ved alkalisk hydrolyse kan fx natriumhydroxyd bruges som katalysator og ved sur hy-30 drolyse fx saltsyre.
Trifenylhalogeniderne VIII fremstilles ud fra trifenyl-alkohol VII på fx følgende måder: Ved behandling af trifenyl-alkoholen VII i et passende opløsningsmiddel med fx diætylami-nosvovltrifluorid ( (C2Hj-) ^SF.^ dannes -der trifenylfluoridet VIII (X = 35 F). Som opløsningsmiddel kan der bl.a. bruges halogenerede kulbrinter eller ætere og som specielle eksempler kan nævnes metylenklorid og dimetoxyætan. Reaktionen udføres fortrinsvis 9
DK 165785B
ved stuetemperatur eller ved lavere temperatur.
Ved behandling af trifenylalkoholen VII i et passende opløsningsmiddel med fx tionylklorid eller trifenylfosfin-kulstoftetraklorid-reagens dannes trifenylkloridet VIII (X = 5 Cl). Ved anvendelse af tionylklorid kan reaktionen udføres i fx kloroform, og når der bruges trifenylfosfin-kulstoftetra-klorid-reagenset kan der fx bruges acetonitril eller en blanding af acetonitril og kulstoftetraklorid. Reaktionen gennemføres mest hensigtsmæssigt ved reaktionsblandingens kogepunkt 10 eller ved lavere temperatur. Ved behandling af trifenylalkoholen VII i et passende opløsningsmiddel med fx fosfortribromid eller trifenylfosfin-kulstoftetrabromid dannes på tilsvarende måde trifenylbromidet VIII (X = Br). Når der bruges fosfortribromid kan reaktionen fx udføres i metylenklorid, og når der 15 bruges trifenylfosfin-kulstoftetrabromid-reagenset fx i acetonitril eller en blanding af acetonitril og metylenklorid.
I begge tilfælde udføres reaktionen fortrinsvis ved ca. stuetemperatur. Når man behandler trifenylalkoholen VII i et passende opløsningsmiddel med fx trifenylfosfit-metojodid 20 dannes trifenyljodidet VIII (X = I). Som opløsningsmiddel kan der bl.a. bruges hexametylfosfortriamid og som reaktionstemperatur stuetemperatur. Trifenylhalogeniderne VIII kan tillige omdannes til andre trifenylhalogenider VIII ved tilbagesvaling eller opvarmning deraf i et passende opløsnings-25 middel sammen med fx et alkalimetal- eller jordalkalimetalhalo-genid.
På denne måde kan der fx ud fra trifenylkloridet VIII (X = Cl) fremstilles trifenylbromidet VIII (X = Br), og ud fra trifenylbromidet VIII (X = Br) kan man fremstille trifenyl-30 jodidet VIII (X = I). Som opløsningsmiddel kan der fx bruges N-metyl-2-pyrrolidon. Trifenylhalogenider VIII kan ligeledes fremstilles ud fra trifenylsulfonater IX ved tilbagesvaling eller opvarmning deraf i et passende opløsningsmiddel sammen med fx et alkalimetal- eller jordalkalimetalhalogenid. På 35 denne måde kan man fx ud fra trifenyltosylatet IX (R = 4-to-lyl) fremstille trifenyljodidet VIII (X = I). Reaktionen udføres fortrinsvis med anvendelse af natriumjodid som reagens og kogende acetone som opløsningsmiddel.
DK 165785 B
10
Trifenylsulfonaterne IX fremstilles ud fra trifenylal-koholen VII fx ved følgende processer: Når man behandler tri-fenylalkolen VII med 4-toluensulfonsyreklorid under passende betingelser dannes trifenyltosylatet IX (R = 4-tolyl). Reaktio-5 nen kan udføres enten.'i et organisk opløsningsmiddel, fx py-ridin, i en opløsningsmiddelblanding eller ved faseoverføringsteknik under anvendelse af fx toluen som organisk opløsningsmiddel. Når reaktionen udføres i pyridin er det fordelagtigt at bruge en temperatur i nærheden af 0°C. Når der anven-10 des faseoverføringsteknik udføres reaktionen fortrinsvis ved ca. stuetemperatur. Når man behandler trifenylalkoholen VII med metansulfonsyreklorid ved passende betingelser dannes der tilsvarende trifenylmesylatet IX (R = metyl). Reaktionen kan udføres enten i et organisk opløsningsmiddel, fx pyridin 15 eller en blanding af metylenklorid og triætylamin, eller ved faseoverføringsteknik under anvendelse af fx metylenklorid som organisk opløsningsmiddel. I begge tilfælde udføres reaktionen fortrinsvis ved en temperatur i nærheden af 0°C.
Trifenylhalogeniderne VIII reduceres til tamoxifen 20 I fx med et metalhydrid-reduktionsmiddel, katalytisk, ved hjælp af et opløst metal, via et mellemprodukt af Grignard-typen eller ved desulforering af en tioæter fremstillet ud fra et halogenid.
Som eksempler på brugbare metalhydrid-reduktionsmidler 25 kan bl.a. nævnes litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natrium-bis- (2-metoxyætoxy·) -aluminiumdihydrid, natriumcyanbor-hydrid og tributyltinhydrid. Når der bruges litiumaluminiumhydrid er fx ætere eller kulbrinter såsom tetrahydrofuran eller toluen eller blandinger deraf brugbare som opløsningsmidler.
