NO158096B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt (z)-1,2-difenyl-l-(4-(2-(n,n-dimetylamino)etoksylfenyl)-l-buten (i) eller tamoxifen og syreaddisjonssalter derav. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt (z)-1,2-difenyl-l-(4-(2-(n,n-dimetylamino)etoksylfenyl)-l-buten (i) eller tamoxifen og syreaddisjonssalter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158096B NO158096B NO831874A NO831874A NO158096B NO 158096 B NO158096 B NO 158096B NO 831874 A NO831874 A NO 831874A NO 831874 A NO831874 A NO 831874A NO 158096 B NO158096 B NO 158096B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triphenyl
- tamoxifen
- viii
- reaction
- mixture
- Prior art date
Links
- -1 ETHOXYLPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 132
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 title description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 claims description 2
- HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-3-enylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CC=C)C1=CC=CC=C1 HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- DCVRPTXKLQTKQZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triphenylfuran Chemical compound C=1OC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 DCVRPTXKLQTKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 7
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVDXPPVFFOUDJK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YVDXPPVFFOUDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFCLJVABOIYOMF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWBHBPMBIXYBK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-3,4-diphenylbut-3-en-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCO)C1=CC=CC=C1 XIWBHBPMBIXYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane;triphenylphosphane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NZBUCABTIWJWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VSWLXYAZJZQIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILUUGLLYLAHMG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1,2-diphenylbutane-1,4-diol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C(CCO)C1=CC=CC=C1 CILUUGLLYLAHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCCIJKMKNEEJB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-bromo-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCBr)C1=CC=CC=C1 NGCCIJKMKNEEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWPDSFZOZPXJLI-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1C(=C(OC1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)C1(OCCC1C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1C(=C(OC1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1(=CC=CC=C1)C1(OCCC1C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OCCN(C)C IWPDSFZOZPXJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQLWOAWYBWWOBU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1.COCCO[AlH]OCCOC.[Na] Chemical compound CC1=CC=CC=C1.COCCO[AlH]OCCOC.[Na] SQLWOAWYBWWOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPGQYFHTHQHLM-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-3,4-diphenylbut-3-enyl] acetate Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCOC(C)=O)C1=CC=CC=C1 CEPGQYFHTHQHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWVVUHGYKKOEMB-UHFFFAOYSA-N [4-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-hydroxy-3,4-diphenylbutyl] acetate Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C(CCOC(C)=O)C1=CC=CC=C1 TWVVUHGYKKOEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical group CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000010666 hydroalumination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenoxy)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1O[P+](OC=1C=CC=CC=1)(C)OC1=CC=CC=C1 VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTEUNCALHORCCY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;toluene Chemical compound CCN(CC)CC.CC1=CC=CC=C1 NTEUNCALHORCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M tributyl(hexadecyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RYVBINGWVJJDPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av (Z)-1,2-difenyl-1-(4-[2-(N,N-dimetylamino)-etoksy]fenyl)-1-buten eller tamoxifen (I) og dens syreaddisjonssalter.
Tamoxifen (I) oppviser antiøstrogen aktivitet. På grunn av denne egenskap anvendes den terapeutisk for behandling av hormon-avhengig brystkreft.
I CA-referater 92:104639f og 94:58551n er det omtalt en lignende forbindelse med den nedenstående formel V. Nærmere utredninger har imidlertid vist at formelen i CA-referatene er feilaktig og skal være
Denne forbindelse inngår ikke blant de forbindelser som det er tale om ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling av tamoxifen (I) er beskrevet i fire patenter
(GB 1 013 907, GB 1 354 939, AT 347 929 og DE 2 704 690),
i hvilke fire fremgangsmåter er angitt for fremstillingen.
Tre av disse fremgangsmåtene (GB 1 013 907, AT 347 929 og
DE 2 704 690) omfatter en Grignard- eller en tilsvarende reaksjon, som er vanskelig å utføre i industriell målestokk. Den fjerde fremgangsmåten (GB 1 354 939) omfatter ikke en Grignard-reaksjon, men siste trinn i denne fremgangsmåten er vanskelig å utføre av andre grunner. Som reagens anvendes nemlig enten kalium-
eller natriumamid, og som oppløsningsmiddel enten flytende ammoniakk eller dimetylformamid. Når det anvendes ammoniakk er temperaturen -40 til -20°C, og når det anvendes dimetylformamid, 120 til 150°C.
I tillegg til dette må tamoxifen-kjernen bygges opp bit for bit ved flere påfølgende trinn i. hver av fremgangsmåtene beskrevet i.patentene. Det samme gjelder for a-etyldesoksybenzoinene anvendt som utgangsmaterialer i patentene. Til slutt kan det nevnes at med unntagelse av for én side-kjede ved en av fremgangsmåtene, må det ved alle fremgangsmåtene anvendes høye (>100°C) eller lave (<0°C) temperaturer ved minst ett reaksjonstrinn.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles
tamoxifen (I) uten Grignard-reaksjon ved en temperatur på
0-100°C. Imidlertid kan lavere og høyere temperaturer anvendes hvis dette er ønskelig. Tamoxifen-kjernen selv fremstilles
lett, i motsetning til ved de kjente metoder, direkte i ett trinn i 60-80% utbytte fra kanelsyrealdehyd (II) og 4-[2-(N,N-dimetyl-amino)etoksy]benzofenon (IV). Tamoxifen-kjernen opparbeides videre ved 2-5 meget enkle reaksjoner som er lette å utføre og gir tamoxifen (I) som sluttprodukt. Disse reaksjoner kan gjennom-føres med praktisk talt kvantitative utbytter, uten bireaksjoner. Fordi det imidlertid dannes 1/3 (E)-isomer ved dehydratiserings-trinnet på samme måte som ved de andre kjente fremgangsmåtene,
blir det teoretiske utbytte ca. 67%. Videre reduserer tap,
primært i forbindelse med fjerningen av (E)-isomeren, utbyttet fra 67% til ca. 50%. Med andre ord blir utbyttet av
(Z)-tamoxifen (I), når det beregnes fra mengden av anvendt 4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]benzofenon (IV), 30-40%.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes kanelsyrealdehyd (II) og 4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]benzofenon (IV)
som utgangsmaterialer. Først hydroalumineres kanelsyrealdehyd (II)
hvorved Al-komplekset (III) dannes.
