<EMI ID=1.1>
N- (2-pipéridylméthyl) benzamide:
<EMI ID=2.1>
tion se rapporte également à des composés intermédiaires obtenus au cours de ce procédé.
<EMI ID=3.1>
La structure de ce composé est la suivante:
<EMI ID=4.1>
Le procédé suivant la présente invention est préférable à celui présenté par ce brevet antérieur du
<EMI ID=5.1>
relativement faible des matières de départ, la facilité de mise en oeuvre des phases opératoires de ce procédé et les rendements relativement élevés du produit désiré.
Le procédé suivant la présente invention comprend les phases suivantes:
(1) la réaction d'un composé répondant à la formule:
<EMI ID=6.1>
dans laquelle les symboles X sont identiques et sont choi- <EMI ID=7.1>
métal alcalin pour former un composé répondant à la formules
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
substituée répondant à la formule:
<EMI ID=10.1>
(3) l'une ou l'autre des phases opératoires suivantes: <EMI ID=11.1> dante de la formule:
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1> cétophénone de la formule:
<EMI ID=14.1>
ou
(c) la réaction de 1 ' acétophénone substituée avec un hypochlorite pour former l'acide benzoïque correspondant:
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
re d'acide minéral pour former le chlorure d'acide :
<EMI ID=17.1>
et ensuite
(4) la réaction du produit de la phase 3 (b) ou de la phase 3 (d) soit avec de la 2-(aminométhyl)pipéridine pour former le produit désiré en une seule étape, soit avec de la 2-(aminométhyl)pyridine, et ensuite la réduction pour former le produit désiré, éventuellement la base .. libre de celui-ci.
Les procédés comprenant les phases opératoires:
<EMI ID=18.1>
(3) (b) (3) (a) et (3) (b) ; et (4) constituent des aspects distincts de l'invention dans son ensemble, de même que le sont les composés intermédiaires répondant à la formule:
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
Le procédé d'ensemble suivant l'invention suit
0
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Au cours de la première phase opératoire du procédé, lorsque X représente le radical OH, A est de façon appropriée le groupe -S02CF3 et les réactifs sont chauffés dans un solvant, tel que l'acétone ou le
<EMI ID=23.1>
rence une base faible, telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple du carbonate de potassium ou de sodium..
Lorsque X représente le brome, on fait réagir
<EMI ID=24.1>
late dans un mélange dissolvant fortement polaire à une température allant jusqu'à la température de reflux de la solution en présence de l'ion cuivreux ou cuivrique pour donner avec un bon rendement le produit désiré
<EMI ID=25.1>
l'alcool correspondant par réaction avec une base forte, telle que de l'hydroxyde de sodium ou de préférence de
<EMI ID=26.1>
priés comprennent du sulfoxyde de diméthyle, du N,Ndiméthylacétamide et de préférence du N,N-diméthylformamide, chacun avec environ 10 à 50%, de préférence environ 20%, de 2,2,2-trifluoréthanol. L'ion cuivreux est fourni par exemple par un halogénure cuivreux, tel que
<EMI ID=27.1>
que est fourni par exemple par le bromure cuivrique, le sulfate cuivrique ou l'acétate cuivrique.
Dans la phase (2), le l,4-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) benzène II produit dans la première phase est acétylé par réaction, sous des conditions modérées, avec un agent d'acétylation quelconque, tel que du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique, en présence d'un
<EMI ID=28.1>
rure d'étain, du chlorure ferrique ou de préférence du chlorure d'aluminium. L'acétylation est réalisée dans un solvant non réactif approprié, tel qu'un hydrocarbure <EMI ID=29.1>
1,2-dichloréthane, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, etc. Cette réaction donne, de façon inattendue, des rendements élevés de l'acétophénone désirée III.
La réaction de la phase (3) (a) est une simple coloration de l'intermédiaire III dans un solvant approprié, tel que de l'acétate d'éthyle, un hydrocarbure chloré ou de préférence une solution d'acide acétique. Cette réaction est réalisée à une température modérée,
<EMI ID=30.1>
On peut isoler le produit IV si on le désire ou bien on réalise une chloration suivant la phase (3)
(b) pour obtenir l'intermédiaire V par addition d'un agent de tamponnage, par exemple un sel acétate, tel que l'acétate de sodium, et élévation de la température de manière légère, par exemple jusqu'à 80-100[deg.]C, tout en poursuivant la chloration.