30 Når der bruges natriumborhydrid udføres reaktionen enten i et passende opløsningsmiddel, fx dimetylsulfoxyd, en opløsnings-middelblanding eller ved faseoverføringsteknik under anvendelse af fx toluen som organisk opløsningsmiddel.
Når der bruges natrium-bis-(2-metoxyætoxy)-aluminiumhy-35 drid udføres reaktionen fortrinsvis i toluen skønt der kan bruges mange andre opløsningsmidler og opløsningsmiddelblandinger. Fx er hexametylenfosfortriamid egnet som opløsningsmiddel når der bruges natriumcyanborhydrid og fx toluen når 1 1
DK 165785B
der bruges tributyltinhydrid.
Metalhydridreduktionen udføres sædvanligvis ved en temperatur noget over stuetemperatur, fx ved ca. 50°C. Den katalytisk hydrogenering udføres ved hydrogenolyse i nærværel-5 se af fx en ædelmetalkatalysator. Blandt metalkatalysatorer kan nævnes palladium på kul og palladium på bariumsulfat og blandt andre katalysatorer fx Raney-nikkel. Hydrogeneringen udføres under enten sure, neutrale eller alkaliske betingelser. Som opløsningsmiddel bruges der fx en eller anden alkohol 10 såsom metanol eller ætanol eller en eller anden karboxylsyre, fx eddikesyre. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur eller en smule derover. Reduktionen med et opløst metal udføres med zink/eddikesyre-behandling, der er bedst egnet til reduktion af trifenyljodid og -bromid (VIII, X = I eller 15 Br). Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur over stuetemperatur. Som et andet eksempel til reduktion med et opløst metal kan der nævnes et alkalimetal såsom litium opløst i flydende ammoniak. Blandt mellemprodukter ved reduktionen via mellemprodukter af Grignard-type kan nævnes Grignard-20 eller magniumkomplekset (VIII, X = Mghal) og litiumsaltet (VIII, X = Li). Grignard-komplekset fremstilles ud fra trife-nylhalogenidet VIII med magnium i et passende æter-opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller en opløsningsmiddelblanding indeholdende en eller anden æter. Reaktionen udføres fortrins-25 vis ved stuetemperatur. Litiumsaltet kan fremstilles enten direkte ud fra litiummetal eller ved hjælp af en bytningsreaktion med et passende litiumsalt, fx butyllitium. Som opløsningsmiddel bruges fx enten et kulbrinteopløsningsmiddel, fx hexan, eller et æteropløsningsmiddel såsom diætylæter eller 30 en blanding deraf.
Det magniumkompleks eller litiumsalt der opstår som mellemprodukt nedbrydes, til tamoxifen I, fx ved hjælp af et opløsningsmiddel indeholdende en hydroxygruppe, fx vand. Afsvovlingen af en tioæter fremstillet ud fra halogenidet til 35 tamoxifen gennemføres på følgende måde: Først omsættes trife-nylhalogenidet VIII med en tioalkohol eller tiofenol, fortrinsvis i form af et natriumsalt deraf, til dannelse af en tioæter. Når fx natriumsaltet af ætylmerkaptan reagerer med tri-
DK 165785 B
12 fenylhalogenidet VIII i et passende opløsningsmiddel, fx di-metylsulfoxyd, dannes den tilsvarende ætyltioæter VIII (X = sch2ch3).
I den påfølgende reaktion reduceres tioæteren VIII 5 (X fx SCE^CH^) til tamoxifen. Reduktionen udføres med fx Raney-nikkel i ætanol.
Trifenylsulfonaterne IX reduceres til tamoxifen I med fx et metalhydrid-reduktionsmiddel eller ved afsvovling af en tioæter fremstillet ud fra et sulfonat. Metalhydridreduk-10 tionen og fremstillingen og afsvovlingen af tioæteren udføres på praktisk talt samme måde som nævnt ovenfor i forbindelse med reduktionen af trifenylhalogeniderne V.III.
Dehydratiseringen af trifenyldiol V til trifenylfuranet X kan udføres fx på følgende måde: Når man behandler trifenyl-15 diolen V med en sur katalysator under passende betingelser fraspaltes der vand og trifenylfuranet X dannes. Som eksempel på egnede sure katalysatorer kan nævnes saltsyre og svovlsyre og eksempler på egnede opløsningsmidler er alkoholiske sådanne. Når der bruges svovlsyre som sur katalysator og ætanol 20 som opløsningsmiddel udføres reaktionen fortrinsvis ved en smule over stuetemperatur. Ved syrning af reaktionsblandingen i forbindelse med fremstillingen af trifenyldiolen V med fx saltsyre kan trifenylfuranet X vindes uden nogen isolation af trifenyldiolen V.
25 Hvis trifenyldiolen V behandles med en sur katalysator under passende betingelser i et passende opløsningsmiddel vindes trifenylalkoholen VII ved dehydratisering. Under de samme betingelser åbnes tetrahydrofuranringen i trifenylfuranet X også og der dannes ligeledes trifenylalkoholen VII.
30 Som sur katalysator kan der bl.a. bruges tørt hydrogenklorid eller koncentreret saltsyre og som opløsningsmiddel alkoholer som fx ætanol. Reaktionen udføres fortrinsvis ved blandingens kogepunkt eller ved lavere temperatur.