Når dette omsettes med benzofenon-derivatet (IV)
dannes 1,2-difeny1-1-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-butan-1,4-diol eller trifenyldiol (V) I neste trinn dehydratiseres trifenyldiolen (V) for å gi 4-acetoksy-l,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy] fenyl)-1-buten eller trifenylacetat (VI)
I det følgende trinn hydrolyseres trifenylacetatet (VI) til 1,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-l-buten-4-ol eller trifenylalkohol (VII) Hydroksylgruppen i trifenylalkoholen (VII) erstattes med halogen, hvorved det dannes 4-halogen-l,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten eller trifenyIhalogenid (VIII), hvor X = F, Cl, Br eller I
Alternativt fremstilles en sulfonsyreester fra trifenylalkoholen (VII), hvorved man får 4-sulfonyloksy-1,2-difenyl-l-(4-[2-(N/N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten eller trifenylsulfonat (IX), hvor R = 4-tolyl eller metyl
Trifenylhalogenidene (VIII) kan også fremstilles fra trifenylsulfonatene (IX) eller fra andre trifenylhalogenider (VIII).
I siste trinn reduseres trifenylhalogenidet (VIII) eller trifenylsulfonatet (IX) til tamoxifen (I).
Trifenyldiolen (V) kan også dehydratiseres på en slik måte at 2,3-difenyl-2-(4-[2-[N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-tetrahydrofuran eller trifenylfuran (X) dannes.
Når tetrahydrofuran-ringen i trifenylfuranet (X) åpnes under passende betingelser oppnås trifenylacetatet (VI). Åpningen av tetrahydrofuranringen så vel som dehydratiseringen av trifenyldiolen (V) kan også utføres på en slik måte at trifenylalkoholen (VII) oppnås direkte.
Dehydratiseringen og utskiftingen av den primære hydroksy-gruppen med halogen eller en sulfonyloksygruppe'kan også utføres i omvendt rekkefølge. Fra trifenyldiolen (V) kan således fremstilles enten 4-halogen-l,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)-etoksy]fenyl)butan-l-ol eller hydroksyhalogenidet (XI)
hvor Hal = F, Cl, Br eller I; eller 4-sulfonyloksy-1,2-difenyl-
1-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-butan-l-ol eller hydroksysulfonat (XII)
hvor R = 4-tolyl eller metyl. Når hydroksyhalogenidet (XI) eller hydroksysulfonatet (XII) dehydratiseres, oppnås henholdsvis trifenylhalogenidet (VIII) og trifenylsulfonatet (IX).
Trifenylhalogenidene (VIII) kan også fremstilles direkte
i ett reaksjonstrinn fra trifenyldiolen (V) så vel som fra trifenylfuranet (X).
I realiteten er denne metode for dehydratisering av trifenyldiolen (V) den beste og mest praktiske, for ett eller flere reaksjonstrinn kan da utelates og reaksjonsserien reduseres til tre trinn. Med andre ord utføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av tamoxifen (I) mest praktisk og fordelaktig i henhold til følgende reaksjonsserie.
I første trinn fremstilles trifenyldiolen (V) fra kanelsyrealdehyd (IB og 4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]benzofenon (IV).
I det andre trinn dehydratiseres trifenyldiolen (V) for å gi
som sluttprodukt trifenylhalogenidet (XI) som så i tredje eller siste trinn reduseres til tamoxifen (I).
Alle mellomproduktene (V-XIII) er nye forbindelser.
Hydroalumineringen av kanelsyrealdehydet (II) utføres med noe aluminiumhydrid-reduksjonsmiddel, f.eks. litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminium-dihydrid,
og det dannede aluminiumkompleks (III) omsettes med 4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]benzofenonet (IV). Omsetningen utføres fortrinnsvis ved omkring romtemperatur i f.eks. et eter- eller
hydrokarbon-oppløsningsmiddel eller en blanding derav. Som eter-oppløsningsmiddel kan nevnes tetrahydrofuran og som hydrokarbonoppløsningsmiddel, toluen.
Trifenyldiolen (V) kan dehydratiseres på mange forskjellige måter, bl.a. med en sur katalysator i enten et alkoholisk oppløsningsmiddel eller en organisk syre, eller med en syreanhydrid-syreklorid-blanding.
Når det anvendes en blanding av eddiksyreanhydrid og acetylklorid utføres omsetningen fortrinnsvis ved en temperatur på 80-100°C på følgende måte.
Først omsettes trifenyldiolen (V) med eddiksyreanhydrid for å gi 4-acetoksy-l,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)-etoksy]fenyl)butan-l-ol eller hydroksyacetatet (XIII).
Derefter tilsettes acetylklorid, hvorved hydroksyacetatet (XIII) dehydratiseres.
Hydrolysen av det dannede trifenylacetat (VI) utføres i et passende oppløsningsmiddel under sure, alkaliske eller nøytrale betingelser. Ved sur og alkalisk hydrolyse anvendes hensikts-messig alkoholiske oppløsningsmidler, f.eks. etanol, og omsetningen utføres enten ved blandingens kokepunkt eller ved en lavere temperatur. Ved alkalisk hydrolyse kan f.eks. natriumhydroksyd anvendes som katalysator, og ved sur hydrolyse f.eks. saltsyre.
Trifenylhalogenidene (VIII) fremstilles fra trifenylalkoholen (VII) ved f.eks. følgende metode. Ved å behandle trifenylalkoholen (VII) i et egnet oppløsningsmiddel med f.eks. dietylaminosvovel-trifluorid dannes trifenylfluoridet (VIII, X=F). Som oppløsningsmiddel kan blandt andre anvendes halogenerte hydrokarboner eller etere, så som metylenklorid og dimetoksyetan. Omsetningen utføres fortrinnsvis enten ved romtemperatur eller
ved en lavere temperatur.
Når trifenylalkoholen (VII) behandles i et egnet oppløsnings-, middel med f.eks. tionylklorid eller trifenylfosfin-karbontetraklorid dannes trifenylkloridet (VIII, X = Cl). Når tionylklorid anvendes kan omsetningen utføres i f.eks. kloroform, og når trifenylfosfin-karbontetraklorid anvendes, i f.eks. acetonitril eller en blanding av acetonitril og karbontetraklorid. Omsetningen utføres mest praktisk ved reaksjonsblandingens kokepunkt eller ved en lavere temperatur. Når trifenylalkoholen (VII) behandles i et egnet oppløsningsmiddel med f.eks. fosfortribromid eller trifenylfosfin-karbontetrabromid dannes tilsvarende trifenylbromidet (VIII, X = Br). Når fosfortribromid anvendes kan omsetningen utføres i f.eks. metylenklorid, og når trifenylfosfin-karbontetrabromid anvendes, i f.eks. acetonitril eller en blanding av acetonitril og metylenklorid. I begge tilfeller utføres omsetningen fortrinnsvis ved omkring romtemperatur.