La réaction de la phase (3) (c) est réalisée
<EMI ID=31.1>
alcalin ou de métal alcalino-terreux (par exemple d'hydroxyde de sodium, d'hydroxyde de potassium ou d'hydroxyde de calcium), qui a été saturée avec du chlore jusqu'au pH 7 (en formant l'hypochlorite correspondant). Cette réaction est facilitée par chauffage du mélange de réaction. On obtient un rendement très élevé de l'acide
<EMI ID=32.1>
Dans la phase (3) (d) , on convertit l'acide en le chlorure d'acyle correspondant par réaction avec un chlorure d'acide minéral, tel que du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore ou du pentachlorure de phosphore (de préférence du trichlorure de phosphore) au reflux en prévoyant ou non un solvant non réactif approprié, tel que du benzène ou du toluène, ou encore un hy-drocarbure halogène.
<EMI ID=33.1>
rieur dans un solvant inerte, tel que du toluène, du benzène, de l'alcool isopropylique, du cyclohexane,
etc. La réaction se développe particulièrement facilement et avec un rendement élevé lorsque la diamine non réduite est mise en réaction dans un mélange de toluène et de cyclohexane.
Lorsqu'on réalise la phase finale du procédé, en partant du chlorure d'acide formant le produit VII de la phase -(3) (d) , on procède également directement au dé-
<EMI ID=34.1>
de obtenu comme produit de la phase (3) (d) est amené à réagir par chauffage dans un solvant non réactif, tel que du glyme, du benzène, du toluène ou de l'éther diéthylique (de préférence du glyme). A titre de variante, on peut faire réagir la 2-aminomêthylpyridine avec le chlorure d'acide produit suivant la phase (3) (d) en présence d'un solvant non réactif, tel que du toluène ou du benzène. Ce mélange est chauffé au reflux en présence d'un accepteur d'acide (par exemple une amine tertiaire, telle que la triéthylamine). le produit d'addition
<EMI ID=35.1>
le composé V ou le composé VII est réduit en le produit <EMI ID=36.1>
Les Exemples suivants illustrent les procédés de l'invention et la préparation des intermédiaires nais ils ne constituent nullement une limitation quelconque du cadre de l'invention.
Exemple 1
<EMI ID=37.1>
A un mélange de 2,42 moles (334,4 g) de carbonate de potassium et de 2,2 moles (510,6 g) de trifluoro-
<EMI ID=38.1>
sur une période de 2 heures. On chauffe ensuite au reflux pendant 24 heures, on évapore le mélange de réaction et on ajoute au reste 2 litres de chloroforme et 2 litres d'eau. On sépare la couche au chloroforme, La couche aqueuse est lavée deux fois avec 1 litre de chloroforme, et les solutions au chloroforme combinées sont lavées avec 1 litre d'eau. On sèche ensuite sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On ajoute de l'hexane au reste, on recueille le produit solide par filtratioi et on le lave à l'hexane. On recueille une quantité supplémentaire de matière au départ des restes concentrés. On arrive à un rendement de 88%, 241 g, de 1, 4-bis (2, 2, 2trifluoréthoxy) benzène d'un point de fusion de 75-77[deg.]C.
<EMI ID=39.1>
se ensuite la solution dans de l'eau et on sépare le précipité par filtration. On dissout le produit dans de l'éther diéthylique et on filtre, puis on évapore la solution de filtrat pour obtenir un reste solide qui est lavé à l'hexane et séché. Le produit est formé par 7,3 g
<EMI ID=40.1>
de fusion de 77 à 79 [deg.]C.
La réaction est refaite de la manière suivante, en modifiant les conditions et les proportions des constituants et en utilisant du bromure cuivrique comme catalyseur: à un mélange de 4,8 g d'hydrure de sodium
<EMI ID=41.1>
à l'eau glacée. Une acidification avec de l'acide chlorhydrique et une filtration donnent 9,2 g (99%) de 1,4-
<EMI ID=42.1>
re solide blanche. Cette structure est confirmée par une analyse du spectre dans l'infrarouge.