Når endvidere trifenylfuranet X behandles med en sur 35 katalysator under passende betingelser i en organisk syre, i dette tilfælde eddikesyre, åbnes tetrahydrofuranringen og trifenylacetatet VI dannes. Under de samme betingelser dannes ligeledes trifenylacetatet VI ud fra trifenyldiolen V. Som 1 3
DK 165785B
sur katalysator kan fx bruges hydrogenbromid. Reaktionen udføres fortrinsvis enten ved blandingens kogepunkt eller ved lavere temperatur.
Fremstilling af hydroxyhalogeniderne XI og hydroxysul-5 fonaterne XII ud fra trifenyldiolen V samt dehydratiseringen til trifenylhalogeniderne VIII og trifenylsulfonaterne udføres under anvendelse af tilsvarende reaktioner som beskrevet foran. Fremstilling og dehydratisering af hydroxysulfonaterne XII kan også udføres i ét kombineret reaktionstrin.
10 Fremstilling af trifenylhalogeniderne VIII ud fra tri fenyldiolen V eller trifenylfuranet X i ét reaktionstrin kan udføres fx ved følgende metoder. Når trifenyldiolen V omsættes med tionylklorid i et passende opløsningsmiddel, fx kloroform eller toluen, dannes trifenylkloridet VIII (X = Cl). Reaktio-15 nen udføres fortrinsvis som en totrinsreaktion. I første trin bruges der afkøling og i andet trin opvarmning. Når tilsvarende trifenylfuranet X omsættes med trifenylfosfindibromid i et passende opløsningsmiddel, fx acetonitril, dannes trifenyl-bromidet VIII (X = Br). Reaktionen udføres fortrinsvis ved 20 opvarmning.
Den i forbindelse med den foreliggende opfindelse beskrevne reaktionsfølge udføres fortrinsvis på en sådan måde at kun en del af mellemprodukterne renses. Hvis fx trifenyldiolen V renses ved omkrystallisation kan resten af reaktionsføl-25 gen gennemføres uden rensning af mellemprodukterne. Operationen kan også gøres på en sådan måde at man i stedet for trifenyldiolen V kun renser trifenylkloridet VIII (X = Cl) eller trifenylalkoholen VII. Om ønsket kan også adskillelse af iso-mererne udføres i samme sammenhæng. Faktisk udføres rensningen 30 og isomeradskillelsen fortrinsvis i en og samme sammenhæng.
(Z)-Isomeren kan isoleres fra blandingen af (Z)- og (E)-isomeren, både i trifenylacetatstadiet VI, trifenylalkohol-stadiet VII, trifenylhalogenidstadiet VIII og trifenylsulfonat-stadiet. Reaktionsfølgen kan også udføres på en sådan måde 35 at (Z)-isomeren ikke isoleres før tamoxifen-stadiet.
(Z)-Isomeren kan også isoleres lige så vel når isome-rerne er frie baser som når de er i saltform. Isolationen af (Z)-isomeren fra isomerblandingen udføres enten ved frak- 14
DK 165785B
tioneret krystallisation, fraktioneret opløsning, kromatografisk eller ved en kombination af disse metoder.
Ved fremgangsmåden til fremstilling af tamoxifen i henhold til den foreliggende opfindelse fjernes den funktio-5 nelle gruppe ved enden af ætylgruppen i sidste trin. I princippet kan også acetoxytamoxifen VI og tamoxifenalkoholen vi I reduceres direkte til tamoxifen. I litteraturen er sådanne processer endog beskrevet, ved hvilke man ved reduktion af alkoholer, estere eller ætere vinder de tilsvarende hydrider 10 (se fx Compendium of Organic Synthetic Methods, bind 1-4,
sektionerne 153, 158 og 159). De pågældende reduktioner lykkes almindeligvis dårligt i normale tilfælde og behøver ofte meget kraftige betingelser. O
Gruppen -CH^OH eller -Cf^O-C-CH^ kan lettere reduceres 15 til CH^-gruppen via det tilsvarende halogenid eller den tilsvarende sulfonsyreester, men andre estere såsom tiokarbamater (se Chem. Commun. 1979, 1175) kan også bruges.
Simple halogenider og sulfonater kan let fremstilles ud fra de tilsvarende alkoholer i høje udbytter. Desuden kan 20 simple halogenider og sulfonater let reduceres i høje udbytter til de tilsvarende hydrider ved forskellige processer (se fx Compendium of Organic Synthetic Methods, bind 1-4, sektion 160, og Synthesis 1980, 425-452).
Det virkelig opfinderiske 25 ligger i den ekstreme lethed ved hvilken frem for alt trifenylhalogeniderne VIII og blandt dem især trifenylkloridet (X = Cl) kan fremstilles i to meget simple og teknisk let gennemførlige reaktioner i gode udbytter. Det tredje og sidste trin, i hvilket trifenylhalogenidet VIII eller trifenylsulfo-30 natet IX reduceres til tamoxifen er ligeledes opfinderisk fordi det ikke kunne forudses at en forbindelse med en så kompliceret struktur som forbindelserne VIII og IX, dys. indeholdende en dobbeltbinding, så let kunne reduceres til tamoxifen og det i praktisk talt kvantitativt udbytte.