Når trifenylalkoholen (VII) behandles i et egnet oppløsnings-middel med f.eks. trifenylfosfitt-metojodid dannes trifenyljodidet (VIII, X = I). Som oppløsningsmiddel kan bl.a. anvendes heksametylfosfortriamid, og som reaksjonstemperatur, romtemperatur. Trifenylhalogenidene (VIII) kan også omdannes til andre trifenylhalogenider (VIII) ved at de tilbakeløpsbehandles eller oppvarmes i et egnet oppløsningsmiddel sammen med f.eks. et alkalimetall-eller jordalkalimeta11-halogenid.
Således kan det f.eks. fra trifenylkloridet (VIII, X = Cl) fremstilles trifenylbromid (VIII, X = Br) og fra trifenylbromidet (VIII, X = Br) trifenyljodid (VIII, X = I). Som oppløsnings-middel kan f.eks. anvendes N-mety1-2-pyrrolidon. Trifenylhalogenidene (VIII) kan likeledes fremstilles fra trifenylsulfonatene (IX) ved at disse tilbakeløpsbehandles eller oppvarmes i et egnet oppløsningsmiddel sammen med f.eks. et alkalimetall-eller jordalkalimetall-halogenid. På denne måte kan f.eks. trifenyljodidet (VIII, X = I) fremstilles fra trifenyltosylatet (IX, R = 4-tolyl). Omsetningen utføres fortrinnsvis under anvendelse av natriumjodid som reagens og kokende aceton som oppløsningsmiddel.
Trifenylsulfonatene (IX) fremstilles fra trifenylalkoholen
(VII) ved f.eks. følgende metoder. Når trifenylalkoholen (VII) behandles med 4-toluensulfonsyreklorid under passende betingelser, dannes trifenyltosylatet (IX, R = 4-tolyl). Omsetningen kan utføres enten i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin,
i en oppløsningsmiddelblanding eller ved faseoverførings-
teknikk under anvendelse av f.eks. toluen som organisk oppløsnings-middel. Når omsetningen utføres i pyridin anvendes fordelaktig en temperatur nær 0°C. Når det anvendes faseoverførings-teknikk utføres omsetningen fortrinnsvis ved omkring romtemperatur.
Når trifenylalkoholen (VII) behandles med metansulfonsyreklorid under passende betingelser, dannes tilsvarende trifenylmesylatet (IX, R = metyl). Omsetningen kan utføres enten i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin eller en blanding av metylenklorid og trietylamin, eller ved faseoverføringsteknikk under anvendelse av f.eks. metylenklorid som organisk oppløsningsmiddel.
I begge tilfeller utføres omsetningen fortrinnsvis ved en temperatur nær 0°C.
Trifenylhalogenidene (VIII) reduseres til tamoxifen (I)
f.eks. med et metallhydrid-reduksjonsmiddel, katalytisk,
med et oppløst metall, via et mellomprodukt av Grignard-typen eller ved avsvovling av en tioeter fremstilt fra et halogenid.
Av egnede metallhydrid-reduksjonsmidler kan bl.a. nevnes litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natrium-bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumdihydrid, natriumcyanoborhydrid og tributyltinnhydrid. Når det anvendes litiumaluminiumhydrid er f.eks. etere eller hydrokarboner egnet som oppløsningsmidler, som f.eks. tetrahydrofuran eller toluen eller en blanding derav. Når natriumborhydrid anvendes utføres omsetningen enten i et egnet oppløsnings-middel så som dimetylsulfoksyd, i en oppløsningsmiddelblanding eller ved faseoverføringsteknikk under anvendelse av f.eks.
toluen som organisk oppløsningsmiddel.
Når natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid anvendes utføres omsetningen fortrinnsvis i toluen, selv om mange andre oppløsningsmidler og oppløsningsmiddelblandinger kan anvendes. Eksempelvis er heksametylfosfortriamid egnet som oppløsningsmiddel når det anvendes natriumcyanoborhydrid og toluen når det anvendes tributyltinnhydrid.
Metallhydrid-reduksjonen utføres vanligvis fortrinnsvis
ved en temperatur noe over romtemperatur, f.eks. ved ca. 50°C.
Katalytisk hydrogenering utføres ved hydrogenolyse i nærvær av f.eks. en edelmetallkatalysator. Av edelmetallkatalysatorene kan nevnes palladium-på-kull og palladium-på-bariumsulfat, og av andre katalysatorer f.eks. Raney-nikkel. Hydrogeneringen utføres under enten sure, nøytrale eller alkaliske betingelser. Som oppløsningsmiddel anvendes f.eks. en alkohol, så som metanol eller etanol, eller en karboksylsyre, så som eddiksyre. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved omkring romtemperatur eller litt over. Reduksjon med et oppløst metall utføres med sink-eddiksyre-behandling, som er mest egnet for reduksjon av
.trifenyljodid og -bromid (VIII, X = I eller Br). Omsetningen utføres fortrinnsvis over romtemperatur. Som et annet eksempel på reduksjon med et oppløst metall kan nevnes alkalimetall, f.eks. litium, oppløst i flytende ammoniakk. Av mellomprodukter ved reduksjon via Grignard-type mellomprodukter kan nevnes Grignard- eller magnesium-komplekset (VIII, X = MgHal) og litiumsaltet (VIII, X = Li). Grignard-komplekset fremstilles fra trifenylhalogenidet (VIII) med magnesium i et eter-oppløsnings-middel så som tetrahydrofuran eller en oppløsningsmiddelblanding inneholdende en eter. Omsetningen utføres fortrinnsvis over rom-temperatur. Litiumsaltet fremstilles enten direkte fra litium-metall eller ved anvendelse av en utbyttingsreaksjon med et egnet litiumsalt, f.eks. butyllitium. Som oppløsningsmiddel anvendes f.eks. enten et hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så
som heksan, eller et eter-oppløsningsmiddel, så som dietyleter, eller en blanding derav.
Magnesiumkomplekset eller litiumsaltet som foreligger som mellomprodukt spaltes til tamoxifen (I) med f.eks. et hydroksy-gruppe-holdig oppløsningsmiddel så som vann. Avsvovling av tioeteren fremstilt fra halogenidet til tamoxifen (I) utføres som følger. Først omsettes trifenylhalogenidet (VIII) med en tioalkohol eller tiofenol, fortrinnsvis med deres natriumsalter, for å danne en tioeter. Når f.eks. natriumsaltet av etylmerkaptan omsettes med trifenylhalogenidet (VIII) i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. dimetylsulfoksyd, dannes den tilsvarende etyl-tioeter (VIII, X = SCH2CH3).
Ved den påfølgende reaksjon reduseres tioeteren (VIII,
hvor X er f.eks. SCH2CH3) til tamoxifen (I). Reduksjonen ut-føres med f.eks. Raney-nikkel i etanol.