Exemple 3
Phase (2) utilisant de l'anhydride acétique comme agent d'acétylation
A un mélange de 2,43 moles (324 g) de chloru- <EMI ID=43.1>
sa température de reflux et on l'agite au reflux pendant 5 heures. On suit le progrès de la réaction en utilisant une chromatographie en couche mince. On place le mélange de réaction dans un bain de glace et on ajoute lentement de l'acide chlorhydrique à 10% pour décomposer le complexe de chlorure d'aluminium. On ne permet pas à la
<EMI ID=44.1>
phase organique est séparée et lavée une fois avec 2 litres d'acide chlorhydrique à 10%'et ensuite avec 2 litres d'eau. La phase aqueuse combinée est extraite avec plusieurs litres de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir un reste humide. On ajoute de l'hexane au reste et on recueille la matière solide résultante par filtrat ion et on la lave à l'hexane- Par séchage, on ob-
<EMI ID=45.1>
cristalline d'une couleur jaune pale. Le rendement est de 90% et le point de fusion est de 84-86[deg.]C.
Exemple
Traitement de l'Exemple 3 à plus grande échelle
A un mélange de 4.367 g (32,75 moles) de chlorure d'aluminium et de 8,8 litres de dichlorométhane à O[deg.]C, on ajoute graduellement une solution de 3.267 g de
<EMI ID=46.1>
(13,7 moles) d'anhydride acétique dans 1,3 litre de dichlorométhane. On maintient la température de réaction
<EMI ID=47.1> heures. On chauffe ensuite ce mélange de réaction jusqu'à sa température de reflux et on le maintient au reflux pendant 4 heures. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec 8,76 kg d'acide chlorhydrique à 10%, On ajoute de la glace au mélange pour maintenir la tempéra-
<EMI ID=48.1>
rée et les couches aqueuses sont extraites plusieurs fois au dichlorométhane., Les couches organiques sont séchées, puis évaporées pour donner un reste qui est trituré avec de l'hexane pour donner un produit solide de couleur jaune. On obtient deux récoltes de produit, ce qui donne une production totale de 3,088 kg de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)acétophénone d'un point de fusion de 84-88[deg.]C, le rendement étant de 82%.
Exemple 5
Phase (2) utilisant du chlorure d'acétyle comme agent d'acétylation
A un mélange de 0,022 mole (2,8 g) de chlorure d'aluminium et de 100 ml de 1,2-dichloréthane, on
<EMI ID=49.1>
mole (5,6 g) de l,4-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)benzène et de 0,022 mole (1,7 g) de chlorure d'acétyle dans 20 ml de 1,2-dichloréthane. Après agitation pendant 4 heures, on lave le mélange de réaction à l'eau glacée et avec de l'acide chlorhydrique, puis on sèche la couche organique. Une évaporation donne un reste qui est recristallisé dans de l'hexane pour donner 4,1 g (71%) d'aiguilles de
<EMI ID=50.1>
tophénone (la structure est vérifiée par une analyse du spectre dans l'infrarouge).
Exemple 6
Phase (3) (a)
<EMI ID=51.1> dans 150 ml d'acide acétique. On fait barboter du chlore gazeux dans la solution et on augmente la température graduellement jusqu'à 55[deg.]C. Le taux d'addition de chlore est réglé pour entretenir la température entre 55 et
<EMI ID=52.1>
à décroître, ce qui indique qu'il ne se produit plus de chloration. La quantité totale de chlore ajoutée est de
35,5 g. Le produit résultant est la 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)-a,a-dichloracétophénone.
Exemple 7
Phase (3) (b)
Au produit de l'Exemple précédent (sans l'isoler ou le purifier), on ajoute 0,35 mole (28,7 g) d'acétate de sodium. La température augmente jusqu'à environ
<EMI ID=53.1>
de chlore a été fixée et le mélange est versé dans un mélange de glace et d'eau. Le précipité qui se forme est récrits par filtration, rincé à l'eau, dissous dans du dichlorométhane et séché. Une évaporation donne un reste que l'on triture avec de l'hexane pour obtenir une matière solide blanche. On obtient une production de 94 g
<EMI ID=54.1>
Exemple 8
Phase (3) (c)
A une solution de 7,3 moles (292 g) d'hydroxyde de sodium dans 600 ml d'eau, on ajoute de la glace pour amener le volume total à 1,75 litre. On fait passer du chlore gazeux dans la solution tout en entretenant la température en dessous de loge jusqu'à ce que la réaction soit neutre au tournesol, puis on ajoute 2,19 moles
(.87,6 g) d'hydroxyde de sodium dissous dans 200 ml d'eau.