35 15
DK 165785B
Eksempel 1 1,2-Difenyl-l-{4-[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-fenyl}-butan- 1,4-diol (trifenyldiol V; RR, SS? RS, SR)_ 5 Til en reaktionskolbe indeholdende 20 g litiumalumini- umhydrid opløst og dispergeret i 500 ml tørt tetrahydrofuran tilføres der under omrøring 132 g kanelaldehyd opløst i 750 ml tørt tetrahydrofuran. Temperaturen holdes mellem 25 og 35°C under tilsætningen. Når hele mængden af kanelaldehyd 10 er tilsat omrøres blandingen i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur. Derpå tilsættes der under omrøring 269 g 4-(2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-benzofenon (IV) opløst i 1000 ml tørt tetrahydrofuran. Temperaturen holdes på 35-45°C under tilsætningen. Når alt benzofenonet er tilsat omrøres blandin-15 gen i yderligere 2 timer ved 45°C. Herefter sættes der under omrøring til reaktionsblandingen først 20 ml vand, derpå 20 g 15%s natriumhydroxydopløsning og til sidst 60 ml vand. Det udfældede litium- og aluminiumhydroxyd fjernes ved filtrering. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet og remanensen omkry-20 stalliseres fra toluen. Udbyttet af ren isomerblanding er 243-324 g (60-80%) og smeltepunktet 127-151°C. Isomerblandin-gen indeholder af opløselighedsgrunde ca. 60% (RR, SS)-enan-tiomerpar skønt der dannes lige meget af begge par ved reaktionen. Ved omkrystallisation af isomerblandingen fra acetone 25 vindes (RR, SS)-enantiomerparret med smp. 165-167°C (fra toluen). Ved inddampning af acetone-moderluden og ved omkrystallisation to gange af inddampningsresten fra acetone vindes (RS, SR)-enantiomerparret med smp. 139-141 C (fra toluen). 1 2 3 4 5 6 4-Acetoxy-l,2-difeny1-1-^4 -[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-fenyl} - 2 1-buten (trifenylacetatet VI; Z og Z,E)_ 3 405 g af trifenyldiolen V, enten rent enantiomerpar 4 eller blanding deraf, opløses i 1500 ml varmt eddikesyreanhy- 5
drid. Blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur på 90°C
6 hvorved den primære hydroxygruppe acetyleres (som mellemprodukt dannes hydroxyacetatet XIII; smeltepunktet af (RR,SS)-enantiomerparret er 97-99°C). Derpå tilsættes der under omrøring 318 g acetylklorid opløst i 500 ml eddikesyreanhydrid 16
DK 165785B
hvorpå reaktionsblandingen holdes i 3 timer på 90°C. Til sidst afdampes opløsningsmidlet til frembringelse af hydroklo-ridsaltet af (Z,E)-trifenylacetatet VI i kvantitativt udbytte.
I remanensen,som har smp. 114-122°C, er 2/3 den ønskede (Z)-5 isomer og 1/3 (E)-isomeren. (Z)-Isomerens smp. som fri base er 67-69°C.
1,2-Difenyl-l- {4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxy]-fenylJ-l-buten- 4-ol (trifenylalkoholen VII; Z og Z,E)_ 10 Remanensen indeholdende hydrokloridet af (Z,E)-trifenyl acetatet VI (Z:E = 2:1) vundet i foregående trin opløses i 2000 ml ætanol. Derefter gøres opløsningen neutral med 20%s natriumhydro.xydopløsning. Der tilsættes 300 ml eller mere 20%s natriumhydroxydopløsning og 200 ml vand hvorpå blandingen 15 tilbagesvales i 1 time. Reaktionsblandingen neutraliseres med 2M saltsyre. Opløsningsmidlet afdampes og til remanensen sættes der vand. Derefter ekstraheres produktet med en blanding af toluen og ætylacetat 8.2. Efter vask med vand afdampes opløsningsmidlerne til frembringelse af (Z,E)-trifenylal-20 koholen VII (Z:E = 2:1) i kvantitativt udbytte. Remanensens smp. er 93-100°C. Den ønskede (Z)-isomer isoleres fx som følger: Metode a. Den ovenfor vundne (Z,E)-trifenylalkoho-l VII (Z:E = 2:1) omkrystalliseres fra toluen til frembringelse af 157 g (Z)-trifenylalkohol VII, hvilket svarer til 41% be-25 regnet ud fra den anvendte mængde af trifenyldiolen V. Smp. af (Z)-trifenylalkoholen er 110-112°C. Derefter omdannes den i toluen-moderluden tilbageværende isomerblanding til hydro-kloridsaltet enten ved at der føres hydrogenkloridgas ind i opløsningen eller ved at man tilsætter en blanding af æta-30 nol og koncentreret saltsyre. Derefter afdampes opløsningsmidlet. Remanensen opløses i kogende acetone hvorved (Z)-isomeren opløser sig fuldstændigt og hovedparten af (E)-isomeren forbliver uopløst. Den afkølede opløsning filtreres til fjernelse af udfældet (E)-trifenylalkohol VII. Efter afdmapning af ace-35 tonen opløses remanensen i kogende ætanol. Ved afkøling af opløsningen udkrystalliseres yderligere 47 g (11%) (Z)-trife-nylalkohol VII i form af hydrokloridsaltet deraf. Det samlede udbytte af trifenylalkoholen VII er således 52% ved beregning
DK 165785 B
17 ud fra mængden af anvendt trifenyldiol V. Smeltepunktet af (Z)-trifenylalkoholen VII's hydroklorid er 166-168°C (fra acetone). Om ønsket kan (Z)-isomeren frigøres fra sit hydro-kloridsalt på følgende måde.