Trifenylsulfonatene (IX) reduseres til tamoxifen (I) med f.eks. et metallhydrid-reduksjonsmiddel eller ved avsvovling av en tioeter fremstilt fra sulfonatet. Metallhydrid-reduksjonen og fremstillingen og avsvovlingen av tioeteren utføres på
praktisk talt samme måte som angitt ovenfor i forbindelse med reduksjon av trifenylhalogenidene (VIII).
Dehydratisering av trifenyldiolen (V) til trifenylfuran (X) kan f.eks. utføres på følgende måte. Når trifenyldiolen (V) behandles med en sur katalysator under passende betingelser, avspaltes vann og trifenylfuran (X) dannes. Av egnede sure katalysatorer kan nevnes saltsyre og svovelsyre, og av egnede oppløsningsmidler, alkoholiske oppløsningsmidler. Når det anvendes svovelsyre som sur katalysator og etanol som oppløsnings-middel utføres omsetningen fortrinnsvis litt over romtemperatur. Ved surgjøring av reaksjonsblandingen i forbindelse med fremstilling av trifenyldiolen (V) med f.eks. saltsyre, oppnås trifenylfuranet (X) uten isolering av trifenyldiolen (V).
Hvis trifenyldiolen (V) behandles med en sur katalysator
under passende betingelser i et egnet oppløsningsmiddel oppnås trifenylalkoholen (VII) ved dehydratisering. Under de samme betingelser åpnes også tetrahydrofuran-ringen i trifenylfuranet (X), og trifenylalkoholen (VII) dannes. Som sur katalysator.kan bl.a. anvendes tørt hydrogenklorid eller konsentrert saltsyre,
og som alkoholisk oppløsningsmiddel, f.eks. etanol. Omsetningen utføres fortrinnsvis ved blandingens kokepunkt eller ved en lavere temperatur.
Når trifenylfuranet (X) behandles med en sur katalysator
under passende betingelser i en organisk syre, i dette tilfelle eddiksyre, åpnes tetrafuran-ringen og trifenylacetat (VI) dannes. Under samme betingelser dannes likeledes trifenylacetat i/I) fra trifenyldiolen (V). Som sur katalysator kan f.eks. anvendes hydrogenbromid. Omsetningen utføres fortrinnsvis enten ved blandingens kokepunkt eller ved en lavere temperatur.
Fremstilling av hydroksyhalogenidene (XI) og hydroksy-sulfonatene (XII) fra trifenyldiolen (V) og dehydratiseringen til trifenylhalogenidene (VIII) og trifenylsulfonatene utføres ved å anvende tilsvarende reaksjoner som angitt ovenfor. Fremstilling og dehydratisering av hydroksy-sulfonatene (XII) kan også utføres i et kombinert reaksjonstrinn.
Fremstilling av trifenylhalogenidene (VIII) fra trifenyldiol (V) eller trifenylfuran (X) i ett reaksjonstrinn kan f.eks. utføres ved følgende metoder. Når trifenyldiolen (V) omsettes med tionylklorid i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform eller toluen, dannes trifenylkloridet (VIII, X = Cl). Omsetningen utføres fortrinnsvis ved en to-trinns reaksjon. I første trinn anvendes avkjøling og i andre trinn oppvarmning. Tilsvarende, når trifenylfuran (X) omsettes med trifenylfosfin-dibromid i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dannes trifenylbromid (VIII, X = Br). Omsetningen utføres fortrinnsvis under oppvarmning.
De beskrevne reaksjonsserier ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis slik at bare en del av mellomproduktene renses.
Hvis f.eks. trifenyldiolen (V) renses ved omkrystallisering, utføres resten av reaksjonen uten å rense mellomproduktene. Operasjonen kan også utføres slik at istedenfor trifenyldiolen (V) renses bare trifenylkloridet (VIII, X = Cl) eller trifenylalkoholen (VII). Om ønsket kan også separering av isomerene utføres i denne forbindelse. I realiteten utføres rensningen og separeringen av isomerer fortrinnsvis i forbindelse med hverandre.
(Z)-isomeren kan isoleres fra blandingen av (Z)- og (E)-isomerer både i tr if eny lacetat- (VI) , trif eny lalkohol- (VII) , trifenylhalogenid- (VIII) og trifenulsulfonat-trinnet. Reaksjonsserien kan også utføres på en slik måte at (Z)-isomeren ikke isoleres før ved tamoxifen (I)-trinnet.
(Z)-isomeren kan isoleres både når isomerene er fri baser
og når de er i saltform. Isoleringen av (Z)-isomeren fra isomer-blandingen utføres enten ved fraksjonert krystallisasjon, fraksjonert oppløsning, kromatografisk eller ved en kombinasjon av disse metoder.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av tamoxifen (I) fjernes den funksjonelle gruppe ved enden av etylgruppen i siste trinn. I prinsippet kan også acetoksy-tamoxifen (VI) og tamoxifen-alkohol (VII) reduseres direkte til tamoxifen (I). Slike metoder er til og med beskrevet i litteraturen, ved hvilke tilsvarende hydrider oppnås ved reduksjon av alkoholer, estere eller etere (se f.eks. Compendium of Organic Synthetic Methods, vol. 1-4, del 153, 158 og 159). Slike reduksjoner går normalt dårlig i vanlige tilfeller og trenger ofte ekstreme betingelser.
-CH2OH- eller
kan meget enklere
reduseres til en CH-j-gruppe med det tilsvarende halogenid eller sulfonsyreesteren, selv om andre estere, så som tiokarbamater (se Chem. Commun. 1979, 1175) også kan anvendes.
Enkle halogenider og sulfonater fremstilles lett fra de tilsvarende alkoholer i høye utbytter. Videre kan enkle halogenider og sulfonater også lett reduseres til de tilsvarende hydrider i høye utbytter, ved forskjellige metoder (se f.eks. Gompendium of Organic Synthetic Methods, vol. 1-4, avsnitt 160
og Synthesis 1980, 425-52).
Det som virkelig er nytt og verdifullt ved foreliggende oppfinnelse er den store letthet som fremfor alt trifenylhalogenidene (VIII), og av disse særlig trifenylkloridet
(VIII, X = Cl) kan fremstilles med, i gode utbytter, ved to meget enkle, teknisk lett gjennomførbare reaksjoner. Det tredje og siste trinn, ved hvilket trifenylhalogenidet (VIII) eller trifenylsulfonatet (IX) reduseres til tamoxifen har også karakter av oppfinnelse, eftersom det ikke kunne forutsees at en forbindelse med en så komplisert struktur som forbindelsene VIII og IX,
som f.eks. inneholder en dobbeltbinding, kunne reduseres kvantitativt til tamoxifen så lett og praktisk.