<EMI ID=55.1>
lentement 0,73 mole (230 g) de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) acétophénone. On agite le mélange de réaction tout en le chauffant jusqu'à ce .qu'une réaction exothermique
<EMI ID=56.1>
le degré de la réaction par une chromatographie en couche mince. L'excès d'hypochlorite est ensuite détruit par addition de 75 g de bisulfite de sodium dans 250 ml
<EMI ID=57.1>
ne pâle par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient un rendement de 94,5% d'acide 2,5-
<EMI ID=58.1>
Exemple 9
Phase (3) (d)
A une solution de 0,688 mole (219 g) d'acide
<EMI ID=59.1>
zène, on ajoute 100 ml de chlorure de thionyle (1,376 M) et ce de manière lente sur une période d'une heure tout
<EMI ID=60.1>
suite chauffé au reflux pendant environ 8 heures, puis on l'évapore pour obtenir le produit désiré, à savoir le chlorure d'acide 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)ben-
<EMI ID=61.1>
par une analyse du spectre dans l'infrarouge.
Exemple 10
Phase (4) réalisée en deux réactions au départ de l'intermédiaire V
A une solution de 0, 05 mole (21,0 g) de 2,5-
<EMI ID=62.1> 60 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,055 mole (6,0 g) de 2-aminométhylpyridine dans 50 ml de cyclohexane et 10 ml de toluène. La réaction est exothermique et un précipité se forme immédiatement. On ajoute une quantité supplémentaire de toluène et de cyclohexane pour obtenir une consistance de mélange permettant l'agitation, et celle-ci est poursuivie pendant 2
<EMI ID=63.1>
séparée par filtration, lavée avec un mélange de toluène et de cyclohexane et séchée pour donner une matière solide blanche. Le produit obtenu est le 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy) -N- (2-pyridylméthyl) benzamide d'un point de
<EMI ID=64.1>
89%.
Un mélange de 0,33 mole (134,7 g) de 2,5-
<EMI ID=65.1>
platine à 5% sur charbon est réduit dans un appareil de Parr à une pression d'environ 20,6 N/cm2 d'hydrogène et
à la température ambiante. La réaction s'achève en 6-7 heures. Le mélange de réaction est filtré et le catalyseur est lavé avec de l'alcool isopropylique. La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour donner un reste auquel on ajoute de l'hexane. On récolte la matière solide blanche résultante et on la recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient un rendement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2-trifluoréthoxy)N-(2-pipéridylméthyl)benzamide d'un point de fusion de
<EMI ID=66.1>
obtient une quantité supplémentaire de 18% de produit à titre descende récolte, présentant un point de fusion de
148-150 [deg.]C.
<EMI ID=67.1>
forme graduellement en une matière solide sur une période de 30 minutes. On laisse reposer ce mélange pendant
<EMI ID=68.1>
que et 5 ml d'alcool isopropylique, la solution étant ensuite chauffée pour dissoudre la totalité de la matière solide. Au refroidissement, on obtient 3,0 g d'une matière solide blanche. Le filtrat est évaporé et le reste est recristallisé dans de l'alcool isopropylique pour donner une quantité supplémentaire de produit sous forme d'une matière solide blanche. D'après son spectre dans l'infrarouge et son spectre de résonance magnétique nucléaire, le produit est l'acétate de 2,5-bis(2,2,2-tri-
<EMI ID=69.1>
Exemple 12
Phase (4) réalisée en deux réactions au départ
<EMI ID=70.1>
A un mélange de 0,77 mole (83,3 g) de 2-aminomêthylpyridine, de 0,77 mole (106,7 ml) de triéthylamine et de.300 ml de benzène, on ajoute 0,70 mole (236 g) de
<EMI ID=71.1>
que dans 472 ml de benzène sur une période de 1 heure.
On agite le mélange de réaction pendant envi-
<EMI ID=72.1>
heure et on le lave deux fois avec 2 litres d'eau. On lave la phase aqueuse avec 2 litres de benzène et les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, puis évaporées sous vide. Une recristalli- <EMI ID=73.1>
de 1,347 litre d'acide acétique glacial et de 13.5 g d'un catalyseur de platine à 5% sur charbon est réduit
<EMI ID=74.1>
ve en 6-7 heures. Le mélange de réaction est filtré et le catalyseur est lavé avec de l'alcool isopropylique. La solution et les liquides de lavage sont évaporés pour donner un reste auquel on ajoute de l'hexane, la matière solide blanche résultante étant recueillie et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane. On obtient un rendement de 71% d'acétate de 2,5-bis(2,2,2-
<EMI ID=75.1>