5 Først opløses hydrokloridsaltet i varmt vand hvorefter der tilsættes 10%s natriumkarbonatopløsning. Derpå ekstraheres den frigivne (Z)-isomer fra den afkølede opløsning i en blanding af toluen og ætylacetat. Til sidst vaskes der med vand og inddampes. (Z)-Isomeren vindes som fri base uden ekstrak-10 tionstab.
Metode b. (Z,E)-Trifenylalkoholresten (VII, Z:E = 2:1) vundet ovenfor opløses i acetone hvorefter den omdannes til hydrokloridsaltet deraf ved at der føres hydrogenklorid ind i opløsningen. Derpå behandles hydrokloridisomerblandingen 15 med acetone og omkrystalliseres som beskrevet under metode a. Udbyttet af hydroklorid af (Z)-trifenylalkoholen VII er 195 g hvilket svarer til 41% regnet ud fra den anvendte mængde trifenyldiol V.
Metode c. Den som beskrevet ovenfor vundne (Z,E)-trife-20 nylalkoholrest (VII, Z:E = 2:1) opløses i ætanol hvorpå isomer-blandingen omdannes til hydrokloridsaltet deraf ved at der føres hydrogenklorid ind i opløsningen. Når den opvarmede opløsning får lov til at afkøle danner der sig et bundfald som omkrystalliseres endnu en gang fra ætanol. På denne måde 25 vindes der 123 g hydrokloridsalt af (Z)-trifenylalkoholen VII, hvilket svarer til 29% regnet ud fra den anvendte mængde trifenyldiol V.
Metode d. (Z)-Tamoxifen isoleres let fra (Z)- og (E)-isomerblandingen fx ved søjle- eller lagkromatografering for-30 di (Z)-isomeren bevæger sig bemærkelsesværdigt hurtigere med mange opløsningsmidler end (E)-isomeren. Ved isolering ved søjle- eller lagkromatografi bruges der som mobilt opløsningsmiddel fx enten toluen-Et^N 90:10 (R^/Z 0,20; R^/E 0,05) eller CHCl^/MeOH/koncentreret NH^ 90:95:0,5 (R^/Z 0,49; R^/E 0,33).
35 18
DK 165785B
Eksempel 2 4-Klor-l,2-difenyl-l-{4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxy]-f enylj - 1-buten (trifenylkloridet VIII; X = Cl; (Z))__ 387 g (Z)-trifenylalkohol VII enten som fri base, hydro-^ kloridsalt eller en blanding deraf opløses i 2400 ml kloroform. Der tilsættes 238 g tionylklorid og derefter tilbagesvales blandingen i 3 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet tilsættes der 10%s natriumkarbonatopløsning hvorpå produktet ekstraheres med toluen. Efter vask med vand afdestilleres ^ opløsningsmidlet til frembringelse af (Z)-trifenylkloridet VIII (X = Cl) i kvantitativt udbytte. Smeltepunktet af dette (Z)-trifenylklorid VIII som fri base efter omkrystallisation fra acetone er 108-110°C og smeltepunktet af hydrokloridsaltet 194-196°C efter omkrystallisation fra acetone.
15
Tamoxifen (Z) (I)
Til en reaktionskolbe indeholdende 76 g litiumaluminium-hydrid opløst eller dispergeret i 1000 ml tørt tetrahydrofuran sættes den i foregående afsnit vundne (Z)-trifenylkloridrema-2Q nens (VIII, X = Cl) i 1500 ml tørt tetrahydrofuran hvorpå blandingen tilbagesvales i 4-5 timer. Overskydende reagens sønderdeles ved tilsætning af ætylacetat. Derpå tilsættes der under omrøring først 76 ml vand og derpå 76 g 15%s natriumhydroxyd og til sidst 228 ml vand. Det udfældede litium- og aluminium-hydroxyd fjernes ved filtrering hvorpå opløsningsmidlet afdam- pes. Remanensen opløses i toluen. Efter vask med vand og tørring over natriumsulfat afdestilleres toluenet til frembringelse af (Z)-tamoxifen I i kvantitativt udbytte. Derefter omdannes (Z)-tamoxifenet til citratsaltet på konventionel måde med ^ citronsyre i acetone. Det på denne måde vundne (Z)-tamoxifen-citronsyresalt smelter ved ca. 142°C og udbyttet er 507-535 g, hvilket svarer til 90-95% beregnet ud fra den anvendte mængde (Z)-trifenylalkohol VII.
Trifenylkloridet (Ζ,Ε) (VIII, X = Cl) (Z,E)-Trifenylkloridet VIII (X = Cl; Z:E = 2:1) fremstilles ud fra toluen-ætylacetatremanensen fra (Z,E)-trifenyl- 35 19
DK 165785B
alkoholen VII (Z:E = 2:1) på samme måde som den rene (Z)-iso-mer som beskrevet foran. Udbyttet efter afdampning af toluen er kvantitativt.