Eksempel 1
1,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)butan-1,4-diol (trifenyldiol) (RR,SS;RS,SR) (V): Til en reaksjonskolbe inneholdende 20 g litiumaluminiumhydrid oppløst eller dispergert i 500 ml tørr tetrahydrofuran settes under omrøring 132 g kanelsyrealdehyd oppløst i 750 ml tørr tetrahydrofuran. Temperaturen holdes mellom 25 og 35°C
under tilsetningen. Når alt kanelsyrealdehydet er tilsatt blir blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Derefter tilsettes under omrøring 269 g 4-[2-(N,N-dimetylamino)-etoksy]benzofenon (IV) oppløst i 1000 ml tørr tetrahydrofuran. Temperaturen holdes ved 35-45°C under tilsetningen. Når alt benzofenon er tilsatt omrøres blandingen i ytterligere 2 timer ved 45°C. Derefter tilsettes under omrøring av reaksjonsblandingen, først 20 ml vann, derefter 20 g 15% natriumhydroksydoppløsning
og til slutt 60 ml vann. Det utfelte litium-og aluminiumhydroksyd fjernes ved filtrering. Oppløsningsmidlet avdestilléres derefter, og residuet omkrystalliseres fra toluen. Utbyttet av ren isomer-blanding er 243-324 g (60-80%) og smeltepunktet er 127-151°C. Isomer-blandingen inneholder på grunn av opp-løseligheten, ca. 60% (RR,SS)-enantiomer-par, selv om det dannes like meget av begge par under reaksjonen. Ved omkrystallisering av isomerblandingen fra aceton oppnås (RR,SS)-enantiomeren,
sm.p. 165-7°C (fra toluen). Ved inndampning av aceton-moderluten og omkrystallisering av inndampningsresiduet to ganger fra aceton fås (RS,SR)-enantiomer-paret, sm.p. 139-141°C (fra toluen).
4-acetoksy-l,2-difenyl-l-(4-[ 2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten (trifenylacetat) (Z og Z,E) (VI):
405 g trifenyldiol (V), enten som rene enantiomer-par eller som blanding, oppløses i 1500 ml varmt eddiksyreanhydrid. Blandingen omrøres 1 time ved en temperatur på 90°C, hvorved den primære hydroksy-gruppen acetyleres. [Hydroksyacetat (XIII) dannes som mellomprodukt; smeltepunkt til (RR,SS)-enantiomer-paret er 97-99°C]. 318 g acetylklorid oppløst i 500 ml eddiksyreanhydrid tilsettes derefter under omrøring, hvoretter reaksjonsblandingen holdes 3 timer ved 90°C. Til slutt avdampes opp-løsningsmidlet for å gi (Z,E)-trifenylacetat (VI)-hydroklorid-saltet i kvantitativt utbytte. Residuet, som har sm.p. 114-122°C, består av 2/3 av den ønskede (Z)-isomer og 1/3 av (E)-isomeren. Sm.p. for (Z)-isomeren som fri base er 67-69°C. 1,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-l-buten-4-ol (trifenylalkohol) (Z og Z,E) (VII): (Z,E)-trifenylacetat- (VI, Z:E 2:1) hydroklorid-residuet erholdt ved foregående trinn, oppløses i 2000 ml etanol. Opp-løsningen gjøres derefter nøytral med 20% natriumhydroksyd-oppløsning. Ytterligere 300 ml 20% natriumhydroksyd-oppløsning og 200 ml vann tilsettes, hvorefter blandingen tilbakeløps-behandles i 1 time. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med 2M saltsyre. Oppløsningsmidlet avdampes, og til residuet settes vann. Produktet ekstraheres derefter inn i en blanding av toluen og etylacetat (8:2). Efter vasking med vann avdampes oppløsnings-midlene for å gi (Z,E)-trifenylalkoholen (VII, Z:E 2:1) i
kvantitativt utbytte. Smeltepunktet til residuet er 93-lOO°C. Den ønskede (Z)-isomer isoleres f.eks. som følger:
Metode a. (Z,E)-trifenylalkoholresiduet (VII, Z:E 2:1)
erholdt ovenfor omkrystalliseres fra toluen for å gi 157 g (Z)-trifenylalkohol (VII) som tilsvarer 41% beregnet på anvendt mengde trifenyldiol (V). Smeltepunktet til (Z)-trifenylalkoholen er 110-112°C. Isomerblandingen som er igjen i toluen-moderluten omdannes derefter til sitt hydrokloridsalt enten ved å føre hydrogenklorid-gass inn i oppløsningen eller ved å tilsette en blanding av etanol og konsentrert saltsyre. Oppløsningsmidlet avdampes derefter. Residuet oppløses i kokende aceton, hvorved (Z)-isomeren går fullstendig i oppløsning og hoveddelen av (E)-isomeren forblir uoppløst. Den avkjølte oppløsning filtreres for å fjerne utfelt (E)-trifenylalkohol (VII). Efte~r avdampning av aceton oppløses residuet i kokende etanol. Når oppløsningen avkjøles utkrystalliseres ytterligere 47 g (11%) av (Z)-trifenylalkoholen (VII) som hydrokloridsaltet. Det totale utbytte av trifenylalkohol (VII) er således 52% beregnet på mengden av , anvendt trifenyldiol (V). Smeltepunktet til (Z)-trifenylalkohol- (VII) hydrokloridet er 166-168°C (fra aceton). Om ønsket kan (Z)-isomeren frigjøres fra hydroklorid-saltet som følger.
Først oppløses hydrokloridsaltet i varmt vann, hvorefter
10% natriumkarbonatoppløsning tilsettes. Den frie (Z)-isomer ekstraheres fra den avkjølte oppløsning inn i en blanding av toluen og etylacetat. Til slutt vaskes med vann og inndampes.
(Z)-isomeren erholdes som fri base uten tap under ekstraksjonen.
Metode b. (Z,E)-trifenylalkoholresiduet (VII, Z:E 2:1) oppnådd ovenfor oppløses i aceton, hvorefter det overføres til sitt hydrokloridsalt ved at hydrogenklorid føres inn i oppløsningen. Hydroklorid-isomerblandingen behandles derefter med aceton og omkrystalliseres som beskrevet i metode a. Utbyttet av (Z)-trifenylalkohol- (VII) hydrokloridet er 195 g, som svarer til 41%, beregnet på mengde av anvendt trifenyldiol (V).