Tamoxifen (Ζ,Ε) (I) 5 Toluenremanensen fra (Z,E)-trifenylkloridet VIII (X =
Cl; Z:E = 2:1) reduceres til (Z,E)-tamoxifen I (Z:E = 2:1) på samme måde som den rene (Z)-isomer beskrevet ovenfor. (Z)-Isomeren isoleres fra isomerblandingen ved kendte metoder og omdannes til citratsaltet som beskrevet ovenfor. Smeltepunk-10 tet af det på denne måde vundne (Z)-tamoxifen-citronsalt er ca. 142°C og udbyttet 225-253 g, hvilket svarer til 40-45% regnet ud fra den anvendte mængde trifenyldiol V.
Eksempel 3 15 4-Tosyloxy-l,2-difenyl-1-{4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxyJ-fe-nylj-l-buten (Z og Z,E; trifenyltosylatet IX, R = 4-tolyl) 387 g (Z)-trifenylalkohol VII enten som fri base, som hydrokloridsalt eller som en blanding deraf opløses i 1000 2Q ml tørt pyridin. Under omrøring af reaktionsblandingen tilsættes der 572 g 4-toluensulfonsyreklorid opløst i 1000 ml tørt pyridin. Temperaturen holdes på 0°C under tilsætningen. Herefter omrøres rekationsblandingen i 4 timer ved 0°C. så tilsættes der under omrøring og idet temperaturen holdes på 0-2^ 10°C først 200 ml koldt vand og derpå kold 10%s saltsyre ind til reaktionsblandingen er sur. Det udfældede hydroklorid af (Z)-trifenyltosylat IX (R = 4-tolyl) opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Bundfaldets smp. er 122-124°C og udbyttet kvantitativt. Smeltepunktet af det tilsvarende ^ (Z,E)-trifenyltosylat IX (Z:E = 2:1; R = 4-tolyl) er 80-105°C.
Smeltepunktet af (Z)-isomeren frigivet ved behandling med toluen/base og omkrystalliseret fra petroleumsæter er 85-87°C. 1
Tamoxifen (Z) (I)
Det ovenfor vundne hydroklorid af (Z)-trifenyitosylat IX (R = 4-tolyl) tritureres med 10%s natriumkarbonatopløsning 20
DK 165785B
hvorpå det ekstraheres som fri base med toluen. Efter vask med vand afdestilleres toluenet for at tørre opløsningen indtil dens rumfang er 2000-2500 ml. Den vundne toluenopløsning sættes til 720 ml 70%s natrium-bis-(2-metoxyætoxy)-aluminium-hydrid-toluen-opløsning idet temperaturen holdes på 75°C un-5 der tilsætningen. Herefter fortsættes omrøringen ved samme temperatur i 3 timer. Overskydende reagens nedbrydes med ætylacetat hvorpå reaktionsopløsningen vaskes to gange med vand. Efter tørring over natriumsulfat afdampes opløsningsmidlet til frembringelse af (Z)-tamoxifen I i kvantitativt udbytte.
10 Citratsaltet fremstilles som beskrevet ovenfor. Smeltepunktet af det vundne (Z)-tamoxifen-citronsyresalt er ca, 142°C og udbyttet 479-507 g, hvilket svarer til 85-90% regnet ud fra den anvendte mængde (Z)-trifenylalkohol V.
15 Eksempel 4 2,3-Difenyl-2-£4-[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-fenylj -tetra- hydrofuran (trifenylfuran X; RR,SS; RS,SR)_ 405 g trifenyldiol V, enten et rent enantiomerpar eller 2Q en blanding deraf, opløses i en opløsning indeholdende 4000 ml ætanol, 150 ml koncentreret svovlsyre og 750 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur på 45°C. Opløsningen gøres neutral med 2M natriumhydroxyd hvorpå æta-nolen afdampes. Der sættes vand til remanensen og produktet ekstraheres med toluen. Efter tørring over natriumsulfat afdam-25 pes toluenet til frembringelse af trifenylfuranet X i kvantitativt udbytte, hvori (RR,SS)-enantiomerparret er bemærkelsesværdigt beriget på bekostning af (RS, SR)-parret. Smeltepunkt-tet af (RR,SS)-trifenylfuranet X er 83-85°C efter omkrystallisation fra ætanol.
30
Trifenylalkohol VII (Z,E) 387 g trifenylfuran X eller 405 g trifenyldiol V, enten som et rent enantiomerpar eller en blanding deraf, opløses i 2500 ml tør ætanol som indeholder overskud af hydrogenklorid-gas. Blandingen tilbagesvales i· 4 timer hvorpå opløsningsmidlet afdampes. Udbyttet af hydrokloridsaltet af trifenylalkoholen
DK 165785 B
21 VII (Z:E = 2:1) er kvantitativt, men den indeholder som urenhed ca. 5% 2,3-difenyl-2-[4-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxy]-fenyl-tetrahydrofuran. Isolationen af (Z)-isomeren udføres som i eksempel 1.
5
Eksempel 5 4-Brom-l,2-difenyl-l-{4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxy]-fenyl} - 1-buten (Z) (trifenylbromidet VIII, X = Br)_ 387 g (Z)-trifenylalkohol VII opløses i 3000 ml tør acetonitril. Under omrøring sættes der til blandingen først 395 g trifenylfosfin og derpå i små portioner 498 g kulstof-tetrabromid. Reaktionsbalndingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningen afkøles hvorved det ønskede produkt j udkrystalliserer og opsamles ved filtrering. Udbyttet er 306 g (68%) og smeltepunktet 114-116°C (fra metanol). Mere rent produkt kan om ønsket vindes fra moderluden.
Tamoxifen (Z) (1) 2Q 306 g (Z)-trifenylbromid VIII (X = Br) og 51 g hexade- cyltributylfosfoniumbromid suspenderes i 340 ml toluen. Derefter tilsættes der 103 g natriumborhydrid opløst i 270 ml vand. Blandingen omrøres i 24 timer ved en temperatur på 50°C. Der tilsættes vand og derefter ekstraheres produktet med toluen. Toluenopløsningen tørres og opløsningsmidlet afdampes.
2 5
Hovedparten af remanensen består af borkomplekset af det ønskede produkt, men indeholder også noget kompleksfrit produkt. Remanensen opløses i 1700 ml absolut metanol og der tilsættes 340 ml koncentreret saltsyre. Blandingen omrøres i 2 timer 2q ved 50°C hvorved borkomplekset sønderdeles. Opløsningsmidlet afdestilleres hvorefter produktet suspenderes i toluen. Så tilsættes der 2M natriumhydroxydopløsning for at frigøre produktet fra HCl-saltet deraf. Det vandige lag kasseres og toluenlaget vaskes med vand. Opløsningsmidlet afdampes derefter ^ til frembringelse af (Z)-tamoxifen I i næsten kvantitativt udbytte. Citratsaltet fremstilles som beskrevet ovenfor.
DK 165785 B
22
Eksempel 6 Tamoxifen (Z) (I) 40,6 g (Z)-trifenylklorid VIII (X = Cl) opløses i 1000 ml ætanol og derefter tilsættes der 41,4 g tørt kaliumkarbonat 5 og 12 g 5%s palladium/kul. Reaktionsblandingen rystes ved 50°C i en hydrogenatmosfære indtil reaktionen er fuldført, ca. 3 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering hvorefter , opløsningsmidlet afdestilleres. Remanensen omdannes til citrat saltet deraf som beskrevet foran. Udbyttet er næsten kvanti-10 tativt.
Eksempel 7 4-Klor-1,2-difenyl-1- {4 -[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-f enylj - ^^ 1-buten (Z) (trifenylkloridet VIII, X = Cl)_ 405 g trifenyldiol V suspenderes i 2500 ml toluen hvorpå 250 ml toluen afdestilleres for at tørre opløsningen. Blandingen afkøles under omrøring til 0°C. Under fortsat omrøring og idet temperaturen holdes på 0°C eller en smule derunder 2q tilsættes der 476 g tionylklorid af god kvalitet. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C og derefter får temperaturen lov til at stige til 22°C.
Derpå omrøres blandingen ved 80°C indtil reaktionen er fuldført, ca. 3 timer. Der tilsættes vand for at nedbryde 2,- overskydende tionylklorid og derefter 20%s n at ri umhy dr oxydopløsning for at frigøre produktet fra dets hydrokloridsalt.
Det vandige lag kasseres. Toluenlaget vaskes med vand. Derefter sidestilleres opløsningsmidlet til frembringelse af (Z,E)-trifenylkloridet (Z:E = 7:3) i kvantitativt udbytte. Remanen-^ sen omkrystalliseres fra metanol. Der vindes 182 g (45%) ren (Z)-isomer.
Tamoxifen (Z) (I) 182 g af (Z)-trifenylkloridet og 51 g natriumborhydrid opløses i 900 ml dimetylsulfoxyd og reaktionsblandingen holdes i 5 timer på 85°C. Der tilsættes vand hvorved produktet udfældes som et borkompleks. Bundfaldet frafiltreres og vaskes 23
DK 165785B
med vand. Derpå opløses bundfaldet i 1125 ml absolut ætanol og der tilsættes 225 ml koncentreret saltsyre. Blandingen omrøres i 2 timer ved 50°C hvorved komplekset nedbrydes. Opløsningsmidlet afdampes og derefter suspenderes produktet 5 i toluen. Der tilsættes 2M natriumhydroxydopløsning for at frigøre produktet fra sit hydrokloridsalt. Det vandige lag kasseres og toluenlaget vaskes med vand. Derefter afdampes opløsningsmidlet. Til sidst omdannes remanensen til citratsaltet deraf som beskrevet ovenfor. Udbyttet er næsten kvantita-10 tivt og smeltepunktet ca. 142°C.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af (Z)-l,2-difenyl-l-{4-[2-(N,N-dimetylamino)-ætoxy]-fenylj-l-buten (tamoxifen) med formel I eller et syreadditionssalt deraf 5 /CH3 0CHoCH,N^ 1 2 2 ^CH3 I 2 CH3 kendetegnet ved at et trifenylbutenderivat med formlen 15 ^CH.. OCH-CH^NC j I 2 *^CH3 fj O-r^-O CH Ϊη2χ hvor X er en funktionel gruppe såsom F, Cl, Br, I eller 25 $ -O-S-R II o hvor R er 4-tolyl eller metyl, reduceres med et metalhydrid-reduktionsmiddel såsom litiumaluminiumhydrid i f.eks. tetra-30 hydrofuran ved forhøjet temperatur, natriumborhydrid ved forhøjet temperatur eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, eller ved anvendelse af faseoverføringsteknik, hvor den organiske fase f.eks. er toluen, eller natrium-bis- (2-metoxyætoxy)-aluminiumdihydrid f.eks. i toluen ved for-35 højet temperatur. DK 165785B 2. (Z)-1,2-Difenyl-1-{4-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)-ætoxy]- fenyl}·-!-butenderivat med formlen CH., OCH~CH~N^