Metode c. (Z,E)-trifenylalkohol-residuet (VII, Z:E, 2:1) oppnådd -ovenfor oppløses i etanol, hvorefter isomerblandingen over-føres til hydrokloridsaltet ved at hydrogenklorid føres inn i oppløsningen. Når den oppvarmede oppløsning får avkjøles dannes et bunnfall som omkrystalliseres en andre gang fra etanol. På denne måte fås 123 g (Z)-trifenylalkohol- (VII) hydrokloridsalt, som svarer til 29% beregnet på mengden av anvendt trifenyldiol (V).
Metode d. (Z)-tamoxifen isoleres lett fra (Z)- og (E)-isomer-blandingen ved f.eks. kolonne- eller skikt-kromatografi, fordi (Z)-isomeren beveger seg bemerkelsesverdig raskere med mange oppløsningsmidler enn (E)-isomeren. Ved kolonne- eller skikt-kromatograf isk isolering anvendes som mobilt oppløsningsmiddel f.eks. enten toluen-Et3N (90:10) (Rf/Z 0,20; Rf/E 0,05) eller CHCl3-MeOH-kons.NH3 (90:95:0,5) (Rf/Z 0,49; Rf/E 0,33). >
Eksempel 2
4-klor-1,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten (trifenylklorid) (Z) (VIII, X = Cl): 387 g (Z)-trifenylalkohol (VII) enten som fri base, hydrokloridsalt eller en blanding, oppløses i 2400 ml kloroform. 238 g tionylklorid tilsettes, hvorefter blandingen tilbakeløps-behandles i 3 timer. Efter avdampning av oppløsningsmidlet tilsettes 10% natriumkarbonatoppløsning, hvorefter produktet ekstraheres inn i toluen. Efter vasking med vann avdestilleres oppløsningsmidlet for å gi (Z)-trifenylklorid (VIII, X = Cl)
i kvantitativt utbytte. Smeltepunktet til (Z)-trifenylkloridet (VIII, X = Cl) som fri base efter omkrystallisering fra aceton er 108-110°C, og smeltepunktet til hydrokloridsaltet er 194-196°C efter omkrystallisering fra aceton.
Tamoxifen (Z) (I):
Til en reaksjonskolbe inneholdende 76 g litiumaluminiumhydrid oppløst eller dispergert i 1000 ml tørr tetrahydrofuran settes (Z)-trifenylklorid-residuet (VIII, X = Cl) erholdt ovenfor i 1500 ml tørr tetrahydrofuran, hvorefter blandingen tilbake-løpsbehandles i 4-5 timer. Overskudd av reagens spaltes ved til-setning av etylacetat. Derefter tilsettes under omrøring først 76 ml vann, derefter 76 g 15% natriumhydroksyd og til slutt 228 ml vann. Det utfelte litium- og aluminiumhydroksyd fjernes ved filtrering, hvorefter oppløsningsmidlet avdampes. Residuet oppløses i toluen. Efter vasking med vann og tørring over natriumsulfat avdestilleres toluenet for å gi (Z)-tamoxifen (I)
i kvantitativt utbytte. (Z)-tamoxifen (I) overføres derefter
til citratsaltet på vanlig måte med sitronsyre i aceton.
(Z)-tamoxifen (I)-sitronsyresaltet oppnådd på denne måte
smelter ved ca. 142°C og utbyttet er 507-535 g, som svarer til 90-95% beregnet på anvendt mengde av (Z)-trifenylalkohol (VII).
Trifenylklorid (Z,E) (VIII, X = Cl):
(Z,E)-trifenylklorid (VIII, X = Cl, Z:E 2:1) fremstilles
fra toluen-etylacetat-residuet av (Z,E)-trifenylalkoholen
(VII, Z:E 2:1) på samme måte som den rene (Z)-isomeren ovenfor. Utbyttet efter toluen-inndampningen er kvantitativt.
Tamoxifen (Z,E) (I) :
Toluen-residuet av (Z,E)-trifenylkloridet (VIII, X = Cl,
Z:E 2:1) reduseres til (Z,E)-tamoxifen (I, Z:E 2:1) på samme
måte som den rene (Z)-isomeren ovenfor. (Z)-isomeren isoleres fra isomer-blandingen på kjent måte og overføres til citrat-
saltet som ovenfor. Smeltepunktet til det således oppnådde (Z)-tamoxifen (I)-sitronsyresalt er ca. 142°C, og utbyttet, er 225-253 g, som svarer til 40-45% beregnet på mengde av anvendt trifenyldiol (V).
Eksempel 3
4-tosyloksy-l,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten (trifenyltosylat) (Z og Z,E) (IX, R = 4-tolyl): 387 g (Z)-trifenylalkohol (VII) enten som fri base, hydrokloridsalt eller som en blanding, oppløses i 1000 ml tørt pyridin. Under omrøring av reaksjonsblandingen tilsettes 572 g 4-toluensulfonsyre-klorid oppløst i 1000 ml tørt pyridin. Temperaturen holdes ved 0°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen omrøres så i 4 timer ved 0°C. Derefter tilsettes under omrøring og mens temperaturen holdes ved 0-10°C først 200 ml kaldt vann og derefter kald 10% saltsyre, inntil reaksjonsblandingen er sur. Det utfelte (Z)-trifenyltosylat- (IX, R = 4-tolyl) hydroklorid oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres. Smeltepunktet til bunnfallet er 122-124°C og utbyttet kvantitativt. Smeltepunktet til det tilsvarende (Z,E)-trifenyltosylat (IX,
R = 4-tolyl, Z:E 2:1) er 80.-105°C.
Smeltepunkt til (Z)-isomeren frigjort ved toluen-base-behandling og omkrystallisert fra petroleter, er 85-87°C.
Tamoxifen (Z) (I) :
Det ovenfor erholdte (Z)-trifenyltosylat- (IX, R = 4-tolyl) hydroklorid utgnies med 10% natriumkarbonat-oppløsning, hvorefter det ekstraheres som fri base inn i toluen. Efter vasking med vann avdestilleres toluen for å tørre oppløsningen inntil volumet av oppløsningen er 2000-2500 ml. Den erholdte toluen-oppløsning settes til 720 ml 70% natrium-bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid-toluenoppløsning, hvis temperatur holdes ved 75°C under tilsetningen. Omrøring fortsettes derefter ved samme temperatur i 3 timer. Overskudd av reagens spaltes med etylacetat, hvorefter reaksjonsoppløsningen vaskes- to ganger med vann. Efter tørring over natriumsulfat avdampes oppløsnings-midlet for å gi (Z)-tamoxifen (I) i kvantitativt utbytte. Citratsaltet fremstilles som ovenfor. Smeltepunktet til det erholdte (Z)-tamoxifen (I)-sitronsyresalt er ca. 142°C og utbyttet 479-507 g, som svarer til 85-90% beregnet på anvendt mengde av (Z)-trifenylalkoholen (V). Eksempel 4 2,3-difenyl-2-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)tetrahydrofuran (trifenylfuran) (RR,SS;RS,SR) (X): 405 g trifenyldiol (V), enten rene enantiomer-par eller blanding derav, oppløses i en oppløsning inneholdende 4000 ml etanol, 150 ml kons. svovelsyre og 750 ml vann. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur på 4 5°C. Opp-løsningen gjøres nøytral med 2M natriumhydroksyd, hvorefter etanolen avdampes. Vann settes til residuet, og produktet ekstraheres inn i toluen. Efter tørring over natriumsulfat avdampes toluenet for å gi trifenylfuranet (X) i kvantitativt utbytte, hvor (RR,SS)-enantiomer-paret er bemerkelsesverdig beriket på bekostning av (RS,SR)-paret. Smeltepunktet til (RR,SS)-trifenylfuranet (X) er 83-85°C efter omkrystallisering fra etanol.
Trifenylalkohol (Z,E) (VII):
387 g trifenylfuran (X) eller 405 g trifenyldiol (V), enten som rene enantiomer-par eller som blandinger av disse, oppløses i 2500 ml tørr etanol som inneholder overskudd av hydrogenklorid-
gass. Blandingen tilbakeløpsbehandles i 4 timer, hvorefter oppløsningsmidlet avdampes. Utbyttet av trifenylalkohol- (VII,
Z:E 2:1) hydrokloridsalt er kvantitativt, men det inneholder som urenhet ca. 5% 2,3-difenyl-2-[4-(N,N-dimetylamino)etoksy]-fenyl-tetrahydofuran. Isolering av (Z)-isomeren utføres som 1 eksempel 1.
Eksempel 5
4-brom-l,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten (trifenylbromid) (Z) (VIII, X = Br): 387 g (Z)-trifenylalkohol (VII) oppløses i 3000 ml tørt acetonitril. Under omrøring av blandingen tilsettes først 395 g trifenylfosfin og derefter i små porsjoner 498 g karbontetrabromid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningen avkjøles, hvorved det ønskede produkt
utkrystalliserer og oppsamles ved filtrering. Utbyttet er 306 g (68%) og sm.p. 114-116°C (fra metanol). Ytterligere rent produkt kan om ønsket utvinnes fra moderluten.
Tamoxifen (Z) (I):
306 g (Z)-trifenylbromid (VIII, X = Br) og 51 g heksadecyl-tributylfosfoniumbromid suspenderes i 340 ml toluen. Derefter tilsettes 103 g natriumborhydrid oppløst i 270 ml vann. Blandingen omrøres 24 timer ved en temperatur på 50°C. Vann tilsettes, hvorefter produktet ekstraheres inn i toluen. Toluen-oppløsningen tørres, og oppløsningsmidlet avdampes. Hoved-mengden av residuet består av borkomplekset av det ønskede produkt, men det inneholder også noe kompleks-fritt produkt. Residuet oppløses i 1700 ml absolutt etanol, og 340 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer ved 50°C, hvorved borkomplekset dekomponeres. Oppløsnings-midlet avdestilleres, hvorefter produktet suspenderes i toluen. 2M natriumhydroksyd-oppløsning tilsettes derefter for å frigjøre produktet fra HCl-saltet. Det vandige lag kastes, og toluenlaget vaskes med vann. Oppløsningsmidlet avdampes derefter for å gi (Z)-tamoxifen (I) i nesten kvantitativt utbytte. Citratsaltet fremstilles som ovenfor.
Eksempel 6
Tamoxifen (Z) (I) :
40,6 g (Z)-trifenylklorid (VIII, X = Cl) oppløses i 1000 ml etanol og tilsettes derefter 41,4 g tørt kaliumkarbonat og 12 g 5% palladium-kull. Reaksjonsblandingen rystes ved 50°C
i en hydrogenatmosfære inntil omsetningen er fullstendig,
ca. 3 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet overføres til citratsaltet som ovenfor. Utbyttet er nesten kvantitativt.
Eksempel 7
4-klor-l,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten (trifenylklorid) (Z) (VIII, X = Cl): 405 g trifenyldiol (V) suspenderes i 2500 ml toluen, hvorefter 250 ml toluen avdestilleres for å tørre oppløsningen. Blandingen avkjøles under omrøring til 0°C. Under fortsatt omrøring og mens temperaturen holdes ved 0°C eller litt under, tilsettes 4 76 g tionylklorid av god kvalitet. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C, og temperaturen får derefter stige til 22°C. Blandingen omrøres derefter ved 80°C inntil omsetningen er fullstendig,
ca. 3 timer. Vann tilsettes for å spalte overskudd av tionylklorid, og defter 20% natriumhydroksydoppløsning for å frigjøre produktet fra hydrokloridsaltet. Det vandige lag kastes. Toluenlaget vaskes med vann. Oppløsningsmidlet avdestilleres derefter for å gi (Z,E)-trifenylklorid (Z:E 7:3) i kvantitativt utbytte. Residuet omkrystalliseres fra metanol. Man får således 182 g (45%) av ren (Z)-isomer.
Tamoxifen (Z) (I) :
182 g (Z)-trifenylklorid og 51 g natriumborhydrid oppløses
i 900 ml dimetylsulfoksyd, og reaksjonsblandingen holdes 5 timer ved 85°C. Vann tilsettes, hvorved produktet utfelles som et bor-kompleks. Bunnfallet frafiltreres og vaskes med vann. Bunnfallet oppløses derefter i 1125 ml absolutt etanol, og 225 ml konsentrert saltsyre tilsettes. Blandingen omrøres i 2 timer ved 50°C, hvorved komplekset spaltes. Oppløsningsmidlet avdampes,
og produktet suspenderes derefter i toluen. 2M natriumhydroksyd-oppløsning tilsettes derefter for å frigjøre produktet fra
hydrokloridsaltet. Det vandige lag kastes, og toluenlaget vaskes med vann. Oppløsningsmidlet avdampes derefter. Til slutt overføres residuet til citratsaltet som ovenfor. Utbyttet er nesten kvantitativt, og smeltepunktet er ca. 142°C.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av (Z)-1,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten (I) og syreaddisjonssalter derav
karakterisert ved at et trifenylbuten-derivat med formelen
hvor X er en funksjonell gruppe, så som F, Cl, Br, I eller
hvor R er 4-tolyl eller metyl,
reduseres til en forbindelse med formel (I) med et metallhydrid-reduks jonsmiddel , så som litiumaluminiumhydrid i f.eks. tetrahydrofuran ved forhøyet temperatur, natriumborhydrid ved forhøyet temperatur enten i et organisk oppløsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller ved anvendelse av fase-overførings-teknikk , hvor den organiske fase er f.eks. toluen, eller
natriumbis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, f.eks. i toluen ved forhøyet temperatur,
eller, når X er F, Cl, Br eller I, hydrogeneres katalytisk i f.eks. en alkohol så som etanol, ved forhøyet temperatur, helst i nærvær av en base, idet katalysatoren fordelaktig er palladium-på-kull,
hvorefter produktet kan overføres til syreaddisjonssalter.
2. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er et (Z)-1,2-difenyl-l-(4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl)-1-buten-derivat med formelen
hvor X er F, Cl, Br, I eller
hvor R er 4-tolyl eller metyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI821879A FI67538C (fi) | 1982-05-27 | 1982-05-27 | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831874L NO831874L (no) | 1983-11-28 |
| NO158096B true NO158096B (no) | 1988-04-05 |
| NO158096C NO158096C (no) | 1988-07-13 |
Family
ID=8515594
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831874A NO158096C (no) | 1982-05-27 | 1983-05-26 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt (z)-1,2-difenyl-l-(4-(2-(n,n-dimetylamino)etoksylfenyl)-l-buten (i) eller tamoxifen og syreaddisjonssalter derav. |
| NO1996002C NO1996002I1 (no) | 1982-05-27 | 1996-01-26 | (4-klor-1,2-difenyl-1-(4-(2-(N,N.dimetylamino)etoksy)fenyl-1-buten,(Z)-isomer |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1996002C NO1996002I1 (no) | 1982-05-27 | 1996-01-26 | (4-klor-1,2-difenyl-1-(4-(2-(N,N.dimetylamino)etoksy)fenyl-1-buten,(Z)-isomer |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58216129A (no) |
| AT (1) | AT383344B (no) |
| DK (1) | DK165785C (no) |
| FI (1) | FI67538C (no) |
| HK (1) | HK8389A (no) |
| NO (2) | NO158096C (no) |
| ZA (1) | ZA833803B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9126209D0 (en) * | 1991-12-10 | 1992-02-12 | Orion Yhtymae Oy | Drug formulations for parenteral use |
| GB9207437D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| ATE177008T1 (de) | 1992-10-27 | 1999-03-15 | Nippon Kayaku Kk | Verwendung von toremifene für die behandlung von sle |
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| FI20030747A0 (fi) * | 2003-05-19 | 2003-05-19 | Orion Corp | Toremifeenin kiteytysmenetelmä |
| CN106397226A (zh) * | 2016-04-19 | 2017-02-15 | 福安药业集团宁波天衡制药有限公司 | 一种他莫昔芬的新制备方法 |
-
1982
- 1982-05-27 FI FI821879A patent/FI67538C/fi not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-05-25 JP JP58093311A patent/JPS58216129A/ja active Granted
- 1983-05-25 ZA ZA833803A patent/ZA833803B/xx unknown
- 1983-05-26 NO NO831874A patent/NO158096C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 AT AT0192983A patent/AT383344B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-05-26 DK DK236683A patent/DK165785C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 HK HK8389A patent/HK8389A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-26 NO NO1996002C patent/NO1996002I1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI67538B (fi) | 1984-12-31 |
| ZA833803B (en) | 1984-02-29 |
| JPH0419973B2 (no) | 1992-03-31 |
| DK165785B (da) | 1993-01-18 |
| NO1996002I1 (no) | 1996-01-26 |
| FI67538C (fi) | 1985-04-10 |
| FI821879A0 (fi) | 1982-05-27 |
| NO158096C (no) | 1988-07-13 |
| ATA192983A (de) | 1986-11-15 |
| JPS58216129A (ja) | 1983-12-15 |
| FI821879L (fi) | 1983-11-28 |
| NO831874L (no) | 1983-11-28 |
| DK236683A (da) | 1983-11-28 |
| HK8389A (en) | 1989-02-03 |
| AT383344B (de) | 1987-06-25 |
| DK236683D0 (da) | 1983-05-26 |
| DK165785C (da) | 1993-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stoermer et al. | Total synthesis of (-)-alloaristoteline,(-)-serratoline, and (+)-aristotelone | |
| EA019860B1 (ru) | Новый способ получения дронедарона | |
| FR2468590A1 (fr) | Procede de preparation de 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl) benzamide a partir de 2,5-bis (2,2,2-trifluorethoxy)-a, a, a-trichloracetophenone | |
| NO158096B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt (z)-1,2-difenyl-l-(4-(2-(n,n-dimetylamino)etoksylfenyl)-l-buten (i) eller tamoxifen og syreaddisjonssalter derav. | |
| CN109232212B (zh) | 一种由异戊烯醇合成甲基庚烯酮的方法 | |
| JP6637069B2 (ja) | インダンアミン誘導体の製法及び新規な合成中間体 | |
| CN110590722B (zh) | 2-三氟甲基苯并呋喃衍生物的合成方法 | |
| JP2023527071A (ja) | （４－イソプロポキシ－２－メチル）フェニルイソプロピルケトンの調製法 | |
| Blumbergs et al. | Antimalarials. 7. 2, 8-Bis (trifluoromethyl)-4-quinolinemethanols | |
| CN110683941A (zh) | 一种富马酸比索洛尔有关杂质及其制备方法和用途 | |
| JPH0272150A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| FR2484416A1 (fr) | Derives 4-(3-iodopropargyloxy) pyrimidine et procede pour la production de ces derives | |
| CN112209841B (zh) | 一种特布他林的合成方法及其在制备硫酸特布他林中的应用 | |
| JP4258695B2 (ja) | Ｏ−（ペルフルオロアルキル）ジベンゾフラニウム塩誘導体、その製造中間体、その製造中間体の製造方法、ペルフルオロアルキル化剤、並びにペルフルオロアルキル化方法 | |
| TW201217324A (en) | Preparation of bicyclo[2.2.2]octan-2-one compounds | |
| NO317759B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 13-cis-retinsyre | |
| JPS5951940B2 (ja) | ピペリジノアルカノ−ル類の製造法 | |
| CN118420496A (zh) | 一种4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的制备方法 | |
| EP4269389A1 (en) | Preparation method for biliverdin or derivative thereof | |
| BE876900A (fr) | Procede de production de pyrrolidine-2-ones a partir de 3-pyrroline-2-ones et de production de 3-pyrroline-2-ones | |
| JPH01131168A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体の製法 | |
| FR2599030A1 (fr) | Procede pour produire des anthraquinones. | |
| CA1300632C (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
| JPH0215050A (ja) | 光学活性（ｓ）−（−）−３−アルキルアミノ−１−アリールオキシプロパン−２−オールの製造法 | |
| BE882318A (fr) | Procede de preparation de 2,5-bis(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MAY 2003 |