5 I ^CH3 U oifo I ^ CH~X 10 2 O hvor X betegner F, Cl, Br, I eller -O-S-R, hvor R er 4-tolyl tt eller metyl til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmåden 15 ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI821879A FI67538C (fi) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
FI821879 | 1982-05-27 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK236683D0 DK236683D0 (da) | 1983-05-26 |
DK236683A DK236683A (da) | 1983-11-28 |
DK165785B true DK165785B (da) | 1993-01-18 |
DK165785C DK165785C (da) | 1993-06-14 |
Family
ID=8515594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK236683A DK165785C (da) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58216129A (da) |
AT (1) | AT383344B (da) |
DK (1) | DK165785C (da) |
FI (1) | FI67538C (da) |
HK (1) | HK8389A (da) |
NO (2) | NO158096C (da) |
ZA (1) | ZA833803B (da) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004101492A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Orion Corporation | Toremifene crystallization method |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9126209D0 (en) * | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
GB9207437D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
DE69323759T2 (de) | 1992-10-27 | 1999-07-22 | Nippon Kayaku K.K., Tokyo, Tokio | Verwendung von toremifene für die behandlung von sle |
TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
CN106397226A (zh) * | 2016-04-19 | 2017-02-15 | 福安药业集团宁波天衡制药有限公司 | 一种他莫昔芬的新制备方法 |
-
1982
- 1982-05-27 FI FI821879A patent/FI67538C/fi not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-25 ZA ZA833803A patent/ZA833803B/xx unknown
- 1983-05-25 JP JP58093311A patent/JPS58216129A/ja active Granted
- 1983-05-26 NO NO831874A patent/NO158096C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 AT AT0192983A patent/AT383344B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 DK DK236683A patent/DK165785C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 HK HK8389A patent/HK8389A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-26 NO NO1996002C patent/NO1996002I1/no unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004101492A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Orion Corporation | Toremifene crystallization method |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK165785C (da) | 1993-06-14 |
JPS58216129A (ja) | 1983-12-15 |
AT383344B (de) | 1987-06-25 |
NO1996002I1 (no) | 1996-01-26 |
FI821879A0 (fi) | 1982-05-27 |
FI821879L (fi) | 1983-11-28 |
ATA192983A (de) | 1986-11-15 |
DK236683A (da) | 1983-11-28 |
ZA833803B (en) | 1984-02-29 |
NO831874L (no) | 1983-11-28 |
DK236683D0 (da) | 1983-05-26 |
FI67538C (fi) | 1985-04-10 |
HK8389A (en) | 1989-02-03 |
NO158096B (no) | 1988-04-05 |
NO158096C (no) | 1988-07-13 |
JPH0419973B2 (da) | 1992-03-31 |
FI67538B (fi) | 1984-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2468591A1 (fr) | Procede de preparation de 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamide a partir du chlorure de l'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)benzoique | |
SU1106444A3 (ru) | Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров | |
DK165785B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af trifenylbutenderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden | |
CH640212A5 (en) | Process for the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanol derivatives | |
US4304931A (en) | Biphenylhydroxypropionic acid derivatives | |
DK3250556T3 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser, såsom 3-arylbutanaler, der kan anvendes til syntese af medetomidin | |
US4954659A (en) | 1,4-bis (dihydroxyphenyl) butane and analogs | |
CN109942462B (zh) | 一种盐酸班布特罗的合成工艺 | |
CH380134A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine | |
CN112209841B (zh) | 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用 | |
CN108840788B (zh) | 一种白藜芦醇的制备方法 | |
FR2549828A1 (fr) | Procede de preparation de chlorhydrate de trimethobenzamide | |
DK167920B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 2-(p-substitueret phenoxy)-2-alkylpropionsyre eller en alkylester deraf | |
FR2494584A1 (fr) | Medicaments constitues par de nouveaux 2-aminoethanols et leur procede de fabrication | |
JPS6130653B2 (da) | ||
SU266653A1 (ru) | Пхнйпш-ая '^библиотека | |
JP2003137835A (ja) | (r)−3−ヒドロキシ−3−(2−フェニルエチル)ヘキサン酸の製造方法 | |
JPH0215050A (ja) | 光学活性(s)−(−)−3−アルキルアミノ−1−アリールオキシプロパン−2−オールの製造法 | |
JPS5951940B2 (ja) | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 | |
BE519400A (da) | ||
BE538899A (da) | ||
BE563540A (da) | ||
NO168470B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-hydroksydiprafenon ogsyreaddisjonssalter derav. | |
FR2599030A1 (fr) | Procede pour produire des anthraquinones. | |
NO148450B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-(2,6-dimethylfenoxy)-2-amino-propan. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |